ES2514325T3 - Morfolinopirimidinas y su uso en terapia - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** donde: R1 se selecciona entre morfolin-4-ilo y 3-metilmorfolin-4-ilo;**Fórmula** R2 es n es 0 ó 1; R2A, R2C, R2E y R2F son cada uno independientemente hidrógeno o metilo; R2B y R2D son cada uno independientemente hidrógeno o metilo; R2G se selecciona entre -NHR7 y -NHCOR8; R2H es fluoro; R3 es metilo; R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o metilo, o R4 y R5, junto con el átomo al cual están unidos forman un Anillo A; El Anillo A es un cicloalquilo C3-6 o un anillo heterocíclico de 4-6 miembros saturado que contiene un heteroátomo seleccionado entre O y N; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno o metilo; R8 es metilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
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el tumor y tejidos normales en respuesta a la modulación del eje de ATR y esto proporciona un mayor potencial para la intervención terapéutica con moléculas inhibidoras de ATR (Rodríguez-Bravo V et al., Cancer Res., 2007, 67, 1164811656).
Otro uso de interés de los fenotipos específicos de ATR se deriva del concepto de letalidad sintética y la observación de
5 que las células tumorales que son deficientes en puntos de control de G1, en particular deficiencia de p53, son susceptibles a la inhibición de la actividad de ATR, lo cual produce la condensación prematura de la cromatina (CPC) y la muerte celular (Ngheim et al., PNAS, 98, 9092-9097). En esta situación, la replicación de ADN de la fase S tiene lugar pero no finaliza antes del inicio de la fase M debido a deficiencias en los puntos de control participantes, lo cual produce la muerte celular como consecuencia de la ausencia de señalización de ATR. El punto de control de G2/M es un control
10 regulador clave en el que participa ATR (Brown E. J. and Baltimore D., 2003, Genes Dev. 17, 615–628), y al comprometerse este punto de control e impedirse la señalización de ATR a sus compañeros posteriores, se produce la CPC. Por lo tanto, el genoma de las células hijas se ve comprometido y se pierde la viabilidad de las células (Ngheim et al., PNAS, 98, 9092-9097).
Por lo tanto, se ha propuesto que la inhibición de ATR puede ser una estrategia eficaz para terapias futuras contra el
15 cáncer (Collins I. and Garret M.D., 2005, Curr. Opin. Pharmacol., 5:366-373; Kaelin W.G. 2005, Nature Rev. Cancer, 5:689-698) en el contexto genético adecuado tal como tumores con defectos en la función de ATM y otros puntos de control de la fase S. Hasta muy recientemente no existía precedente clínico de agentes que tuvieran como blanco de acción ATR, aunque actualmente se están sometiendo a evaluación clínica agentes que tienen como blanco de acción el eje de señalización de la cascada, es decir, Chkl, (revisado en Janetka J.W. et. al., Curr. Opin. Drug Discov. Devel.,
Resumiendo, los inhibidores de ATR presentan potencial para sensibilizar células tumorales a radiación ionizante o a agentes quimioterapéuticos que inducen lesiones en el ADN, presentan potencial para inducir la muerte selectiva de células tumorales, así como también para inducir letalidad sintética en subconjuntos de células tumorales con defectos
25 en la respuesta a lesiones del ADN:
De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I):
Nimagen5 O R3 imagen6 S
R1 R4 R5
(I)
donde:
30 R1 se selecciona entre morfolin-4-ilo y 3-metilmorfolin-4-ilo; R2
es R2A R2C
, , o;
n es 0 ó 1;
R2A
, R2C, R2E y R2F son cada uno independientemente hidrógeno o metilo;
R2B
35 y R2D son cada uno independientemente hidrógeno o metilo;
R2G se selecciona entre -NHR7 y –NHCOR8;
R2H es fluoro;
R3 es metilo;
R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o metilo, o R4 y R5, junto con el átomo al cual están 40 unidos forman un Anillo A;
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El Anillo A es un cicloalquilo C3-6 o un anillo heterocíclico de 4-6 miembros saturado que contiene un
heteroátomo seleccionado entre O y N; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno o metilo; R8 es metilo;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I):
Nimagen11 O R3 imagen12 S
(I)
10 donde:
R1 es 3-metilmorfolin-4-ilo; R2
es
, , o;
n es 0 ó 1;
R2A
15 , R2C, R2E y R2F son cada uno independientemente hidrógeno o metilo;
R2B
y R2D son cada uno independientemente hidrógeno o metilo; R2G se selecciona entre –NH2, -NHMe y –NHCOMe; R2H es fluoro; R3 es metilo;
20 R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o metilo, o R4 y R5, junto con el átomo al cual están unidos forman un Anillo A; El Anillo A es un cicloalquilo C3-6 o un anillo heterocíclico de 4-6 miembros saturado que contiene un heteroátomo seleccionado entre O y N; y R6 es hidrógeno,
25 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas estereoisoméricas. Se sobreentenderá que la invención abarca todos los isómeros ópticos de los compuestos de fórmula (I) y sus mezclas, incluidos los racematos. Los tautómeros y sus mezclas también constituyen un aspecto de la presente invención. Los solvatos y sus mezclas también constituyen un aspecto de la presente invención. Por ejemplo, un solvato adecuado de un compuesto de
30 fórmula (I) es, por ejemplo, un hidrato tal como un hemihidrato, un monohidrato, un dihidrato o un trihidrato o una cantidad alternativa de estos.
Figura 1: Muestra la vista en perspectiva de la estructura molecular del Ejemplo 2.02 obtenida a partir de cristales que se cultivaron y aislaron mediante la evaporación lenta a sequedad en aire de EtOAc. La unidad asimétrica contiene dos moléculas cristalográficamente singulares.
35 Se sobreentenderá que, debido a que algunos de los compuestos de fórmula (I) definidos anteriormente pueden existir en formas ópticamente activas o racémicas en virtud de uno o más átomos de carbono o azufre asimétricos, la invención incluye en su definición cualquier forma ópticamente activa o racémica que presente la actividad mencionada anteriormente. La presente invención abarca todos estos estereoisómeros que presentan actividad como la definida en
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para alquilo C1-3: metilo, etilo, propilo e isopropilo; para alquilo C1-6: alquilo C1-3, butilo, 2-metilpropilo, tert-butilo, pentilo, 2,2-dimetilpropilo, 3-metilbutilo y hexilo; para cicloalquilo C3-6: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo;
5 para (cicloalquil C3-6)alquilo C1-3: ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo; para arilo: fenilo; para arilalquilo C1-3: bencilo y fenetilo; para carbociclilo: arilo, ciclohexenilo y cicloalquilo C3-6; para halo: fluoro, cloro, bromo y yodo;
10 para alcoxi C1-3: metoxi, etoxi, propoxi e isopropoxi; para alcoxi C1-6: alcoxi C1-3, butoxi, tert-butoxi, pentiloxi, 1-etilpropoxi y hexiloxi;
- para alcanoílo C1-3:
- acetilo y propanoílo;
- para alcanoílo C1-6:
- acetilo, propanoílo y 2-metilpropanoílo;
- para heteroarilo:
- piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, tiazolilo, tiazolilo,
15 triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, furanilo, piridazinilo y pirazinilo;
para heteroarilalquilo C1-3: pirrolilmetilo, pirroliletilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo, pirazolilmetilo, pirazoliletilo, furanilmetilo, furaniletilo, tienilmetilo, tieniletilo, piridinilmetilo, piridiniletilo, pirazinilmetilo, piraziniletilo, pirimidinilmetilo, pirimidiniletilo, pirimidinilpropilo, pirimidinilbutilo, imidazolilpropilo, imidazolilbutilo, 1,3,4-triazolilpropilo y
20 oxazolilmetilo; para heterociclilo: heteroarilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azetidinilo, morfolinilo, dihidro-2Hpiranilo, tetrahidropiridina y tetrahidrofuranilo; para heterociclilo saturado: oxetanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azetidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo y tetrahidrofuranilo.
25 Se debe tener en cuenta que los ejemplos proporcionados para los términos usados en la descripción no son limitantes.
Los valores particulares de Anillo A, n, R1, R2, R4, R5, R6, R7 y R8 son los que se indican a continuación. Dichos valores pueden utilizarse individualmente o combinados cuando corresponda con relación a cualquier aspecto de la invención o parte de esta, y cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o realizaciones definidas en la presente.
n
30 En un aspecto, n es 0.
En otro aspecto, n es 1.
R1
En un aspecto, R1 se selecciona entre morfolin-4-ilo y 3-metilmorfolin-4-ilo.
En otro aspecto, R1 es 3-metilmorfolin-4-ilo.
35 En otro aspecto, R1 es
En otro aspecto, R1 es
R2 En un aspecto, R2 es
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R2A
En un aspecto, R2 es
En un aspecto, R2 es
En un aspecto, R2 es
10 .
R2A
R2A es hidrógeno.
R2B
R2B es hidrógeno.
R2C
15
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R3 es metilo; R4 y R5 junto con el átomo al cual están unidos forman un Anillo A; El Anillo A es un anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo;
5 R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno o metilo; y R8 es metilo.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un subconjunto de compuestos de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de estos;
10 R1 se selecciona entre morfolin-4-ilo y 3-metilmorfolin-4-ilo; n es 0 ó 1; R2A es hidrógeno; R2B es hidrógeno; R2C es hidrógeno;
15 R2D es hidrógeno; R2E es hidrógeno; R2F es hidrógeno; R2G se selecciona entre –NH2, -NHMe y -NHCOMe; R2H es fluoro;
20 R3 es metilo; R4 y R5 junto con el átomo al cual están unidos forman un Anillo A; El Anillo A es un anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo; R6 es hidrógeno.
25 En otro aspecto de la invención, se proporciona un subconjunto de compuestos de fórmula (Ia),
(Ia)
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos;
El Anillo A es un anillo ciclopropilo, tetrahidropiranilo o piperidinilo; R2
30 es
, , o;
n es 0 ó 1; R2A es hidrógeno; R2B es hidrógeno; R2C es hidrógeno; R2D es hidrógeno;
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R2E es hidrógeno; R2F es hidrógeno; R2G se selecciona entre -NHR7 y -NHCOR8; R2H es fluoro;
5 R3 es un grupo metilo; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno o metilo; y R8 es metilo.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un subconjunto de compuestos de fórmula (Ia),
10
(Ia)
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos;
El Anillo A es un anillo ciclopropilo, tetrahidropiranilo o piperidinilo;
R2
es
R2A
n es 0 ó 1; R2A es hidrógeno; R2B es hidrógeno; R2C es hidrógeno;
20 R2D es hidrógeno; R2E es hidrógeno; R2F es hidrógeno; R2G se selecciona entre –NH2, -NHMe y -NHCOMe; R2H es fluoro;
25 R3 es un grupo metilo; y R6 es hidrógeno.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un subconjunto de compuestos de fórmula (Ia),
R2C imagen28 R2G
N N
N n
, o;
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(Ia)
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
El Anillo A es un anillo ciclopropilo, tetrahidropiranilo o piperidinilo;
R2
5 es R2A R2C
, , o;
n es 0 ó 1; R2A es hidrógeno; R2B es hidrógeno;
10 R2C es hidrógeno; R2D es hidrógeno; R2E es hidrógeno; R2F es hidrógeno; R2G es -NHR7;
15 R2H es fluoro; R3 es un grupo metilo; R6 es hidrógeno; y R7 es hidrógeno.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un subconjunto de compuestos de fórmula (Ia),
20
(Ia)
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o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
El Anillo A es un anillo ciclopropilo; R2
es R2A R2C
, , o;
5 nes0; R2A es hidrógeno; R2B es hidrógeno; R2C es hidrógeno; R2D es hidrógeno;
10 R2E es hidrógeno; R2F es hidrógeno; R2G es –NHR7; R2H es fluoro; R3 es un grupo metilo;
15 R6 es hidrógeno; y R7 es metilo.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto o una combinación de compuestos que se seleccionan entre cualquiera de los Ejemplos o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto o una combinación de compuestos seleccionados entre 20 cualquiera de
4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(R)-(S-metilsulfonimidoil)metil]pirimidin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; N-metil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-(R)-(S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina;
25 N-metil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-(S)-(S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina; 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-indol; 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-indol; 1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina; 1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina;
30 4-fluoro-N-metil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2amina; 4-fluoro-N-metil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2amina; 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-(S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-c]piridina;
35 N-metil-1-{4-[1-metil-1-((S)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina; N-metil-1-{4-[1-metil-1-((R)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina; N-metil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[4-((S)-S-metilsulfonimidoil)tetrahidro-2H-piran-4-il]pirimidin-2-il}-1Hbenzimidazol-2-amina; N-metil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[4-((R)-S-metilsulfonimidoil)tetrahidro-2H-piran-4-il]pirimidin-2-il}-1H
40 benzimidazol-2-amina; 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[4-((S)-S-metilsulfonimidoil)tetrahidro-2H-piran-4-il]pirimidin-2-il}-1H-indol; 4-fluoro-N-metil-1-{4-[1-metil-1-((S)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2amina; 4-fluoro-N-metil-1-{4-[1-metil-1-((R)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2
45 amina; 6-fluoro-N-metil-1-{4-[1-metil-1-((R)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2amina; 5-fluoro-N-metil-1-{4-[1-metil-1-((R)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2amina;
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5-fluoro-N-metil-1-{4-[1-metil-1-((S)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2amina; 6-fluoro-N-metil-1-{4-[1-metil-1-((S)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2amina;
5 6-fluoro-N-metil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2amina; 5-fluoro-N-metil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2amina; 5-fluoro-N-metil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2
10 amina; y 6-fluoro-N-metil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2amina, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto o una combinación de compuestos seleccionados entre cualquiera de
15 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(R)-(S-metilsulfonimidoil)metil]pirimidin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; N-metil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-(R)-(S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina; y N-metil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-(S)-(S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina, o
20 una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
Un compuesto de fórmula (I) se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula (II), donde L2 es un grupo saliente (tal como halo o -SMe, etc.), por reacción con un compuesto de fórmula (IIIa), (IIIb) o (IIIc), donde X es un grupo adecuado (tal como un éster o ácido borónico) en presencia de un catalizador de Pd adecuado y un ligando fosfina en un solvente adecuado, tal como una mezcla de N,N-dimetilformamida, dimetoxietano, agua y etanol, en condiciones
25 adecuadas tales como calentando en un reactor de microondas. Como alternativa, un compuesto de fórmula (I) se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula (II), donde L2 es un grupo saliente (tal como halo o -SMe, etc.), por reacción con un compuesto de fórmula (IIId) con una base adecuada, tal como NaH, Na2CO3, Cs2CO3 o K2CO3, en un solvente adecuado, tal como N,N-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida, o en presencia de un catalizador de Pd adecuado y un ligando fosfina en un solvente adecuado tal como dioxano.
30
R2A
(IIIa) (IIId)
(IIIb) (IIIc)
L2 imagen36 R6 R2
R3
R1 R3
R1 R4 R5
(II) (I)
Se apreciará que un compuesto de fórmula (I) se puede transformar en otro compuesto de fórmula (I) utilizando condiciones conocidas en la técnica.
Los compuestos de fórmula (IIIa), (IIIb), (IIIc) y (IIId) se pueden adquirir de proveedores comerciales o se conocen en la 35 técnica.
Se apreciará que un compuesto de fórmula (II) puede transformarse en otro compuesto de fórmula (II) mediante técnicas tales como oxidación, alquilación, aminación reductiva, etc., enumeradas anteriormente o conocidas en la bibliografía.
10
15
20
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Un compuesto de fórmula (II), donde R6 es hidrógeno y R4 y R5 forman un Anillo A, se puede preparar por reacción de un compuesto de fórmula (IV), donde PG es un grupo protector adecuado, tal como trifluoroacetamida, con un compuesto de fórmula (V), donde A es una cadena alquilénica de 2 a 6 miembros opcionalmente sustituida, en la que 1 carbono puede estar reemplazado opcionalmente por O, N o S, y donde L1 es un grupo saliente (tal como halo, tosilo, mesilo, etc.), y eliminación del grupo protector en presencia de una base adecuada, tal como hidruro sódico o tertbutóxido de potasio, en un solvente adecuado, tal como tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida, o utilizando una solución acuosa de hidróxido sódico y un solvente adecuado, tal como DCM o tolueno, con un agente de transferencia de fase tal como bromuro de tetrabutilamonio.
Limagen37 1
PG
L1 NO
NO
NN NN
(V)
R1 R3S
R3
R1
(IV)
(II)
Un compuesto de fórmula (II), donde R6 es hidrógeno y R4 y R5 son ambos metilo, se puede preparar por reacción de un compuesto de fórmula (IV), donde PG es un grupo protector adecuado tal como trifluoroacetamida, con un compuesto de fórmula (Va), donde L1 es un grupo saliente (tal como halo, tosilo, mesilo, etc.), y eliminación del grupo protector en presencia de una base adecuada, tal como hidruro de sodio o tert-butóxido de potasio, en un solvente adecuado, tal como tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida.
O O
R3 R1 R3
R1 5
RR
(IV) (II)
Un compuesto de fórmula (IV), donde PG es un grupo protector adecuado tal como trifluoroacetamida, se puede preparar por reacción de un compuesto de fórmula (VI) con el iminoyodano (VII) que se puede preparar in situ a partir de diacetato de yodobenceno y trifluoroacetamida en un solvente adecuado, tal como DCM, en presencia de una base adecuada, tal como óxido de magnesio, y un catalizador tal como acetato de rodio.
F imagen46 L2
FF 2
F
F O ONN
+
S R1R3 R1R
(VI) (IV)
Un compuesto de fórmula (I), donde R4, R5 y R6 son hidrógeno, se puede preparar por reacción de un compuesto de fórmula (IV), donde L2 es un grupo saliente (tal como halo o -SMe, etc.), con un compuesto de fórmula (IIIa), (IIIb) o (IIIc), donde X es un grupo adecuado (tal como un éster o ácido borónico) en presencia de un catalizador de Pd adecuado y un ligando fosfina en un solvente adecuado, tal como una mezcla de N,N-dimetilformamida, dimetoxietano, agua y etanol, en condiciones adecuadas, tales como calentando en un reactor de microondas, y eliminación del grupo protector trifluoroacetamida. Como alternativa, un compuesto de fórmula (I), donde R4, R5 y R6 son hidrógeno, se puede preparar por reacción de un compuesto de fórmula (IV), donde L2 es un grupo saliente (tal como halo o -SMe, etc.), con un compuesto de fórmula (IIId) con una base adecuada, tal como NaH, Na2CO3, Cs2CO3 o K2CO3, en un solvente adecuado, tal como N,N-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida, o en presencia de un catalizador de Pd adecuado y un ligando fosfina en un solvente adecuado, tal como dioxano, y elimación de la trifluoroacetamida.
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Un compuesto de fórmula (VI) se puede preparar por reacción de un compuesto de fórmula (VIII) utilizando condiciones conocidas en la técnica.
NN ONN
+ 3S
3S
R1 R1RR
(VIII) (VI)
5
Un compuesto de fórmula (VIII) puede prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (IX), donde L4 es un grupo saliente (tal como halo, tosilo, mesilo etc.), con un compuesto de fórmula (X) opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina, en un solvente tal como N,N-dimetilformamida.
NN R3SH NN L4
1 R3S
R1R
(IX) (X) (VIII)
10 Un compuesto de fórmula (IX) se puede preparar por reacción de un compuesto de fórmula (XI) utilizando condiciones conocidas en la técnica.
NN NN HO
R1 L4
R1
(XI) (IX)
Un compuesto de fórmula (XI) se puede preparar por reacción de un compuesto de fórmula (XII) utilizando condiciones conocidas en la técnica.
Ra NN NN O R1 HO
R1 O
(XII) (XI)
15 Un compuesto de fórmula (XII), donde R1 es un heterociclo enlazado a través de N, tal como morfolina, se puede preparar por reacción de un compuesto de fórmula (XIII) con una amina cíclica, tal como morfolina, opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina, en un solvente adecuado tal como DCM. Un compuesto de fórmula (XII), donde R1 es un heterociclo enlazado a través de C, tal como dihidropirano, se puede preparar por
20 reacción de un compuesto de fórmula (XIII) con un reactivo organometálico adecuado (tal como el ácido borónico R1B(OH)2 o el éster borónico R1B(OR)2, etc.) en presencia de un catalizador metálico adecuado (tal como paladio o cobre) en un solvente adecuado tal como 1,4-dioxano.
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Ra
NN RaNN O O
L5 R1
O O
(XII) (XIII)
Los compuestos de fórmula (XIII), las aminas cíclicas, los ácidos borónicos {R1B(OH)2} y los ésteres borónicos {R1B(OR)2} se pueden adquirir de proveedores comerciales o se conocen en la técnica.
Se apreciará que cuando el Anillo A es un anillo heterocíclico que contiene un átomo de nitrógeno, este átomo de
5 nitrógeno se puede proteger de forma adecuada (por ejemplo, un grupo t-butoxicarbamato o bencilo) y que el grupo protector puede eliminarse y, si es necesario, puede llevarse a cabo una reacción adicional sobre el nitrógeno (por ejemplo, una alquilación, aminación o amidación reductiva) en cualquier etapa de la síntesis.
Se apreciará que algunos de los distintos sustituyentes anulares de los compuestos de la presente invención pueden introducirse mediante reacciones de sustitución aromática estándares o generarse mediante modificaciones de grupos 10 funcionales convencionales antes o inmediatamente después de los procesos mencionados anteriormente y, como tales, se incluyen en el aspecto del proceso de la invención. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse en otros compuestos de fórmula (I) mediante reacciones de sustitución aromática estándares o mediante modificaciones de grupos funcionales convencionales. Dichas reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente mediante una reacción de sustitución aromática, reducción de sustituyentes, alquilación 15 de sustituyentes y oxidación de sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos en el campo de la química. Los ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro utilizando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo utilizando, por ejemplo, un haluro de acilo y un ácido de Lewis (como el tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo utilizando un haluro de alquilo y un ácido de Lewis (como el tricloruro de aluminio) en
20 condiciones de Friedel Crafts; y la introducción de un grupo halógeno. Los ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo amino mediante, por ejemplo, hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel o tratamiento con hierro en presencia de ácido clorhídrico con calentamiento; la oxidación de alquiltio en alquilsulfinilo o alquilsulfonilo.
También se apreciará que en algunas de las reacciones mencionadas en la presente puede ser necesario/deseable
25 proteger los grupos sensibles en los compuestos. Los expertos en la materia estarán familiarizados tanto con los casos en los que se necesita protección o en los que esta es deseable como con los métodos adecuados para dicha protección. Se pueden emplear los grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica estándar (a modo de ejemplo remítase a T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Así pues, si los reactivos incluyen grupos tales como amino, carboxi o hidroxi puede ser deseable proteger el grupo en alguna de las
30 reacciones mencionadas en la presente.
Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoílo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o tertbutoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonil, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroílo, por ejemplo benzoílo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores precedentes variarán necesariamente con la elección del 35 grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo, tal como un grupo alcanoílo o alcoxicarbonilo, o un grupo aroílo puede eliminarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de un metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de sodio o litio. Como alternativa, un grupo acilo, tal como un grupo tert-butoxicarbonilo, se puede eliminar, por ejemplo, por tratamiento con un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico, o ácido trifluoroacético; y un grupo arilmetoxicarbonilo, tal como un grupo benciloxicarbonilo, se puede eliminar, por ejemplo, por hidrogenación
40 sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón, o por tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo, tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloílo que puede eliminarse por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo, dimetilaminopropilamina, o con hidrazina.
Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoílo tal
45 como acetilo, un grupo aroílo, por ejemplo benzoílo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones para la desprotección de los grupos protectores precedentes variarán necesariamente con la elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoílo o un grupo aroílo puede eliminarse, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de un metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de sodio o litio. Como alternativa, un grupo arilmetilo, tal como un grupo bencilo, se puede eliminar, por ejemplo, por hidrogenación
50 sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón.
Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo un grupo metilo
o un grupo etilo, que se puede eliminar, por ejemplo, por hidrólisis con una base, tal como hidróxido de sodio, o por
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(xviii) además de las abreviaturas mencionadas anteriormente, se emplearon también las siguientes:
- DMF
- N,N-dimetilformamida DMA N,N-dimetilacetamida
- DCM
- diclorometano THF tetrahidrofurano
- conc.
- concentrado m/z pico(s) de espectrometría de masas
- TBAF
- fluoruro de tetra-nbutilamonio NMP 1-metilpirrolidin-2-ona
- EtOAc
- acetato de etilo DIPEA N,N-diisopropiletilamina
- DME
- 1,2-dimetoxietano MeOH metanol
- MeCN
- Acetonitrilo TBAB bromuro de tetra-n-butilamonio
- Et2O
- éter dietílico DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
- Ac2O
- anhídrido acético DMAP 4-dimetilaminopiridina
- h
- hora(s) EtOH etanol
- MTBE
- Éter tert-butil metílico
Ejemplo 1.01 5 4-{4-[(3R)-3-Metilmorfolin-4-il]-6-[(R)-(S-metilsulfonimidoil)metil]pirimidin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Se disolvió (R)-3-metil-4-(6-((R)-S-metilsulfonimidoilmetil)-2-(1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-4-il)morfolina (98 mg, 0.18 mmol) en MeOH (10 mL) y DCM (10 mL), y se calentó hasta 50 °C. A continuación, se añadió una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (0.159 mL, 0.32 mmol) y se continuó calentando durante 5 horas. La mezcla de 10 reacción se evaporó y el residuo se disolvió en DME:agua:MeCN 2:1:1 (4 mL) y después se purificó mediante HPLC preparativa utilizando mezclas de polaridad decreciente de agua (que contenía un 1% de NH3) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron y el residuo se lavó con Et2O (1 mL) para obtener el compuesto del título (34.6 mg, 49%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 1.40 (3H, d), 3.17 (3H, s), 3.39 (1H, tt), 3.62 (1H, td),
3.77 (1H, dd), 3.85 (1H, d), 4.08 (1H, dd), 4.18 (1H, d), 4.37 -4.48 (2H, c), 4.51 (1H, s), 6.59 (1H, s), 7.35 (1H, t), 7.46 15 (1H, d), 8.06 (1H, d), 8.42 (1H, d), 10.16 (1H, s); m/z: (ES+) MH+, 387.19;
La (R)-3-metil-4-(6-((R)-S-metilsulfonimidoilmetil)-2-(1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-4-il)morfolina, utilizada como material de partida, se puede preparar como se indica a continuación:
a) Se añadieron (R)-3-metilmorfolina (7.18 g, 71.01 mmol) y trietilamina (12.87 mL, 92.31 mmol) a 2,4-dicloropirimidin-6carboxilato de metilo (14.70 g, 71.01 mmol) en DCM (100 mL). La mezcla resultante se agitó a TA durante 18 horas. Se
20 añadió agua (100 mL), las capas se separaron y se extrajeron con DCM (3 x 75 mL). Los extractos orgánicos se secaron con MgSO4, se concentraron al vacío y el residuo se lavó con Et2O para obtener 2-cloro-6-(3metilmorfolino)pirimidin-4-carboxilato de (R)-metilo (14.77 g, 77%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 1.35 (3H, d), 3.34 (1H, td), 3.55 (1H, td), 3.70 (1H, dd), 3.81 (1H, d), 3.97 (3H, s), 4.03 (1H, dd), 4.12 (1H, s a), 4.37 (1H, s a), 7.15 (1H, s); m/z: (ESI+) MH+, 272.43.
25 El líquido se concentró en sílice y se purificó mediante cromatografía en sílice eluyendo con un gradiente de un 20 a un 40% de EtOAc en isohexano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y evaporaron para obtener 2cloro-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-carboxilato de (R)-metilo (1.659 g, 9%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 1.35 (3H, d),
3.33 (1H, td), 3.55 (1H, td), 3.69 (1H, dd), 3.80 (1H, d), 3.97 (3H, s), 4.03 (1H, dd), 4.12 (1H, s a), 4.36 (1H, s a), 7.15 (1H, s); m/z: (ESI+) MH+, 272.43.
30 b) Se añadió borohidruro de litio, 2M en THF (18 mL, 36.00 mmol), gota a gota a 2-cloro-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-4carboxilato de (R)-metilo (16.28 g, 59.92 mmol) en THF (200 mL) a 0 °C en un periodo de 20 minutos en atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a 0 ºC durante 30 minutos, a continuación se dejó calentar hasta TA y se agitó durante 18 horas más. Se añadió agua (200 mL) y el THF se evaporó. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL), y las fases orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4 y a continuación se evaporaron para obtener (R)-(2
35 cloro-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)metanol (14.54 g, 100%) que se utilizó en el siguiente paso sin purificar; 1H RMN
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mezcla resultante se agitó a TA durante 1 hora. La reacción se desactivó añadiendo NH4Cl acuoso saturado, la capa orgánica se retiró y la capa acuosa se extrajo de nuevo con DCM (3 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico (100 mL), se secaron con Na2SO4 y después se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en sílice eluyendo con un gradiente de un 0 a un 5 20% de EtOAc en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron para obtener 4-bromo-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
(14.50 g, 81%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 2.38 (3H, s), 6.64 (1H, d), 7.28 (2H, d), 7.36 (1H, d), 7.78 (1H, d), 8.06 (2H, d), 8.22 (1H, d); m/z: (ES+) MH+, 353.23.
e) Se añadió 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (II) (3.37 g, 4.13 mmol) en una porción a 4-bromo-1-tosil-1Hpirrolo[2,3-b]piridina (14.5 g, 41.28 mmol), bis(pinacolato)diboro (20.97 g, 82.57 mmol) y acetato de potasio (12.16 g, 10 123.85 mmol) en DMF anhidro (300 mL) a TA. La mezcla resultante se agitó en atmósfera de nitrógeno a 90 ºC durante 24 horas. Tras enfriar hasta TA, se añadió NaOH acuoso 1 N hasta que el pH de la capa acuosa se ajustó a 10. La capa acuosa se lavó con DCM (1L), se acidificó cuidadosamente hasta pH 4 con HCl acuoso 1 N y después se extrajo con DCM (3 x 300 mL). La capa orgánica se concentró a presión reducida para obtener un sólido marrón oscuro. El sólido se lavó con éter dietílico, se filtró y se secó para obtener 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tosil-1H15 pirrolo[2,3-b]piridina (7.058 g, 43%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 1.36 (12H, s), 2.35 (3H, s), 7.01 (1H, d), 7.22 (2H, d),
7.52 (1H, d), 7.74 (1H, d), 8.03 (2H, m), 8.42 (1H, d); m/z: (ES+) MH+, 399.40. Las aguas madres se concentraron al vacío y el residuo se lavó con isohexano, se filtró y se secó para obtener más 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (3.173 g, 19%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 1.36 (12H, s), 2.35 (3H, s), 7.01 (1H, d),
20 Ejemplo 2.01 y ejemplo 2.02
4-{4-[(3R)-3-Metilmorfolin-4-il]-6-[1-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina y 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
25
Se disolvió (3R)-3-metil-4-(6-(1-(S-metilsulfonimidoil)ciclopropil)-2-(1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-4il)morfolina (1.67 g, 2.95 mmol) en DME:agua 4:1 (60 mL) y se calentó hasta 50 °C. Posteriormente, se añadió una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (2.58 mL, 5.16 mmol) y se continuó calentando durante 18 horas. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 2 M (~2 mL) hasta pH 5. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo se 30 disolvió en EtOAc (250 mL) y se lavó con agua (200 mL). La capa orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó en gel de sílice (10 g). El polvo resultante se purificó mediante cromatografía flash en sílice eluyendo con un gradiente de un 0 a un 7% de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía quiral preparativa en una columna Chiralcel OJ de 20 µm Merck, 50 mm, eluyendo en modo isocrático con un 50% de isohexano en EtOH/MeOH (1:1) (modificado con TEA) como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto 35 deseado fueron evaporadas a sequedad para proporcionar el compuesto del título: 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0.538g, 44%) como el primer compuesto eluido; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.29 (3H, d), 1.51 (3H, m), 1.70 -1.82 (1H, m), 3.11 (3H, s), 3.28 (1H, m, oculto por el pico del agua), 3.48 -3.60 (1H, m), 3.68 (1H, dd), 3.75 -3.87 (2H, m), 4.02 (1H, dd), 4.19 (1H, d), 4.60 (1H, s),
7.01 (1H, s), 7.23 (1H, dd), 7.51 -7.67 (1H, m), 7.95 (1H, d), 8.34 (1H, d), 11.76 (1H, s); m/z: (ES+) MH+, 413.12. HPLC
40 quiral: (Sistema 4 HP1100, columna Chiralcel OJ-H de 5 µm (250 mm x 4.6 mm) eluyendo con isohexano/EtOH/MeOH/TEA 50/25/25/0.1) Rf, 9.013 >99%. Los cristales se cultivaron y se aislaron mediante evaporación lenta a sequedad al aire de EtOAc. Estos cristales se utilizaron para obtener la estructura que se muestra en la Fig 1 mediante difracción de rayos X (véase más adelante). Ejemplo 2.02: Se disolvió 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4il]-6-[1-((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (326 mg, 0.79 mmol) en DCM (3 mL).
45 Se añadió gel de sílice (0.5 g) y la mezcla se concentró al vacío. El polvo resultante se purificó mediante cromatografía flash en sílice eluyendo con un gradiente de un 0 a un 5% de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad y el residuo se cristalizó en EtOAc/n-heptano para obtener 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-Smetilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (256 mg, 79%) como un sólido blanco cristalino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.29 (3H, d), 1.39 -1.60 (3H, m), 1.71 -1.81 (1H, m), 3.10 (3H, d), 3.21 -3.29 (1H, m), 3.52
50 (1H, td), 3.67 (1H, dd), 3.80 (2H, t), 4.01 (1H, dd), 4.19 (1H, d), 4.59 (1H, s), 7.01 (1H, s), 7.23 (1H, dd), 7.54 -7.62 (1H,
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Se suspendió 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-pirrolo[2,3b]piridina (aproximadamente 10 g, 25 mmol) en MTBE (500 mL) y se agitó a reflujo durante 2 horas. La suspensión se dejó enfriar lentamente y se agitó a TA durante la noche. El sólido se recogió por filtración y se secó al vacío para obtener el compuesto del título (7.12 g) como un sólido cristalino blanco; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.28 (3H, d),
5 1.44 (1H, dd), 1.47 -1.58 (2H, m), 1.76 (1H, dt), 3.11 (3H, s), 3.26 (1H, dd), 3.52 (1H, td), 3.67 (1H, dd), 3.81 (1H, d),
3.85 (1H, d), 4.02 (1H, dd), 4.20 (1H, d), 4.59 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.23 (1H, dd), 7.57 -7.62 (1H, m), 7.95 (1H, d), 8.34 (1H, d), 11.81 (1H, s); m/z: (ES+) MH+, 413.12. Pf (punto de fusión en el Buchi B-545) 222°C. HPLC quiral: (Sistema 7 HP1100, columna Chiralcel OJ de 5µm (250 mm x 4.6 mm) eluyendo con Heptano/(EtOH/MeOH 50/50)/TEA 50/50/0.1) Rf, 9.836 99.8%.
10 Ejemplo 2.03 y ejemplo 2.04
N-Metil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2amina y N-metil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1Hbenzimidazol-2-amina
15 Se añadió carbonato de cesio (942 mg, 2.89 mmol) a (3R)-4-(2-cloro-6-(1-(S-metilsulfonimidoil)ciclopropil)pirimidin-4-il)3-metilmorfolina (319 mg, 0.96 mmol) y N-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (284 mg, 1.93 mmol) en DMA (10 mL). La suspensión resultante se agitó a 80 °C durante 45 horas. Se añadieron otra porción de N-metil-1H-benzo[d]imidazol-2amina (284 mg, 1.93 mmol), carbonato de cesio (942 mg, 2.89 mmol) y metanosulfinato de sodio (98 mg, 0.96 mmol), y la suspensión se agitó a 80 °C durante 70 horas. La mezcla de reacción se filtró y después se evaporó. El residuo se
20 disolvió en EtOAc (250 mL), y se lavó secuencialmente con agua (250 mL) y solución acuosa saturada de cloruro sódico (75 mL). La capa orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó en gel de sílice (5 g). El polvo resultante se purificó mediante cromatografía flash en sílice eluyendo con un gradiente de un 0 a un 5% de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía quiral preparativa en una columna Chiralpak AS de 20 µm de Merck, 50 mm, eluyendo en modo isocrático con un 70% de isohexano en IPA (modificada
25 con Et3N) como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron para obtener el compuesto del título: N-metil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1Hbenzimidazol-2-amina (166 mg, 39%) como el primer compuesto eluido; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.29 (3H, d),
1.47 (2H, dc), 1.55 -1.66 (1H, m), 1.69 -1.89 (1H, m), 3.01 (3H, s), 3.04 (3H, d), 3.30 -3.39 (1H, m), 3.52 (1H, td), 3.66 (1H, dd), 3.80 (1H, d), 3.95 (1H, s), 4.01 (1H, dd), 4.09 (1H, d), 4.51 (1H, s), 6.77 (1H, s), 6.97 (1H, t), 7.08 (1H, t), 7.25
30 (1H, d), 8.08 (1H, d), 8.67 (1H, d); m/z: (ES+) MH+, 442.09; HPLC quiral: (Sistema 4 HP1100, columna Chiralpak AS de 20 µm (250 mm x 4.6 mm) eluyendo con isohexano/IPA/TEA 70/30/0.1) Rf, 12.219 >99%;
y el compuesto del título: N-metil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}1H-benzimidazol-2-amina (123 mg, 29%) como el segundo compuesto eluido; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.33 (3H, t), 1.45 -1.61 (2H, m), 1.61 -1.68 (1H, m), 1.80 -1.89 (1H, m), 3.07 (3H, s), 3.09 (3H, d), 3.39 (1H, dd), 3.58 (1H, td),
35 3.72 (1H, dd), 3.86 (1H, d), 4.01 (1H, s), 4.06 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.82 (1H, s), 7.03 (1H, t), 7.14 (1H, t),
7.31 (1H, d), 8.14 (1H, d), 8.73 (1H, d); m/z: (ES+) MH+, 442.09; HPLC quiral: (Sistema 4 HP1100, columna Chiralpak AS de 20 µm (250 mm x 4.6 mm) eluyendo con isohexano/IPA/TEA 70/30/0.1) Rf, 25.093 >99%;
El Ejemplo 2.03 también se puede preparar como se indica a continuación:
Se suspendieron (3R)-4-(2-cloro-6-(1-((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (179 mg, 0.54
40 mmol), N-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (159 mg, 1.08 mmol) y carbonato de cesio (529 mg, 1.62 mmol) en DMA (2 mL), y se sellaron en un tubo de microondas. La mezcla de reacción se calentó hasta 80 ºC durante 90 minutos en un reactor de microondas y se enfrió posteriormente hasta TA. La mezcla de reacción se filtró y posteriormente se purificó mediante HPLC preparativa utilizando mezclas de polaridad decreciente de agua (que contenía un 1% de NH3) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron para obtener un sólido (55.0 mg).
45 En un procedimiento adicional, se suspendieron (R)-4-(2-cloro-6-(1-((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil)pirimidin-4-il)-3metilmorfolina (89 mg, 0.27 mmol), N-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (79 mg, 0.54 mmol) y carbonato de cesio (263 mg, 0.81 mmol) en DMA (2 mL), y se sellaron en un tubo de microondas. La mezcla de reacción se calentó hasta 80 ºC durante 5 horas en un reactor de microondas y se enfrió posteriormente hasta TA. La mezcla de reacción se filtró y se combinó con el sólido del procedimiento anterior, y posteriormente se purificó mediante HPLC preparativa utilizando
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mezclas de polaridad decreciente de agua (que contenía un 1% de NH3) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa utilizando mezclas de polaridad decreciente de agua (que contenía un 0.1% de ácido fórmico) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron y el residuo se purificó de nuevo mediante HPLC preparativa utilizando 5 mezclas de polaridad decreciente de agua (que contenía un 1% de NH3) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron para obtener el compuesto del título (38.4 mg, 32%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.29 (3H, d), 1.52 (3H, m), 1.72 -1.86 (1H, m), 3.02 (3H, s), 3.03 (3H, d), 3.26 -3.33 (1H, m), 3.52 (1H, t), 3.66 (1H, d), 3.80 (1H, d), 4.01 (2H, m), 4.12 (1H, s, oculto por el pico del metanol), 4.51 (1H, s), 6.77 (1H, s), 6.98 (1H, t), 7.09 (1H, t), 7.25 (1H, d), 8.08 (1H, d), 8.71 (1H, d); m/z: (ES+) MH+, 442.16; HPLC quiral: (Sistema 4 HP1100,
10 columna Chiralpak AS de 20 µm (250 mm x 4.6 mm) eluyendo con isohexano/IPA/TEA 70/30/0.1) Rf, 11.984 97.9%;
La N-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-amina, utilizada como material de partida, se puede preparar como se indica a continuación:
Se introdujo 2-cloro-1H-benzo[d]imidazol (20 g, 131.08 mmol) en un autoclave de alta presión PV10832 (Hastelloy 450 mL) con metilamina (260 mL, 131.08 mmol) y se fijó a su plataforma móvil, y la solución resultante se calentó hasta 160
15 °C en una celda 60 resistente a altas presiones durante 16 horas. La presión en el autoclave alcanzó 11 bar. El solvente se eliminó a presión reducida para obtener un aceite marrón. Se añadió EtOH y el solvente se eliminó de nuevo para obtener una espuma marrón. La espuma se disolvió en una cantidad mínima de acetona caliente. Posteriormente, esta solución se dejó enfriar. El sólido resultante se filtró para obtener N-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (9.91 g, 51%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 2.83 (3H, s), 6.87 -7.00 (2H, m), 7.05 -7.25 (2H, m), 7.49 (1H, s).
20 Ejemplo 2.05 y ejemplo 2.06
4-{4-[(3R)-3-Metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-indol y 4-{4-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-6-[1-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-indol
Se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (8.49 mg, 0.01 mmol) en una porción a (3R)-4-(2-cloro-6-(1-(S
25 metilsulfonimidoil)ciclopropil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (400 mg, 1.21 mmol), solución acuosa 2M de carbonato de sodio (0.725 mL, 1.45 mmol) y ácido 1H-indol-4-ilborónico (234 mg, 1.45 mmol) en DME:agua 4:1 (8.575 mL) y la mezcla se selló en un tubo de microondas. La mezcla de reacción se calentó hasta 110 ºC durante 1 hora en un reactor de microondas y se enfrió posteriormente hasta TA. La mezcla se diluyó con EtOAc (50 mL), y se lavó secuencialmente con agua (50 mL) y solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 mL). La capa orgánica se evaporó y el residuo se
30 purificó mediante cromatografía flash en sílice eluyendo con un gradiente de un 0 a un 100% de EtOAc en DCM. Las fracciones puras se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía preparativa quiral en una columna Chiralpak IA de 20 µm (50 mm x 250 mm) eluyendo en modo isocrático con una mezcla 50:50:0.1 de Hexano:EtOH:TEA como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron para obtener el compuesto del título: 4-{4-[(3R)3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-indol (43.8 mg, 24%) como el primer
35 compuesto eluido; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.33 (3H, d), 1.49 (1H, dd), 1.52 -1.63 (2H, m), 1.75 -1.84 (1H, m),
3.16 (3H, s), 3.53 -3.62 (1H, m), 3.72 (1H, dd), 3.79 -3.89 (2H, m), 4.06 (1H, dd), 4.23 (1H, d), 4.65 (1H, s), 6.96 (1H, s), 7.25 (1H, t), 7.37 (1H, s), 7.50 (1H, t), 7.59 (1H, d), 8.09 -8.13 (1H, m), 11.27 (1H, s); m/z: (ES+) MH+, 412.24; HPLC quiral: (Sistema 4 HP1100, columna Chiralpak AS de 20 µm (250 mm x 4.6 mm) eluyendo con Hexano/EtOH/TEA 50/50/0.1) Rf, 8.690 >99%;
40 y el compuesto del título: 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-indol
(93.5 mg, 52%) como el segundo compuesto eluido; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.28 (3H, d), 1.41 -1.46 (1H, m),
1.50 (2H, td), 1.75 (1H, dd), 3.11 (3H, s), 3.52 (1H, dd), 3.64 -3.70 (1H, m), 3.73 -3.83 (2H, m), 4.01 (1H, d), 4.20 (1H, d), 4.56 (1H, s), 6.89 (1H, s), 7.19 (1H, t), 7.32 (1H, s), 7.44 (1H, s), 7.53 (1H, d), 8.04 -8.08 (1H, m), 11.22 (1H, s); m/z: (ES+) MH+, 412.24; HPLC quiral: (Sistema 4 HP1100, columna Chiralpak AS de 20 µm (250 mm x 4.6 mm) eluyendo
45 con Hexano/EtOH/TEA 50/50/0.1) Rf, 36.980 >99%;
El Ejemplo 2.06 también se puede preparar como se indica a continuación:
Se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (1.994 mg, 2.84 µmol) en una porción a (3R)-4-(2-cloro-6-(1-((S)-Smetilsulfonimidoil)ciclopropil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (0.094 g, 0.28 mmol), solución acuosa 2M de carbonato de sodio (0.170 mL, 0.34 mmol) y ácido 1H-indol-4-ilborónico (0.055 g, 0.34 mmol) en DME:agua 4:1 (2.015 mL), y se selló 50 en un tubo de microondas. La mezcla de reacción se calentó hasta 110 ºC durante 1 hora en un reactor de microondas
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HN N HN
O
O
N NH2
S S
N NN
N
Se añadió carbonato de cesio (1.773 g, 5.44 mmol) a (3R)-4-(2-cloro-6-(1-(S-metilsulfonimidoil)ciclopropil)pirimidin-4-il)3-metilmorfolina (0.3g, 0.91 mmol) y 1H-benzo[d]imidazol-2-amina (0.121 g, 0.91 mmol) en DMA (9.07 mL). La suspensión resultante se agitó a 80 °C durante 3 días. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se disolvió en 5 EtOAc (500 mL), y posteriormente la mezcla se lavó secuencialmente con agua (400 mL) y solución acuosa saturada de cloruro sódico (100 mL). La capa acuosa se lavó con EtOAc (4 x 500 mL). Las capas orgánicas se combinaron, después se secaron con MgSO4, se filtraron y se evaporaron. El residuo se disolvió en DCM (100 mL) y la solución resultante se purificó mediante cromatografía flash en sílice eluyendo con un gradiente de un 0 a un 15% de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía preparativa quiral en una columna 10 Chiralpak IA de 20 µm (50 mm x 250 mm) eluyendo en modo isocrático con una mezcla 50:50:0.2:0.1 de Hexano:IPA:AcOH:TEA como eluyentes. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron para obtener el primer compuesto del titulo eluido (0.045 g, 23%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.29 (3H, d), 1.40 -1.49 (2H, m), 1.50 -1.58 (1H, m), 1.71 -1.84 (1H, m), 3.02 (3H, s), 3.52 (1H, t), 3.67 (1H, d), 3.80 (1H, d), 3.93 (1H, s), 4.01 (1H, d), 4.09 (1H, s),
4.48 (1H, s), 6.87 (1H, s), 6.97 (1H, dd), 7.07 (1H, dd), 7.18 (1H, d), 7.65 (2H, s), 8.08 (1H, d); m/z: (ES+) MH+, 428.10;
15 HPLC quiral: (Sistema 3 HP1100, columna Chiralpak IA de 20 µm (250 mm x 4.6 mm) eluyendo con Hexano/IPA/AcOH/TEA 50/50/0.2/0.1) Rf, 5.653 >93.8%;
y el segundo compuesto del título eluido (0.030 g, 15%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.30 (3H, d), 1.44 (2H, s), 1.50
1.58 (1H, m), 1.72 -1.82 (1H, m), 3.01 (3H, s), 3.47 -3.57 (1H, m), 3.63 -3.70 (1H, m), 3.78 (1H, s), 3.94 (1H, s), 3.97
4.05 (1H, m), 4.04 -4.13 (1H, m), 4.43 -4.55 (1H, m), 6.88 (1H, s), 6.98 (1H, d), 7.07 (1H, s), 7.18 (1H, d), 7.66 (2H, s),
20 8.07 (1H, d).; m/z: (ES+) MH+, 428.10; HPLC quiral: (Sistema 4 HP1100, columna Chiralpak IA de 20 µm (250 mm x 4.6 mm) eluyendo con Hexano/IPA/AcOH/TEA 50/50/0.2/0.1) Rf, 7.031 >96.9%;
Ejemplo 2.09 y ejemplo 2.10
4-Fluoro-N-metil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1Hbenzimidazol-2-amina y 4-fluoro-N-metil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((S)-S25 metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina
Se añadió carbonato de cesio (1.891 g, 5.80 mmol) a (3R)-4-(2-cloro-6-(1-(S-metilsulfonimidoil)ciclopropil)pirimidin-4-il)3-metilmorfolina (0.64 g, 1.93 mmol) y 7-fluoro-N-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (0.639 g, 3.87 mmol) en DMA
(20.15 mL). La suspensión resultante se agitó a 80 °C durante 45 horas. Se añadieron otras porciones de 7-fluoro-N
30 metil-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (0.639 g, 3.87 mmol), carbonato de cesio (1.891 g, 5.80 mmol) y metanosulfinato de sodio (0.197 g, 1.93 mmol), y la suspensión se agitó a 80 °C durante 70 horas más. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se diluyó con EtOAc (250 mL), y después se lavó secuencialmente con agua (250 mL) y solución acuosa saturada de cloruro sódico (75 mL). La capa orgánica se secó con MgSO4, se filtró y después se evaporó directamente en gel de sílice (5 g). El polvo resultante se purificó mediante cromatografía flash en sílice eluyendo con un gradiente de
35 un 0 a un 5% de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa quiral en una columna Chiralpak IA 20 µm (50 mm x 250 mm) eluyendo con una mezcla 50:50:0.2:0.1 de Hexano:IPA:AcOH:TEA como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto se evaporaron para obtener el primer compuesto del título eluido (0.138 g, 16%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.30 (3H, d), 1.50 (2H, dd), 1.60 (1H, d), 1.80 (1H, s), 3.01 (3H, s), 3.06 (3H, d), 3.33 (1H, d), 3.51 (1H, d), 3.66 (1H, d), 3.80 (1H, d), 3.99 (1H, s), 4.02 (1H, s),
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4.08 (1H, s), 4.50 (1H, s), 6.79 (1H, s), 6.96 (2H, dd), 7.92 (1H, d), 8.79 (1H, d); m/z: (ES+) MH+, 460.08; HPLC quiral: (Sistema 4 HP1100, columna Chiralpak AS de 20 µm (250 mm x 4.6 mm) eluyendo con Heptano/IPA/TEA 70/30/0.1) Rf,
10.697 >99%;
y el segundo compuesto del título eluido (0.183 g, 21%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.29 (3H, d), 1.50 (2H, d), 1.59
5 (1H, d), 1.79 (1H, s), 3.02 (3H, s), 3.06 (3H, d), 3.33 (1H, d), 3.52 (1H, t), 3.67 (1H, d), 3.80 (1H, d), 3.98 (1H, s), 4.01 (1H, d), 4.08 (1H, s), 4.50 (1H, s), 6.79 (1H, s), 6.96 (2H, dd), 7.92 (1H, d), 8.79 (1H, d); m/z: (ES+) MH+, 460.08; HPLC quiral: (Sistema 4 HP1100, columna Chiralpak AS de 20 µm (250 mm x 4.6 mm) eluyendo con Heptano/IPA/TEA 70/30/0.1) Rf, 18.427 >99.8%;
La 7-fluoro-N-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-amina, utilizada como material de partida, se preparó como se indica a 10 continuación:
a) Se disolvió 3-fluorobenceno-1,2-diamina (0.600 g, 4.76 mmol) en THF (14.82 mL) y se añadió 1,1'-carbonildiimidazol
(0.848 g, 5.23 mmol) a TA. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA y después se calentó durante 24 horas a 50 °C. La mezcla se enfrió hasta TA y se añadió amoniaco en MeOH (1.5 mL), y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con agua (40 mL) y el sólido marrón resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y
15 después se secó al vacío para obtener 4-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (0.700 g, 97%) que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6.81 (2H, ddd), 6.88 -6.95 (1H, m), 10.82 (1H, s), 11.08 (1H, s); m/z: (ES-) M-H -, 151.19. b) Una solución de 4-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (0.7 g, 4.60 mmol) en oxicloruro de fósforo (14.11 mL,
151.39 mmol) se calentó a 100 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió después hasta TA y el exceso de
20 oxicloruro de fósforo se evaporó al vacío. El residuo se neutralizó lentamente (precaución: reacción exotérmica) con solución saturada de bicarbonato sódico (10 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secaron con Na2SO4, se filtraron y se evaporaron para obtener 2-cloro-7-fluoro-1H-benzo[d]imidazol (0.740 g, 94%) que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7.01 -7.11 (1H, m), 7.23 (1H, td), 7.32 (1H, s), 13.59 (1H, s); m/z:
25 (ES+) MH+, 171.20; c) Se introdujo 2-cloro-7-fluoro-1H-benzo[d]imidazol (1.7 g, 9.97 mmol) en un autoclave de alta presión PV10832 (Parr 160 mL) con metilamina (solución al 40% en EtOH, 50 mL, 9.97 mmol) y se fijó a su plataforma móvil, y la solución resultante se calentó hasta 160 °C en una celda 60 resistente a altas presiones durante 16 horas. La presión en el autoclave alcanzó 13 bar. La mezcla se evaporó y el residuo se disolvió en MeOH y después se añadió a una columna
30 SCX. La columna se eluyó con amoniaco 7 N en MeOH y las fracciones que contenían el producto se evaporaron para obtener un aceite marrón. El aceite se purificó mediante cromatografía flash en sílice eluyendo con un gradiente de un 5 a un 20% de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron para obtener 7-fluoro-N-metil-1H-benzo[d]imidazol-2amina (1.230 g, 75%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 2.88 (3H, d), 6.54 (1H, s a), 6.67 -6.73 (1H, m), 6.81 (1H, dd),
6.95 (1H, d); m/z: (ES+) MH+, 166.00;
35 Ejemplo 2.11
4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-(S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-c]piridina
Se añadió 4-(4-((R)-3-metilmorfolino)-6-(1-(S-metilsulfonimidoil)ciclopropil)pirimidin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1carboxilato de tert-butilo (0.223 g, 0.44 mmol) a TFA (5 mL) y DCM (5.00 mL). La solución resultante se agitó a TA 40 durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa utilizando mezclas de polaridad decreciente de agua (que contenía un 1% de NH3) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron y el residuo se lavó con Et2O para obtener un sólido que se recogió por filtración y se secó al vacío para obtener el compuesto del título (0.086 g, 48%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.29 (3H, d), 1.40 -1.60 (3H, m), 1.76 (1H, d), 3.11 (3H, s), 3.12 -3.21 (1H, m), 3.53 (1H, t), 3.68 (1H, d), 3.80 (2H, d), 4.01 (1H,
45 d), 4.20 (1H, s), 4.58 (1H, s), 6.95 (1H, d), 7.28 (1H, s), 7.71 (1H, s), 8.83 (1H, s), 9.08 (1H, s), 11.75 (1H, s); m/z: (ES+) MH+, 413.16.
El 4-(4-((R)-3-metilmorfolino)-6-(1-(S-metilsulfonimidoil)ciclopropil)pirimidin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-carboxilato de tert-butilo, utilizado como material de partida, se preparó como se indica a continuación:
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- benzimidazol-2-amina
-
imagen86
- imagen87
-
O
imagen88 N
- imagen89
-
S
N
imagen90
Se añadió 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (II) (0.906 g, 1.25 mmol) a 4-bromo-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1carboxilato de tert-butilo (1.24 g, 4.17 mmol), acetato de potasio (2.87 g, 29.21 mmol) y bis(pinacolato)diboro (4.73 g,
18.63 mmol) en dioxano (100 mL) en atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a reflujo durante 3 días para obtener una mezcla aproximadamente 2:1 de producto con y sin boc. A esta mezcla se añadió 5 diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0.017 g, 0.02 mmol), (3R)-4-(2-cloro-6-(1-(S-metilsulfonimidoil)ciclopropil)pirimidin-4il)-3-metilmorfolina (0.318 g, 0.96 mmol), solución acuosa 2 M de carbonato de sodio (0.577 mL, 1.15 mmol) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con EtOAc (400 mL) y se lavó secuencialmente con agua (300 mL) y solución acuosa saturada de cloruro sódico (75 mL). La capa orgánica se secó con MgSO4, se filtró y después se evaporó directamente en gel de sílice (30 10 g). El polvo resultante se purificó mediante cromatografía flash en sílice eluyendo con un gradiente de un 0 a un 5% de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para obtener 4-(4-((R)-3-metilmorfolino)-6-(1-(Smetilsulfonimidoil)ciclopropil)pirimidin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-carboxilato de tert-butilo (0.227 g, 46%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.28 (3H, d), 1.40 -1.61 (3H, m), 1.68 (9H, s), 1.76 (1H, dd), 3.09 (3H, d), 3.24 (1H, m), 3.52 (1H, t), 3.67 (1H, dd), 3.79 (2H, d), 4.00 (1H, dd), 4.19 (1H, s), 4.56 (1H, s), 7.00 (1H, d), 7.57 (1H, d), 8.00 (1H, d), 9.25 (1H,
15 s), 9.37 (1H, s); m/z: (ES+) MH+, 513.19.
Ejemplo 3.01 y ejemplo 3.02
N-metil-1-{4-[1-metil-1-((S)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2amina y N-metil-1-{4-[1-metil-1-((R)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1H-
Se añadió carbonato de cesio (3.19 g, 9.79 mmol) a N-[(2-{2-cloro-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-il}propan-2
il)(metil)oxido-λ6-sulfanilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida (0.7 g, 1.63 mmol) y N-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (0.360
g, 2.45 mmol) en DMA (10 mL). La suspensión resultante se agitó a 80 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se
filtró y después se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa, utilizando mezclas de 25 polaridad decreciente de agua (que contenía un 1% de NH3) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el
producto deseado se evaporaron a sequedad y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa quiral en una columna
Chiralcel OJ de 20 µm Merck, 50 mm, eluyendo en modo isocrático con un 20% de EtOH en isohexano (modificado con
Et3N) como eluyente. Las fracciones que contenían el primer compuesto eluido se evaporaron, y el residuo se disolvió
en DCM (20 mL) y después se evaporó en sílice (1 g). El polvo resultante se purificó mediante cromatografía flash en 30 sílice eluyendo con un gradiente de un 0 a un 7% de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron para obtener
el compuesto del título: N-metil-1-{4-[1-metil-1-((R)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1H
benzimidazol-2-amina (66.3 mg, 36%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.30 (3H, d), 1.76 (6H, d), 2.78 (3H, d), 3.03 (3H,
d), 3.33 -3.41 (1H, m), 3.47 -3.58 (1H, m), 3.68 (1H, dd), 3.81 (1H, d), 3.89 (1H, s), 4.02 (1H, dd), 4.12 (1H, d), 4.53
(1H, s), 6.80 (1H, s), 6.98 (1H, dd), 7.08 (1H, t), 7.24 (1H, d), 8.10 (1H, d), 8.69 (1H, d); m/z: (ES+) MH+, 444.18; HPLC 35 quiral: (Sistema 5 HP1100, columna Chiralcel OJ de 20 µm (250 mm x 4.6 mm) eluyendo con isohexano/EtOH/TEA
80/20/0.1) Rf, 21.886 >99%.
Las fracciones que contenían el segundo compuesto eluido se evaporaron, y el residuo se disolvió en DCM (20 mL) y
después se evaporó en sílice (1 g). El polvo resultante se purificó mediante cromatografía flash en sílice eluyendo con
un gradiente de un 0 a un 7% de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron para obtener el compuesto del 40 título: N-metil-1-{4-[1-metil-1-((S)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2
amina (62.4 mg, 34%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.31 (3H, d), 1.76 (6H, d), 2.78 (3H, d), 3.03 (3H, d), 3.33 -3.39
(1H, m), 3.54 (1H, td), 3.68 (1H, dd), 3.81 (1H, d), 3.88 (1H, s), 4.02 (1H, dd), 4.12 (1H, d), 4.53 (1H, s), 6.80 (1H, s),
6.92 -7.01 (1H, m), 7.08 (1H, td), 7.24 (1H, d), 8.10 (1H, d), 8.69 (1H, d); m/z: (ES+) MH+, 444.15. HPLC quiral:
(Sistema 5 HP1100, columna Chiralcel OJ de 20 µm (250 mm x 4.6 mm) eluyendo con isohexano/EtOH/TEA 80/20/0.1) 45 Rf, 34.353 99.4%.
La N-[(2-{2-cloro-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-il}propan-2-il)(metil)oxido-λ6-sulfanilideno]-2,2,2trifluoroacetamida, utilizada como material de partida, se preparó como se indica a continuación:
a) Se disolvió (3R)-4-(2-cloro-6-(metilsulfinilmetil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (1.75 g, 6.04 mmol) en DMF (34.6 mL), a esta solución se le añadió NaH (0.604 g, 15.10 mmol) lentamente y la mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos a
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TA. A la mezcla se añadió rápidamente yoduro de metilo (0.944 mL, 15.10 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se desactivó con solución saturada de NH4Cl (50 mL), se extrajo con DCM (3 x 50 mL) y las capas orgánicas combinadas se hicieron pasar a través de una columna de separación de fases y después se evaporaron para obtener una goma amarilla. Se añadió agua (50 mL) a la goma y la mezcla de reacción se extrajo con 5 EtOAc (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO4, se filtraron y después se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en sílice eluyendo con un gradiente de un 0 a un 3% de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron para obtener (3R)-4-(2-cloro-6-(2-(metilsulfinil)propan-2-il)pirimidin-4-il)-3metilmorfolina (1.693 g, 88%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.19 (3H, d), 1.49 (6H, dd), 2.17 (3H, t), 3.19 (1H, dd), 3.37 -3.48 (1H, m), 3.57 (1H, dd), 3.71 (1H, d), 3.92 (1H, d), 4.03 (1H, s), 4.41 (1H, s), 6.70 (1H, s); m/z: (ES+) MH+, 318.09 y
10 320.04. b) Se añadió diacetato de yodobenceno (1.716 g, 5.33 mmol) a (3R)-4-(2-cloro-6-(2-(metilsulfinil)propan-2-il)pirimidin-4il)-3-metilmorfolina (1.693 g, 5.33 mmol), óxido de magnesio (0.859 g, 21.31 mmol), 2,2,2-trifluoroacetamida (1.204 g,
10.65 mmol) y acetato de rodio (II) dimérico (0.059 g, 0.13 mmol) en DCM (100 mL). La suspensión resultante se agitó a TA durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y después se concentró al vacío en sílice (15 g).
15 El polvo resultante se purificó mediante cromatografía flash en sílice eluyendo con un gradiente de un 0 a un 10% de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron para obtener N-[(2-{2-cloro-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4il}propan-2-il)(metil)oxido-λ6-sulfanilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida (0.700 g, 31%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.20 (3H, dd), 1.83 (6H, d), 3.20 (1H, dd), 3.41 (1H, dddd), 3.56 (1H, d), 3.59 (3H, d), 3.72 (1H, d), 3.94 (1H, dd), 4.07 (1H, s),
4.45 (1H, s), 6.93 (1H, d); m/z: (ES+) MH+, 429.4 y 431.5.
20 Ejemplo 4.01 y ejemplo 4.02
N-Metil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[4-((S)-S-metilsulfonimidoil)tetrahidro-2H-piran-4-il]pirimidin-2-il}-1Hbenzimidazol-2-amina y N-metil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[4-((R)-S-metilsulfonimidoil)tetrahidro-2H-piran4-il]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina
25 Se añadió carbonato de cesio (2.076 g, 6.37 mmol) a N-[(4-{2-cloro-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-il}tetrahidro2H-piran-4-il)(metil)oxido-λ6-sulfanilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida (1.00 g, 2.12 mmol), metanosulfinato de sodio (0.217 g, 2.12 mmol) y N-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (0.313 g, 2.12 mmol) en DMA (20 mL). La suspensión resultante se agitó a 80 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró y después se evaporó. El residuo se disolvió en EtOAc (100 mL) y se lavó secuencialmente con agua (100 mL) y después con solución acuosa saturada de cloruro
30 sódico (10 mL). La capa acuosa se lavó con EtOAc (2 x 100 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4, se filtraron y después se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en sílice eluyendo con un gradiente de un 0 a un 7% de MeOH en DCM. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa quiral en una columna Chiralcel OD eluyendo en modo isocrático con un 50% de hexano en EtOH (modificado con Et3N) como eluyente. Las fracciones que contenían el isómero 1, eluido primero, se
35 evaporaron, y el residuo se disolvió en DCM (10 mL) y después se evaporó en sílice (0.5 g). El polvo resultante se purificó mediante cromatografía flash en sílice eluyendo con un gradiente de un 0 a un 7% de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para obtener el isómero 1 (58.0 mg, 36%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)
1.31 (3H, d), 2.19 -2.35 (2H, m), 2.65 -2.75 (5H, m), 3.02 (2H, d), 3.24 (2H, dd), 3.33 -3.39 (1H, m), 3.56 (1H, td), 3.71 (1H, dd), 3.81 (1H, d), 3.87 -3.97 (2H, m), 4.03 (1H, dd), 4.06 (1H, s), 4.16 (1H, d), 4.53 (1H, s), 6.90 (1H, s), 6.99 (1H,
40 td), 7.09 (1H, td), 7.26 (1H, dd), 8.06 (1H, d), 8.39 (1H, c); m/z: (ES+) MH+, 486.53; HPLC quiral: (Sistema 4 HP1100, columna Chiralpak OJ de 20 µm (250 mm x 4.6 mm) eluyendo con Hexano/EtOH/TEA 50/50/0.1) Rf, 8.874 99%.
Las fracciones que contenían el isómero 2, eluido en segundo lugar, se evaporaron, y el residuo se disolvió en DCM (10 mL) y después se evaporó en gel de sílice (0.5 g). El polvo resultante se purificó mediante cromatografía flash en sílice eluyendo con un gradiente de un 0 a un 7% de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron para obtener el 45 isómero 2 (71.8 mg, 44%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.30 (3H, d), 2.19 -2.36 (2H, m), 2.61 -2.76 (5H, m), 3.02 (3H, d), 3.18 -3.27 (2H, m), 3.36 (1H, dd), 3.56 (1H, td), 3.71 (1H, dd), 3.81 (1H, d), 3.93 (2H, dd), 4.00 -4.08 (2H, m),
4.17 (1H, d), 4.52 (1H, s), 6.91 (1H, s), 6.99 (1H, td), 7.09 (1H, td), 7.26 (1H, d), 8.06 (1H, d), 8.39 (1H, c); m/z: (ES+) MH+, 486.57; HPLC quiral: (Sistema 4 HP1100, columna Chiralpak OJ de 20 µm (250 mm x 4.6 mm) eluyendo con Hexano/EtOH/TEA 50/50/0.1) Rf, 12.742 >99%.
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La N-[(4-{2-cloro-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-il}tetrahidro-2H-piran-4-il)(metil)oxido-λ6-sulfanilideno]-2,2,2trifluoroacetamida, utilizada como material de partida, se puede p2reparar como se indica a continuación:
a) Se agregó hidróxido sódico (50% p/p) (20.04 mL, 379.60 mmol) a (3R)-4-(2-cloro-6-(metilsulfinilmetil)pirimidin-4-il)-3metilmorfolina (2.2 g, 7.59 mmol), 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (3.79 mL, 30.37 mmol) y bromuro de tetraoctilamonio 5 (0.415 g, 0.76 mmol) en metilTHF (20.05 mL). La mezcla resultante se agitó a TA durante 90 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con metilTHF (50 mL), y se lavó secuencialmente con agua (50 mL) y solución acuosa saturada de cloruro sódico (5 mL). La capa orgánica se secó con MgSO4, se filtró y después se evaporó en sílice (30 g). El polvo resultante se purificó mediante cromatografía flash en sílice eluyendo con un gradiente de un 0 a un 5% de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron para obtener (3R)-4-(2-cloro-6-(4-(metilsulfinil)tetrahidro-2H-piran-4
10 il)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (1.360 g, 50%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.84 -1.96 (1H, m), 2.02 (1H, td), 2.09 (3H, d), 2.27 -2.45 (2H, m), 3.14 (1H, d), 3.10 -3.26 (3H, m), 3.24 (1H, d), 3.33 -3.41 (1H, m), 3.45 (1H, td), 3.60 (1H, dd), 3.71 (1H, d), 3.78 -3.87 (1H, m), 3.87 -3.97 (2H, m), 4.07 (1H, d), 4.32 -4.48 (1H, m), 6.76 (1H, s); m/z: (ES+) MH+, 360.11 y 362.06. b) Se añadió diacetato de yodobenceno (0.788 g, 2.45 mmol) a (3R)-4-(2-cloro-6-(4-(metilsulfinil)tetrahidro-2H-piran-4
15 il)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (0.88 g, 2.45 mmol), óxido de magnesio (0.394 g, 9.78 mmol), 2,2,2-trifluoroacetamida
(0.553 g, 4.89 mmol) y acetato de rodio (II) dimérico (0.027 g, 0.06 mmol) en DCM (20 mL). La suspensión resultante se agitó a TA durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y después se concentró al vacío en sílice (50 g). El polvo resultante se purificó mediante cromatografía flash en sílice eluyendo con un gradiente de un 20 a un 60% de EtOAc en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron para obtener N-[(4-{2-cloro-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4
1H
20 il]pirimidin-4-il}tetrahidro-2H-piran-4-il)(metil)oxido-λ6-sulfanilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida (1.018 g, 88%); RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.34 (3H, dd), 2.49 (1H, td), 2.63 (2H, ddd), 2.75 -2.82 (1H, m), 3.26 (3H, d), 3.29 -3.41 (3H, m),
3.49 (1H, s), 3.51 -3.60 (1H, m), 3.63 -3.73 (1H, m), 3.80 (1H, d), 3.98 -4.11 (4H, m), 6.68 (1H, d); m/z: (ES-) M-H -,
469.04 y 471.03.
Ejemplo 4.03
25 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[4-((S)-S-metilsulfonimidoil)tetrahidro-2H-piran-4-il]pirimidin-2-il}-1H-indol
Una solución de N-[(4-{2-cloro-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-il}tetrahidro-2H-piran-4-il)(metil)oxido-λ6-(S)sulfanilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida (50 mg, 0.11 mmol), ácido 1H-indol-4-ilborónico (17.09 mg, 0.11 mmol), 4,4'-ditert-butilbifenilo (5.66 mg, 0.02 mmol) y carbonato de potasio (29.3 mg, 0.21 mmol) en DME :agua desgasificados (4:1) 30 (2.5 mL) se añadió a bis(di-tert-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (II) (A-Phos) (7.52 mg, 10.62 µmol) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a TA durante 2 horas y después a 55 ºC durante 20 horas. La mezcla de reacción se filtró y posteriormente se purificó mediante HPLC preparativa utilizando mezclas de polaridad decreciente de agua (que contenía un 1% de NH3) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron para obtener el compuesto del título (20.80 mg, 43%); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 1.28 (3H, d), 2.19
35 2.36 (2H, m), 2.72 (3H, d), 2.84 (2H, t), 3.18 (1H, t), 3.20 -3.29 (2H, m), 3.56 (1H, td), 3.71 (1H, dd), 3.81 (2H, d), 3.95 (2H, t), 4.03 (1H, dd), 4.29 (1H, d), 4.59 (1H, s), 6.87 (1H, d), 7.20 (1H, t), 7.27 (1H, t), 7.41 -7.49 (1H, m), 7.54 (1H, dd),
8.11 (1H, dd), 11.24 (1H, s); m/z: (ES+) MH+, 456.54.
La N-[(4-{2-cloro-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-il}tetrahidro-2H-piran-4-il)(metil)oxido-λ6-(s)-sulfanilideno]-2,2,2trifluoroacetamida, utilizada como material de partida, se puede preparar como se indica a continuación:
40 a) Se agregó 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (2.323 mL, 18.63 mmol) a (R)-4-(2-cloro-6-((S)-metilsulfinilmetil)pirimidin4-il)-3-metilmorfolina (1.8 g, 6.21 mmol), hidróxido sódico (16.40 mL, 310.58 mmol) y bromuro de tetraoctilamonio (0.340 g, 0.62 mmol) en metilTHF (12.34 mL). La mezcla resultante se agitó a TA durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con metilTHF (50 mL) y se lavó posteriormente con agua (100 mL). La capa orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó en sílice (5 g). El polvo resultante se purificó mediante cromatografía flash en sílice eluyendo con un
45 gradiente de un 0 a un 5% de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron para obtener (R)-4-(2-cloro-6-(4-((S)metilsulfinil)tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (1.461 g, 65%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 1.34 (3H, d), 1.84 -1.94 (1H, m), 2.10 (3H, s), 2.24 -2.37 (2H, m), 2.44 (1H, ddd), 3.30 (1H, td), 3.41 (1H, ddd), 3.51 -3.64 (2H, m), 3.65 -3.73 (1H, m), 3.75 -3.82 (1H, m), 3.90 -4.08 (4H, m), 4.36 (1H, s), 6.46 (1H, s); m/z: (ES+) MH+, 360.15 y
362.11.
50 b) Se añadió diacetato de yodobenceno (1.437 g, 4.46 mmol) a (R)-4-(2-cloro-6-(4-((S)-metilsulfinil)tetrahidro-2H-piran4-il)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (1.46 g, 4.06 mmol), 2,2,2-trifluoroacetamida (0.459 g, 4.06 mmol), acetato de rodio
(II) dimérico (0.045 g, 0.10 mmol) y óxido de magnesio (0.654 g, 16.23 mmol) en DCM (20.29 mL). La suspensión
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- il]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina
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S
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resultante se agitó a TA durante 48 horas. Se añadieron más 2,2,2-trifluoroacetamida (0.459 g, 4.06 mmol), óxido de magnesio (0.654 g, 16.23 mmol), diacetato de yodobenceno (1.437 g, 4.46 mmol) y acetato de rodio (II) dimérico (0.045 g, 0.10 mmol), y la suspensión se agitó a TA durante 24 horas más. La mezcla de reacción se filtró y después se evaporó en sílice (5 g). El polvo resultante se purificó mediante cromatografía flash en sílice eluyendo con un gradiente 5 de un 20 a un 100% de EtOAc en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron para obtener N-[(4-{2-cloro-6-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-il}tetrahidro-2H-piran-4-il)(metil)oxido-λ6-(S)-sulfanilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida (1.421 g, 74%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.20 (3H, d), 2.19 -2.31 (2H, m), 2.72 -2.84 (2H, m), 3.11 -3.28 (3H, m), 3.40
3.45 (1H, m), 3.46 (3H, s), 3.53 -3.61 (1H, m), 3.74 (1H, d), 3.94 (3H, d), 4.12 (1H, s), 4.47 (1H, s), 7.05 (1H, s); m/z: (ES+) MH+, 471.04 y 473.00.
10 Ejemplo 5.01 y ejemplo 5.02
4-Fluoro-N-metil-1-{4-[1-metil-1-((S)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1Hbenzimidazol-2-amina y 4-fluoro-N-metil-1-{4-[1-metil-1-((R)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-
Se añadió carbonato de cesio (2.74 g, 8.41 mmol) a una mezcla aproximadamente 4.3:1 de isómeros R:S de N-[(2-{2cloro-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-il}propan-2-il)(metil)oxido-λ6-sulfanilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida (0.600 g,
- 1.40
- mmol), metanosulfinato de sodio (0.143 g, 1.40 mmol) y 7-fluoro-N-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (0.347 g,
- 2.10
- mmol) en DMA (8 mL). La suspensión resultante se agitó a 80 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró,
20 se diluyó con EtOAc (100 mL), y se lavó secuencialmente con agua (100 mL), agua (100 mL) y solución acuosa saturada de cloruro sódico (100 mL). La capa orgánica se secó con MgSO4, se filtró y a continuación se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en sílice eluyendo con un gradiente de un 0 a un 5% de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía preparativa quiral en una columna Chiralcel OJ de 20 µm Merck, 50 mm, eluyendo en modo isocrático con heptano/(EtOH/MeOH 50/50)/TEA
25 75/25/0.1 como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron para obtener el compuesto del título: 4-fluoro-N-metil-1-{4-[1-metil-1-((R)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2amina (278 mg, 43%) como el primer compuesto eluido; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.30 (3H, d), 1.77 (6H, d), 2.79 (3H, s), 3.05 (3H, d), 3.35 (1H, dd), 3.47 -3.59 (1H, td), 3.69 (1H, dd), 3.81 (1H, d), 3.93 (1H, s), 4.03 (1H, dd), 4.12 (1H, d), 4.53 (1H, s), 6.83 (1H, s), 6.90 -7.01 (2H, m), 7.92 -7.96 (1H, m), 8.81 (1H, c); m/z: (ES+) MH+, 462.53; HPLC quiral:
30 (Gilson prep, columna Chiralcel OJ de 20 µm, 50 mm, eluyendo con Heptano/(EtOH/MeOH 50/50)/TEA 75/25/0.1) Rf,
10.163 >99%;
y 4-fluoro-N-metil-1-{4-[1-metil-1-((S)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol2-amina (96 mg, 15%) como el segundo compuesto eluido; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.33 (3H, d), 1.79 (6H, d),
2.83 (3H, s), 3.09 (3H, d), 3.38 (1H, dd), 3.59 (1H, td), 3.73 (1H, dd), 3.86 (1H, d), 3.97 (1H, s), 4.06 (1H, dd), 4.16 (1H,
35 d), 4.59 (1H, s), 6.88 (1H, s), 6.94 -7.05 (2H, m), 7.94 -8.02 (1H, m), 8.86 (1H, c); m/z: (ES+) MH+, 462.53; HPLC quiral: (Gilson prep, columna Chiralcel OJ de 20 µm, 50 mm, eluyendo con Heptano/(EtOH/MeOH 50/50)/TEA 75/25/0.1) Rf,
14.239 >99%.
La N-[(2-{2-cloro-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-il}propan-2-il)(metil)oxido-λ6-sulfanilideno]-2,2,2trifluoroacetamida, utilizada como material de partida, se preparó como se indica a continuación:
40 a) Se agregó yoduro de metilo (4.70 mL, 75.09 mmol) a (R)-4-(2-cloro-6-((R)-metilsulfinilmetil)pirimidin-4-il)-3metilmorfolina (5.44 g, 18.77 mmol), bromuro de tetraoctilamonio (1.026 g, 1.88 mmol) e hidróxido sódico (49.6 mL,
938.64 mmol) en metilTHF (110 mL). La mezcla resultante se agitó a TA durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (250 mL). La capa orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó en gel de sílice (10 g). El polvo resultante se purificó mediante cromatografía flash en sílice eluyendo con un gradiente de un 0 a un 5% de MeOH en
45 DCM. Las fracciones puras se evaporaron para obtener (R)-4-(2-cloro-6-(2-((R)-metilsulfinil)propan-2-il)pirimidin-4-il)-3metilmorfolina (3.10 g, 52%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 1.32 (3H, t), 1.59 (3H, s), 1.64 (3H, s), 2.23 (3H, d), 3.22 -3.36 (1H, m), 3.48 -3.59 (1H, m), 3.69 (1H, dd), 3.73 -3.81 (1H, m), 4.00 (1H, dd), 4.05 (1H, d), 4.31 (1H, s), 6.45 (1H, d); m/z: (ES+) MH+, 318.02 y 319.98.
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b) Se añadió diacetato de yodobenceno (2.77 g, 8.59 mmol) a una mezcla de (3R)-4-(2-cloro-6-(2-(metilsulfinil)propan2-il)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (1.03 g, 3.24 mmol), (3R)-4-(2-cloro-6-(2-((R)-metilsulfinil)propan-2-il)pirimidin-4-il)-3metilmorfolina (1.7 g, 5.35 mmol), óxido de magnesio (1.385 g, 34.36 mmol), 2,2,2-trifluoroacetamida (1.942 g, 17.18 mmol) y acetato de rodio (II) dimérico (0.095 g, 0.21 mmol) en DCM (72 mL). La suspensión resultante se agitó a TA 5 durante 70 horas. Se añadieron más óxido de magnesio (0.69 g, 17.18 mmol), diacetato de yodobenceno (1.38 g, 4.30 mmol), 2,2,2-trifluoroacetamida (0.97 g, 8.59 mmol) y acetato de rodio (II) dimérico (0.048 g, 0.105 mmol), y la mezcla se agitó a TA durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y después se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en sílice eluyendo con un gradiente de un 20 a un 50% de EtOAc en heptano. Las fracciones puras se evaporaron para obtener una mezcla aproximadamente 4.3:1 de isómeros R:S de N
10 [(2-{2-cloro-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-il}propan-2-il)(metil)oxido-λ6-sulfanilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida
(1.705 g, 46%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.18 (3H, d), 1.83 (6H, s), 3.20 -3.24 (1H, m), 3.36 -3.48 (1H, m), 3.53
427.26.
Ejemplo 5.03, ejemplo 5.04, ejemplo 5.05 y ejemplo 5.06
15 6-Fluoro-N-metil-1-{4-[1-metil-1-((R)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1Hbenzimidazol-2-amina, 5-fluoro-N-metil-1-{4-[1-metil-1-((R)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4il]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina, 5-Fluoro-N-metil-1-{4-[1-metil-1-((S)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3R)3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina y 6-fluoro-N-metil-1-{4-[1-metil-1-((S)-Smetilsulfonimidoil)etil]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina
20
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N HN
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S
S
N N
N
N
F
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Se añadió carbonato de cesio (5.01 g, 15.39 mmol) a una mezcla aproximadamente 4.3:1 de isómeros R:S de N-[(2-{2cloro-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-il}propan-2-il)(metil)oxido-λ6-sulfanilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida (1.10 g,
25 4.36 mmol) en DMA (16 mL). La suspensión resultante se agitó a 80 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 mL), y se lavó secuencialmente con agua (100 mL), agua (100 mL) y solución acuosa saturada de cloruro sódico (100 mL). La capa orgánica se secó con MgSO4, se filtró y a continuación se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en sílice eluyendo con un gradiente de un 0 a un 5% de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron y el residuo se purificó mediante SFC preparativa quiral en una
30 columna Chiralcel OJ-H SFC de 5 µm (250 mm x 10 mm) eluyendo con CO2/MeOH + NDMEA 0.5 N 90/10 como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron para obtener el compuesto del título: 6-fluoro-N-metil1-{4-[1-metil-1-((R)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina (198 mg, 17%) como el primer compuesto eluido; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.32 (3H, d), 1.77 (6H, d), 2.78 (3H, s), 3.02 (3H, d), 3.33 -3.40 (1H, m), 3.55 (1H, td), 3.69 (1H, dd), 3.83 (1H, d), 3.92 (1H, s), 3.97 -4.15 (2H, m), 4.53 (1H, d), 6.84 (1H,
35 s), 6.91 -6.95 (1H, m), 7.21 (1H, dd), 7.89 (1H, dd), 8.66 (1H, c); m/z: (ES+) MH+, 462.51; Chiral SFC: (Berger Minigram, columna Chiralcel OJ-H de 5 µm (250 mm x 4.6 mm) eluyendo con CO2/MeOH/N,NDMEA 90/10/0.5) Rf, 5.56 98.9%;
y el compuesto del título: 5-fluoro-N-metil-1-{4-[1-metil-1-((S)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4il]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina (61 mg, 5%) como el cuarto compuesto eluido; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)
1.30 (3H, d), 1.77 (6H, d), 2.78 (3H, s), 3.03 (3H, d), 3.32 -3.36 (1H, m), 3.54 (1H, td), 3.68 (1H, dd), 3.81 (1H, d), 3.91
40 (1H, s), 3.97 -4.15 (2H, m), 4.53 (1H, d), 6.72 -6.84 (2H, m), 7.04 (1H, dd), 8.06 (1H, dd), 8.86 (1H, c); m/z: (ES+) MH+, 462.53; Chiral SFC: (Berger Minigram, columna Chiralcel OJ-H de 5 µm (250 mm x 4.6 mm) eluyendo con CO2/MeOH/N,NDMEA 90/10/0.5) Rf, 10.29 96.3%.
Las fracciones que contenían el segundo y el tercer compuesto eluido se purificaron mediante SFC preparativa quiral en una columna Chiralcel OD-H de 5µm (250 mm x 4.6 mm) eluyendo con CO2/MeOH/N,NDMEA 85/15/0.5 como
45 eluyente. Las fracciones que contenían el producto deseado se evaporaron para obtener el compuesto del título: 5fluoro-N-metil-1-{4-[1-metil-1-((R)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2amina (106 mg, 9%) como el segundo compuesto eluido; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.30 (3H, d), 1.76 (6H, d), 2.78 (3H, s), 3.03 (3H, d), 3.31 3.39 (1H, m), 3.54 (1H, td), 3.69 (1H, dd), 3.81 (1H, d), 3.92 (1H, s), 3.97 -4.18 (2H, m), 4.52 (1H, d), 6.73 -6.84 (2H, m), 7.04 (1H, dd), 8.07 (1H, dd), 8.86 (1H, c); m/z: (ES+) MH+, 462.53; Chiral SFC: (Berger
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Minigram, columna Chiralcel OD-H de 5 µm (250 mm x 4.6 mm) eluyendo con CO2/MeOH/N,NDMEA 85/15/0.5) Rf,
10.94 98.9%.
Las fracciones que contenían el primer compuesto eluido se volvieron a purificar mediante SFC preparativa quiral en una columna Chiracel OD-H de 5 µm (250 mm x 4.6 mm) eluyendo con CO2/MeOH/N,NDMEA 85/15/0.5 como
5 eluyente. Las fracciones que contenían el producto deseado se evaporaron para obtener el compuesto del título: 6fluoro-N-metil-1-{4-[1-metil-1-((S)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2amina (12 mg, 1%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.14 (3H, d), 1.58 (6H, d), 2.60 (3H, s), 2.83 (3H, d), 3.16 -3.25 (1H, m), 3.35 (1H, td), 3.50 (1H, dd), 3.64 (1H, d), 3.72 (1H, s), 3.79 -3.98 (2H, m), 4.34 (1H, d), 6.65 (1H, s), 6.69 -6.77 (1H, m), 7.03 (1H, dd), 7.71 (1H, dd), 8.48 (1H, c); m/z: (ES+) MH+, 462.53; Chiral SFC: (Berger Minigram, columna Chiralcel
10 OD-H de 5 µm (250 mm x 4.6 mm) eluyendo con CO2/MeOH/N,NDMEA 85/15/0.5) Rf, 7.47 88.4%.
La 6-fluoro-N-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-amina, utilizada como material de partida, se puede preparar como se indica a continuación:
a) Se disolvió 4-fluorobenceno-1,2-diamina (2 g, 15.86 mmol) en THF (49.4 mL) y se añadió 1,1'-carbonildiimidazol
(2.83 g, 17.44 mmol) a TA. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. A esta mezcla se le agregó solución
15 concentrada de amoniaco (1.5 mL) y la mezcla se agitó durante 30 minutos y después se diluyó con agua (100 mL). El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua seguida de Et2O y después se secó al vacío para obtener 5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (1.250 g, 52%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6.66 -6.79 (2H, m), 6.81 -6.94 (1H, m), 10.64 (1H, s), 10.76 (1H, s); m/z: (ES+) MH+, 151.19.
b) Una solución de 5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (1.25 g, 8.22 mmol) en oxicloruro de fósforo (25.2 mL,
20 270.34 mmol) se calentó durante 18 horas a 100 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta TA y el exceso de POCl3 se evaporó al vacío. El residuo se neutralizó con solución saturada de NaHCO3 (10 mL) y se extrajo con EtOAc (3x 20 mL). La fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico, después se secó con MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener 2-cloro-6-fluoro-1H-benzo[d]imidazol (1.146 g, 82%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7.09 (1H, ddd), 7.36 (1H, dd), 7.53 (1H, dd); m/z: (ES+) MH+, 171.34;
25 c) Se introdujo 2-cloro-6-fluoro-1H-benzo[d]imidazol (1.146 g, 6.72 mmol) en un autoclave de alta presión PV10832 (Parr 160 mL) con solución de metilamina al 40% en EtOH (50 mL, 6.72 mmol) y se fijó a su plataforma móvil, y la solución resultante se calentó hasta 160 °C en una celda 60 resistente a altas presiones durante 16 horas. La presión en el autoclave alcanzó 13 bar. La mezcla de reacción se evaporó, y el residuo se disolvió en MeOH y se añadió a una columna SCX. El producto deseado se eluyó de la columna usando NH3 7M/MeOH. Las fracciones puras que contenían
30 el producto se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía flash en sílice eluyendo con un gradiente de un 0 a un 10% de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron para obtener 6-fluoro-N-metil-1Hbenzo[d]imidazol-2-amina (0.707 g, 64%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 2.27 (3H, d), 6.38 -6.44 (2H, m), 6.67 (1H, dd),
Ejemplo 5.07, ejemplo 5.08, ejemplo 5.09 y ejemplo 5.10
35 6-Fluoro-N-metil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1Hbenzimidazol-2-amina y 5-fluoro-N-metil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-Smetilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina y 5-fluoro-N-metil-1-{4-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-6-[1-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina y 6-fluoro-Nmetil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2
40 amina
N
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HN
N HN
N
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HN imagen120 O
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S
S
N N
N
N
F
F
F F
Se añadió carbonato de cesio (9.28 g, 28.47 mmol) a una mezcla aproximadamente 4:1 de isómeros R:S de (3R)-4-(2cloro-6-(1-(S-metilsulfonimidoil)ciclopropil)pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (1.57 g, 4.75 mmol), metanosulfinato de sodio 45 (0.484 g, 4.75 mmol) y 6-fluoro-N-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (1.332 g, 8.07 mmol) en DMA (23 mL). La suspensión resultante se agitó a 80 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 mL), y se lavó secuencialmente con agua (100 mL), agua (100 mL) y solución acuosa saturada de
Claims (8)
- E1172549409-10-2014REIVINDICACIONES1. Un compuesto de fórmula (I):imagen1 R2 imagen2 R6 imagen3 NNN
imagen4 O R3imagen5 SR1 R4 R55 (I) donde: R1 se selecciona entre morfolin-4-ilo y 3-metilmorfolin-4-ilo; R2es, , o;imagen6 10 n es 0 ó 1;R2A, R2C, R2E y R2F son cada uno independientemente hidrógeno o metilo;R2By R2D son cada uno independientemente hidrógeno o metilo; R2G se selecciona entre -NHR7 y –NHCOR8; R2H es fluoro;15 R3 es metilo; R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o metilo, o R4 y R5, junto con el átomo al cual están unidos forman un Anillo A; El Anillo A es un cicloalquilo C3-6 o un anillo heterocíclico de 4-6 miembros saturado que contiene un heteroátomo seleccionado entre O y N;20 R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno o metilo; R8 es metilo;o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. - 2. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, donde R4 y R5 junto con el átomo al que están unidos forman el25 Anillo A, y el Anillo A es un cicloalquilo C3-6 o un anillo heterocíclico de 4-6 miembros saturado que contiene un heteroátomo seleccionado entre O y N.
- 3. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 ó 2, donde el Anillo A es un anillo ciclopropilo, tetrahidropiranilo o piperidinilo.
- 4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, donde R2A es hidrógeno; R2B es hidrógeno; 30 R2C es hidrógeno; R2D es hidrógeno; R2E es hidrógeno; y R2F es hidrógeno.
-
- 5.
- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, donde R1 es 3-metilmorfolin-4-ilo.
-
- 6.
- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ia):
50 E1172549409-10-2014imagen7 (Ia)o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. - 7. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 6, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde:el Anillo A es un anillo ciclopropilo; R2es R2A R2C, , o;
imagen8 n es 0 ó 1; R2A es hidrógeno;10 R2B es hidrógeno; R2C es hidrógeno; R2D es hidrógeno; R2E es hidrógeno; R2F es hidrógeno;15 R2G es -NHR7; R2H es fluoro; R3 es un grupo metilo; R6 es hidrógeno; y R7 es hidrógeno o metilo,20 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. - 8. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona entre cualquiera de: 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[((R)-S-metilsulfonimidoil)metil]pirimidin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;25 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; N-metil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina; N-metil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina; 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-indol; 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-indol;30 1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina; 1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina; 4-fluoro-N-metil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2amina; 4-fluoro-N-metil-1-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((S)-S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-235 amina; 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-(S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-c]piridina; N-metil-1-{4-[1-metil-1-((S)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina; N-metil-1-{4-[1-metil-1-((R)-S-metilsulfonimidoil)etil]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il}-1H-benzimidazol-2-amina;51
imagen9
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