ES2241185T3 - Procedimiento para la preparacion de acidos 8-metoxi-quinoloncarboxilicos. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de acidos 8-metoxi-quinoloncarboxilicos.

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ES2241185T3
ES2241185T3 ES98959874T ES98959874T ES2241185T3 ES 2241185 T3 ES2241185 T3 ES 2241185T3 ES 98959874 T ES98959874 T ES 98959874T ES 98959874 T ES98959874 T ES 98959874T ES 2241185 T3 ES2241185 T3 ES 2241185T3
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Abstract

Procedimiento para la preparación de derivados del ácido 3-quinoloncarboxílico de fórmula general **(Fórmula)** en la que R¿ y R¿ junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo mono- o o bicíclico que, dado elcaso, puede contener en todas las partes del anillo otros heteroátomos de nitrógeno, oxígeno o azufre y que, dado el caso, puede estar sustituido, en la que R1 representa alquilo C1-C3, FCH2-CH2-, ciclopropilo, fenilo o ciclopropilo dado el caso sustituidos de una a tres veces con halógeno, R2 representa alquilo C1-C3 o bencilo, R3 representa H, halógeno, NH2, CH3, caracterizado porque se hacen reaccionar derivados de ácido 8-halogeno-3-quinoloncarboxílico de fórmula general **(Fórmula)** en la que **(Fórmula)** Hal representa flúor o cloro y R1, R3 y tienen el significado dado anteriormente, en un éter alifático o cicloalifático con 4 a 6 átomos de carbono como disolvente, en presencia de alcanoles C1-C3 o alcohol bencílico con **(Fórmula)** en las que M representa sodio o potasio.

Description

Procedimiento para la preparación de ácidos 8-metoxi-quinoloncarboxílicos.
La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de ácidos 8-metoxi-quinoloncarboxílicos.
Los ácidos 8-metoxi-quinoloncarboxílicos representan antibióticos con elevada actividad antibacteriana contra bacterias gram-negativas y gram-positivas. Así, los antibióticos, por ejemplo, el ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-8-metoxi-7-(3-metil-1-piperazinil)-4-oxo-3-quinolincarboxílico (CDI, Gatifloxacino, documento EP-A-230295) y el clorhidrato de 1-ciclopropil-7-[S,S]-2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-il)-6-fluoro-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinoloncarboxílico monohidratado (Bay 12-8039, documento EP-A-0350733), presentan un grupo metoxi en la posición 8.
Los ácidos quinoloncarboxílicos de elevada actividad antibacteriana de este tipo presentan por lo general un resto amina heteromonocíclico o heteropolicíclico en la posición 7 del ácido quinoloncarboxílico. Este resto amina cíclico se prepara por lo general mediante sustitución nucleófila del correspondiente ácido 7-halógeno-quinoloncarboxílico con la respectiva amina. La incorporación del grupo 8-alcoxi se puede realizar principalmente antes de la incorporación del resto amina cíclico en la posición 7 o después. De este modo, el documento EP-A-0350733 describe la preparación de la betaína racémica del Bay 12-8039 mencionado anteriormente, partiendo del compuesto 8-metoxi correspondiente, cuya preparación se describe en el documento EP-A-0241206 (preparación 6), mediante sustitución nucleófila con la amina racémica correspondiente. De forma análoga, la preparación de la betaína enantiomérica pura de Bay 12-8039 se describe en el documento EP-A-0550903 (ejemplo 19) partiendo del compuesto 8-metoxi mediante sustitución nucleófila con la amina enantiomérica pura. Sin embargo, la ruta de preparación ahí descrita requiere un aislamiento y purificación costosos mediante cromatografía en columna, que es indeseable para la escala industrial. Esta última ruta se indica también en el documento EP-A-0591808 (ejemplo Z 19).
Otra ruta de incorporación de un sustituyente 8-alcoxi en los ácidos quinoloncarboxílicos sustituidos con 7-amino consiste en la sustitución con 8-alcoxi, después de haber recibido el sustituyente amino cíclico en la posición 7 del compuesto de partida 7,8-dihalogenado correspondiente.
Así, el documento EP-A-0106489 describe la ruta de la sustitución con 8-metoxi tras incorporación del sustituyente heterociclilo en la posición 7 mediante reacción del correspondiente compuesto 8-fluoro en metanol en presencia de terc-butóxido de potasio. Sin embargo, la reacción llevada a cabo ahí con el compuesto 7-[2-[(metilamino)-metil]-4-tiazol] requiere 24 horas a reflujo y, por tanto, es inadecuada para una reacción a escala industrial. Además, se demuestra que determinados ácidos quinoloncarboxílicos como, por ejemplo, el Bay 12-8039 descrito anteriormente, no se pueden preparar por esta ruta, ya que no tiene lugar reacción alguna en las condiciones de reacción a reflujo durante 24 horas.
El documento EP-A-0230295 describe también la ruta de sustitución con 8-alcoxi partiendo de derivados de 8-halógeno-7-monocicloamina en metanol en presencia de alcoholatos de metal alcalino. Sin embargo, la reacción descrita en los ejemplos de ese documento en presencia de metanolato de sodio requiere temperaturas muy altas de aproximadamente 140 a 150ºC y tiempos de reacción muy largos, y la reacción se lleva a cabo en recipientes cerrados a presión. Sin embargo, este procedimiento no es útil en general para la preparación de ácidos 8-metoxi-quinoloncarboxílicos. Así, el uso de este procedimiento para la preparación del propio Bay 12-8039 descrito anteriormente no lleva a la formación del producto final, incluso después de 70 horas, si se usa MeOH como disolvente.
Si la reacción del compuesto 8-fluoro correspondiente con metanolato de sodio se lleva a cabo en tetrahidrofurano, son necesarios para una reacción completa tiempos de reacción muy largos (> 24 horas) y un mayor exceso de metanolato.
De forma similar, se realiza la preparación de los derivados 8-alcoxi en el documento EP-A-235762 mediante reacción de los derivados 8-halogeno-7-monocicloamina con alcoholatos de metal alcalino. Además se describe la preparación de ácidos 8-metoxi-quinoloncarboxílicos mediante reacción de alcoholatos de metal alcalino en disolventes como DMI (documento WO 93/22308, Chugai), con metanolato de sodio en DMF o DMSO (documento EP-A-0342675, Chugai), con alcohol bencílico/hidruro de sodio (Research Disclosure número 291097, 1988), con metanolato de sodio en DMF a 80ºC durante 9 horas (documento JP 03007283 Yoshitomi), con metanol y una base (documento WO 90/06305, Dainippon), con NaH/trifluoroetanol en DMF (documento WO 92/09579), con metanolato de sodio en metanol (documento JP-62252772), con metanolato de sodio/DMI a 80ºC (documento JP-05117238, Chugai) así como la reacción con metanolato de sodio en metanol (J. Med. Chem. 30, 2163 a 2169).
La reacción de los compuestos 8-halógeno con alcoholatos de metal alcalino en disolventes polares apróticos como, por ejemplo, DMF, lleva por lo general a una reacción prácticamente completa, en caso de que se use el alcoholato de metal alcalino en exceso, sin embargo, el aislamiento de las sales de los ácidos 8-alcoxi-quinoloncarboxílicos de tales disolventes apenas se puede realizar por motivos industriales y de coste.
Por tanto, la propuesta de objetivos de la presente invención consiste en desarrollar un procedimiento para la preparación de derivados 8-metoxi de ácidos quinoloncarboxílicos, que dé lugar a tiempos de reacción cortos, que posibiliten una reacción completa así como el procesamiento sencillo de la mezcla de reacción con operación a presión atmosférica.
De forma sorprendente, se consigue obtener derivados del ácido 8-metoxi-quinoloncarboxílico en un procedimiento que cumple los anteriores requerimientos mediante reacción de los derivados de ácido 8-halogeno-quinoloncarboxílico correspondientes con alcanoles C_{1}-C_{3} o alcohol bencílico y terc-butilato de sodio o potasio o terc-amilato de sodio o potasio en presencia de éteres alifáticos o cicloalifáticos con 4 a 6 átomos de carbono como disolvente.
Por tanto, es objeto de la invención un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula
1
en la que
R' y R'' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo mono- o bicíclico que, dado el
{}\hskip0.7cm caso, puede contener en todas las partes del anillo otros heteroátomos de nitrógeno, oxígeno o azufre y que, dado
{}\hskip0.7cm el caso, puede estar sustituido,
en la que
R^{1}
representa alquilo C_{1}-C_{3}, FCH_{2}-CH_{2}-, ciclopropilo, fenilo o ciclopropilo dado el caso sustituidos de una a tres veces con halógeno,
R^{2}
representa alquilo C_{1}-C_{3} o bencilo,
R^{3}
representa H, halógeno, NH_{2}, CH_{3},
caracterizado porque se hacen reaccionar derivados de ácido 8-halogeno-3-quinoloncarboxílico de fórmula general
2
en la que
Hal
representa flúor o cloro y
R^{1}, R^{2}, R^{3} y 3 tienen el significado dado anteriormente,
en un éter alifático o cicloalifático con 4 a 6 átomos de carbono como disolvente, en presencia de alcanoles C_{1}-C_{3} o alcohol bencílico con
M --- O --- 
\melm{\delm{\para}{CH _{3} }}{C}{\uelm{\para}{CH _{3} }}
--- CH_{3} 
\hskip1cm
o 
\hskip1cm
M --- O --- 
\melm{\delm{\para}{CH _{3} }}{C}{\uelm{\para}{CH _{3} }}
--- C_{2}H_{5} 
\newpage
en las que
M
representa sodio o potasio.
El grupo 4 forma un heterociclo mono- o bicíclico que, dado el caso, puede contener en todas las partes del anillo otros heteroátomos de nitrógeno, oxígeno o azufre y, dado el caso, puede estar sustituido. Los miembros del anillo R' y R'' pueden representar constituyentes de anillo iguales o distintos. Los restos amino mono- o bicíclicos de este tipo en la posición 7 del cuerpo principal del ácido quinoloncarboxílico son conocidos en principio en el campo de los antibióticos de ácido quinoloncarboxílico. Por ejemplo, se pueden señalar en esta invención las publicaciones de patente EP-A-0523512, EP-A-0230295, EP-A-0705828, EP-A-0589318, EP-A-0357047,
EP-A-0588166, GB-A-2289674, WO 92/09579, JP-03-007283, EP-A-0241206, EP-A-0342675, WO 93/22308 y EP-A-0350733.
Entre estos restos amino conocidos 5 representa preferiblemente
6
7
8
9 
\newpage
Con especial preferencia, 10 representa
11
12
en las que
T
representa -O- o -CH_{2}- y
R^{4}
representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, oxoalquilo C_{2}-C_{5}, -CH_{2}-CO-C_{6}C_{5}, -CH_{2}CH_{2}CO_{2}R^{5},
\hskip0.2cm
R^{5}O_{2}C --- 
\delm{C}{H}
\biequal 
\delm{C}{\para}
--- CO_{2}R^{5}, 5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il-metilo, -CH=CH-CO_{2}R^{5} o -CH_{2}CH_{2}-CN, 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en las que,
R^{5}
significa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3},
y la fórmula (a) incluye mezclas discrecionales de los estereoisómeros (b) a (e).
Las aminas que comprenden estas definiciones de 13 se describen en el documento EP-A-0550903, y su reacción con los ácidos 6,7,8-trihalogeno-quinoloncarboxílicos lleva a los compuestos de partida del procedimiento de acuerdo con la invención.
Los éteres alifáticos o cicloalifáticos con 4 a 6 átomos de carbono se seleccionan preferiblemente entre dimetoxietano, dioxano y tetrahidrofurano.
Especialmente, se consiguen rendimientos altos y tiempos de reacción cortos con tetrahidrofurano.
Preferiblemente, Hal representa flúor en el procedimiento de acuerdo con la invención.
El alcanol(C_{1}-C_{3}) es preferiblemente metanol, es decir, el procedimiento se usa preferiblemente para la preparación del compuesto 8-metoxi.
M es preferiblemente potasio, es decir, la reacción se realiza preferiblemente con terc-butilato o amilato de potasio, con especial preferencia terc-butilato de potasio.
Respecto a 1 equivalente del compuesto de fórmula
14
se prefiere usar de 1 a 3, con especial preferencia de 1,1 a 1,3 equivalentes del alcanol (C_{1}-C_{3}) o del alcohol bencílico, y de 2 a 3, preferiblemente de 2,1 a 2,3 equivalentes del compuesto de fórmula
M --- O --- 
\melm{\delm{\para}{CH _{3} }}{C}{\uelm{\para}{CH _{3} }}
--- CH_{3} 
\hskip1cm
o 
\hskip1cm
M --- O --- 
\melm{\delm{\para}{CH _{3} }}{C}{\uelm{\para}{CH _{3} }}
--- C_{2}H_{5}
La reacción se lleva a cabo preferiblemente entre 20ºC y la temperatura de ebullición del disolvente a presión normal.
El procedimiento de la presente invención es adecuado especialmente para la preparación de compuestos de fórmula
15
en la que
R^{2}
representa alquilo C_{1}-C_{3} o bencilo.
A este respecto se hace reaccionar preferiblemente
16
en un éter alifático o cicloalifático con 4 a 6 átomos de carbono como disolvente en presencia de alcoholes C_{1}-C_{3} o alcohol bencílico con
M --- O --- 
\melm{\delm{\para}{CH _{3} }}{C}{\uelm{\para}{CH _{3} }}
--- CH_{3} 
\hskip1cm
o 
\hskip1cm
M --- O --- 
\melm{\delm{\para}{CH _{3} }}{C}{\uelm{\para}{CH _{3} }}
--- C_{2}H_{5}
en las que
M
representa sodio o potasio.
El procedimiento se lleva a cabo preferiblemente en dimetoxietano, dioxano, tetrahidrofurano o mezclas de éstos.
El procedimiento se lleva a cabo con especial preferencia en tetrahidrofurano como disolvente.
El alcanol(C_{1}-C_{3}) es preferiblemente metanol, es decir, se prepara el compuesto 8-metoxi (Bay 12-8039).
M es preferiblemente potasio.
Se usan preferiblemente, respecto a 1 equivalente del compuesto de fórmula
17
de 1 a 3, con especial preferencia de 1,1 a 1,3 equivalentes del alcanol (C_{1}-C_{3}) o del alcohol bencílico, y de 2 a 3, preferiblemente de 2,1 a 2,3 equivalentes del compuesto de fórmulas
M --- O --- 
\melm{\delm{\para}{CH _{3} }}{C}{\uelm{\para}{CH _{3} }}
--- CH_{3} 
\hskip1cm
o 
\hskip1cm
M --- O --- 
\melm{\delm{\para}{CH _{3} }}{C}{\uelm{\para}{CH _{3} }}
--- C_{2}H_{5}
El procedimiento se lleva a cabo preferiblemente entre 20ºC y la temperatura de ebullición del disolvente a presión normal.
El procedimiento de la presente invención es adecuado especialmente para la preparación de
18 
\newpage
A este respecto se hace reaccionar
19
con metanol y preferiblemente terc-butilato de potasio en tetrahidrofurano como disolvente.
Respecto a un equivalente del compuesto de fórmula
20
se usan preferiblemente de 1 a 3, con especial preferencia de 1,1 a 1,3 equivalentes de metanol y de 2 a 3, preferiblemente de 2,1 a 2,3 equivalentes de terc-butilato de potasio y se lleva a cabo la reacción entre 20ºC y la temperatura de ebullición del disolvente a presión normal.
Una ventaja especial del procedimiento de acuerdo con la invención consiste en que la preparación de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos anteriormente, por ejemplo, de los clorhidratos, se consigue de forma especialmente fácil mediante adición de ácido clorhídrico diluido a la mezcla de reacción obtenida o aporte de la mezcla de reacción a ácido clorhídrico diluido y aislamiento de la sal, preferiblemente del clorhidrato, mediante filtración. Esta preparación inmediata del clorhidrato se usa preferiblemente para la preparación del compuesto de fórmula siguiente:
21
En otro aspecto de la presente invención se puede aislar el compuesto descrito previamente (Bay 12-8039, clorhidrato) sorprendentemente en mayor pureza mediante recristalización a partir de agua o de una mezcla de agua/alcanol (C_{1}-C_{3}). La pureza del compuesto así obtenido ya es suficiente para muchos usos farmacéuticos. Preferiblemente la recristalización se realiza en agua o una mezcla agua/etanol.
Sorprendentemente, a partir del clorhidrato previamente descrito se puede obtener además de forma sencilla a escala industrial un mono-hidrato especialmente estable de fórmula
22
con una estructura cristalina determinada, como se describe en el documento DE- A-19546249 (que corresponde al documento EP-A-0780390), mediante secado del producto obtenido de 40 a 60ºC y de 8 a 12 kPa. Con especial preferencia, este secado se lleva a cabo a aproximadamente 50ºC y a aproximadamente 10 kPa.
En las anteriores definiciones, alquilo (C_{1}-C_{3}) o restos alquilo (C_{1}-C_{3}) representan en general, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo.
Con especial preferencia, alquilo (C_{1}-C_{3}) y el resto alquilo (C_{1}-C_{3}) representan metilo en los restos alifáticos correspondientes.
Ejemplo 1 Preparación de clorhidrato del ácido 1-ciclopropil-7-([S,S]-2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-il)-6-fluoro-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinoloncarboxílico con uso de terc-butilato de potasio
Cantidades usadas:
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 \+ 50,0 g (0,129 moles) \+   \begin{minipage}[t]{122mm}ácido 
1-ciclopropil-7-([S,S]-2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-il)-6,8-difluoro-1,4-dihidro-xi-4-oxo-3-quinoloncarboxílico
(Bay z 7906) (preparado según el ejemplo 1 del documento 
EP-A-0550903)\end{minipage} \cr
 \+ 270,0 ml \+ THF\cr  \+ 6,2 ml (0,155 moles) \+ metanol\cr  \+
159,1 g (0,284 moles) \+ disolución de  terc -butilato de
potasio (al 20% en THF)\cr  \+ 128 ml \+ agua\cr  \+ 38 ml \+ ácido
clorhídrico concentrado\cr  \+ 30 ml \+ agua\cr  \+ 60 ml \+
etanol\cr  \+ 110 ml \+ etanol\cr  \+ 330 ml \+ agua\cr  \+ 3 x 15
ml \+
etanol\cr}
Modo de operar
En un matraz de tres bocas de 1000 ml con agitador y termómetro se dispusieron en nitrógeno 50,0 g de Bay z 7906 en 270 ml de THF y 6,2 ml de metanol. Se calienta y se añaden 80 ml de disolución de terc-butilato de potasio (al 20% en THF), que corresponden a 1 equivalente, por encima de aproximadamente 60ºC en alrededor de 5 minutos. Se genera una suspensión amarilla que se vuelve espesa lentamente y finalmente es blanca. Se agita durante 15 minutos a reflujo. A este respecto, la suspensión no muestra cambio alguno. Durante 5 minutos se añade a reflujo la disolución de terc-butilato de potasio restante. Se agita durante 2,5 horas a reflujo y a continuación se enfría a temperatura
ambiente.
Para la precipitación del clorhidrato se disponen 128 ml de agua y 38 ml de ácido clorhídrico concentrado en un matraz de doble camisa con agitador, cuentarrevoluciones y termostato. La disolución de reacción obtenida anteriormente se añade gota a gota a 500 revoluciones/minuto con enfriamiento durante 2 horas aproximadamente de 20 a 22ºC. Tras la adición de aproximadamente 50 ml, se siembran con 12,5 mg de Bay 12-8039. Tras la adición completa, se agita aproximadamente 30 minutos a 8ºC. Se forma una suspensión. Se filtra y se lava primero con 30 ml de agua y luego con 60 ml de etanol. El producto final precipitado se filtra muy bien y se seca a vacío a 50ºC.
Se obtienen 74,1 g del producto.
Purificación y formación del monohidrato
Para la purificación se disuelven 46,6 g del producto precipitado en 110 ml de etanol/330 ml de agua a reflujo, y se deja enfriar durante 2 horas de 20 a 22ºC. Se siembra a aproximadamente 50ºC con 12,5 mg de Bay 12-8039. Los cristales iniciadores no se disuelven. Se agita otra hora más de 20 a 22ºC y se filtra tres veces con 15 ml de etanol. El secado a aproximadamente 50ºC y 10 kPa de presión lleva a la formación definida del monohidrato del clorhidrato de Bay 12-8039.
Se obtienen 31,9 g de un producto cristalizado de color amarillo que posee una pureza suficiente para muchos usos farmacológicos.
Ejemplo 2 Preparación de clorhidrato del ácido 1-ciclopropil-7-([S,S]-2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-il)-6-fluoro-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinoloncarboxílico con uso de terc-amilato de potasio
Cantidades usadas:
10,0 g (25,7 mmol) Bay z 7960, Pt. 501781
54 ml THF
1,24 ml (30,8 mmol) metanol
35,6 g (56,5 mmol) disolución de terc-amilato de potasio (al 20% en THF)
26,6 ml agua
7,6 ml ácido clorhídrico concentrado
6,0 ml agua
12,0 ml etanol
Modo de operar
Se disponen 10 g de Bay z 7960 en 54 ml de THF y 1,24 ml de metanol. Se calienta y se añaden 17 ml de disolución de terc-amilato de potasio (al 20% en THF), que corresponden a 1 equivalente, por encima de 60ºC en alrededor de 5 minutos. Luego se agita durante 30 minutos a reflujo. Se añade a reflujo en 5 minutos la disolución de terc-amilato restante. Se agita durante 2,5 horas a reflujo y a continuación se enfría a temperatura ambiente. Para la precipitación del clorhidrato se disponen 26,6 ml de agua y 7,6 ml de ácido clorhídrico (concentrado). La disolución de reacción se añade gota a gota a 500 revoluciones/minuto con enfriamiento durante 2 horas a aproximadamente 20 a 22ºC. Después de la adición de aproximadamente 9 ml, se siembra con Bay 128039. Tras la adición completa, se agita durante 30 minutos a 8ºC. Se forma una suspensión. Se filtra y se lava primero con 6 ml de agua y luego con 12 ml de etanol y se seca a 50ºC a vacío. Se obtienen 8,6 g.
El producto se puede purificar de forma análoga al ejemplo 1 y transformar en el monohidrato.
Ejemplo comparativo
(Reacción de Bay z 7960 en THF con metilato de sodio)
Cantidades usadas:
50,0 g (0,129 moles) Bay z 7906
1040 ml THF
116,1 g (0,645 moles) disolución de metilato de sodio (al 30% en metanol)
49 ml ácido clorhídrico concentrado
77 ml THF
38 ml agua
385 ml agua
2 x 38 ml agua
297 ml metanol
2 x 10 ml metanol
68 ml etanol
34 ml agua
2 x 10 ml etanol 
\newpage
Modo de operar
Se disponen 50,0 g de Bay z 7906 en 1040 ml THF y 116,1 g de disolución de metilato de sodio (al 30% en metanol) en un matraz de tres bocas de 2000 ml con agitador y termómetro en nitrógeno. Se calienta la mezcla con agitación a reflujo y se sigue el transcurso de la reacción mediante control por HPLC.
Contenido de Bay z 7960 [material de partida]:
tras 6 horas RF = 56,5%
tras 30 horas RF = 11,7%
tras 70 horas RF = 1,4%
Después de 70 horas de agitación a reflujo se enfría de 10 a 15ºC y se ajusta a pH 6,8 a 7,0 con ácido clorhídrico concentrado (consumo de ácido clorhídrico concentrado 48 ml). El residuo se filtra con succión y se lava primero con 77 ml de THF y luego con 38 ml de agua.
Se suspende el sólido húmedo (108,2 g) en 385 ml de agua, se agita durante 30 minutos de 20 a 25ºC, se filtra con succión y se lava dos veces con 38 ml de agua (malas propiedades de succión).
El sólido (40,4 g) secado a 50ºC a vacío se disuelve en 297 ml de metanol a reflujo.
Tras enfriamiento a aproximadamente 10ºC se filtran con succión los cristales precipitados y se lavan dos veces con 10 ml de metanol cada una.
El sólido (21,1 g) secado a 50ºC a vacío se disuelve en 68 ml de etanol y 34 ml de agua a reflujo. Tras enfriamiento de 20 a 25ºC se agita una hora, se filtran con succión los cristales precipitados y se lavan dos veces con 10 ml de etanol. Tras secado a 50ºC a vacío se obtienen 16,2 g de producto cristalizado de color naranja.
La comparación entre los ejemplos de acuerdo con la invención y el ejemplo comparativo muestra que tras 70 horas de tiempo de reacción se obtiene un rendimiento inferior en la reacción con metilato de sodio en THF.
Por tanto, el procedimiento de acuerdo con la invención ofrece, especialmente a escala industrial, enormes ventajas en rendimiento, duración de reacción y procesamiento.

Claims (24)

1. Procedimiento para la preparación de derivados del ácido 3-quinoloncarboxílico de fórmula general
23
en la que
R' y R'' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo mono- o bicíclico que, dado el
{}\hskip0.7cm caso, puede contener en todas las partes del anillo otros heteroátomos de nitrógeno, oxígeno o azufre y que, dado
{}\hskip0.7cm el caso, puede estar sustituido,
en la que
R^{1}
representa alquilo C_{1}-C_{3}, FCH_{2}-CH_{2}-, ciclopropilo, fenilo o ciclopropilo dado el caso sustituidos de una a tres veces con halógeno,
R^{2}
representa alquilo C_{1}-C_{3} o bencilo,
R^{3}
representa H, halógeno, NH_{2}, CH_{3},
caracterizado porque se hacen reaccionar derivados de ácido 8-halogeno-3-quinoloncarboxílico de fórmula general
24
en la que
Hal 
\hskip0.12cm
representa flúor o cloro y R^{1}, R^{3} y 25
tienen el significado dado anteriormente,
en un éter alifático o cicloalifático con 4 a 6 átomos de carbono como disolvente, en presencia de alcanoles C_{1}-C_{3} o alcohol bencílico con
M --- O --- 
\melm{\delm{\para}{CH _{3} }}{C}{\uelm{\para}{CH _{3} }}
--- CH_{3} 
\hskip1cm
o 
\hskip1cm
M --- O --- 
\melm{\delm{\para}{CH _{3} }}{C}{\uelm{\para}{CH _{3} }}
--- C_{2}H_{5}
en las que
M
representa sodio o potasio.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el disolvente se selecciona del grupo constituido por dimetoxietano, dioxano y tetrahidrofurano.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque el disolvente es tetrahidrofurano.
4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque Hal representa flúor.
5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el alcanol (C_{1}-C_{3}) es metanol.
6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque M es potasio.
7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque se usan, respecto a 1 equivalente del compuesto de fórmula,
26
de 1 a 3 equivalentes del alcanol (C_{1}-C_{3}) o del alcohol bencílico y de 2 a 3 equivalentes del compuesto de fórmula
M --- O --- 
\melm{\delm{\para}{CH _{3} }}{C}{\uelm{\para}{CH _{3} }}
--- CH_{3} 
\hskip1cm
o 
\hskip1cm
M --- O --- 
\melm{\delm{\para}{CH _{3} }}{C}{\uelm{\para}{CH _{3} }}
--- C_{2}H_{5}
8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo entre 20ºC y la temperatura de ebullición del disolvente a presión normal.
9. Procedimiento para la preparación de derivados del ácido 3-quinoloncarboxílico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que
27 representa
28
29
30
31 
\vskip1.000000\baselineskip
10. Procedimiento para la preparación de derivados del ácido 3-quinoloncarboxílico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que
32 representa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
33 
\vskip1.000000\baselineskip
34 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que
T
representa -O- o -CH_{2}- y
R^{4}
representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, oxoalquilo C_{2}-C_{5}, -CH_{2}-CO-C_{6}C_{5}, -CH_{2}CH_{2}CO_{2}R^{5},
\hskip0.2cm
R^{5}O_{2}C --- 
\delm{C}{H}
\biequal 
\delm{C}{\para}
--- CO_{2}R^{5}, 5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il-metilo, -CH=CH-CO_{2}R^{5} o -CH_{2}CH_{2}-CN,
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en las que,
R^{5}
significa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3},
y la fórmula (a) incluye mezclas discrecionales de los estereoisómeros (b) a (e).
11. Procedimiento para la preparación de
\vskip1.000000\baselineskip
35
en el que
R^{2}
representa alquilo C_{1}-C_{3} o bencilo,
caracterizado porque se hace reaccionar
36 
\vskip1.000000\baselineskip
en un éter alifático o cicloalifático con 4 a 6 átomos de carbono como disolvente en presencia de alcoholes C_{1}-C_{3} o alcohol bencílico con
M --- O --- 
\melm{\delm{\para}{CH _{3} }}{C}{\uelm{\para}{CH _{3} }}
--- CH_{3} 
\hskip1cm
o 
\hskip1cm
M --- O --- 
\melm{\delm{\para}{CH _{3} }}{C}{\uelm{\para}{CH _{3} }}
--- C_{2}H_{5}
en las que
M
representa sodio o potasio.
12. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el disolvente se selecciona del grupo constituido por dimetoxietano, dioxano y tetrahidrofurano.
13. Procedimiento según la reivindicación 11, caracterizado porque el disolvente es tetrahidrofurano.
14. Procedimiento según la reivindicación 11, caracterizado porque el alcanol (C_{1}-C_{3}) es metanol.
15. Procedimiento según la reivindicación 11, caracterizado porque M es potasio.
16. Procedimiento según la reivindicación 11, caracterizado porque se usan, respecto a 1 equivalente del compuesto de fórmula
37
de 1 a 3 equivalentes del alcanol (C_{1}-C_{3}) o del alcohol bencílico y de 2 a 3 equivalentes del compuesto de fórmula
M --- O --- 
\melm{\delm{\para}{CH _{3} }}{C}{\uelm{\para}{CH _{3} }}
--- CH_{3} 
\hskip1cm
o 
\hskip1cm
M --- O --- 
\melm{\delm{\para}{CH _{3} }}{C}{\uelm{\para}{CH _{3} }}
--- C_{2}H_{5}
17. Procedimiento según la reivindicación 11, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo entre 20ºC y la temperatura de ebullición del disolvente a presión normal.
18. Procedimiento según la reivindicación 11 para la preparación de
38
caracterizado porque se hace reaccionar
39
con metanol y terc-butilato de potasio en tetrahidrofurano como disolvente.
19. Procedimiento según la reivindicación 18, caracterizado porque se usan, respecto a un equivalente del compuesto de fórmula
40
de 1 a 3 equivalentes de metanol y de 2 a 3 equivalentes de terc-butilato de potasio.
20. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 18 ó 19, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo entre 20ºC y la temperatura de ebullición del disolvente a presión normal.
21. Procedimiento para la preparación de
41
según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21, caracterizado porque después de la reacción se adiciona ácido clorhídrico diluido a la mezcla de reacción o se añade la mezcla de reacción a ácido clorhídrico diluido y se aísla el clorhidrato precipitado mediante filtración y, dado el caso, el clorhidrato aislado se purifica mediante recristalización en agua o una mezcla de agua/alcanol C_{1}-C_{3}.
22. Procedimiento según la reivindicación 21, en el que se recristaliza en agua o una mezcla agua/etanol.
23. Procedimiento para la preparación de
42
en el que el producto obtenido según la reivindicación 22 se seca a de 40 a 60ºC y de 8 a 12 kPa.
24. Procedimiento según la reivindicación 23, en el que el secado se lleva a cabo a aproximadamente 50ºC y a aproximadamente 10 kPa.
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