ES2475721T3 - Síntesis de un piperazina neuroestimulante - Google Patents

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ES2475721T3 ES10814260.5T ES10814260T ES2475721T3 ES 2475721 T3 ES2475721 T3 ES 2475721T3 ES 10814260 T ES10814260 T ES 10814260T ES 2475721 T3 ES2475721 T3 ES 2475721T3
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Syed Mahmood
Bingidimi I. Mobele
Olga Lapina
Kellie Vercoe
Ying Li
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Abstract

Un método para sintetizar un compuesto de la fórmula: **(Ver fórmula)** en donde R1 es alquilo; R2 es H o alquilo; cada R3 y R4 es independientemente alquilo, alquenilo, halo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, NR2, SR, o OR donde R es alquilo o arilo; n es 0, 1 o 2; m es 0, 1, 2 o 3; cuyo método comprende reaccionar un compuesto de la fórmula **(Ver fórmula)** donde R3, R4, m y n son como se definen en la fórmula (1) y L es un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula **(Ver fórmula)** en donde R 1 y R2 son como se definen en la fórmula (1); en donde el alquilo es un radical hidrocarbilo saturado monovalente cíclico de cadena recta o cadena ramificada de hasta 10C.

Description

S�ntesis de un piperazina neuroestimulante
5 Referencia cruzada con solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica prioridad de la solicitud provisional de Estados Unidos 61/236,477 presentada el 24 de agosto 2009.
10 Campo técnico
La presente invención se refiere a un método de síntesis para los compuestos y sus sales útiles como agentes neurog�nesis. Más específicamente, la invención se dirige a un método para preparar piperazinas disustituidas acopladas con bencilo y porciones de ácido nicot�nico.
T�cnica anterior
La patente de los Estados Unidos 7,560,553, describe varios compuestos, que incluyen las clases de compuestos cuya síntesis se describe en la presente descripción, como agentes de neurog�nesis. As�, los compuestos preparados de
20 acuerdo con el método de la invención son útiles en el tratamiento de varias afecciones que se benefician de promover la neurog�nesis por proliferaci�n/diferenciación de células del tallo/progenitoras multipotentes del hipocampo humanas y progenitores neuronales. Tales afecciones incluyen la enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, demencia, accidente cerebrovascular, lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal, esquizofrenia, y similares. El método de síntesis proporcionado por la invención evita el uso de sustancias controladas tal como bencil piperazina.
Descripci�n de la invención
El método de la invención emplea piperazina ya sea protegida en uno de los nitr�genos del anillo o por reacción selectiva en sólo un nitrógeno del anillo, y un ácido nicot�nico sustituido como materiales de partida y culmina al
30 proporcionar la piperazina disustituida que comprende una sustitución de bencilo en uno de los nitr�genos del anillo. La síntesis puede incluir además la conversión de esta piperazina disustituida a una sal adecuada. As�, en un aspecto, la invención se refiere a un método para sintetizar un compuesto de la fórmula:
en donde
R1 es alquilo; R2 es H o alquilo;
40 cada R3 y R4 es independientemente alquilo, alquenilo, halo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, NR2, SR,
o OR donde R es alquilo o arilo; n es 0, 1 o 2; m es 0, 1, 2 o 3;
45 cuyo método comprende reaccionar un compuesto de la fórmula
donde R3, R4, m y n son como se definen en la fórmula (1) y L es un grupo saliente, con un compuesto de la Fórmula
en donde R1 y R2 son como se definen en la fórmula (1). 10 El compuesto de la fórmula (2) puede preparase reaccionando un compuesto de la fórmula
15 en donde R3 y n son como se definen en la fórmula (1) y L es un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula
en donde R4 y m son como se definen en la fórmula (1), y L' es un grupo saliente, o con un compuesto de la fórmula
para formar una imina seguido por la reducción de dicha imina. 25 A su vez, el compuesto de la fórmula (3) puede obtenerse reaccionando un compuesto de la fórmula
en donde R3 y n son como se definen en la fórmula (1) y L es un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula
en donde Pr es un grupo protector, seguido por la eliminación del grupo protector o el acoplamiento selectivo con un nitrógeno usando piperazina desprotegida. La reacción que emplea un grupo protector puede llevarse a cabo ya sea mediante el contacto del compuesto de la fórmula (4) con la piperazina protegida en presencia de un agente de acoplamiento pept�dico o mediante la conversión del compuesto de la fórmula (4) al haluro de benzoilo correspondiente y al añadir la piperazina protegida en presencia de una base suave.
El compuesto de la fórmula (1) puede convertirse además en una sal de adición ácida tal como la sal de sulfato, fosfato, hidrohaluro, citrato, fumarato, tosilato, o besilato. Las sales mono y bis pueden formarse.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 muestra un proceso óptimo para la Etapa 1 B del Esquema 1. La Figura 2 muestra un proceso óptimo para la Etapa 2 del Esquema 1. La Figura 3 muestra un proceso óptimo para las Etapas 3 y 4 del Esquema 1. La Figura 4 muestra un proceso óptimo para la Etapa 5 del Esquema 1.
Modos de realizar la invención
Se demostr� que el compuesto de la fórmula (1) y sus sales, y en particular el compuesto de la fórmula 1E y sus sales tienen actividad de neurog�nesis como se describió en la patente de los Estados Unidos 7,560,553 mencionada anteriormente. La presente invención se refiere a un método mejorado para la síntesis de estos compuestos como se ilustra más abajo en los Ejemplos 1-5. Más generalmente, la síntesis de estos compuestos comprende las siguientes etapas.
Esquema 1
5 Como se muestra en el Esquema 1, el ácido nicot�nico opcionalmente sustituido que contiene un grupo saliente en la posición 2 reacciona con piperazina semi-protegida en presencia de un agente de acoplamiento pept�dico en presencia de base suave y un solvente adecuado. Típicamente, la reacción se lleva a cabo en condiciones ambientales para proporcionar una forma protegida del compuesto de la fórmula (3), el cual después se desprotege en ácido en un solvente hidrof�lico a temperaturas ligeramente elevadas. El producto resultante de la fórmula (3) reacciona con bencilo
10 opcionalmente sustituido que contiene un grupo saliente en la porción metileno en presencia de base suave y solvente adecuado, además, a temperaturas elevadas para proporcionar el compuesto de la fórmula (2) que no necesita asilarse, pero que reacciona con una amina primaria o secundaria a temperaturas elevadas y un solvente adecuado para obtener el compuesto de la fórmula (1). El compuesto de la fórmula (1) puede reaccionarse después con 1 o 2 mol de ácido para obtener una sal de adición ácida. Si la etapa 3 se realiza mediante la sustitución de un benzaldeh�do por bencil-L', se
15 forma una imina la cual se reduce después a la amina usando borohidruro sádico, cianoborohidruro sádico, triacetoxiborohidruro sádico o borohidruro de litio en casi cualquier solvente orgánico.
T�picamente, la temperatura a la cual se realiza la etapa 1A es entre 20 �C y 30 �C; las bases típicas incluyen trietilamina u otras aminas terciarias y un exceso de un solvente semi-polar no pr�tico tal como acetato de butilo o
20 acetato de isopropilo. La etapa 2 se realiza típicamente entre 50 �C y 60 �C usando un ácido fuerte como HCl o ácido sulfúrico en presencia de un solvente alcohol. Las etapas 3 y 4 se realizan entre 45 �C y 60 �C para la etapa 3 y entre 80 �C y 90 �C para la etapa 4. La etapa 3 se realiza usando una base suave tal como trietilamina y un solvente apr�tico tal como acetonitrilo o DMSO. La etapa 4 se realiza además en presencia de un solvente apr�tico.
25 La etapa 5 se lleva a cabo bajo condiciones dependientes de la naturaleza del ácido; ya sea uno o dos equivalentes del ácido pueden usarse para obtener una sal adecuada.
En una alternativa a la etapa 1A, el compuesto de la fórmula (3 Pr) puede preparase usando la etapa 1B evitando el uso de un agente de acoplamiento pept�dico costoso:
Etapa 1B Etapa 1B
La etapa 1B se realiza entre 60�C y 70�C en presencia de una base, tal como una amina terciaria, en un exceso de un solvente semipolar no pr�tico tal como acetato de butilo o acetato de isopropilo. As�, la etapa 1B se realiza bajo condiciones similares a las de la Etapa 1A excepto que el ácido nicot�nico se convierte en el haluro de acilo en presencia de SOCl2.
El resto del Esquema puede permanecer igual aunque el rendimiento puede mejorarse disminuyendo ligeramente la temperatura a la cual se realiza la etapa 3.
Como se se�al� anteriormente, ambos R1 y R2 pueden ser alquilo y además los sustituyentes alquilo se incluyen entre los presentes opcionalmente en las porciones de ácido nicot�nico y bencilo; y además, NR2 SR OR pueden ser sustituyentes donde R es alquilo. Los sustituyentes R3 y R4 pueden ser además alquenilo.
Como se usa en la presente, los términos "alquilo", y "alquenilo" incluyen radicales hidrocarbilo monovalentes de cadena recta, cadena ramificada y cíclicos, y combinaciones de estos, que contienen solamente C y H cuando son no sustituidos. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, ciclohexilo, ciclopentiletilo, 2-propenilo, 3-butenilo, y similares. El número total de átomos de carbono en cada dicho grupo se describe algunas veces, por ejemplo, cuando el grupo puede contener hasta 10 átomos de carbono puede representarse como 1-10C o como C1-C10 o C1-10. En general, se prefiere que uno de R1 y R2 sea H y el otro alquilo con un máximo de 10 o 8 átomos de carbono, y R3 y R4 cuando se usan en la práctica como alquilo o alquenilo típicamente contienen un máximo de 8 o 6 átomos de carbono.
T�picamente, los sustituyentes alquilo y alquenilo de la invención contienen 1-10C (alquilo) o 2-10C (alquenilo). Preferentemente estos contienen 1-8C (alquilo) o 2-8C (alquenilo). Algunas veces estos contienen 1-4C (alquilo) o 2-4C (alquenilo). Un grupo simple puede incluir más de un enlace doble; tales grupos se incluyen dentro de la definición del término "alquenilo".
Los grupos alquilo y alquenilo pueden ser insustituidos o sustituidos en la medida que tal sustitución tenga sentido químicamente desde el punto de vista del procedimiento de síntesis y las propiedades del producto final. Se prefieren las formas insustituidas.
Como se señalo además anteriormente, R3 y R4 pueden ser además arilo o heteroarilo.
Como se usa en la presente, "arilo" se refiere a una porción monoc�clica o bic�clica fusionada que tiene características de aromaticidad; los ejemplos incluyen fenilo y naftilo. Igualmente, "heteroarilo" se refiere a tales sistemas monoc�clicos
o bic�clicos fusionados que contienen como miembros anulares uno o más hetero�tomos seleccionados de O, S y N. La inclusión de un hetero�tomo permite la aromaticidad en anillos de 5 miembros as� como en anillos de 6 miembros. Los sistemas heteroarom�ticos t�picos incluyen grupos aromáticos monoc�clicos de C5-C6 tales como piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo e imidazolilo y las porcionaes bic�clicas fusionadas formadas por la fusión de uno de estos grupos monoc�clicos con un anillo de fenilo o con cualquiera de los grupos monoc�clicos heteroarom�ticos para formar un grupo bic�clico C8-C10 tales como indolilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, isoquinolilo, quinolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, pirazolopiridilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, y similares. Cualquier sistema bic�clico de anillo fusionado o monoc�clico que tiene las características de aromaticidad en términos de distribución de electrones a través de todo el sistema anular se incluye en esta definición. Se incluyen, además, los grupos bic�clicos donde al menos el anillo que est� directamente unido al resto de la molécula tiene las características de aromaticidad. Típicamente, los sistemas anulares contienen átomos de 5-12 miembros del anillo. Preferentemente, los heteroarilos monoc�clicos contienen 5-6 miembros del anillo, y los heteroarilos bic�clicos contienen 8-10 miembros del anillo.
Igualmente, "arilalquilo" y "heteroarilalquilo" se refiere a los sistemas anulares aromáticos y heteroarom�ticos que se unen a su punto de unión a través de un grupo de enlace tal como un alquileno, que incluye enlazadores saturados o insaturados, cíclicos o acíclicos que contienen opcionalmente uno o más hetero�tomos seleccionados de O y S. Típicamente el enlazador es C1-C8 alquilo o un enlazador de C1-C8 heteroalquilo. Un grupo arilalquilo puede ser, por ejemplo, un anillo fenilo y un C1-C4 alquileno donde los grupos alquilo o heteroalquilo pueden opcionalmente ciclarse para formar un anillo tal como ciclopropano, dioxolano, o oxaciclopentano.
"Alquileno" como se usa en la presente se refiere a un grupo hidrocarbilo divalente; ya que éste es divalente, puede unir otros grupos juntos. Típicamente se refiere un -(CH2)n- donde n es 1-8 y preferentemente n es 1-4, aunque donde se especifique, un alquileno pueden sustituirse, además, por otros grupos, y puede ser de otras longitudes, y las valencias abiertas no necesitan estar en extremos opuestos de una cadena. As�, -CH(Me)- y -C(Me)2- pueden referirse, además, como alquilenos, como un grupo cíclico tal como ciclopropan-1,1-diilo.
Los grupos arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo pueden ser insustituidos o sustituidos en la medida que tal sustitución tenga sentido químicamente desde el punto de vista del procedimiento de síntesis y las propiedades del producto final. Se prefieren las formas insustituidas.
"Halo", como se usa en la presente incluye fluoro, cloro, bromo y yodo. El bromo y el cloro son frecuentemente preferidos.
Los grupos salientes adecuados para L y L' incluyen halo, tal como cloro, yodo o bromo, tosilatos (OTs), y triflatos (OTf). 5 Otros grupo salientes adecuados incluyen mesilatos (OMs), y brosilatos (OBr).
Los agentes de acoplamiento pept�dicos incluyen O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio tetrafluoroborato (TBTU) as� como también hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (EDC), N-hidroxibenzotriazol (HOBt), carbonil diimidazol (CDI), 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HATU), N,N'
10 Diciclohexil carbodiimida (DCC), y N-hidroxi succinamida (NHS).
Los agentes protectores adecuados incluyen 9-fluoroenil metil carbamato (Fmoc), y t-butil carbamato (Boc) as� como TBDMS, TMS, TES, TIPS, TBDPS, benzoilo y carbamatos o amidas en general.
15 Estas listas no son exhaustivas y muchos grupos salientes adecuado, grupos protectores, y agentes de acoplamiento de p�ptidos son conocidos en la técnica y muchos est�n disponibles comercialmente.
Todas estas reacciones pueden realizarse en solventes orgánicos o solventes orgánicos acuosos tales como tetrahidrofurano (THF), dimetil formamida (DMF), cloruro de metileno, MTBE, todos los alcanos, NMP, DMA, EtOAc, y
20 en otros que para la etapa (2), a excepción de solventes alcohólicos).
Las modalidades preferidas incluyen aquellas en donde R2 es H y R1 es etilo, propilo, butilo o amilo que incluye las formas iso de estos. Las formas adicionalmente preferidas son aquellas en donde m y/o n son 0 o 1, preferentemente 0. Los grupos salientes preferidos son halo, preferentemente cloro.
Los siguientes ejemplos se ofrecen para ilustrar, pero no para limitar, la invención.
Los ejemplos 1-5 detallan las siguientes series de reacciones.
Ejemplo 1
Preparaci�n de 3E protegido (Etapa 1A)
A. ácido cloronicot�nico (5.0 g) (4E) se cargó a un matraz de fondo redondo seguido por acetonitrilo (anhidro, 40 ml) y TBTU (1.4 equiv). A la solución resultante se a�adi� trietilamina (2.0 equiv) y la mezcla se agit� a temperatura ambiente por 30 minutos. Boc-piperazina (1.4 equiv) se a�adi� en porciones manteniendo la temperatura dentro del matraz a <20 �C. La reacción se calentó lentamente hasta 40 �C y se evalu� completa por análisis por HPLC después de cuatro horas.
La mezcla de reacción se apagó con una solución de NaHCO3 saturado (40 ml) y se extrajo con acetato de isopropilo (IPAc) (2 � 40 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con a 50 % solución de salmuera (40 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtr� y se concentr� hasta un cuarto del volumen original. El aceite resultante se volvió una suspensión espesa con la agitaci�n.
Se a�adi� metil terc butil éter (MTBE, 100 ml) y la suspensión resultante se enfri� en un baño de agua helada y se agit� por una hora. Los sólidos se recogieron por filtración en un filtro de papel # 1 Whatman� y la torta del filtro se lav� con MTBE frío (20 ml). El sólido se secó en un horno de vacío a temperatura ambiente para proporcionar 6.7 g (65% de rendimiento) de 3EPr como un sólido marrón claro.
La reacción anterior se repitió bajo condiciones idénticas y en la misma escala resultando en 6.5 g (65% de rendimiento) de 3EPr.
B. El procedimiento del párrafo A se repitió usando 1 g en lugar de 5 g de ácido cloronicot�nico y cantidades correspondientes de otros reactivos, y usando acetato de etilo o acetato de isopropilo como solventes. Los rendimientos fueron:
•
Acetato de etilo: 50% con una pureza por HPLC de 95.5% (AUC @ 226 nm).
•
Acetato de isopropilo: 80% con una pureza por HPLC de 97.8% (AUC @ 226 nm).
C.
En un procedimiento modificado a partir del párrafo A, ácido cloronicot�nico (5.0 g) se cargó a un matraz de fondo redondo seguido por IPAc (grado reactivo, 40 ml) y trietilamina (2.0 equiv). A la solución resultante se a�adi� TBTU (1.4 equiv) y la mezcla se agit� a temperatura ambiente por 30 minutos. Boc-piperazina (1.4 equiv) se a�adi� en porciones manteniendo la temperatura dentro del matraz a <20 �C. La reacción se agit� a temperatura ambiente durante el fin de semana y se evalu� completa por análisis por HPLC después de 50 horas. La mezcla de reacción se apagó con solución de NaHCO3 saturado (40 ml) y se extrajo con IPAc (2 � 40 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con una 50% solución de salmuera (40 ml).
La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtr� y se concentr� hasta un cuarto del volumen original.
Al aceite resultante se a�adi� MTBE (100 ml) y la suspensión resultante se agit� a temperatura ambiente por 5.5 horas y por otras dos horas en un baño de agua helada. Los sólidos se recogieron por filtración en un filtro de papel # 1 Whatman� y la torta del filtro se lav� con MTBE frío (20 ml). El producto se secó en un horno de vacío a temperatura ambiente para proporcionar 6.3 g (61% de rendimiento) de 4EPr como un sólido marrón claro. La pureza por HPLC fue >99.9% (AUC @ 226 nm).
D. La reacción del párrafo C se escal� hasta 10 g y se complet� después de 16 horas. El extracto de IPAc obtenido después del tratamiento acuoso de la misma manera que anteriormente se dividió en dos partes iguales. Cada parte se redujo hasta 20 g (:1:1 IPAc/producto en peso) a presión reducida.
Parte 1: A la lechada resultante se a�adi� MTBE (100 ml). La suspensión que result� se agit� a temperatura ambiente por 16 horas y por otras dos horas en un baño de agua helada. Los sólidos se recogieron por filtración en un filtro de papel # 1 Whatman� y la torta del filtro se lav� con MTBE frío (20 ml). El producto se secó en un horno de vacío a temperatura ambiente para proporcionar 6.8 g (66% de rendimiento) de 4EPr como un sólido marrón claro. La pureza por HPLC fue >99.9% (AUC @ 226 nm).
Parte 2: El proceso para la Parte 2 fue el mismo que para la Parte 1 pero se usaron heptanos como el antisolvente, resultando en 8.2 g (80% de rendimiento) de 4EPr como un sólido marrón claro. La pureza por HPLC fue >99.9% (AUC @ 226 nm).
Ejemplo 2
Preparaci�n de 3EPr por la Etapa 1B
A. ácido cloronicot�nico (5.0 g, 31.7 mmol) se cargó a un matraz de fondo redondo seguido por tolueno (anhidro, 40 ml) y DMF (120 μl, 0.05 equiv). La lechada resultante se calentó hasta 55�C y después cloruro de tionilo (4.6 ml, 2.0 equiv) se a�adi� en forma de gotas durante cinco minutos. La lechada se agit� a 55�C por tres horas durante cuyo tiempo se observ� desprendimiento de gas y la mezcla se volvió homogénea. Una muestra se tom� y se apagó en metanol que contiene trietilamina para dar el éster de metilo para el análisis por HPLC. El análisis por HPLC mostr� que la conversión del cloruro ácido se había completado. El matraz se equip� para la destilación y se calentó hasta reflujo. Aproximadamente 20 ml del solvente se eliminaron, después la solución se enfri� hasta la temperatura ambiente. Un matraz separado se cargó con N-Boc-piperazina (7.1 g, 1.2 equiv), acetonitrilo (30 ml, 6 vol), y trietilamina (13.3 ml, 3.0 equiv). Se detect� una endotermia moderada. La solución preparada of cloruro ácido se a�adi� después a una velocidad que mantuvo la temperatura interna por debajo de 35 �C. La lechada resultante se agit� por una hora a temperatura ambiente. El análisis por HPLC mostr� que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se apagó con solución de NaHCO3 saturado (20 ml) y la capa acuosa se extrajo con acetato de isopropilo (20 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con agua (10 ml). El análisis por HPLC del lavado con agua mostr� alguna pérdida del producto a la capa acuosa. La capa orgánica se concentr� hasta aproximadamente dos volúmenes y después se añadieron heptanos (50 ml) para inducir la precipitación. La lechada resultante se agit� a temperatura ambiente por 30 minutos, se enfri� hasta 0-5 �C por una hora, se filtr�, y se lav� con heptanos. La torta húmeda se secó después durante la noche al vacío para dar 9.85 g de 3EPr [MDM-W-1(14), 95% de rendimiento, 99.8% en área por HPLC] como un sólido amarillo claro.
B. El procedimiento del párrafo A de este ejemplo se realizó usando 1.2 equivalentes de cloruro de tionilo y 1.1 equivalentes de N-Boc-piperazina. La reacción de 2-ácido cloronicot�nico con cloruro de tionilo se realizó a 65 �C para controlar mejor el desprendimiento de gas. La reacción del cloruro ácido intermedio y N-Boc-piperazina se realizó en IPAc en lugar de acetonitrilo para ayudar a evitar la precipitación del bicarbonato sádico durante el apagado. La reacción produjo 3EPr como un sólido blanco hueso [MDM-W-5(8), 9.83 g, 95% de rendimiento, >99.9% en área por HPLC].
C. El apagado y tratamiento de la reacción con solución de bicarbonato sádico acuoso puede conducir a una emulsión que requiere tiempo para separase. Cambiar a un apagado con agua alivi� este problema en una pequeña escala; sin embargo a medida que aumentaba la escala, persistió una capa fragmentada significativa. La capa fragmentada podría disolverse mediante calentamiento ligero de la mezcla bifásica a 30-35 �C.
Ejemplo 3
Desprotecci�n (Etapa 2)
A. 1-g de 3EPr preparado en el Ejemplo 1 o el Ejemplo 2 se trat� con 2 equivalentes de HCl y 5-6N TF 2-propanol a 50 �C. Se encontr� que la reacción se complet� en 6 horas.
B. El método del párrafo A se repitió con 6.7 g de 3EPr. A una solución de 3EPr (6.65 g) en 2-propanol (5 vol) se a�adi� 5-6 N HCl en 2-propanol (2 equiv). La reacción se calentó hasta 40 �C y se evalu� completa por análisis por HPLC después de cuatro horas. Una suspensión blanca se form� durante este tiempo.
La reacción se enfri� hasta la temperatura ambiente y los sólidos se recogieron por filtración en un filtro de papel # 1 Whatman�. La torta del filtro se lav� con 2-propanol (20 ml). El sólido se secó bajo alto vacío para obtener 4.63 g (86% de rendimiento) de 3E•HCl como un sólido blanco. La 1H NMR fue consistente con la estructura asignada y la pureza por HPLC fue >99.9% (AUC @ 226 nm).
C. El proceso del párrafo A se repitió usando 11.5 g de 3EPr. A una solución de 3EPr (11.5 g) en IPA (70 ml, 6 vol) se a�adi� 5-6 N HCl en IPA (2 equiv). La reacción se calentó hasta 50 �C y se evalu� completa por análisis por HPLC después de nueve horas. Una suspensión blanca se form� durante este tiempo.
La reacción se enfri� hasta la temperatura ambiente y los sólidos se recogieron por filtración en un filtro de papel # 1 Whatman�. La torta del filtro se lav� con IPA (2 � 15 ml). El sólido se secó bajo alto vacío para obtener 9.01 g (97% de rendimiento) de 3E•HCl como un sólido blanco. La 1H NMR fue consistente con la estructura asignada y la pureza por HPLC fue >99.9% (AUC @ 226 nm).
En cada uno de los casos anteriores, la adición del ácido en 2-propanol puede llevarse a cabo a temperaturas más altas, por ejemplo, 55 �C o 60 �C. Esto controla mejor el desprendimiento de gas.
D. El compuesto 3EPr (9.0 g, 27.6 mmol) se cargó a un matraz de fondo redondo seguido por 2-propanol (5 vol). La lechada se calentó hasta 55 �C durante cuyo tiempo la mezcla se volvió homogénea y 5-6 N HCl en 2-propanol (2 equiv) se a�adi� en forma de gotas. La mezcla de reacción se agit� a 55 �C por cuatro horas durante cuyo tiempo se form� una suspensión espesa. El análisis por HPLC indicó que la reacción estaba completa. La lechada resultante se enfri� hasta la temperatura ambiente y se filtr� lavando con 2-propanol (2 vol). La torta húmeda se secó al vacío a temperatura ambiente para proporcionar 3E [MDM-W-11(3), 6.9 g, 96% de rendimiento, >99.9% en área por HPLC].
E. La reacción en el párrafo D se escal� seis veces y se evalu� mediante calorimetría de reacción (RC1, Mettler-Toledo). Un medidor del flujo de gas se configur� y se calibr� para garantizar una medición precisa del desprendimiento de gas. El compuesto 3EPr (56.6 g, 174 mmol) se suspendió en 2-propanol (300 ml) y la lechada se calentó hasta 55 �C durante cuyo tiempo la mezcla se volvió homogénea. Se a�adi� ácido clorhídrico (1 equiv) en 2-propanol (3.8 M) a través de una bomba de adición a una velocidad lineal durante 30 minutos durante cuyo tiempo se observ� un gas de escape y comenzó la precipitación. La reacción se dej� después agitar por 30 minutos antes de añadir ácido clorhídrico (1 equiv) a la misma velocidad. La lechada resultante se agit� por cuatro horas a 55 �C. La lechada se enfri� hasta la temperatura ambiente y se filtr� lavando con 2-propanol para dar 44.0 g de un sólido amarillo claro después de secar durante el fin de semana a temperatura ambiente al vacío [MDM-W-56(1), 97% de rendimiento, >99.9% en área por HPLC]. Un perfila térmico endot�rmico muy ligero se observ� dando una entalpía de reacción de -57.8 kJ/mol y un cambio de temperatura adiabático de -9.6 K. La velocidad de desprendimiento de gas fue ligera. La integración de la curva de flujo-masa indicó desprendimiento de 3.9 L de gas durante el experimento. La curva de flujo-masa mostr� que la velocidad de desprendimiento de gas se desaceler� casi inmediatamente cuando se discontinu� la adición de HCl lo que sugiere que el desprendimiento de gas fue dosiscontrolado razonablemente.
Ejemplo 4
Conversi�n a 1E (Etapas 3 y 4)
A. Una muestra cruda de 3E preparado en el ejemplo 3 se acomplej� con TFA y reaccion� con benzaldeh�do y el producto se purificó por cromatograf�a de columna (2-6% metanol/DCM). Las fracciones que contienen el producto se recogieron y el solvente se elimin� a presión reducida para obtener el compuesto 2 G como un aceite espeso. La1H NMR fue consistente con la estructura asignada. Debido a que 2E era un aceite, 3E se convirtió en el compuesto 1E en un método telescópico de dos etapas.
B. A una muestra de 0.6 g de 3E•HCl en 2-propanol se a�adi� trietilamina (2 equiv) seguido por cloruro de bencilo
(1.2 equiv). La suspensión resultante se calentó hasta 50�C cuando se volvió una solución clara. La reacción se monitoreo por HPLC y se evalu� completa después de tres horas.
La mezcla de reacción se enfri� hasta la temperatura ambiente y los sólidos (TEA•sal de HCl) se filtraron. Al filtrado se a�adi� isoamilamina (10 equiv), y la solución resultante se calentó hasta 75 �C. La reacción se monitore� por HPLC y se encontr� que se sometió a la conversión sólo el 36% después de 48 horas.
C. El procedimiento del párrafo B se llev� a cabo con 3.5 g de 3E•HCl en acetonitrilo (20 ml). La reacción se llev� a cabo con 1.0 equivalente de cloruro de bencilo en presencia de trietilamina (3.0 equiv). La reacción se evalu� completa por análisis por HPLC después de agitar a 50 �C por 4.5 horas. La mezcla de reacción se enfri� hasta la temperatura ambiente y los sólidos se filtraron. El filtrado se bombe� hasta secarse. El residuo se disolvió en isoamilamina (20 ml) y se calentó hasta 90 �C. La reacción se evalu� completa por análisis por HPLC después de 24 horas. La mezcla de reacción se enfri� hasta la temperatura ambiente y el solvente se redujo para ajustar el peso del residuo hasta 9.5 g. A esto se a�adi� heptanos (30 ml), resultando en la formación de una suspensión de color marrón claro. Esto se agit� a temperatura ambiente por una hora y por otra hora en un baño de agua helada. Los sólidos se recogieron por filtración en un filtro de papel # 1 Whatman� y la torta del filtro se lav� con agua fría (2 x 20 ml). El producto se secó en un horno de vacío, resultando en 3.98 g (70% de rendimiento) del compuesto 1E con una pureza por HPLC de >99.9% (AUC @ 226 nm).
D. Alternativamente, a una muestra de 8.0 g de 3E•HCl en acetonitrilo (48 ml, 6 vol) se a�adi� trietilamina (2.5 equiv) seguido por cloruro de bencilo (1.05 equiv). La suspensión resultante se calentó hasta 50 �C cuando se volvió una solución clara. La reacción se monitore� por HPLC y se evalu� completa después de 3.5 horas (3.3% de 3E•HCl no reaccionado). La mezcla de reacción se enfri� hasta la temperatura ambiente y los sólidos (TEA•sal de HCl) se filtraron.
El filtrado se evapor� para ajustar el peso de la solución hasta 18 g (:1:1 acetonitrilo/producto en peso). A esto se a�adi� isoamilamina (:4:1 isoamilamina/acetonitrilo, 10 equiv de isoamilamina) y la solución resultante se calentó hasta 85 �C. La reacción se evalu� completa por análisis por HPLC después de 19 horas (3.0% de 2E no reaccionado). La mezcla de reacción se enfri� hasta la temperatura ambiente y el solvente se elimin� a presión reducida para ajustar el peso de la solución hasta 22 g (1 g de solvente por gramo de 1E). Con enfriamiento se obtuvo un sólido húmedo y este se tritur� con heptanos (6 g por gramo de 1E). La suspensión se agit� a temperatura ambiente por 16 horas y los sólidos se recogieron por filtración en un filtro de papel # 1 Whatman� y la torta del filtro se lav� con heptanos (20 ml), seguido por agua (2 � 20 ml). El producto se secó en un horno de vacío a temperatura ambiente para proporcionar 7.78 g (69% de rendimiento durante dos etapas) de 1E como un sólido marrón claro. La pureza por HPLC fue >99.9% (AUC @ 226 nm).
E. Las Etapas 3 y 4 se realizaron a una escala de 6 g siguiendo el procedimiento que se expuso anteriormente. El compuesto 3E (6.0 g, 22.9 mmol) se suspendió en acetonitrilo (30 ml) y se a�adi� trietilamina (9.6 ml, 3 equiv) seguido por cloruro de bencilo (2.8 ml, 1.05 equiv). La reacción se calentó hasta 50 �C por 24 horas. El análisis por HPLC a las 20 horas y nuevamente a las 24 horas indicó no más progresión (10.4% de 3E restante) y la reacción se enfri� hasta la temperatura ambiente y se filtr� para eliminar sales am�nicas. La solución se concentr� después al vacío hasta aproximadamente dos volúmenes para dar una solución concentrada de 2E crudo (80% en área de pureza cruda). Isoamilamina (26 ml, 10 equiv) se a�adi� después y la reacción se calentó hasta reflujo (81 �C) por 24 horas. El análisis por HPLC a las 20 horas y nuevamente a las 24 horas indicó no más progresión (73% en área de pureza cruda) y la reacción se enfri� hasta temperatura ambiente y se concentr� a presión reducida hasta aproximadamente 4 volúmenes. Después se a�adi� heptano (35 ml) y la lechada resultante se agit� durante el fin de semana. La lechada delgada se filtr� y se lav� con agua en cuyo punto los sólidos se disolvieron y no dej� nada en el embudo del filtro. El filtrado bifásico se extrajo con IPAc y después se concentr� hasta un aceite. El aceite se disolvió en IPA (30 ml); agua (36 ml) se a�adi� lentamente hasta que la solución se volvió ligeramente opaca y después se a�adi� una pequeña cantidad del Compuesto 1E [DSJ-F-20(15)] para inducir la cristalización. La lechada resultante se filtr� lavando con agua y se secó durante la noche al vacío dando 5.46 g del compuesto 1E [MDM-W-26(8), 65% de rendimiento, 99.9% en área por HPLC, 98.6% en peso mediante 1H NMR].
F. La N-bencilaci�n se evalu� a temperaturas en el intervalo de 25 �C a 75 �C para determinar la temperatura óptima para la reacción y su tolerancia térmica. La velocidad de reacción aument� con la temperatura, pero todo se aproxim� a un punto final común de 95-96% de conversión después de 20 horas independientemente de la temperatura. El análisis por HPLC mostr� poca diferencia en la pureza cruda, pero ocurrió un cambio de color notable por encima de 45 �C haciendo la solución de reacción de color naranja claro.Una temperatura de reacción de 45 �C se consider� óptima en términos de velocidad reacción y disminución del cambio de color y precipitan los despojos.
G. El proceso se enmend� al aumentar la cantidad de cloruro de bencilo hasta 1.1-1.15 equivalentes y al disminuir ligeramente la temperatura de reacción hasta 45 �C para reducir la decoloración. Se incorpor� un tratamiento acuoso después de la N-bencilaci�n para eliminar las impurezas generadas durante la reacción de N-bencilaci�n antes de la formación de 1E. El aislamiento del producto se realizó mediante cristalización directa a partir de la mezcla de reacción (isoamilamina) al añadir agua como un antisolvente. La pérdida del producto en el filtrado fue típicamente menor de 7%. 1E se aisl� como un sólido blanco con aproximadamente 80% de rendimiento con una pureza muy alta.
Ejemplo 5
Desempe�o completo del Esquema 1
A. Una muestra de 50 g de 2-ácido cloronicot�nico se trat� con N-Boc piperazina (1.2 equiv) en presencia de trietilamina (2 equiv) y TBTU (1.4 equiv). La reacción se llev� a cabo en IPAc (300 ml, 6 vol) y a temperatura ambiente. La reacción se evalu� completa por análisis por HPLC después de 12 horas. Después de la filtración y tratamiento acuoso, el extracto IPAc se redujo a 180 g al vacío (:1:1 IPAc/producto en peso).
A la lechada resultante se añadieron heptanos (:1:1 IPAc/producto en peso). La suspensión que result� se agit� a temperatura ambiente por 16 horas y por otra dos horas en un baño de agua helada. El producto se recogió por filtración en un filtro de papel # 1 Whatman� y la torta del filtro se lav� con heptanos (2 � 25 ml). El product ose secó en un horno de vacío a temperatura ambiente para obtener 78.53 g (76% de rendimiento) del compuesto 3EPr como un sólido marrón. La pureza por HPLC fue 98.9% (AUC @ 226 nm).
B. 73.53 g del compuesto 3EPr obtenido en el párrafo A se sometió a la reacción de Boc-desprotecci�n en presencia de 2 equivalentes de 5-6 N HCl en IPA. La reacción se llev� a cabo a 50 �C en IPA (6 vol). La reacción se evalu� completa por análisis por HPLC después de siete horas. La mezcla de reacción se enfri� hasta la temperatura ambiente y se filtr� a través de un filtro de papel # 1 Whatman�. La torta del filtro se lav� con IPA (2 � 50 ml) y se secó bajo alto vacío para obtener 56.31 g (95% de rendimiento) de 3E•HCl como un sólido marrón. La pureza por HPLC fue >99.9%.
C. Una muestra de 54.0 g de 3E•HCl se trat� después con cloruro de bencilo (1.05 equiv) en presencia de trietilamina (3 equiv). La reacción se llev� a cabo a 50 �C en acetonitrilo (6 vol). La reacción se evalu� completa por análisis por HPLC después de ocho horas. La mezcla de reacción se enfri� hasta la temperatura ambiente y los sólidos se filtraron en un filtro de papel # 1 Whatman�. La torta del filtro se lav� con acetonitrilo (2 � 25 ml). El solvente se elimin� a presión reducida para ajustar el peso de la solución hasta 110 g (:1:1 acetonitrilo/producto en peso).
A esto se a�adi� isoamilamina (220 g) para preparar 4:1 isoamilamina/acetonitrilo. La solución resultante se calentó hasta 85 �C y la reacción se evalu� completa por análisis por HPLC después de 22 horas. La mezcla de reacción se enfri� hasta la temperatura ambiente y el solvente se elimin� a presión reducida para ajustar el peso de la solución
hasta 150 g. A la mezcla resultante se añadieron heptanos (6 vol). La suspensión se agit� a temperatura ambiente por 16 horas y los sólidos se recogieron por filtración en un filtro de papel # 1 Whatman� y la torta del filtro se lav� con heptanos (250 ml � 2), seguido por agua (250 ml � 2). El producto se secó en un horno de vacío a temperatura ambiente para proporcionar 60.66 g (80% de rendimiento durante dos etapas) de 1E como un sólido marrón claro. La pureza por HPLC fue >99.9% (AUC @ 226 nm).
Ejemplo 6
Preparaci�n de sal de fosfato
A. Un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 22 l equipado con un embudo de adición, un condensador de reflujo, un termopar, y un agitador superior se colocó en una manta de calentamiento. El matraz se cargó con etanol
(7.9 l, Pharmco lote # 0802062) seguido por agua desionizada (420 ml). A continuación 1E (700 g, 2.1 mol) se cargó al reactor y la mezcla resultante se calentó hasta 75 �C. Una solución 1 M de H3PO4 en etanol (4.5 l, 4.5 mol, 2.1 equiv) se cargó como una corriente rápida durante un periodo de 30 min. La mezcla resultante se agit� por 15 min y 1E•H3PO4 (0.5 g) se a�adi� como semilla para la recristalizaci�n. La solución clara resultante se enfri� hasta la temperatura ambiente a una velocidad de 20 �C/h.
La suspensión fría se dej� agitar a temperatura ambiente por 11 h y se filtr� a través de un filtro de papel # 1 Whatman�. Se uso etanol (2.8 l � 2) para ayudar en la transferencia y además para lavar la torta del filtro. El producto se secó al vacío hasta un peso constante a 25 �C para obtener 1E•H3PO4como un sólido blanco (751 g, 62% de rendimiento). El análisis por HPLC indicó una pureza de >99.9% (AUC @ 226 nm) y la 1H NMR fue consistente con la estructura asignada.
B. El Compuesto 1E (4.9 g, 13.3 mmol) se disolvió una 5% mezcla de agua en etanol a 75 �C y después se a�adi� 1M ácido fosf�rico en etanol (2.1 equiv). La solución resultante se enfri� hasta la temperatura ambiente a una velocidad de 20 �C/h durante cuyo tiempo se form� un precipitado pegajoso. La mezcla se volvió a calentar para disolver el precipitado, y después el sistema se sembr� con 1E fosfato y se enfri� como se describió anteriormente. La lechada resultante se agit� durante la noche a temperatura ambiente y después se filtr�, lavando con etanol para dar 4.9 g de 1E fosfato (79% de rendimiento, >99.9% en área por HPLC) como un sólido blanco. Los resultados indicaron que la siembra fue esencial para establecer la forma de cristal adecuada.
C. Cuatro reacciones de formación de la sal de fosfato se realizaron en una escala de 10 g bajo las siguientes condiciones:
MDM-W-126: 1.25 equivalentes H3PO4, 12 volúmenes EtOH MDM-W-128: 1.25 equivalentes H3PO4, 12 volúmenes 5% de agua en EtOH MDM-W-130: 1.0 equivalentes H3PO4, 12 volúmenes EtOH MDM-W-131: 1.0 equivalentes H3PO4, 12 volúmenes 5% agua en EtOH
Cada reacción se calentó hasta 70 �C, se sembr� con I E fosfato [0.1% en peso, DAJ-F-40(2)], y se enfri� hasta 20 �C a una velocidad de 20 �C/hora. La lechada espesa resultante se agit� durante la noche, se filtr� (lavando con EtOH), y se secó hasta un peso constante. Los resultados de estas reacciones se muestran en la Tabla 1. En general, la lechada obtenida de las reacciones usando 5% agua en EtOH fue más manejable.
Tabla 1
Tamiz de formación de la sal de fosfato
Reacci�n
% de rendimiento Pureza (% en área) Potencia (% en peso)*
MDM-W-126
97 >99.9 105
MDM-W-128
95 >99.9 105
MDM-W-130
96 >99.9 102
MMD-W-131
94 >99.9 103
* Potencia relativa al NCSS lote DAJ-F-40(2).
Propiedades físicas de la mono-sal de fosfato La solubilidad en agua fue >36 mg/ml bajo condiciones ambientales, y la sal fue cristalina por análisis XRPD. El análisis DSC mostr� un evento endot�rmico a 179 �C que es consistente con una fusión. El análisis de sorci�n de humedad mostr� que el material fue moderadamente higrosc�pico, adsorbiendo 4.4% en peso
de agua a 60% HR y 11.2% en peso a 90% HR.
El análisis IC mostr� una fórmula (1) para la relación del contra-ion de 1:1.6 a 1:2.3 en diferentes lotes de la sal.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un método para sintetizar un compuesto de la fórmula:
    en donde
    R1 es alquilo;
    10 R2 es H o alquilo; cada R3 y R4 es independientemente alquilo, alquenilo, halo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, NR2, SR, o OR donde R es alquilo o arilo; n es 0, 1 o 2; m es 0, 1, 2 o 3;
    cuyo método comprende reaccionar un compuesto de la fórmula
    donde R3, R4, m y n son como se definen en la fórmula (1) y L es un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula
    25
    en donde R 1 y R2 son como se definen en la fórmula (1); en donde el alquilo es un radical hidrocarbilo saturado monovalente cíclico de cadena recta o cadena ramificada de hasta 10C.
    30
  2. 2.
    El método de la reivindicación 1 en donde el compuesto de la fórmula (2) se prepara reaccionando un compuesto de la fórmula
    en donde R3 y n son como se definen en la fórmula (1) y L es un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula
    en donde R4 y m son como se definen en la fórmula (1), y L' es un grupo saliente, o con un compuesto de la fórmula
    para formar una imina seguido por la reducción de dicha imina.
  3. 3. El método de la reivindicación 2 en donde el compuesto de la fórmula (3) se obtiene reaccionando un compuesto de la fórmula
    en donde R3 y n son como se definen en la fórmula (1) y L es un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula
    en donde Pr es un grupo protector, en presencia de un agente de acoplamiento pept�dico, seguido por la eliminación del grupo protector; o por el acoplamiento selectivo del compuesto de la fórmula (4) con piperazina desprotegida; o por la conversión del compuesto de la fórmula (4) a cloruro de benzoilo y el acoplamiento del cloruro con el compuesto de la fórmula seguido por la eliminación del grupo protector.
  4. 4.
    El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde m y n son 0.
  5. 5.
    El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R3 y/o R4 es alquilo.
    10 6. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde L y L' son independientemente halo, OTs o OTf.
  6. 7.
    El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde Pr es Boc o Fmoc.
  7. 8.
    El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde L y L' son independientemente halo.
  8. 9.
    El método de la reivindicación 1 que incluye además convertir el compuesto de la Fórmula (1) en una sal farmac�uticamente aceptable.
  9. 10.
    El método de la reivindicación 9 en donde la sal es la sal de fosfato.
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