ES2501946T3 - 1,2,4-Triazoles trisustituidos - Google Patents

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Gregor James Macdonald
Anne Simone Josephine Lesage
Wei Zhuang
Marcel Frans Leopold De Bruyn
Frans Alfons Maria Van Den Keybus
Yves Emiel Maria Van Roosbroeck
Theodorus Dinklo
James Edward Stewart Duffy
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Abstract

Compuesto según la fórmula (I) incluyendo todas las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, en la que: Z es alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, ciano, (alquil C1-6)-O-, R1R2N-C(>=O)-, R7-O-C(>=O)-NR8-, R10-O-C(>=O)-, R3-C(>=O)-NR4 -, HO-N-C(>=NH)-, halo, oxo, polihaloalquilo C1-6 y Het; Q es fenilo, piridinilo, benzodioxolilo, en el que cada radical está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, ciano, alquilo C1-6, (alquil C1-6)-O-, polihalo-alquilo C1-6, polihalo(alquil C1-6)-O-, y mono- o di(alquil C1-6)amino; L es piridinilo, benzodioxolilo, indolinilo, quinolinilo, 2,3-dihidropirrolopiridinilo, furopiridinilo, benzodioxanilo, dihidrofuropiridinilo, 7-azaindolinilo, 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazinilo; en el que cada radical está opcionalmente sustituido con uno o dos o más sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, alquilo C1-6, (alquil C1-6)-O-, polihaloalquilo C1-6, HO-alquilo C1-6-, polihalo-(alquil C1-6)-O-, amino-alquilo C1-6-, mono- o di(alquil C1-6)amino, R15R16N-C(>=O)-, morfolinilo, CH3O-(alquil C1-6)-NH-, HO-(alquil C1- 6)-NH-, benciloxilo, cicloalquilo C3-6, (cicloalquil C3-6)-NH-, (cicloalquil C3-6)-(alquil C1-6)-NH-, polihalo(alquil C1-6)- C(>=O)-NR14-, (alquil C1-6)-C(>=O)-, y (alquil C1-6)-O-(alquil C1-6)-; R1 y R2 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, (alquil C1-4)-O-alquilo C1- 6, Het2, HO-alquilo C1-6, polihaloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 sustituido con alquilo C1-4, (cicloalquil C3-6)-alquilo C1-6, dimetilamino-alquilo C1-4 o 2-hidroxiciclopentan-1-ilo; o R1 y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un radical heterocíclico seleccionado del grupo que consiste en pirrolidinilo, y morfolinilo; R3 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, o Het3; R4 y R8 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; R6 representa hidrógeno, o cuando Q representa fenilo, R6 también puede ser un alcanodiilo C2-6 unido a dicho anillo de fenilo para formar junto con el nitrógeno al que está unido y dicho anillo de fenilo, indolinilo sustituido con trifluorometilo; R7 y R10 representan cada uno independientemente alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6; R11 y R14 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; R15 y R16 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; o R15 y R16 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar pirrolidinilo; Het y Het1 representan cada uno independientemente oxazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; Het2 representa tetrahidrofuranilo; Het3 representa oxazolilo; un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, un solvato o una amina cuaternaria del mismo.

Description

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Se agitó una mezcla de producto intermedio 12 (0,000552 mol), cloruro de 5-metil-3-isoxazolcarbonilo (0,000552 mol) y Et3N (0,001104 mol) en CH2Cl2 (5 ml) durante 1 hora a temperatura ambiente. Se evaporó el
5 disolvente. Después se añadieron disolución acuosa de Na2CO3 (1 ml) y CH2Cl2 al residuo. Se filtró la mezcla a través de un filtro Extrelute y se evaporó el disolvente del filtrado. Se purificó el residuo mediante HPLC, método A. Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Se secó el residuo, proporcionando 0,097 g (37%) de compuesto 8.
10 A continuación se indican compuestos que se prepararon según uno de los ejemplos anteriores.
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Compuesto 9 procedimiento según el protocolo general descrito para el ejemplo B4 usando CH3NH2/THF (2 M) y CH2Cl2 como disolvente
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Compuesto 10 procedimiento según el protocolo general descrito para el ejemplo B4 usando NH4Cl y DMF como disolvente
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Compuesto 11 procedimiento según el protocolo general descrito para el ejemplo B4 usando CH3NH2/THF y CH2Cl2 como disolvente
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Compuesto 12 procedimiento según el protocolo general descrito para el ejemplo B4 usando CH3NH2/THF (2 M) y DMF como disolvente
imagen40
Compuesto 13 procedimiento según el protocolo general descrito para el ejemplo B4 usando CH3NH2/THF (2 M) y CH2Cl2 como disolvente
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Compuesto 14 procedimiento según el protocolo general descrito para el ejemplo B3
imagen42
Compuesto 15 procedimiento según el protocolo general descrito para el ejemplo B7 usando etanol como disolvente. Se obtuvo producto puro mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH 99/1 y 90/10)
imagen43
Compuesto 16 procedimiento según el protocolo general descrito para el ejemplo B2
imagen44
Compuesto 17 procedimiento según el protocolo general descrito para el ejemplo B3
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Compuesto 18 procedimiento según el protocolo general descrito para el ejemplo B2 usando metilhidrazina. Se obtuvo producto puro mediante recristalización en 2-propanol
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Compuesto 19 procedimiento según el protocolo general descrito para el ejemplo B5 a una temperatura de 180ºC
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Compuesto 20 procedimiento según el protocolo general descrito para el ejemplo B5 usando THF/NH4OH/CH3OH como disolvente a una temperatura de 150ºC
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Compuesto 21 procedimiento según el protocolo general descrito para el ejemplo B1 usando CH3OH/NH3 como disolvente
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Compuesto 22 procedimiento según el protocolo general descrito para el ejemplo B6 con un exceso de propanamina
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Compuesto 23 procedimiento según el protocolo general descrito para el ejemplo B5 usando clorhidrato de N-metilmetanamina a una temperatura de 200ºC
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Compuesto 24 procedimiento según el protocolo general descrito para el ejemplo B5 usando 2-metoxietanamina
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Se añadió CH3MgBr (0,015 mol) lentamente a una mezcla de
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(0,00575 mol), acetilacetonato de hierro (III) (0,00575 mol) y 1-metil-2-pirrolidinona (5 ml) en THF (30 ml) a 0ºC bajo atmósfera de N2. Tras la adición, se calentó la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se agitó la mezcla durante 1 hora. Después se extinguió la mezcla con H2O. Se extrajo la mezcla con CH2Cl2. Se secó la fase orgánica
15 separada (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida (Flash Master; eluyente: CH2Cl2/(CH3OH al 10%/CH2Cl2) primero a 100/0, después a 50/50, después a 0/100). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Se precipitó el producto mediante adición de isopropil éter. Se separó el precipitado por filtración y se secó, proporcionando 2,80 g de compuesto 25.
20 b) Preparación de compuesto 27
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Se enfrió una disolución de producto intermedio 23 (0,0008 mol) en CH2Cl2 (20 ml) hasta 0ºC. Se añadieron
25 anhídrido del ácido acético (0,0009 mol), Et3N (0,077 g, 0,0008 mol) y N,N-dimetil-4-piridinamina (0,002 g) a la disolución. Se calentó la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Después, se extinguió la mezcla mediante H2O y se extrajo la mezcla acuosa con EtOAc (3 x30 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo en DIPE. Se separaron los cristales por filtración, proporcionando 0,0401 g de compuesto 27.
30 Ejemplo B10
Preparación de compuesto 28
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(22 ml) muy lentamente (reacción exotérmica), de tal manera que la temperatura interna no superó 8ºC. Se extinguió la mezcla marrón con aproximadamente 6 ml de CH3OH mientras se enfriaba sobre un baño de hielo. Después se añadió una disolución saturada de NH4Cl y se extrajo la mezcla con EtOH (3 x). Se volvió alcalina la fase acuosa con NaOH 1 N (pH de aproximadamente 10) y se extrajo con EtOAc (2 x). Se lavaron las fracciones de EtOAc
5 combinadas con NaOH 1 N diluido (pH de aproximadamente 10) y salmuera. Tras la evaporación del disolvente orgánico, se cristalizó el residuo en EtOH y una pequeña cantidad de THF. Se separó el precipitado por filtración y se secó (0,916 g). Se purificó el residuo mediante HPLC, método B. Durante evaporación del disolvente, el material cristalizó. Se separó el producto por filtración, se lavó con EtOH y DIPE, proporcionando compuesto 46 como un sólido blanco.
10 Ejemplo B35
Preparación de compuesto 26
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Se agitó una mezcla de producto intermedio 35 (0,0004 mol), ciclopropanometanamina:clorhidrato (1:1) (0,0008 mol), HOBt (0,0012 mol), EDCI (0,0012 mol) y DIPEA (0,002 mol) en DMF (3 ml) durante la noche a temperatura ambiente. Después se vertió la mezcla de reacción en H2O y se extrajo la mezcla con CH2Cl2. Se lavó
20 la fase orgánica separada con disolución de NaOH 1 N, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo en CH2Cl2. Se separaron los cristales por filtración y se secó, proporcionando 0,067 g (39%) de compuesto 26.
Las tablas 1 a 5 indican todos los compuestos que se prepararon según los esquemas generales y los
25 procedimientos mostrados a modo de ejemplo anteriormente. La columna “Prep” indica los números de esquemas generales y determinados números de compuesto según los cuales se preparó el compuesto respectivo. Dicha columna también indica la forma de sal del compuesto respectivo.
Tabla 1: Compuesto preparados según los ejemplos
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N.º de comp.
Prep. L Z --R --R6
16
0,1 imagen70 imagen70 - --H
2
0,1 imagen70 imagen70 - --H
70
0,1,7 imagen71 imagen70 - --H
71
0,1,7 imagen72 imagen70 - --H
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0,1,8 imagen76 imagen70 - --H
75
0,1, 5a imagen77 imagen70 - --H
76
0,1,7 imagen78 imagen70 - --H
77
0,1, 5a imagen79 imagen70 - --H
38
0,1, 5a imagen80 imagen70 - --H
3
0,1 imagen81 imagen70 - --H
78
0,1,6 imagen82 imagen70 - --H
79
0,1 imagen83 imagen70 - --H
80
0,1 imagen84 imagen70 - --H
11-09-2014 E07728289
52
0,1, 24 imagen70 imagen70 - --H
20
0,1,2 imagen85 imagen86 - --H
19
0,1,2 imagen87 imagen88 - --H
21
0,1,2 imagen89 imagen90 - --H
13
0,1 imagen91 imagen92 - --H
9
0,1,2 imagen70 imagen93 - --H
1
0,1,2 imagen94 imagen95 - --H
5
0,1,2 imagen96 imagen97 - --H
23
0,1,2 imagen98 imagen99 - --H
81
0,1 imagen100 imagen101 - --H
63
0,1 imagen102 imagen103 - --H
24
0,1,2 imagen70 imagen104 - --H
82
0,1,2 imagen105 imagen106 - --H
47
0,1,26 imagen107 imagen108 - --H
10
0,1,2 imagen109 imagen110 - --H
11
0,1,2 imagen70 imagen111 - --H
11-09-2014 E07728289
12
0,1,2 imagen112 imagen113 - --H
4
0,1,2 imagen70 imagen114 - --H
48
0,1,7 imagen115 imagen116 - --H
83
0,1,7 imagen117 imagen118 - --H
84
0,1 imagen119 imagen120 - --H
6
0,1,2 imagen121 imagen122 - --H
22
0,1,2 imagen70 imagen123 - --H
65
0,1.HCl imagen70 imagen124 - --H
67
0,1 imagen125 imagen126 - --H
64
0,1 imagen70 imagen70 - --H
66
0,1 imagen127 imagen70 - --H
85
0,1,2 imagen70 imagen128 - --H
86
0,1,2 0,5 HCl imagen70 imagen129 - --H
8
0,1,3 imagen70 imagen130 - --H
11-09-2014 E07728289
87
0,1 imagen70 imagen70 4-F --H
88
0,1,7 imagen131 imagen70 4-F --H
89
0,1 imagen132 imagen70 4-F --H
90
0,1,8 imagen133 imagen70 4-F --H
91
0,1,8 imagen134 imagen70 4-F --H
92
0,1,5 imagen135 imagen70 4-F --H
93
0,1,5 imagen136 imagen70 4-F --H
94
0,1,7 imagen137 imagen70 4-F --H
95
0,1,5 imagen138 imagen70 4-F --H
96
0,1,7,13 imagen139 imagen70 4-F --H
25
0,1,7 imagen140 imagen70 4-F --H
97
0,1,7 imagen141 imagen142 4-F --H
98
0,1,5 imagen143 imagen144 4-F --H
11-09-2014 E07728289
99
0,1,5 imagen145 imagen146 4-F --H
100
0,1,7 HCl.H2O imagen147 imagen148 4-F --H
101
0,1,7 imagen149 imagen150 4-F --H
102
0,1,7 imagen151 imagen152 4-F --H
103
0,1,5a imagen153 imagen154 4-F --H
104
0,1,5 imagen155 imagen156 4-F --H
105
0,1,6 imagen157 imagen158 4-F --H
106
0,1 imagen159 imagen160 4-F --H
34
0,1,2,8.HCl imagen161 imagen70 4-F --H
107
0,1,2,7 imagen162 imagen163 4-F --H
108
0,1,2,7 imagen164 imagen165 4-F --H
109
0,1,2,8 imagen166 imagen167 4-F --H
11-09-2014 E07728289
110
0,1,2,8 imagen168 imagen169 4-F --H
111
0,1,2,8 imagen170 imagen171 4-F --H
112
0,1,2,5 imagen172 imagen173 4-F --H
113
0,1,2,5 imagen174 imagen175 4-F --H
114
0,1,2,5 imagen176 imagen177 4-F --H
115
0,1,2 imagen178 imagen179 4-F --H
116
0,1,2 imagen180 imagen181 4-F --H
117
0,1,2 imagen182 imagen183 4-F --H
28
0,1,2,6 imagen184 imagen185 4-F --H
118
0,1,2 imagen186 imagen187 4-F --H
119
0,1,2 imagen188 imagen189 4-F --H
120
0,1,2 imagen190 imagen191 4-F --H
121
0,1,2 imagen192 imagen193 4-F --H
11-09-2014 E07728289
61
0,1,2,14, B26a imagen194 imagen195 4-F --H
62
0,1,2,14, B26a,B26b imagen196 imagen197 4-F --H
122
0,1,14,27 imagen198 imagen199 4-F --H
123
0,1,14,27 imagen200 imagen201 4-F --H
124
0,1,2,7 imagen202 imagen203 4-F --H
32
0,1,12 imagen70 imagen204 4-F --H
31
0,1 imagen205 imagen206 4-F --H
30
0,1,2,21 imagen207 imagen208 4-F --H
29
0,1,2,21 imagen209 imagen210 4-F --H
125
0,1,12 imagen70 imagen211 4-F --H
126
0,1 imagen212 imagen213 4-F --H
127
0,1,7 imagen214 imagen215 4-F --H
128
0,1,7 imagen216 imagen217 4-F --H
11-09-2014
129
0,1,7 imagen218 imagen219 4-F --H
60
0,1,2,21 imagen220 imagen221 4-F --H
130
0,1,5 imagen222 imagen223 4-F --H
131
0,1,5 imagen224 imagen225 4-F --H
59
0,1,2,21,22 imagen226 imagen227 4-F --H
132
0,1,7 imagen228 imagen229 4-F --H
133
0,1,5 imagen230 imagen231 4-F --H
134
0,1,5 imagen232 imagen233 4-F --H
135
0,1 imagen234 imagen235 4-F --CH3
58
0,1,10,11 imagen236 imagen237 4-F --H
57
0,1,10 imagen238 imagen239 4-F --H
136
25,0,1 imagen240 imagen241 4-F --H
137
0,1 imagen70 imagen242 4-F --H
53
0,1,12,20 imagen70 imagen243 4-F --H
43
16,17,1,2, 18,7 imagen244 imagen245 4-F --H
42
16,17,1,2, 18,7 imagen246 imagen247 4-F --H
68
16,17,1,2, 18 imagen248 imagen249 4-F --H
138
0,1,23,12 imagen70 imagen250 4-F --H
139
0,1,23,7 imagen251 imagen252 4-F --H
140
0,1,23,7 imagen253 imagen254 4-F --H
54
0,1,23 imagen255 imagen256 4-F --H
27
0,1,7,3 imagen257 imagen258 4-F --H
55
0,1,19 imagen259 mezcla of E/Z 4-F --H
69
0,1,12,20 imagen70 imagen260 4-F --H
141
0,1,19,12a imagen70 imagen261 4-F --H
37
0,1,19,5 imagen262 imagen263 4-F --H
56
0,1,19 imagen264 imagen265 4-F --H
142
0,1,2 imagen266 imagen267 5-Br --H
143
0,1 imagen70 imagen70 4-OCH3 --H
44
0,1,13,7 imagen268 imagen70 4-OCH3 --H
144
0,1,7 imagen269 imagen270 4-OCH3 --H
145
0,1 imagen271 imagen272 4-OCH3 --H
146
0,1,2,5 imagen273 imagen274 5-OCH3 --H
147
0,1,2 imagen275 imagen276 5-OCH3 --H
Tabla 2: Compuestos preparados según los ejemplos.
imagen277
N.º de comp.
Prep. L Z
148
0,1,7 imagen278 imagen279
149
0,1,5 imagen280 imagen281
150
0,1,7 imagen282 imagen283
151
0,1,7.HCl imagen284 imagen285
152
0,1,13,7 imagen286 imagen70
153
0,1,2,5 imagen287 imagen288
154
0,1,2 imagen289 imagen290
155
0,1,2,7 imagen291 imagen292
156
0,1,2 imagen293 imagen294
157
0,1,2 imagen295 imagen296
158
0,1,2 imagen297 imagen298
159
0,1,2 imagen299 imagen300
160
0,1,2 imagen301 imagen302
161
0,1,2 imagen303 imagen304
162
0,1,2 imagen305 imagen306
163
0,1,2 imagen307 imagen308
164
0,1,2,7 imagen309 imagen310
165
0,1,2 imagen311 imagen312
166
0,1,2 imagen313 imagen314
167
0,1,9 imagen315 imagen316
168
0,1, 12 imagen317 imagen318
Tabla 3: Compuestos preparados según los ejemplos.
N.º de comp.
Prep. L Z R
18
0,1 imagen319 --CH3 -
17
0,1 imagen70 imagen70 2-Cl, 5 -Cl
14
0,1 imagen320 imagen70 2-Cl, 5 -Cl
15
0,1 imagen70 imagen70 2-OCH3, 4-OCH3, 5-Cl
169
0,1,7 imagen321 imagen70 4-F
170
0,1,8 imagen322 imagen70 4-F
171
0,1,7 imagen323 imagen70 4-F
49
0,1,14,27 imagen324 imagen325 3-F, 4-F
39
0,1,5 imagen326 imagen327 3-F, 4-F, 5-F
50
0,1,4,27 imagen328 imagen329 3-F, 4-F
41
0,1,14,15 imagen330 imagen331 3-F, 4-F
40
0,1, 14 imagen332 imagen333 3-F, 4-F
172
0,1 imagen334 imagen335 3-F, 4-F, 5-F
173
0,1,5a imagen336 imagen337 3-F, 4-F, 5-F
174
0,1,14,15 imagen338 imagen339 3-F, 4-F
175
0,1,7 imagen340 imagen341 3-F, 4-F
176
A2,0,1,5a imagen342 imagen343 3-F, 4-F
177
0,1,13,7 imagen344 imagen70 3-F, 5-F
178
0,1,2,5 imagen345 imagen346 3-F, 5-F
36
0,1,2,5,4 imagen347 imagen348 3-F, 4-F, 5-F
35
0,1,2,5,4 imagen349 imagen350 3-NHCH3, 4-F, 5-F
179
0,1,7,2 imagen351 imagen352 3-F, 5-F
180
0,1,2,5 imagen353 imagen354 3-F, 4-F, 5-F
181
0,1,2,5,4 imagen355 imagen356 3-NH(CH2CH3), 4-F, 5-F
182
0,1 imagen70 imagen357 4-OCH3
183
0,1 imagen70 imagen358 3-CN
184
0,1,7 imagen359 imagen360 3-CH3, 4-F
185
0,1,7 imagen361 imagen362 3-F, 4-F
186
0,1,7 imagen363 imagen364 3-CN, 4-F
187
0,1,7 imagen365 imagen366 3-OCH3, 4-F
188
0,1,7 imagen367 imagen368 3-OCH3, 4-F, 5-F
189
0,1,5 imagen369 imagen370 2-F, 4-F, 5-F
190
0,1,5 imagen371 imagen372 2-F, 4-F, 5-F
191
0,1 imagen373 imagen374 3-F, 4-F
192
0,1 imagen375 imagen376 3-CH3, 4-F
193
0,1,5 imagen377 imagen378 2-F, 4-F, 5-F
194
0,1 imagen379 imagen380 3-F
195
0,1 imagen381 imagen382 3-Cl
196
0,1 imagen383 imagen384 2-Cl, 5-OCH3
197
0,1 imagen385 imagen386 2-OCH3, 5-Cl
Tabla 4: Compuestos preparados según los ejemplos.
imagen387
N.º de comp.
Prep. L Z
198
0,1,7 imagen388 imagen389
199
0,1,5 imagen390 imagen391
200
0,1,2,7 imagen392 imagen393
201
0,1,2,7 imagen394 imagen395
202
0,1,2,7 imagen396 imagen397
203
0,1,2 imagen398 imagen399
46
0,1,2,7 imagen400 imagen401
204
28,0,1,2 imagen402 imagen403
26
0,1,2 imagen404 imagen405
205
0,1,2 imagen406 imagen407
206
0,1,2 imagen408 imagen409
207
0,1,2 imagen410 imagen411
208
0,1,2 imagen412 imagen413
33
0,1 imagen70 imagen414
45
0,1,7 imagen415 imagen416
209
0,1,7 imagen417 imagen418
210
0,1 imagen419 imagen420
Tabla 5: Compuestos preparados según los ejemplos.
N.º de comp.
Prep. Estructura
211
0,1 imagen421
212
0,1 imagen422
C. IDENTIFICACIÓN DE COMPUESTOS
5 Para la caracterización por CL-EM de los compuestos de la presente invención, se usaron los siguientes métodos.
Procedimiento general A
10 El gradiente de HPLC se suministró mediante un sistema Alliance HT 2790 (Waters) que comprende una bomba cuaternaria con desgasificador, un inyector automático, un horno de columna (fijado a 40ºC), un detector por red de diodos (DAD) y una columna tal como se especifica en los métodos respectivos a continuación. Se dividió el flujo de la columna hacia un detector de EM. Se configuró el detector de EM con una fuente de ionización por electropulverización. Se adquirieron espectros de masas mediante barrido desde 100 hasta 1000 en 1 segundo
15 usando un tiempo de permanencia de 0,1 segundos. La tensión en la aguja capilar fue de 3 kV y se mantuvo la temperatura de la fuente a 140ºC. Se usó nitrógeno como gas nebulizador. Se realizó la adquisición de datos con un sistema de datos Waters-Micromass Mass-Lynx-Openlynx.
Procedimiento general B 20
imagen423
imagen424
1 minuto. Después se aplicó un gradiente hasta el 40% de A y el 60% de B en 4 minutos y se mantuvo durante 2,5 minutos. Se usaron volúmenes de inyección típicos de 2 µl. La temperatura del horno fue de 50ºC. (Polaridad de EM: positiva).
5 Puntos de fusión
Se determinaron los puntos de fusión con un instrumento DSC823e (Mettler-Toledo), un aparato de punto de fusión Buchi o un aparato de punto de fusión digital WRS-2A (Shanghai Precision and Scientific Instrument Co. Ltd). Los valores son o bien valores máximos o bien intervalos de fusión, y se obtienen con incertidumbres experimentales
10 que están comúnmente asociadas con este método analítico.
Rotación óptica
Se midió la rotación óptica usando un polarímetro. [α]D20 indica la rotación óptica medida con luz a la longitud de
15 onda de la línea D de sodio (589 nm) a una temperatura de 20ºC. Se usó MeOH como disolvente. La longitud de trayecto de la célula es de 1 dm. Detrás del valor real se menciona la concentración de la disolución que se usó para medir la rotación óptica.
Tabla 6a: Datos de CL-EM -(MH)+ y puntos de fusión
N.º de comp.
Rt (MH)+ Procedimiento Punto de fusión (ºC)
18
2,35 319 5 193,0-194,0ºC
64
1,04 359 1 155,9-157,1ºC
82
0,99 478 1 166,3-168,3ºC
87
5,08 368 4 171,1ºC
73
5,67 380 4 165,4ºC
183
4,27 367 4 150,3ºC
168
5,52 421 4 178,4ºC
182
4,42 362 4 194,3ºC
33
5,27 417 4 216,4ºC
81
5,73 435 6 149,2ºC
75
5,69 393 4 164,2ºC
74
6,20 408 4 159,0ºC
38
5,63 435 4 167,4ºC
48
5,54 419 4 169,1ºC
136
5,55 437 4 217,7ºC
194
2,66 412 9 114,3-116,30ºC
72
5,63 380 4 160,0ºC
77
5,57 435 4 145,6ºC
70
5,61 378 4 167,9ºC
80
5,72 400 4 182,0ºC
195
2,83 428 9 n.d.
90
5,75 398 4 177,1ºC
78
5,35 392 4 173,1ºC
79
5,42 390 4 158,8ºC
112
5,20 424 4 259,6ºC
211
3,28 488 9 n.d.
197
3,01 458 9 n.d.
71
5,86 392 4 177,1ºC
76
5,78 390 4 152,9ºC
84
6,34 469 4 177,7ºC
196
3,04 458 9 134,7-136,7ºC
94
5,85 408 4 168,0ºC
171
5,07 340 4 169,8ºC
127
7,40 437 7 185,4ºC
128
5,84 451 4 177,2ºC
129
6,08 465 4 176,3ºC
192
5,54 403 4 149,0ºC
143
4,93 380 4 240,4ºC
185
5,12 387 4 181,3ºC
83
6,10 449 4 187,2ºC
187
4,76 399 4 137,3ºC
138
5,13 409 4 174,3ºC
125
5,44 423 4 190,0ºC
184
5,00 383 4 158,8ºC
186
n.d. n.d. - 203,9ºC
139
n.d. n.d. - 160,5ºC
135
4,70 494 10 113,1-115,1ºC
175
5,68 372 4 131,4ºC
27
5,35 437 4 171,2ºC
132
5,99 463 4 177,3ºC
111
5,05 439 6 236,2ºC
100
5,36 422 6 204,6ºC
150
6,11 420 4 125,5ºC
107
5,21 409 4 265,0ºC
146
6,66 436 2 241,1ºC
152
6,32 408 4 n.d.
178
4,77 374 4 247,0ºC
177
6,05 360 4 150,3ºC
110
5,48 425 4 255,1ºC
130
6,64 466 7 201,1ºC
151
6,11 420 4 207,5ºC
44
6,03 422 4 165,8ºC
106
5,75 422 4 n.d.
93
6,91 441 2 n.d.
96
0,99 410 1 126,5ºC
92
5,35 397 4 179,0ºC
98
5,63 411 4 164,5ºC
131
4,94 496 6 167,7ºC
31
7,42 430 7 180,7ºC
29
8,46 477 7 156,1ºC
105
5,67 424 4 174,4ºC
30
7,22 481 7 151,6ºC
179
5,27 385 4 222,4ºC
115
4,53 468 6 207,1ºC
47
5,71 390 4 138,1ºC
55
4,63 444 6 166,8ºC
95
4,88 423 6 n.d.
133
5,07 478 6 150,9ºC
148
5,72 394 4 130,9ºC
156
n.d. n.d. - 185,8-191,3ºC
53
6,50 452 7 190,2ºC
121
5,60 451 4 242,4ºC
117
5,34 429 4 199,2ºC
69
5,12 434 6 n.d.
198
5,65 390 4 n.d.
200
5,15 403 4 227,0ºC
46
6,77 417 7 244,9ºC
60
0,99 452 8 n.d.
59
1,32 548 8 182,4ºC
140
6,14 479 4 147,2ºC
28
5,21 437 4 246,8ºC
149
5,98 423 4 n.d.
39
6,68 393 7 165,1ºC
36
4,60 392 6 277,5ºC
56
7,88 468 7 117,4ºC
37
5,78 463 4 188,7ºC
40
5,14 390 4 n.d.
174
6,93 429 7 181,7ºC
35
0,75 403 1 221,6ºC
190
5,99 434 7 134,2ºC
120
5,36 435 4 251,0ºC
58
6,20 464 7 n.d.
141
5,67 434 4 140,3ºC
191
7,30 441 7 194,4ºC
99
6,29 425 7 n.d.
193
5,94 446 7 158,2ºC
103
6,42 437 7 176,5ºC
104
6,74 451 7 145,8ºC
126
5,45 437 4 171,5ºC
49
6,87 390 7 n.d.
50
7,09 374 7 147,8ºC
134
6,42 478 7 219,8ºC
158
5,37 464 6 188,7ºC
45
7,71 431 7 219,3ºC
189
5,76 420 7 166,7ºC
145
5,00 469 6 211,2ºC
157
7,67 463 7 222,4ºC
165
7,83 489 7 168,0ºC
160
8,02 491 7 153,3ºC
159
4,60 480 10 182,5-186,1ºC
188
6,64 417 7 199,8ºC
210
n.d. n.d. - 201,5ºC
203
n.d. n.d. - 231,3ºC
202
5,28 437 4 243,0ºC
61
6,80 451 7 242,2ºC
68
8,00 471 7 168,8ºC
162
4,58 448 10 196,5-206,2ºC
163
4,51 478 10 192,7-195,3ºC
119
4,73 482 10 215,0-219,2ºC
42
n.d. n.d. - 146,9ºC
43
n.d. n.d. - 124,1ºC
201
5,36 435 4 223,5ºC
142
9,14 604 7 n.d.
205
5,54 443 4 224,8ºC
206
5,73 457 4 229,1ºC
207
5,08 473 4 219,7ºC
26
5,51 443 4 227,2ºC
167
1,01 453 1 157,1ºC
172
8,35 398 7 200,0ºC
209
5,55 445 4 182,2ºC
204
5,14 443 6 260,1ºC
118
5,17 423 4 238,6ºC
62
7,67 465 7 204,6ºC
212
4,90 435 11 214,2-223,5ºC
176
6,64 429 7 n.d.
n.d.
= no determinado Tabla 6b: Datos de CL-EM -(MH)-y puntos de fusión
n.d.
= no determinado Tabla 7: Datos de rotación óptica data
D.
EJEMPLOS FARMACOLÓGICOS
N.º de comp.
Rt (MH) - Procedimiento Punto de fusión (ºC)
17
0,97 347 1 140,5-142,0
14
0,96 348 1 163,4-165,2
15
0,86 374 1 207,2-207,9
13
1,07 442 1 179,9-182,1
16
0,93 348 1 158,2-159,0
20
1,03 428 1 203,6-206,4
2
0,93 348 1 179,1-180,0
19
0,94 361 1 271,0-272,1
9
0,98 375 1 212,9-214,0
3
9,69 405 2 188,3-190,3
11
0,83 389 1 n.d.
4
0,95 403 1 164,2-174,2
21
0,86 418 1 225,5
1
1,05 432 1 206,2-207,1
10
4,84 432 3 175,2-176,5
8
0,98 470 1 152,9-154,9
12
0,99 446 1 n.d.
5
1,02 460 1 213,9-215,0
6
1,03 460 1 195,7-196,6
22
0,97 417 1 196,5-197,2
23
1,00 446 1 n.d.
24
0,91 419 1 184,2-188,1
7
5,71 382 4 n.d.
52
5,16 362 6 147,2ºC
85
5,10 429 6 182,2ºC
86
4,75 445 6 n.d.
137
5,39 449 6 n.d.
88
5,70 394 4 183,0ºC
170
4,67 342 6 162,2ºC
169
4,68 340 6 135,1ºC
91
0,95 410 1 157,9ºC
144
4,87 447 6 177,2ºC
54
6,00 508 4 n.d.
101
5,36 420 6 n.d.
89
5,40 384 4 149,4ºC
114
4,56 422 6 260,8ºC
113
4,49 422 6 256,6ºC
147
4,12 494 6 n.d.
97
4,93 394 6 145,2ºC
102
5,30 420 6 n.d.
108
4,47 407 6 247,1ºC
155
4,92 431 6 217,0ºC
124
4,98 447 6 172,3ºC
153
4,58 420 6 208,6ºC
154
4,51 409 6 1,92,2ºC
116
4,44 411 6 249,5ºC
109
4,42 423 6 234,8ºC
199
5,28 417 6 167,9ºC
180
5,07 418 6 259,6ºC
41
4,69 387 6 186,1ºC
181
0,88 443 1 192,8ºC
164
5,06 431 6 190,7ºC
173
5,22 403 6 n.d.
122
7,53 477 7 174,0ºC
123
7,75 461 7 213,2ºC
208
7,26 457 7 253,8ºC
166
5,50 488 6 219,3ºC
161
4,93 505 6 n.d.
N.º de comp.
[α]D 20 concentración
97
+43,79º C = 19,98 mg/5 ml
98
+42,38º C = 17,46 mg/5 ml
99
+42,02º C = 21,06 mg/5 ml
100
-29,43º C = 18,18 mg/5 ml
101
+34,48º C = 20,30 mg/5 ml
102
+40,41º C = 20,29 mg/5 ml
103
+41,18º C = 17,12 mg/5 ml
104
+39,08º C = 18,68 mg/5 ml
105
+39,95º C = 20,40 mg/5 ml
149
+62,53º C = 18,47 mg/5 ml
150
+34,86º C = 18,79 mg/5 ml
151
-17,40º C = 20,98 mg/5 ml
49
+41,74º C = 17,25 mg/5 ml
39
+51,73º C = 22,81 mg/5 ml
50
+38,10º C = 23,36 mg/5 ml
41
+44,05º C = 20,43 mg/5 ml
172
+46,06º C = 22,58 mg/5 ml
174
+33,80º C = 19,82 mg/5 ml
175
+49,60º C = 20,06 mg/5 ml
176
+52,31º C = 10,80 mg/5 ml
198
+40,73º C = 20,87 mg/5 ml
199
+41,40º C = 23,55 mg/5 ml
78
imagen425
imagen426
imagen427
142
7,0 3308 B
130
7,0 3607 B
160
6,9 2343 B
110
6,9 1606 B
197
6,9 2583 B
59
6,8 669 B
165
6,8 3241 B
58
6,8 2777 B
180
6,8 2542 B
6
6,8 9502 A
158
6,8 2601 B
5
6,7 2106 B
82
6,7 2100 B
83
6,7 3386 B
144
6,7 2404 B
127
6,7 4738 B
145
6,7 1145 B
166
6,7 2102 B
94
6,6 3569 B
1
6,6 2789 B
111
6,6 4120 B
84
6,5 4326 B
155
6,5 4060 B
194
6,5 2154 B
210
6,5 3926 B
85
6,5 6909 B
62
6,5 2706 B
190
6,4 3850 B
156
6,4 1895 B
131
6,4 1352 B
186
6,4 3840 B
167
6,4 3873 B
209
6,4 3711 B
157
6,4 1766 B
4
6,3 3403 B
168
6,3 2811 B
76
6,3 2045 B
173
6,3 2187 B
91
6,3 4081 B
192
6,2 3317 B
88
6,2 4496 B
140
6,2 2036 B
33
6,2 2652 B
125
6,2 3328 B
48
6,2 1814 B
206
6,2 2880 B
163
6,2 1512 B
204
6,2 3659 B
45
6,2 2903 B
114
6,2 4115 B
101
6,2 4517 B
181
6,1 2674 B
68
6,1 1494 B
71
6,1 601 B
28
6,1 2426 B
12
6,1 2298 B
184
6,1 2690 B
205
6,1 3716 B
26
6,1 3541 B
119
6,1 974 B
43
6,1 1350 B
189
6,1 1386 B
193
6,1 4792 B
103
6,1 5106 B
159
6,1 963 B
188
6,1 4381 B
112
6,1 2440 B
172
6,1 812 B
118
6,1 2806 B
149
6,0 704 B
54
6,0 735 B
146
6,0 2387 B
117
6,0 1906 B
39
6,0 1658 B
139
6,0 3274 B
185
6,0 2404 B
201
6,0 5088 B
42
6,0 1072 B
99
6,0 1500 B
107
6,0 2455 B
211
6,0 2017 B
212
5,9 6400 B
56
5,9 717 B
44
5,9 818 B
123
5,9 1808 B
116
5,9 3808 B
37
5,9 1126 B
21
5,9 3337 B
72
5,9 3557 B
74
5,9 2012 B
191
5,9 1900 B
126
5,9 3008 B
86
5,9 4906 B
161
5,8 550 B
137
5,8 2631 B
153
5,8 3750 B
151
5,7 1484 B
95
5,7 899 B
70
5,7 3135 B
102
5,7 1960 B
164
5,7 4309 B
69
5,7 1171 B
200
5,7 1359 B
46
5,7 4061 B
10
5,7 3083 B
13
5,7 3422 A
143
5,7 3472 B
122
5,7 988 B
113
5,7 4215 B
90
5,7 4519 B
36
5,6 2662 B
124
5,6 1289 B
96
5,6 1531 B
106
5,6 2382 B
77
5,6 1291 B
175
5,6 904 A
108
5,6 2025 B
121
5,6 1647 B
199
5,6 2315 B
141
5,6 2083 B
87
5,6 2950 B
75
5,6 2841 B
171
5,6 2085 B
8
5,6 4858 B
93
5,5 764 B
203
5,5 1222 B
169
5,5 762 B
80
5,5 1619 A
136
5,5 4342 B
196
5,5 5549 A
135
5,5 2942 A
179
5,5 1913 B
92
5,5 2062 B
154
5,5 2126 B
97
5,5 3158 B
73
5,5 3045 B
104
5,5 5655 B
202
5,5 4018 B
3
5,5 4866 A
60
5,4 772 B
187
5,4 3150 B
177
5,4 1938 A
100
5,4 1451 A
109
5,4 1869 B
105
5,4 1749 B
120
5,4 2343 B
38
5,4 1440 A
150
5,4 3651 A
152
5,4 4599 A
53
5,3 1390 B
208
5,3 909 B
14
5,3 1489 B
61
5,3 3528 B
89
5,3 2420 B
148
5,3 3230 B
50
5,2 650 B
7
5,2 1476 A
16
5,1 583 A
2
5,1 4206 B
52
5,1 641 A
183
5,0 1983 B
22
5,0 2078 A
20
<5 1683 A
81
<5 2290 A
178
<5 6391 A
18
<5 1183 A
41
<5 635 B
174
<5 667 B
35
<5 1422 B
115
<5 1709 B
147
<5 864 B
47
<5 2858 B
198
<5 1087 B
207
<5 811 B
138
<5 1492 B
170
<5 3793 B
27
<5 1834 A
98
<5 2904 B
182
<5 3396 A
23
<5 1080 A
24
<5 3829 B
78
<5 1923 A
79
<5 2549 A
11
<5 938 A
19
<5 4746 B
9
<5 8016 B

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  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
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