ES2474574T3 - Proceso para la preparación de olopatadina - Google Patents

Abstract

Un proceso para la preparación de olopatadina que comprende la preparación del producto intermedio de fórmula (V): en la que R es un alquilo C1-C4 saturado lineal o ramificado, que comprende las etapas de: a) transformar isoxepaco de fórmula: en un éster de fórmula (IVa): b) transformar el éster de isoxepaco (IVa) obtenido a partir de la etapa a) en el compuesto de fórmula (V) por medio de una reacción de Wittig, en la que se añade una solución que comprende un iluro de fósforo en un disolvente apropiado a la solución que comprende el éster de isoxepaco de fórmula (IVa); c) hidrolizar el compuesto de fórmula (V), dando base libre de olopatadina.

Description

Proceso para la preparación de olopatadina 5 La presente invención se refiere a un nuevo proceso para la preparación de clorhidrato de olopatadina.

Descripci�n de la técnica conocida

El clorhidrato de olopatadina, nombre químico ácido dibenz[b,e]oxepin-2-acético, clorhidrato de 11-[310 (dimetilamino)propiliden]-6,11-dihidro, (11Z), de fórmula (I)

es un nuevo antihistamínico comercializado por Kyowa Hakko con el nombre de Allelock!. En particular, la olopatadina es selectiva de los receptores de histamina H1, localizados predominantemente en los bronquios, el sistema cardiovascular, el sistema nervioso central y el intestino. Como formulación para la administración oral, se

15 usa en el tratamiento oral de los síntomas de la rinitis alérgica, la urticaria y la dermatitis.

Se conocen tanto la formulación oft�lmica (Patanol!) (Pataday! o Patanol Plus!) como el pulverizado nasal (Patanase!).

20 Por otro lado, su uso como agente antiasm�tico todavía se encuentra en desarrollo cl�nico, en fase II.

La olopatadina fue descrita por primera vez por GlaxoSmithKline (EP 214 779) y, posteriormente, por Kyowa (EP 235.796), mientras que su uso en el tratamiento de la conjuntivitis fue descrito por Alcon y Kyowa (EP 799 044).

25 En cuanto a su preparación, los procesos de síntesis descritos en la patente del producto usan el isoxepaco (o ácido dibenz[b,e]oxepin-2-acético, 6,11-dihidro-11-oxo) como producto intermedio avanzado.

Sin embargo, los procesos conocidos para la preparación de la olopatadina que consisten en la preparación de isoxepaco tienen el inconveniente de dar un rendimiento limitado del producto final. Además, el producto obtenido no 30 es satisfactorio en términos de pureza, haciendo, por tanto, el proceso de obtención de una sustancia activa farmac�uticamente aceptable más largo, más complejo y más costoso.

El autor establece en Journal of Medicinal Chemistry, 1992, 35, páginas 2074-2084 que los intentos por preparar ésteres y análogos de olopatadina (compuestos 37-40) empleando las mismas condiciones de reacción de Wittig 35 empleadas a partir del isoxepaco, pero partiendo de ésteres y análogos de isoxepaco, produjeron la recuperación de los materiales de partida, lo que significa que no hubo reacción entre los sustratos.

Breve descripción de las figuras

40 Las Figuras 1 y 2 muestran el proceso para la preparación de olopatadina y su sal clorhidrato de acuerdo con la presente invención. Las Figuras 3 y 4 muestran los mecanismos de formación de impurezas del proceso según lo desvelado en la siguiente descripción.

45 As� pues, uno de los objetivos de la presente invención es describir un proceso como el presentado en los esquemas de las Figuras 1 y 2 para la preparación de olopatadina y la sal clorhidrato de la misma, con mayores rendimientos que los procesos ya conocidos y con un mayor grado de pureza.

Adem�s de esto, el proceso descrito permite obtener una proporción estereoisom�rica que est�, de forma 50 inesperada y ventajosa, a favor de la sustancia activa farmacéutica, que tiene una configuración (Z).

En particular, la invención se refiere a un proceso para la preparación de olopatadina que comprende la preparación del producto intermedio de fórmula (V):

en la que R es un alquilo C1-C4 saturado lineal o ramificado, que comprende las etapas de: a) transformar el isoxepaco de fórmula:

en un éster de fórmula (IVa):

b) transformar el éster de isoxepaco (IVa) obtenido a partir de la etapa a) en el compuesto de fórmula (V) por medio de una reacción de Wittig; c) transformar el compuesto de fórmula (V) en base libre de olopatadina.

M�s detalladamente, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de olopatadina y la sal

15 en la que R es un alquilo C1-C4 saturado lineal o ramificado.

En particular, el proceso comprende una primera etapa que incluye la preparación del éster de isoxepaco de fórmula (IVa) a través de la esterificaci�n del isoxepaco (IV) con un alcohol R-OH en un ambiente ácido, en el que R es un

En una realización, habiéndose obtenido el éster (IVa), se purifica éste por medio de la adición de carbono y después se filtra apropiadamente, a continuación, se lava con un alcohol C1-C4 saturado lineal o ramificado, preferentemente, con el alcohol de reacción, se cristaliza, y se secan los cristales as� obtenidos a temperatura ambiente al vacío.

En la segunda etapa del proceso de acuerdo con la presente invención, se prepara el éster de isoxepaco (IVa) para hacerlo reaccionar con un iluro de fósforo adecuado por medio de una reacción de Wittig en un disolvente apropiado, y posteriormente, se trata el compuesto as� obtenido en un ambiente básico, dando el éster de olopatadina (V) de acuerdo con el Esquema 2 que se presenta a continuación.

En una realización, al finalizar la reacción, se enfría la mezcla, y se añaden agua purificada e hidróxido de sodio hasta que el pH es básico, con el fin de obtener la hidrólisis del éster de olopatadina, y luego la olopatadina en forma 5 de base libre. Como alternativa, la hidrólisis se puede obtener con otras bases inorgánicas tales como, por ejemplo, hidróxido de potasio.

Opcionalmente, la olopatadina en forma de base libre se puede convertir en una sal de olopatadina, tal como bromhidrato de olopatadina, mediante el posterior tratamiento ácido de pH 12-14 a pH 3,3 a 3,4, dando una sal de 10 olopatadina. A esto, le sigue la cristalización en acetona, y compuestos cong�neres de la misma, y alcoholes C1-C4 saturados lineales o ramificados, preferentemente n-butanol, o con el alcohol de reacción, y el secado de los cristales de sal de olopatadina en bruto a presión reducida. A continuación, se realiza la purificación mediante disolución en una mezcla que consiste en agua purificada y acetona, o compuestos cong�neres de la misma, y un alcohol C1-C4 saturado lineal o ramificado, preferentemente n-butanol, o el alcohol de reacción, seguida del

15 enfriamiento. Se lavan los cristales de sal de olopatadina puros as� obtenidos una vez más con alcohol C1-C4 saturado lineal o ramificado, preferentemente n-butanol, o con el alcohol de reacción, previamente enfriado hasta 05 �C, en acetona, o compuestos cong�neres de la misma, para secar después a presión reducida.

De acuerdo con una realización adicional, la olopatadina en forma de base libre se obtiene, por ejemplo, tras el

20 tratamiento de los cristales en una solución de agua purificada que contiene acetona, a la que luego se añaden carbón activado y tolueno. A continuación, se añade hidróxido de sodio a la fase acuosa obtenida de este modo hasta que el pH es >12.

Si no se lleva a cabo la etapa opcional de convertir la olopatadina en forma de base libre anteriormente mencionada

25 en una sal de olopatadina como el bromhidrato de olopatadina, se añade ácido clorhídrico a la fase acuosa que contiene la olopatadina en forma de base libre, hasta que el pH est� entre 2,5 y 3,0.

Se lava la fase acuosa 3 veces con tolueno para eliminar las impurezas orgánicas, después se añade hidróxido de sodio al 30 % para llevar el pH de 6,8 a 7,2 y, a continuación, se separa por destilación parte de la acetona. Luego,

30 se enfría la suspensión resultante, se filtra, y se lavan los cristales obtenidos con agua purificada, para secarlos luego al vacío. La olopatadina en forma de base libre se puede recristalizar convenientemente con aproximadamente 4 volúmenes de dimetilformamida.

En la etapa final del proceso de la presente invención, se trata la olopatadina en forma de base libre con ácido

35 clorhídrico en acetona, dando clorhidrato de olopatadina, de acuerdo con el Esquema 3 que se presenta a continuación.

Se filtra el producto final obtenido, se lava una vez más con acetona y, a continuación, se seca a presión reducida.

En el proceso de la presente invención, el compuesto de partida, es decir, el isoxepaco, se encuentra disponible en 5 el mercado o, como alternativa, se puede preparar de acuerdo con métodos conocidos disponibles en la literatura.

A su vez, la reacción de esterificaci�n del isoxepaco (IV) se lleva a cabo de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la materia y en presencia de un ácido seleccionado, por ejemplo, de entre ácido sulfúrico o ácido ptoluenosulf�nico (véase, por ejemplo, “March's Advanced Organic Chemistry”, VI Ed., página 1414 o lo descrito en el

10 documento US 4.082.850, cuyo contenido se incorpora en el presente documento a modo de referencia).

Como ya se ha mencionado, los alcoholes usados en la reacción de esterificaci�n son alcoholes de fórmula R-OH, en la que R es un alquilo C1-C4 saturado lineal o ramificado, y son preferentemente metanol, isopropanol y butanol

Con respecto a la reacción de Wittig entre el iluro de fósforo y el éster de isoxepaco (IVa), esta se realiza usando bromhidrato de 3-dimetilaminopropiltrifenil-fosfonio, cuya fórmula se presenta a continuación:

que es un producto disponible en el mercado o que se puede obtener a partir de dimetilamina y bromuro de (3bromopropil)trifenilfosfonio, pudiéndose adquirir comercialmente este último o preparar a partir de 1,3dibromopropano y trifenilfosfina, de acuerdo con el Esquema 4 que se presenta a continuación.

En particular, para esta reacción, se usa una proporción equivalente de iluro de fósforo/éster de isoxepaco de aproximadamente 1,5, preferentemente 1,2. Además, la reacción se Wittig se realiza preferente y ventajosamente en

5 un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, metiltetrahirofurano u otros �teres similares tales como, por ejemplo, terc-butil�ter, diisopropil�ter o tetrahidrofurano. Como alternativa, se pueden usar mezclas de los �teres anteriormente mencionados con hidrocarburos alif�ticos o aromáticos.

Por otro lado, con respecto a la salificaci�n de la olopatadina obtenida a partir de la hidrólisis del éster de

10 olopatadina (V), ésta se obtiene ventajosamente mediante el tratamiento con ácido bromh�drico, dando as� la sal bromhidrato de olopatadina, o con ácido clorhídrico, dando as� a la sal clorhidrato de olopatadina (véase, por ejemplo, el diagrama mostrado en las Figuras 1 y 2).

Es otro aspecto de la presente invención el contenido de los iones bromuro en el producto de clorhidrato de 15 olopatadina final.

Los iones bromuro representan una impureza del proceso. Son responsables de pérdida de apetito, náuseas y vómitos, letargo, propensión a dormir durante el día y dolor de cabeza. Por lo tanto, es conveniente reducir al mínimo el contenido de dichas impurezas de iones en el producto final.

20 El contenido de iones bromuro del clorhidrato de olopatadina se puede cuantificar mediante cromatograf�a iónica (IC) de acuerdo con el método incluido en el Ejemplo 6.

El documento de patente WO 2007/119120 desvela un proceso diferente para la preparación de clorhidrato de

25 olopatadina que contiene menos de 1.000 ppm de iones bromuro. Los ejemplos muestran un contenido de bromuro de 600-800 ppm. El contenido de bromuro del producto farmacéutico, de acuerdo con el análisis de los presentes inventores, es de aproximadamente 1.100-1.150 ppm.

El proceso de acuerdo con la presente invención proporciona clorhidrato de olopatadina que tiene un contenido de 30 bromuro inferior a 300 ppm y preferentemente inferior a 30 ppm, que es el límite de detección del método de IC incluido en los ejemplos.

Las muestras de Kilolab preparadas de acuerdo con el proceso de la invención muestran un contenido nulo de iones bromuro (siempre inferior a 30 ppm, normalmente de 0 ppm).

35 Por consiguiente, otro aspecto de la invención est� representado por la pureza del producto final en términos de contenido de impurezas orgánicas del proceso. El proceso de la invención permite la preparación de clorhidrato de olopatadina con una pureza según la HPLC igual o superior al 99,90 % (% de superficie), representando cada impureza individual menos del 0,05 % (% de superficie de la HPLC) (véase la Farmacopea Europea, Capítulo

40 general <2034>) y el ensayo de HPLC (% p/p) comprendido en el intervalo de entre el 99 y 101 %.

Durante el desarrollo del proceso, se observ� que había una impureza del proceso particularmente difícil de separar del producto, no siendo posible, por tanto, obtener un producto con todas las impurezas a menos del 0,05 % (% de superficie de la HPLC).

45 Un estudio LC/MS y RMN ha dilucidado la estructura de la impureza y ha aclarado el mecanismo de formación de la misma y su precursor de acuerdo con el esquema de la Fig. 3.

Por lo tanto, durante la etapa de reacción de Wittig, se genera el n-butil�ster de la impureza de ácido 3-{2-[250 (dimetilamino)etil]-1H-inden-3-il}-4-n-butiloxifenil)acético, y luego se hidroliza a la forma de ácido libre durante la

etapa de hidrólisis de los ésteres de olopatadina en olopatadina .

Se encontr� que, sorprendentemente, invirtiendo el orden de adición para añadir la solución que contiene el iluro de fósforo a una solución que comprende éster isoxepaco de fórmula (IVa) en lugar de añadir la solución que contiene el éster de isoxepaco a la solución que contiene el iluro de fósforo, la cantidad de la impureza de ácido 3-{2-[2(dimetilamino)etil]-1H-inden-3-il}-4-n-butiloxifenil)acético del clorhidrato de olopatadina pasa a ser inferior al 0,05 % (% de superficie de la HPLC).

La adición de la solución de iluro de fósforo se lleva a cabo en un intervalo de temperaturas comprendido entre 10 �C y 60 �C, y en un tiempo comprendido entre 30 minutos y 120 minutos. Preferentemente, dicha adición se lleva a cabo a 30-50 �C en 60 minutos, más preferentemente a 38-42 �C en 60 minutos.

Por otra parte, dicha adición inversa permite mejorar el rendimiento del proceso, evitando la reacción secundaria ejemplificada en el Esquema de la Fig. 4.

Los expertos en la materia pueden apreciar cómo el proceso de la presente invención permite la obtención tanto de la olopatadina libre como de la sal bromhidrato o clorhidrato de la misma, con un alto rendimiento y una alta pureza, gracias también a que es posible aislar el producto intermedio de éster de olopatadina, preferentemente el butil�ster de olopatadina y más preferentemente el butil�ster normal, haciendo posible reducir o incluso excluir la presencia de productos secundarios, y por lo tanto de impurezas en el producto final, dando as� una sustancia farmacéutica activa de calidad farmac�uticamente aceptable.

Adem�s, la propia reacción de Wittig, que requiere menores cantidades de iluro de fósforo e hidruro de sodio, permite un ahorro significativo de costes.

Por lo tanto, es evidente que el proceso de la presente invención es particularmente ventajoso para la aplicación tanto en el laboratorio como a escala industrial.

El proceso de la invención proporciona el bromuro de clorhidrato de olopatadina libre, que tiene forma cristalina A y una calidad farmac�uticamente aceptable. El clorhidrato de olopatadina obtenido de acuerdo con el proceso de la invención se puede formular convenientemente en composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un excipiente farmac�uticamente aceptable para su uso como medicamento, particularmente como medicamento antihistamínico o antial�rgico.

EJEMPLO 1

a) Preparación de butil�ster de isoxepaco. En un matraz de 3 l dotado de un termómetro, agitador, condensador y aparato de Dean-Stark, se añaden 100 g de isoxepaco (ácido (11-oxo-6,11-dihidrodibenzo[b,e]oxepin-2il)acético), 1.600 ml de n-butanol y 0,2 ml de ácido sulfúrico. Se calienta hasta la temperatura de ebullición (aproximadamente 115 �C) y se continúa la agitaci�n a dicha temperatura durante al menos 2 horas. Tras agitar durante 2 horas, se separan por destilación 500 ml de disolvente a presión atmosférica. Se enfría hasta una T = 20/25 �C, se añaden 10 g de carbón a la mezcla de reacción, se agita a T = 20/25 �C durante 10 minutos y se filtra a través de dicalita, lavando con 100 ml de n-butanol. Se concentra al vacío, dando un residuo oleoso y se añaden 350 ml de isómeros de heptano. Se enfría hasta la T = -15/-20 �C para hacer cristalizar el producto. Se agita a T = -15/-20 �C durante 1 hora y se filtra, lavando los cristales obtenidos con 90 ml de isómeros de heptano a T = -15/-20 �C. Se seca el producto al vacío a una temperatura de 25 �C durante al menos 8 horas. Rendimiento: 112,5 g, 93 %; valoración por HPLC de >99,5 %, pureza según HPLC de >99,5 % RMN (DMSO d6): 0,84 (s, 3H), 1,29 (dd, 2H), 1,53 (dd, 2H), 3,71 (d, 2H), 4,03 (dd, 2H), 5,28 (d, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,54 (m, 4H), 7,78 (s, LH), 8,00 (s, 1H)). b) Preparación de bromhidrato de olopatadina (en bruto). Se cargan 29,6 g de hidruro de sodio al 60 % en aceite mineral (4,0 eq.), 164,85 g de HBr de (3-dimetilaminopropil)-trifenilfosfin-bromuro (1,75 eq.) y 360 ml de THF (6 V) en un matraz. Se agita a T = 0/5 �C durante 30 minutos, a continuación, se calienta la mezcla lentamente hasta T = 60 �C y se agita a dicha temperatura durante 3 horas. Se enfría hasta una temperatura de 0-5 �C y se añade una mezcla que consiste en 60 g de butil�ster de isoxepaco en 210 ml de THF sobre tamices moleculares (3,5 V). Se calienta la mezcla de reacción hasta la T = 27-30 �C y se agita a dicha temperatura durante al menos 15 horas. Tras comprobar que la reacción se ha completado, se enfría hasta T = 0-5 �C y se añaden 80 ml de agua purificada, seguidos de 35 ml de NaOH al 30 %. Se calienta la mezcla de reacción hasta T = 55-60 �C y se agita a dicha temperatura durante al menos 4 horas. Se enfría hasta T = 20-25 �C y se añaden 300 ml de agua purificada. Tras asegurarse de que el pH de la mezcla es básico, se concentra al vacío, obteniéndose 600 ml de disolvente. Al finalizar el proceso de destilación, se añaden 240 ml de agua purificada y 360 ml de tolueno. Se agita durante al menos 20 minutos a T = 20-25 �C y luego se separan las fases, desechando la fase orgánica. Se lava la fase acuosa que contiene el producto una vez más con 360 ml de tolueno. A continuación, se lava la fase acuosa con 3 x 360 ml de cloruro de metileno, teniendo cuidado de conservar siempre la fase acuosa. Se separa por destilación a un vacío máximo y Tm�x de 70 �C hasta recogerse 200 ml de destilado. Se añade una mezcla de isopropanol/THF de metilo, preparada usando 500 ml de THF de metilo y 100 ml de isopropanol, a la fase

acuosa. Se ajusta el pH de la fase acuosa de 12-14 a entre 3,3 y 3,4, manteniendo la T = 20-25 �C, mediante la adición de 70 ml de solución de ácido bromh�drico al 60 %. Se agita durante al menos 20 minutos a T = 20-25 �C y luego se separan las fases, conservando la fase orgánica. Se extrae la fase acuosa dos veces más con una mezcla que consiste en 500 ml de THF de metilo y 100 ml de isopropanol. Después de haberse combinado las fases orgánicas, se concentra la solución al vacío, dando un residuo oleoso. Se recoge el aceite en 500 ml de nbutanol y luego se concentra al vacío una vez más (Tm�x del baño = 45 �C), obteniéndose una vez más un aceite y para eliminar todo el agua azeotr�picamente. A continuación, se añaden 480 ml de n-butanol al aceite obtenido. Se calienta la mezcla para disolver el producto (T = 70-80 �C). Se enfría hasta T = 50 �C y, opcionalmente, se hecha HBr de olopatadina para potenciar la cristalización. Luego se enfría hasta T = 20-25 �C y se agita a dicha temperatura durante al menos 15 horas. Se filtra el producto, teniendo cuidado de lavar los cristales con 96 ml de n-butanol. Se seca a presión reducida a T = 80 �C durante al menos 12 horas. Rendimiento: 47 g, 61 %; valoración por HPLC de >90 %, pureza según HPLC de > 95 % RMN (DMSO d6): 2,74 (s, 6H), 3,39 (a, 6H), 5,19 (a, 2H), 5,61 (t, 1H), 6,76 (d, 1H), 7,4-7,13 (m, 2H), 7,24-7,43 (m, 4H), 10,80 (s, 1H), 12,34 (s, 1H)). c) Preparación de bromhidrato de olopatadina RIXX. Se cargan 45 g de HBr de olopatadina, 270 ml de n-butanol y 4,5 ml de agua purificada en un matraz. Se calienta la mezcla hasta que se disuelve el producto (T = 75-80 �C). Luego, se enfría lentamente hasta T = 0-5 �C y se agita a dicha temperatura durante 1 hora. Se filtra y se lavan los cristales obtenidos con 65 ml de n-butanol, previamente enfriados a T = 0-5 �C. Se seca a presión reducida a T = 80 �C durante al menos 8 horas. Rendimiento: 36 g, 80 %; Valoración según HPLC de > 98 %, pureza según HPLC de > 95 %. RMN (DMSO d6): 2,74 (s, 6H), 3,39 (a, 6H), 5,19 (a, 2H), 5,61 (t, 1H), 6,76 (d, 1H), 7,4-7,13 (m, 2H), 7,24-7,43 (m, 4H), 10,80 (s, 1H), 12,34 (s, 1H)). d) Preparación de olopatadina en forma de base libre. Se cargan 100 g de de HBr de olopatadina purificado,

1.600 ml de agua purificada (16 V) y 650 ml de acetona (6,5 V) en un matraz. Se calienta la mezcla lentamente hasta T = 35-45 �C hasta que se disuelve el producto. Se añaden 7,5 g de carbón activado a la mezcla, y se agita mientras se mantiene la temperatura a T = 35-45 �C durante 15 minutos. Se filtra el carbón sobre un papel de dicalita, teniendo cuidado de lavar el carbón activado con una mezcla que contiene 75 ml de agua purificada (0,75 V) y 40 ml de acetona (0,4 V), previamente calentada hasta T = 35-45 �C. A continuación, se añaden 600 ml de tolueno (6 V) a la solución filtrada, mantenido a T = 35/45 �C, y se agita durante al menos 10 minutos a T = 35-45 �C antes de la separación de las fases. Se desecha la fase orgánica. Se enfría la fase acuosa a una temperatura de T = 20-25 �C y se añade NaOH al 30 % hasta alcanzar un pH> 12. A continuación, se añaden 600 ml de tolueno (6 V) a la solución obtenida, manteniendo la T = 20-25 �C, se agita durante 10 minutos y luego se separan las fases, desechando la fase orgánica. Luego, manteniendo la T = 20-25 �C, se añade HCl al 30 % a la fase acuosa obtenida con el fin de obtener un pH de entre 6,8 y 7,2. Se separa por destilación al vacío, manteniendo una Tm�x interna inferior a 50 �C, hasta un volumen residual de 850 ml, para eliminar toda la acetona presente y cristalizar el producto. Luego se enfría la suspensión hasta T = 15-20 �C. Se filtra el producto y se lava con 300 ml de agua purificada (3 volúmenes). Se seca a presión reducida a T = 50 �C durante al menos 12 horas. Rendimiento: 73 g, 90 %; Valoración según HPLC de >99,5 %, pureza según HPLC de >99,5 % (% de superficie); RMN (DMSO d6): 2,20 (s, 6H), 2,55 (m, 4H), 3,40 (s, 2H), 5,18 (a, 2H), 5,63 (t, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,047,13 (m, 2H), 7,24-7,43 (m, 4H). e) Preparación de clorhidrato de olopatadina. Se cargan 100 g de olopatadina en forma de base libre y 140 ml de agua purificada (1,4 V) en un matraz. Manteniendo la T = 20-25 �C, se añaden 58,2 ml de HCl al 30 % (2,0 eq.) gota a gota hasta que se disuelve la base libre, y luego se añaden 2.100 ml de acetona (21 V) a la mezcla, manteniendo la T = 20-25 �C. Se agita a T = 20-25 �C durante al menos 1 hora, se enfría hasta T = 0-5 �C y se agita a dicha temperatura durante al menos 2 horas. Se filtra el producto y se lava con 525 ml de acetona (5,25 V). Se seca a presión reducida a T = 50 �C durante al menos 12 horas. Rendimiento: 70 g, 63 %; Valoración según HPLC DE >99,9 %, pureza según HPLC de >99,8 %; (DMSO d6): 2,70 (s, 6H), 2,79 (t, 2H), 3,24 (t, 2H), 3,54 (s, 2H), 5,18 (a, 2H), 5,63 (t, 1H), 6,77 (d, 1H), 7,4-7,13 (m, 2H), 7,247,43 (m, 4H), 10,80 (s, 1H), 12,34 (s, 1H)). p.f.: (Inicio de DSC): 253 �C (forma polim�rfica A). Se obtiene as� un compuesto de forma cristalina A y calidad farmac�uticamente aceptable.

EJEMPLO 2

Se repite el proceso de acuerdo con el Ejemplo 1, pero procediendo a aislar el producto intermedio de butil�ster de olopatadina en la etapa b), como se describe a continuación.

Se cargan 29,6 g de hidruro de sodio al 60 % en aceite mineral (4,0 eq.), 164,85 g de HBr de (3-dimetilaminopropil)trifenilfosfin-bromuro (1,75 eq.) y 360 ml de THF (6 V) en un matraz. Se agita a T = 0/5 �C durante 30 minutos, a continuación, se calienta la mezcla lentamente hasta T = 60 �C y se agita a dicha temperatura durante 3 horas. Se enfría hasta una temperatura de 0-5 �C y se añade una mezcla que consiste en 60 g de butil�ster de isoxepaco en 210 ml de THF sobre tamices moleculares (3,5 V). Se calienta la mezcla de reacción hasta la T = 27-30 �C y se agita a dicha temperatura durante al menos 15 horas.

Tras comprobar que la reacción se ha completado, se enfría hasta T = 0-5 �C y se añaden 80 ml de agua purificada, y luego se neutraliza añadiendo HCl al 32 % hasta alcanzar un pH de 7.

Se separa por destilación al vacío hasta recogerse todo el THF (al menos 550 ml). Se añaden 400 ml de tolueno y 200 ml de agua purificada. Se agita y luego se separan las fases.

Se añaden 300 ml de heptano a la fase de tolueno y se agita durante al menos 1 hora. Se filtran las fosfinas 5 obtenidas y se concentra la fase orgánica que contiene los isómeros de butil�ster de olopatadina.

Se recoge el aceite as� obtenido con 150 ml de n-butanol, se enfría hasta T = -10/-15 �C y se agita durante 1 hora hasta que el producto se ha cristalizado. Se filtra y se lava con 20 ml de n-butanol y se enfría hasta T = -15 �C.

10 El butil�ster de olopatadina as� obtenido tiene el siguiente espectro de RMN:

(DMSO d6): 0,90 (t, 3H), 1,32 (sest., 2H), 1,60 (quint., 2H), 2,23 (s, 6H), 2,45 (t, 2H), 2,6 (c, 2H), 3,51 (s, 2H), 4,08 (t, 2H), 5,40 (sa, 2H), 5,7 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,06 (dd, 2H), 7,30 (m, 4H).

15 Luego se trata el butil�ster de olopatadina con hidróxido de sodio seguido de ácido bromh�drico, dando la sal de bromhidrato de olopatadina en forma bruta, para purificarla o usarla para las etapas subsiguientes del proceso (etapas c)-e)).

EJEMPLO 3

20 Preparación de olopatadina en forma de base libre

Se carga un RBF con 19,6 g de hidruro de sodio al 60 % en aceite mineral (2,76 equiv. molares), 117,7 g de bromhidrato de (3-dimetil-aminopropil)trifenilfosfin-bromuro (1,3 equiv. molares) y 300 ml de THF de metilo en

25 tamices moleculares previamente desgasificados por burbujeo de nitrógeno.

Se agita a T = 0/5 �C durante 30 minutos y luego se calienta lentamente la mezcla a T = 40 �C en aproximadamente 1 hora.

30 Se calienta la mezcla a temperatura de reflujo (aproximadamente 80-82 �C) en aproximadamente 30 minutos y se agita durante al menos 6 horas. Se enfría a T = 38-42 �C en aproximadamente 30 minutos y se mantiene a la temperatura durante una hora.

En aproximadamente 60 minutos y manteniendo la temperatura a T = 38/42 �C, se añade la solución preparada

35 anteriormente a una solución que consiste en 60 g de butil�ster de isoxepaco en 210 ml de THF de metilo en tamices moleculares previamente desgasificados por burbujeo de nitrógeno.

Se agita la solución durante al menos 2 horas a T = 38-42 �C. Cuando se considera que la reacción se ha completado, se enfría la mezcla a T = 0/5 �C en aproximadamente 1 hora y se añade en aproximadamente 1 hora

40 con 250 ml de agua purificada. Luego, se calienta la mezcla a T = 10/15 �C y se separan las fases.

Se lava la fase orgánica dos veces con una solución de 35 g de cloruro de sodio en 220 ml de agua purificada cada vez. La fase orgánica que contiene butil�ster normal olopatadina se destila a Tm�x = 50 �C al vacío para eliminar el disolvente, y a continuación, se añade el residuo con 810 ml de metanol y 450 ml de agua purificada.

45 Se enfría la mezcla a T = 5/10 �C y se vierte una solución de 8,8 g de KOH y 79,5 ml de agua purificada, manteniendo la T en 5/10 �C en aproximadamente 30 minutos. Se calienta la mezcla a T = 60/70 �C en aproximadamente 30 minutos y se mantiene a esta temperatura durante al menos 3 horas. Cuando se completa la reacción de hidrólisis de éster, se enfría la mezcla a T = 20-25 �C en aproximadamente 30 minutos y luego,

50 manteniendo la Tm�x = 65 �C, se destila la mezcla hasta que se recogen 900 ml de disolvente. Se añade una solución de 7,4 ml de NaOH al 30 % (p/p) y 450 ml de tolueno a la mezcla y, después de agitar durante al menos 20 minutos a T = 20/25 �C, se separan las fases. Se extrae la fase acuosa tres veces con 360 ml de tolueno cada vez a T = 20/25 �C, a continuación, se añaden 250 ml de acetona y ácido clorhídrico al 32 % (p/p) (aproximadamente 35 ml) hasta alcanzar un pH = 2,5-3,0. Se añaden a la mezcla de 3 g de Acticarbon SA189 y se agita durante al menos

55 15 minutos a T = 20-25 �C. Se filtra la mezcla sobre celite, lavando el filtro con una mezcla de 40 ml de agua purificada y 18 ml de acetona. Se añaden a la mezcla 250 ml de tolueno, se calienta a T = 35-45 �C y se separan las fases. Se añaden a la fase acuosa NaOH acuoso al 30 % (aproximadamente18,5 ml) hasta alcanzar un pH = 6,87,2. Se concentra la mezcla al vacío a T m�x. = 60 �C hasta el volumen final de 280 ml y, a continuación, se enfría a T = 20/25 �C y se agita a esta temperatura durante al menos 6 horas para promover la precipitación de la base libre

60 de olopatadina. (Si tras 2 horas, el producto no cristaliza, se siembra la mezcla con olopatadina en forma de base libre). Se enfría la suspensión a T = 15-20 �C, se agita durante al menos 1 hora, se filtra y se lava la torta con 80 ml de agua purificada. Se seca el producto de olopatadina en forma de base libre a T = 60 �C durante al menos 8 horas, obteniéndose 28,8 g (rendimiento molar = 46,1 %).

EJEMPLO 4

Recristalizaci�n de olopatadina en forma de base libre

Se carga un RBF con 50 g de olopatadina en forma de base libre (del Ejemplo 3) y 200 ml de DMF (dimetilformamida) y se calienta a T = 95-105 �C hasta la disolución del producto. Se enfría la solución a T = 0-5 �C en aproximadamente 2 horas y se agita durante 3 horas. Se filtra la suspensión y se lava el producto con 85 ml de DMF a T = 0/5 �C. Se seca el producto a T = 60 �C durante al menos 8 horas, obteniéndose 45,0 g (rendimiento = 90 %).

EJEMPLO 5

Se cargó un RBF con 100 g de olopatadina en forma de base libre (del ejemplo 4), 60 ml de agua purificada, 100 ml de acetona y, manteniendo la T = 20-25 �C, se añaden en 10/15 minutos 44 ml de ácido clorhídrico al 32 % (p/p). Manteniendo la T = 20-25 �C, se añaden a la mezcla en aproximadamente 30 minutos 1.800 ml de acetona. Se calienta la suspensión a reflujo (T de aproximadamente 60 �C) en aproximadamente 30 minutos y se agita durante al menos 30 minutos. Se enfría la suspensión a T = 20-25 �C y se agita durante al menos 1 hora, después se enfría a T = 0-5 �C en aproximadamente 1 hora y se agita durante al menos 2 horas. Se filtra la suspensión y se lava la torta con 400 ml de acetona enfriada previamente a T = 0-5 �C. Se seca el producto de clorhidrato de olopatadina al vacío a T = 50 �C durante al menos 6 horas, obteniéndose 90,0 g (rendimiento molar = 81,2 %). Pureza según HPLC: 99,94 % (% de superficie) y todas las impurezas son inferiores al 0,05 % (% de superficie de la HPLC) (de acuerdo con el método de HPLC del Ejemplo 7). Ion bromuro = no detectado (0 ppm) (de acuerdo con el método de IC del Ejemplo 6). p.f. = 253 �C (Inicio de la DSC).

De este modo, se obtiene bromuro de clorhidrato de olopatadina libre de la forma cristalina A y calidad farmac�uticamente aceptable.

EJEMPLO 6

M�todo cromatogr�fico de contenido de ion bromuro

Instrumento: Sistema de cromatograf�a iónica Dionex ICS-1500; Supresor: Supresor electrol�tico AAES Anion Atlas; Columna: Ionpak AS 14 �, 250 x 4 mm; Pre-columna: Ionpak AS 14 �, 50 x 4 mm; Temperatura de la columna: 30 �C; Automuestreador: Automuestreador AS 50; Volumen de inyección: 25 l; Fase móvil: tampón de Na2CO3 8 mM y NaHCO3 1 mM en agua; Caudal: 1,0 ml/min; Detector: conductividad, ICS 1500 55 mA *; Tiempo de análisis: -20 minutos; Disolvente para el análisis: agua.

Ejemplo 7

M�todo de HPLC para la determinación de la pureza del clorhidrato de olopatadina (% de superficie).

Condiciones cromatogr�ficas:

Columna: YMC ODS Aq 250 x 4,6 mm, 3 ∀m; Temperatura de la columna: 20 �C; Fase A: HClO4 al 0,1 % en H2O; Fase B: ACN

Gradiente:

Tiempo (min) 0 27 42 45 % de A 80 55 10 10 % de B 20 45 90 90

Tiempo de equilibrio: 10 min; Caudal: 1,1 ml/min; Detector: UV 210 nm, bw 4 nm; Volumen de inyección: 5 ∀l; Diluyente: H3PO4 al 0,1 % en H2O/ACN (8/2) Tiempo de análisis: 45 min.

Claims (9)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un proceso para la preparación de olopatadina que comprende la preparación del producto intermedio de fórmula (V):

   en la que R es un alquilo C1-C4 saturado lineal o ramificado, que comprende las etapas de: a) transformar isoxepaco de fórmula:

   en un éster de fórmula (IVa):

   b) transformar el éster de isoxepaco (IVa) obtenido a partir de la etapa a) en el compuesto de fórmula (V) por medio de una reacción de Wittig, en la que se añade una solución que comprende un iluro de fósforo en un 15 disolvente apropiado a la solución que comprende el éster de isoxepaco de fórmula (IVa); c) hidrolizar el compuesto de fórmula (V), dando base libre de olopatadina.
2. 2. El proceso para la preparación de olopatadina de acuerdo con la reivindicación 1, en el que, en la etapa b), el

   �ster de isoxepaco de fórmula (IVa) se hace reaccionar con el iluro de fósforo apropiado en el disolvente apropiado, 20

   en la que R es como se ha definido anteriormente.
3. 3. El proceso para la preparación de olopatadina de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que R es butilo 25 normal.
4. 4. El proceso para la preparación de olopatadina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además la etapa de:

   30 d) salificar la base libre de olopatadina con un ácido apropiado, dando una sal de olopatadina en forma bruta.
5. 5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el ácido usado para la salificaci�n de la etapa d) es ácido bromh�drico o ácido clorhídrico, dando la sal bromhidrato o clorhidrato de olopatadina, respectivamente, en forma bruta.

6. 6.

   El proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que la sal bromhidrato de olopatadina se convierte en olopatadina en forma de base libre mediante el tratamiento con hidróxido de sodio en un disolvente apropiado.

7. 7.

   El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la adición de la solución de iluro de fósforo se realiza en un intervalo de temperaturas comprendido entre 10 �C y 60 �C, y en un período de tiempo de entre 30 minutos y 120 minutos, preferentemente, a 30-50 �C en 60 minutos, y más preferentemente a 38-42 �C en 60 minutos.

8. 8.

   Un proceso para la preparación de ésteres de olopatadina de fórmula (V):

   en la que R es un alquilo C1-C4 saturado lineal o ramificado, que comprende la etapa de transformar el éster de

   10 isoxepaco (IVa):

   en el compuesto de fórmula (V) por medio de una reacción de Wittig, en la que se añade una solución que comprende un iluro de fósforo en un disolvente apropiado a una solución que comprende el éster de isoxepaco de fórmula (IVa).
9. 9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que R es butilo normal.