ES2203090T3 - Procedimiento para la sintesis de inhibidores de proteasas del virus de la inmunodeficiencia humana. - Google Patents
Procedimiento para la sintesis de inhibidores de proteasas del virus de la inmunodeficiencia humana.Info
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Abstract
Un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** que comprende: i) hacer reaccionar un grupo p-nitrofenilsulfonilo con un compuesto de fórmula (A) en el que P es un grupo amino-protector ii) desproteger el compuesto resultante de la etapa i); iii) hacer reaccionar el compuesto resultante de la etapa (ii) con un grupo tetrahidrofuriloxicarbonilo; o hacer reaccionar el compuesto resultante de la etapa ii) con fosgeno, o equivalente, y hacer reaccionar el intermedio resultante con (S)-tetrahidro-3-furanol; y iv) reducir el compuesto resultante de la etapa iii) para formar un compuesto de fórmula (I).
Description
Procedimiento para la síntesis de inhibidores de
proteasas del virus de la inmunodeficiencia humana.
Esta invención se refiere a un nuevo
procedimiento para la síntesis de
N-[(1S,2R)-3-(4-amino-N-isobutilbencenosulfonamido)-1-bencil-2-hidroxipropil]carbamato
de
(3S)-tetrahidro-3-furilo,
referido de ahora en adelante como el compuesto de fórmula (I), y a
intermedios novedosos de la misma.
El compuesto de fórmula (I) presenta la siguiente
estructura:
y se describió primero en la publicación de
patente PCT número WO 94/05639 en el Ejemplo 168. En la actualidad
hay un interés considerable en el compuesto de fórmula (I) como
nuevo compuesto antibiótico en el tratamiento de la infección por
el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y los estados
asociados tales como el síndrome de insuficiencia adquirida (sida)
y demencia del
sida.
Existe en el momento presente una necesidad de
producir grandes cantidades del compuesto de fórmula (I) para
trabajos de investigación clínica sobre la eficacia y la seguridad
del compuesto como antibiótico en el tratamiento de infecciones por
VIH.
Una ruta ideal para la síntesis del compuesto
debería producir el compuesto de fórmula (I) con altos
rendimientos a una velocidad razonable y a bajo coste con el mínimo
de desechos y de una manera que sea de mínimo impacto para el medio
ambiente en términos de disposición de desechos y consumo de
energía.
Hemos encontrado un nuevo procedimiento para la
síntesis del compuesto de fórmula (I) con muchas ventajas sobre
rutas previamente conocidas de síntesis. Tales ventajas incluyen
menor coste, menos desechos y uso más eficaz de materiales. El nuevo
procedimiento permite la preparación ventajosa del compuesto de
fórmula (I) a escala de fabricación.
La ruta de síntesis del compuesto de fórmula (I)
descrita en la memoria descriptiva de WO 94/05639 se describe, en
concreto, en la misma en los ejemplos 39A, 51A, 51B, 51C, 51D, 167
y 168. El rendimiento global a partir de estos ejemplos es 33,2% del
teórico.
Normalmente la ruta descrita en la patente WO
94/05639 implica: proteger el aminoalcohol de formula (A) (Ej.
39)
en el que P es un grupo protector para formar un
compuesto de fórmula
(B):
en el que P y P' son independientemente cada uno
un grupo
protector;
desproteger el compuesto de fórmula (B) para
formar un compuesto de fórmula (C) (Ej. 51A);
en el que P' es un grupo
protector;
formar una sal de hidrocloruro de compuesto (C)
(Ej. 51B), después hacer reaccionar con carbamato de
N-imidazolil-(S)-tetrahidrofurilo
para formar el compuesto de fórmula (D) (Ej.
51C);
en el que P' es un grupo
protector;
desproteger el compuesto de fórmula (D) (Ej.
51D) en el que P' es un grupo protector para formar el compuesto de
fórmula (D) en el que P' es H (Ej. 51E); y acoplar la amina
secundaria resultante sobre el compuesto de fórmula (D) a un grupo
p-nitrofenilsulfonilo para formar un compuesto de
fórmula (E) (Ej. 167);
el compuesto resultante de fórmula (E) se reduce
después para formar el compuesto de fórmula (I) (Ej.
168).
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En resumen, el procedimiento descrito en la
patente WO 94/05639 para producir el compuesto de fórmula (I) a
partir del compuesto de fórmula (A) comprende 6 etapas
distintas:
1) proteger,
2) desproteger,
3) hacer reaccionar el compuesto resultante con
un grupo tetrahidrofuranol activado,
4) desproteger,
5) acoplar con un grupo
p-nitrofenilsulfonilo, y
6) reducir el compuesto resultante para formar un
compuesto de fórmula (I).
Los solicitantes han encontrado ahora un
procedimiento por el que se puede preparar el compuesto de fórmula
(I) a escala de fabricación a partir del mismo intermedio de
partida, el compuesto de fórmula (A), en sólo 4 etapas distintas en
lugar de 6. Además de los beneficios asociados de menores etapas,
tales como ahorros de tiempo y de coste, el procedimiento mejorado
reduce el número de productos de desecho formados. Además, se puede
obtener producto con un rendimiento más alto, de aproximadamente
50% del teórico.
El procedimiento de la presente invención implica
las siguientes etapas desde el compuesto de fórmula (A) al
compuesto de fórmula (I):
1) acoplar (A) con un grupo
p-nitrofenilsulfonilo,
2) desproteger el compuesto resultante,
3) hacer reaccionar el compuesto resultante con
un derivado de tetrahidrofuranol, y
4) reducir el compuesto resultante para formar un
compuesto de fórmula (I).
Idealmente el derivado de tetrahidrofuranol se
prepara y se acopla con el compuesto que resulta de la etapa 2) en
una única etapa.
Por lo tanto, se presenta como una característica
de la presente invención un procedimiento para la preparación del
compuesto de formula (I):
que
comprende:
i) hacer reaccionar un grupo
p-nitrofenilsulfonilo con un compuesto de fórmula
(A):
en el que P es un grupo
amino-protector;
ii) desproteger el compuesto resultante de la
etapa (i);
iii) hacer reaccionar el compuesto resultante de
la etapa (ii) con un grupo tetrahidrofuriloxicarbonilo; o hacer
reaccionar el compuesto resultante de la etapa ii) con fosgeno, o
equivalente, y hacer reaccionar el intermedio resultante con
(S)-tetrahidro-3-furanol;
y
iv) reducir el compuesto resultante de la etapa
(iii) para formar un compuesto de fórmula (I).
Preferiblemente el grupo protector P en el
compuesto de fórmula (A) es un grupo
amino-protector seleccionado de: carbamatos de
alquilo, arilo, bencilo o heterilo, alquil o arilamidas o grupos
sililo. Lo más preferiblemente P es un carbamato de
terc-butilo.
Preferiblemente la etapa i) se lleva a cabo
tratando el compuesto de fórmula (A) con un haluro de
p-nitrofenilsulfonilo, preferiblemente cloruro de
p-nitrobencenosulfonilo, en un disolvente adecuado
seleccionado de: una cetona tal como acetona, un éster tal como
acetato de etilo, un éter tal como dietil éter, una amina tal como
trietilamina, una amida tal como dimetilformamida o
dimetilacetamida, un disolvente clorado tal como diclorometano y
otros disolventes tales como acetonitrilo o tolueno o mezclas de
los mismos. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo a una
temperatura en el intervalo aproximadamente 30ºC a temperatura de
reflujo, preferiblemente en el intervalo 70-90ºC,
con dimetilacetamida o tolueno como disolvente.
Preferiblemente la etapa ii) se lleva a cabo en
un disolvente adecuado seleccionado de: un alcohol tal como
etanol, un éster tal como acetato de etilo, un éter tal como dietil
éter, un disolvente clorado tal como diclorometano y otros
disolventes tales como acetonitrilo o tolueno o mezclas de los
mismos. Idealmente la reacción se lleva a cabo tratando una
solución, por ejemplo una solución de etanol o de tolueno, del
compuesto resultante de la etapa i) con un ácido o una base, por
ejemplo un ácido mineral tal como ácido clorhídrico o cloruro de
hidrógeno gaseoso. Idealmente la reacción se lleva a cabo a una
temperatura en el intervalo aproximadamente 50ºC a temperatura de
reflujo, con ácido clorhídrico. Preferiblemente la reacción se
lleva a cabo a presión atmosférica.
Preferiblemente el producto de la etapa ii) se
cristaliza como solvato, preferiblemente un etanolato, que se
separa con posterioridad por secado. Esto proporciona ventajas en
el rendimiento.
El producto de la etapa ii), hidrocloruro de
(2R,3S)-N-(3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil)-N-isobutil-4-nitrobencenosulfonamida
y solvatos del mismo, son compuestos novedosos y se presentan como
una característica adicional de la presente invención.
Preferiblemente la etapa iii) se lleva a cabo
haciendo reaccionar el compuesto resultante de la etapa ii) con un
grupo tetrahidrofuriloxicarbonilo (preparado, por ejemplo,
haciendo reaccionar
(S)-tetrahidro-3-furanol
con 1,1'-carbonildiimidazol, un cloroformiato o
fosgeno), o haciendo reaccionar el compuesto resultante de la etapa
ii) con fosgeno, o equivalente, para producir un intermedio de
isocianato que puede después reaccionar con
(S)-tetrahidro-3-furanol
o un precursor del mismo. Se puede seleccionar un disolvente
adecuado a partir de: un éster tal como acetato de etilo, una amida
tal como dimetilformamida, un disolvente clorado tal como
diclorometano y otros disolventes tales como acetonitrilo o
tolueno o mezclas de los mismos. Idealmente la reacción se lleva a
cabo en una única etapa haciendo reaccionar
(S)-tetrahidro-3-furanol
con 1, 1'-carbonildiimidazol y el compuesto
resultante de la etapa ii) en acetato de etilo a una temperatura
en el intervalo de aproximadamente 50ºC a la temperatura de reflujo.
Preferiblemente la reacción se lleva a cabo a presión
atmosférica.
Preferiblemente la etapa iv) se lleva a cabo
tratando el compuesto resultante de la etapa iii) con un agente
reductor, por ejemplo un catalizador de metal noble tal como
paladio, bajo atmósfera de hidrógeno, en un disolvente adecuado,
seleccionado de: un alcohol tal como etanol o isopropanol, una
cetona tal como acetona, un éster tal como acetato de etilo, una
amida tal como dimetilformamida y otros disolventes tales como
tetrahidrofurano o mezclas de los mismos. Idealmente la reacción se
lleva a cabo en un alcohol tal como isopropanol, con una cantidad
catalítica de 5 ó 10% de paladio sobre soporte de carbono a 0ºC a
60ºC bajo atmósfera de hidrógeno.
El siguiente esquema representa el procedimiento
de acuerdo con la invención y no se desea que limite el alcance de
la invención sino que se proporciona sólo por ilustración.
Los compuestos de la fórmula (A) se pueden
producir por la apertura del anillo de un compuesto de fórmula
(F):
por adición de
isobutilamina.
Los compuestos de fórmula (F) se conocen en la
técnica y se pueden producir por los métodos descritos en
Tetrahedron Letters (1.995), 36 (19), 3.317-20 y
Tetrahedron Letters (1.995), 36(31),
5.453-6.
Para que la invención se pueda comprender más
completamente se presentan los siguientes ejemplos como medio de
ilustración solamente.
En los Intermedios y Ejemplos a menos que se
indique lo contrario:
Todas las temperaturas se refieren a ºC. Los
espectros de Resonancia Magnética de Protón
(^{1}H-NMR) se registraron a 400, 500 MHz, los
desplazamientos químicos se presentan en ppm campo bajo (d) de
Me_{4}Si, usado como patrón interno, y se designan como
singletes (s), dobletes (d), dobletes de dobletes (dd), tripletes
(t), cuartetes (c) o multipletes (m). Se usan las siguientes
abreviaturas en el texto: THF = tetrahidrofurano, EtOH = etanol,
DMA = dimetilacetamida, TEA HCI= hidrocloruro de trietilamina.
Se calentó
(1S,2R)-N-[1-bencil-2-hidroxi-3-(isobutilamino)propil]carbamato
de terc-butilo (127,77 g, 379,7 mmoles) en tolueno
(888 ml) a 80ºC y se añadió trietilamina (42,6 g, 417,8 mmoles).
La mezcla se calentó a 90ºC y se añadió una solución de cloruro de
p-nitrobencenosulfonilo (94,3 g, 425,4 mmoles) en
tolueno (250 ml) durante 30 minutos, después se agitó durante 2
horas adicionales. La solución resultante del intermedio nosilado
{(1S,2R)-N-[1-bencil-2-hidroxi-3-(N-isobutil-4-nitrobencenosulfonamido)propil]carbamato
de terc-butilo} se dejó enfriar después a 80ºC. La
solución se mantuvo a aproximadamente 80ºC, y se añadió ácido
clorhídrico concentrado (31,4 ml, 376,8 mmoles) durante 20 minutos.
La mezcla se calentó para hacerla hervir a reflujo (aproximadamente
86ºC) y se mantuvo a esta temperatura durante una hora, después se
añadió una cantidad adicional de ácido clorhídrico concentrado
(26,4 ml; 316,8 mmoles). Se separó disolvente (mezcla de agua y
tolueno) de la mezcla de reacción por destilación azeotrópica
(volumen total de disolvente separado aproximadamente 600 ml) y se
dejó enfriar la suspensión resultante a 70-75ºC.
Se añadió etanol desnaturalizado (600 ml) y se dejó enfriar la
solución a 20ºC. La mezcla se dejó enfriar adicionalmente a
aproximadamente -10ºC y se aisló el precipitado formado por
filtración, se lavó con etanol desnaturalizado (50 ml) y se secó a
aproximadamente 50ºC, a vacío, durante aproximadamente 12 horas para
dar hidrocloruro de
(2R,3S)-N-(3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil)-N-isobutil-4-nitrobencenosulfonamida
(160 g; 73% del rendimiento teórico corregido por ensayo).
NMR: ^{1}H NMR (300 MHz,
dmso-d_{6}): 8,37 (2H, d, J=9 Hz); 8,16
(NH_{3}^{+}, s); 8,06 (2H, d, J=9Hz); 7,31 (5H, m); 5,65 (1H,
d, J=5 Hz); 3,95 (1H, m); 3,39 (2H, m) 2,95 (5H, m); 1,90 (1H, m);
0,77 (6H, dd, J=21 Hz y 6 Hz).
Se añadió 1,1'-carbonildiimidazol
(27,66 kg; 170,58 moles) a acetato de etilo (314,3 kg) con
agitación para dar
imidazol-1-carboxilato de
3-(S)-tetrahidrofurilo. Se añadió
(S)-3-hidroxitetrahidrofurano (157
kg; 178,19 moles) durante 30 minutos, se lavó con acetato de etilo
(9,95 kg), después se agitó la mezcla durante una hora adicional. Se
añadió hidrocloruro de
(2R,3S)-N-(3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil)-N-isobutil-4-nitrobencenosulfonamida
(65,08 kg; 142,10 moles) y se calentó la mezcla para hacerla
hervir a reflujo durante aproximadamente 22 horas. Se dejó enfriar
la solución ligeramente y se añadió etanol desnaturalizado (98 l).
Se agitó la solución a 60ºC durante 10 minutos, después se dejó
enfriar y se permitió que el producto cristalizara. Se dejó
enfriar la mezcla a <10ºC y se agitó durante 2 horas. Se aisló
el producto por filtración, se lavó con etanol desnaturalizado (33
l) y se secó a aproximadamente 50ºC, a vacío, para dar
N-[(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-(N-isobutil-4-nitrobencenosulfonamino)propil]carbamato
de
(3S)-tetrahidro-3-furilo
con un rendimiento de 82% del teórico.
NMR: ^{1}H NMR (500 MHz,
dmso-d_{6}): 8,38 (2H, d, J=9 Hz); 8,06 (2H, d, J=
9 Hz); 7,20 (6H, m); 5,02 (1H, d, J=5 Hz); 4,94 (1H, m); 4,35
(EtOH, amplio s) 3,71 (EtOH, c); 3,65 (1H, m); 3,60 (1H, m); 3,51
(2H, amplio m); 3,40 (2H, m); 3,15 (1H, dd, J=8 Hz y 14 Hz); 3,07
(1H, dd, J=8 Hz y 15 Hz); 2,94 (2H, m); 2,48 (1H, m); 2,06 (1H, m);
1,97 (1H, m); 1,78 (1H, m); 1,05 (EtOH, t); 0,83 (6H, dd, J=7 Hz y
16 Hz).
El producto de la etapa anterior (80,0 g; 149,4
mmoles) se hidrogenó en isopropanol (880 ml) con paladio al 5%
sobre carbono (16 g de una pasta húmeda) y presión de hidrógeno
(aproximadamente 0,5 a 1,5 bar) a 25-50ºC durante
aproximadamente 5 horas. Se dejó enfriar la mezcla y se separó el
catalizador por filtración. La solución se sometió a destilación a
un volumen de aproximadamente 320 ml y se añadió agua (80 ml).
Esta solución se dividió en dos para la etapa de cristalización.
A la mitad de la solución anterior, se añadió
carbón vegetal decolorante (2 g), se agitó la mezcla a
aproximadamente 32ºC durante 4 horas, después se filtró. La torta de
filtro se lavó con isopropanol (20 ml) después se añadió agua
adicional (40 ml) al filtrado. Se sembró la solución para inducir
la cristalización y se agitó durante 5 horas. Se añadió lentamente
agua (130 ml) durante 1 hora, después se agitó la mezcla durante 4
horas. La suspensión resultante se dejó enfriar a aproximadamente
20ºC y se aisló el producto por filtración y se lavó con una mezcla
1:4 de isopropanol/agua (120 ml). El producto se secó a
aproximadamente 50ºC, a vacío, durante aproximadamente 12 horas
para dar
N-[(1S,2R)-3-(4-amino-N-isobutilbencenosulfonamido)-1-bencil-2-hidroxipropil]carbamato
de
(3S)-tetrahidro-3-furilo
(30,3 g; 80% del rendimiento teórico).
NMR: ^{1}H NMR (300 MHz,
dmso-d_{6}): 7,39 (2H, d, J=9 Hz); 7,18 (6H, m);
6,60 (2H, d, J=9 Hz); 6,00 (2H, s); 4,99 (1H, d, J=6 Hz); 4,93 (1H,
ddt) 3,64 (5H, m); 3,34 (1H, m); 3,28 (1H, dd, J=14 Hz y 3 Hz);
3,01 (1H, m, J= 14 Hz y 3 Hz); 2,91 (1H, m); 2,66 (2H, m); 2,50
(1H, m); 2,05 (1H, m); 1,94 (1H, m); 1,78 (1H, m); 0,81 (6H, dd,
J=16 Hz y 7 Hz).
m/z: 506,2 (M + H^{+})
Se agitó
(1S,2R)-N-[-1-bencil-2-hidroxi-3-(isobutilamino)propil]carbamato
de terc-butilo (212,1 kg; 630,36 moles) en
dimetilacetamida (259,1 kg) a 40ºC y se añadió trietilamina (70,9
kg; 700,66 moles). Se añadió una solución de cloruro de p-
nitrobencenosulfonilo (153,6 kg; 693,08 moles) en tetrahidrofurano
(205,3 kg) durante 2 horas 35 minutos, después se agitó durante
una hora adicional, manteniéndose la temperatura de reacción a
40ºC. Se dejó enfriar la mezcla a 30ºC y se añadió agua (1.079 l)
a la solución resultante. Después se dejó enfriar la solución a
25ºC. Se agitó la mezcla durante 1 hora, después se aisló el
producto por filtración, se lavó con agua (332 l) y después etanol
desnaturalizado (664 l) para dar
(1S,2R)-N-[1-bencil-2-hidroxi-3-(N-isobutil-4-nitrobencenosulfonamido)propil]carbamato
de terc-butilo húmedo (618 kg).
NMR: ^{1}H NMR (500 MHz,
dmso-d_{6}): 8,36 (2H, d, J=9 Hz); 8,05 (2H, d,
J=9 Hz); 7,18 (5H, m); 6,67 (1H, d, J=9 Hz); 5,02 (1H, amplio s);
3,63 (3H, amplio m); 3,63 (EtOH, amplio s); 3,58 (THF, amplio m);
3,44 (EtOH, c); 3,10 (2H, m); 2,93 (2H, m); 2,93 (DMA, s); 2,78
(DMA, s); 2,48 (1H, m); 1,97 (1H, m); 1,95 (DMA, s); 1,74 (THF, m);
1,23 (9H, s); 1,18 (TEA HCl, t); 1,05 (EtOH, t); 0,82 (6H, dd,
J=6Hz y 12 Hz).
El producto húmedo de la etapa anterior (602,5
kg; 423,9 moles corregidos por el contenido en disolvente) se agitó
en etanol desnaturalizado (1.646 l) y se añadió ácido clorhídrico
concentrado (104,6 kg). La mezcla se calentó para hacerla hervir a
reflujo y se mantuvo a esta temperatura durante 3 horas. Después se
dejó enfriar la solución a aproximadamente 35ºC y se sembró,
después se dejó enfriar adicionalmente a -5ºC para completar la
cristalización. Se aisló el producto por filtración, se lavó con
etanol desnaturalizado (221,7 l) y se secó a aproximadamente 50ºC, a
vacío, durante aproximadamente 6 horas para dar hidrocloruro de
(2R,3S)-N-(3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil)-N-isobutil-4-nitrobencenosulfonamida
(153,8 kg; 80% del rendimiento teórico).
NMR: ^{1}H NMR (500 MHz,
dmso-d_{6}): 8,37 (2H, d, J=9 Hz); 8,18
(NH_{3}^{+}, s); 8,06 (2H, d, J=9 Hz); 7,31 (5H, m); 5,63 (1H,
d, J=5 Hz); 3,93 (1H, m) 3,45 (1H, m); 3,39 (1H, dd, J=4 Hz y 15
Hz); 3,06 (2H, m); 2,98 (1H, m); 2,87 (2H, m); 1,90 (1H, m); 0,77
(6H, dd, J=21 Hz y 6 Hz).
El producto de la etapa anterior se puede usar
para formar el compuesto de fórmula (I) de una manera similar a la
descrita en el ejemplo 1 anteriormente.
Se secó
(1S,2R)-N-[1-bencil-2-hidroxi-3-(N-isobutil-4-nitrobencenosulfonamido)propil]carbamato
de terc-butilo (18 kg; 34,5 moles; preparados de
una manera similar a la descrita en el Ejemplo 2), después se agitó
en acetato de etilo (62,6 kg) a 15ºC. Se burbujeó gas de cloruro
de hidrógeno (aproximadamente 9 kg) en la mezcla y se agitó la
reacción por debajo de 40ºC durante aproximadamente 4 horas. Se
dejó enfriar la reacción a aproximadamente 5ºC. Se aisló el producto
por filtración, se lavó con acetato de etilo frío (20 l), después
con metil terc-butil éter (37,8 l) y se secó a
aproximadamente 50ºC a vacío durante aproximadamente 12 horas para
dar hidrocloruro de
(2R,3S)-N-(3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil)-N-isobutil-4-nitrobencenosulfonamida
(13,6 kg; 86% del rendimiento teórico).
El producto de la etapa anterior se puede usar
para formar el compuesto de fórmula (I) de una manera similar a la
descrita en el ejemplo 1 anteriormente.
Claims (12)
1. Un procedimiento para la preparación del
compuesto de fórmula (I):
que
comprende:
- i)
- hacer reaccionar un grupo p-nitrofenilsulfonilo con un compuesto de fórmula (A):
en el que P es un grupo
amino-protector;
- ii)
- desproteger el compuesto resultante de la etapa i);
- iii)
- hacer reaccionar el compuesto resultante de la etapa (ii) con un grupo tetrahidrofuriloxicarbonilo; o hacer reaccionar el compuesto resultante de la etapa ii) con fosgeno, o equivalente, y hacer reaccionar el intermedio resultante con (S)-tetrahidro-3-furanol; y
- iv)
- reducir el compuesto resultante de la etapa iii) para formar un compuesto de fórmula (I).
2. Un procedimiento según se reivindica en la
reivindicación 1, en el que el grupo protector P en el compuesto
de fórmula (A) es un carbamato de alquilo, arilo, bencilo u otro,
alquil o arilamida o grupo sililo.
3. Un procedimiento según se reivindica en la
reivindicación 2, en el que el grupo protector P en el compuesto
de fórmula (A) es carbamato de terc-butilo.
4. Un procedimiento según se reivindica en
cualquier reivindicación precedente, en el que el grupo
p-nitrofenilsulfonilo en la etapa i) es
un haluro de p-nitrofenilsulfonilo.
5. Un procedimiento según se reivindica en
cualquier reivindicación precedente, en el que la etapa i) se
lleva a cabo en dimetilacetamida o tolueno.
6. Un procedimiento según se reivindica en
cualquier reivindicación precedente, en el que la etapa ii) se
lleva a cabo en etanol o tolueno.
7. Un procedimiento según se reivindica en
cualquier reivindicación precedente, en el que el producto de la
etapa ii) se cristaliza como solvato.
8. Un procedimiento según se reivindica en
cualquier reivindicación precedente, en el que la etapa iii) se
lleva a cabo haciendo reaccionar
(S)-tetrahidro-3-furanol
con 1,1'-carbonildiimidazol y el producto de la
etapa ii) en una única etapa.
9. Un procedimiento según se reivindica en la
reivindicación 8, en el que la etapa iii) se lleva a cabo en
acetato de etilo.
10. Un procedimiento según se reivindica en
cualquier reivindicación precedente, en el que la etapa iv) se
lleva a cabo tratando el producto de la etapa iii) con paladio en
atmósfera de hidrógeno.
11. Un procedimiento según se reivindica en la
reivindicación 10, en el que la etapa iv) se lleva a cabo en
isopropanol.
12. El compuesto hidrocloruro de
(2R,3S)-N-(3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil)-N-isobutil-4-nitrobencenosulfonamida
y solvatos del mismo.
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