RS55449B1 - Novi derivati pirimidina kao inhibitori fosfodiesteraze 10 (pde-10) - Google Patents

Novi derivati pirimidina kao inhibitori fosfodiesteraze 10 (pde-10)

Info

Publication number
RS55449B1
RS55449B1 RS20160971A RSP20160971A RS55449B1 RS 55449 B1 RS55449 B1 RS 55449B1 RS 20160971 A RS20160971 A RS 20160971A RS P20160971 A RSP20160971 A RS P20160971A RS 55449 B1 RS55449 B1 RS 55449B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
bromo
diamine
pyrimidine
pyrazol
group
Prior art date
Application number
RS20160971A
Other languages
English (en)
Inventor
Gómez Juan Camacho
Palomino Laria Julio Castro
Original Assignee
Palobiofarma Sl
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Palobiofarma Sl filed Critical Palobiofarma Sl
Publication of RS55449B1 publication Critical patent/RS55449B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oblast pronalaska
[0001]Ovaj pronalazak odnosi se na nove derivate primidina pogodno supstituisani kao inhibitori enzima fosfodiesteraze 10 (PDE-10). Drugi ciljevi ovog pronalaska su obezbeđivanje postupka za pripremanje ovih jedinjenja; farmaceutskih kompozicija koje obuhvataju efektivnu količinu ovih jedinjenja; upotrebe ovih jedinjenja za pripremu leka za tretiranje patoloških stanja ili bolesti koje se mogu poboljšati inhibicijom enzima Fosfodiesteraze 10 kao što su neurološke, psihijatrijske, respiratorne ili metabolične bolesti.
Stanje tehnike
[0002]Fosfodiesteraze (PDE) su superfamilija enzima koji metabolišu važne intraćelijske glasnike kao što je ciklični adenozin monofosfat (cAMP) i ciklični gvanin monofosfat (cGMP). PDE su kodirane od strane 21 gena koji su katergorizovani u 11 različitih familija na osnovu sličnosti sekvence amino kiseline, katalitičkih osobina i regulatornih karakteristika. Neke PDE specifično degradiraju cGMP (PDE5, 6 i 9), neke specifično degradiraju cAMP (PDE4, 7 i 8), a neke imaju dvojnu specifičnost (PDE1, 2, 3,10 i 11)
(Bender AT, Beavo JA. Cvclic nucleotide phosphodiesterases: molecular regulation to clinical use. Pharmacol Rev 2006; 58:488-520).
[0003]PDE familije podeljene su na izoforme na bazi genetskog kodiranja (na primer, PDE4A-D) i izoformnog spajanja (npr., PDE4D1, PDE4D9); ukupno, identifikovano je više od 100 PDE izoformi. PDE izoforme imaju različite lokacije u ćelijskom tkivu i podćelijskim nivoima, sa širokim preklapanjem što je pre pravilo nego izuzetak. Prema tome, PDE su od suštinske važnosti za koordiniranje optimalnih koncentracija cAMP ili cGMP u prostornim i vremenskim dimenzijama; a inhibicija PDE obezbeđuje sredtsvo za specifično upravljanje signaliziranja cikličnog nukleotida radi terapijske dobrobiti (Francis SH, Blount MA, Corbin JD. Mammalian cvclic nucleotide phosphodiesterases: molecular mechanisms and phvsiological functions Phvsio Rev 2011; 91:651-90).
[0004]Ciklični nukleotidi igraju presudnu ulogu u regulaciji sinaptičke plastičnosti, i stoga, inhibitori PDE pobuđuju značajan interes kao tretiranja za kognitivne disfunkcije (Halene TB, Siegel SJ. PDE inhibitors in psychiatry - future options for dementia, depression and schizophrenia? Drug Discoverv Today 2007; 12:870-8).
[0005]Kognitivna funkcija je proces kojim mozak apsorbuje informaciju, a zatim analizira tu informaciju u trenutnom kontekstu radi odgovora i plana za unuduće. Ove neverovatno kompleksne kalkulacije posredovane su stalnom regulacijom sinapsičke snage.
[0006]Inhibicija PDE-10 za tretiranje poremećaja memorije kod bolesti centralnog nervnog sistema:
[0007]Poznavanje lokacije PDE izoformi u različitim regionima mozga je od suštinskog značaja u konstruisanju inhibitora za različite neuropsihijatrijske tretmane, iako je to samo prva faza. Nedavno je objavljeno nekoliko detaljnih i infromativno uporednih analiza PDE ekspresije u mozgu (Lakics V, Karran EH, Boess FG. Ouantitative comparison of phosphodiesterase mRNA distribution in human brain and peripheral tissues. Neuropharmacologv 2010; 59:367-74; Xu Y, Zhang HT, O'Donnell JM. Phosphodiesterases in the central nervous svstem: implications in mood and cognitive disorders. Handb Exp Pharmacol 2011; 204:447-85).
[0008]PDE familije imaju ograničene distribucie, uključujući i PDE10A, koja je visoko eksprimirana u srednjim spinalnim neuronima u striatumu. U slučaju PDE10A, njegova lokacija je bitan trag i vodilja u pravcu evaluacije PDE10A inhibitora za tretiranje problema memorije kod neuropsihijatrijskih i neurodegenerativnih bolesti kao što je šizofrenija i Hantingtonova bolest (Phosphodiesterase 10A inhibitors: a novel approach to the treatment of the svmptoms of schizophrenia. Curr Opin research Drugs 2007; 8:54-9; Carmela Giampa et to the; PLoSONE; 2010; Volume 5; Issue 10; Robin J. Kleiman et al; 2010; J. Pharmacol. Experimental Therapeutic; Vol. 336, No. 1).
[0009]Nekoliko skorijih publikacija pokazuju da PDE-10 inhibitori mogu da preokrenu deficit kretanja indukovan inhibicijom NMDA receptora kod pacova. Ovo ispitivanje može da posluži kao model deficita izvršne funkcije kod pacijenata sa šizofrenijom (Rodefer JS, Saland SK, Eckrich SJ. Selective phosphodiesterase inhibitors improve performance on the ED/ID cognitive task in rats; Neuropharmacologv 2012; 62:1182-1190).
[0010]U skorije vreme, inhibitori PDE-10 postali su teraputska meta u istraživanju bolseti centralnog nervnog sistema, naročito u vezi sa kognitivnim deficitima povezani sa šizofrenijom (Schmidt CJ. Phosphodiesterase inhibitors as potential cognition enhancing agents; Curr Top Med Chem 2010; 10:222-30).
[0011]Na primer, papaverin, poznati inhibitor Fosfodiesteraze 10, ima poboljšanu pažnju kod promene zadatka kod pacova koji su pod uticajem subhroničnog tretiranja fenilcikloheksilpiperidina (PCP), model šizofrenije (Rodefer J, Murphy E, Baxter M; PDE10A inhibition reverses subchronic PCP-induced deficits in attentional set-shifting in rats. Eur J Neurosci, 2005, 21:1070-1076).
[0012]Sa druge strane, razni modeli knock-out miševa bili su korisni u ispitivanju uloge PDE10 u kognitivnim poremećajima (M. Kelly et al; PNAS; May4, 2010; vol. 107; No. 18; 8457-8462). Pokazano je da je PDE10A knock-out (KO) miševima na DBAlLacJ liniji potrebno više treninga da bi postigli izvođenje životinja divljeg tipa. U još jednom ispitivanju, KO PDE10A miševi sa C57BL/6N pozadinom takođe nisu uspeli da dostignu performanse miševa divljeg tipa (Siuciak, J.A., et al; Behavioral characterization of mice deficient in the phosphodiesterase-lOA (PDE10A) ensym on C57/B16N congenic background. Neuropharmacology 2008, 54:417-427).
[0013]PDE10 inhibitori su najprijavljeniji i najpatentiraniji za tretiranje kognitivnih deficita, tokom poslednje dve godine (European Patent Office: www. epo. org). Sveobuhvatna procena ovih objava otkriva da je inhibicija PDE10 najčešće povezana sa tretiranjem kognitivnih deficita kod šizofrenije (Blokland et al; Expert Opin. Ther. Patents; 2012; 22(4):349-354).
[0014]Postoji jak interes za razvijanjem Fosfodiesteraza-10 (PDE-10) inhibitora za tretiranje kognitivnih deficijencija. Predklinička ispitivanja jasno su pokazala dobrobitne efekte raznih PDE inhibitora u modelima učenja, pamćenja i šizofrenije. Trenutno se već sprovode klinička ispitivanja sa PDE-10 inhibitorom, Pfizer's PF-2545920 (Patrick R. Verhoest et al; J. Med. Chem. 2009, 52, 5188-5196).
[0015]PDE-10 inhibicija za tretiranje drugih bolesti:
[0016]Pored pomenute uloge ovog enzima u bolestima centralnog nervnog sistema, Fosfodiesteraza 10 (PDE-10) takođe je značajno eksprimirana u plućima, a skoriji članci ukazuju da njena inhibicija može biti dobrobitna za tretiranje bolesti kao što su plućna hipertenzija ili hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP) (Pulmanseti et al; PLoS ONE ; 2011; Vol. 6; Issue 4; 18136).
Suština pronalaska
[0017]U jednom od svojih aspekata, ovaj pronalazak odnosi se na derivate primidina formule (I):
u kojoj:
• R<1>je odabrano iz grupe koju čine vodonik, halogen, cikloalkil i alkil sa tri ili četiri atoma ugljenika, linearni ili razgranati; • Y je odabrano iz grupe koju čine C-R<2>i atom azota;
• R2 je odabrano iz grupe koju čine:
(a) aril ili heteroaril opciono supstituisan jednim ili više atoma halogena ili jednom ili više cikloalkil, hidroksi, nižih alkoksi, nižih alkiltio, amino, mono - ili dialkilamino, alkoksialkil, hidroksikarbonil i alkoksikarbonil grupa (b) alkoksikarbonil grupa formule (-CO(R<7>)), gde R<7>nezavisno predstavlja hidroksil grupu ili [-N(R<8>)(R<9>)] grupu; R<8>i R<9>nezavisno su odabrani iz grupe koju čine atom vodonika, cikloalkil i alkil sa tri do šest atoma ugljenika, linearni ili razgranati i opciono supstituisan atomima halogena ili arilom ili heterocikličnom grupom; ili R<8>i R<9>mogu da formiraju, zajedno sa atomom azota za koji su prikačeni, zasićeni 5- ili 6-člani prsten koji opciono dalje obuhvata heteroatom odabran iz grupe koju čine kiseonik i azot, opciono supstituisan nižom alkil grupom; • R<3>je odabrano iz grupe koju čine vodonik, halogen, cikloalkil i niži alkil, linearni ili razgranati opciono supstituisani atomima halogena; ili R<2>i R<3>mogu da formiraju, zajedno sa atomima ugljenika za koji su prikačeni, šestočlani arilni ili heteroarilni prsten, opciono supstituisan jednim ili više atoma halogena ili jednom ili više grupa odabraih iz grupe koju čine cikloalkil, hidroksi, niži alkoksi, niži alkiltio, amino, mono- ili dialkilamino, alkoksialkil, hidroksikarbonil i alkoksikarbonil; • X je odabrano iz grupe koju čine atom halogena i cijano grupa;
•R<4>, R<5>i R<6>nezavisno su odabrani iz grupe koju čine:
(a) atom vodonika; (b) alkil, cikloalkil, ili cikloalkilalkil sa maksimalno pet atoma ugljenika, linearni ili razgranati, opciono supstituisani jednim ili više atoma halogena, metoksi grupa, ili heteroaril grupa, pri čemu je heteroaril grupa opciono supstituisana atomima halogena ili nižim alkil grupama; (c) alil ili propargil grupa opciono supstituisana jednim ili više atoma halogena ili jednom ili više grupa odabranih iz grupe koju čine cikloalkil, hidroksi, niži alkoksi, niži alkiltio, amino, mono- ili dialkilamino, alkoksialkil, hidroksikarbonil i alkoksikarbonil; i (d) tetrahidropiranil grupa;
ili R<5>i R<6>mogu da formiraju, zajedno sa atomom azota za koji su prikačeni, pirazol ili triazol prsten opciono supstituisan atomima halogena.
[0018]Ostaliu aspekti ovog pronalaska su: a) farmaceutski prihvatljive soli pomenutog jedinjenja; b) farmaceutske kompozicije koje obuhvataju efektivnu količinu pomenutog jedinjenja; c) upotreba pomenutog jedinjenja u proizvodnji leka za tretiranje bolesti koje se mogu poboljšati inhibicijom Fosfodiesteraze 10, kao što je Hantingtonova bolest, šizofrenija, Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest, depresija, plućna hipertenzija, astma i HOBP; d) postupci tretiranja bolesti koje se mogu poboljšati inhibicijom Fosfodiesteraze 10, kao što je Hantingtonova bolest, šizofrenija, Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest, depresija, plućna hipertenzija, astma i HOBP, pri čemu pomenuti postupci obuhvataju davanje jedinjenja ovog pronalaska subjektu kome je to potrebno; i e) kombinovane proizvode koje obuhvataju jedinjenje formule (I) prema ovom pronalasku, i još jedan lek koji je odabran između lekova koji su korisni za tretiranje bolesti centralnog nervnog sistema kao što je šizofrenija, Parkinsonova bolest, Hantingtonova bolest, Alchajmerova bolest, ili depresija, ili bolesti kao što su plućna hipertenzija, astma i HOBP.
Opis crteža
[0019]Crtež je šematski prikazuje PDE [<3>H] analizu scinitilacione blizine (SPA).
Detaljan opis ovog pronalaska
[0020]Kako se koristi u ovom dokumentu, izraz niži alkil uključuje radikal linearni ili razgranati, opciono supstituisan sa 1 do 8, poželjno 1 do 6 i poželjnije od 1 do 4 atoma ugljenika.
[0021]Primeri uključuju metil, etil, n-propil, /'-propil, n-butil, sec-butil i tert-butil, n-pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, izopentil, 1-etilpropil, 1,1-dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, 2-etilbutil, 1-etilbutil, n-heksil, 1,1-dimetilbutil, 1,2-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, 2-metilpentil, 3-metilpentil i/zo-heksil radikale.
[0022]Kako se koristi u ovom dokumentu, izraz niži alkoksi uključuje radikale koji sadrže neku oksi grupu, i linearni ili razgranati, opciono, supstituisani imajući svaki alkil ostatak od 1 do 8, poželjno 1 do 6 i poželjnije od 1 do 4 atoma ugljenika.
[0023]Poželjni alkoksi radikali uključuju metoksi, etoksi, n-propoksi,/-propoksi, n-butoksi, sec-butoksi, t-butoksi, trifluorometoksi, difluorometoksi, hidroksimetoksi, 2-hidroksietoksi i 2-hidroksipropoksi.
[0024]Kako se koristi u ovom dokumentu, izraz niži alkiltio uključuje radikale koji sadrže alkil radikale opciono supstituisane linearnim ili razgranatim od 1 do 8, poželjno 1-6 i poželjnije od 1 do 4 atomima ugljenika.
[0025]Poželjni alkiltio radikali uključuju metiltio, etiltio, n-propiltio,/-propiltio, n-butiltio, sec-butiltio,t-butiltio, trifluorometiltio, difluorometiltio, hidroksimetiltio, 2-hidroksietiltio i 2-hidroksipropiltio.
[0026]Kako se koristi u ovom dokumentu, izraz ciklična grupa uključuje, ukoliko nije drugačije naznačeno, karbociklične i heterociklične radikale. Ciklični radikali mogu da sadrže jedan ili više prstena. Karbociklični radikal može biti aromatičan ili alicikličan, npr. cikloalkil radikal. Heterociklični radikali uključuju i heteroaril radikale.
[0027]Kako se koristi u ovom dokumentu, izraz aril radikal uključuje, obično, monociklični ili policiklični Cs- Cm aril radikal kao što je, na primer, fenil ili naftil, antranil ili fenantril, poželjno fenil. Kada aril ima dva ili više supstituenata, pomenuti supstituenti mogu biti isti ili razlilčiti.
[0028]Kako se koristi u ovom dokumentu, izraz heteroaril radikal uključuje, obično, sistem prstena od 5 do 14 članova koji obuhvataju najmanje heteroaromatični prsten i koji sadrži, najmanje, heteroatom odabran između 0, S i N. Heteroaril radikal može biti jedan prsten ili dva ili kondenzovaniji prstenovi, gde najmanje jedan od prestenova sadrži heteroatom.
[0029]Primeri uključuju piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, furil, oksadiazolil, oksazolil, imidazolil, 1,3-tiazolil, tiadiazolil, tienil, pirolil, piridinil, benzo-l,3-tiazolil, indolil, indazolil, purinil, kvinolil, izokvinolil, ftalazinil, naftiridinil, kvinoksalinil, kvinazolinil, kvinolizinil, cinolinil, triazolil, indolizinil, indolinil, izoindolinil, izoindolil, imidazolidinil i pirazolil. Poželjni radikali su opciono supstituisani piridinil, 1,3-tiazolil i furanil.
[0030]Kada heteroaril radikal ima dva ili više suptituenata, pomenuti supstituenti mogu biti isti ili različiti.
[0031]Kako se koristi u ovom dokumentu, neki od atoma, radikala, ostataka, lanaca ili ciklika prisutni u opštim strukturama ovog pronalaska "opciono su supstituisani". To znači da ovi atomi, radikali, ostaci, lanci ili ciklici mogu biti odsupstituisani ili zamenjeni na bilo kojoj poziciji jednim ili više, na primer 1, 2, 3 ili 4 supstituenata, u kojima su atomi vodonika prikačeni za pomenute odsupstituisane atome, radikale, ostatke, lance ili ciklike zamenjeni hemijski prihvatljivim atomima, radikalima, ostacima, lancima ili ciklicima. Kada je prisutno dva ili više supstituenata, svaki supstituent može biti isti ili različit.
[0032]Kako se koristi u ovom dokumentu, izraz atom halogena uključuje atome hlora, fluora, broma i joda, poželjno atome fluora, hlora i broma, poželjnije atome broma i hlora. Izraz halo, kada se koristi kao prefiks ima isto značenje.
[0033]Kako se koristi u ovom dokumentu, izraz farmaceutski prihvatljiva so obuhvata soli farmaceutski prihvatljive kiseline ili baze. Farmaceutski prihvatljive kiseline uključuju neorganske kiseline, kao što su hlorovodonične, sumporne, fosforne, difosforne, bromovodonične, hidrojodne i nitratne kiseline, i organske kiseline kao što su limunske, maleinske, jabučne, bademove, askorbinske, oksalne, ćilibarne, vinske, sirćetne, metansulfonske, etansulfonske, benzensulfonske i p-toluenosulfonske kiseline. Farmaceutski prihvatljive baze uključuju hidrokside alkalnih metala (npr. natrijum i kalijum), zemnoalkalnih metala (na primer, kalcijum ili magnezijum) i organske baze (na primer, alkilamini, arilalkilamini i heterociklični amini).
[0034]Druge poželjne soli prema ovom pronalasku su kvaternarna amonijum jedinjenja u kojima je ekvivalentni anjon (X-) povezan sa pozitivnim naelektrisanjem N atoma. X- može biti anjon različitih mineralnih kiselina kao što je na primer, hlorid, bromid, jodid, sulfat, nitrat, fosfat, ili anjon organske kiseline, kao što je acetat, maleat, fumarat, citrat, oksalat, sukcinat, tartrat, malat, mandelat, trifluoracetat, metanesulfonat i p-toluenesulfonat. X-je poželjno anjon odabran između hlorida, bromida, jodida, sulfata, nitrata, acetata, maleata, oksalata, sukcinata i trifluoracetata. Poželjnije X- je hlorid, bromid, trifluoracetat ili metanesulfonat.
[0035]U skladu sa poželjnim ostvarenjem ovog pronalaska, u jedinjenju formule (I), R<1>, R<3>, R<4>i R<5>grupe predstavljaju atom vodonika, X predstavlja atom broma, a Y predstavlja atom azota.
[0036]U skladu sa još poželjnijim ostvarenjem ovog pronalaska, u jedinjenju formule (I), R<1>, R<3>, R<4>i R<5>grupe predstavljaju atom vodonika, X predstavlja atom broma, Y predstavlja atom azota, a R<6>predstavlja propargil ili alkil grupe opciono supstituisane sa peto-članim heteroaril prstenom koji sa druge strane može biti supstituisan nižom alkil grupom.
[0037]U skladu sa još jednim poželjnim ostvarenjem ovog pronalaska, u jedinjenju formule (I), R<1>, R<4>i R<5>grupe predstavljaju atom vodonika, X predstavlja atom broma, Y predstavlja neki C-R<2>ostatak, a R<2>i R<3>grupe formiraju, zajedno sa atomom ugljenika za koji su prikačeni, piridin ili fenil prsten.
[0038]U skladu sa još poželjnijim ostvarenjem ovog pronalaska, u jedinjenju formule (I), R<1>, R<4>i R<5>grupe predstavljaju atom vodonika, X predstavlja atom broma, Y predstavlja neki C-R<2>ostatak, R<2>i R<3>grupe formiraju, zajedno sa atomom ugljenika za koji su prikačeni fenil ili piridin prsten, a R<6>predstavlja neki propargil ili niži alkil opciono supstituisan metoksi grupom ili petočlanim heteroaril prstenom koji sa druge strane može biti supstituisan nižom alkil grupom.
[0039]U skladu sa još jednim poželjnim ostvarenjem ovog pronalaska, ujedinjenju formule (I), R<1>, R<3>, R<4>i R<5>grupe predstavljaju atom vodonika, X predstavlja atom broma, Y predstavlja neki C-R<2>ostatak, a R<2>grupa predstavlja neki 6-člani heteroaril prsten opciono supstituisan atomima halogena.
[0040]U skladu sa još poželjnijim ostvarenjem ovog pronalaska, u jedinjenju formule (I), R<4>predstavlja atom vodonika.
[0041]U skladu sa još jednim ostvarenjem ovog pronalaska, u jedinjenju formule (I), R<1>, R<3>i R<5>predstavljaju atom vodonika, X predstavlja atom broma, a Y predstavlja atom azota.
[0042]U skladu sa još jednim poželjnim ostvarenjem ovog pronalaska, ujedinjenju formule (I), R<6>je odabrano iz grupe koju čine alkil, cikloalkilalkil i alkilcikloalkil, opciono supstituisan metoksi grupom ili heteroaril grupom, koje sa druge strane mogu biti supstituisane nižom alkil grupom.
[0043]U skladu sa još jednim poželjnim ostvarenjem ovog pronalaska, ujedinjenju formule (I), R<6>je odabrano iz grupe koju čine etil, propil, i ciklopropilmetil, pri čemu su oni svi opciono supstituisani metoksi grupom ili petočlanom heteroaril grupom, koja sa druge strane može biti opciono supstituisana jednom ili više metil grupa.
[0044]U skladu sa još jednim poželjnim ostvarenjem ovog pronalaska, ujedinjenju formule (I), R<6>je odabrano iz grupe koju čine alil, propargil i tetrahidropiranil, pri čemu su oni svi opciono supstituisani lineranom ili razgranatom alkil grupom sa maksimalno 3 atoma ugljenika.
[0045]U skladu sa još jednim ostvarenjem ovog pronalaska, u jedinjenju formule (I), R<1>, R<3>i R<5>predstavljaju atom vodonika, X predstavlja atom broma, Y predstavlja neki C-R<2>ostatak, a R<2>predstavlja neku heteroaril grupu opciono supstituisana atomima halogena.
[0046]U skladu sa još jednim poželjnim ostvarenjem ovog pronalaska, u jedinjenju formule (I), Y je C-R<2>, pri čemu je R<2>odabrano iz grupe koju čine piridin, kvinolin, pirimidin i pirazin pri čemu su oni svi opciono supstituisani atomima halogena.
[0047]U skladu sa još jednim poželjnim ostvarenjem ovog pronalaska, ujedinjenju formule (I), R<6>je odabrano iz grupe koju čine alkil, cikloalkilalkil i alkilcikloalkil grupe, pri čemu su one sve opciono supstituisane metoksi grupom ili heteroaril grupom koja je, sa druge strane, opciono supstituisana nižom alkil grupom.
[0048]U skladu sa još jednim poželjnim ostvarenjem ovog pronalaska, ujedinjenju formule (I), R<6>je odabran između grupa koju čine etil, propil, i ciklopropilmetil, pri čemu su oni svi opciono supstituisani metoksi grupom ili petočlanom heteroaril grupom opciono supstituisana jednom ili više metil grupa.
[0049]U skladu sa još jednim poželjnim ostvarenjem ovog pronalaska, ujedinjenju formule (I), R<6>je odabrano iz grupe koju čine alil, propargil i tetrahidropiranil grupe opciono supstituisane atomima halogena.
[0050]U skladu sa još jednim ostvarenjem ovog pronalaska, u jedinjenju formule (I), R<1>i R<5>predstavljaju atom vodonika, X predstavlja atom broma, Y predstavlja neki C-R<2>ostatak, a R<2>i R<3>formiraju, zajedno sa atomom ugljenika za koji su prikačeni, opciono supstituisani aril ili heteroaril prsten.
[0051]U skladu sa još jednim poželjnim ostvarenjem ovog pronalaska, u jedinjenju formule (I), R<2>i R<3>formiraju, zajedno sa atomom ugljenika za koji su prikačeni, fenil prsten ili piridin prsten opciono supstituisan atomima halogena.
[0052]U skladu sa još jednim poželjnim ostvarenjem ovog pronalaska, ujedinjenju formule (I), R<6>je odabrano iz grupe koju čine alkil, cikloalkilalkil i alkilcikloalkil opciono supstituisan metoksi grupom ili heteroaril grupom koja je, sa druge strane, opciono supstituisana nižom alkil grupom.
[0053]U skladu sa još jednim poželjnim ostvarenjem ovog pronalaska, ujedinjenju formule (I), R<6>je odabrano iz grupe koju čine etil, propil i ciklopropilmetil, opciono supstituisan metoksi grupom ili 5-članim heteroaril prstenom opciono supstituisan jednom ili više metil grupa.
[0054]U skladu sa još jednim poželjnim ostvarenjem ovog pronalaska, ujedinjenju formule (I), R<6>je odabrano iz grupe koju čine opciono supstituisan alil, propargil, i tetrahidropiranil.
[0055]U skladu sa još jednim ostvarenjem ovog pronalaska, u jedinjenju formule (I), R<1>i R<5>predstavljaju atom vodonika, X predstavlja atom broma, Y predstavlja neki C-R<2>ostatak, R<2>i R<3>formiraju, zajedno sa atomima ugljenika za koje su prikačeni, fenil prsten ili piridin prsten, a R6 je odabrano iz grupe koju čine etil, propil i ciklopropilmetil opciono supstituisani tiazol prstenom opciono supstituisan jednom ili više metil grupa.
[0056]U skladu sa još jednim poželjnim ostvarenjem ovog pronalaska, u jedinjenju formule (I), R<1>, R<3>i R<5>predstavljaju atom vodonika, X predstavlja atom broma, Y predstavlja atom azota, a R6 je odabrano iz grupe koju čine etil, propil, propargil, ciklopropilmetil opciono supstituisani tiazolil prstenom, koji je sa druge strane opciono supstituisan jednom ili više metil grupa.
[0057]U skladu sa još jednim ostvarenjem ovog pronalaska, u jedinjenju formule (I), R<1>, R<3>, R<4>i R<5>predstavljaju atom vodonika, X predstavlja atom broma, a Y predstavlja atom azota.
[0058]U skladu sa još jednim ostvarenjem ovog pronalaska, u jedinjenju formule (I), R<1>, R<3>, R<4>i R<5>predstavljaju atom vodonika, X predstavlja atom broma, Y predstavlja atom azota, a R6 je odabrano iz grupe koju čine alkil, cikloalkilalkil i alkilcikloalkil, opciono supstituisani metoksi grupom ili heteroaril grupom, koje sa druge strane mogu biti supstituisane nižom alkil grupom; poželjno, R6 je odabrano iz grupe koju čine etil, propil, i ciklopropilmetil, pri čemu su oni svi opciono supstituisani metoksi grupom ili petočlanom heteroaril grupom, koja sa druge strane može biti opciono supstituisana jednom ili više metil grupa.
[0059]U skladu sa još jednim ostvarenjem ovog pronalaska, u jedinjenju formule (I), R<1>, R<3>, R<4>i R<5>predstavljaju atom vodonika, X predstavlja atom broma, Y predstavlja atom azota, a R6 je odabrano iz grupe koju čine alil, propargil i tetrahidropiranil, pri čemu su oni svi opciono supstituisani lineranom ili razgranatom alkil grupom sa maksimalno 3 atoma ugljenika.
[0060]U skladu sa još jednim ostvarenjem ovog pronalaska, u jedinjenju formule (I), R<1>, R<3>, R<4>i R<5>predstavljaju atom vodonika, X predstavlja atom broma, Y predstavlja neki C-R<2>ostatak, a R<2>predstavlja heteroaril grupu opciono supstituisana atomima halogena; poželjno R<2>je odabrano iz grupe koju čine piridin, kvinolin, pirimidin i pirazin pri čemu su oni svi opciono supstituisani atomima halogena.
[0061]U skladu sa još jednim ostvarenjem ovog pronalaska, u jedinjenju formule (I),R<1>,R<3>,R<4>iR5 predstavljaju atom vodonika, X predstavlja atom broma, Y predstavlja neki C-R<2>ostatak, R2 je odabrano iz grupe koju čine piridin, kvinolin, pirimidin i pirazin pri čemu su oni svi opciono supstituisani atomima halogena, a R<6>je odabrano iz grupe koju čine alkil, cikloalkilalkil i alkilcikloalkil grupe, pri čemu su one sve opciono supstituisane metoksi grupom ili heteroaril grupom koja je, sa druge strane, opciono supstituisana nižom alkil grupom; poželjno R6 je odabrano između grupa koju čine etil, propil, i ciklopropilmetil, pri čemu su oni svi opciono supstituisani metoksi grupom ili peto-članom heteroaril grupom opciono supstituisana jednom ili više metil grupa.
[0062]U skladu sa još jednim ostvarenjem ovog pronalaska, u jedinjenju formule (I), R<1>, R<3>, R<4>i R<5>predstavljaju atom vodonika, X predstavlja atom broma, Y predstavlja neki C-R<2>ostatak, R2 je odabrano iz grupe koju čine piridin, kvinolin, pirimidin i pirazin pri čemu su oni svi opciono supstituisani atomima halogena, a R<6>je odabrano iz grupe koju čine alil, propargil i tetrahidropiranil grupe opciono supstituisane atomima halogena.
[0063]U skladu sa još jednim ostvarenjem ovog pronalaska, u jedinjenju formule (I), R<1>, R<4>i R<5>predstavljaju atom vodonika, X predstavlja neki atom broma, Y predstavlja neki C-R<2>ostatak, a R<2>i R<3>formiraju, zajedno sa atomom ugljenika za koji su prikačeni, opciono supstituisani aril ili heteroaril prsten.
[0064]U skladu sa još jednim ostvarenjem ovog pronalaska, u jedinjenju formule (I), R<1>, R<4>i R<5>predstavljaju atom vodonika, X predstavlja neki atom broma, Y predstavlja neki C-R<2>ostatak, a R<2>i R<3>formiraju, zajedno sa atomom ugljenika za koji su prikačeni, opciono supstituisani aril ili heteroaril prsten; poželjno R<2>i R<3>formiraju, zajedno sa atomom ugljenika za koji su prikačeni, fenil prsten ili piridin prsten opciono supstituisan atomima halogena.
[0065]U skladu sa još jednim ostvarenjem ovog pronalaska, u jedinjenju formule (I), R<1>, R<4>i R<5>predstavljaju atom vodonika, X predstavlja atom broma, Y predstavlja neki C-R<2>ostatak, R<2>i R<3>formiraju, zajedno sa atomom ugljenika za koji su prikačeni, fenil prsten ili piridin prsten opciono supstituisan atomima halogena, a R6 je odabrano iz grupe koju čine alkil, cikloalkilalkil i alkilcikloalkil opciono supstituisan metoksi grupom ili heteroaril grupom koja je, sa druge strane, opciono supstituisana nižom alkil grupom; poželjno R<6>je odabrano iz grupe koju čine etil, propil i ciklopropilmetil, opciono supstituisan metoksi grupom ili 5-članim heteroaril prstenom opciono supstituisan jednom ili više metil grupa.
[0066]U skladu sa još jednim ostvarenjem ovog pronalaska, u jedinjenju formule (I), R<1>, R<4>i R<5>predstavljaju atom vodonika, X predstavlja atom broma, Y predstavlja neki C-R<2>ostatak, R<2>i R<3>formiraju, zajedno sa atomom ugljenika za koji su prikačeni, fenil prsten ili piridin prsten opciono supstituisan atomima halogena, a R6 je odabrano iz grupe koju čine opciono supstituisan alil, propargil, i tetrahidropiranil.
[0067]U skladu sa još jednim ostvarenjem ovog pronalaska, u jedinjenju formule (I), R<1>, R<4>i R<5>
predstavljaju atom vodonika, X predstavlja atom broma, Y predstavlja neki C-R<2>ostatak, R<2>i R<3>formiraju, zajedno sa atomima ugljenika za koje su prikačeni, fenil prsten ili piridin prsten, a R6 je odabrano iz grupe koju čine etil, propil i ciklopropilmetil opciono supstituisani tiazol prstenom opciono supstituisan jednom ili više metil grupa.
[0068]U skladu sa još jednim poželjnim ostvarenjem ovog pronalaska, ujedinjenju formule (I), R<1>, R<3>, R<4>i R<5>predstavljaju atom vodonika, X predstavlja atom broma, Y predstavlja atom azota, a R6 je odabrano iz grupe koju čine etil, propil, propargil, ciklopropilmetil opciono supstituisani tiazolil prstenom, koji je sa druge strane opciono supstituisan jednom ili više metil grupa.
[0069]U skladu sa jednim poželjnim ostvarenjem ovog pronalaska, u jedinjenju formule (I) R<1>, R<3>, R<4>i R<5>predstavljaju atom vodonika, X predstavlja atom broma, Y predstavlja atom azota, a R6 je odabrano iz grupe koju čine etil, propil, i ciklopropilmetil, pri čemu su oni svi opciono supstituisani metoksi grupom ili petočlanom heteroaril grupom, koja sa druge strane može biti opciono supstituisana jednom ili više metil grupa, i alilom, propargilom i tetrahidropiranilom, pri čemu su oni svi opciono supstituisani lineranom ili razgranatom alkil grupom sa maksimalno 3 atoma ugljenika.
[0070]Posebna pojedinačna jedinjenja ovog pronalaska uključuju, između ostalih: 5-bromo-N<4->(ciklopropilmetil)-2-(lH-indazol-l-il)pirimidin-4,6-diamin;
5-bromo-N<4->etil-2-(lH-indazol-l-il)pirimidin-4,6-diamin;
5-bromo-2-(lH-indazol-l-il)-N<4->(prop-2-inil)pirimidin-4,6-diamin;
5-bromo-2-(lH-indazol-l-il)-6-(lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amin;
N<4->[(lH-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-2-(lH-indazol-l-il)pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-2-(lH-indazol-l-il)-N<4->[(2-metiltiazol-4-il)metil]pirimidin-4;6-diamin; 5-bromo-N<4->(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(lH-indazol-l-il)pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-2-(lH-indazol-l-il)-N<4->[(l-metil-lH-pirazol-4-il)metil]pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-2-(lH-indazol-l-il)-N<4->[(tiazol-5-il)metil]pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-2-(lH-indazol-l-il)-N<4->[(4-metiltiazol-5-il)metil]pirimidin-4;6-diamin; 5-bromo-2-(lH-indazol-l-il)-N<4->(2-metoksietil)pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(lH-pirazol-l-il)pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->(2-metoksietil)-2-(lH-pirazol-l-il)pirimidin-4,6-diamin; N<4->[(lH-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-2-(lH-pirazol-l-il)pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-2-(4-(piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il)-N<4->[(tiazol-5-il)metil]pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->(ciklopropilmetil)-2-[4-(piridin-2-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(4-(piridin-2-il)-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-2-[4-(piridin-2-il)-lH-pirazol-l-il]-N<4->[(tiazol-5-il)metil]pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->(2-metoksietil)-2-[4-(piridin-2-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->(prop-2-inil)-2-[4-(kvinolin-2-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidin-4,6-diamin;
5-bromo-N<4->(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-[4-(kvinolin-2-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->[(2-metiltiazol-4-il)metil]-2-[4-(kvinolin-2-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-[4-(kvinolin-2-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->etil-2-(4-fenil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4,6-diamin;
5-bromo-2-[4-(4-hlorofenil)-lH-pirazol-l-il]-N<4->etilpirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-2-[4-(4-hlorofenil)-lH-pirazol-l-il]-N<4->(prop-2-inil)pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-[4-(pirazin-2-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->(prop-2-inil)-2-[4-(pirazin-2-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->(prop-2-inil)-2-(lH-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il)pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(lH-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il)pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->(prop-2-inil)-2-(lH-pirazolo[3,4-c]piridin-l-il)pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(lH-pirazolo[3,4-c]piridin-l-il)pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->(ciklopropilmetil)-2-(lH-pirazolo[3,4-c]piridin-l-il)pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-2-(lH-pirazolo[3,4-c]piridin-l-il)-N<4->[(tiazol-5-il)metil]pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->(2-metoksietil)-2-(lH-pirazolo[3,4-c]piridin-l-il)pirimidin-4,6-diamin;
5-bromo-N<4->(prop-2-inil)-2-(lH-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il)pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(lH-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il)pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->(prop-2-inil)-2-(lH-pirazolo[4,3-b]piridin-l-il)pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(lH-pirazolo[4,3-b]piridin-l-il)pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->(prop-2-inil)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il)pirimidin-4,6-diamin;
5-bromo-N<4->[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il)pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->(2-metoksietil)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il)pirimidin-4,6-diamin;
5-bromo-N<4->[(tiazol-5-il)metil]-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il)pirimidin-4,6-diamin;
5-bromo-N<4->(ciklopropilmetil)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il)pirimidin-4,6-diamin;
l-[4-amino-5-bromo-6-(prop-2-inilamino)pirimidin-2-il]-l H-pirazol-4-karboksilna kiselina; l-[4-amino-5-bromo-6-(etilamino)pirimidin-2-il]-lH-pirazol-4-karboksilna kiselina; l-{4-[(4-metiltiazol-5-il)metilamino]-6-amino-5-bromopirimidin-2-il}-lH-pirazol-4-karboksilna kiselina; {l-[4-amino-5-bromo-6-(etilamino)pirimidin-2-il]-lH-pirazol-4-il}(morfolin)metanon; 5-bromo-6-(lH-pirazol-l-il)-2-[4-(piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidin-4-amin; 5-bromo-6-(lH-pirazol-l-il)-2-[4-(piridin-2-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidin-4-amin; 5-bromo-2-[4-(pirazin-2-il)-lH-pirazol-l-il)-6-(lH-pirazol-l-il]pirimidin-4-amin; 5-bromo-6-(lH-pirazol-l-il)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il)pirimidin-4-amin; l-[4-(2-metoksietilamino)-6-amino-5-bromopirimidin-2-il]-lH-pirazol-4-karboksilna kiselina; l-[4-amino-5-bromo-6-(ciklopropilmetilamino)pirimidin-2-il]-lH-pirazol-4-karboksilna kiselina; 1- [4-amino-5-bromo-6-(izopropilamino)pirimidin-2-il]-lH-pirazol-4-karboksilna kiselina; 2- (lH-benzo[d]imidazol-l-il)-5-bromo-6-(lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amin;
5-bromo-2-(lH-indol-l-il)-6-(lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amin;
5-bromo-N<4->etil-2-[4-(piridin-2-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidin-4,6-diamin;
5-bromo-N<4->etil-2-[4-(pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidin-4,6-diamin;
5-bromo-N<4->etil-2-[4-(kvinolin-2-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidin-4,6-diamin;
5-hloro-N<4->etil-2-[4-(piridin-2-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidin-4,6-diamin;
5-hloro-N<4->etil-2-(lH-indazol-l-il)pirimidin-4,6-diamin;
5-hloro-N<4->etil-2-(5-fluoro-lH-indazol-l-il)pirimidin-4,6-diamin;
5-bromo-N<4->etil-2-(lH-indazol-l-il)-N<6->(prop-2-inil)pirimidin-4,6-diamin;
5-bromo-N<4->(ciklopropilmetil)-2-(lH-indazol-l-il)-N<6->(prop-2-inil)pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(lH-indazol-l-il)-N<6->(prop-2-inil)pirimidin-4,6-diamin; N<4->[(lH-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-2-(llH-indazol-l-il)-N<6->(prop-2-inil)pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->etil-N<6->(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->(ciklopropilmetil)-N<6->(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidin-4,6-diamin;
5-bromo-N4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-N6-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-lH-pirazol-l-M]pirimidin-4 diamin;
N4-[(lH-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-N6-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-l H-pirazol-1-il]pirimidin-4,6-diamin;
5-bromo-N<4->etil-N<6->(prop-2-inil)-2-[4-(pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N4-(ciklopropilmetil)-N6-etil-2-[4-(pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidin-4,6-diamin;5-brom N<4->etil-N<6->(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-[4-(pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidin-4,6-diamin; i N<4->[(lH-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-N6-etil-2-[4-(pirimidin-4-il)-l H-pirazol-l-il]pirimidin-4,6-diamin.
[0071]Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti pripremljena upotrebom procedura opisanih dole. Kako bi se olakšalo opisivanje procedura, korišćeni su konkretni primeri, ali oni ne ograničavaju obim ovog pronalaska.
[0072]Kada R<4>predstavlja atom vodonika u jedinjenju formule (I), odgovarajući derivati sintetizovani su putem sekvence reakcija predstavljene u reakcionoj Šemi 1.
[0073]Reagensi i uslovi: R<4>= H; Y = N ili C-R<2>; (a) X = Cl, Br ili I, N-hloro-, N-bromo- ili N-jodosukcinimid (1.05 eq), DCM, ST; (b) m-hloroperbenzojeva kiselina (1.1 eq), DCM, ST; (c) derivat pirazola ili indazola (1 eq), cezijum karbonat, DMF, ST; (d) amin (4 eq), cezijum karbonat, DMSO, 80 °C.
[0074]Prvo, u komercijalno dostupan derivat primidina formule (II), atom halogena uveden je na položaj 5 pirimidin prstena primenom odgovarajućeg derivata halo-sukcinimida kako bi se dobili derivati formule (III). Monoksidacija tiometil grupe povezane na položaju 2 pirimidin prstena jedinjenja (III) izvedena je naknadno sa meto-hloroperbenzojevom kiselinom dobijajući derivate formule (IV).
[0075]Nukleofilna supstitucija sulfinil grupe u derivatima formule (IV) komercijalno dostupnim derivatima pirazola, triazola, indazola ili azaindazola obezbeđuje intermedijere formule (V). Konačno, atom hlora na položaju 6 pirimidin prstena ovih intermedijera formule (V) može biti supstituisan primarnim ili sekundarnim aminima na 80 °C u DMSO kao rastvarao radi dobijanja jedinjenja formule (VI), koja čine primer vrste jedinjenja zaštićenih ovim pronalaskom.
[0076]Reakciona sekvenca prikazan na Šemi 2 takođe daje jedinjenja kako su prethodno opisana, samo što se menja sekvenca u kojoj se uvode supstituenti, koristeći u ove svrhe iste reakcije kako je opisano gore u Šemi 1.
[0077]Reagensi i uslovi: R4 = H; Y = N ili C-R<2>; (e) amin (6 eq), cezijum karbonat, DMSO, 80 °C; (f) x = Cl, Br ili I, N-hloro-, N-bromo- ili N-jodosukcinimid (1.05 eq), DCM, ST; (g) m-hloroperbenzojeva kiselina (1.1 eq), DCM, ST; (h) derivat pirazola ili indazola (1 eq), cezijum karbonat, DMSO.
[0078]Procedure opisane u reakcionoj Šemi 3 može se koristiti za sintetizovanje derivata primidina, u kojimaR<4>,R<5>i R<6>respektivno nisu atom vodonika.
[0079]Reagensi i uslovi: Y = N ili C-R<2>; (i) amin (6 eq), cezijum karbonat, DMSO, 80 °C; (j) x = Cl, Br ili I, N-hloro-, N-bromo- ili N-jodosukcinimid (1.05 eq), DCM, ST; (k) m-hloroperbenzojeva kiselina (1.1 eq), DCM, ST; (I) derivat pirazola ili indazola (1 eq), cezijum karbonat, DMSO; (m) amin (6 eq), cezijum karbonat, DMSO, 80 °C.
[0080]Komercijalno dostupan 4,6-dihloro-2-(metiltio)pirimidin (Aldrich) selektivno je supstituisan sa primarnim, sekundarnim aminima, ili opciono supstituisan pirazol ili triazol prstenovima, zagrejavanjem na temperaturama između 60 i 80 °C u polarnom aprotičnim rastvaračima kao što je acetonitril ili dimetilsulfoksid kako bi se dobio monosupstituisan intermedijer formule (XI).
[0081]Uvođenje atoma halogena na položaj 5 pirimidin prstena izvodi se upotrebom odgovarajućih derivata halo-sukcinimida i obezbeđuje jedinjenja formule (XII), u skladu sa ovim pronalaskom. Naknadno, oksidacija tioetar grupa ovih jedinjenja formule (XII) sa meta-hlorperbenzojevom kiselinom daje jedinjenja formule (XIII). Ovi intermedijeri sadrže metilsulfinil grupu, koja lako može biti supstituisana u veoma blagim reakcionim uslovima derivatima opciono supstituisanog pirazola, triazola, indazola i azaindazola radi dobijanja jedinjenja formule (XIV). Na kraju, jedinjenja formule (XIV) uvode se u reakciju na položaju 6 sa primarnim ili sekundarnim aminom radi formiranja jedinjenja formule (XV), koja su objekat ovog pronalaska.
Farmakološka aktivnost
[0082]Kit "analiza aktivnosti enzima Fosfodiesteraze [<3>H] cAMP SPA" (Perkin Elmer # 7090 TRKQ) upotrebljen je za ispitivanje Fosfodiesteraze 10. Kit sadrži:• Itrijum analiza scinitilacione blizine(SPA) u kuglicama: itrijum silikat u mikrosfernom resuspendovanom peletu u MiliQ vodi koja sadrži 18 mM cink sulfat.
• 10 x PDEispitnipufer.500 mM Tris/HCI; 83 mM MgCI2; 17 mM EGTA; pH 7.5.
• Trejser[<3>H] cAMP: supstrat za enzimatsku reakciju.
[0083]Test je baziran na preferencijalnom vezivanju linearnih nukleotida za SPA kuglic u prisustvu cink sulfata, u odnosu na vezivanje cikličnih nukleotida, koje je gotovo neprimetno. Prema tome, u optimalnim uslovima, proizvod enzimatske reakcije vezuje se direktno za SPA, a supstrat enzima ne.
[0084]Vezivanje radioaktivno obeleženog proizvoda za kuglice dovodi izotop do blizine dovoljne da omogući da radijacija radioaktivnog tritijuma pobudi svetleći deo u kuglici. Bilo koja nezavisna radiooznaka nije dovoljno blizu svetlećeg dela da bi omogućila prenos energije, tako da ne se ne generiše nikakav signal. Dodatno, kako ciklični supstrat nije efektivno povezan sa kuglicom, generisani pozadinski signal je veoma slab.
[0085]Vezivanje lineranih nukleotida sa kuglicom bazirano je na kompleksnom helacionom mehanizmu. Cink sulfat u mikrosferskom rastvoru poboljšava vezivanje između kuglice i [<3>H]cAMP.
Test inhibicije aktivnosti Fosfodiesteraze 10A ( PDE10A)
[0086]Test je izveden u Fleksipločama sa 96-bunarčića (Perkin Elmer #1450-401) sa duplikatima za svaki uzorak. Pozitivne i negativne kontrole takođe su bile neophodne u svakoj analiziranoj ploči radi procene aktivnosti enzima.
[0087]Inhibicione vrednosti za svako jedinjenje merene su u duplikatu pri koncentraciji od 10U.M, a ploča je inkubisana tokom 20 minuta na 30 °C, a zatim je 50 ul kuglica iz kita naknadno dodato "Fosfodiesteraza SPA kuglicama" (Perkin-Elmer# RPNQ0150).
[0088]Ploča je umešavana tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. Kuglice su zatim ostavljene da se umire jedan sar pre očitavanja aktivnosti u beta scintilacionom brojaču.
[0089]Kako bi se izgradila kriva odgovora u odnosu na doze, kako bi se izračunala potencija inhibicije (izražena kao IC5o) za PDE10A, u testu su izvedene serije 1:10 razređenja u 1X puferu od 100U.M do lnM za svako jedinjenje.
Rezultati
[0090]Tabela 2 pokazuje procenat smanjenja PDE10A aktivnosti (IC5ovrednosti) nekih od jedinjenja ovog pronalaska.
[0091]Jedinjenja formule (I) testirana su u skladu sa ispitivanjem opisanim gore i pokazala su da su potentni inhibitori Fosfodiesteraze 10.
[0092]Derivati ovog pronalaska korisni su u tretiranju ili prevenciji bolesti za koje je poznato da se poboljšavaju tretiranjem ihnibitorom Fosfodiesteraze 10.
[0093]Prvo, ove bolesti povezane su sa kognitivnim poremećajima kod bolesti centralnog nervnog sistema, kao što su, na primer, psihijatrijske bolesti, kao što je šizofrenija ili depresija, ili neurodegenerative bolesti, kao što su Parkinsonova bolest, Hantingtonova bolest i Alchajmerova bolest.
[0094]Drugo, ove bolesti su povezane sa respiratornim poremećajima kao što je astma, hronična opstruktivna pulmonarna bolest (HOBP) i plućna hipertenzija.
[0095]Shodno tome, još jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule (I) kako je gore definisano, njenu farmaceutski prihvatljivu so, ili farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata pomenuto jedinjenje formule (I) i/ili njenu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u medicini.
[0096]Još jedan aspekat odnosi se na upotrebu jedinjenja formule (I) kako je prethodno definisano, njene farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutske kompozicije koja obuhvata pomenuto jedinjenje formule (I) i/ili njene farmaceutski prihvatljive soli u medicini.
[0097]Još jedan aspekat odnosi se postupak za tretiranje bolesti za koje se zna da se poboljšavaju inhibitorima Fosfodiesteraze 10, kako je prethodno definisano, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno efektivne količine jedinjenja formule (I) prema ovom pronalasku, njegovh farmaceutski prihvatljivih soli, i/ili farmaceutskih kompozicija koje obuhvataju pomenuto jedinjenje i/ili njegove soli. Poželjno, bolesti za koje je poznato da se poboljšavaju inhibitorima Fosfodiesteraze 10 su odabrane iz grupe koju čine šizofrenija, depresija, Parkinsonova bolest, Hantingtonova bolest, Alchajmerova bolest, plućna hipertenzija, astma i HOBP.
[0098]Još jedan aspekat odnosi se na upotrebu jedinjenja formule (I) prema ovom pronalasku, njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, i/ili farmaceutskih kompozicija koje obuhvataju pomenuto jedinjenje i/ili njegove soli, za pripremu leka za tretiranje i/ili prevenciju bolesti za koje je poznato da se poboljšavaju inhibitorima Fosfodiesteraze 10, kako je prethodno definisano, poželjno za proizvodnju leka za tretiranje i/ili prevenciju bolesti odabrane iz grupe koju čine šizofrenija, depresija, Parkinsonova bolest, Hantingtonova bolest, Alchajmerova bolest, plućna hipertenzija, astma i HOBP.
[0099]Još jedan aspekat odnosi se jedinjenje formule (I) prema ovom pronalasku, njegove farmaceutski prihvatljive soli, i/ili farmaceutske kompozicije koje obuhvataju pomenuto jedinjenje i/ili njegove soli, zupotrebu u u tretiranju i/ili prevenciji bolesti za koje je poznato da se poboljšavaju inhibitorima Fosfodiesteraze 10, kako je prethodno definisano, poželjno, za upotrebu u tretiranju i/ili prevenciji bolesti odabrane iz grupe koju čine šizofrenija, depresija, Parkinsonova bolest, Hantingtonova bolest, Alchajmerova bolest, plućna hipertenzija, astma i HOBP.
[0100]Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje obuhvataju, kao aktivan sastojak, najmanje jedan derivat (I) ili (II) formule ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom, kao što je vozilo ili razređivač. Aktivni sastojak može podrazumevati 0.001mas.% do 99mas.%, poželjno od 0.01mas.% do 90mas.% jedinjenja, u zavisnosti od prirode formulacije i da li se dodatno razređuje pre primene. Poželjno, kompozicije se pripremaju u obliku koji je pogodan za oralno, topikalno, nazalno, rektalno, perkutano ili injektabilno davanje.
[0101]Farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti koji se mešaju sa aktivnim jedinjenjem, ili solima tog jedinjenja, radi formiranja kompozicija ovog pronalaska dobro su poznateper is,a određeni ekscipijenti koji će se koristiti zaviseinteraliaod namenjenog postupka davanja kompozicija.
[0102]Kompozicije ovog pronalaska prilagođene su, poželjno za injektabilno davanje, pulmonarno davanjei per os.U ovom slučaju, kompozicije mogu biti u obliku tableta, dugo-delujućih tableta, podjezičnih tableta, kapsula, aerosoli za inhalaciju, rastvora za inhalaciju, suvih praškova za inhalaciju ili tečnih preparata, kao što su mešavine, eliksiri, sirupi ili suspenzije, pri čemu svi od njih obuhvataju jedinjenje prema ovom pronalasku. Ovi preparati mogu se pripremiti primenom postupaka poznatih u stanju tehnike.
[0103]Rastvarači koji se mogu koristiti u pripremi kompozicija uključuju tečne i čvrste rastvarače koji su kompatibilni sa aktivnim sastojkom, zajedno sa agensima za bojenje i aromu, ukoliko su potrebni.
Tablete ili kapsule mogu da sadrže, pogodno, između 2 i 500 mg aktivnog sastojka ili ekvivalentne količine njegove soli.
[0104]Tečne kompozicije prilagođene za oralnu upotrebu mogu biti u obliku rastvora ili suspenzija. Rastvori mogu biti vodeni rastvori rastvorljive soli ili drugog derivata aktivnog jedinjenja zajedno sa, na primer, saharozom kako bi se formirao sirup. Suspenzije mogu da obuhvataju nerastvorljivo aktivno jedinjenje ovog pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so zajedno sa vodom, i agensom za suspendovanje ili agensom za aromu.
[0105]Kompozicije za parenteralno injektovanje mogu biti pripremljene od rastvorljivih soli, koje se mogu osušiti ili ne zamrzavanjem i koje se mogu rastvoriti u vodenom medijumu pez birogena ili drugom odgovarajućem fluidu pogodnom za parenteralno injektovanje.
[0106]Efektivne doze normalno su u opsegu od 2-2000 mg aktivnog sastojka na dan. Dnevna doza može se davati u jednom ili više tretmana, poželjno 1 do 4 tretmana an dan.
[0107]Ovaj pronalazak dalje je ilustrovan sledećim primerima. Primeri su samo u ilustrativne svrhe i nisu namenjeni da budu ograničavajući.
[0108]Sinteza jedinjenja ovog pronalaska i intermedijeri koji se u njoj koriste, prikazani su sledećim primerima (1 do 78), uključujući pripremanje intermedijera, što ni na koji način ne ograničava obim ovog pronalaska.
Primeri
[0109] Uopšteno.Reagensi, rastvarači i početni proizvodi nabavljeni su od komercijalnih izvora. Izraz "koncentrovanje" odnosi se na vakuum isparavanje primenom Buchi rotavapora. Kada je indikovano, reakcioni proizvodi su prečišćeni "fleš" hromatografijom na silika gelu (40-63 u.m) sa indikovanim sistemom rastvarača. Spektroskopski podaci mereni su u aVarian Mercurv 400 spektrometru. Tačke topljenja izmeren su u Buchi 535 instrumentu. HPLC-MS izvedena je na Gilson instrumentu opremljen sa Gilson 321 klipnom pumpmom, Gilson 864 vakuum degaserom, Gilson 189 injekcionim modulom, 1/1000 Gilson razdeljivačem, Gilson 307 pumpom, Gilson 170 detektorom, Thermoquest Fennigan aQa detektorom.
Intermedijer 1:5-bromo-6-hloro-2-(metiltio)pirimidin-4-amin:
[0110]U hladan umešavani rastvor 10 g (52.2 mmol) 6-hloro-2-(metilsulfinil)pirimidin-4-amina u 450 ml DCM, dodato je 10 g (56.2 mmol) N-bromosukcinimida, a umešavanje je nastavljeno tokom 1 sata na sobnoj temperaturi radi obezbeđivanja 5-bromo-6-hloro-2-(metiltio)pirimidin-4-amina, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećoj fazi (videti intermedijer 3). Kraj reakcije praćen je hromatografijom tankog sloja.
[0111]Sledeći intermedijer sintetizovan je primenom postupka opisanog za intermedijer 1, ali korišćenjem N-hlorosukcinimida.
Intermedijer 2:5,6-dihloro-2-(metiltio)pirimidin-4-amin
[0112] ^-NMR(400 MHz, DMSO-d6): 6=2.40(s, 3H), 7.46 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H).
Intermedijer 3:5-bromo-6-hloro-2-(metilsulfinil)pirimidin-4-amin:
[0113]U umešavani rastvor 5-bromo-6-hloro-2-(metiltio)pirimidin-4-amina (intermedijer 1) (52.2 mmol) u 450 ml DCM, polako je dodat rastvor 12.9 g (57.4 mmol) m-hloroperbenzojeve kiseline (77%)
(Sigma-Aldrich) u 100 ml DCM. Reakciona mešavina umešavana je sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Formirani beli talog je filtriran, opran nekoliko puta sa DCM i osušen. Dobijeno je 13,96 g 5-bromo-6-hloro-2-(metilsulfinil)pirimidin-4-amina (98.9%).
<J>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 2.78 (s, 3H), 8.17 (d, 2H).
HPLC-MS: Rt 2.058 m/z 270.8 (MH<+>).
[0114]Sledeći intermedijer sintetizovan je primenom postupka opisanog za intermedijer 3, ali polazeći od intermedijera 2.
Intermedijer 4:5,6-dihloro-2-(metilsulfinil)pirimidin-4-amin
[0115]<J>H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): 6 = 2.79 (s, 3H), 8.58 (s, 2H).
Intermedijer 5:5-bromo-6-hloro-2-{lH-indazol-l-il)pirimidin-4-amin:
[0116]U enertgično umešavanu suspenziju 2 g (7.4 mmol) 5-bromo-6-hloro-2-(metilsulfinil)pirimidin-4-amina(intermedijer3) u 40 ml DMF, dodato je 0.87 g (7.4 mmol) indazola i 1.4 g (4.4 mmol) cezijum karbonata. Reakciona mešavina umešavana je na sobnoj temperaturi tokom 20 minutea. Rastvor je usut u 200 ml ledeno hladne vode. Dobijeni talog je filtriran, opran hladnom vodom i osušen. Željeni proizvod je dobijen u obliku bele čvrste materije 1.31 g (54.6%)<J>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 7.34 (t, IH), 7.46 (s, IH), 7.56 (t, IH), 7.87 (d, IH), 8.41 (s, IH), 8.46 (s, IH), 8.71 (d, IH).
HPLC-MS: Rt 4.228 m/z 325.0 (MH<+>).
[0117]Sledeći intermedijeri sintetizovani su primenom postupka opisanog za intermedijer 5, ali polazeći od odgovarajućih pirazola.
Intermedijer 6:5-Bromo-6-hloro-2-{lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amin
[0118]<J>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 6.56 (t, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 8.44 (d, 1 H), 8.15 (d, 2H). HPLC-MS: RRt 3.113 m/z 307.9 (MH<+>).
Intermedijer 7:5-bromo-6-hloro-2-[4-(piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidin-4-amin
[0119]<J>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 7.58 (s, 1 H), 7.78 (d, 2H), 8.43 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.58 (d, 2H), 9.12 (s, 1 H).
Intermedijer 8: 5-bromo-6-hloro-2-[4-(piridin-2-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidin-4-amin
[0120]<J>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 7.25 (t, IH), 7.57 (s, IH), 7.84 (m, 2H), 8.37 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.56 (d, IH), 8.96 (s, IH).
HPLC-MS: Rt 3,360 m/z 351.9 (MH<+>).
Intermedijer 9:5-bromo-6-hloro-2-[4-(kvinolin-2-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidin-4-amin
[0121]<J>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 7.56 (m, 2H), 7.75 (t, IH), 7.95 (d, IH), 7.99 (d, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 8.39 (d, 1 H), 8.49 (s, 2H), 8.54 (s, 1 H), 9.15 (s, 1 H).
HPLC-MS: Rt 4.172 m/z 401.9 (MH<+>).
Intermedijer 10:5-bromo-6-hloro-2-(4-fenil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amin
[0122]<J>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 7.26 (t, IH), 7.40 (t, 2H), 7.56 (s, IH), 7.70 (d, 2H), 8.18 (s, 1 H), 8.82 (s, IH).
HPLC-MS: Rt 4,250 m/z 351.0 (MH<+>).
Intermedijer 11:5-bromo-6-hloro-2-[4-(4-hlorofenil)-lH-pirazol-l-il]pirimidin-4-amin
[0123]<J>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 7.44 (d, 2H), 7.52 (s, 1 H), 7.78 (d, 2H), 8.31 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.86 (s, 1 H).
HPLC-MS: Rt 4.646 m/z 385.9 (MH<+>).
Intermedijer 12:5-bromo-6-hloro-2-[4-(pirazin-2-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidin-4-amin
[0124]<J>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 7.58 (s, 2H), 8.45 (s, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 9.18 (d, IH).
HPLC-MS: Rt 3.057 m/z 353.0 (MH<+>).
Intermedijer 13:5-bromo-6-hloro-2-(lH-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il)pirimidin-4-amin
[0125]<J>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 7.17 (t, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 8.28 (d, 1 H) 8.64 (s, IH), 8.72 (s, IH), 9.11 (d, 1 H).
HPLC-MS: Rt 3,003 m/z 325.9 (MH<+>).
Intermedijer 14:5-bromo-6-hloro-2-(lH-pirazolo[3,4-c]piridin-l-il)pirimidin-4-amin
[0126]<J>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 7.58 (s, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 8.47 (d, 1 H), 8.54 (s, IH), 8.56 (s, 1 H), 10.08 (d, 1 H).
HPLC-MS: Rt 2.971 m/z 326.0 (MH<+>).
Intermedijer 15:5-bromo-6-hloro-2-(lH-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il)pirimidin-4-amin
[0127]<J>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 7.57 (s, 1 H), 8.58 (d, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 9.19 (s, IH). HPLC-MS: Rt 2.973 m/z 326.0 (MH<+>).
Intermedijer 16:5-bromo-6-hloro-2-{lH-pirazolo[4,3-b]piridin-l-il)pirimidin-4-amin
[0128]<J>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 7.56 (m, 2H), 8.51 (s, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 8.67 (d, 1 H), 9.02 (d, 1
H).
HPLC-MS: Rt 3.179 m/z 326.0 (MH<+>).
Intermedijer 17:5-bromo-6-hloro-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il)pirimidin-4-amin
[0129]<J>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 7.66 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H). HPLC-MS: Rt 2.410 m/z 276.9 (MH<+>).
Intermedijer 18:etil l-(4-amino-5-bromo-6-hloropirimidin-2-il)-lH-pirazol-4-karboksilat
[0130]<J>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 1.28 (t, 3H), 4.25 (c, 2H), 7.63 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H).
HPLC-MS: Rt 3.638 m/z 347.9 (MH<+>).
Intermedijer 19:N<4->etil-2-(metiltio)pirimidin-4,6-diamin:
[0131]Mešavina 1.00 g (5.69 mmol) 6-hloro-2-(metiltio)pirimidin-4-amina i 4.5 ml (57 mmol) etilamina (70% u vodi) u 3 ml DMSO umešavana je 48 sati na 65 °C u zatvorenoj staklenoj epruveti. Rastvor je usut u 20 ml hladne vode. Dobijeni talog je filtriran, opran nekoliko puta hladnom vodom i osušen. Dobijeno je 0.79 g (75.3%) bele čvrste materije.<J>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 1.06 (t, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 5.07 (s, 1 H), 6.03 (s, 2H), 6.52 (t, 1 H).
HPLC-MS: Rt 2.355 m/z 185.0 (MH<+>).
[0132]Sledeći intermedijer sintetizovan je primenom postupka opisanog za intermedijer 19, ali korišćenjem lH-pirazola.
Intermedijer 20:2-(metiltio)-6-(lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amin
[0133]HPLC-MS: Rt 3.136 m/z 208.0 (MH<+>).
Intermedijer 21: 5-bromo-N4-etil-2-(metiltio)pirimidin-4,6-diamin:
[0134]U umešavani rastvor 0.774 g (4.2 mmol) N<4->etil-2-(metiltio)pirimidin-4,6-diamina(intermedijer19) u 10 ml DCM, dodato je 0.75 g (4.2 mmol) N-bromosukcinimida, i umešavanje je nastavljeno tokom 4 sata na sobnoj temperaturi kako bi se generisao 5-bromo-N<4->etil-2-(metiltio)pirimidin-4,6-diamin, koji je korišćen bez prečišćavanja u sledećoj fazi (videti intermedijer 24). Izvođenje rekacije praćeno je hromatografijom tankog sloja.
<J>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 1.08 (t, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.33 (m, 2H), 6.38 (s, 2H), 6.50 (t, 1 H) HPLC-MS: Rt 3.668 m/z 263.9 (MH<+>)
[0135]Sledeći intermedijer sintetizovan je primenom postupka opisanog za intermedijer 21.
Intermedijer 22: 5-bromo-2-(metiltio)-6-(lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amin
[0136]Ovaj intermedijer korišćen je bez daljeg prečišćavanja u sledećoj fazi (videti intermedijer 25).
[0137]Sledeći intermedijer sintetizovan je primenom postupka opisanog za intermedijer 21, ali sa N-hlorosukcinimidom.
Intermedijer 23: 5-hloro-N4-etil-2-(metiltio)pirimidin-4,6-diamin
[0138]Ovaj intermedijer korišćen je bez daljeg prečišćavanja u sledećoj fazi (videti intermedijer 26).
Intermedijer 24:5-bromo-N<4->etil-2-(metilsulfinil)pirimidin-4,6-diamin:
[0139]U umešavani rastvor 5-bromo-N<4->etil-2-(metiltio)pirimidin-4,6-diamina(intermedijer 19)(4.2 mmol) u 10 ml DCM, u kapima je dodato 1.04 g (4.6 mmol) m-hloroperbenzojeve kiseline (77%) (Aldrich) u 3 ml DCM. Reakciona mešavina umešavana je na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Nakon uparavanja rastvarača pod sniženim pritiskom, preostala čvrsta materija prvo je oprana sa hladnim DCM, a zatim nekoliko puta hladnom vodom, filtrirana i osušena. Dobijeno je 1.11 g (95%) 5-bromo-N<4->etil-2-(metilsulfinil)pirimidin-4,6-diamina.
<J>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 1.08 (t, 3H), 2.72 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 6.90 (m, 3H).
HPLC-MS: Rt 2.172 m/z 280.9 (MH<+>).
[0140]Sledeći intermedijeri sintetizovani su primenom postupka opisanog za intermedijer 24.
Intermedijer 25:5-bromo-2-{metilsulfinil)-6-(lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amin
[0141]HPLC-MS: Rt 1.906 m/z 303.9 (MH<+>).
Intermedijer 26:5-hloro-N<4->etil-2-{metilsulfinil)pirimidin-4,6-diamin
[0142]<J>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 1.08 (t, 3H), 2.72 (s, 3H), 3.34 (m, 2H), 6.93 (s, 2H), 7.05 (t, 1 H) HPLC-MS: Rt 2.079 m/z 235.0 (MH<+>).
Intermedijer 27:6-hloro-2-(metiltio)-N-(prop-2-inil)pirimidin-4-amin:
[0143]Mešavina 1.00 g (5,13 mmol) 4,6-dihloro-2-(metiltio)pirimidina i 0.7 ml (10.3 mmol) propargilamina u 10 ml acetonitrila umešavana je tokom 12 sati na 60 °C. Reakcioni rastvor je usut u hladnu vodu. Zatim, dobijeni talog je filtriran, opran nekoliko puta hladnom vodom i osušen. Dobijeno je 1.09 g svetio žute čvrste materije.<J>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 2.43 (s, 3H), 3.16 (s, 1 H), 4.11 (d, 2H), 6.26 (s, IH), 8.14 (t, IH). HPLC-MS: Rt 3.815 m/z 213.9 (MH<+>).
[0144]Sledeći intermedijer sintetizovan je primenom postupka opisanog za intermedijer 27, ali polazeći od odgovarajućeg amida.
Intermedijer 28:6-hloro-N-etil-2-(metiltio)pirimidin-4-amin
[0145]<J>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 1.09 (t, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.31 (m, 2H), 6.16 (s, IH), 7.74 (t,
IH).
HPLC-MS: Rt 3.912 m/z 204.0 (MH<+>).
Intermedijer 29:5-bromo-6-hloro-2-{metiltio)-N-{prop-2-inil)pirimidin-4-amin:
[0146]U umešavani rastvor 1.16 g (5.45 mmol) 6-hloro-2-(metiltio)-N-(prop-2-inil)pirimidin-4-amina(intermedijer27)u 6 ml DCM, dodato je 1.07 g (6.0 mmol) N-bromosukcinimida, i umešavanje je nastavljeno tokom 4 sata na sobnoj temperaturi kako bi se dobio 5-bromo-6-hloro-2-(metiltio)-N-(prop-2-inil)pirimidin-4-amin, koji je korišćen bez prečišćavanja u sledećoj fazi (videti intermedijer 31). Izvođenje rekacije praćeno je hromatografijom tankog sloja.
[0147]Sledeći intermedijer sintetizovan je primenom postupka opisanog za intermedijer 29.
Intermedijer 30:5-bromo-6-hloro-N-etil-2-(metiltio)pirimidin-4-amin
[0148]Ovaj intermedijer korišćen je bez daljeg prečišćavanja u sledećoj fazi (videti intermedijer 32).
Intermedijer 31:5-bromo-6-hloro-2-(metilsulfinil)-N-(prop-2-inil)pirimidin-4-amin:
[0149]U umešavani rastvor 5-bromo-6-hloro-2-(metiltio)-N-(prop-2-inil)pirimidin-4-amina(intermedijer 29)(5.45 mmol) u 6 ml DCM, u kapima je dodato 1.34 g (6 mmol) m-hloroperbenzojeve kiseline (77%) (Aldrich) u 8 ml DCM. Reakciona mešavina umešavana je sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Talog je filtriran, opran nekoliko puta hladnim DCM i osušen. Dobijeno je 1.52 g (90.5%) 5-bromo-6-hloro-2-(metilsulfinil)-N-(prop-2-inil)pirimidin-4-amina u obliku svetio braon čvrste materije. HPLC-MS: Rt 2.506 m/z 308.9 (MH<+>).
[0150]Sledeći intermedijer sintetizovan je primenom postupka opisanog za intermedijer 31.
Intermedijer 32:5-bromo-6-hloro-N-etil-2-(metilsulfinil)pirimidin-4-amin
[0151]HPLC-MS: Rt 2.605 m/z 299.9 (MH<+>).
Intermedijer 33:5-bromo-6-hloro-2-(lH-indazol-l-il)-N-{prop-2-inil)pirimidin-4-amin:
[0152]U suspenziju 0.5 g (1.62 mmol) 5-bromo-6-hloro-2-(metilsulfinil)-N-(prop-2-inil)pirimidin-4-amina(intermedijer 31)u 2 ml DMSO, dodato je 0.19 g (1.62 mmol) indazola i 0.32 g cezijum karbonata. Blago žućkasti rastvor umešavan je na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta. Reakciona mešavina je usuta u 10 ml hladne vode. Dobijeni talog je filtriran, opran hladnom vodom i osušen. Željeni proizvod dobijen je kao bela čvrsta materija od 0.31 g (52.8%).<J>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 3.11 (s, 1 H), 4.23 (d, 2H), 7.27 (t, 1 H), 7.38 (t, 1 H), 7.56 (t, 1 H), 7.89 (d, IH), 8.38 (s, IH), 8.93 (d, 1 H).
[0153]Sledeći intermedijeri sintetizovani su primenom postupka opisanog za intermedijer 33.
Intermedijer 34:5-bromo-6-hloro-N-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidin-4-amin
[0154]<J>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 3.09 (s, 1 H), 4.23 (d, 2H), 7.27 (t, 1 H), 7.29 (t, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.65 (d, 1 H), 9.11 (s, 1 H).
Intermedijer 35: 5-bromo-6-hloro-N-etil-2-[4-(pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidin-4-amin
[0155]HPLC-MS: Rt 3.605 m/z 381.0 (MH<+>).
PRIMERI
INTERMEDIJERNI DERIVATI 5
[0156]
Primer 1: 5-bromo-N4-(ciklopropilmetil)-2-(lH-indazol-l-il)pirimidin-4,6-diamin
[0157]Mešavina 0.1 g (0.31 mmol) 5-bromo-6-hloro-2-(l H-indazol-l-il)pirimidin-4-amina(intermedijer5) i 160 u.1 (1.85 mmol) ciklopropilmetilamina u 0.5 ml DMSO u zatvorenoj staklenoj epruveti umešavana je tokom 5 h na 65 °C. Reakciona mešavina je usuta u 20 ml hladne vode. Formirani beli talog je filtriran, opran nekoliko puta i osušen. Dobijeno je 0.088 g (79.7%) željenog jedinjenja.
HPLC-MS: Rt 4.521 m/z 361.0 (MH<+>).
<J>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 0.31 (m, 2H), 0.41 (m, 2H), 1.17 (m, IH) 3.34 (m, 2H), 6.77 (s, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.49 (t, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.72 (d, 1 H).
[0158]Jedinjenja primera 2 do 11 sintetizovana su postupkom opisanom u na primer 1 od 5-bromo-6-hloro-2-(l H-indazol-l-il)pirimidin-4-amina(intermedijer5) i odgovarajućih amina ili pirazola:
Primer 2: 5-bromo-N4-etil-2-(lH-indazol-l-il)pirimidin-4,6-diamin
[0159]HPLC-MS: Rt 4.077 m/z 335.0 (MH<+>).
<J>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 1.20 (t, 3H), 3.51 (m, 2H) 6.75 (s, 2H), 6.88 (t, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.50 (m, 1 H) 7.83 (d, 1 H), 8.31 (s, 1 H) 8.70 (d, 1 H).
Primer 3: 5-bromo-2-(lH-indazol-l-il)-N4-(prop-2-inil)pirimidin-4,6-diamin
[0160]HPLC-MS: Rt 3.765 m/z 345.0 (MH<+>).
<J>H-NMR (400 MHz, DMSO-6): 6 = 3.09 (s, IH), 4.21 (d, 2H), 6.88 (s, 2H), 7.18 (t, 1 H), 7.28 (t, 1 H), 7.48 (t, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.83 (d, 1 H).
Primer 4: 5-bromo-2-(lH-indazol-l-il)-6-(lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amin
[0161]HPLC-MS: Rt 3.679 m/z 356.0 (MH<+>).
<J>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 6.61 (s, 1 H), 7.34 (t, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.56 (t, 1 H), 7.88 (m, 2H), 8.42 (m, 3H), 8.73 (d, 1 H).
Primer 5: N4-[(lH-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-2-(lH-indazol-l-il)pirimidin-4,6-diamin
[0162]HPLC-MS: Rt 3.962 m/z 435.0 (MH<+>).
Primer 6:5-bromo-2-{lH-indazol-l-il)-N<4->[{2-metiltiazol-4-il)metil]pirimidin-4,6-diamin
[0163]HPLC-MS: Rt 3.744 m/z 416.0 (MH<*>).
<J>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 2.65 (s, 3H), 4.71 (d, 2H), 6.83 (s, 2H), 7.19 (s, 1 H), 7.23 (t, 1 H), 7.27 (t, 1 H), 7.34 (t, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.37 (d, 1 H).
Primer 7: 5-bromo-N4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(lH-indazol-l-il)pirimidin-4,6-diamin
[0164]HPLC-MS: Rt 3.714 m/z 389.0 (MH<*>).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 1.72 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 4.25 (m, 1 H), 6.35 (t, 1 H), 6.81 (s, 2H), 7.28 (m, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 8.32 (s, IH), 8.66 (d, 1 H).
Primer 8:5-bromo-2-{lH-indazol-l-il)-N<4->[{l-metil-lH-pirazol-4-il)metil]pirimidin-4,6-diamin
[0165]HPLC-MS: Rt 3.321 m/z 401.0 (MH<+>).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 3.72 (s, 3H), 4.47 (d, 2H), 6.77 (s, 2H), 7.06 (s, 1 H), 7.28 (t, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.46 (t, 1 H), 7.66 (1 H), 7.83 (d, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.66 (d, 1 H).
Primer 9:5-bromo-2-{lH-indazol-l-il)-N<4->[{tiazol-5-il)metil]pirimidin-4,6-diamin
[0166]HPLC-MS: Rt 3.270 m/z 402.0 (MH<*>).
<H>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 =4.86 (d, 2H), 6.88 (s, 2H), 7.08 (t, 1 H), 7.28 (t, 1 H), 7.47 (t, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.62 (d, 1 H), 8.88 (s, 1 H).
Primer 10:5-bromo-2-(lH-indazol-l-il)-N<4->[(4-metiltiazol-5-il)metil]pirimidin-4,6-diamin
[0167]HPLC-MS: Rt 3.402 m/z 416.0 (MH<+>).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 2.45 (s, 3H), 4.78 (d, 2H), 6.87 (s, 2H), 7.07 (t, IH), 7.26 (t, IH), 7.49 (t, IH), 7.82 (d, IH), 8.31 (s, IH), 8.51 (d, IH), 8.72 (s, IH).
Primer 11:5-bromo-2-(lH-indazol-l-il)-N<4->(2-metoksietil)pirimidin-4,6-diamin
[0168]HPLC-MS: Rt 3.633 m/z 365.0 (MH<*>).
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 3.28 (s, 3H), 3.54 (t, 2H), 3.64 (m, 2H), 6.62 (t, IH), 6.79 (s, 2H), 7.27 (t, IH), 7.48 (t, IH), 7.84 (d, IH), 8.31 (s, IH), 8.68 (d, IH).
[0169]Jedinjenja primera od12do46sintetizovana su postupkom opisanom u na primer 1 od odgovarajućegintermedijerai amina ili pirazola:
INTERMEDIJERNI DERIVATI 6
Primer 12: 5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(lH-pirazol-l-il)pirimidin-4,6-diamin
[0170]'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 2.44 (s, 3H), 4.71 (d, 2H), 6.48 (t, 1 H), 6.52 (t, 1 H), 6.84 (s, 2H), 7.48 (t, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 8.49 (d, 1 H), 8.74 (s, 1 H).
HPLC-MS: Rt 2.919 m/z 366.0 (MH<*>).
Primer 13:5-bromo-N<4->(2-metoksietil)-2-(lH-pirazol-l-il)pirimidin-4,6-diamin
[0171]^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 3.30 (s, 3H), 3.48 (t, 2H), 3.57 (m, 2H), 6.46 (t, 1 H), 6.61 (t, 1 H), 6.76 (s, 2H), 7.69 (d, 1 H), 8.43 (d, 1 H).
HPLC-MS: Rt 2.787 m/z 315.0 (MH<+>).
Primer 14:N<4->[(lH-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-2-(lH-pirazol-l-il)pirimidin-4,6-diamin
[0172]'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 4.75 (d, 2H), 6.47 (t, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 7.11 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.60 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 8.37 (d, 1 H).
DERIVATI INTERMEDIJERA 7
Primer 15:5-bromo-N<4->(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidin-4,6-diamin
[0173]^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 3.06 (s, 1 H), 4.22 (d, 2H), 6.90 (s, 2H), 7.19 (t, IH), 7.79 (d, 2H), 8.47 (s, IH), 8.59 (d, 2H), 9.16 (s, IH).
HPLC-MS: Rt 3.343 m/z 370.0 (MH<+>).
Primer 16:5-bromo-2-[4-(piridin-4-il)-lH-pirazol-l-in-N4-[(tiazol-5-il)metin pirimidin-4,6-diamin
[0174]'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 4.85 (d, 2H), 6.92 (s, 2H), 7.56 (t, 1 H), 7.80 (d, 2H), 7.88 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.60 (d, 2H), 8.88 (s, 1 H), 9.21 (s, 1 H).
HPLC-MS: Rt 3.124 m/z 429.0 (MH<+>).
INTERMEDIJERNI DERIVATI 8
Primer 17: 5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidin-4,6-diamin
[0175]^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 3.06 (s, 1 H), 4.22 (d, 2H), 6.90 (s, 2H), 7.19 (t, 1 H), 7.24 (t, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.57 (d, 1 H), 9.03 (s, 1 H).
HPLC-MS: Rt 3.236 m/z 370.0 (MH<+>).
Primer 18:5-bromo-N<4->(ciklopropilmetil)-2-[4-(piridin-2-il)-lH-pirazol-l-illpirimidin-4,6-diamin
[0176]'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 0.31 (m, 2H), 0.42 (m, 2H), 1.14 (m, IH), 3.32 (t, 2H), 6.78 (s, 2H), 6.82 (t, IH), 7.24 (t, IH), 7.80 (s, IH), 7.81 (s, IH), 8.28 (s, IH), 8.56 (d, 1 H), 8.95 (s, 1 H). HPLC-MS: Rt 3.870 m/z 386.0 (MH<+>).
Primer 19: 5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(4-(piridin-2-il)-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4,6-diamin
[0177]^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 2.46 (s, 3H), 4.77 (d, 2H), 6.91 (s, 2H), 7.26 (t, IH), 7.53 (t, IH), 7.81 (s, IH), 7.88 (s, IH), 8.30 (s, IH), 8.56 (d, IH), 8.76 (s, IH), 8.90 (s, 1 H).
HPLC-MS: Rt 3.157 m/z 445.0 (MH<+>).
Primer 20:5-bromo-2-[4-(piridin-2-il)-lH-pirazol-l-il]-N<4->[(tiazol-5-il)metil]pirimidin-4,6-diamin
[0178]'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 4.85 (d, 2H), 6.91 (s, 2H), 7.24 (t, 1 H), 7.53 (t, 1 H), 7.81 (s, 2H), 7.88 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.55 (d, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 9.11 (s, 1 H).
HPLC-MS: Rt 3.056 m/z 429.0 (MH<+>).
Primer 21: 5-bromo-N4-(2-metoksietil)-2-[4-(piridin-2-il)-lH-pirazol-l-illpirimidin-4,6-diamin
[0179]'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 3.28 (s, 3H), 3.51 (t, 2H), 3.62 (m, 2H), 6.64 (t, 1 H), 6.81 (s, 2H), 7.24 (t, 1 H), 7.80 (s, 2H), 8.28 (s, 1 H), 8.56 (d, 1 H), 8.97 (s, 1 H).
HPLC-MS: Rt 3.212 m/z 391.0 (MH<+>).
INTERMEDIJERNI DERIVATI 9
Primer 22: 5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-[4-(kvinolin-2-il)-lH-pirazol-l-illpirimidin-4,6-diamin
[0180]HPLC-MS: Rt 3.903 m/z 420.0 (MH<+>).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 3.08 (s, 1 H), 4.27 (d, 2H), 6.94 (s, 2H), 7.21 (t, 1 H), 7.55 (t, 1 H), 7.74 (t, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 8.38 (d, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 9.22 (s, 1 H).
Primer 23: 5-bromo-N4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-[4-(kvinolin-2-il)-lH-pirazol-l-illpirimidin-4,6-diamin
[0181]HPLC-MS: Rt 3.863 m/z 468.1 (MH<*>).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 1.69 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 4.30 (m, 1 H), 6.39 (d, 1 H), 6.85 (s, 2H), 7.55 (t, 1 H), 7.75 (t, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 8.39 (d, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 9.13 (s, 1 H).
Primer 24:5-bromo-N4-[(2-metiltiazol-4-il)metil]-2-[4-(kvinolin-2-il)-l H-pirazol-l-il]pirimidin-4,6-diamin
[0182]HPLC-MS: Rt 4,025 m/z 493.0 (MH<+>).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 2.69 (s, 3H), 4.73 (d, 2H), 6.87 (s, 2H), 7.39 (s, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 7.72 (t, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.36 (d, 1 H), 8.44 (d, 1 H), 8.49 (d, 1 H), 9.06 (s, 1 H), 9.09 (s, 1 H).
Primer 25:5-bromo-N<4->[(4-metiltiazol-5-il)metin-2-[4-(kvinolin-2-il)-lH-pirazol-l-illpirimidin-4.6-
diamin
[0183]HPLC-MS: Rt 3.810 m/z 493.0 (MH<*>).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 2.51 (s, 3H), 4.80 (d, 2H), 6.92 (s, 2H), 7.49 (t, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 7.74 (t, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 8.38 (d, 1 H), 8.46 (d, 1 H), 8.51 (d, 1 H) 8.77 (s, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 9.21 (s, 1 H).
INTERMEDIJERNI DERIVATI 10
Primer 26:5-bromo-N<4->etil-2-(4-fenil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4,6-diamin
[0184]HPLC-MS: Rt 4.227 m/z 361.0 (MH<+>).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 1.16 (t, 3H), 3.49 (m, 2H), 6.75 (m, 3H), 7.25 (t, IH), 7.39 (t, 2H), 7.69 (d, 2H), 8.17 (s, IH), 8.81 (s, IH).
INTERMEDIJERNI DERIVATI 11
Primer 27: 5-bromo-2-[4-(4-hlorofenil)-lH-pirazol-l-il]-N4-etilpirimidin-4,6-diamin
[0185]HPLC-MS: Rt 4.631 m/z 395.0 (MH<*>).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 1.15 (t, 3H), 3.49 (m, 2H), 6.75 (m, 3H), 7.44 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 8.19 (d, IH), 8.86 (s, IH).
Primer 28:5-bromo-2-[4-(4-hlorofenil)-lH-pirazol-l-il]-N<4->(prop-2-inil) pirimidin-4,6-diamin
[0186]HPLC-MS: Rt 4.352 m/z 403.0 (MH<+>).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 3.06 (s, 1 H), 4.25 (m, 2H), 6.89 (s, 2H), 7.15 (t, 1 H) 7.46 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 8.21 (s, 1 H), 8.95 (s, 1 H).
INTERMEDIJERNI DERIVATI 12
Primer 29: 5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-[4-(pirazin-2-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidin-4,6-diamin
[0187]HPLC-MS: Rt 2.891 m/z 444.0 (MH<*>).
^-NMR (400 MHz, DMSO-ds): 6 = 2.46 (s, 3H), 4.78 (d, 2H), 6.93 (s, 2H), 7.55 (t, IH), 8.39 (s, IH), 8.48 (d, IH), 8.63 (s, IH), 8.76 (s, IH), 9.13 (d, IH), 9.17 (s, IH).
Primer30:5-bromo-N<4->(prop-2-inil)-2-[4-(pirazin-2-il)-lH-pirazol-l-illpirimidin-4,6-diamin
[0188]HPLC-MS: Rt 2.878 m/z 371.0 (MH<*>).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-6): 6 = 3.06 (s, IH), 4.23 (d, 2H), 6.94 (s, 2H), 7.21 (t, IH), 8.39 (s, IH), 8.49 (d, IH), 8.62 (s, IH), 9.15 (d, IH), 9.17 (s, IH).
DERIVATI INTERMEDIJERA 13
Primer 31:5-bromo-N<4->(prop-2-inil)-2-(lH-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il)pirimidin-4,6-diamin
[0189]HPLC-MS: Rt 2.889 m/z 344.0 (MH<*>).
^-NMR (400 MHz, DMSO-ds): 6 = 3.08 (s, IH), 4.22 (d, 2H), 7.14 (s, 2H), 7.19 (t, 1 H), 7.65 (t, 1 H), 8.27 (m, 1 H), 8.69 (d, 1 H), 9.17 (s, 1 H).
Primer 32: 5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metill-2-(lH-pirazolo[3,4-blpiridin-l-il)pirimidin-4,6-diamin
[0190]HPLC-MS: Rt 2.874 m/z 418.0 (MH<*>).
<H>H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): 6 = 2.47 (s, 3H), 4.80 (d, 2H), 7.15 (m, 3H), 7.65 (t, 1 H), 8.27 (m, 1 H), 8.69 (d, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H).
INTERMEDIJERNI DERIVATI 14
Primer 33: 5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-(lH-pirazolo[3,4-clpiridin-l-il)pirimidin-4,6-diamin
[0191]HPLC-MS: Rt 2.710 m/z 344.0 (MH<+>).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): 6 = 3.08 (s, 1 H), 4.23 (t, 2H), 7.00 (s, 2H), 7.27 (t, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 8.40 (d, IH), 8.47 (s, IH), 10.15 (s, IH).
Primer 34: 5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(lH-pirazolo[3,4-c]piridin-l-il)pirimidin-4,6-diamin
[0192]HPLC-MS: Rt 2.794 m/z 417.0 (MH<*>).
<J>H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): 6 = 2.47 (s, 3H), 4.80 (d, 2H), 7.01 (s, 2H), 7.57 (t, IH), 7.84 (d, IH), 8.40 (d, IH), 8.47 (s, IH), 10.0 (s, IH), 10.16 (s, IH).
Primer 35: 5-bromo-N4-(ciklopropilmetil)-2-(lH-pirazolo[3,4-c1piridin-l-il)pirimidin-4,6-diamin
[0193]HPLC-MS: Rt 3.349 m/z 362.0 (MH<*>).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): 6 = 0.32 (m, 2H), 0.41 (m, 2H), 1.18 (m, IH) 3.35 (m, 2H), 6.87 (s, 2H) 7.01 (t, IH), 7.85 (d, IH), 8.39 (d, IH) 8.46 (s, IH), 10.09 (s, 1 H).
Primer 36: 5-bromo-2-(lH-pirazolo[3,4-c]piridin-l-il)-N4-[(tiazol-5-il)metil]pirimidin-4,6-diamin
[0194]HPLC-MS: Rt 2.682 m/z 403.0 (MH<*>).
<J>H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): 6 = 4.87 (d, 2H), 7.03 (s, 2H), 7.56 (t, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 8.40 (d, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 10.05 (s, 1 H).
Primer 37:5-bromo-N<4->(2-metoksietil)-2-(lH-pirazolo[3,4-clpiridin-l-il)pirimidin-4,6-diamin
[0195]HPLC-MS: Rt 2.824 m/z 366.0 (MH<*>).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): 6 = 3.28 (s, 3H), 3.54 (t, 2H), 3.65 (m, 2H), 6.70 (t, 1 H), 6.93 (s, 2H), 7.85 (d, 1 H), 8.40 (d, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 10.05 (s, 1 H).
DERIVATI INTERMEDIJERA 15
Primer38:5-bromo-N<4->(prop-2-inil)-2-(lH-pirazolo[4,3-clpiridin-l-il)pirimidin-4,6-diamin
[0196]HPLC-MS: Rt 2.707 m/z 346.0 (MH<*>).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): 6 = 3.08 (s, 1 H), 4.23 (d, 2H), 6.97 (s, 2H), 7.28 (t, 1 H), 8.43 (d, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.62 (d, 1 H), 9.14 (s, 1 H).
Primer 39:5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metill-2-(lH-pirazolo[4,3<lpiridin-l-il)pirimidin-4,6-diamin
[0197]HPLC-MS: Rt 2710 m/z 417.0 (MH<+>).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): 6 = 2.45 (s, 3H), 4.78 (d, 2H), 6.98 (s, 2H), 7.56 (t, IH), 8.43 (d, 1 H), 8.53 (s, IH), 8.62 (d, IH), 8.72 (s, IH), 9.15 (s, 1 H).
INTERMEDIJERNI DERIVATI 16
Primer 40: 5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-(lH-pirazolo[4,3-blpiridin-l-il)pirimidin-4,6-diamin
[0198]HPLC-MS: Rt 2.897 m/z 346.0 (MH<*>).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): 6 = 3.08 (s, 1 H), 4.23 (d, 2H), 6.91 (s, 2H), 7.29 (t, 1 H), 7.54 (m, 1 H), 8.54 (d, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.71 (d, 1 H).
Primer 41:5-bromo-N<4->[(4-metiltiazol-5-il)metill-2-(lH-pirazolo[4,3-blpiridin-l-il)pirimidin-4,6-diamin
[0199]HPLC-MS: Rt 2.847 m/z 417.0 (MH<+>).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): 6 = 2.45 (s, 3H), 4.78 (d, 2H), 6.92 (s, 2H), 7.45 (t, 1 H), 7.54 (m, 1 H), 8.54 (d, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.72 (d, 1 H), 8.87 (s, 1 H).
DERIVATI INTERMEDIJERA 17
Primer 42: 5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il)pirimidin-4,6-diamin
[0200]HPLC-MS: Rt 2.307 m/z 296.0 (MH<*>).
^-NMR (400 MHz, DMSO-ds): 6 = 3.03 (s, 1 H), 4.18 (d, 2H), 7.02 (s, 2H), 7.27 (t, IH), 8.17 (s, IH), 9.22 (s, IH).
Primer 43:5-bromo-N<4->[(4-metiltiazol-5-il)metill-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il)pirimidin-4,6-diamin
[0201]HPLC-MS: Rt 2.454 m/z 367.0 (MH<*>).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): 6 = 2.43 (s, 3H), 4.73 (d, 2H) 7.01 (s, 2H), 7.62 (t, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 9.23 (s, 1 H).
Primer 44: 5-bromo-N4-(2-metoksietil)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il)pirimidin-4,6-diamin
[0202]HPLC-MS: Rt 2.307 m/z 316.0 (MH<*>).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): 6 = 3.31 (s, 3H), 3.48 (t, 2H), 3.58 (m, 2H), 6.75 (t, 1 H), 6.92 (s, 2H), 8.15 (s, IH), 9.17 (s, IH).
Primer 45:5-bromo-N<4->[(tiazol-5-il)metill-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il)pirimidin-4,6-diamin
[0203]HPLC-MS: Rt 2.265 m/z 353.0 (MH<*>).
<H>H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): 6 =4.73(d, 2H), 7.01 (s, 2H), 7.62 (t, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 9.28 (s, 1 H).
Primer 46:5-bromo-N<4->(ciklopropilmetil)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il)pirimidin-4,6-diamin
[0204]HPLC-MS: Rt 3.016 m/z 312.0 (MH<+>).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): 6 = 0.28 (m, 2H), 0.38 (m, 2H), 1.11 (m, IH), 3.27 (m, 2H), 6.88 (s, 2H), 6.93 (t, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 9.15 (s, 1 H).
INTERMEDIJERNI DERIVATI 18
Primer 47:l-[4-amino-5-bromo-6-(prop-2-inilamino)pirimidin-2-il]-lH-pirazol-4-karboksilne kiseline
[0205]Etil l-[4-amino-5-bromo-6-(prop-2-inilamino)pirimidin-2-il]-lH-pirazol-4-karboksilat dobijen je primenom postupka opisanog u primeru 1, ali polazeći od etil l-(4-amino-5-bromo-6-hloropirimidin-2-il)-lH-pirazol-4-karboksilata (intermedijer 18) i propargilamina. Estar je hidrolizovan sa 1 M natrijum hidroksida (10 eq.). Dobijeni rastvor natrijumove soli ekstraktovan je tri puta sa 10 ml DCM radi uklanjanja organskih nečistoća. Vodena faza je zakišeljena sa 4 M HCI, talog je filtriran, opran nekoliko puta hladnom vodom i osušen.
HPLC-MS: Rt 1.313 m/z 337.0 (MH<+>).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): 6 = 3.04 (s, 1 H), 4.16 (d, 2H), 6.96 (s, 2H), 7.25 (t, IH), 8.02 (s, IH), 8.86 (s, IH), 12.71 (s, IH).
[0206]Sledeće kiseline iz primera 48 i 52 sintetizovane su postupkom opisanom u naprimer 47,ali polazeći od odgovarajućih estara:
Primer 48: l-[4-amino-5-bromo-6-(etilamino)pirimidin-2-il]-lH-pirazol-4-karboksilnekiseline
[0207]HPLC-MS: Rt 1.660 m/z 329.0 (MH<+>).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): 6 = 1.13 (t, 3H), 3.43 (m, 2H), 6.81 (s, 2H), 6.85 (t, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 12.69 (s, 1 H).
Primer 49:l-{4-[(4-metiltiazol-5-il)metilamino]-6-amino-5-bromopirimidin-2-il}-lH-pirazol-4-
karboksilne kiseline
[0208]HPLC-MS: Rt 1.815 m/z 410.0 (MH<*>).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): 6 = 2.44 (s, 3H), 4.72 (d, 2H), 6.95 (s, 2H), 7.58 (t, IH), 8.02 (s, IH), 8.76 (s, IH), 8.86 (s, IH), 12.71 (s, IH).
Primer 50:l-[4-(2-metoksietilamino)-6-amino-5-bromopirimidin-2-il]-lH-pirazol-4-karboksilna kiselina
[0209]HPLC-MS: Rt 1.652 m/z 357.0 (MH<*>).
Primer 51: l-[4-amino-5-bromo-6-(ciklopropilmetilamino)pirimidin-2-il]-lH-pirazol-4-karboksilna
kiselina
[0210]HPLC-MS: Rt 2.240 m/z 355.0 (MH<+>).
Primer 52: l-[4-amino-5-bromo-6-(izopropilamino)pirimidin-2-il]-lH-pirazol-4-karboksilnakiselina
[0211]HPLC-MS: Rt 2.180 m/z 343.0 (MH<*>).
Primer 53:{l-[4-amino-5-bromo-6-(etilamino)pirimidin-2-ill-lH-pirazol-4-il}(morfolin)metanon
[0212]Mešavina 50 mg (0.15 mmol) l-[4-amino-5-bromo-6-(etilamino)pirimidin-2-il]-l H-pirazol-4-karboksilne kiseline(primer 48), 15 u.1(0.17 mmol) morfolina, 32 u.1 (0.23 mmol) trietilamina i 64 mg (0.17 mmol) HATU u 1 ml acetonitrila umešavana je sobnoj temperaturi tokom 10 min. Formirani talog je filtriran, opran hladnom vodom i osušen. Dobijeno je 39 mg (64.4%) bele čvrste materije.
HPLC-MS: Rt 2.787 m/z 398.0 (MH<*>).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): 6 = 1.13 (t, 3H), 3.43 (m, 2H), 3.60 (s, 8 H), 6.78 (s, 2H), 6.82 (t, IH), 7.91 (s, IH), 8.64 (s, IH).
INTERMEDIJERNI DERIVATI 25
[0213]
Primer 54: 5-bromo-6-(lH-pirazol-l-il)-2-[4-(piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidin-4-amin
[0214]Mešavina 0.1 g (0.33 mmol) 5-bromo-2-(metilsulfinil)-6-(lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amina(intermedijer 25),0.05 g (0.33 mmol) 4-(l H-pirazol-4-il) piridina i 0.06 g (0.2 mmol) Cs2C03u 0.5 ml DMSO umešavana je na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona mešavina je usuta u 20 ml hladne vode. Formirani beli talog je filtriran, opran nekoliko puta i osušen. Dobjeno je 0.082 g (64.4%) bele čvrste materije.
HPLC-MS: Rt 2.899 m/z 384.0 (MH<+>).
<H>H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): 6 = 6.62 (t, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.78 (d, 2H), 7.89 (d, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.57 (d, 2H), 8.66 (d, 1 H), 9.26 (s, 1 H).
[0215]Jedinjenja primera od 55 do 59 sintetizovana su postupkom opisanom u na primer 54 ali polazeći od 5-bromo-2-(metilsulfinil)-6-(l H-pirazol-l-il)pirimidin-4-amina(intermedijer 25)i odgovarajućih pirazola ili amina:
Primer 55:5-bromo-6-(lH-pirazol-l-il)-2-[4-(piridin-2-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidin-4-amin
[0216]HPLC-MS: Rt 3.207 m/z 385.0 (MH<*>).
<H>H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): 6 = 6.61 (t, IH), 7.26 (t, IH), 7.57 (s, IH), 7.82 (t, 1 H), 7.87 (m, 2H), 8.37 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.56 (d, 1 H), 8.58 (d, 1 H), 9.13 (s, 1 H).
Primer 56: 5-bromo-2-[4-(pirazin-2-il)-lH-pirazol-l-il]-6-{lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amin
[0217]HPLC-MS: Rt 2.919 m/z 384.0 (MH<+>).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): 6 = 6.62 (s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.88 (s, IH), 8.45 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.62 (m, 2H), 9.20 (s, 1 H), 9.29 (s, 1 H).
Primer 57: 5-bromo-6-(lH-pirazol-l-il)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il)pirimidin-4-amin
[0218]HPLC-MS: Rt 2.316 m/z 308.9 (MH<*>).
<H>H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): 6 = 6.60 (t, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.61 (d, IH), 9.28 (s, IH).
Primer 58:2-(lH-benzo[d]imidazol-l-il)-5-bromo-6-(lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amin
[0219]HPLC-MS: Rt 3.640 m/z 358.0 (MH<*>).
Primer 59:5-bromo-2-(l H-indol-l-il)-6-(lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amin
[0220]HPLC-MS: Rt 3.679 m/z 356.0 (MH<*>).
INTERMEDIJERNI DERIVATI 24
[0221]Primeri od 60 do 62 sintetizovani su postupkom opisanom u na primer54ali polazeći od 5-bromo-N<4->etil-2-(metilsulfinil)pirimidin-4,6-diamina(intermedijer 24)i odgovarajućih pirazola:
Primer 60:5-bromo-N<4->etil-2-[4-(piridin-2-il)-l H-pirazol-1 -il]pirimidin-4,6-diamin
[0222]HPLC-MS: Rt 3.440 m/z 360.0 (MH<+>).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): 6 = 1.16 (t, 3H), 3.48 (m, 2H), 6.76 (s, 2H), 6.78 (t, IH), 7.24 (t, IH), 7.81 (m, 2H), 8.28 (s, IH), 8.56 (d, IH), 8.96 (s, IH).
Primer 61: 5-bromo-N4-etil-2-[4-{pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidin-4,6-diamin
[0223]HPLC-MS: Rt 2.924 m/z 363.0 (MH<*>).
<J>H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): 6 = 1.16 (t, 3H), 3.48 (m, 2H), 6.83 (m, 3H), 7.94 (d, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.76 (d, IH), 9.11 (s, IH), 9.14 (s, IH).
Primer 62:5-bromo-N<4->etil-2-[4-(kvinolin-2-il)-lH-pirazol-l-illpirimidin-4,6-diamin
[0224]HPLC-MS: Rt 4.308 m/z 410.0 (MH<+>).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): 6 = 1.18 (t, 3H), 3.51 (m, 2H), 6.79 (m, 3H), 7.54 (t, 1 H), 7.73 (t, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 8.38 (d, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 9.15 (s, 1 H).
INTERMEDIJERNI DERIVATI 26
[0225]Primeri od 63 do 65 sintetizovani su postupkom opisanom u na primer54ali polazeći od 5-hloro-N<4->etil-2-(metilsulfinil)pirimidin-4,6-diamina (intermedijer-26) i odgovarajućih pirazola:
Primer 63: 5-hloro-N4-etil-2-[4-(piridin-2-il)-lH-pirazol-l-illpirimidin-4,6-diamin
[0226]HPLC-MS: Rt 3.351 m/z 316.0 (MH<+>).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): 6 = 1.16 (t, 3H), 3.47 (m, 2H), 6.80 (s, 2H), 6.94 (t, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.81 (m, 2H), 8.27 (s, 1 H), 8.55 (d, 1 H), 8.95 (s, 1 H).
Primer 64: 5-hloro-N4-etil-2-(lH-indazol-l-il)pirimidin-4,6-diamin
[0227]HPLC-MS: Rt 3,964 m/z 289.0 (MH<*>).
<H>H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): 6 = 1.20 (t, 3H), 3.51 (m, 2H), 6.78 (s, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 7.08 (m, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.69 (d, 1 H).
Primer65:5-hloro-N<4->etil-2-(5-fluoro-lH-indazol-l-il)pirimidin-4,6-diamin
[0228]HPLC-MS: Rt 4.142 m/z 307.0 (MH<+>).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): 6 = 1.18 (t, 3H), 3.49 (m, 2H), 6.91 (s, 2H), 7.21 (t, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.71 (m, 1 H).
INTERMEDIJERNI DERIVATI 33
Primer 66: 5-bromo-N4-etil-2-(lH-indazol-l-il)-N6-(prop-2-inil)pirimidin-4,6-diamin
[0229]Mešavina 0.1 g (0.28 mmol) 5-bromo-6-hloro-2-(l H-indazol-l-il)-N-(prop-2-inil)pirimidin-4-amina (intermedijer 33), 1 mL (excess) etilamina 70% u vodi i 0.065 g (0.2 mmol) CS2CO3u 3 ml acetonitrila umešavana je 80°C tokom 8 sati. Reakciona mešavina je usuta u 20 ml hladne vode. Formirani beli talog je filtriran, opran nekoliko puta i osušen. 0.064 g (62.3%) dobijeno je kao bela čvrsta materija.
HPLC-MS: Rt 4.508 m/z 373.0 (MH<+>).
[0230]Primeri od 67 do 69 sintetizovani su postupkom opisanom u na primer66ali polazeći od 5-bromo-6-hloro-2-(l H-indazol-l-il)-N-(prop-2-inil)pirimidin-4-amina(intermedijer33), i 4 ekvivalenta odgovarajućih amina:Primer67:5-bromo-N<4->(ciklopropilmetil)-2-(lH-indazol-l-il)-N<6->(prop-2-inil)pirimidin-4,6-diamin
[0231]HPLC-MS: Rt 4.885 m/z 397.0 (MH<+>).
Primer 68:5-bromo-N<4->(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(lH-indazol-l-il)-N<6->(prop-2-inil)pirimidin-4,6-diamin
[0232]HPLC-MS: Rt 4.366 m/z 428.0 (MH<+>).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): 6 = 1.72 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 3.08 (s, IH), 3.43 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 4.24 (m, 3H), 6.40 (d, 1 H), 7.17 (t, 1 H), 7.29 (t, 1 H), 7.73 (m, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 8.38 (s, IH), 8.71 (d, 1 H).
Primer 69: N4-[(lH-benzo[d]imidazol-2-il)metin-5-bromo-2-(lH-indazol-l-il)-N6-(prop-2-inil)pirimidin-4,6-diamin
[0233]HPLC-MS: Rt 4.927 m/z 474.1 (MH<+>).
INTERMEDIJERNI DERIVATI 34
[0234]Primeri od 70 do 73 sintetizovani su postupkom opisanom u na primer 66 ali polazeći od 5-bromo-6-hloro-N-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidin-4-amina(intermedijer 34),i odgovarajućih amina:Primer70:5-bromo-N<4->etil-N<6->(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-lH-pirazol-l-illpirimidin-4,6-diamin
[0235]HPLC-MS: Rt 4.018 m/z 398.0 (MH<+>).
<H>H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): 6 = 1.16 (t, 3H), 3.05 (s, 1 H), 3.49 (q, H 2), 4.22 (d, 2H), 6.85 (t, IH), 7.11 (t, IH), 7.24 (t, IH), 7.81 (t, IH), 7.84 (t, IH), 8.32 (s, IH), 8.57 (d, 1 H), 9.05 (s, 1 H).
Primer 71: 5-bromo-N4-(ciklopropilmetil)-N6-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-lH-pirazol-l-illpirimidin-4,6-diamin
[0236]HPLC-MS: Rt 4.369 m/z 426.0 (MH<+>).
<J>H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): 6 = 0.32 (m, 2H), 0.41 (m, 2H), 1.14 (m, IH), 3.05 (s, IH), 3.32 (t, 2H), 4.23 (d, 2H), 6.90 (t, IH), 7.13 (t, IH), 7.24 (t, IH), 7.81 (t, IH), 7.83 (t, IH), 8.32 (s, IH), 8.57 (d, IH), 9.05 (s,
IH).
Primer 72: 5-bromo-N4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-N6-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-l H-pirazol-1-
il]pirimidin-4,6-diamin
[0237]HPLC-MS: Rt 3.795 m/z 456.0 (MH<*>).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): 6 = 1.68 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 3.06 (s, IH), 3.42 (t, 2H), 3.88 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 4.28 (m, 1 H), 6.43 (d, 1 H), 7.17 (t, 1 H), 7.25 (t, IH), 7.81 (d, IH), 7.83 (t, IH), 8.33 (s, IH), 8.57 (d, IH), 9.04 (s, IH).
Primer 73: N4-[(lH-benzo[d]imidazol-2-il)metin-5-bromo-N6-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-l H-pirazol-
l-il]pirimidin-4,6-diamin
[0238]HPLC-MS: Rt 4.123 m/z 501.1 (MH<+>).
INTERMEDIJERNI DERIVATI 35
[0239]Primeri od 74 do 77 sintetizovani su postupkom opisanom u na primer 66 ali polazeći od 5-bromo-6-hloro-N-etil-2-[4-(pirimidin-4-il)-l H-pirazol-l-il]pirimidin-4-amina (intermedijer 35), i odgovarajućih amina:Primer 74: 5-bromo-N4-etil-N6-(prop-2-inil)-2-[4-(pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-illpirimidin-4,6-diamin
[0240]HPLC-MS: Rt 3.528 m/z 399.0 (MH<*>).
<H>H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): 6 = 1.15 (m, 2H), 3.05 (s, IH), 3.49 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 4.23 (d, 2H), 6.89 (t, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.77 (d, IH), 9.13 (s, IH), 9.24 (s, IH).
Primer 75:5-bromo-N<4->(ciklopropilmetil)-N<6->etil-2-[4-(pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-illpirimidin-4,6-diamin
[0241]HPLC-MS: Rt 4.176 m/z 417.0 (MH<+>).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): 6 = 0.30 (m, 2H), 0.40 (m, 2H), 1.12 (m, IH), 1.15 (t, 3H), 3.31 (t, 2H), 3.49 (m, 2H), 6.76 (d, IH), 6.78 (d, IH), 7.97 (d, IH), 8.42 (s, 1 H), 8.76 (d, 1 H), 9.12 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H).
Primer 76: 5-bromo-N4-etil-N6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-[4-(pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidin-4,6-diamin
[0242]HPLC-MS: Rt 3.589 m/z 445.1 (MH<+>).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): 6 = 1.15 (t, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 4.26 (m, 1 H), 6.32 (d, 1 H), 6.81 (t, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.77 (d, 1 H), 9.12 (s, 1 H), 9.17 (s, IH).
Primer 77: N4-[(lH-benzo[dlimidazol-2-il)metill-5-bromo-N6-etil-2-[4-(pirimidin-4-il)-l H-pirazol-1-
il]pirimidin-4,6-diamin
[0243]HPLC-MS: Rt 3.822 m/z 493.1 (MH<*>).
^-NMR (400 MHz, DMSO-ds): 6 = 1.20 (t, 3H), 3.56 (m, 2H), 4.82 (d, 2H), 6.89 (t, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.77 (d, 1 H), 8.79 (d, 1 H), 9.13 (d, 1 H), 9.24 (s, 1 H).

Claims (22)

1. Jedinjenje formule (I): u kojoj: - R<1>je odabrano iz grupe koju čine vodonik, halogen, cikloalkil i alkil sa tri ili četiri atoma ugljenika, linearni ili razgranati; - Y je odabrano iz grupe koju čine C-R<2>i atom azota; - R2 je odabrano iz grupe koju čine: (a) aril ili heteroaril grupa opciono supstituisana jednim ili više atoma halogena, ili jednom ili više, cikloalkil, hidroksi,(Ci-Cs) alkoksi, (Ci-Cs) alkiltio, amino, mono- ili dialkilamino, alkoksialkil, hidroksikarbonil i alkoksikarbonil grupa. (b) alkoksikarbonil grupa formule (-CO(R<7>), gde R<7>predstavlja hidroksil grupu ili [-N(R<8>)(R<9>)] grupu; R<8>i R<9>nezavisno su odabrani iz grupe koju čine atom vodonika, cikloalkil i alkil sa tri ili četiri atoma ugljenika, linearni ili razgranati i opciono supstituisani halogen ili aril ili heterocikličnom grupom; ili R<8>i R<9>formiraju, zajedno sa atomom azota za koji su prikačeni zasićeni peto- ili šestočlani prsten koji opciono obuhvata dodatni heteroatom odabran iz grupe koju čine kiseonik i azot opciono supstituisani (Ci-Cs) alkil grupom; - R<3>je odabrano iz grupe koju čine vodonik, halogen, cikloalkil grupa i (Ci-Cg) alkil grupa, linearne ili razgranate, opciono supstituisane atomima halogena; ili R<2>i R3 formiraju, zajedno sa atomom ugljenika za koji su prikačeni, šestočlani arilni ili heteroarilni prsten opciono supstituisan jednim ili više atoma halogena, ili jednom ili više grupa odabranih između cikloalkila, hidroksi, (Ci-Cs) alkoksi, (Ci-Cs) alkiltio, amino, mono- ili dialkilamino, alkoksialkila, hidroksikarbonila i alkoksikarbonila; - X je odabrano iz grupe koju čine atom halogena i cijano grupa; -R<4>, R<5>i R<6>nezavisno su odabrani iz grupe koju čine: (a) atom vodonika; (b) alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil grupa sa maksimalno pet atoma ugljenika, linearna ili razgranata, opciono supstituisana jednim ili više atoma halogena, metoksi grupama, ili heteroaril grupom, pri čemu je heteroaril grupa opciono supstituisana atomima halogena ili (Ci-Cs) alkil grupama; (c) alil ili propargil grupa opciono supstituisana jednim ili više atoma halogena ili jednom ili više grupa odabranih iz grupe koju čine cikloalkil, hidroksi, (Ci-Cs) alkoksi, (Ci-Cs) alkiltio, amino, mono- ili dialkilamino, alkoksialkil, hidroksikarbonil i alkoksikarbonil; i (d) tetrahidropiranil grupa; ili R<5>i R<6>mogu da formiraju, zajedno sa atomom azota za koji su prikačeni, pirazol ili triazol prsten opciono supstituisan atomima halogena i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1 u kojem R<4>predstavlja atom vodonika.
3. Jedinjenje prema zahtevu 2 u kojem R<1>, R<3>i R<5>predstavljaju atom vodonika, X predstavlja atom broma, a Y predstavlja atom azota.
4. Jedinjenje prema zahtevu 3 u kojem je R<6>odabrano iz grupe koju čine alkil, cikloalkilalkil i alkilcikloalkil opciono supstituisani metoksi grupom ili heteroarilom, koji sa druge strane mogu opciono biti supstituisani (Ci-Cs) alkil grupom.
5. Jedinjenje prema zahtevu 4 u kojem je R<6>odabrano iz grupe koju čine etil, propil, i ciklopropilmetil, pri čemu su oni svi opciono supstituisani metoksi grupom ili petočlanom heteroaril grupom, koja je sa druge strane opciono supstituisana jednom ili više metil grupa.
6. Jedinjenje prema zahtevu 3 u kojem je R<6>odabrano iz grupe koja se sastoji od alil, propargil i tetrahidropiranil grupa, pri čemu su one sve opciono supstituisane alkil grupom, linearne ili razgranate, sa makismalno tri atoma ugljenika.
7. Jedinjenje prema zahtevu 2 u kojem R<1>, R<3>i R<5>predstavljaju atom vodonika, X predstavlja atom broma, Y predstavlja C-R<2>ostatak, a R<2>predstavlja heteroaril grupu opciono supstituisanu atomima halogena.
8. Jedinjenje prema zahtevu 7 u kojem je R2 odabrano između piridina, kvinolina, pirimidina ili pirazina, koji su opciono supstituisani atomima halogena.
9. Jedinjenje prema zahtevu 8 u kojem je R<6>odabrano iz grupe koju čine alkil, cikloalkilalkil i alkilcikloalkil grupe, pri čemu su one sve opciono supstituisane metoksi grupom ili heteroaril grupom koja je, sa druge strane, opciono supstituisana ( Ci- C&) alkil grupom.
10. Jedinjenje prema zahtevu 8 u kojem je R<6>odabrano iz grupe koju čine etil, propil, i ciklopropilmetil, opciono supstituisani metoksi grupom ili petočlanom heteroaril grupom opciono supstituisana jednom ili više metil grupa.
11. Jedinjenje prema zahtevu 8 u kojem je R<6>odabrano iz grupe koju čine alil, propargil i tetrahidropiranil grupe opciono supstituisane atomima halogena.
12. Jedinjenje prema zahtevu 2 u kojem R<1>i R<5>predstavljaju atom vodonika, X predstavlja atom broma, Y predstavlja atom ugljenika, a R<2>i R<3>formiraju, zajedno sa atomom ugljenika za koji su prikačeni, opciono supstituisanu aril ili heteroaril grupu.
13. Jedinjenje prema zahtevu 12 u kojem R<2>i R<3>formiraju, zajedno sa atomima ugljenika za koje su prikačeni, fenil ili piridin prstene opciono supstituisane atomima halogena.
14. Jedinjenje prema zahtevu 13 u kojem je R<6>odabrano iz grupe koju čine alkil, cikloalkilalkil i alkilcikloalkil opciono supstituisani metoksi grupom ili heteroaril grupom koja je, sa druge strane, opciono supstituisana (Ci-Cs) alkil grupom.
15. Jedinjenje prema zahtevu 14 u kojem je R<6>odabrano iz grupe koju čine etil, propil i ciklopropilmetil, opciono supstituisani metoksi grupom ili petočlanom heteroaril grupom opciono supstituisana jednim ili više metil grupa.
16. Jedinjenje prema zahtevu 13 u kojem je R<6>odabrano iz grupe koju čine opciono supstituisan alil, propargil, i tetrahidropiranil.
17. Jedinjenje prema zahtevu 2 u kojem R<1>i R<5>predstavljaju atom vodonika, X predstavlja atom broma, Y predstavlja CR<2>ostatak, R<2>i R<3>formiraju, zajedno sa atomima ugljenika za koje su prikačeni, fenil ili piridin prsten, a R6 je odabrano iz grupe koju čine etil, propil i ciklopropilmetil opciono supstituisani tiazol prstenom, koji je opciono supstituisan jednom ili više metil grupa.
18. Jedinjenje prema zahtevu 2 u kojem R<1>, R<3>i R<5>predstavljaju atom vodonika, X predstavlja atom broma, Y predstavlja atom azota, a R6 je odabrano iz grupe koju čine etil, propil, propargil i ciklopropilmetil opciono supstituisani tiazol prstenom, koji je sa druge strane opciono supstituisan jednom ili više metil grupa.
19. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je odabrano iz grupe koju čine: 5-bromo-N<4->(ciklopropilmetil)-2-(l H-indazol-l-il)pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->etil-2-(l H-indazol-1 -il)pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-2-(lH-indazol-l-il)-N<4->(prop-2-inil)pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-2-(lH-indazol-l-il)-6-(lH-pirazol-l-il)pirimidin-4-amin; N<4->[(l H-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-2-(lH-indazol-l-il)pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-2-(lH-indazol-l-il)-N<4->[(2-metiltiazol-4-il)metil]pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(l H-indazol-l-il)pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-2-(l H-indazol-l-il)-N<4->[(l-metil-l H-pirazol-4-il)metil]pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-2-(lH-indazol-l-il)-N<4->[(tiazol-5-il)metil]pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-2-(lH-indazol-l-il)-N<4->[(4-metiltiazol-5-il)metil]pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-2-(lH-indazol-l-il)-N<4->(2-metoksietil)pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(l H-pirazol-l-il)pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->(2-metoksietil)-2-(l H-pirazol-l-il)pirimidin-4,6-diamin; N<4->[(lH-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-2-(lH-pirazol-l-il)pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-4-il)-l H-pirazol-l-il]pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-2-(4-(piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il)-N<4->[(tiazol-5-il)metil]pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-l H-pirazol-l-il]pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->(ciklopropilmetil)-2-[4-(piridin-2-il)-l H-pirazol-l-il]pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(4-(piridin-2-il)-lH-pirazol-l-il)pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-2-[4-(piridin-2-il)-lH-pirazol-l-il]-N<4->[(tiazol-5-il)metil]pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->(2-metoksietil)-2-[4-(piridin-2-il)-l H-pirazol-l-il]pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->(prop-2-inil)-2-[4-(kvinolin-2-il)-l H-pirazol-l-il]pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-[4-(kvinolin-2-il)-l H-pirazol-l-il]pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->[(2-metiltiazol-4-il)metil]-2-[4-(kvinolin-2-il)-l H-pirazol-l-il]pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-[4-(kvinolin-2-il)-l H-pirazol-l-il]pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->etil-2-(4-fenil-l H-pirazol-l-il)pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-2-[4-(4-hlorofenil)-l H-pirazol-l-il]-N<4->etilpirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-2-[4-(4-hlorofenil)-l H-pirazol-l-il]-N<4->(prop-2-inil)pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-[4-(pirazin-2-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->(prop-2-inil)-2-[4-(pirazin-2-il)-l H-pirazol-l-il]pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->(prop-2-inil)-2-(l H-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il)pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(l H-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il)pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->(prop-2-inil)-2-(l H-pirazolo[3,4-c]piridin-l-il)pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(l H-pirazolo[3,4-c]piridin-l-il)pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->(ciklopropilmetil)-2-(l H-pirazolo[3,4-c]piridin-l-il)pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-2-(lH-pirazolo[3,4-c]piridin-l-il)-N<4->[(tiazol-5-il)metil]pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->(2-metoksietil)-2-(l H-pirazolo[3,4-c]piridin-l-il)pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->(prop-2-inil)-2-(l H-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il)pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(l H-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il)pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->(prop-2-inil)-2-(l H-pirazolo[4,3-b]piridin-l-il)pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(l H-pirazolo[4,3-b]piridin-l-il)pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->(prop-2-inil)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il)pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il)pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->(2-metoksietil)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il)pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->[(tiazol-5-il)metil]-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il)pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->(ciklopropilmetil)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il)pirimidin-4,6-diamin; l-[4-amino-5-bromo-6-(prop-2-inilamino)pirimidin-2-il]-lH-pirazol-4-karboksilna kiselina; l-[4-amino-5-bromo-6-(etilamino)pirimidin-2-il]-l H-pirazol-4-karboksilna kiselina; l-{4-[(4-metiltiazol-5-il)metilamino]-6-amino-5-brornopirimidin-2-il}-lH-pirazol-4-karboksilna kiselina; {l-[4-amino-5-bromo-6-(etilamino)pirimidin-2-il]-l H-pirazol-4-il}(morfolin)metanon; 5-bromo-6-(lH-pirazol-l-il)-2-[4-(piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidin-4-amin; 5-bromo-6-(lH-pirazol-l-il)-2-[4-(piridin-2-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidin-4-amin; 5-bromo-2-[4-(pirazin-2-il)-lH-pirazol-l-il)-6-(lH-pirazol-l-il]pirimidin-4-amin; 5-bromo-6-(lH-pirazol-l-il)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il)pirimidin-4-amin; l-[4-(2-metoksietilamino)-6-amino-5-bromopirimidin-2-il]-l H-pirazol-4-karboksilna kiselina; l-[4-amino-5-bromo-6-(ciklopropilmetilamino)pirimidin-2-il]-l H-pirazol-4-karboksilna kiselina; l-[4-amino-5-bromo-6-(izopropilamino)pirimidin-2-il]-lH-pirazol-4-karboksilna kiselina; 5-bromo-N<4->etil-2-[4-(piridin-2-il)-l H-pirazol-l-il]pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->etil-2-[4-(pirimidin-4-il)-l H-pirazol-l-il]pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->etil-2-[4-(kvinolin-2-il)-l H-pirazol-l-il]pirimidin-4,6-diamin; 5-hloro-N<4->etil-2-[4-(piridin-2-il)-l H-pirazol-l-il]pirimidin-4,6-diamin; 5-hloro-N<4->etil-2-(l H-indazol-1 -il)pirimidin-4,6-diamin; 5-hloro-N<4->etil-2-(5-fluoro-l H-indazol-l-il)pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->etil-2-(lH-indazol-l-il)-N<6->(prop-2-inil)pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->(ciklopropilmetil)-2-(lH-indazol-l-il)-N<6->(prop-2-inil)pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(lH-indazol-l-il)-N<6->(prop-2-inil)pirimidin-4,6-diamin; N4-[(lH-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-2-(lH-indazol-l-il)-N6-(prop-2-inil)pirimidin-4^ diamin; 5-bromo-N<4->etil-N<6->(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-l H-pirazol-l-il]pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->(ciklopropilmetil)-N<6->(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-l H-pirazol-l-il]pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->(tetrahidro-2H-piran-4-il)-N<6->(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidin-4,6-diamin; N<4->[(lH-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-N6-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->etil-N<6->(prop-2-inil)-2-[4-(pirimidin-4-il)-l H-pirazol-l-il]pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->(ciklopropilmetil)-N<6->etil-2-[4-(pirimidin-4-il)-l H-pirazol-l-il]pirimidin-4,6-diamin; 5-bromo-N<4->etil-N<6->(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-[4-(pirimidin-4-il)-l H-pirazol-l-il]pirimidin-4,6-diamin; i N<4->[(lH-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-N6-etil-2-[4-(pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]pirimidin-4,6-diamin.
20. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje kako je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 19 zajedno sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom.
21. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 19 za upotrebu u tretiranju bolesti ili patološkog stanja koje je podložno poboljšanju inhibiranjem Fosfodiesteraze 10, gde je bolest ili patološko stanje koje se može poboljšati inhibiranjem Fosfodiesteraze 10 odabrano iz grupe koju čine bolesti i patološka stanja centralnog nervnog sistema kao što je šizofrenija, Hantingtonova bolest, Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest, i depresija, i respiratorni poremećaji kao što su plućna hipertenzija, astma i HOBP.
22. Kombinovani proizvod koji obuhvata jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 19, i najmanje još jedan drugi lek, pri čemu je pomenuti lek odabran između lekova koji su korisni u tretiranju bolesti centralnog nervnog sistema kao što je šizofrenija, Parkinsonova bolest, Hantingtonova bolest, Alchajmerova bolest, i depresija, i respiratorni poremećaji kao što su plućna hipertenzija, astma i HOBP.
RS20160971A 2013-01-24 2014-01-23 Novi derivati pirimidina kao inhibitori fosfodiesteraze 10 (pde-10) RS55449B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES201330082A ES2480341B1 (es) 2013-01-24 2013-01-24 Nuevos derivados de pirimidina como inhibidores de la fosfodiesterasa 10 (PDE-10)
EP14703553.9A EP2948443B1 (en) 2013-01-24 2014-01-23 New pyrimidine derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors (pde-10)
PCT/EP2014/051290 WO2014114695A1 (en) 2013-01-24 2014-01-23 New pyrimidine derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors (pde-10)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55449B1 true RS55449B1 (sr) 2017-04-28

Family

ID=50071592

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160971A RS55449B1 (sr) 2013-01-24 2014-01-23 Novi derivati pirimidina kao inhibitori fosfodiesteraze 10 (pde-10)

Country Status (23)

Country Link
US (1) US9447095B2 (sr)
EP (1) EP2948443B1 (sr)
JP (1) JP6254194B2 (sr)
KR (1) KR101869144B1 (sr)
CN (1) CN105008346B (sr)
AU (1) AU2014209950B2 (sr)
BR (1) BR112015017678B1 (sr)
CA (1) CA2897260C (sr)
CY (1) CY1118552T1 (sr)
DK (1) DK2948443T3 (sr)
EA (1) EA026330B1 (sr)
ES (2) ES2480341B1 (sr)
HR (1) HRP20161495T1 (sr)
HU (1) HUE031831T2 (sr)
LT (1) LT2948443T (sr)
ME (1) ME02551B (sr)
MX (1) MX361160B (sr)
PL (1) PL2948443T3 (sr)
PT (1) PT2948443T (sr)
RS (1) RS55449B1 (sr)
SI (1) SI2948443T1 (sr)
SM (1) SMT201600428B (sr)
WO (1) WO2014114695A1 (sr)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017133657A1 (en) * 2016-02-05 2017-08-10 Savira Pharmaceuticals Gmbh Pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treatment, amelioration or prevention of influenza
CN107286146B (zh) * 2017-07-05 2020-07-31 上海肇钰医药科技有限公司 作为腺苷a2a受体拮抗剂的4-氨基嘧啶衍生物及其用途
CN116836162B (zh) * 2023-05-24 2025-09-05 南方医科大学 吡唑[4,3-c]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐及其应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080221103A1 (en) 2007-03-09 2008-09-11 Orchid Research Laboratories Ltd. New heterocyclic compounds
DK2617420T3 (da) 2009-05-07 2015-12-07 Forum Pharmaceuticals Inc Heterocykliske phenoxymethylforbindelser
EP2434885B1 (en) 2009-05-27 2014-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Alkoxy tetrahydro-pyridopyrimidine pde10 inhibitors
WO2010150156A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Koninklijke Philips Electronics N.V. Establishing a contour of a structure based on image information
AR080754A1 (es) 2010-03-09 2012-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de imidazo (1,2-a) pirazina y su uso como inhibidores de pde10
DK2544679T3 (da) 2010-03-12 2019-07-22 Omeros Corp Pde10-inhibitorer og relaterede sammensætninger og fremgangsmåder
EP2549875B1 (en) 2010-03-25 2015-05-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
ES2365960B1 (es) * 2010-03-31 2012-06-04 Palobiofarma, S.L Nuevos antagonistas de los receptores de adenosina.
US8969349B2 (en) 2010-05-26 2015-03-03 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Substituted quinoxalines and quinoxalinones as PDE-10 inhibitors
US8592423B2 (en) 2011-06-21 2013-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of PDE10
WO2013052395A1 (en) * 2011-10-06 2013-04-11 Merck Sharp & Dohme Corp. 1,3-substituted azetidine pde10 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
PL2948443T3 (pl) 2017-02-28
EP2948443A1 (en) 2015-12-02
ES2480341A1 (es) 2014-07-25
BR112015017678A2 (pt) 2017-07-11
CY1118552T1 (el) 2017-07-12
HUE031831T2 (en) 2017-08-28
ES2611170T3 (es) 2017-05-05
BR112015017678B1 (pt) 2023-02-14
CN105008346B (zh) 2018-11-13
ME02551B (me) 2017-02-20
EA026330B1 (ru) 2017-03-31
JP2016505059A (ja) 2016-02-18
US20150336953A1 (en) 2015-11-26
LT2948443T (lt) 2016-12-12
PT2948443T (pt) 2016-11-15
CN105008346A (zh) 2015-10-28
DK2948443T3 (en) 2016-12-12
WO2014114695A1 (en) 2014-07-31
JP6254194B2 (ja) 2017-12-27
EP2948443B1 (en) 2016-08-31
CA2897260A1 (en) 2014-07-31
KR20150126601A (ko) 2015-11-12
KR101869144B1 (ko) 2018-07-19
SI2948443T1 (sl) 2016-12-30
AU2014209950B2 (en) 2017-04-20
MX361160B (es) 2018-11-28
SMT201600428B (it) 2017-01-10
CA2897260C (en) 2018-11-20
HRP20161495T1 (hr) 2016-12-16
EA201591369A1 (ru) 2016-01-29
US9447095B2 (en) 2016-09-20
AU2014209950A1 (en) 2015-08-27
MX2015009627A (es) 2016-04-25
ES2480341B1 (es) 2015-01-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2559895C2 (ru) Азотосодержащие производные гетероарилов
US9604963B2 (en) Amino-quinolines as kinase inhibitors
JP2020513403A (ja) 置換ピラゾールおよびピロール化合物の使用する方法ならびに過剰増殖性疾患の治療のための方法
TW200524598A (en) Pharmaceutical compounds
KR20020015060A (ko) 축합 이미다졸 화합물 및 당뇨병 치료약
KR20180118752A (ko) 섬유증의 치료를 위한 신규 화합물 및 그의 약학 조성물
JP2016508135A (ja) カゼインキナーゼ１ｄ／ｅ阻害剤としての新規なピラゾール置換のイミダゾピラジン
TW201309672A (zh) 新穎吲哚、吲唑衍生物或其鹽
WO2012054366A2 (en) Substituted amino-triazolyl pde10 inhibitors
JP2025522274A (ja) Ｐａｒｇの阻害剤
US9138494B2 (en) Radiolabeled PDE10A ligands
EP2948443B1 (en) New pyrimidine derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors (pde-10)
US20140288043A1 (en) Pyrazolopyridine compounds
JP2024528729A (ja) Ｓｒｐｋインヒビター
EA049416B1 (ru) Ингибиторы аутофагии на основе гетероариламинопиримидинамида и способы их применения
JP2024540217A (ja) プロテインキナーゼ、特には、ｄｙｒｋ１ａ、ｃｌｋ１及び／又はｃｌｋ４、の阻害剤としてのイミダゾロン誘導体
BRPI0719333B1 (pt) Imidazotriazinas e imidazopirimidinas como inibidores de cinase, composição farmacêutica que as compreende e métodos in vitro