ES2523045T3 - Derivado éster de etinil estradiol - Google Patents

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ES2523045T3 ES10006731.3T ES10006731T ES2523045T3 ES 2523045 T3 ES2523045 T3 ES 2523045T3 ES 10006731 T ES10006731 T ES 10006731T ES 2523045 T3 ES2523045 T3 ES 2523045T3
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John Alexander King
James William Mcilroy
Claire Gilligan
William Paul Armstrong
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Abstract

Un derivado de etinil-estradiol que tiene la fórmula siguiente:**Fórmula** y sus sales farmacéuticamente aceptables donde X es**Fórmula**

Description

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DESCRIPCION
Derivado éster de etinil estradiol
Antecedentes de la invención
Campo de la invención
El 17-estradiol libre es el estrógeno humano natural más activo. Sin embargo, debido a la pobre absorción y el extenso metabolismo de primer paso en el tracto gastrointestinal y el hígado que sigue a la absorción oral, generalmente no es activo por vía oral. Los métodos para incrementar la actividad han incluido el uso de fármacos micronizados para mejorar la absorción y el uso de profármacos tal como el estradiol-17-valerato y estrógenos equinos que son una combinación de derivados de sulfato y glucurónido.
Otro método para incrementar la actividad es alterar la estructura del 17-estradiol. El etinil-estradiol es uno de esos ejemplos. El grupo etinilo en la posición 17 reduce considerablemente el metabolismo de primer paso por el hígado comparado con 17-estradiol, haciendo posible que el compuesto sea más activo que el estrógeno natural, 17estradiol.
El etinil-estradiol es el estrógeno más común usado en preparaciones anticonceptivas. Dada su incrementada potencia respecto del 17-estradiol se usa en dosis comparativamente más bajas (es decir, oralmente 15 hasta 50 g por día). También es más potente por otras rutas de administración, es decir, por vía vaginal donde se puede emplear a una dosis diaria de 15 g (véase Patente de EE.UU. Nº 5 989 581). También ha sido usado en Terapia de Sustitución Hormonal aunque en una menor extensión que el 17-estradiol. Los documentos J. Med. Chem. Vol 21(7) pp 712-715 (1978), US-A-2 2 840 508, WO-A-03/082254 y US-A-2003/077297 describen todos etinilestradiol3-ésteres como profármacos (ninguno de los cuales es acetoxiacetato-éster). El documento US-A-4 780 460 describe el 3,17-diacetoxiacetato-éster del estradiol.
Mientras el etinil-estradiol ha sido preferido al 17-estradiol, existen ciertas desventajas asociadas con el uso de etinil-estradiol. Por ejemplo, no todo el etinil-estradiol que se administra está biológicamente disponible. El etinilestradiol se metaboliza en la pared del intestino y el hígado, lo que afecta a su biodisponibilidad. Además, su biodisponibilidad puede variar algo de un individuo a otro. Además, se ha observado que como el etinil-estradiol se metaboliza en el hígado, se produce la recirculación enterohepática.
Un nuevo profármaco del etinil-estradiol, que mejore la biodisponibilidad sería altamente ventajoso.
Sumario de la invención
La presente invención es un derivado profármaco de etinil-estradiol de acuerdo con la fórmula I:
Fórmula I
imagen1
y sus sales farmacéuticamente aceptables, donde X es
imagen2
La presente invención incluye una unidad de dosis farmacéutica que comprende (a) el derivado profármaco de etinilestradiol de acuerdo con la Fórmula I, y (b) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto de la presente invención, el compuesto reivindicado se proporciona para su uso en un método para proporcionar anticoncepción. El método comprende la etapa de administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad eficaz del derivado del profármaco de etinil-estradiol de la invención, por un periodo de tiempo eficaz.
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En otro aspecto más de la invención, el compuesto reivindicado se proporciona para su uso en un método para proporcionar terapia de tratamiento hormonal. El método comprende la etapa de administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad eficaz del derivado profármaco de etinil-estradiol de la invención, por un periodo de tiempo eficaz.
Descripción detallada de la invención
Para los propósitos de la presente invención, un profármaco es una entidad, que o bien comprende una forma inactiva de un fármaco activo o incluye un grupo químico que confiere características preferidas al fármaco. Para los propósitos de la presente invención, se entiende que la temperatura ambiente es 25ºC +/- 5ºC. En la presente invención, el derivado profármaco de etinil-estradiol tiene la fórmula estructural: Fórmula I
donde X es
imagen3
En particular, X se une al compuesto etinil-estradiol en la posición 3’C del compuesto etinil-estradiol. Se debe entender que los compuestos de la inventiva de Fórmula I incluyen todas sus sales farmáceuticamente aceptables.
Tal como se usa en este texto, la expresión “sal farmáceuticamente aceptable” se refiere a una sal que retiene la eficacia biológica de los ácidos y bases libres de un compuesto específico y que no es biológicamente o de otra manera indeseable.
El derivado profármaco de etinil-estradiol de la presente invención puede estar combinado con uno o más excipientes farmáceuticamente aceptables para formar una unidad de dosis farmacéutica.
Los excipientes útiles en este texto incluyen una amplia variedad de aditivos, o ingredientes, como, cargas, diluyentes (sólido y líquido), polímeros biocompatibles (como organopolisiloxanos, poliuretanos y polimetilacrilatos), penetradores de la piel y mejoradores de la penetración, solubilizantes, lubricantes, estabilizantes, agentes de control de flujo, colorantes, agentes fluidificantes, agentes efervescentes, edulcorantes, aromatizantes, perfumes, y similares.
Otros esteroides, p.ej., progestágenos pueden estar incluidos en la unidad de dosis farmacéutica. Ejemplos de progestágenos incluyen noretindrona, drospirenona, trimegestona, levonorgestrel, desogestrel, 3-quetodesogestrel, gestodeno, demegestona, didrogesterona, medrogestona, medroxiprogesterona y sus ésteres y similares.
La unidad de dosis farmacéutica puede estar en forma ingerible oralmente, como comprimidos, cápsulas, comprimidos o cápsulas masticables, troches, suspensiones líquidas, píldoras, o formas de dosis de liberación controlada. Alternativamente, la unidad de dosis farmacéutica puede ser un sistema de administración transdérmico. O en otra realización la unidad de dosis farmacéutica puede ser una composición tópica como un gel, crema, ungüento, líquido y similares. O en una realización alternativa, la unidad de dosis farmacéutica puede diseñarse para administración vaginal p.ej., un anillo vaginal. Los profármacos esteroides de etinil-estradiol pueden sintetizarse usando los métodos descritos en este texto. Estos métodos pueden modificarse o se pueden emplear métodos sintéticos alternativos como se desee. Los métodos sintéticos empiezan típicamente con el etinil-estradiol como el material de partida, pero también pueden empezar con estrona. Se deberá entender, sin embargo, que donde se indica etinil-estradiol, se pueden usar derivados de etinil-estradiol.
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A modo de comparación, se puede formar un éster de etinil-estradiol del ácido fumárico de acuerdo con la secuencia de reacción 1. La reacción combina etinil-estradiol y anhídrido maléico en presencia de un catalizador básico, p.ej, hexametildisililamida de sodio (NaHMDS) y un disolvente, p.ej., tetrahidrofurano (THF) a -78ºC. Los agentes desprotectores como ácido hidroclórico (HCl) y éter se añaden luego para obtener el producto deseado.
imagen4
Secuencia de Reacción 1
A modo de comparación, la secuencia de reacción 2 proporciona una ruta para sintetizar un compuesto derivado éster de etinil-estradiol al reaccionar etinil-estradiol o uno de sus derivados con un compuesto que tiene la estructura
imagen5
10 en presencia de NaHMDS, anhídrido maléico, y THF (-78º) para formar un compuesto intermedio, que reacciona luego con HCl/dioxano.
imagen6
Secuencia de reacción 2
A modo de comparación, el compuesto profármaco puede sintetizarse al reaccionar etinil-estradiol directamente con 15 un compuesto que tiene una estructura
imagen7
El compuesto intermedio sufre una desprotección y forma un éster de etinil-estradiol de ácido málico, tal como se detalla en la secuencia de reacción 3.
imagen8
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Seguido a la etapa de desprotección
imagen9
Secuencia de reacción 3
A modo de comparación, en la secuencia de reacción 4, el etinil-estradiol reacciona con ácido pirúvico. Se forma un compuesto intermedio, que luego se trata con un agente de desprotección, como borohidruro de sodio (NaBH4). El compuesto resultante es el éster de etinil-estradiol del ácido láctico.
imagen10
Secuencia de reacción 4
En la secuencia de reacción 5, se sintetiza un éster de etinil-estradiol del ácido acetoxiacético al hacer reaccionar el 10 etinil-estradiol con ácido acetoxiacético.
imagen11
Secuencia de reacción 5
A modo de comparación, un derivado éster de etinil-estradiol prolinato puede formarse de acuerdo con la secuencia de reacción 6. El etinil-estradiol se combina con Boc-prolina en presencia de una agente de acoplamiento, p.ej., 15 DCC, formando un compuesto intermedio. Luego se añade un agente de desprotección, como HCl/dioxano, para formar el derivado éster de etinil-estradiol prolinato deseado.
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Secuencia de reacción 6
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A modo de comparación, la secuencia de reacción 7 proporciona una ruta de síntesis para preparar un derivado éster de etinil-estradiol de serina. El etinil-estradiol se combina con Boc-serina. Se forma un compuesto intermedio que luego reacciona en presencia de un agente de desprotección, como HCl/dioxano, para producir el éster de etinilestradiol de serina.
imagen13
Secuencia de reacción 7
A modo de comparación, la secuencia de reacción 8 proporciona una ruta de síntesis para preparar un derivado éster de etinil-estradiol de ácido acetil-láctico. El etinil-estradiol se combina con ácido acetil láctico para formar el compuesto deseado.
imagen14
Secuencia de reacción 8
A modo de comparación, utilizando la secuencia de reacción 9, el etinil-estradiol se combina con un compuesto que tiene la estructura
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15 para formar un compuesto intermedio que luego se trata con un agente de desprotección, como HCl/éter, para dar éster de etinil-estradiol del ácido diacetiltartárico.
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Secuencia de reacción 9
A modo de comparación, la secuencia de reacción 10 describe un procedimiento para sintetizar un éster de etinilestradiol de Asp-Gly. El etinil-estradiol se combina con Boc-ácido aminoacético que forma un compuesto intermedio. Tal como se muestra en la secuencia de reacción 10, un compuesto que tiene la estructura
imagen17
se añade al compuesto intermedio, que luego se trata con HCl para formar el derivado éster de etinil-estradiol como profármaco deseado.
imagen18
Secuencia de Reacción 10
A modo de comparación, la secuencia de reacción 11 empieza al combinar etinil-estradiol con Boc-ácido aspártico tbutil C4. Esta combinación forma un compuesto intermedio, que luego se trata con un agente de desprotección, como HCl/dioxano para dar éster de etinil-estradiol del ácido aspártico.
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Secuencia de Reacción 11
A modo de comparación, utilizando la secuencia de reacción 12, el etinil-estradiol se hace reaccionar con Boc-ácido aspártico t-butil C1, que forma un compuesto intermedio. Un agente de desprotección, como HCl/dioxano se combina con el compuesto intermedio para formar el éster de etinil-estradiol del ácido aspártico deseado.
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Secuencia de Reacción 12
Los agentes de acoplamiento que se pueden usar para sintetizar el derivado profármaco de etinil-estradiol de la presente invención, pueden ser por ejemplo, bis(4-nitrofenil)carbonato (b-NPC), N,N’-dicilohexil-carbodiimida (DCC),
10 hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (EDCI), y sus mezclas. Se pueden usar compuestos alternativos, mientras que cumplan el propósito pretendido.
En las reacciones de la síntesis descrita, se puede usar una base como catalizador. Las bases adecuadas incluyen, sin ser limitantes, 4-dimetilaminopiridina (DMAP), trietilamina, NaHMDS o sus mezclas.
Los agentes de desprotección pueden usarse en las reacciones de la síntesis cuando se necesiten. Los ejemplos no
15 limitantes incluyen HCl, dioxano, éter, borohidruro de sodio (NaBH4), y sus mezclas como, por ejemplo, ácido acético:THF:agua.
Los disolventes que se pueden usar en las reacciones de la síntesis son por ejemplo, tetrahidrofurano (THF), metanol, piridina, cloroformo, diclorometano (DCM), y similares. Sin embargo, se debe de señalar que muchos otros disolventes orgánicos pueden ser adecuados.
20 Para incrementar la pureza del derivado profármaco de etinil-estradiol, se puede tratar el profármaco a una o más etapas de lavado, una o más etapas de secado, y/o una etapa de recristalización.
La etapa de lavado puede usarse para enjuagar el precipitado que se forma por el derivado profármaco de etinilestradiol. Como se señala, se pueden usar una o más etapas de lavado. Agua, hidróxido de sodio, o cualquier alternativa adecuada puede usarse generalmente con el propósito de lavados.
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Como se ha señalado anteriormente, la pureza puede incrementarse al someter el derivado profármaco de etinilestradiol a una o más etapas de secado. La etapa de secado puede llevarse a cabo por varios métodos, incluidos sin ser limitantes, secado por aire, secado a vacío, secado en horno, filtración, y similares. El secado puede mejorarse al usar un agente de secado como sulfato de magnesio para ayudar en el secado del producto.
El derivado profármaco de etinil-estradiol de la presente invención puede usarse para proporcionar anticoncepción. Una cantidad terapéuticamente eficaz del derivado profármaco de etinil-estradiol de la presente invención se administra a un paciente que lo necesite, durante un periodo de tiempo eficaz. Preferiblemente, el profármaco se administra en combinación con un progestágeno.
El derivado profármaco de etinil-estradiol de la presente invención puede usarse también para proporcionar una terapia de tratamiento hormonal. Tal método de tratamiento debería comprender la etapa de administración a un paciente que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado profármaco de etinil-estradiol de la invención, durante un periodo de tiempo eficaz.
El profármaco de etinil-estradiol de la presente invención se administra en una “cantidad terapéuticamente eficaz“. Se entiende que significa una cantidad suficiente de un compuesto o una unidad de dosis que modificará positivamente los síntomas y/o estado a tratar. La cantidad terapéuticamente eficaz puede determinarse rápidamente por aquellos expertos en la técnica, pero por supuesto dependerá de varios factores. Por ejemplo, se debería considerar el estado y severidad del estado a tratar, la edad, peso corporal, salud general, dieta, y estado físico del paciente a tratar, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia simultánea, los excipientes farmacéuticamente aceptables particulares utilizados, el tiempo de administración, método de administración, tasa de excreción, combinación de fármacos, y cualquier otros factores relevantes.
El profármaco de la invención se administra preferiblemente por vía oral, transdérmica, tópica o vaginal. Las formas de dosis preferidas son comprimidos, geles, cremas o anillos vaginales.
El derivado profármaco de etinil-estradiol de la presente invención y otros ésteres no reivindicados descritos en este texto han sido caracterizados usando varios métodos analíticos. Por ejemplo, la cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC por sus siglas en inglés) se usó para establecer la pureza del producto sintetizado. Se usaron la resonancia magnética nuclear (RMN) de 1H y 13C, espectroscopia de masas e infrarrojo (IR), para verificar su estructura. Además, el producto fue más caracterizado al determinar su punto de fusión.
Las realizaciones específicas de la invención se demostrarán ahora en referencia a los ejemplos siguientes. Se entenderá que estos ejemplos están descritos solamente con el fin de ilustrar la invención y no deben tomarse de ninguna manera como límite al alcance de la presente invención.
Ejemplo 1
El Ejemplo 1 proporciona medidas de estabilidad, solubilidad y proporción de hidrólisis para el acetoxi-acetato de etinil-estradiol. La solubilidad se llevó a cabo en agua. Toda la estabilidad se condujo a 40ºC/75% HR, siendo ensayado el profármaco a tiempos específicos para la degradación en el compuesto de origen, etinil-estradiol. Los tiempos para la estabilidad fueron T=0 meses, T=2 semanas, T=1 mes, T=3 meses y T=6 meses.
Los estudios de hidrólisis se refieren a la relación de hidrólisis al fármaco de origen, etinil-estradiol. La hidrólisis se condujo de la siguiente manera:
(1)
se combinaron 1 mL de una disolución que contenía el profármaco, 2,8 mL de agua y 0,1 mL de NaOH 0,5N;
(2)
la solución resultante se agitó durante 10 segundos;
(3)
luego la mezcla se dejó estar durante intervalos de tiempo específicos (p.ej. 5 minutos, 15 minutos, etc.);
(4)
luego la mezcla se neutralizó con 0,1 mL de un tampón; y
(5)
las soluciones se inyectaron finalmente para cuantificar la desaparición del profármaco y la formación del compuesto de origen.
Los resultados de estos estudios sobre el acetoxiacetato de etinil-estradiol, que puede prepararse de acuerdo con la secuencia de reacción 5, se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1 5
Investigación
Ensayo
Monómero Fármaco
Solubilidad Hidrólisis T=0 T=2 semanas T=1 mes
acetoxiacetato de etinil-estradiol
2,0 g/mL 100% (5 min) 97,8 97,2 97,0
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Lo siguiente describe las condiciones utilizadas para el análisis de este profármaco. El análisis se llevó a cabo usando cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC). El tiempo de retención para el acetoxiacetato de etinil-estradiol fue aproximadamente 15,0 minutos usando estas condiciones.
Columna:
Zorbex SB-C18 5 m, 4.6 x 250 mm
Flujo:
1,0 mL/min
Temperatura:
Ambiente
Longitud de Onda:
210 nm
Volumen de inyección:
10 L
Disolvente de la muestra:
MeCN (acetonitrilo)
Tiempo de retención:
~15,0 minutos
Tal como se ve en la Tabla 1 anterior, el acetoxiacetato de etinil-estradiol tiene una solubilidad de 2,0 ug/ml en agua, y 100% de este compuesto se hidroliza a etinil-estradiol en 5 minutos (según los métodos descritos anteriormente). Después de un mes a 40ºC/75% HR, 97% del compuesto todavía existe como acetoxiacetato de etinil-estradiol.
Ejemplo comparativo 2
Los resultados de solubilidad, proporción de hidrólisis y estabilidad para el lactato-acetato de etinil-estradiol, que puede prepararse de acuerdo con la secuencia de reacción 8, se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2
Investigación
Ensayo (%)
Monómero Fármaco
Solubilidad Hidrólisis T=0 T=1 M T=3M T=6 M
Lactato-acetato de etinil-estradiol
2,4 g/mL 100% (5 min) 94,43 93,67 95,91 95,89
Lo siguiente describe las condiciones utilizadas para el análisis de este profármaco. El análisis se llevó a cabo usando HPLC. El tiempo de retención para el lactato-acetato de etinil-estradiol fue aproximadamente 11,0 minutos usando estas condiciones.
Columna: Symmetry Shield RP18 5 m, 4.6 x 250 mm Flujo: 1,0 mL/min Temperatura: Ambiente Longitud de Onda: 210 nm Volumen de inyección: 10 L Disolvente de la muestra: MeCN (acetonitrilo) Tiempo de retención: ~11,0 minutos
Tal como se puede ver en la Tabla 2, la solubilidad del lactato-acetato de etinil-estradiol fue de 2,4 ug/ml. De los estudios de solubilidad, 100% de este compuesto se hidroliza a etinil-estradiol en 5 minutos (según los métodos descritos anteriormente). Después de 6 meses a 40ºC/75% HR, 95,9% del compuesto todavía existe como profármaco.
Ejemplo comparativo 3
Los resultados de estabilidad de N-acetilprolina de etinil-estradiol, que puede prepararse según la secuencia de reacción 6, se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3
Ensayo (%)
Monómero Fármaco
T=0 T=2 semanas
Acetil-prolinato de etinilestradiol
97,2 96,6
Lo siguiente describe las condiciones utilizadas para el análisis del profármaco. El análisis se llevó a cabo usando HPLC. El tiempo de retención para el N-acetilprolina de etinil-estradiol fue aproximadamente 15,0 minutos usando estas condiciones.
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Columna:
Luna C18 5 m, 250 mm x 4.6 mm
Flujo:
1,0 mL/min
Temperatura:
Ambiente
Longitud de Onda:
210 nm
5
Volumen de inyección: 10 L
Disolvente de la muestra:
MeCN:H2O (50:50)
Tiempo de retención:
~15,5 minutos
Fase móvil:
MeCN/ácido fórmico 0,1 M (50:50)
Tal como se puede ver en la Tabla 3, después de 2 semanas a 40ºC/75% HR, el 96,6% del compuesto existe 10 todavía como profármaco.

Claims (4)

  1. E10006731
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    REIVINDICACIONES
    1. Un derivado de etinil-estradiol que tiene la fórmula siguiente:
    imagen1
    y sus sales farmacéuticamente aceptables donde X es
    imagen2
  2. 2. Una unidad de dosis farmacéutica que comprende:
    (a) un derivado de etinil-estradiol que tiene la fórmula siguiente:
    imagen3
    10 y sus sales farmacéuticamente aceptables donde X es
    imagen4
    (b) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
    12
    E10006731
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  3. 3.
    El derivado de etinil-estradiol de la reivindicación 1, para uso para proporcionar anticoncepción, comprendiendo el uso la etapa de:
    administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad eficaz de dicho derivado de etinil-estradiol de la reivindicación 1, durante un periodo de tiempo eficaz.
  4. 4.
    El derivado de etinil-estradiol de la reivindicación 1, para uso para proporcionar terapia de tratamiento hormonal a un paciente que lo necesite, comprendiendo el uso la etapa de:
    administrar a dicho paciente que lo necesite, una cantidad eficaz de dicho derivado de etinil-estradiol de la reivindicación 1, durante un periodo de tiempo eficaz.
    13
ES10006731.3T 2005-07-12 2006-07-03 Derivado éster de etinil estradiol Active ES2523045T3 (es)

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US698865P 2005-07-12

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ES10006731.3T Active ES2523045T3 (es) 2005-07-12 2006-07-03 Derivado éster de etinil estradiol

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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2612380C (en) * 2005-06-16 2017-06-06 Warner Chilcott Company, Inc. Estrogen compositions for vaginal administration
CN101232869B (zh) * 2005-06-16 2016-03-02 沃纳奇尔科特有限责任公司 局部给药的凝胶组合物
US20070004693A1 (en) * 2005-06-16 2007-01-04 Warner Chilcott Company Inc. Estrogen compositions for vaginal administration
CN101906128B (zh) * 2009-06-04 2013-01-16 中国科学院上海药物研究所 雌酚酮类化合物及其制备方法和用途
US8542046B2 (en) 2011-05-04 2013-09-24 Intel Corporation Apparatus, system, and method for voltage swing and duty cycle adjustment
CA2906619C (en) 2013-03-15 2021-11-16 Warner Chilcott Company, Llc Pharmaceutical soft gelatin capsule dosage form
CA2906633C (en) 2013-03-15 2021-11-30 Warner Chilcott Company, Llc Pharmaceutical soft gelatin capsule dosage form with modified guar gum
US9750716B2 (en) * 2015-03-19 2017-09-05 Wendy Anne Epstein Compounds and forms of treatment for female sexual disorders
KR102267924B1 (ko) 2017-01-25 2021-06-21 광저우 오쿠순 옵탈믹 바이오테크놀로지 캄파니 리미티드 라노스테롤 프로드러그 화합물 및 이의 제조 방법과 응용

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2205627A (en) * 1936-07-30 1940-06-25 Chem Ind Basel Esters of unsaturated polyhydroxy estrane
US2840508A (en) * 1951-05-17 1958-06-24 Schering Ag Injectable steroid hormone preparations and method of making same
GB833582A (en) 1956-08-14 1960-04-27 Organon Labor Ltd New steroid esters and the preparation thereof
DE1123666B (de) 1958-10-08 1962-02-15 Leo Ab Verfahren zur Herstellung von Estern und Partialestern natuerlicher und synthetischer oestrogen wirksamer Verbindungen
US3828081A (en) 1971-03-30 1974-08-06 Warner Lambert Co Steroidyl-estratrienes
US3766223A (en) 1971-04-06 1973-10-16 Warner Lambert Co Disteroidyl ethers
GB1426170A (en) 1972-12-27 1976-02-25 Radiochemical Centre Ltd Selenium-75 derivatives of steroids
NL7308083A (en) 1973-06-08 1974-12-10 Disteroidal ethers - oral and parenteral oestrogens with prolonged activity
DE2330581A1 (de) 1973-06-15 1975-01-16 Warner Lambert Co Steroidyloestratriene, ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben
FR2240214B3 (es) * 1973-08-09 1976-07-23 Aries Robert
US3916002A (en) 1973-12-17 1975-10-28 Taubert Hans Dieter Oligomeric steroid esters, process for their production, and therapeutic compositions containing the same
NL7415669A (nl) 1974-12-02 1976-06-04 Akzo Nv Werkwijze ter bereiding van een nieuwe ester van 19-nor-testosteron.
FR2297629A2 (fr) 1975-01-16 1976-08-13 Aries Robert Nouveaux esters dicarboxyliques d'hormones
AU519132B2 (en) 1978-01-31 1981-11-12 Kureha Kagaku Kogyo K.K. Prostaglandin-steroid conjugates
US4310511A (en) 1980-10-02 1982-01-12 Massachusetts General Hospital Sunscreen compositions containing Δ5,7 steroidal dienes
DE3511587A1 (de) * 1985-03-27 1986-10-02 Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin Glykoester des estradiols und estriols
US4774236A (en) * 1986-09-17 1988-09-27 Research Triangle Institute 17α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and pharmaceutical compositions containing them
JPH0749435B2 (ja) 1988-07-04 1995-05-31 帝人株式会社 １α，３β，２４−トリヒドロキシ−△▲上５▼−ステロイド類の製造方法
US4948593A (en) * 1989-05-15 1990-08-14 Alza Corporation Osmotic dosage form comprising an estrogen and a progestogen
US5116828A (en) * 1989-10-26 1992-05-26 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treatment of osteoporosis
WO1994021667A1 (fr) 1993-03-25 1994-09-29 Iskra Industry Co., Ltd. Compose inhibant la resorption osseuse et accelerant l'osteogenese
US5610149A (en) 1995-05-12 1997-03-11 The Research Foundation Of State University Of New York Steroidal polyamines
US5888996A (en) 1995-07-26 1999-03-30 Trustees Of Boston University Inhibition of NMDA receptor activity and modulation of glutamate-mediated synaptic activity
JP4313435B2 (ja) 1995-07-24 2009-08-12 トラスティーズ オブ ボストン ユニバーシティー プレグネノロンサルフェート誘導体によるｎｍｄａレセプター活性の抑制
US6375930B2 (en) 1996-06-04 2002-04-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Membrane incorporation of texaphyrins
IL123813A0 (en) 1997-04-11 1998-10-30 Akzo Nobel Nv Drug delivery system for two or more active substances
CA2202676C (en) 1997-04-14 2002-08-20 Sebastien Gouin Biodegradable polyanhydrides derived from dimers of bile acids, and use thereof as controlled drug release systems
US6177420B1 (en) 1997-05-16 2001-01-23 Akzo Nobel N.V. 20-aralkyl-5α-pregnane derivatives
FI974648L (fi) 1997-09-09 1999-05-06 Raisio Benecol Oy Hydroksihappo-, maitohappo- ja hydroksialkanoaattiesterit ja niiden käyttö
US6394230B1 (en) 1997-12-16 2002-05-28 Cognis Corporation Sterol esters as food additives
US7374779B2 (en) * 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
WO2003082254A1 (en) * 2002-04-03 2003-10-09 Jencap Research Ltd. Pharmaceutical composition comprising an aromatase inhibitor and an estrogen suitable for hormone replacement therapy for a male
CN1906206A (zh) 2004-01-15 2007-01-31 沃纳奇尔科特公司 雌二醇的二－甾族前体药物
CA2553816A1 (en) 2004-01-15 2005-08-04 Warner Chilcott Company, Inc. Di-steroidal prodrugs of ethinyl estradiol

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