ES2480341A1 - Nuevos derivados de pirimidina como inhibidores de la fosfodiesterasa 10 (PDE-10) - Google Patents

Nuevos derivados de pirimidina como inhibidores de la fosfodiesterasa 10 (PDE-10) Download PDF

Info

Publication number
ES2480341A1
ES2480341A1 ES201330082A ES201330082A ES2480341A1 ES 2480341 A1 ES2480341 A1 ES 2480341A1 ES 201330082 A ES201330082 A ES 201330082A ES 201330082 A ES201330082 A ES 201330082A ES 2480341 A1 ES2480341 A1 ES 2480341A1
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
pyrimidine
bromo
diamine
pyrazol
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
ES201330082A
Other languages
English (en)
Other versions
ES2480341B1 (es
Inventor
Juan CAMACHO GÓMEZ
Julio CASTRO PALOMINO LARIA
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Palobiofarma SL
Original Assignee
Palobiofarma SL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to ES201330082A priority Critical patent/ES2480341B1/es
Application filed by Palobiofarma SL filed Critical Palobiofarma SL
Priority to JP2015554139A priority patent/JP6254194B2/ja
Priority to MEP-2016-254A priority patent/ME02551B/me
Priority to EP14703553.9A priority patent/EP2948443B1/en
Priority to KR1020157022767A priority patent/KR101869144B1/ko
Priority to LTEP14703553.9T priority patent/LT2948443T/lt
Priority to PCT/EP2014/051290 priority patent/WO2014114695A1/en
Priority to SI201430093A priority patent/SI2948443T1/sl
Priority to PT147035539T priority patent/PT2948443T/pt
Priority to RS20160971A priority patent/RS55449B1/sr
Priority to AU2014209950A priority patent/AU2014209950B2/en
Priority to CA2897260A priority patent/CA2897260C/en
Priority to BR112015017678-0A priority patent/BR112015017678B1/pt
Priority to HUE14703553A priority patent/HUE031831T2/en
Priority to CN201480006098.XA priority patent/CN105008346B/zh
Priority to ES14703553.9T priority patent/ES2611170T3/es
Priority to DK14703553.9T priority patent/DK2948443T3/en
Priority to PL14703553T priority patent/PL2948443T3/pl
Priority to EA201591369A priority patent/EA026330B1/ru
Priority to HRP20161495TT priority patent/HRP20161495T1/hr
Priority to MX2015009627A priority patent/MX361160B/es
Priority to US14/762,655 priority patent/US9447095B2/en
Publication of ES2480341A1 publication Critical patent/ES2480341A1/es
Application granted granted Critical
Publication of ES2480341B1 publication Critical patent/ES2480341B1/es
Priority to CY20161101206T priority patent/CY1118552T1/el
Priority to SM201600428T priority patent/SMT201600428B/it
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Nuevos derivados de pirimidina como inhibidores de la fosfodiesterasa 10 (PDE-10). Nuevos derivados de pirimidina de fórmula (I): ****IMAGEN**** con actividad inhibidora de la enzima fosfodiestereasa 10 (PDE-10), composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos y uso de los compuestos en la fabricación de un medicamento para tratar afecciones patológicas o enfermedades que pueden mejorar por la inhibición de la fosfodiesterasa 10 como son enfermedades neurológicas, psiquiátricas, metabólicas o respiratorias.

Description

DESCRIPCIÓN NUEVOS DERIVADOS DE PIRIMIDINA COMO INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA 10 (PDE-10)
Campo de la invención 5
La presente invención se refiere a nuevos derivados de pirimidina convenientemente sustituidos como inhibidores de la enzima fosfodiestereasa 10 (PDE-10). Otros objetivos de la presente invención son proporcionar un procedimiento para preparar dichos compuestos; composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos; el uso de los compuestos en la fabricación de un medicamento para tratar afecciones 10 patológicas o enfermedades que pueden mejorar por la inhibición de la fosfodiesterasa 10 como son enfermedades neurológicas, psiquiátricas, metabólicas o respiratorias.
Estado de la técnica
15
Las fosfodiesterasas (PDEs) son una superfamilia de enzimas que metabolizan mensajeros intracelulares importantes como son el monofosfato cíclico de adenosina (cAMP) y el monofosfato cíclico de guanina cGMP. Las PDEs están codificadas por 21 genes que se clasifican en 11 diferentes familias basadas en la similitud de secuencia de aminoácidos, características catalíticas y reguladoras propiedades. Algunas PDEs 20 específicamente degradan cGMP (PDE5, 6 y 9), algunas específicamente degradan cAMP (PDE4, 7 y 8) y algunos tienen una especificidad dual (PDE1, 2, 3, 10 y 11) (Bender AT, Beavo JA. Cyclic nucleotide phosphodiesterases: molecular regulation to clinical use. Pharmacol Rev 2006; 58:488-520)
25
Las familias de PDEs se dividen en isoformas basándose en la codificación genética (por ejemplo, PDE4A-D) y empalme de isoformas (p. ej., PDE4D1, PDE4D9); en total, más de 100 isoformas de PDEs han sido identificadas. Las isoformas de PDEs tienen distinta localización en el tejido celular y niveles subcelulares, con una amplia superposición siendo la norma más que la excepción. Así, las PDES son esencial para coordinar concentraciones 30 óptimas de cAMP o cGMP en dimensiones espaciales y temporales y la inhibición de la PDE ofrece un medio para la manipulación específica de nucleótidos cíclicos de señalización para beneficio terapéutico (Francis SH, Blount MA, Corbin JD.Mammalian cyclic nucleotide phos-
phordiesterase: molecular mechanisms and physiological functions Physio Rev 2011; 91:651-90).
Los nucleótidos cíclicos juegan un papel crítico en la regulación de la plasticidad sináptica y, por consiguiente, inhibidores de la PDEs son de considerable interés como 5 tratamientos para la disfunción cognitiva (Halene TB, Siegel SJ. PDE inhibitors in psychiatry--future options for dementia, depression and schizophrenia? Drug Discov Today 2007; 12:870-8). La función cognitiva es el proceso mediante el cual el cerebro absorbe información y, a continuación, analiza esta información en el contexto actual para responder y planificar para el futuro. Estos cálculos increíblemente complejos son mediados por la 10 regulación continua de la fuerza de las sinapsis.
Inhibición de PDE-10 para el tratamiento de trastornos de memoria en enfermedades del Sistema Nervioso Central:
15
El conocimiento de la localización de las isoformas de PDEs en regiones cerebrales diferentes es esencial en el diseño de inhibidores para diferentes tratamientos neuropsiquiátricos, aunque es sólo un primer paso. Varios análisis comparativos detallados e informativos de expresión PDEs en el cerebro han sido recientemente publicados (Lakics V, Karran EH, Boess FG. Quantitative comparison of phosphodiesterase mRNA distribution 20 in human brain and peripheral tissues. Neuropharmacology 2010; 59:367-74; Xu Y, Zhang HT, O’Donnell JM. Phospho diesterases in the central nervous system: implications in mood and cognitive disorders. Handb Exp Pharmacol 2011; 204:447-85).
Las familias de PDEs tienen distribuciones restringidas, incluyendo PDE10A, que se 25 expresa muy bien en las neuronas espinosas medianas del estriado. En el caso de la PDE10A, su localización ha sido una pista importante y guía en la dirección de la evaluación de los inhibidores de la PDE10A para el tratamiento de los problemas de memoria en enfermedades neuropsiquiátricas y neurodegenerativas como la esquizofrenia y la enfermedad de Huntington (Phosphodiesterase 10A inhibitors: a novel approach to the 30 treatment of the symptoms of schizophrenia. Curr Opin Investig Drugs 2007; 8:54-9; Carmela Giampa et al; PLoSONE; 2010; Volume 5; Issue 10; Robin J. Kleiman et al; 2010; J. Pharmacol. Experimental Therapeutic; Vol. 336, No. 1).
Varias publicaciones recientes demuestran que inhibidores de PDE-10 pueden revertir un déficit de movimiento inducido en ratas por inhibición de receptores NMDA. Este ensayo puede servir de modelo del déficit de función ejecutiva en los pacientes con esquizofrenia (Rodefer JS, Saland SK, Eckrich SJ. Selective phosphodiesterase inhibitors improve performance on the ED/ID cognitive task in rats; Neuropharmacology 2012; 5 62:1182-1190).
Sólo muy recientemente, los inhibidores de PDE-10 se han convertido en una diana terapéutica para la investigación de enfermedades del sistema nervioso central, especialmente en relación con los déficits cognitivos relacionados con la esquizofrenia 10 (Schmidt CJ. Phosphodiesterase inhibitors as potential cognition enhancing agents; Curr Top Med Chem 2010; 10; 222-30).
Por ejemplo Papaverina, un conocido inhibidor de la fosfodiesterasa 10, ha mejorado la atención en el cambio de tarea en ratas que fueron afectadas por tratamiento subcrónico 15 de phenylcyclohexylpiperidine (PCP), un modelo de la esquizofrenia (Rodefer J, Murphy E, Baxter M; PDE10A inhibition reverses subchronic PCP-induced deficits in attantional set-shifting in rats. Eur J Neurosci 2005, 21: 1070–1076.).
Por otro lado, varios modelos de ratones knock-out han sido útiles para estudiar la 20 función de PDE10 en los trastornos cognitivos (M. Kelly et al; PNAS; May 4, 2010; vol. 107; no. 18; 8457–8462). Se demostró que los ratones knock-out de PDE10A en una línea de DBA1LacJ requieren más capacitación alcanzar el rendimiento de los animales de tipo sal-vaje. En otro estudio, ratones KO PDE10A con un fondo de C57BL/6N fueron también inca-paces de alcanzar el rendimiento de los ratones de tipo salvaje (Siuciak, J.A., et al; Behavio-25 ral characterization of mice deficient in the phosphodiesterase-10A (PDE10A) enzyme on a C57/Bl6N congenic background. Neuropharmacology 2008, 54: 417-427).
Los inhibidores de PDE10 han sido los más reportados y patentados para el tratamiento de déficits cognitivos durante los últimos dos años (PatentOffice Europea: 30
www.epo.org). La evaluación exhaustiva de estas publicaciones revela que la inhibición de PDE10 se asocia más con el tratamiento de déficits cognitivos en la esquizofrenia (Blokland et al; Expert Opin. Ther. Patents; 2012; 22(4):349-354).
Existe un fuerte interés en el desarrollo de inhibidores de la fosfodiesterasa 10 (PDE-10) para el tratamiento de las deficiencias cognitivas. Estudios preclínicos han demostrado efectos claramente beneficiosos de diversos inhibidores PDEs en modelos de aprendizaje, memoria y esquizofrenia. En la actualidad, ensayos clínicos están ya en curso con un inhibidor de PDE-10, el PF-2545920 de Pfizer (Patrick R. Verhoest et al; J. Med. Chem. 5 2009, 52, 5188–5196).
Inhibición de PDE-10 para el tratamiento de otras enfermedades:
Además de la mencionado papel de esta enzima en las enfermedades del sistema 10 nervioso central, la fosfodiesterasa 10 (PDE-10) también se encuentra expresada significativamente en los pulmones y artículos recientes demuestran que su inhibición puede ser beneficiosa para el tratamiento de enfermedades como la hipertensión arterial o la EPOC (Pulmanseti et al; PLoS ONE; 2011; Vol. 6; Issue 4; 18136).
15
Objeto de la invención
En uno de sus aspectos, la presente invención se refiere a nuevos derivados de pirimidina de fórmula (I):
20
NNXHNNNYNR4R3R2(I)R6R1R5
en la que:
25
- R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, cicloalquilo y alquilo de tres o cuatro átomos de carbono, lineal o ramificado
- Y se selecciona del grupo que consiste en átomo de carbono o átomo de nitrógeno
5
R2 está ausente cuando Y es un átomo de nitrógeno o se selecciona, cuando Y es un átomo de carbono, del grupo que consiste en:
a) un grupo arilo o heteroarilo que está sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno o por uno o más grupos cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono- o dialquilamino, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo. 10
b) un grupo alcoxicarbonil de fórmula (–CO(R7)), donde R7 representa independientemente un grupo hidroxilo o un grupo [–N(R8)(R9)] seleccionándose los grupos. R8 y R9 independientemente del grupo que consiste en átomo de hidrógeno, grupo cicloalquilo, grupo alquilo de tres o cuatro átomos de carbono, lineal o ramificado opcionalmente sustituido por átomos de halógeno o por un anillo de arilo o heterociclo 15 pudiendo representar R8 y R9, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un ciclo saturado de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en oxígeno o nitrógeno que puede estar opcionalmente sustituido por un grupo alquilo inferior
20
- R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, grupo cicloalquilo y grupo alquilo inferior, lineal o ramificado opcionalmente sustituido por átomos de halógeno pudiendo también formar los grupos R2 y R3, junto con los átomos de carbono a que están unidos, un anillo aromático o heteroaromático de 6 miembros, opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno o por uno o más grupos seleccionados del grupo que 25 consiste en cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono- o dialquilamino, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo.
- X se selecciona entre el grupo que consiste en átomo de halógeno o grupo ciano
- los grupos R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: 30
a) átomo de hidrógeno
b) grupo alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o alquilcicloalquilo de máximo cinco átomos de carbono, lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más átomos de
halógeno, grupos metoxi, o un anillo heteroarilo, pudiendo dicho anillo heteroarilo a su vez estar sustituido con átomos de halógeno o grupos alquilo inferiores.
c) grupo alilo o propargilo opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno o por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono- o dialquilamino, alcoxialquilo, 5 hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo.
d) grupo tetrahidropiranilo
pudiendo asimismo los grupos R5 y R6 formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo pirazol o triazol opcionalmente sustituido por átomos de halógeno
Otros aspectos de la presente invención son: a) sales farmacéuticamente aceptables 10 de dichos compuestos b) composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos, c) el uso de dichos compuestos en la preparación de un medicamento para tratar enfermedades que pueden mejorar por una inhibición de la fosfodiesterasa 10, tales como la esquizofrenia, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la depresión, la hipertensión 15 pulmonar, el asma o la EPOC,, d) procedimientos de tratamiento de enfermedades que pueden mejorar por una inhibición de la fosfodiesterasa 10, tales como la esquizofrenia, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la depresión, la hipertensión pulmonar, el asma o la EPOC, comprendiendo dichos procedimientos la administración de los compuestos de la invención a un sujeto que 20 necesite el tratamiento y e) los productos de combinación que comprenden un compuesto de fórmula (I) según la invención y otro fármaco para tratar enfermedades del sistema nervioso central como son por ejemplo la esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Alzheimer, o la depresión o enfermedades como la hipertensión pulmonar, el asma y la EPOC. 25
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término alquilo inferior incluye radicales lineales o ramificados, sustituidos opcionalmente, que tienen de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono.
Los ejemplos incluyen radicales metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo y terc-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, isopentilo, 1-etilpropilo, 1,1-dimetilpropilo, 30 1,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-
dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo e iso-hexilo.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término alcoxi inferior incluye radicales que contienen el grupo oxi, lineales o ramificados, sustituidos opcionalmente, que tienen cada uno partes alquilo de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. 5
Los radicales alcoxi preferidos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi, t-butoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, hidroximetoxi, 2-hidroxietoxi o 2-hidroxipropoxi.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término alquiltio inferior incluye radicales que contienen radicales alquilo sustituidos opcionalmente, lineales o 10 ramificados de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono.
Los radicales alquiltio preferidos, sustituidos opcionalmente, incluyen metiltio, etiltio, n-propiltio, i-propiltio, n-butiltio, sec-butiltio, t-butiltio, trifluorometiltio, difluorometiltio, hidroximetiltio, 2-hidroxietiltio o 2-hidroxipropiltio. 15
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término grupo cíclico incluye, a menos que se especifique otra cosa, radicales carbocíclicos y heterocíclicos. Los radicales cíclicos pueden contener uno o más anillos. Los radicales carbocíclicos pueden ser aromáticos o alicíclicos, por ejemplo radicales cicloalquilo. Los radicales heterocíclicos incluyen también radicales heteroarilo. 20
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término radical arilo incluye, típicamente, un radical arilo C5-C14 monocíclico o policíclico como por ejemplo fenilo o naftilo, antranilo o fenantrilo. El preferido es fenilo. Cuando un radical arilo lleva 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término radical heteroarilo 25 incluye, típicamente, un sistema de anillo de 5 a 14 miembros que comprende, al menos, un anillo heteroaromático y que contiene, al menos, un heteroátomo seleccionado entre O, S y N. Un radical heteroarilo puede ser un anillo sencillo o dos o más anillos condensados, conteniendo al menos uno de los anillos un heteroátomo.
Los ejemplos incluyen radicales piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furilo, 30
oxadiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, -1,3-tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo, benzo-1,3-tiazolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, cinnolinilo, triazolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, isoindolilo, imidazolidinilo y pirazolilo. Los radicales preferidos son piridinilo, -1,3-tiazolilo y furanilo opcionalmente sustituidos. 5
Cuando un radical heteroarilo lleva 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, algunos de los átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos presentes en las estructuras generales de la invención están “sustituidos opcionalmente”. Esto significa que estos átomos, radicales, restos, 10 cadenas o ciclos pueden estar insustituidos o sustituidos en cualquier posición por uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 o 4 sustituyentes, en los que los átomos de hidrógeno unidos a los átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos insustituidos están sustituidos por átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos químicamente aceptables. Cuando hay presentes dos o más sustituyentes, cada sustituyente puede ser igual o diferente. 15
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término átomo de halógeno incluye átomos de cloro, flúor, bromo o yodo, típicamente un átomo de flúor, cloro o bromo, más preferiblemente bromo o cloro. El término halo, cuando se usa como prefijo tiene el mismo significado.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término sal 20 farmacéuticamente aceptable engloba sales con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico, yodhídrico y nítrico y ácidos orgánicos, por ejemplo ácido cítrico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico, succínico, tartárico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico o p-25 toluenosulfónico. Las bases farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo, sodio o potasio y metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio o magnesio) y bases orgánicas, por ejemplo alquilaminas, arilalquilaminas y aminas heterocíclicas.
Otras sales preferidas según la invención son compuestos de amonio cuaternario en 30 los que se asocia un equivalente de un anión (X-) con la carga positiva del átomo de N. X- puede ser un anión de diversos ácidos minerales como por ejemplo, cloruro, bromuro,
yoduro, sulfato, nitrato, fosfato o un anión de un ácido orgánico, como por ejemplo acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, trifluoracetato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato. X- es, preferiblemente, un anión seleccionado entre cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, acetato, maleato, oxalato, succinato o trifluoracetato. Más preferiblemente X- es cloruro, bromuro, trifluoracetato o 5 metanosulfonato.
Según una realización preferida de la presente invención en los compuestos de fórmula (I), los grupos R1, R3, R4 y R5 representan un átomo de hidrógeno, X representa un átomo de bromo y Y representa un átomo de nitrógeno
Según una realización aún más preferida de la presente invención en los compuestos 10 de fórmula (I), los grupos R1, R3, R4 y R5 representan un átomo de hidrógeno, X representa un átomo de bromo, Y representa un átomo de nitrógeno y R6 representa un grupo propargilo o un alquilo opcionalmente sustituido por un anillo heterocíclico de cinco miembros que a su vez puede estar opcionalmente sustituido por un grupo alquilo inferior
Según otra realización preferida de la presente invención, en los compuestos de 15 fórmula (I), los grupos R1, R4 y R5 representan un átomo de hidrógeno, X representa un átomo de bromo, Y representa un átomo de carbono, y los grupos R2 y R3 forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo de fenilo o piridina
Según otra realización aún más preferida de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), los grupos R1, R4 y R5 representan un átomo de hidrógeno, X 20 representa un átomo de bromo, Y representa un átomo de carbono, los grupos R2 y R3 forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo de fenilo o piridina, y R6 representa un grupo propargilo o un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por un grupo metoxi o por un anillo heterocíclico de cinco miembros que a su vez puede estar opcionalmente sustituido por un grupo alquilo inferior 25
Según otra realización preferida de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), los grupos R1, R3, R4 y R5 representan un átomo de hidrógeno, X representa un átomo de bromo, Y representa un átomo de carbono, y el grupo R2 representa un anillo heterocíclico de 6 miembros opcionalmente sustituido por átomos de halógeno.
Según otra realización preferida de la presente invención, en los compuestos de 30 fórmula (I), R4 representa un átomo de hidrógeno.
Según otra realización preferida de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R1 y R3 y R5 representan independientemente un átomo de hidrógeno, X representa un átomo de bromo e Y representa un átomo de nitrógeno
Según otra realización preferida de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R6 se selecciona del grupo que consiste en grupo alquilo, cicloalquilalquilo y 5 alquilcicloalquilo opcionalmente sustituidos por un grupo alcoxilo o un grupo heteroarilo que a su vez puede estar opcionalmente sustituido por un grupo alquilo.
Según otra realización preferida de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R6 se selecciona del grupo que consiste en etilo, propilo y ciclopropilmetilo, todos ellos opcionalmente sustituidos por un grupo metoxilo o por un grupo heteroarilo de 5 10 miembros, que a su vez puede estar sustituido opcionalmente por uno o más grupos metilo.
Según otra realización preferida de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R6 se selecciona del grupo que consiste en grupos alilo, propargilo y tetrahidropiranilo todos ellos opcionalmente sustituidos por un grupo alquilo, lineal o ramificado, de máximo 3 átomos de carbono. 15
Según otra realización preferida de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R1 y R3 y R5 representan un átomo de hidrógeno, X representa un átomo de bromo, Y representa un átomo de carbono y R2 representa un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido por átomos de halógenos.
Según otra realización preferida de la presente invención, en los compuestos de 20 fórmula (I), R2 se selecciona del grupo que consiste en piridina, quinolina, pirimidina y pirazina todos ellos opcionalmente sustituidos por átomos de halógenos.
Según otra realización preferida de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R6 se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo, cicloalquilalquilo y alquilcicloalquilo todos ellos opcionalmente sustituidos por un grupo alcoxilo o por un grupo 25 heteroarilo que a su vez está opcionalmente sustituido por un grupo alquilo inferior.
Según otra realización preferida de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R6 se selecciona del grupo que consiste en etilo, propilo y ciclopropilmetilo, todos ellos opcionalmente sustituidos por un grupo metoxilo o por un anillo heterocíclico de 5 miembros sustituido opcionalmente por uno o más grupos metilo. 30
Según otra realización preferida de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R6 se selecciona del grupo que consiste en alilo, propargilo y tetrahidropiranilo opcionalmente sustituidos por átomos de halógenos.
Según otra realización preferida de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R1 y R5 representan un átomo de hidrógeno, X representa un átomo de bromo, Y 5 representa un átomo de carbono y R2 y R3 forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos.
Según otra realización preferida de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R2 y R3 forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo de fenilo o un anillo piridina opcionalmente sustituidos por átomos de halógenos. 10
Según otra realización preferida de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R6 se selecciona del grupo que consiste enalquilo, cicloalquilalquilo y alquilcicloalquilo opcionalmente sustituido por un grupo alcoxilo o un grupo heteroarilo que a su vez está opcionalmente sustituido por un grupo alquilo inferior.
Según otra realización preferida de la presente invención, en los compuestos de 15 fórmula (I), R6 se selecciona del grupo que consiste en etilo, propilo y ciclopropilmetilo, opcionalmente sustituidos por un grupo metoxilo o por un anillo heterocíclico de 5 miembros sustituido opcionalmente por uno o más grupos metilo.
Según otra realización preferida de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R6 se selecciona del grupo que consiste en alilo, propargilo y tetrahidropiranilo 20 opcionalmente sustituidos.
Según otra realización preferida de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R1 y R5 representan un átomo de hidrógeno, X representa un átomo de bromo, Y representa un átomo de carbono, R2 y R3 forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo de fenilo o un anillo de piridina y R6 se selecciona del grupo que 25 consiste en etilo, propilo y ciclopropopilmetilo sustituido opcionalmente por un anillo de tiazol sustituido opcionalmente por uno o más grupos metilo.
Según otra realización preferida de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R1, R3 y R5 representan un átomo de hidrógeno, X representa un átomo de bromo, Y representa un átomo nitrógeno, y R6 se selecciona del grupo que consiste en etilo, 30 propargilo, propilo y ciclopropopilmetilo sustituido opcionalmente por un anillo de tiazol que a
su vez está sustituido opcionalmente por uno o más grupos metilo.
Compuestos particulares individuales de la invención incluyen entre otros:
5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-(1H-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-etil-2-(1H-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-(prop-2-inil)pirimidina-4,6-diamina 5
5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
N4-((1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-[(2-metiltiazol-4-il)metil]pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-(tetrahydro-2H-piran-4-il)-2-(1H-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-[(1-methil-1H-pirazol-4-il)metil]pirimidina-4,6-diamina 10
5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-[(tiazol-5-il)metil]pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-(2-metoxietil)pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil)-2-(1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-(2-metoxietil)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina 15
N4-[(1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-2-[4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-N4-[(tiazol-5-il)metil]pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina 20
5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(4-(pyridin-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidine-4,6-diamine
5-bromo-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]-N4-[(tiazol-5-il)metil]pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-(2-metoxietil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-[4-(quinolin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina 25
5-bromo-N4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-[4-(quinolin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-[(2-metiltiazol-4-il)metil]-2-[4-(quinolin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-[4-(quinolin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-etil-2-(4-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-2-[4-(4-clorofenil)-1H-pirazol-1-il]-N4-etilpirimidina-4,6-diamina 30
5-bromo-2-[4-(4-clorofenil)-1H-pirazol-1-il]-N4-(prop-2-inil)pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-[4-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-[4-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-2-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-N4-[(tiazol-5-il)metil]pirimidina-4,6-diamina 5
5-bromo-N4-(2-metoxietil)-2-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-(1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-(1H-pirazolo[4,3-b]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(1H-pirazolo[4,3-b]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina 10
5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(1H-1,2,4-triazol-1-i)pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-(2-metoxietil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-[(tiazol-5-il)metil]-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina 15
ácido 1-[4-amino-5-bromo-6-(prop-2-inilamino)pirimidin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico
ácido 1-[4-amino-5-bromo-6-(etilamino)pirimidin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico
ácido 1-{4-[(4-metiltiazol-5-il)metilamino]-6-amino-5-bromopirimidin-2-il}-1H-pirazol-4-carboxílico
{1-[4-amino-5-bromo-6-(etilamino)pirimidin-2-il]-1H-pirazol-4-il}(morfolino)metanona 20
5-bromo-6-(1H-pirazol-1-il)-2-[4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4-amina
5-bromo-6-(1H-pirazol-1-il)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4-amina
5-bromo-2-[4-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-1-il]-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-bromo-6-(1H-pirazol-1-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-bromo-2-morfolino-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 25
2-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-bromo-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-bromo-2-(1H-indol-1-il)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-bromo-N4-etil-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-etil-2-[3-(piridin-3-il)-4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-etil-2-[3-(piridin-2-il)-4-(quinolin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina 30
5-bromo-N4-etil-2-[4-(pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-etil-2-[4-(quinolin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
5-cloro-N4-etil-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
5-cloro-N4-etil-2-(1H-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-cloro-N4-etil-2-(5-fluoro-1H-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina 35
1-[4-amino-5-cloro-6-(etilamino)pirimidin-2-il]-1H-indazol-6-carbonitrilo
5-bromo-N4-etil-2-(1H-indazol-1-il)-N6-(prop-2-inil)pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-(1H-indazol-1-il)-N6-(prop-2-inil)pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(1H-indazol-1-il)-N6-(prop-2-inil)pirimidina-4,6-diamina
N4-[(1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N6-(prop-2-inil)pirimidina-4,6-5 diamina
5-bromo-N4-etil-N6-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-N6-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-N6-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-10 il]pirimidina-4,6-diamina
N4-[(1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-N6-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-etil-N6-(prop-2-inil)-2-[4-(pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-N6-etil-2-[4-(pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina 15
5-bromo-N4-etil-N6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-[4-(pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
N4-[(1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-N6-etil-2-[4-(pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
20
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante los procedimientos descritos a continuación. Para facilitar la descripción de los procedimientos se han utilizado ejemplos concretos que no limitan el alcance de la presente invención.
Cuando R4 representa un átomo de hidrógeno en los compuestos descritos por la fórmula (I), los derivados se han sintetizado mediante la secuencia de reacciones 25 representada en el Esquema 1.
Esquema 1
NNNH2SCl(II)NNNH2SClXNNNH2SClXONNNH2NClXYNR2R3NNNH2NNXYNR2R3(III)(IV)(V)(VI)R5a)b)c)d)R6R1R1
Reactivos y Condiciones: R4 = H; Y = N o C; (a) X = Cl, Br o I, N-Cloro-, N-Bromo- o N-Iodosuccinimida (1.05 eq), DCM, RT; (b) Ácido m-Cloroperbenzóico (1.1 eq), DCM, RT; (c) 5 Pirazol o indazol derivado (1 eq), Carbonato de Cesio, DMF, RT; (d) Amina (4 eq), Carbonato de Cesio, DMSO, 80 ºC.
Primeramente, al derivado comercial de pirimidina de fórmula (II) se le introduce un átomo de halógeno en la posición 5 utilizando para ello el derivado de halo-succinimida 10 correspondiente, dando lugar a los derivados de fórmula (III). Seguidamente se realiza la monoxidación del grupo tiometilo unido a la posición 2 del anillo de pirimidina de los compuestos de fórmula (III) utilizando para ello ácido metacloroperbenzóico, obteniéndose los compuestos de fórmula (IV).
La sustitución nucleofílica del grupo sulfinil en los derivados de fórmula (IV) con 15 derivados comerciales de pirazol, triazol, indazol o azaindazol opcionalmente sustituidos, da lugar a los intermedios de fórmula (V). El átomo de cloro situado en la posición 6 del anillo de pirimidina de estos intermedios de fórmula (V) puede ser sustituido por aminas primarias o secundarias comerciales a 80ºC en DMSO como disolvente para dar lugar a compuestos de fórmula (VI), que constituyen un ejemplo del tipo de compuestos reivindicados por la 20 presente invención.
La secuencia de reacciones que se muestran en el esquema II conduce igualmente a compuestos como los descritos anteriormente, simplemente cambiando el orden en que se introducen los sustituyentes, utilizando para ello las mismas reacciones descritas anteriormente en el esquema I. 25
Esquema 2
NNNH2SCl(II)NNNH2SNNNNH2SNXNNNH2NXNNNH2NNXYNR2R3(VII)(VIII)(IX)(VI)R5e)f)g)h)R5R5R5SOR6R6R6R6R1
Reactivos y Condiciones: R4 = H; Y = N o C; (e) Amina (6 eq), Carbonato de Cesio, DMSO, 5 80 ºC; (f) X = Cl, Br o I, N-Cloro-, N-Bromo- o N-Iodosuccinimida (1.05 eq), DCM, RT; (g) Ácido m-Cloroperbenzóico (1.1 eq), DCM, RT; (h) Pirazol o indazol derivado (1 eq), Carbonato de Cesio, DMSO.
Para sintetizar los derivados de pirimidina en los que R4, R5 y R6 respectivamente no 10 son un átomo de hidrógeno, pueden utilizarse los procedimientos descritos en el esquema III.
Esquema III
NNClSCl(X)NNClSNNNClSNXNNClNXNNClNNXYNR2R3(XI)(XII)(XIII)(XIV)R5i)j)k)l)R5R5R5SOR6R6R6R6m)NNHNNNXYNR2R3(XV)R5R6R4R1R1
Reactivos y Condiciones: Y = N o C; (i) Amina (6 eq), Carbonato de Cesio, DMSO, 80 ºC; (j) X = Cl, Br o I, N-Cloro-, N-Bromo- o N-Iodosuccinimida (1.05 eq), DCM, RT; (k) Ácido m-Cloroperbenzóico (1.1 eq), DCM, RT; (l) Pirazol o indazol derivado (1 eq), Carbonato de Cesio, DMSO; (m) Amina (6 eq), Carbonato de Cesio, DMSO, 80 ºC.
5
El reactivo comercial 4,6-dicloro-2-(metiltio)pirimidina (Aldrich) se sustituye selectivamente opcionalmente con aminas primarias, secundarias, o anillos de pirazol o triazol opcionalmente sustituidos a temperaturas entre 60 y 80ºC en disolventes polar apróticos como acetonitrilo o dimetilsulfoxido para dar lugar a intermedios monosustituidos de fórmula (XI). A estos intermedios se les introduce un átomo de halógeno en la posición 5 10 del anillo de pirimidina utilizando los derivados de halo-succinimida correspondientes, dando como resultados los compuestos de fórmula (XII), según la presente invención. Seguidamente la oxidación de grupo tioéter de estos derivados de fórmula (XII) con ácido metacloroperbenzóico rinde los compuestos de fórmula (XIII). Estos intermedios contienen el grupo metilsulfinil, el cual se sustituye fácilmente en condiciones de reacción muy suaves 15 con derivados del pirazol, triazol, indazol y azaindazol opcionalmente sustituidos para dar lugar a compuestos de fórmula (XIV). Finalmente, la reacción de sustitución en la posición 6 con aminas primarias o secundarias comerciales conduce a los compuestos de fórmula (XV), que son objeto de la presente invención.
20
Actividad Farmacológica
Para el estudio de fosfodiesterasa 10ª fue utilizado el kit "Análisis de la actividad de la enzima fosfodiesterasa [3H]cAMP SPA" (Perkin Elmer # TRKQ 7090) . El kit contiene:
 Ensayo de proximidad de centelleo de itrio (SPA) en granos: Silicato de Ytrio en mi-croesferas resuspendido en agua MiliQ que contiene sulfato de cinc 18 mM. 25
 10 x PDE assay buffer: 500 mM Tris/HCl; 83 mM MgHcl2; 17 mM EGTA; pH 7,5.
 Tracer [3H]cAMP: sustrato para la reacción enzimática.
El ensayo se basa en la Unión preferencial de los nucleótidos lineales a los granos SPA en presencia de sulfato de cinc, frente a la unión de los nucleótidos cíclicos, que es casi imperceptible. Por lo tanto, en condiciones óptimas, el producto de la reacción enzimática se 30 une directamente a las cuentas SPA, y el sustrato de la enzima no.
El enlace del producto marcado radiactivamente a los granos trae al isótopo a una proximidad lo suficiente como para permitir que la radiación del tritio radiactivo excite la parte destellante en el grano. Cualquier radiomarcaje independiente no está lo suficientemente cerca de la parte destellante para permitir la transferencia de energía, por lo que no se genera ninguna señal. Además, como el sustrato cíclico no se enlaza 5 efectivamente con el grano, la señal de fondo generada es muy baja.
imagen1
El enlace de los nucleótidos lineal con el grano se basa en un complejo mecanismo de quelación. El sulfato de zinc en la solución de microesferas mejora el enlace entre el grano y el [3H]cAMP.
10
Figura 1: Representación esquemática del SPA PDE [3H].
15
Ensayo de inhibición de la actividad Phosphodiesterasa 10A (PDE 10A)
El ensayo se realiza en placa de 96 pocillos Flexiplates (Perkin Elmer #1450-401) con 20 duplicados para cada muestra. Controles positivos y negativos también son necesarios en cada placa analizada para evaluar la actividad de la enzima.
Para obtener el porcentaje de disminución de la actividad de PDE10A para cada compuesto, se mide la actividad de la enzima en presencia de inhibidores un inhibidor de referencia de PDEs. En este caso, el inhibidor estándar (IBMX) fue el empleado como control. 25
Tabla 1: Concentraciones usadas in el ensayo, incluyendo el compuesto estándar
Enzima (PDE10A) Compuesto (Inhibitor) Sustrato (AMPc[3H]) Estándar
10A
0,002U/μl 10μM 0,05μCi/pocillo IBMX 1μM
Los puntos para cada uno de los compuestos se miden por duplicado compuesto a una concentración de 10 M y La placa se incuba durante 20 minutos a 30 º y entonces se agregan 50 L de granos del kit “Fosfodiesterasa SPA beads” (Perkin-Elmer # RPNQ0150).
La placa se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego los granos se dejan reposar durante una hora antes de leer la actividad en un contador de centelleo beta. 5
Tabla 2: Condiciones del ensayo.
Muestra Control Blanco
10 x ensayo de búfer
10 µL 10 µL 10 µL
H2O
60 µL 60 µL 70 µL
Compuesto
10 µL - -
DMSO 1%
- 10 µL 10 µL
AMPc [3H]
10 µL 10 µL 10 µL
PDE10A (0.002 U/µl)
10 µL 10 µL -
Para construir una curva de dosis respuesta, con el fin de calcular la potencia de inhibición (expresada como IC50) para PDE10A, se realizan una serie de diluciones 1:10 en ensayo en 1X de búfer desde 100 M hasta 1nM para cada compuesto. 10
Resultados
A continuación se muestran en la tabla 3 los valores de IC50 obtenidos para algunos de los ejemplos reivindicados en esta solicitud de patente:
15
Tabla 3
Compuestos
Ejemplo IC50 PDE10 (nM)
5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-(1H-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
1 52.5
5-bromo-N4-etil-2-(1H-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
2 21.9
5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-(prop-2-inil)pirimidina-4,6-diamina
3 40.9
5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-[(2-metiltiazol-4-il)metil]pirimidina-4,6-diamina
6 18.8
5-bromo-N4-(tetrahydro-2H-piran-4-il)-2-(1H-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
7 21.9
5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-[(1-methil-1H-pirazol-4-il)metil]pirimidina-4,6-diamina
8 74.1
5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-[(tiazol-5-il)metil]pirimidina-4,6-diamina
9 1.6
5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]pirimidina-4,6-diamina
10 2.9
5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-(2-metoxietil)pirimidina-4,6-diamina
11 25.9
5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-
14 18
diamina
5-bromo-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]-N4-[(tiazol-5-il)metil]pirimidina-4,6-diamina
17 7
5-bromo-N4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-[4-(quinolin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
20 9.6
5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-[4-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
26 16.5
5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-[4-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
27 4.5
5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina
30 3.2
5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina
31 0.4
5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-
32 1.8
(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-2-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-N4-[(tiazol-5-il)metil]pirimidina-4,6-diamina
33 0.06
5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina
36 0.3
5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(1H-pirazolo[4,3-b]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina
38 0.6
5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
39 13.5
5-bromo-N4-[(tiazol-5-il)metil]-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
42 1.3
5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
43 3.4
{1-[4-amino-5-bromo-6-(etilamino)pirimidin-2-il]-1H-pirazol-4-il}(morfolino)metanona
47 8.2
5-bromo-6-(1H-pirazol-1-il)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4-amina
49 90.7
5-bromo-N4-etil-2-[4-(pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
58 37
5-chloro-N4-ethyl-2-(1H-indazol-1-yl)pyrimidine-4,6-diamine
61 12.4
1-[4-amino-5-cloro-6-(etilamino)pirimidin-2-il]-1H-indazol-6-carbonitrilo
63 18.8
5-bromo-N4-etil-2-(1H-indazol-1-il)-N6-(prop-2-inil)pirimidina-4,6-diamina
64 120
N4-[(1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-N6-etil-2-[4-(pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
75 29.3
Como se puede apreciar de los resultados mostrados en la tabla 1 los compuestos de la presente invención son inhibidores potentes de la fosfodiesterasa 10.
Los derivados de la invención son útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades que se sabe que pueden mejorar por tratamiento con un inhibidor de la 5 fosfodiesterasa 10.
En primer lugar, dichas enfermedades están relacionadas con trastornos cognitivos en enfermedades del sistema nervioso central como son, por ejemplo, enfermedades psiquiátricas como esquizofrenia o la depresión o enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad Parkinson, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Alzheimer. 10
En segundo lugar, dichas enfermedades están relacionadas con trastornos respiratorios como el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o la hipertensión pulmonar.
En consecuencia, los derivados de la invención, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y las composiciones farmacéuticas que comprenden dicho 15 compuesto y/o las sales del mismo, se pueden usar en un procedimiento de tratamiento de trastornos del cuerpo humano que comprende administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz del derivado de la presente invención o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención proporciona también composiciones farmacéuticas que 20 comprenden, como ingrediente activo, al menos un derivado de fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable, como por ejemplo un vehículo o diluyente. El ingrediente activo puede comprender del 0,001% al 99% en peso, preferiblemente del 0,01% al 90% en peso de la composición, dependiendo de la naturaleza de la formulación y de si se realiza una dilución 25 adicional antes de la aplicación. Preferiblemente, las composiciones se preparan en una forma apropiada para administración oral, tópica, nasal, rectal, percutánea o inyectable.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables que se mezclan con el compuesto activo, o las sales de dicho compuesto, para formar las composiciones de esta invención se conocen bien per se y los excipientes reales usados dependen inter alia del procedimiento 30 pretendido de administración de las composiciones.
Las composiciones de esta invención se adaptan, preferiblemente, para administración inyectable y per os. En este caso, las composiciones para administración oral pueden tomar la forma de comprimidos, comprimidos de acción prolongada, comprimidos sublinguales, cápsulas, aerosoles para inhalación, disoluciones para inhalación, polvo seco para inhalación o preparaciones líquidas, como por ejemplo mezclas, elixires, jarabes o 5 suspensiones, conteniendo todos ellos el compuesto de la invención; dichas preparaciones se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la técnica.
Los diluyentes que se pueden usar en la preparación de las composiciones incluyen los diluyentes líquidos y sólidos que son compatibles con el ingrediente activo, junto con agentes colorantes o aromatizantes, si así se desea. Los comprimidos o cápsulas pueden 10 contener, convenientemente, entre 2 y 500 mg del ingrediente activo o la cantidad equivalente de una sal del mismo.
La composición líquida adaptada para uso oral puede estar en forma de disoluciones o suspensiones. Las disoluciones pueden ser disoluciones acuosas de una sal soluble u otro derivado del compuesto activo junto con, por ejemplo, sacarosa para formar un jarabe. Las 15 suspensiones pueden comprender un compuesto activo insoluble de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo conjuntamente con agua, junto con un agente de suspensión o un agente aromatizante.
Las composiciones para inyección parenteral se pueden preparar a partir de sales solubles, que pueden secarse o no por congelación y que se pueden disolver en un medio 20 acuoso exento de pirógenos u otro fluido apropiado para inyección parenteral.
Las dosis eficaces están, normalmente, en el intervalo de 2-2000 mg de ingrediente activo por día. La dosificación diaria se puede administrar en uno o más tratamientos, preferiblemente de 1a 4 tratamientos, por día.
La presente invención se ilustra en mayor medida mediante los siguientes ejemplos. 25 Los ejemplos sólo tienen propósito ilustrativo y no se pretende que sean limitantes.
La síntesis de los compuestos de la invención y de los intermedios que se usan en ella se ilustran mediante los siguientes Ejemplos (1 al 78), incluyendo la preparación de los intermedios, que no limitan en modo alguno el alcance de la presente invención.
General. Reactivos, productos de partida y disolventes fueron adquiridos de fuentes 30 comerciales. El término “concentración” se refiere a la evaporación a vacío usando un
rotavapor Büchi. Cuando se indica, los productos de reacción fueron purificados por cromatografía “flash” en silica gel (40-63 μm) con el sistema de disolventes indicado. Los datos espectroscópicos fueron medidos en el Espectrómetro Varian Mercury 400. Los puntos de fusión fueron medidos en un equipo Büchi 535. Los HPLC-MS fueron realizados en un instrumento Gilson equipado con una bomba de pistón Gilson 321, un degasificador 5 a vacío Gilson 864, un módulo de inyección Gilson 189, un Gilson 1/1000 splitter, una bomba Gilson 307, un detector Gilson 170, y un detector Thermoquest Fennigan aQa.
Intermedio 1: 5-bromo-6-cloro-2-(metiltio)pirimidina-4-amina:
10 g (56,2 mmol) de N-bromosuccinimida se le añaden poco a poco a una disolución fría de 10 g (52,2 mmol) 6-cloro-2-(metilsulfinil)pirimidina-4-amina en 450 ml de DCM. Se agita a 10 temperatura ambiente durante 1 hora. El final de la reacción se sigue a través de cromatografía de capa fina. El intermedio sin elaborar se utiliza para la próxima reacción (intermedio 3).
El siguiente intermedio fue sintetizado utilizando el procedimiento descrito para el intermedio 1 a partir de Clorosuccinimida. 15
Intermedio 2: 5,6-dicloro-2-(metiltio)pirimidina-4-amina
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 2.40 (s, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.98 (s, 1H).
Intermedio 3: 5-Bromo-6-cloro-2-(metilsulfinil)pirimidina-4-amina:
A una disolución de 5-bromo-6-cloro-2-(metiltio)pirimidina-4-amina (intermedio 1) (52.2 20 mmol) en 450 ml de DCM se le gotean lentamente 12,9 g ( 57,4 mmol) de ácido m-Cloroperbenzóico (77 %) (Sigma-Aldrich) disueltos en 100 ml de DCM. Se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado blanco formado se filtra, se lava varias veces con DCM y se seca. Se obtienen 13,96 g (98,9 %) del Intermedio 3.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 2.78 (s, 3H), 8.17 (d, 2H). 25
HPLC-MS: RRt 2.058 m/z 270.8 (MH+)
El siguiente intermedio fue sintetizado utilizando el procedimiento descrito para el intermedio 3 a partir del intermedio 2.
Intermedio 4: 5,6-dicloro-2-(metilsulfinil)pirimidina-4-amina
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 2.79 (s, 3H), 8.58 (s, 2H). 30
Intermedio 5: 5-Bromo-6-cloro-2-(1H-indazol-1-il)pirimidina-4-amina:
2 g (7,4 mmol) de 5-bromo-6-cloro-2-(metilsulfinil)pirimidina-4-amina (intermedio 3) se suspenden en 40 ml de DMF, se añaden 0,87 g (7,4 mmol) de indazol y 1,4 g (4,4 mmol) de
carbonato de cesio. La mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 min. Se vierte sobre 200 ml de agua con hielo. El precipitado resultante se filtra, se lava con agua fría y se seca. El producto deseado se obtiene como sólido blanco 1,31 g (54,6 %)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 7.34 (t, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.71 (d, 1H). 5
HPLC-MS: RRt 4.228 m/z 325.0 (MH+)
Los siguientes intermedios fueron sintetizados utilizando el procedimiento descrito para el intermedio 5 a partir de los pirazoles correspondientes.
Intermedio 6: 5-Bromo-6-cloro-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 6.56 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.15 (d, 2H) 10
HPLC-MS: RRt 3.113 m/z 307.9 (MH+).
Intermedio 7: 5-bromo-6-cloro-2-[4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4-amina
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 7.58 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.58 (d, 2H), 9.12 (s, 1H). 15
Intermedio 8: 5-bromo-6-cloro-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4-amina
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 7.25 (t, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.84 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.96 (s, 1H).
HPLC-MS: RRt 3.360 m/z 351.9 (MH+). 20
Intermedio 9: 5-bromo-6-cloro-2-[4-(quinolin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidin-4-amina
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 7.56 (m, 2H), 7.75 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.49 (s, 2H), 8.54 (s, 1H), 9.15 (s, 1H).
HPLC-MS: RRt 4.172 m/z 401.9 (MH+). 25
Intermedio 10: 5-bromo-6-cloro-2-(4-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 7.26 (t, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.82 (s, 1H)
HPLC-MS: RRt 4.250 m/z 351.0 (MH+). 30
Intermedio 11: 5-bromo-6-cloro-2-[4-(4-clorofenil)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4-amina
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 7.44 (d, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.86 (s, 1H)
HPLC-MS: RRt 4.646 m/z 385.9 (MH+).
Intermedio 12: 5-bromo-6-cloro-2-[4-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidin-4-amina
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 7.58 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.18 (d, 1H) 5
HPLC-MS: RRt 3.057 m/z 353.0 (MH+).
Intermedio 13: 5-bromo-6-cloro-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 7.17 (t, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.11 (d, 1H). 10
HPLC-MS: RRt 3.003 m/z 325.9 (MH+).
Intermedio 14: 5-bromo-6-cloro-2-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 7.58 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 10.08 (d, 1H). 15
HPLC-MS: RRt 2.971 m/z 326.0 (MH+).
Intermedio 15: 5-bromo-6-cloro-2-(1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 7.57 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.19 (s, 1H)
HPLC-MS: RRt 2.973 m/z 326.0 (MH+). 20
Intermedio 16: 5-bromo-6-cloro-2-(1H-pirazolo[4,3-b]piridin-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 7.56 (m, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 9.02 (d, 1H)
HPLC-MS: RRt 3.179 m/z 326.0 (MH+). 25
Intermedio 17: 5-bromo-6-cloro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 7.66 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 9.17 (s, 1H)
HPLC-MS: RRt 2.410 m/z 276.9 (MH+).
30
Intermedio 18: 1-(4-amino-5-bromo-6-cloropirimidin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 1.28 (t, 3H), 4.25 (c, 2H), 7.63 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.79 (s, 1H)
HPLC-MS: RRt 3.638 m/z 347.9 (MH+) 35
Intermedio 19: N4-etil-2-(metiltio)pirimidina-4,6-diamina:
Una mezcla de 1,00 g (5,69 mmol) de 6-cloro-2-(metiltio)pirimidina-4-amina y 4,5 ml (57 mmol) de etilamina (70% en agua) en 3 ml de DMSO se agita durante 48 horas a 65ºC en un tubo de vidrio cerrado. Se añaden 20 ml de agua fría, el precipitado formado, se filtra se lava varias veces con agua fría y se seca. Se obtienen 0, 79 g (75,3 %) de un sólido blanco. 5
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 1.06 (t, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 5.07 (s, 1H), 6.03 (s, 2H), 6.52 (t, 1H)
HPLC-MS: RRt 3.912 m/z 204.0 (MH+)
El siguiente intermedio fue sintetizado utilizando el procedimiento descrito para el intermedio 19 a partir de 1H-pirazol. 10
Intermedio 20: 2-(metiltio)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
HPLC-MS: RRt 3.136 m/z 208.0 (MH+).
Intermedio 21: 5-bromo-N4-etil-2-(metiltio)pirimidina-4,6-diamina:
A una disolución de 0,774 g (4,2 mmol) de N4-etil-2-(metiltio)pirimidina-4,6-diamina en 10 ml 15 de DCM se le añade 0,75 g (4,2 mmol) de N-bromosuccinimida. Se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. El final de la reacción se sigue a través de cromatografía de capa fina. El intermedio obtenido sin purificación adicional se utiliza para la próxima reacción (intermedio 24).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 1.08 (t, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.33 (m, 2H), 6.38 (s, 2H), 6.50 20 (t, 1H)
HPLC-MS: RRt 3.668 m/z 263.9 (MH+)
Los siguientes intermedios fueron sintetizados utilizando el procedimiento descrito para el intermedio 21.
Intermedio 22: 5-bromo-2-(metiltio)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina 25
Este intermedio obtenido sin purificación adicional se utiliza para la próxima reacción (intermedio 25).
Intermedio 23: 5-cloro-N4-etil-2-(metiltio)pirimidina-4,6-diamina
Este intermedio obtenido sin purificación adicional se utiliza para la próxima reacción 30 (intermedio 26).
Intermedio 24: 5-bromo-N4-etil-2-(metilsulfinil)pirimidina-4,6-diamina:
A una disolución de 5-bromo-N4-etil-2-(metiltio)pirimidina-4,6-diamina (intermedio 19) (4,2 mmol) en 10 ml de DCM se le gotean 1,04 g (4,6 mmol) de ácido m-Cloroperbenzóico (77 %) (Aldrich) disueltos en 3 ml de DCM. Se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se elimina el disolvente (DCM) a presión reducida, el sólido restante se lava primero con DCM frio y después varias veces con agua, se filtra y se seca. Se obtienen 1,11 g (95 %) del 5 Intermedio.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 1.08 (t, 3H), 2.72 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 6.90 (m, 3H)
HPLC-MS: RRt 2.172 m/z 280.9 (MH+)
Los siguientes intermedios fueron sintetizados utilizando el procedimiento descrito para el intermedio 24. 10
Intermedio 25: 5-bromo-2-(metilsulfinil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
HPLC-MS: RRt 1.906 m/z 303.9 (MH+).
Intermedio 26: 5-chloro-N4-etil-2-(metilsulfinil)pirimidina-4,6-diamina
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 1.08 (t, 3H), 2.72 (s, 3H), 3.34 (m, 2H), 6.93 (s, 2H), 7.05 15 (t, 1H)
HPLC-MS: RRt 2.079 m/z 235.0 (MH+).
Intermedio 27: 6-cloro-2-(metiltio)-N-(prop-2-inil)pirimidina-4-amina: Una mezcla de 1,00 g (5,13 mmol) de 4,6-dicloro-2-(metiltio)pirimidina y 0,7 ml (10,3 mmol) de propargilamina en 20 10 ml de acetonitrilo se agita durante 12 horas a 60ºC. Se añade agua fría, el precipitado formado, se filtra se lava varias veces con agua fría y se seca. Se obtienen 1,09 g de un sólido amarillo claro.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 2.43 (s, 3H), 3.16 (s, 1H), 4.11 (d, 2H), 6.26 (s, 1H), 8.14 (t, 1H) 25
HPLC-MS: RRt 3.815 m/z 213.9 (MH+).
Los siguientes intermedios fueron sintetizados utilizando el procedimiento descrito para el intermedio 27 a partir de las amidas correspondientes.
Intermedio 28: 6-cloro-N-etil-2-(metiltio)pirimidina-4-amina
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 1.09 (t, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.31 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 7.74 30 (t, 1H)
HPLC-MS: RRt 3.912 m/z 204.0 (MH+).
Intermedio 29: 5-bromo-6-cloro-2-(metiltio)-N-(prop-2-inil)pirimidina-4-amina: A una disolución de 1,16 g (5,45 mmol) de 6-cloro-2-(metiltio)-N-(prop-2-inil)pirimidina-4-amina en 6 ml de DCM se le añade 1,07 g (6,0 mmol) de N-bromosuccinimida. Se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. El final de la reacción se sigue a través de cromatografía de capa fina. El intermedio obtenido sin purificación adicional se utiliza para la próxima reacción 5 intermedio 31.
El siguiente intermedio fue sintetizado utilizando el procedimiento descrito para el intermedio 29.
Intermedio 30: 5-bromo-6-cloro-N-etil-2-(metiltio)pirimidina-4-amina
Este intermedio obtenido sin purificación adicional se utiliza para la próxima reacción 10 (intermedio 32).
Intermedio 31: 5-bromo-6-cloro-2-(metilsulfinil)-N-(prop-2-inil)pirimidina-4-amina: A una disolución de 5-bromo-6-cloro-2-(metiltio)-N-(prop-2-inil)pirimidina-4-amina (intermedio 29) (5,45 mmol) en 6 ml de DCM se le gotean 1,34 g (6 mmol) de ácido m-Cloroperbenzóico 15 (77 %) (Aldrich) disueltos en 8 ml de DCM. Se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se filtra el formado, se lava varias veces con DCM frío y se seca. Se obtienen 1,52 g (90,5 %) de un sólido marrón claro.
HPLC-MS: RRt 2.506 m/z 308.9 (MH+)
El siguiente intermedio fue sintetizado utilizando el procedimiento descrito para el intermedio 20 31.
Intermedio 32: 5-bromo-6-cloro-N-etil-2-(metilsulfinil)pirimidina-4-amina
HPLC-MS: RRt 2.605 m/z 299.9 (MH+).
Intermedio 33: 5-bromo-6-cloro-2-(1H-indazol-1-il)-N-(prop-2-inil)pirimidina-4-amina: A 25 una disolución de 0,5 g (1,62 mmol) de 5-bromo-6-cloro-2-(metilsulfinil)-N-(prop-2-inil)pirimidina-4-amina (intermedio 31) en 2 ml de DMSO se le añaden 0,19 g (1,62 mmol) de indazol y 0,32 g de carbonato de cesio. La disolución ligeramente amarilla se agita a temperatura ambiente durante 20 min. Se vierte sobre 10 ml de agua fría. El precipitado resultante se filtra, se lava con agua fría y se seca. El producto deseado se obtiene como 30 sólido blanco 0,31 g (52,8 %)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 3.11 (s, 1H), 4.23 (d, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.93 (d, 1H)
Los siguientes intermedios fueron sintetizados utilizando el procedimiento descrito para el intermedio 33.
Intermedio 34: 5-bromo-6-cloro-N-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4-amina
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 3.09 (s, 1H), 4.23 (d, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.84 5 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 9.11 (s, 1H).
Intermedio 35: 5-bromo-6-cloro-N-etil-2-[4-(pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4-amina
HPLC-MS: RRt 3.605 m/z 381.0 (MH+). 10
EJEMPLOS
DERIVADOS DEL INTERMEDIO 5
NNNH2NClBrNNNNH2NHNBrNH2N+
Ejemplo 1: 5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-(1H-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina 15
A una disolución de 0,1 g (0,31 mmol) de 5-bromo-6-cloro-2-(1H-indazol-1-il)pirimidina-4-amina (Intermedio 5) en 0.5 ml de DMSO se le añade 160 µl (1,85 mmol) de ciclopropilmetilamina. La mezcla de la reacción se agita durante 5h a 65ºC en un tubo de vidrio cerrado. Después se vierte en 20 ml de agua fría. El precipitado blanco formado se filtra, se lava varias veces con agua y se seca. Se obtiene 0,088 g (79,7%) del compuesto 20 deseado.
HPLC-MS: RRt 4.521 m/z 361.0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 0.31 (m, 2H), 0.41 (m, 2H), 1.17 (m, 1H), 3.34 (m, 2H), 6.77 (s, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.49 (t, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.72 (d, 1H).
25
Los compuestos de los ejemplos del 2 al 12 fueron sintetizados utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 1 a partir del 5-bromo-6-cloro-2-(1H-indazol-1-il)pirimidina-4-amina (Intermedio 5) y los pirazoles, aminas o alcoholes correspondientes:
Ejemplo 2: 5-bromo-N4-etil-2-(1H-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: RRt 4.077 m/z 335.0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 1.20 (t, 3H), 3.51 (m, 2H), 6.75 (s, 2H), 6.88 (t, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.70 (d, 1H).
5
Ejemplo 3: 5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-(prop-2-inil)pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: RRt 3.765 m/z 345.0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 3.09 (s, 1H), 4.21 (d, 2H), 6.88 (s, 2H), 7.18 (t, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.83 (d, 1H).
10
Ejemplo 4: 5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
HPLC-MS: RRt 3.679 m/z 356.0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 6.61 (s, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.88 (m, 2H), 8.42 (m, 3H), 8.73 (d, 1H).
15
Ejemplo 5: N4-[(1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: RRt 3.962 m/z 435.0 (MH+).
Ejemplo 6: 5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-[(2-metiltiazol-4-il)metil]pirimidina-4,6-20 diamina
HPLC-MS: RRt 3.744 m/z 416.0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 2.65 (s, 3H), 4.71 (d, 2H), 6.83 (s, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.37 (d, 1H).
25
Ejemplo 7: 5-bromo-N4-(tetrahydro-2H-piran-4-il)-2-(1H-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: RRt 3.714 m/z 389.0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 1.72 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 6.35 (t, 1H), 6.81 (s, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 30 8.66 (d, 1H).
Ejemplo 8: 5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-[(1-methil-1H-pirazol-4-il)metil]pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: RRt 3.321 m/z 401.0 (MH+) 35
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 3.72 (s, 3H), 4.47 (d, 2H), 6.77 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.44 (s, 1H), ), 7.46 (t, 1H), 7.66 (s 1H), 7.83 (d, 1H), ), 8.34 (s, 1H), 8.66 (d, 1H).
Ejemplo 9: 5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-[(tiazol-5-il)metil]pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: RRt m/z (MH+) 5
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 4.86 (d, 2H), 6.88 (s, 2H), 7.08 (t, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.88 (s, 1H).
Ejemplo 10: 5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]pirimidina-4,6-diamina 10
HPLC-MS: RRt m/z (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 2.45 (s, 3H), 4.78 (d, 2H), 6.87 (s, 2H), 7.07 (t, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.72 (s, 1H).
Ejemplo 11: 5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-(2-metoxietil)pirimidina-4,6-diamina 15
HPLC-MS: RRt 3.633 m/z 365.0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 3.28 (s, 3H), 3.54 (t, 2H), 3.64 (m, 2H), 6.62 (t, 1H), 6.79 (s, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.68 (d, 1H).
Los compuestos de los ejemplos del 12 al 50 fueron sintetizados utilizando el procedimiento 20 descrito para el ejemplo 1 a partir de los intermedios y las aminas, pirazoles o alcoholes correspondientes:
DERIVADOS DEL INTERMEDIO 6
25
Ejemplo 12: 5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil)-2-(1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 2.44 (s, 3H), 4.71 (d, 2H), 6.48 (t, 1H), 6.52 (t, 1H), 6.84 (s, 2H), 7.48 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.74 (s, 1H)
HPLC-MS: RRt 2.919 m/z 366.0 (MH+). 30
Ejemplo 13: 5-bromo-N4-(2-metoxietil)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 3.30 (s, 3H), 3.48 (t, 2H), 3.57 (m, 2H), 6.46 (t, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.76 (s, 2H), 7.69 (d, 1H), 8.43 (d, 1H)
HPLC-MS: RRt 2.787m/z 315.0 (MH+).
Ejemplo 14: N4-[(1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-5 4,6-diamina
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 4.75 (d, 2H), 6.47 (t, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.37 (d, 1H).
DERIVADOS DEL INTERMEDIO 7 10
Ejemplo 15: 5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 3.06 (s, 1H), 4.22 (d, 2H), 6.90 (s, 2H), 7.19 (t, 1H), 7.79 (d, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.59 (d, 2H), 9.16 (s, 1H). 15
HPLC-MS: RRt 3.343 m/z 370.0 (MH+)
Ejemplo 16: 5-bromo-2-[4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-N4-[(tiazol-5-il)metil]pirimidina-4,6-diamina
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 4.85 (d, 2H), 6.92 (s, 2H), 7.56 (t, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.88 20 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.60 (d, 2H), 8.88 (s, 1H), 9.21 (s, 1H).
HPLC-MS: RRt 3.124 m/z 429.0 (MH+)
DERIVADOS DEL INTERMEDIO 8
25
Ejemplo 17: 5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 3.06 (s, 1H), 4.22 (d, 2H), 6.90 (s, 2H), 7.19 (t, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 9.03 (s, 1H).
HPLC-MS: RRt 3.236 m/z 370.0 (MH+).
Ejemplo 18: 5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 0.31 (m, 2H), 0.42 (m, 2H), 1.14 (m, 1H), 3.32 (t, 2H), 5 6.78 (s, 2H), 6.82 (t, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.95 (s, 1H).
HPLC-MS: RRt 3.870 m/z 386.0 (MH+).
Ejemplo 19: 5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(4-(pyridin-2-yl)-1H-pyrazol-1-10 yl)pyrimidine-4,6-diamine
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 2.46 (s, 3H), 4.77 (d, 2H), 6.91 (s, 2H), 7.26 (t, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.90 (s, 1H).
HPLC-MS: RRt 3.157 m/z 445.0 (MH+).
15
Ejemplo 20: 5-bromo-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]-N4-[(tiazol-5-il)metil]pirimidina-4,6-diamina
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 4.85 (d, 2H), 6.91 (s, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.88 (s, 1H).
HPLC-MS: RRt 3.056 m/z 429.0 (MH+). 20
Ejemplo 21: 5-bromo-N4-(2-metoxietil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 3.28 (s, 3H), 3.51 (t, 2H), 3.62 (m, 2H), 6.64 (t, 1H), 6.81 (s, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.80 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.11 (s, 1H). 25
HPLC-MS: RRt 3.212 m/z 391.0 (MH+).
DERIVADOS DEL INTERMEDIO 9
Ejemplo 22: 5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-[4-(quinolin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-30 diamina
HPLC-MS: RRt 3.903 m/z 420.0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 3.08 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 6.94 (s, 2H), 7.21 (t, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 9.22 (s, 1H).
Ejemplo 23: 5-bromo-N4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-[4-(quinolin-2-il)-1H-pirazol-1-5 il]pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: RRt 3.863 m/z 468.1 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 1.69 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.85 (s, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 9.13 (s, 1H). 10
Ejemplo 24: 5-bromo-N4-[(2-metiltiazol-4-il)metil]-2-[4-(quinolin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: RRt 4.025 m/z 493.0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 2.69 (s, 3H), 4.73 (d, 2H), 6.87 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.63 15 (m, 1H), 7.72 (t, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 9.06 (s, 1H), 9.09 (s, 1H).
Ejemplo 25: 5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-[4-(quinolin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina 20
HPLC-MS: RRt 3.810 m/z 493.0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 2.51 (s, 3H), 4.80 (d, 2H), 6.92 (s, 2H), 7.49 (t, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.74 (t, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.21 (s, 1H).
25
DERIVADOS DEL INTERMEDIO 10
Ejemplo 26: 5-bromo-N4-etil-2-(4-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: RRt 4.227 m/z 361.0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 1.16 (t, 3H), 3.49 (m, 2H), 6.75 (m, 3H), 7.25 (t, 1H), 7.39 30 (t, 2H), 7.69 (d, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.81 (s, 1H).
DERIVADOS DEL INTERMEDIO 11
Ejemplo 27: 5-bromo-2-[4-(4-clorofenil)-1H-pirazol-1-il]-N4-etilpirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: RRt 4.631 m/z 395.0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 1.15 (t, 3H), 3.49 (m, 2H), 6.75 (m, 3H), 7.44 (d, 2H), 5 7.75 (d, 2H), 8.19 (d, 1H), 8.86 (s, 1H).
Ejemplo 28: 5-bromo-2-[4-(4-clorofenil)-1H-pirazol-1-il]-N4-(prop-2-inil)pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: RRt 4.352 m/z 403.0 (MH+) 10
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 3.06 (s, 1H), 4.25 (m, 2H), 6.89 (s, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.95 (s, 1H).
DERIVADOS DEL INTERMEDIO 12
Ejemplo 29: 5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-[4-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-1-15 il]pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: RRt 2.891 m/z 444.0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 2.46 (s, 3H), 4.78 (d, 2H), 6.93 (s, 2H), 7.55 (t, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.13 (d, 1H), 9.17 (s, 1H).
20
Ejemplo 30: 5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-[4-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: RRt 2.878 m/z 371.0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 3.06 (s, 1H), 4.23 (d, 2H), 6.94 (s, 2H), 7.21 (t, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.15 (d, 1H), 9.17 (s, 1H). 25
DERIVADOS DEL INTERMEDIO 13
Ejemplo 31: 5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: RRt 2.889 m/z 344.0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 3.08 (s, 1H), 4.22 (d, 2H), 7.14 (s, 2H), 7.19 (t, 1H), 7.65 (t, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.69 (d, 1H), 9.17 (s, 1H). 5
Ejemplo 32: 5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: RRt 2.874 m/z 418.0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 2.47 (s, 3H), 4.80 (d, 2H), 7.15 (m, 3H), 7.65 (t, 1H), 8.27 10 (m, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.18 (s, 1H)
DERIVADOS DEL INTERMEDIO 14
Ejemplo 33: 5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina 15
HPLC-MS: RRt 2.710 m/z 344.0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 3.08 (s, 1H), 4.23 (t, 2H), 7.00 (s, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 10.15 (s, 1H).
Ejemplo 34: 5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-20 il)pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: RRt 2.794 m/z 417.0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 2.47 (s, 3H), 4.80 (d, 2H), 7.01 (s, 2H), 7.57 (t, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 10.0 (s, 1H), 10.16 (s, 1H).
25
Ejemplo 35: 5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: RRt 3.349 m/z 362.0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 0.32 (m, 2H), 0.41 (m, 2H), 1.18 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 6.87 (s, 2H), 7.01 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 10.09 (s, 1H). 30
Ejemplo 36: 5-bromo-2-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-N4-[(tiazol-5-il)metil]pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: RRt 2.682 m/z 403.0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 4.87 (d, 2H), 7.03 (s, 2H), 7.56 (t, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 10.05 (s, 1H) 5
Ejemplo 37: 5-bromo-N4-(2-metoxietil)-2-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: RRt 2.824 m/z 366.0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 3.28 (s, 3H), 3.54 (t, 2H), 3.65 (m, 2H), 6.70 (t, 1H), 6.93 10 (s, 2H), 7.85 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 10.05 (s, 1H)
DERIVADOS DEL INTERMEDIO 15
Ejemplo 38: 5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-(1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina 15
HPLC-MS: RRt 2.707 m/z 346.0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 3.08 (s, 1H), 4.23 (d, 2H), 6.97 (s, 2H), 7.28 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 9.14 (s, 1H).
Ejemplo 39: 5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-20 il)pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: RRt 2.710 m/z 417.0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 2.45 (s, 3H), 4.78 (d, 2H), 6.98 (s, 2H), 7.56 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.15 (s, 1H)
25
DERIVADOS DEL INTERMEDIO 16
Ejemplo 40: 5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-(1H-pirazolo[4,3-b]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: RRt 2.897 m/z 346.0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 3.08 (s, 1H), 4.23 (d, 2H), 6.91 (s, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.54 (m, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.71 (d, 1H).
Ejemplo 41: 5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(1H-pirazolo[4,3-b]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina 5
HPLC-MS: RRt 2.847 m/z 417.0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 2.45 (s, 3H), 4.78 (d, 2H), 6.92 (s, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.54 (m, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.87 (s, 1H)
DERIVADOS DEL INTERMEDIO 17 10
Ejemplo 42: 5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: RRt 2.307 m/z 296.0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 3.03 (s, 1H), 4.18 (d, 2H), 7.02 (s, 2H), 7.27 (t, 1H), 8.17 (s, 1H), 9.22 (s, 1H).
15
Ejemplo 43: 5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(1H-1,2,4-triazol-1-i)pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: RRt 2.454 m/z 367.0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 2.43 (s, 3H), 4.73 (d, 2H), 7.01 (s, 2H), 7.62 (t, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.23 (s, 1H). 20
Ejemplo 44: 5-bromo-N4-(2-metoxietil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: RRt 2.307 m/z 316.0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 3.31 (s, 3H), 3.48 (t, 2H), 3.58 (m, 2H), 6.75 (t, 1H), 6.92 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 9.17 (s, 1H). 25
Ejemplo 45: 5-bromo-N4-[(tiazol-5-il)metil]-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: RRt 2.265 m/z 353.0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 4.73 (d, 2H), 7.01 (s, 2H), 7.62 (t, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.28 (s, 1H).
Ejemplo 46: 5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: RRt 3.016 m/z 312.0 (MH+) 5
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 0.28 (m, 2H), 0.38 (m, 2H), 1.11 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 6.88 (s, 2H), 6.93 (t, 1H), 8.15 (s, 1H), 9.15 (s, 1H)
DERIVADOS DEL INTERMEDIO 18
Ejemplo 47: acido 1-[4-amino-5-bromo-6-(prop-2-inilamino)pirimidin-2-il]-1H-pirazol-4-10 carboxilico
El etilester del 1-[4-amino-5-bromo-6-(prop-2-inilamino)pirimidin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo obtenido utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 1 a partir de 1-(4-amino-5-bromo-6-cloropirimidin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (intermedio 18) y propargilamina se hidroliza con hidróxido de sodio 1 M. La sal de sodio en disolución se 15 acidifica con HCl 1 M, el precipitado obtenido se filtra se lava varias veces con agua fría y se seca.
HPLC-MS: RRt 1.313 m/z 337.0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 3.04 (s, 1H), 4.16 (d, 2H), 6.96 (s, 2H), 7.25 (t, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 12.71 (s, 1H) 20
Los siguientes ácidos de los ejemplos 48 y 49 fueron sintetizados utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 47 a partir de los esteres correspondientes:
Ejemplo 48: acido 1-[4-amino-5-bromo-6-(etilamino)pirimidin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxilico 25
HPLC-MS: RRt 1.660 m/z 329.0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 1.13 (t, 3H), 3.43 (m, 2H), 6.81 (s, 2H), 6.85 (t, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 12.69 (s, 1H)
Ejemplo 49: acido 1-{4-[(4-metiltiazol-5-il)metilamino]-6-amino-5-bromopirimidin-2-il}-1H-pirazol-4-carboxilico
HPLC-MS: RRt 1.815 m/z 410.0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 2.44 (s, 3H), 4.72 (d, 2H), 6.95 (s, 2H), 7.58 (t, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.86(s, 1H), 12.71 (s, 1H) 5
Ejemplo 50: {1-[4-amino-5-bromo-6-(etilamino)pirimidin-2-il]-1H-pirazol-4-il}(morfolino)metanona
Una mezcla de 50 mg (0,15 mmol) de ácido 1-[4-amino-5-bromo-6-(etilamino)pirimidin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxilico (ejemplo 48), 15 µl (0,17 mmol) de morfolina, 32 µl (0,23 mmol) de 10 trietilamina y 64 mg (0,17 mmol) de HATU en 1 ml de acetonitrilo se agita a temperatura ambiente durante 10 min. El precipitado formado se filtra, se lava con agua fría y se seca. Se obtienen 39 mg (64,4 %) de un sólido blanco.
HPLC-MS: RRt 2.787 m/z 398.0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 1.13 (t, 3H), 3.43 (m, 2H), 3.60 (s, 8H), 6.78 (s, 2H), 6.82 15 (t, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.64 (s, 1H)
DERIVADOS DEL INTERMEDIO 25
NNNH2SNBrNNNH2NNBrN+ONNNNHNN
Ejemplo 51: 5-bromo-6-(1H-pirazol-1-il)-2-[4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4-20 amina
Una mezcla de 0,1 g (0,33 mmol) de 5-bromo-2-(metilsulfinil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina (Intermedio 25), 0,05 g (0,33 mmol) de 4-(1H-pirazol-4-il)piridina y 0,06 g (0,2 mmol) de Cs2CO3 en 0.5 ml de DMSO se agita a temperatura ambiente durante 2h. La mezcla de la reacción se vierte en 20 ml de agua fría. El precipitado blanco formado se filtra, se lava 25 varias veces con agua y se seca. Se obtiene 0,082 g (64,4%) de un sólido blanco.
HPLC-MS: RRt 2.899 m/z 384.0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 6.62 (t, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.89 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.57 (d, 2H), 8.66 (d, 1H), 9.26 (s, 1H).
Los compuestos de los ejemplos del 52 al 57 fueron sintetizados utilizando el procedimiento 5 descrito para el ejemplo 51 a partir del 5-bromo-2-(metilsulfinil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina (Intermedio 25) y los pirazoles o aminas correspondientes:
Ejemplo 52: 5-bromo-6-(1H-pirazol-1-il)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4-amina 10
HPLC-MS: RRt 3.207 m/z 385.0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 6.61 (t, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.87 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.13 (s, 1H).
Ejemplo 53: 5-bromo-2-[4-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-1-il]-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-15 amina
HPLC-MS: RRt 2.919 m/z 384.0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 6.62 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.62 (m, 2H), 9.20 (s, 1H), 9.29 (s, 1H).
20
Ejemplo 54: 5-bromo-6-(1H-pirazol-1-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirimidina-4-amina
HPLC-MS: RRt 2.316 m/z 308.9 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 6.60 (t, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 9.28 (s, 1H).
25
Ejemplo 55: 5-bromo-2-morfolino-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
HPLC-MS: RRt 4.120 m/z 326.0 (MH+).
Ejemplo 56: 2-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-bromo-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
HPLC-MS: RRt 3.640 m/z 358.0 (MH+).
30
Ejemplo 57: 5-bromo-2-(1H-indol-1-il)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
HPLC-MS: RRt 3.679 m/z 356.0 (MH+).
DERIVADOS DEL INTERMEDIO 24
Los compuestos de los ejemplos del 58 al 62 fueron sintetizados utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 51 a partir del 5-bromo-N4-etil-2-(metilsulfinil)pirimidina-4,6-diamina (Intermedio 24) y los pirazoles correspondientes:
5 NNNH2SHNBrNNNH2NHNBrN+ONNHNN
Ejemplo 58: 5-bromo-N4-etil-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: RRt 3.440 m/z 360.0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 1.16 (t, 3H), 3.48 (m, 2H), 6.76 (s, 2H), 6.78 (t, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.81 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.96 (s, 1H). 10
Ejemplo 59: 5-bromo-N4-etil-2-[3-(piridin-3-il)-4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: RRt 3.295 m/z 437.0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 1.15 (t, 3H), 3.9 (q, 2H), 6.82 (t, 1H), 6.85 (s, 2H), 7.32 15 (dd, 2H), 7.47 (dd, 1H), 8.52 (dd, 2H), 8.60 (d, 1H), 8.61 (m, 2H), 9.90 (s, 1H).
Ejemplo 60: 5-bromo-N4-etil-2-[3-(piridin-2-il)-4-(quinolin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: RRt 4.007 m/z 487.0 (MH+). 20
Ejemplo 61: 5-bromo-N4-etil-2-[4-(pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: RRt 2.924 m/z 363.0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 1.16 (t, 3H), 3.48 (m, 2H), 6.83 (m, 3H), 7.94 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 9.11 (s, 1H), 9.14 (s, 1H). 25
Ejemplo 62: 5-bromo-N4-etil-2-[4-(quinolin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: RRt 4.308 m/z 410.0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 1.18 (t, 3H), 3.51 (m, 2H), 6.79 (m, 3H), 7.54 (t, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 9.15 (s, 1H).
5
DERIVADOS DEL INTERMEDIO 26
Los compuestos de los ejemplos del 63 al 66 fueron sintetizados utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 51 a partir del 5-chloro-N4-etil-2-(metilsulfinil)pirimidina-4,6-diamina (Intermedio 26) y los pirazoles correspondientes:
10
Ejemplo 63: 5-cloro-N4-etil-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: RRt 3.351 m/z 316.0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 1.16 (t, 3H), 3.47 (m, 2H), 6.80 (s, 2H), 6.94 (t, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.81 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.95 (s, 1H).
15
Ejemplo 64: 5-cloro-N4-etil-2-(1H-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: RRt 3.964 m/z 289.0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = .20 (t, 3H), 3.51 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.69 (d, 1H).
20
Ejemplo 65: 5-cloro-N4-etil-2-(5-fluoro-1H-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: RRt 4.142 m/z 307.0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 1.18 (t, 3H), 3.49 (m, 2H), 6.91 (s, 2H), 7.21 (t, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.71 (m, 1H).
25
Ejemplo 66: 1-[4-amino-5-cloro-6-(etilamino)pirimidin-2-il]-1H-indazol-6-carbonitrilo
HPLC-MS: RRt 3.902 m/z 314.0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 1.20 (t, 3H), 3.50 (m, 2H), 7.01 (s, 2H), 7.64 (t, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 9.21 (s, 1H).
30
DERIVADOS DEL INTERMEDIO 33
Ejemplo 67: 5-bromo-N4-etil-2-(1H-indazol-1-il)-N6-(prop-2-inil)pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: RRt 4.508 m/z 373.0 (MH+).
Ejemplo 68: 5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-(1H-indazol-1-il)-N6-(prop-2-inil)pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: RRt 4.885 m/z 397.0 (MH+).
5
Ejemplo 69: 5-bromo-N4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(1H-indazol-1-il)-N6-(prop-2-inil)pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: RRt 4.366 m/z 428.0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 1.72 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 3.08 (s, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 4.24 (m, 3H), 6.40 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.29 t, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.85 (d, 1H), 10 8.38 (s, 1H), 8.71 (d, 1H).
Ejemplo 70: N4-[(1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N6-(prop-2-inil)pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: RRt 4.927 m/z 474.1 (MH+). 15
DERIVADOS DEL INTERMEDIO 34
Ejemplo 71: 5-bromo-N4-etil-N6-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina 20
HPLC-MS: RRt 4.018 m/z 398.0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 1.16 (t, 3H), 3.05 (s, 1H), 3.49 (q, 2H), 4.22 (d, 2H), 6.85 (t, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.81 (t, 1H), 7.84 (t, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 9.05 (s, 1H).
25
Ejemplo 72: 5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-N6-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: RRt 4.369 m/z 426.0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 0.32 (m, 2H), 0.41 (m, 2H), 1.14 (m, 1H), 3.05 (s, 1H), 3.32 (t, 2H), 4.23 (d, 2H), 6.90 (t, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.81 (t, 1H), 7.83 (t, 1H), 8.32 30 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 9.05 (s, 1H).
Ejemplo 73: 5-bromo-N4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-N6-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: RRt 3.795 m/z 456.0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 1.68 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 3.06 (s, 1H), 3.42 (t, 2H), 3.88 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 4.28 (m, 1H), 6.43 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.83 (t, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 9.04 (s, 1H).
5
Ejemplo 74: N4-[(1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-N6-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: RRt 4.123 m/z 501.1 (MH+).
DERIVADOS DEL INTERMEDIO 35 10
Ejemplo 75: 5-bromo-N4-etil-N6-(prop-2-inil)-2-[4-(pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: RRt 3.528 m/z 399.0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 1.15 (m, 2H), 3.05 (s, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 4.23 (d, 2H), 6.89 (t, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 9.13 (s, 1H), 15 9.24 (s, 1H).
Ejemplo 76: 5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-N6-etil-2-[4-(pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: RRt 4.176 m/z 417.0 (MH+) 20
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 0.30 (m, 2H), 0.40 (m, 2H), 1.12 (m, 1H), 1.15 (t, 3H), 3.31 (t, 2H), 3.49 (m, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 9.12 (s, 1H), 9.18 (s, 1H).
Ejemplo 77: 5-bromo-N4-etil-N6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-[4-(pirimidin-4-il)-1H-pirazol-25 1-il]pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: RRt 3.589 m/z 445.1 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  = 1.15 (t, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 6.32 (d, 1H), 6.81 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 9.12 (s, 1H), 9.17 (s, 1H). 30
Ejemplo 78: N4-[(1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-N6-etil-2-[4-(pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: RRt 3.822 m/z 493.1 (MH+)
35

Claims (22)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Derivados de pirimidina de fórmula (I):
    NNXHNNNYNR4R3R2(I)R6R1R5
    en la que: 5
    - R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, cicloalquilo y alquilo de tres o cuatro átomos de carbono, lineal o ramificado
    - Y se selecciona del grupo que consiste en átomo de carbono o átomo de nitrógeno
    - R2 está ausente cuando Y es un átomo de nitrógeno o se selecciona, cuando Y es un átomo de carbono, del grupo que consiste en: 10
    a) un grupo arilo o heteroarilo que está sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno o por uno o más grupos cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono- o dialquilamino, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo.
    b) un grupo alcoxicarbonil de fórmula (–CO(R7), donde R7 representa independientemente un grupo hidroxilo o un grupo [–N(R8)(R9)] seleccionándose los grupos 15 R8 y R9 independientemente del grupo que consiste en átomo de hidrógeno, grupo cicloalquilo, grupo alquilo de tres o cuatro átomos de carbono, lineal o ramificado opcionalmente sustituido por átomos de halógeno o un grupo arilo o heterociclilo pudiendo representar R8 y R9 , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un ciclo saturado de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo seleccionado del grupo 20 que consiste en oxígeno y nitrógeno que puede estar opcionalmente sustituido por un grupo alquilo inferior
    - R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, grupo cicloalquilo
    y grupo alquilo inferior, lineal o ramificado opcionalmente sustituido por átomos de halógeno
    pudiendo también formar los grupos R2 y R3, junto con los átomos de carbono a que están unidos, un anillo aromático o heteroaromático de 6 miembros, opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno o por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono- o 5 dialquilamino, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo.
    - X se selecciona entre el grupo que consiste en átomo de halógeno o grupo ciano
    - R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en:
    a) átomo de hidrógeno
    b) grupo alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo de máximo cinco átomos de carbono, 10 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, grupos metoxi, o un anillo heteroarilo, pudiendo dicho anillo heteroarilo estar opcionalmente sustituido con átomos de halógeno o grupos alquilo inferiores.
    c) grupo alilo o propargilo opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno o por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en cicloalquilo, 15 hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono- o dialquilamino, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo.
    d) grupo tetrahidropiranilo
    pudiendo asimismo los grupos R5 y R6 formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, formar un anillo pirazol o triazol opcionalmente sustituido por átomos de 20 halógeno
  2. 2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R4 representa un átomo de hidrógeno.
  3. 3. Un compuesto según la reivindicación 2 en el que R1 y R3 y R5 representan independientemente un átomo de hidrógeno, X representa un átomo de bromo e Y 25 representa un átomo de nitrógeno
  4. 4. Un compuesto según la reivindicación 3 en el que R6 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilalquilo y alquilcicloalquilo opcionalmente sustituidos por un
    grupo alcoxilo o un grupo heteroarilo que a su vez puede estar opcionalmente sustituido por un grupo alquilo.
  5. 5. Un compuesto según la reivindicación 4 en el que R6 se selecciona del grupo que consiste en etilo, propilo y ciclopropilmetilo, todos ellos opcionalmente sustituidos por un grupo metoxilo o por un grupo heteroarilo de 5 miembros, que a su vez puede estar 5 sustituido opcionalmente por uno o más grupos metilo.
  6. 6. Un compuesto según la reivindicación 3 en el que R6 se selecciona del grupo que consiste en grupos alilo, propargilo y tetrahidropiranilo todos ellos opcionalmente sustituidos por un grupo alquilo, lineal o ramificado, de máximo 3 átomos de carbono.
  7. 7. Un compuesto según la reivindicación 2 en el que R1 y R3 y R5 representan un 10 átomo de hidrógeno, X representa un átomo de bromo, Y representa un átomo de carbono y R2 representa un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido por átomos de halógenos.
  8. 8. Un compuesto según la reivindicación 7 en el que R2 se selecciona del grupo que consiste en piridina, quinolina, pirimidina y pirazina todos ellos opcionalmente sustituidos por átomos de halógenos. 15
  9. 9. Un compuesto según la reivindicación 8 en el que R6 se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo, cicloalquilalquilo y alquilcicloalquilo todos ellos opcionalmente sustituidos por un grupo alcoxilo o por un grupo heteroarilo que a su vez está opcionalmente sustituido por un grupo alquilo inferior.
  10. 10. Un compuesto según la reivindicación 8 en el que R6 se selecciona del grupo que 20 consiste en etilo, propilo y ciclopropilmetilo, todos ellos opcionalmente sustituidos por un grupo metoxilo o por un anillo heterocíclico de 5 miembros sustituido opcionalmente por uno o más grupos metilo.
  11. 11. Un compuesto según la reivindicación 8 en el que R6 se selecciona del grupo que consiste en alilo, propargilo y tetrahidropiranilo opcionalmente sustituidos por átomos de 25 halógenos.
  12. 12. Un compuesto según la reivindicación 2 en el que R1 y R5 representan un átomo de hidrógeno, X representa un átomo de bromo, Y representa un átomo de carbono y R2 y R3 forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos. 30
  13. 13. Un compuesto según la reivindicación 12 en el que R2 y R3 forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo de fenilo o un anillo piridina opcionalmente sustituidos por átomos de halógenos.
  14. 14. Un compuesto según la reivindicación 13 en el que R6 se selecciona del grupo que consiste enalquilo, cicloalquilalquilo y alquilcicloalquilo opcionalmente sustituido por un 5 grupo alcoxilo o un grupo heteroarilo que a su vez está opcionalmente sustituido por un grupo alquilo inferior.
  15. 15. Un compuesto según la reivindicación 14 en el que R6 se selecciona del grupo que consiste en etilo, propilo y ciclopropilmetilo, opcionalmente sustituidos por un grupo metoxilo o por un anillo heterocíclico de 5 miembros sustituido opcionalmente por uno o más grupos 10 metilo.
  16. 16. Un compuesto según la reivindicación 13 en el que R6 se selecciona del grupo que consiste en alilo, propargilo y tetrahidropiranilo opcionalmente sustituidos.
  17. 17. Un compuesto según la reivindicación 2 en el que R1 y R5 representan un átomo de hidrógeno, X representa un átomo de bromo, Y representa un átomo de carbono, R2 y R3 15 forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo de fenilo o un anillo de piridina y R6 se selecciona del grupo que consiste en etilo, propilo y ciclopropopilmetilo sustituido opcionalmente por un anillo de tiazol sustituido opcionalmente por uno o más grupos metilo.
  18. 18. Un compuesto según la reivindicación 2 en el que R1, R3 y R5 representan un 20 átomo de hidrógeno, X representa un átomo de bromo, Y representa un átomo nitrógeno, y R6 se selecciona del grupo que consiste en etilo, propargilo, propilo y ciclopropopilmetilo sustituido opcionalmente por un anillo de tiazol que a su vez está sustituido opcionalmente por uno o más grupos metilo.
  19. 19. Un compuesto según la reivindicación 1, que es uno de: 25
    5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-(1H-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-etil-2-(1H-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-(prop-2-inil)pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
    N4-((1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina 30
    5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-[(2-metiltiazol-4-il)metil]pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-(tetrahydro-2H-piran-4-il)-2-(1H-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-[(1-methil-1H-pirazol-4-il)metil]pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-[(tiazol-5-il)metil]pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-(2-metoxietil)pirimidina-4,6-diamina 5
    5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil)-2-(1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-(2-metoxietil)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
    N4-[(1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-2-[4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-N4-[(tiazol-5-il)metil]pirimidina-4,6-diamina 10
    5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(4-(pyridin-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidine-4,6-diamine
    5-bromo-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]-N4-[(tiazol-5-il)metil]pirimidina-4,6-diamina 15
    5-bromo-N4-(2-metoxietil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-[4-(quinolin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-[4-(quinolin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-[(2-metiltiazol-4-il)metil]-2-[4-(quinolin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-[4-(quinolin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina 20
    5-bromo-N4-etil-2-(4-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-2-[4-(4-clorofenil)-1H-pirazol-1-il]-N4-etilpirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-2-[4-(4-clorofenil)-1H-pirazol-1-il]-N4-(prop-2-inil)pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-[4-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-[4-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina 25
    5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina 30
    5-bromo-2-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-N4-[(tiazol-5-il)metil]pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-(2-metoxietil)-2-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-(1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-(1H-pirazolo[4,3-b]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina 35
    5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(1H-pirazolo[4,3-b]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(1H-1,2,4-triazol-1-i)pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-(2-metoxietil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-[(tiazol-5-il)metil]-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina 5
    5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
    ácido 1-[4-amino-5-bromo-6-(prop-2-inilamino)pirimidin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico
    ácido 1-[4-amino-5-bromo-6-(etilamino)pirimidin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico
    ácido 1-{4-[(4-metiltiazol-5-il)metilamino]-6-amino-5-bromopirimidin-2-il}-1H-pirazol-4-carboxílico 10
    {1-[4-amino-5-bromo-6-(etilamino)pirimidin-2-il]-1H-pirazol-4-il}(morfolino)metanona
    5-bromo-6-(1H-pirazol-1-il)-2-[4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4-amina
    5-bromo-6-(1H-pirazol-1-il)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4-amina
    5-bromo-2-[4-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-1-il]-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
    5-bromo-6-(1H-pirazol-1-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirimidina-4-amina 15
    5-bromo-2-morfolino-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
    2-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-bromo-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
    5-bromo-2-(1H-indol-1-il)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
    5-bromo-N4-etil-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-etil-2-[3-(piridin-3-il)-4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina 20
    5-bromo-N4-etil-2-[3-(piridin-2-il)-4-(quinolin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-etil-2-[4-(pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-etil-2-[4-(quinolin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
    5-cloro-N4-etil-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
    5-cloro-N4-etil-2-(1H-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina 25
    5-cloro-N4-etil-2-(5-fluoro-1H-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
    1-[4-amino-5-cloro-6-(etilamino)pirimidin-2-il]-1H-indazol-6-carbonitrilo
    5-bromo-N4-etil-2-(1H-indazol-1-il)-N6-(prop-2-inil)pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-(1H-indazol-1-il)-N6-(prop-2-inil)pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(1H-indazol-1-il)-N6-(prop-2-inil)pirimidina-4,6-diamina 30
    N4-[(1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N6-(prop-2-inil)pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-etil-N6-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-N6-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina 35
    5-bromo-N4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-N6-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
    N4-[(1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-N6-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-etil-N6-(prop-2-inil)-2-[4-(pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina 5
    5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-N6-etil-2-[4-(pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-etil-N6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-[4-(pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
    N4-[(1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-N6-etil-2-[4-(pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina. 10
  20. 20. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección patológica susceptible de mejora por la inhibición de la fosfodiesterasa 10.
    15
  21. 21. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 19 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección patológica del sistema nervioso central como la esquizofrenia, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer la depresión o enfermedades como la hipertensión pulmonar, el asma o la EPOC. 20
  22. 22. Un producto de combinación que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 y otro fármaco para tratar enfermedades del sistema nervioso central como son por ejemplo la esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Alzheimer, o la depresión o enfermedades como la 25 hipertensión pulmonar, el asma y la EPOC.
ES201330082A 2013-01-24 2013-01-24 Nuevos derivados de pirimidina como inhibidores de la fosfodiesterasa 10 (PDE-10) Expired - Fee Related ES2480341B1 (es)

Priority Applications (24)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES201330082A ES2480341B1 (es) 2013-01-24 2013-01-24 Nuevos derivados de pirimidina como inhibidores de la fosfodiesterasa 10 (PDE-10)
HUE14703553A HUE031831T2 (en) 2013-01-24 2014-01-23 New pyrimidine derivatives having phosphodiesterase 10 inhibitory activity
EP14703553.9A EP2948443B1 (en) 2013-01-24 2014-01-23 New pyrimidine derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors (pde-10)
KR1020157022767A KR101869144B1 (ko) 2013-01-24 2014-01-23 포스포디에스테라아제 10 억제제(pde-10)로서 신규 피리미딘 유도체
ES14703553.9T ES2611170T3 (es) 2013-01-24 2014-01-23 Nuevos derivados de pirimidina como inhibidores de la fosfodiesterasa 10 (PDE-10)
PCT/EP2014/051290 WO2014114695A1 (en) 2013-01-24 2014-01-23 New pyrimidine derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors (pde-10)
SI201430093A SI2948443T1 (sl) 2013-01-24 2014-01-23 Novi pirimidinski derivati kot inhibitorji fosfodiesteraze 10 (PDE-10)
PT147035539T PT2948443T (pt) 2013-01-24 2014-01-23 Novos derivados de pirimidina como inibidores da fosfodiesterase 10 (pde-10)
RS20160971A RS55449B1 (sr) 2013-01-24 2014-01-23 Novi derivati pirimidina kao inhibitori fosfodiesteraze 10 (pde-10)
AU2014209950A AU2014209950B2 (en) 2013-01-24 2014-01-23 New pyrimidine derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors (PDE-10)
CA2897260A CA2897260C (en) 2013-01-24 2014-01-23 New pyrimidine derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors (pde-10)
BR112015017678-0A BR112015017678B1 (pt) 2013-01-24 2014-01-23 Novos derivados de pirimidina como inibidores de fosfodiesterase 10 (pde-10)
JP2015554139A JP6254194B2 (ja) 2013-01-24 2014-01-23 ホスホジエステラーゼ１０阻害剤（ｐｄｅ−１０）としての新規ピリミジン誘導体
CN201480006098.XA CN105008346B (zh) 2013-01-24 2014-01-23 作为磷酸二酯酶10（pde-10）抑制剂的嘧啶衍生物
LTEP14703553.9T LT2948443T (lt) 2013-01-24 2014-01-23 Nauji pirimidino dariniai kaip fosfodiesterazės 10 inhibitoriai (pde-10)
DK14703553.9T DK2948443T3 (en) 2013-01-24 2014-01-23 New pyrimidine derivatives as phosphodiesterase inhibitors 10 (PDE-10)
PL14703553T PL2948443T3 (pl) 2013-01-24 2014-01-23 Nowe pochodne pirymidyny jako inhibitory fosfodiesterazy 10 (pde-10)
EA201591369A EA026330B1 (ru) 2013-01-24 2014-01-23 Новые производные пиримидина в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 10 (pde-10)
HRP20161495TT HRP20161495T1 (hr) 2013-01-24 2014-01-23 Novi derivati pirimidina kao inhibitori fosfodiesteraze 10 (pde-10)
MEP-2016-254A ME02551B (me) 2013-01-24 2014-01-23 Novi derivati pirimidina kao inhibitori fosfodiesteraze 10 (pde- 10)
MX2015009627A MX361160B (es) 2013-01-24 2014-01-23 Nuevos derivados de pirimidina como inhibidores de la fosfodiesterasa 10 (pde-10).
US14/762,655 US9447095B2 (en) 2013-01-24 2014-01-24 Pyrimidine derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors (PDE-10)
CY20161101206T CY1118552T1 (el) 2013-01-24 2016-11-23 Νεα παραγωγα πυριμιδινης ως αναστολεις φωσφοδιεστερασης 10 (pde-10)
SM201600428T SMT201600428B (it) 2013-01-24 2016-11-23 Nuovi derivati pirimidinici come inibitori della fosfodiesterasi 10 (pde-10)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES201330082A ES2480341B1 (es) 2013-01-24 2013-01-24 Nuevos derivados de pirimidina como inhibidores de la fosfodiesterasa 10 (PDE-10)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2480341A1 true ES2480341A1 (es) 2014-07-25
ES2480341B1 ES2480341B1 (es) 2015-01-22

Family

ID=50071592

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES201330082A Expired - Fee Related ES2480341B1 (es) 2013-01-24 2013-01-24 Nuevos derivados de pirimidina como inhibidores de la fosfodiesterasa 10 (PDE-10)
ES14703553.9T Active ES2611170T3 (es) 2013-01-24 2014-01-23 Nuevos derivados de pirimidina como inhibidores de la fosfodiesterasa 10 (PDE-10)

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14703553.9T Active ES2611170T3 (es) 2013-01-24 2014-01-23 Nuevos derivados de pirimidina como inhibidores de la fosfodiesterasa 10 (PDE-10)

Country Status (23)

Country Link
US (1) US9447095B2 (es)
EP (1) EP2948443B1 (es)
JP (1) JP6254194B2 (es)
KR (1) KR101869144B1 (es)
CN (1) CN105008346B (es)
AU (1) AU2014209950B2 (es)
BR (1) BR112015017678B1 (es)
CA (1) CA2897260C (es)
CY (1) CY1118552T1 (es)
DK (1) DK2948443T3 (es)
EA (1) EA026330B1 (es)
ES (2) ES2480341B1 (es)
HR (1) HRP20161495T1 (es)
HU (1) HUE031831T2 (es)
LT (1) LT2948443T (es)
ME (1) ME02551B (es)
MX (1) MX361160B (es)
PL (1) PL2948443T3 (es)
PT (1) PT2948443T (es)
RS (1) RS55449B1 (es)
SI (1) SI2948443T1 (es)
SM (1) SMT201600428B (es)
WO (1) WO2014114695A1 (es)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017133657A1 (en) * 2016-02-05 2017-08-10 Savira Pharmaceuticals Gmbh Pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treatment, amelioration or prevention of influenza
CN107286146B (zh) * 2017-07-05 2020-07-31 上海肇钰医药科技有限公司 作为腺苷a2a受体拮抗剂的4-氨基嘧啶衍生物及其用途
CN116836162B (zh) * 2023-05-24 2025-09-05 南方医科大学 吡唑[4,3-c]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐及其应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008110891A2 (en) * 2007-03-09 2008-09-18 Orchid Research Laboratories Limited, New heterocyclic compounds
WO2011121418A1 (en) * 2010-03-31 2011-10-06 Palobiofarma, S.L. 4 - aminopyrimidine derivatives and their as as adenosine a2a receptor antagonists

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2761032A1 (en) 2009-05-07 2010-11-11 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Phenoxymethyl heterocyclic compounds
EP2434885B1 (en) 2009-05-27 2014-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Alkoxy tetrahydro-pyridopyrimidine pde10 inhibitors
US20120082354A1 (en) 2009-06-24 2012-04-05 Koninklijke Philips Electronics N.V. Establishing a contour of a structure based on image information
AR080754A1 (es) 2010-03-09 2012-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de imidazo (1,2-a) pirazina y su uso como inhibidores de pde10
NZ601967A (en) 2010-03-12 2015-03-27 Omeros Corp Pde10 inhibitors and related compositions and methods
WO2011119518A1 (en) * 2010-03-25 2011-09-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
CA2800618C (en) 2010-05-26 2018-08-28 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Heteroaryl compounds and methods of use thereof
US8592423B2 (en) 2011-06-21 2013-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of PDE10
JP2014528446A (ja) * 2011-10-06 2014-10-27 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． １，３−置換アゼチジンｐｄｅ１０阻害剤

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008110891A2 (en) * 2007-03-09 2008-09-18 Orchid Research Laboratories Limited, New heterocyclic compounds
WO2011121418A1 (en) * 2010-03-31 2011-10-06 Palobiofarma, S.L. 4 - aminopyrimidine derivatives and their as as adenosine a2a receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
CY1118552T1 (el) 2017-07-12
EA026330B1 (ru) 2017-03-31
PL2948443T3 (pl) 2017-02-28
BR112015017678A2 (pt) 2017-07-11
ES2611170T3 (es) 2017-05-05
EP2948443B1 (en) 2016-08-31
KR20150126601A (ko) 2015-11-12
HRP20161495T1 (hr) 2016-12-16
KR101869144B1 (ko) 2018-07-19
SMT201600428B (it) 2017-01-10
MX2015009627A (es) 2016-04-25
DK2948443T3 (en) 2016-12-12
AU2014209950A1 (en) 2015-08-27
RS55449B1 (sr) 2017-04-28
JP2016505059A (ja) 2016-02-18
LT2948443T (lt) 2016-12-12
PT2948443T (pt) 2016-11-15
MX361160B (es) 2018-11-28
WO2014114695A1 (en) 2014-07-31
BR112015017678B1 (pt) 2023-02-14
AU2014209950B2 (en) 2017-04-20
US9447095B2 (en) 2016-09-20
US20150336953A1 (en) 2015-11-26
SI2948443T1 (sl) 2016-12-30
CA2897260C (en) 2018-11-20
CN105008346A (zh) 2015-10-28
EA201591369A1 (ru) 2016-01-29
HUE031831T2 (en) 2017-08-28
ME02551B (me) 2017-02-20
ES2480341B1 (es) 2015-01-22
JP6254194B2 (ja) 2017-12-27
EP2948443A1 (en) 2015-12-02
CN105008346B (zh) 2018-11-13
CA2897260A1 (en) 2014-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2527222T3 (es) Compuesto de azabiciclo y sal del mismo
ES3036260T3 (en) Heterocyclylamines as pi3k inhibitors
CN111747952A (zh) 咪唑酮基喹啉和其作为atm激酶抑制剂的用途
US11319303B2 (en) Compound used as autophagy regulator, and preparation method therefor and uses thereof
ES2875737T3 (es) Derivados de 2-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridina útiles como inhibidores de la actividad tirosina quinasa de ROR1 de mamíferos
TWI432440B (zh) Ｍｔｋｉ喹唑啉衍生物類
ES2598830T3 (es) Compuestos bicíclicos o sales de los mismos para el uso en el tratamiento del cáncer
WO2014155300A2 (en) Substitued pyrimidine amine derivatives as tak-1 inhibitors
US20220340547A1 (en) Indole derivative-containing inhibitor, preparation method therefor and application thereof
US20240043420A1 (en) 7-azaindole compounds for inhibition of bcr-abl tyrosine kinases
US12435092B2 (en) Substituted imidazo[1,2-A]quinazolines as inhibitors of PARG
JP2016503003A (ja) ナンセンス突然変異抑制剤としてのピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３ｈ，１０ｈ）−ジオン
US20200024272A1 (en) 2-phenylimidazo[4,5-b]pyridin-7-amine derivates useful as inhibitors of mammalian tyrosine kinase ror1 activity
ES2480341B1 (es) Nuevos derivados de pirimidina como inhibidores de la fosfodiesterasa 10 (PDE-10)
WO2023185073A1 (zh) Parp7抑制剂及其用途
AU2022406595B2 (en) Anti-apoptotic protein bcl-2 inhibitor, pharmaceutical composition and uses thereof
BR112017025356B1 (pt) Composto, composição farmacêutica, e, uso para a fabricação de um medicamento
BRPI0719333B1 (pt) Imidazotriazinas e imidazopirimidinas como inibidores de cinase, composição farmacêutica que as compreende e métodos in vitro

Legal Events

Date Code Title Description
FG2A Definitive protection

Ref document number: 2480341

Country of ref document: ES

Kind code of ref document: B1

Effective date: 20150122

FD2A Announcement of lapse in spain

Effective date: 20210929