ES2248770T3

ES2248770T3 - Estratrienos sustituidos en 9-alfa como estrogenos selectivamente eficaces.

Info

Publication number: ES2248770T3
Application number: ES03757065T
Authority: ES
Inventors: Dirk Kosemund; Gerd Muller; Alexander Hillisch; Karl-Heinrich Fritzemeier; Peter Muhn
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2002-06-11
Filing date: 2003-06-11
Publication date: 2006-03-16
Anticipated expiration: 2023-06-11
Also published as: ATE303397T1; JP2005533053A; KR101006612B1; AU2003242683A1; NO20050127L; TW200407331A; PL209910B1; CA2486495C; MXPA04012491A; HRP20050009A2; ZA200500217B; UA78062C2; RS107004A; DE50301116D1; PE20040613A1; NO20050127D0; AU2003242683B9; BR0312140A; UY27844A1; AU2003242683B2

Abstract

Derivados de estra-1, 3, 5(10)-trieno sustituidos en 9a de la **fórmula**, en la que los radicales R3, R7, R7¿, R9 R13, R16 así como R17 y R17¿, independientemente unos de otros, poseen los siguientes significados: R3 significa un átomo de hidrógeno o un grupo R18, en el que R18 es un radical hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, con hasta 6 átomos de carbono, un grupo trifluorometilo, un radical arilo, heteroarilo o aralquilo, un radical arilo o heteroarilo sustituido con un grupo metilo, etilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, trifluorometiltio, metoxi, etoxi, nitro, ciano, halógeno (fluoro, cloro, bromo, yodo), hidroxi, amino, mono(alquil C1-8)- o di(alquil C1-8)-amino, siendo ambos grupos alquilo idénticos o diferentes, di(aralquil)- amino, siendo ambos grupos aralquilo idénticos o diferentes, carboxilo, carboxialcoxi, grupos acilo C1-C20 o aciloxi C1-C20 como sustituyentes, un radical acilo COR19, en el que R19 es un radical hidrocarbilo con hasta 10 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado hasta tres veces, parcial o totalmente halogenado.

Description

Estratrienos sustituidos en 9-\alpha como estrógenos selectivamente eficaces.

Campo del invento

El presente invento se refiere a nuevos compuestos como sustancias activas farmacéuticas, que presentan in vitro una afinidad más alta para preparaciones de receptores de estrógenos de próstata de rata que para preparaciones de receptores de estrógenos de útero de rata, y que presentan in vivo un efecto preferente en un ovario en comparación con un útero, a su producción, a su utilización terapéutica y a formas farmacéuticas de administración, que contienen los nuevos compuestos.

En el caso de los compuestos químicos se trata de nuevos estrógenos esteroidales, selectivos para tejidos.

Antecedentes del invento

La eficiencia de los estrógenos en el tratamiento de síntomas condicionados por deficiencias hormonales, tales como sofocos, atrofia de órganos dianas para estrógenos e incontinencia, así como la utilización con éxito de terapias con estrógenos para evitar una pérdida de masa ósea en los casos de mujeres peri- y post-menopáusicas, está bien demostrada y generalmente aceptada (Grady y colaboradores 1992, Ann. Intern. Med. 117: 1.016-1.037). Asimismo se ha demostrado documentalmente bien que la terapia por reemplazo de estrógenos en el caso de mujeres post-menopáusicas o en el caso de mujeres con una disfunción ovárica condicionada por otras causas, reduce el riesgo de enfermedades cardiocirculatorias con respecto al caso de las mujeres no tratadas con estrógenos (Grady y colaboradores, cita mencionada).

En el caso de la habitual terapia por reemplazo de estrógenos o de hormonas (Hormone Replacement Therapy = HRT) se emplean estrógenos naturales, tales como estradiol y estrógenos conjugados de orina de caballos, o bien a solas o en combinación con un gestágeno. En vez de los estrógenos naturales, se pueden emplear también unos derivados obtenidos por esterificación, tales como p.ej. el 17\beta-valerato de estradiol.

A causa del efecto estimulante sobre el endometrio que presentan los estrógenos utilizados, el cual conduce a un aumento del riesgo de carcinomas en el endometrio (Harlap S 1992, Am. J. Obstet. Gynecol. 166: 1.986-1.992), se emplean en la terapia por reemplazo de hormonas de manera preferida unas formulaciones combinadas de estrógenos y gestágenos. El componente gestágeno en la combinación de estrógenos y gestágenos evita una hipertrofia del endometrio, pero con la combinación que contiene gestágenos está vinculada también la aparición de hemorragias intermedias indeseadas.

Una alternativa más reciente a las formulaciones combinadas de estrógenos y gestágenos la constituyen los estrógenos selectivos. Hasta ahora, se entienden por estrógenos selectivos los compuestos, que actúan a modo de estrógenos sobre el cerebro, los huesos y el sistema vascular, a causa de su efecto parcial antiuterotrofo (es decir, antiestrógeno), pero no actúan proliferativamente sobre el endometrio.

Una clase de sustancias, que cumplen parcialmente con el deseado perfil de un estrógeno selectivo, es la de los denominados "Selective Estrogen Receptor Modulators" (SERM) [= moduladores selectivos de receptores de estrógenos] (R.F. Kauffman, H.U. Bryant, 1995, DNAP 8 (9): 531-539). En este caso se trata de agonistas parciales del subtipo "ER\alpha" de receptores de estrógenos. Este tipo de sustancias es, no obstante, ineficaz en lo que se refiere a la terapia de molestias agudas post-menopáusicas, tales como p.ej. sofocos. Como ejemplo de un SERM se ha de mencionar el raloxifeno, introducido hace poco tiempo para la indicación de osteoporosis.

El documento de solicitud de patente alemana DE-A-19906159 describe nuevos compuestos como sustancias activas farmacéuticas, que tienen in vitro una afinidad más alta para preparaciones de receptores de estrógenos de próstata de rata que para preparaciones de receptores de estrógenos de útero de rata, y que presentan in vivo un efecto preferente en los huesos en comparación con el útero, su producción, su utilización terapéutica y formas de administración farmacéutica, que contienen los nuevos compuestos. En el caso de los compuestos se trata de 16\alpha- y 16\beta-hidroxi-estra-1,3,5(10)-estratrienos, que junto al entramado de esteroide llevan otros sustituyentes, así como pueden tener en los anillos B, C y/o D uno o varios dobles enlaces adicionales.

Para el tratamiento de trastornos de la fertilidad de una mujer, provocados frecuentemente por una disfunción ovárica condicionada por una operación quirúrgica, por medicamentos o por otras causas, mediante el empleo de nuevos estrógenos selectivos se abren asimismo nuevas posibilidades de terapia. El tratamiento in vitro de la fertilidad es un procedimiento ya consagrado desde hace más de 20 años. Se conocen numerosos métodos para el tratamiento con gonadotropinas exógenas de la infertilidad condicionada por los ovarios. Por administración de gonadotropinas, tales como la FSH (FSH = Follikel Stimulierendes Hormon = hormona estimulante de los folículos) se debe producir una estimulación de los ovarios, que debe hacer posible una maduración sana de los folículos.

El folículo es la unidad funcional del ovario y tiene dos misiones: alberga a los oocitos y proporciona así a éstos la posibilidad para el crecimiento y para la maduración. La foliculogénesis comprende el desarrollo de un folículo ovárico desde el estadio primordial hasta el de un folículo antral que aumenta constantemente de tamaño, el cual constituye el último estadio antes de la ovulación. Solamente un folículo antral desarrollado óptimamente puede poner en libertad por ovulación un óvulo maduro.

Las pacientes con una infertilidad condicionada por los ovarios (PCOS = Syndrom der Polycystischen Ovarien = síndrome de los ovarios poliquísticos) padecen de una maduración perturbada de los folículos, que está vinculada tanto con trastornos hormonales y ovulatorios como también con óvulos insuficientemente madurados. El número de los folículos primarios y secundarios es aquí de magnitud aproximadamente doble que en un ovario normal (Hughesden y colaboradores, Obstet. Gynecol. Survey 37, 1982, páginas 59-77).

Hay indicaciones de que los estadios tempranos de desarrollo de la foliculogénesis (esto concierne al desarrollo de los folículos desde primordiales hasta antrales), son independientes de la gonadotropina. No se ha explicado inequívocamente lo grande que es la influencia de factores paracrinos y autocrinos conocidos sobre la foliculogénesis temprana (Elvin y colaboradores Mol. Cell Endocrinol, 13, 1999, páginas 1.035-1.048; McNatty y colaboradores, J. Reprod. Fertil. Suppl. 54, 1999, páginas 3-16).

Las gonadotropinas, tales como la FSH, participan, principalmente en los últimos estadios de desarrollo de la foliculogénesis, en la maduración de un folículo, es decir en el desarrollo desde un folículo antral temprano a un folículo maduro, capaz de ovulación.

La infertilidad in vivo e in vitro es tratada preferiblemente con gonadotropinas (FSH y antiestrógenos) (White y colaboradores, J. Clin. Endocrinol. Metab. 81, 1996, páginas 3.821-3.824). En el caso del tratamiento in vitro de la fertilidad, se sacan oocitos desde folículos antrales preovulatorios, con el fin de dejarlos madurar in vitro para dar un óvulo capaz de fecundación. Después de la fecundación y del desarrollo preembrional, se implantan de uno a tres embriones en el útero de una mujer.

El tratamiento con gonadotropinas exógenas está acompañado en múltiples aspectos por numerosos riesgos y efectos colaterales. El máximo riesgo consiste en una estimulación excesiva (hiperestimulación) de los ovarios, que en casos graves puede constituir un serio peligro para la vida (OHSS = Ovarian Hyperstimulation Syndrome = síndrome de hiperestimulación de los ovarios). Otros efectos colaterales son los altos costos del tratamiento in vitro de la fertilidad, que deben ser soportados por las parejas. Efectos colaterales negativos, tales como un aumento del peso, un engrosamiento, náuseas, vómitos y un riesgo a largo plazo, hasta ahora desconocido, de enfermar de cáncer, se atribuyen al tratamiento con gonadotropinas.

Un método, con el que se pueden evitar las desventajas y los riesgos que se han mencionado, es considerado en el hecho de dar lugar a la maduración y a la estimulación in vivo del crecimiento folicular, en el caso de una infertilidad condicionada por los ovarios, con una apropiada sustancia activa, antes de que comience un tratamiento con gonadotropinas exógenas.

Receptor beta de estrógenos (ER\beta)

Hace algunos años se descubrió el receptor \beta de estrógenos (ER\beta) como segundo subtipo del receptor de estrógenos (Kuiper y colaboradores (1996), Proc. Natl. Acad. Sci. 93:5.925-5.930; Mosselman, Dijkema (1996) Febs Letters 392:49-53; Tremblay y colaboradores (1997), Molecular Endocrinology 11:353-365). El modelo de expresión del ER\beta se diferencia del que presenta el ER\alpha (Kuiper y colaboradores (1996), Endocrinology 138:863-870). Así, el ER\beta predomina con respecto al ER\alpha en la próstata de una rata, mientras que, en el útero de una rata, el ER\alpha predomina con respecto al ER\beta. En los ovarios se encontraron las concentraciones más elevadas del ARNm (ácido ribonucleico mensajero) de ER\beta (Couse y colaboradores, Endocrinology 138, 1997, páginas 4.612-4.613).

Otros sistemas de órganos con una expresión comparativamente alta del ER\beta abarcan los huesos (Onoe Y y colaboradores, 1997, Endocrinology 138:4.509-4.512), el sistema vascular (Register TC, Adams MR 1998, J. Steroid Molec. Biol. 64:187-191), el tracto urogenital (Kuiper GJM y colaboradores 1997, Endocrinology 138:863-870), el tracto gastrointestinal (Campbell-Thopson 1997, BBRC 240: 478-483), así como los testículos (Mosselmann S y colaboradores 1996 FEBS Lett. 392 49-53) inclusive los espermatozoides (Shugrue y colaboradores 1998, Steroids 63:498-504). La distribución en los tejidos sugiere que los estrógenos regulan a través del ER\beta ciertas funciones de órganos. El hecho de que el ER\beta es funcional a este respecto se pone de manifiesto también mediante investigaciones en ratones genéticamente deficientes (= abatidos; en inglés knockout) con ER\alpha (ERKO) y respectivamente con ER\beta (\betaERKO): una ovariectomia (= extirpación de los ovarios) produce en ratones ERKO una pérdida de masa ósea, que se puede suprimir mediante sustitución de estrógenos (Kimbro y colaboradores 1998, resumen OR7-4, Endocrine Society Meeting New Orleans = Congreso de la Sociedad Endocrina de Nueva Orleans). Asimismo, el estradiol inhibe en vasos sanguíneos de ratones ERKO femeninos la proliferación celular en medios vasculares y músculos lisos (Iafrati MD y colaboradores 1997, Nature Medicine 3:545-548). Estos efectos protectores del estradiol se efectúan en un ratón ERKO presumiblemente a través del ER\beta.

El hecho de que el ER\alpha y el ER\beta actúan funcionalmente de un modo diferente, se confirmó después de la producción con éxito de ratones \alphaERKO y \betaERKO. Como consecuencia de esto, el ER\alpha desempeña un cometido importante en un útero adulto, en un tejido de glándula mamaria, en el caso de la regulación negativa de la actividad de las gonadotropinas, mientras el ER\beta está vinculado principalmente en los procesos de la fisiología ovárica, en particular en los de la foliculogénesis y de la ovulación (Couse y colaboradores, Endocrine Reviews 20, 1999, páginas 358-417).

Las observaciones hechas en ratones \betaERKO proporcionan una indicación acerca de una función del ER\beta en la próstata y en la vejiga; en el caso de ratones masculinos más viejos, aparecen síntomas de hiperplasia de la próstata y de la vejiga (Krege JH y colaboradores 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. 95:15.677-15.682). Además de esto, ratones ERKO femeninos (Lubahn DB y colaboradores 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. 90:11.162-11.166) y masculinos (Hess RA y colaboradores 1997, Nature 390:509-512) así como ratones \betaERKO femeninos (Krege JH, 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. 95:15.677-15.682) presentan trastornos de la fertilidad. Con esto se demuestra la importante función de los estrógenos en lo que se refiere a la conservación de la función de los testículos y de los ovarios, así como a la fertilidad.

Un efecto estrógeno selectivo sobre determinados órganos diana se podría conseguir mediante ligandos específicos para un subtipo, a causa de la diferente distribución en tejidos y respectivamente órganos de ambos subtipos del ER. Sustancias que tienen preferencia para el ER\beta en comparación con el ER\alpha en un ensayo de fijación in vitro a receptores, fueron descritas por Kuiper y colaboradores (Kuiper y colaboradores (1996), Endocrinology 138: 863-870). No se mostró hasta ahora in vivo ningún efecto selectivo de ligandos, específicos para un subtipo, del receptor de estrógenos sobre parámetros sensibles a los estrógenos.

Es misión del presente invento poner a disposición compuestos que presenten in vitro una disociación en lo que se refiere a la fijación en preparaciones de receptores de estrógenos de próstata de rata y de útero de rata. Los compuestos deben mostrar in vitro una afinidad más alta para preparaciones de receptores de estrógenos de próstata de rata que para preparaciones de receptores de estrógenos de útero de rata.

Los compuestos específicos para el ER\beta deben provocar in vivo un efecto en favor de la fertilidad en un ovario. Al mismo tiempo, los compuestos deben presentar una disociación en lo que se refiere al efecto sobre los ovarios en comparación con el efecto sobre el útero. Los compuestos conformes al invento deben poseer una cierta actividad protectora contra una pérdida de masa ósea condicionada por una deficiencia hormonal en comparación con el efecto estimulante del útero.

En un sentido adicional, mediante el presente invento se debe poner a disposición una relación entre la estructura y el efecto que permita el acceso a compuestos que posean el perfil farmacológico antes formulado. Los compuestos conformes al invento, en el caso de una infertilidad condicionada por los ovarios, deben producir en un ovario una mejora de la fertilidad simultáneamente con una menor actividad en un útero.

El problema planteado por la misión precedente se resuelve conforme al invento mediante la puesta a disposición de los derivados de estra-1,3,5(10)-trieno sustituidos en 9\alpha de la fórmula general I

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en la que los radicales R^{3}, R^{7}, R^{7'}, R^{9}, R^{13}, R^{16} así como R^{17} y R^{17'}, independientemente unos de otros, poseen los siguientes significados:

R^{3} significa un átomo de hidrógeno o un grupo R^{18}, en el que

R^{18}: es un radical hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, con hasta 6 átomos de carbono, un grupo trifluorometilo, un radical arilo, heteroarilo o aralquilo, un radical arilo o heteroarilo sustituido con un grupo metilo, etilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, trifluorometiltio, metoxi, etoxi, nitro, ciano, halógeno (fluoro, cloro, bromo, yodo), hidroxi, amino, mono(alquil C_{1-8})- o di(alquil C_{1-8})-amino, siendo ambos grupos alquilo idénticos o diferentes, di(aralquil)-amino, siendo ambos grupos aralquilo idénticos o diferentes, carboxilo, carboxialcoxi, grupos acilo C_{1}-C_{20} o aciloxi C_{1}-C_{20} como sustituyentes, un radical acilo COR^{19}, en el que R^{19} es un radical hidrocarbilo con hasta 10 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado hasta tres veces, parcial o totalmente halogenado, o

R^{18}: significa un grupo R^{20}SO_{2}, en el que

R^{20}: es un grupo R^{21}R^{22}N, siendo R^{21} y R^{22}, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{5}, un grupo C(O)R^{23}, en el que R^{23} representa un radical hidrocarbilo con hasta 10 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado hasta tres veces, parcial o totalmente halogenado, un grupo ciclo-propilo, -butilo, -pentilo, -hexilo o -heptilo, un radical cicloalquil-alquilo C_{4}-C_{15} con 3 a 7 átomos de carbono en la parte de cicloalquilo y con una parte de alquilo que tiene hasta 8 átomos de carbono, o representa un radical arilo, heteroarilo o aralquilo, o significa un radical arilo o heteroarilo sustituido con un grupo metilo, etilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, trifluorometiltio, metoxi, etoxi, nitro, ciano, halógeno, (fluoro, cloro, bromo, yodo), hidroxi, amino, mono(alquil C_{1}-C_{8})- o di(alquil C_{1}-C_{8})-amino, siendo ambos grupos alquilo idénticos o diferentes, di(aralquil)amino, siendo ambos grupos aralquilo idénticos o diferentes, carboxilo, carboxialcoxi, acilo C_{1}-C_{20} o aciloxi C_{1}-C_{20} como sustituyentes o, en común con el átomo de N, significa un radical polimetilenimino con 4 a 6 átomos de C o un radical morfolino,

R^{7} y R^{7'} en cada caso independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno,

R^{9}: significa un radical alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificada, con 2 a 6 átomos de carbono, que puede estar fluorado parcial o totalmente, o un radical etinilo o prop-1-inilo,

R^{13}: significa un grupo metilo o un grupo etilo,

R^{16}: significa un grupo hidroxi o un grupo R^{18}O-, R^{20}SO_{2}- o bien OC(O)R^{23}- con R^{18}, R^{20} y R^{23} en cada caso en el significado indicado para R^{3},

R^{17} y R^{17'} en cada caso independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno.

R^{18} puede estar situado en cada caso en la posición \alpha o \beta.

De acuerdo con una variante del invento, se prefieren derivados de gonatrieno, en los que R^{7} y R^{7'} son un átomo de hidrógeno, R^{9} es un grupo vinilo, etinilo o prop-1-inilo, R^{16} es un grupo hidroxi y R^{17} y R^{17'} son en cada caso un átomo de hidrógeno.

Además, se prefieren las siguientes combinaciones de una sustitución con halógeno, preferiblemente con flúor, en los átomos de C 7 y 17, de manera preferida: 7-mono o 7-di y R^{17} así como R^{17'} en cada caso un átomo de hidrógeno, 17-mono o 17-di y R^{7} así como R^{7'} en cada caso un hidrógeno así como 7-mono/17-mono, 7-mono/17-di, 7-di/17-mono y 7-di/17-di. La posición 7\alpha o bien la 17\beta es preferida en el caso de los compuestos monofluorados.

Una variante adicional del invento prevé en particular compuestos en los que R^{16} representa un grupo R^{18}O- o R^{20}SO_{2}-O- con R^{18} y R^{20} en cada caso en el significado indicado para R^{3}.

Son preferidos de acuerdo de acuerdo con el presente invento los siguientes compuestos

9\alpha-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diol

9\alpha-alil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diol

18a-homo-9\alpha-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diol

18a-homo-9\alpha-alil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diol

3-metoxi-9\alpha-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-16\alpha-ol

9\alpha-alil-3-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-16\alpha-ol

18a-homo-3-metoxi-9\alpha-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-16\alpha-ol

18a-homo-9\alpha-alil-3-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-16\alpha-ol

9\alpha-(2',2'-difluoro-vinil)-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diol

9\alpha-(2',2'-difluoro-vinil)-3-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-16\alpha-ol

sulfamato de 16\alpha-hidroxi-9\alpha-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilo

sulfamato de 9\alpha-alil-16\alpha-hidroxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilo

sulfamato de 18a-homo-16\alpha-hidroxi-9\alpha-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilo

sulfamato de 18a-homo-9\alpha-alil-16\alpha-hidroxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilo

disulfamato de 9\alpha-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diílo

disulfamato de 9\alpha-alil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diílo

disulfamato de 18a-homo-9\alpha-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diílo

disulfamato de 18a-homo-9\alpha-alil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diílo

(N-acetil)-sulfamato de 16\alpha-hidroxi-9\alpha-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilo

(N-acetil)-sulfamato de 9\alpha-alil-16\alpha-hidroxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilo

(N-acetil)-sulfamato de 18a-homo-16\alpha-hidroxi-9\alpha-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilo

(N-acetil)-sulfamato de 18a-homo-9\alpha-alil-16\alpha-hidroxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilo

9\alpha-(prop-(Z)-enil)-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diol

9\alpha-(n-propil)-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diol

9\alpha-etinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diol

diacetato de 9\alpha-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diol

diacetato de 18a-homo-9\alpha-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diol

16\alpha-valeroiloxi-9\alpha-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol

16\alpha-acetoxi-9\alpha-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol

18a-homo-16\alpha-acetoxi-9\alpha-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol

7\alpha-fluoro-9\alpha-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diol

7\alpha-fluoro-9\alpha-alil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diol

17\beta-fluoro-9\alpha-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diol

17\beta-fluoro-9\alpha-alil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diol

18a-homo-7\alpha-fluoro-9\alpha-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diol

18a-homo-7\alpha-fluoro-9\alpha-alil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diol

18a-homo-17\beta-fluoro-9\alpha-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diol

18a-homo-17\beta-fluoro-9\alpha-alil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diol

Otras posibilidades de realización del presente invento se establecen a partir de las reivindicaciones subordinadas.

El radical hidrocarbilo R^{18} es por ejemplo un metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc.-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo.

Los grupos alcoxi OR^{18} en los compuestos de la fórmula general I pueden contener en cada caso de 1 a 6 átomos de carbono, siendo preferidos los grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y t-butiloxi.

Representantes de los radicales alquilo C_{1}-C_{5} R^{21} y R^{22} son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc.-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo.

Como representantes de radicales hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada R^{23} con 1 hasta como máximo 10 átomos de carbono, se han de mencionar por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc.-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, heptilo, hexilo y decilo; se prefieren metilo, etilo, propilo e isopropilo.

Como un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7} se ha de mencionar un grupo ciclo-propilo, -butilo, -pentilo, -hexilo o -heptilo.

Un radical cicloalquilalquilo C_{4}-C_{15} tiene de 3 a 7 átomos de carbono en la parte de cicloalquilo; representantes típicos son los grupos cicloalquilo mencionados directamente en el párrafo precedente. La parte de alquilo tiene hasta 8 átomos de carbono.

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Como ejemplos de un radical cicloalquilalquilo C_{4}-C_{15} se han de mencionar los grupos ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclopentilmetilo, ciclopentilpropilo, etc.

En el caso de un radical arilo se trata, en el sentido del presente invento, de un radical fenilo, 1- o 2-naftilo; se prefiere el radical fenilo.

Un arilo incluye siempre también un radical heteroarilo. Ejemplos de un radical heteroarilo son los radicales 2-, 3- o 4-piridinilo, los radicales 2- o 3-furilo, los radicales 2- o 3-tienilo, los radicales 2- o 3-pirrolilo, los radicales 2-, 4- o 5-imidazolilo, el radical pirazinilo, los radicales 2-, 4- o 5-pirimidinilo o los radicales 3- o 4-piridazinilo.

Como sustituyentes, que pueden estar presentes junto a un radical arilo o heteroarilo, se han de mencionar por ejemplo un grupo metilo, etilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, trifluorometiltio, metoxi, etoxi, nitro, ciano, halógeno (fluoro, cloro, bromo, yodo), hidroxi, amino, mono(alquil C_{1-8})- o di(alquil C_{1-8})-amino, siendo ambos grupos alquilo idénticos o diferentes, di(aralquil)amino, siendo ambos grupos aralquilo idénticos o diferentes, carboxilo, carboxialcoxi, acilo C_{1}-C_{20} o aciloxi C_{1}-C_{20}.

En el caso de un radical aralquilo se trata de un radical que en el anillo contiene hasta 14, preferiblemente de 6 a 10, átomos de C, y en la cadena de alquilo contiene de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 4, átomos de C. Así, como radicales aralquilo entran en consideración por ejemplo bencilo, feniletilo, naftilmetilo, naftiletilo, furilmetilo, tieniletilo o piridilpropilo.

Los grupos alquilo y respectivamente los radicales hidrocarbilo pueden estar sustituidos parcial o totalmente con 1-5 átomos de halógeno, grupos hidroxi, o grupos alcoxi C_{1}-C_{4}.

Con un radical alquenilo C_{2}-C_{6} se piensa en primer término en un radical vinilo o alilo.

Como un radical alquinilo C_{2}-C_{6} se ha de entender preferiblemente un radical etinilo o prop-1-inilo.

Los radicales acilo C_{1}-C_{10} significan por ejemplo acetilo, propionilo, butirilo, valeroílo, isovaleroílo, pivaloílo, hexanoílo, octanoílo, nonanoílo, decanoílo.

Uno o ambos grupos hidroxilo situados junto a los átomos de C 3 y 16 pueden estar esterificados con un ácido mono- o poli-carboxílico alifático C_{1}-C_{14}, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, o con un ácido carboxílico aromático.

Como tales ácidos carboxílicos destinados a la esterificación entran en consideración por ejemplo:

Ácidos monocarboxílicos: ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido valeriánico, ácido isovaleriánico, ácido piválico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido acrílico, ácido propiónico, ácido metacrílico, ácido crotónico, ácido isocrotónico, ácido oleico, ácido elaidico.

Es preferida la esterificación con ácido acético, ácido valeriánico o ácido piválico.

Ácidos dicarboxílicos: ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido sebácico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido mucónico, ácido citracónico, ácido mesacónico.

Ácidos carboxílicos aromáticos: ácido benzoico, ácido ftálico, ácido isoftálico, ácido tereftálico, ácido naftoico, los ácidos o-, m- y p-toluílicos, ácido hidratrópico, ácido atrópico, ácido cinámico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico.

Es preferida la esterificación con ácido benzoico.

Los ésteres de los estratrienos sustituidos en 9\alpha, conformes al invento, presentan, como profármacos, ventajas con respecto a las sustancias activas sin esterificar, en lo que se refiere a su modo de aplicación, su tipo de efecto, su intensidad del efecto y su duración del efecto.

Presentan ventajas farmacocinéticas y farmaco-dinámicas, en particular, los sulfamatos de los estratrienos sustituidos en 9\alpha conformes al invento. Efectos a este respecto ya se describieron en los casos de otros sulfamatos de esteroides (J. Steroid Biochem. Molec. Biol, 55, 395-403 (1995); Exp. Opinion Invest. Drugs 7, 575-589 (1998)).

En la presente solicitud de patente se describen esteroides cuyo fundamento es el entramado de estra-1,3,5(10)-trieno sustituido en 9\alpha, destinados al tratamiento de trastornos y estados mediados por el receptor \beta de estrógenos, como estrógenos selectivos, que in vitro presentan una disociación en lo que se refiere a su fijación a preparaciones de receptores de estrógenos de próstata de rata y de útero de rata, y que in vivo presentan preferiblemente una disociación en lo que se refiere al efecto sobre los ovarios en comparación con el efecto sobre el útero. Los compuestos poseen, además de esto, un cierto efecto protector contra una pérdida de masa ósea condicionada por una deficiencia hormonal.

Se encontró que los estra-1,3,5(10)-trienos sustituidos en 9\alpha, de acuerdo con la fórmula general I, son apropiados como estrógenos selectivos para el tratamiento de diferentes estados y trastornos, que están caracterizados por un contenido más alto del receptor \beta de estrógenos que del receptor \alpha de estrógenos en el correspondiente tejido u órgano diana.

El invento se refiere también a formulaciones farmacéuticas, que contienen por lo menos un compuesto de la fórmula general I (o sales por adición fisiológicamente compatibles con ácidos orgánicos e inorgánicos) y a la utilización de los compuestos de la fórmula general I para la producción de medicamentos, en particular para las indicaciones que seguidamente se mencionan.

Los nuevos estrógenos selectivos, que aquí se describen, se pueden emplear como componentes individuales en formulaciones farmacéuticas o en combinación, en particular, con gestágenos. Se prefiere especialmente la combinación de los estrógenos selectivos con antiestrógenos selectivos para ER\alpha, que son eficaces selectivamente en la periferia, es decir que no pasan la barrera hematoencefálica, así como con moduladores selectivos de receptores de estrógenos (SERM de Selektiven Estrogen Rezeptor Modulatoren). Los compuestos selectivos para ER\beta, conformes al invento, se pueden utilizar en particular para la producción de medicamentos destinados al tratamiento de trastornos de la fertilidad, para la prevención y la terapia de la hiperplasia de la próstata, para la prevención y el tratamiento de fluctuaciones del estado de ánimo condicionadas por una deficiencia hormonal en mujeres y varones, así como para la utilización en la terapia por reemplazo de hormonas (HRT) en varones y mujeres.

Un producto terapéutico, que contiene un estrógeno y un antiestrógeno puro para una utilización simultánea, secuencial o separada, para la terapia selectiva con estrógenos de estados peri-menopáusicos o post-menopáusicos, ya se ha descrito en el documento de solicitud de patente europea EP-A 0.346.014.

Las sustancias, y los fármacos que las contienen, a causa de su disociación de efectos en el ovario en comparación con el efecto en el útero, se adecuan para el tratamiento en el caso de una disfunción ovárica condicionada por una operación quirúrgica, por medicamentos o por otras causas, tales como infertilidad femenina, para la estimulación de la foliculogénesis, para el tratamiento a solas en el sentido de una mejora de la fertilidad, para apoyar el tratamiento in vitro de la fertilidad (IVF de In Vitro Fertilität) en unión con un tratamiento in vivo, y para el tratamiento de trastornos condicionados por los ovarios en la ancianidad ("fertilidad tardía"), así como para el tratamiento de molestias condicionadas por una deficiencia hormonal.

Las sustancias son apropiadas también para la terapia de enfermedades ováricas, tales como el síndrome de los ovarios poliquísticos, el síndrome POF (de Premature Ovarian Failure = fallo prematuro de los ovarios) y trastornos de la ovulación.

Finalmente, los compuestos de la fórmula general I se pueden utilizar en unión con moduladores selectivos de receptores de estrógenos (SERM), por ejemplo raloxifeno, y ciertamente en particular para la utilización en la terapia por reemplazo de hormonas (HRT) y para el tratamiento de trastornos ginecológicos.

También como componentes individuales, las sustancias son apropiadas para el tratamiento de molestias peri- y post-menopáusicas, en particular sofocos, trastornos del sueño, irritabilidad, fluctuaciones en el estado de ánimo, incontinencia, atrofia vaginal y enfermedades afectivas condicionadas por una deficiencia hormonal. Asimismo, las sustancias son apropiadas para la sustitución de hormonas y la terapia de molestias condicionadas por una deficiencia hormonal en el caso de una disfunción ovárica condicionada por una operación quirúrgica, por medicamentos o por otras causas.

Las sustancias se pueden emplear, además de esto, para la profilaxis contra una pérdida de masa ósea y una osteoporosis condicionadas por una deficiencia hormonal, para la prevención contra enfermedades cardio-circulatorias, en particular enfermedades vasculares tales como aterosclerosis, hipertensión sanguínea, y para la prevención contra enfermedades neurodegenerativas condicionadas por una deficiencia hormonal, tales como la enfermedad de Alzheimer, así como un perjuicio, condicionado por una deficiencia hormonal, de la capacidad de memoria y de aprendizaje.

Además, las sustancias se pueden emplear como una sustancia activa en formulaciones destinadas al tratamiento de enfermedades inflamatorias y del sistema inmunitario, en particular enfermedades autoinmunitarias, tales como p.ej. artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus, la enfermedad de Crohn y otras enfermedades intestinales inflamatorias, enfermedades inflamatorias de la piel, tales como psoriasis, así como para el tratamiento de la endometriosis.

Además, las sustancias son eficaces contra enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias, de los pulmones y de los bronquios, tales como p.ej. un asma.

El medicamento es apropiado para la terapia y la profilaxis de enfermedades condicionadas por una deficiencia de estrógenos, tanto de mujeres como también de varones.

Los compuestos son apropiados en particular en el caso de varones para la terapia de una pérdida de masa ósea y de una osteoporosis condicionadas por una deficiencia hormonal, para la prevención contra enfermedades cardiocirculatorias, en particular enfermedades vasculares tales como aterosclerosis, hipertensión sanguínea y para la prevención de enfermedades neurodegenerativas condicionadas por una deficiencia hormonal, tales como la enfermedad de Alzheimer, así como un perjuicio, condicionado por una deficiencia hormonal, de la capacidad de memoria y de aprendizaje, así como para la prevención y la terapia de una hiperplasia de próstata.

Las sustancias se pueden emplear para la profilaxis y la terapia de disfunciones o enfermedades, condicionadas por la ancianidad, de un varón. En particular, se pueden emplear para la prevención y el tratamiento de una disminución, condicionada por la ancianidad, de andrógenos, tales como testosterona y DHEA, así como de la hormona del crecimiento.

Además, el medicamento se puede emplear para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y del sistema inmunitario, en particular enfermedades autoinmunitarias en un varón, tales como p.ej. artritis reumatoide, MS (de Múltiple Sklerose = esclerosis múltiple) y la enfermedad de Crohn, y otras enfermedades intestinales inflamatorias, así como enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias, de los pulmones y de los bronquios. La cantidad, que se ha de administrar, de un compuesto de la fórmula general I fluctúa dentro de un amplio intervalo y puede cubrir cualquier cantidad eficaz. Dependiendo del estado que se haya de tratar y del tipo de la administración, la cantidad del compuesto administrado puede ser de 0,01 \mug/kg-100 mg/kg de peso corporal, de manera preferida de 0,04 \mug/kg-1 mg/kg de peso corporal, por día.

En el caso de un ser humano, esto corresponde a una dosis de 0,8 \mug a 8 g, preferiblemente de 3,2 \mug a 80 mg, por día.

Una unidad de dosis contiene, conforme al invento, de 1,6 \mug a 2.000 mg de uno o varios compuestos de la fórmula general I.

Los compuestos conformes al invento y las sales por adición de ácidos se adecuan para la producción de composiciones y formulaciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas y respectivamente los medicamentos contienen como sustancia activa uno o varios de los compuestos conformes al invento o sus sales por adición de ácidos, eventualmente en mezcla con otras sustancias eficaces farmacológicamente o bien farmacéuticamente. La producción de los medicamentos se efectúa de un modo conocido, pudiéndose utilizar las sustancias coadyuvantes farmacéuticas conocidas y usuales, así como otros usuales agentes de vehículo y diluyentes usuales.

Como tales sustancias de vehículo y coadyuvantes entran en cuestión, por ejemplo, las que se recomiendan y respectivamente se indican en las siguientes citas bibliográficas como sustancias coadyuvantes para la farmacia, la cosmética y sectores colindantes: Ullmans Encyklopädie der technischen Chemie [Enciclopedia de Ullman de la química técnica], tomo 4 (1953), páginas 1 a 39; Journal of Pharmaceutical Sciences [Revista de las ciencias farmacéuticas], tomo 52 (1963), páginas 918 y siguientes, H. v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete [Sustancias coadyuvantes para la farmacia y sectores colindantes]; Pharm. Ind., fascículo 2, 1961, páginas 72 y siguientes: Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Diccionario de las sustancias coadyuvantes para la farmacia, la cosmética y sectores colindantes], Cantor KG. Aulendorf in Württemberg 1971.

Los compuestos se pueden administrar por vía oral o parenteral, por ejemplo intraperitoneal, intramuscular, subcutánea o percutánea. Los compuestos se pueden implantar también en el tejido.

Para la administración por vía oral entran en cuestión cápsulas, píldoras, tabletas, grageas, etc. Las unidades de dosificación pueden contener, junto a la sustancia activa, un vehículo farmacéuticamente compatible, tal como, por ejemplo, un almidón, un azúcar, sorbita, gelatina, agentes de deslizamiento o lubricantes, ácido silícico, talco,
etc.

Para la administración por vía parenteral, las sustancias activas pueden estar disueltas o suspendidas en un agente diluyente fisiológicamente compatible. Como agentes diluyentes se utilizan con mucha frecuencia aceites con o sin la adición de un agente solubilizante, de un agente tensioactivo (activo superficialmente), de un agente suspendedor o emulsionante. Ejemplos de los aceites utilizados son aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de soja, aceite de ricino y aceite de sésamo.

Los compuestos se pueden utilizar también en forma de una inyección de depósito o de una formulación para implante, que pueden ser formuladas de tal manera que se haga posible una liberación retardada de las sustancias activas.

Los implantes pueden contener como materiales inertes, por ejemplo, polímeros biológicamente degradables o siliconas sintéticas, tales como por ejemplo un caucho de silicona. Las sustancias activas se pueden incorporar además, por ejemplo, en un emplasto o parche para la aplicación por vía percutánea.

Para la producción de sistemas intravaginales (p.ej. anillos vaginales) o intrauterinos (p.ej. pesarios, espirales, IUSs, Mirena®) cargados con compuestos activos de la fórmula general I, para la administración por vía local, son apropiados diferentes polímeros tales como, por ejemplo, polímeros de siliconas, copolímeros de etileno y acetato de vinilo, un polietileno o un polipropileno.

Con el fin de conseguir una mejor biodisponibilidad de la sustancia activa, los compuestos se pueden formular también como clatratos con ciclodextrinas. Para esto, los compuestos se hacen reaccionar con una \alpha-, \beta- o \gamma-ciclodextrina o derivados de éstas (documento de patente PCT/EP95/02656).

Conforme al invento, los compuestos de la fórmula general I pueden también ser encapsulados con liposomas.

Métodos Estudios de fijación a receptores de estrógenos

La afinidad de fijación de los nuevos estrógenos selectivos se ensayó en experimentos de competición mediando utilización de ^{3}H-estradiol como ligando en preparaciones de receptores de estrógenos de próstata de rata y de útero de rata. La preparación del citosol de próstata y el ensayo de receptores de estrógenos con el citosol de próstata se llevaron a cabo tal como ha sido descrito por Testas y colaboradores (1981) (Testas J. y colaboradores, 1981, Endocrinology 109: 1.287-1.289).

La preparación del citosol de útero de rata, así como el ensayo de receptores con el citosol que contiene ER, se llevaron a cabo en principio tal como ha sido descrito por Stack y Gorski (Stack, Gorski 1985, Endocrinology 117, 2.024-2.032) con algunas modificaciones, tal como se describen en las citas de Fuhrmann y colaboradores (1995) (Fuhrmann U. y colaboradores 1995, Contraception 51: 45-52).

Las sustancias que aquí se describen presentan unas afinidades de fijación más altas para el receptor de estrógenos de próstata de rata que para el receptor de estrógenos de útero de rata. En tal caso, se parte del hecho de que el ER\beta predomina con respecto al ER\alpha en la próstata de una rata, y en el útero de una rata el ER\alpha predomina con respecto al ER\beta. La Tabla 1 muestra que la relación de las fijaciones a un receptor de próstata y a un receptor de útero corresponde cualitativamente al cociente de las afinidades relativas de fijación (RBA de Relative Bindung Affinität) a ER\beta y ER\alpha humanos de ratas (de acuerdo con Kuiper y colaboradores (1996), Endocrinology 138: 863-870) (Tabla 1).

TABLA 1

2

\; *: citado en: Kuiper y colaboradores (1996), Endocrinology 138: 863-870

La Tabla 2 muestra los resultados para 4 de los derivados de 9\alpha-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diol conformes al invento (compuestos 1; 2; 4; 5)

TABLA 2

Compuesto	RBA de útero	RBA de próstata
	de rata	de rata
9\alpha-vinil-estra-1,3,5(10)-3,16\alpha-diol (1)	1,2	100
9\alpha-vinil-estra-1,3,5(10)-17F-3,16\alpha-diol (2)	2	200
9\alpha-di-F-vinil-estra-1,3,5(10)-3,16\alpha-diol (4)	0,2	4
9\alpha-di-F-vinil-estra-1,3,5(10)-13-metil-3,16\alpha-diol (5)	0,2	6

Los compuestos 1; 2; 4; 5 conformes al invento muestran una afinidad de fijación más alta para el receptor de estrógeno de próstata de rata que para el receptor de estrógenos de útero de rata.

Además, se confirmo mediante investigaciones in vivo la predecibilidad del sistema de ensayo con el ER de próstata en comparación con el ER de útero en lo que se refiere al efecto selectivo para tejidos. Las sustancias con preferencia para el ER de próstata son disociadas in vivo preferiblemente en lo que se refiere a los efectos sobre el ovario y el útero así como la hipófisis en favor del efecto sobre un ovario.

Investigaciones acerca de la disociación de efectos sobre el ovario/útero y la hipófisis

Las investigaciones en lo que se refiere al efecto sobre el crecimiento del útero y la ovulación (efecto indirecto por influencia sobre la secreción de hormonas de la hipófisis) se llevan a cabo con ratas femeninas adultas (peso corporal 220-250 g). Las sustancias se aplican por vía subcutánea cuatro veces en cuatro días consecutivos. La primera aplicación se efectúa en el metestro. Un día después de la última aplicación se efectúa la autopsia. Se determinan el número de los óvulos en el tubo (efecto sobre la ovulación) así como el peso del útero.

Mientras que el estradiol produce una inhibición de la ovulación dependiente de la dosis y un aumento del peso del útero con una DE_{50} (dosis eficaz del 50%) de 0,004 mg/kg de peso corporal, la sustancia 1 conforme al invento no ejerce, hasta llegar a una dosis de 0,4 mg/kg de peso corporal, ningún efecto ni sobre la ovulación ni sobre el peso del útero.

Investigaciones en el ovario

Las sustancias se ensayaron in vivo en ratas juveniles hipofisectomizadas (a las que se había extirpado la hipófisis). En una modificación de este método quirúrgico, se aplica a los animales un antagonista de GnRH. Se comprueba, si la sustancia estimula la proliferación de los folículos (maduración) en el ovario. El parámetro a medir es el peso del ovario.

En cada caso cinco animales (con un peso corporal de 40-50 g) se asignan aleatoriamente a los grupos sometidos a tratamiento. Los animales se alimentan ad libitum con una dieta patrón (Altromin) dentro de jaulas de Makrolon en recintos climatizados con un programa de iluminación (10 h con oscuridad, 14 h con claridad) y se les da de beber con un agua de grifo (corriente) acidificada. Para la aplicación por vía s.c. (subcutánea), la sustancia de ensayo así como la sustancia testigo (estradiol E2) se disuelven en una mezcla de benzoato de bencilo y aceite de ricino (1 + 4 v/v = volumen/volumen).

Las ratas femeninas juveniles o bien se hipofisectomizan en el día 0 y se tratan por vía subcutánea desde el día 1 hasta el día 4 con estradiol, con el compuesto 1 o bien 2 conforme al invento, o con un vehículo (mezcla de aceite de ricino y benzoato de bencilo) (aplicación 1 vez por día). En la versión modificada del método, los animales, al mismo tiempo que el compuesto 2 o bien que el vehículo y la sustancia testigo estradiol, reciben, administrados a lo largo de cuatro días de tratamiento, 0,5 mg/animal/día de Cetrorelix. En ambos casos, los animales se sacrifican a las 24 h después de la última aplicación y se determinan los pesos de los ovarios.

0,5 mg/animal/día del compuesto 1, aplicados por vía subcutánea a lo largo de 4 días, producen en animales hipofisectomizados un aumento comparable de peso del ovario que el estradiol con una dosis de 0,1 mg/animal/día. El vehículo no produce ningún efecto.

Por consiguiente, la sustancia 1 conforme invento muestra una disociación de efectos en el ovario en comparación con el efecto sobre el útero y la hipófisis y, a causa de su efecto estimulante de los folículos, es apropiada sobresalientemente para la indicación preferida, es decir el tratamiento de la infertilidad femenina.

En el caso de los animales tratados con un antagonista de GnRH, ya unas concentraciones de 0,1 y 0,3 mg/animal/
día del compuesto 2 muestran en el ovario el mismo efecto que la dosis empleada de 1 mg/animal/día de estradiol (Figura 1). Incluso unas dosificaciones más bajas (0,01, 0,03 mg/animal/día) muestran un efecto sobre el ovario y pueden suprimir el efecto antagonista del Cetrorelix (Figura 2).

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Figura 1: Modificación del peso del ovario bajo la influencia de un antagonista de GnRH en el caso del tratamiento con estradiol (sub3) o de diferentes dosificaciones del compuesto 2

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Figura 2: Efecto positivo del compuesto 2 en una baja dosificación sobre el peso del ovario durante un tratamiento combinado con el antagonista de GnRH Cetrorelix.

Por consiguiente, también la sustancia 2 conforme al invento muestra un efecto manifiestamente positivo sobre el ovario, al estimular la maduración de los folículos, y por lo tanto es apropiada asimismo para el tratamiento de una sub- o infertilidad femenina.

Producción de los compuestos conformes al invento

Para la producción de los compuestos conformes al invento de la fórmula general I, se utilizan sobre todo dos estrategias de síntesis generalmente aplicables.

Por una parte, se pueden emplear en particular derivados protegidos en 3,16 de los estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\xi-dioles, pero eventualmente también los dioles libres, para modificaciones de posiciones individuales del entramado del esteroide.

Por otra parte, unos compuestos análogos a estrona, modificados correspondientemente, que se pueden obtener en gran número por vías conocidas [para procedimientos de síntesis ejemplares véanse las citas de J. Chem. Soc. Perk. 1, 1973, 2095 para C(9); Steroids 54, 1989, 71 para C(7)], por transposición de la funcionalidad de oxígeno (Z. Chem. 1970, 221) desde C(17) hasta C(16), ofrecen un acceso flexible a los compuestos conformes al invento.

Para el caso del 3-(éter metílico), después de haber transformado la cetona en una sulfonil-hidrazona, se efectúa, en el caso más sencillo por reacción con la fenilsulfonil-hidrazida, en una reacción de descomposición la formación de la olefina C(16)-C(17) (Z. Chem. 1970, 10, 221 y siguientes; Liebigs Ann. Chem. 1981, páginas 1973 y siguientes) con el que se hace reaccionar por adición un hipobromito de un modo regio/estéreo-controlado. Una deshalogenación por reducción y una eliminación del grupo protector en C(3) proporcionan el 16\beta-alcohol, que se puede transformar, de acuerdo con métodos conocidos, en el epímero 16\alpha.

Una variante adicional para la introducción del grupo hidroxilo en el átomo de C 16 consiste en la hidroboración del doble enlace 16(17) con boranos exigentes estéricamente. De esta reacción es conocido que conduce a productos oxigenados en 16 (Indian J. Chem. 1971, 9, 287-8). Correspondientemente, la reacción de los estra-1,3,5(10),16-tetraenos, por ejemplo, con el 9-borabiciclo[3.3.1]nonano, después de la oxidación con un peróxido de hidrógeno alcalino, proporciona 16\alpha-hidroxi-estratrienos. En una medida secundaria, se forman en esta reacción los 16\beta-hidroxi-esteroides epímeros. Después del desdoblamiento del grupo 3-metoxi se obtienen estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-dioles. Por inversión de la configuración en el átomo de C 16, p.ej. mediante la reacción de Mitsunobu (Synthesis 1980,1) se obtienen los 16\beta-hidroxi-estratrienos.

Acerca de otras posibilidades de producción del compuesto intermedio olefínico C(16)-C(17), véase también el documento de solicitud de patente alemana DE 199.06.159 A1.

La introducción de los sustituyentes fluorados se efectúa a través de reacciones de sustitución nucleófila de grupos hidroxilo con reactivos de fluoramina (Org. React. 1974, 21, 158-173). Si los grupos hidroxilo se transforman previamente en los correspondientes tosilatos, entonces los compuestos fluorados se obtienen por reacción con fluoruro de tetra-n-butil-amonio (J. Chem. Res. (M) 1979, páginas 4.728-4.755). Son asimismo obtenibles los compuestos fluorados por reacción de los correspondientes alcoholes con dietilamino-trifluoruro de azufre (DAST) (documento de patente de los EE.UU. 3.976.691). Los compuestos difluorados geminales se preparan, por ejemplo, por reacción de compuestos carbonílicos con tetrafluoruro de azufre (documento US 3.413.321) o dietilamino-trifluoruro de azufre (DAST) (documento US 3.979.691).

Para la síntesis de los 17\beta-fluoro-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16-dioles sustituidos en 9\alpha, conformes al invento, se transforman 17-oxo-estra-1,3,5(10)-trienos en los 17,17-difluoro-estra-1,3,5(10)-trienos (documento US 3.976.691). Los 17,17-difluoro-estra-1,3,5(10)-trienos obtenibles de este modo se transforman, por tratamiento con óxido de aluminio, en 17-fluoro-estra-1,3,5(10),16-tetraenos (documento US 3.413.321). Otra posibilidad para la producción de las fluoro-olefinas consiste en la reacción de las correspondientes cetonas con dietilamino-trifluoruro de azufre (DAST) en presencia de catalizadores polares, tales como ácido sulfúrico fumante (documento US 4.212.815). La reacción de los 17-fluoro-estra-1,3,5(10),16-tetraenos con boranos, y la subsiguiente oxidación con un peróxido de hidrógeno alcalino, proporcionan los 17\beta-fluoro-estra-1,3,5(10)-trien-16\alpha-oles (Org. React. 1963, 13, 1-54).

El acceso a los estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-dioles sustituidos con 9\alpha-alquenilo o bien con 9\alpha-alquinilo, conformes al invento, se efectúa en primer lugar a partir de los 3,16-dihidro-estra-1,3,5(10)-trienos protegidos en las posiciones 3 y 16. Por reacción con cianuro de trimetil-sililo en presencia de perclorato de litio se efectúa la introducción regio- y estéreo-selectiva de una agrupación 9\alpha-ciano (Synlett, 1992, 821-2). Después de haber separado los grupos protectores, el compuesto con 9\alpha-ciano se transforma por reducción, primeramente, en un compuesto con 9\alpha-formilo y éste, a continuación, mediante una reacción de Wittig (Org. React. Vol. 14, 270), se transforma en el compuesto sustituido con 9\alpha-alquenilo y respectivamente con 9\alpha-alquinilo.

Los sulfamatos de estratrienos conformes al invento son obtenibles de una manera de por sí conocida a partir de los correspondientes hidroxi-esteroides mediante esterificación con cloruros de sulfamoílo en presencia de una base [Z. Chem. 15, 270-272 (1975); Steroids 61, 710-717 (1996)].

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La subsiguiente acilación del grupo sulfamato conduce a los (N-acil)-sulfamatos conformes al invento. Para los (N-acil)-sulfamatos se comprobaron ya ventajas farmacocinéticas (compárese el documento DE 195.40.233 A1).

La esterificación regio-selectiva de esteroides polihidroxilados con cloruros de sulfamoílo sustituidos en N y sin sustituir en N, se efectúa después de una protección parcial de los grupos hidroxilo, que deben permanecer sin esterificar. Como grupos protectores con una reactividad selectiva, apropiada para esto, se han manifestado los éteres silílicos, puestos que éstos son estables en las condiciones de la formación del sulfamato y el grupo sulfamato permanece intacto, cuando el/los éter(es) silílico(s) son separados de nuevo para la regeneración del/de los grupo(s) hidroxilo (restante(s)), todavía contenido(s) en la molécula (Steroids 61, 710-717 (1996)).

La producción de los sulfamatos, conformes al invento, con un grupo hidroxilo adicional en la molécula, es también posible mediante el recurso de que se parte de apropiadas cetonas de hidroxi-esteroides. En primer lugar, dependiendo de la misión establecida, uno o varios grupo(s) hidroxilo presente(s) se somete(n) a una sulfamoilación. Luego, los grupos de sulfamato se transforman eventualmente con un deseado cloruro de acilo, en presencia de una base, en los correspondientes (N-acil)-sulfamatos. Los oxo-sulfamatos o bien oxo-(N-acil)-sulfamatos, ahora presentes, se transforman por reducción en los correspondientes hidroxi-sulfamatos y respectivamente hidroxi-(N-acil)-sulfamatos (Steroids 61, 710-717 (1996)). Como apropiados agentes de reducción entran en cuestión hidruro de boro y sodio así como el complejo de borano y sulfuro de dimetilo.

Los siguientes Ejemplos sirven para la explicación del invento con mayor detalle.

Análogamente a la formación de la agrupación 9\alpha-vinilo, mediando utilización de reactivos homólogos a los reactivos descritos en los Ejemplos se pueden obtener otros compuestos de la fórmula general I.

La eterificación y/o la esterificación de grupos hidroxi libres se efectúa de acuerdo con los métodos corrientes para un experto en la especialidad.

Ejemplo 1 9\alpha-Vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diol

Etapa 1

Acetato de 9\alpha-ciano-3-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-16\alpha-ilo

A una suspensión de 2,13 g (6,49 mmol) de acetato de 3-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-16\alpha-ilo, 2,07 ml (16,54 mmol) de cianuro de trimetil-sililo y 0,14 g de perclorato de litio en 100 ml de cloruro de metileno, se le añade, mediando agitación gota a gota, una solución de 2,21 g (9,73 mmol) de 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona en 80 ml de cloruro de metileno. La mezcla de reacción se colorea de verde. Después de un período de tiempo de reacción de 1 hora a la temperatura ambiente, la mezcla se reúne con una solución de hidrógeno-carbonato de sodio. La fase orgánica separada se lava con agua y se concentra por evaporación en vacío. La mezcla de productos se cromatografía en presencia de gel de sílice (con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo, 6/1). Se obtienen 0,44 g (21%) de acetato de 9\alpha-ciano-3-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-16\alpha-ilo.

Etapa 2

Acetato de 9\alpha-ciano-3-hidroxi-estra-1,3,5(10)-trien-16\alpha-ilo

A una solución de 0,59 g (1,67 mmol) de acetato de 9\alpha-ciano-3-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-16\alpha-ilo en 30 ml de acetonitrilo se le añaden, mediando agitación en una atmósfera de argón, 7,51 g (50,1 mmol) de yoduro de sodio y 8,87 ml (70,14 mmol) de trimetil-cloro-silano. Después de aproximadamente 3 horas a 60-70ºC, la reacción está terminada. La solución de reacción se añade a una solución de hidrógeno-sulfito de sodio y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava múltiples veces con agua, se seca sobre MgSO_{4} y se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío.

El producto bruto se cromatografía en presencia de gel de sílice (con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo, 4/1). Se obtienen 0,43 g (76%) del producto.

Etapa 3

3,16\alpha-Dihidroxi-estra-1,3,5(10)-trieno-9-carbonitrilo

A la temperatura ambiente, 0,43 g (1,27 mmol) de acetato de 9\alpha-ciano-3-hidroxi-estra-1,3,5(10)-trien-16\alpha-ilo se agitan durante 2 horas con 1,0 g (7,24 mmol) de carbonato de potasio en 40 ml de metanol (con 1% de agua). A continuación, el metanol se separa por destilación en vacío, y el residuo orgánico se disuelve en cloruro de metileno. La fase orgánica se lava con agua y se concentra por evaporación. Se obtienen 3,5 g (93%) de 9\alpha-ciano-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diol.

Etapa 4

3,16\alpha-Dihidroxi-estra-1,3,5(10)-trieno-9-carbaldehído

Una suspensión de 100 mg (0,34 mmol) de 3,16\alpha-dihidroxi-estra-1,3,5(10)-trieno-9-carbonitrilo en 40 ml de tolueno se enfría a aproximadamente -20ºC mediando agitación. Después de haber añadido 0,9 ml (1,35 mmol) de hidruro de diisobutil-aluminio, la mezcla de reacción se reúne después de aproximadamente 10 min con una solución de hidrógeno-carbonato de sodio, se filtra a través de Celite, y el agente coadyuvante de filtración se extrae posteriormente con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se levan con agua. Mediante concentración de la solución por evaporación en vacío se obtienen 84,6 mg de una espuma de color amarillo claro. El producto contenido en la mezcla corresponde a un rendimiento de aproximadamente 52% del teórico y se emplea en la siguiente etapa sin ningún tratamiento adicional por cromatografía.

Etapa 5

9\alpha-Vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diol

Bajo una atmósfera de gas inerte, 3,1 g (7,9 mmol) de yoduro de trifenil-metil-fosfonio y 0,24 g (8 mmol) de hidruro de sodio (al 80% en un aceite de parafina) en 20 ml de DMSO (dimetil-sulfóxido) se llevan a reacción en un baño de ultrasonidos a aproximadamente 55ºC. Después de 10 min, se añaden a la solución 80 mg (0,16 mmol, aproximadamente al 60%) de 3,16\alpha-dihidroxi-estra-1,3,5(10)-trieno-9-carbaldehído y la mezcla se deja reaccionar todavía durante 60 min a aproximadamente 55ºC en un baño de ultrasonidos. Después de haber añadido agua, se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con agua y la fase orgánica se concentra por evaporación en vacío.

El producto bruto se purifica por cromatografía en columna en presencia de gel de sílice (con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo, 2/1) y subsiguiente recristalización a partir de cloroformo.

Rendimiento: 24 mg (50%), punto de fusión 88-95ºC.

^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}, TMS): 9,00 (s, 3-OH); 6,98 (d, J = 8,6 Hz, H-1); 6,49 (dd, J = 8,6/2,7 Hz, H-2); 6,41 (d, J = 2,7 Hz, H-4); 6,25 (dd, J = 17,2/10,5 Hz, -CH=CH_{2}); 5,00 (dd, 10,5/1,9 Hz, -CH=\underline{CH_{2}}); 4,47 (d, 4,69 Hz, 16\alpha-OH); 4,45 (dd, 17,2/1,9 Hz, -CH=\underline{CH_{2}}); 4,24 (m, 16\beta-H); 2,68 (m, H-6); 0,69 (s, H-18)

Ejemplo 2 9\alpha-Vinil-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diol

Etapa 1

3,16\alpha-Bis[(perhidropiran-2-il)oxi]-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trieno-9-carbonitrilo

1,03 g (2,26 mmol) de 3,16\alpha-bis[(perhidropiran-2-il)oxi]-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trieno, 48,2 mg (0,45 mmol) de perclorato de litio y 0,71 ml (5,66 mmol) de cianuro de trimetil-sililo se disponen previamente en 10 ml de cloruro de metileno (con un tamiz molecular) y se enfrían mediando agitación a aproximadamente -70ºC bajo un gas inerte. A continuación, se añaden gota a gota 0,77 g (3,39 mmol) de 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona, disueltos en 65 ml de cloruro de metileno, en el transcurso de 1 hora. Después de aproximadamente 1 hora (con calentamiento hasta la temperatura ambiente), la solución de reacción se mezcla con una solución de hidrógeno-carbonato de sodio, y los productos de reacción se extraen con cloruro de metileno. El producto bruto, obtenido mediante concentración por evaporación de las fases orgánicas, se purifica por cromatografía. Después de la cromatografía en presencia de gel de sílice (con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo, 4/1) se obtienen 0,74 g (68% del rendimiento teórico) del producto.

Etapa 2

3,16\alpha-Dihidroxi-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trieno-9-carbaldehído

1,3 g (2,7 mmol) de 3,16\alpha-bis[(perhidropiran-2-il)oxi]-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trieno-9-carbonitrilo se disuelven en 40 ml de tolueno y se mezclan a la temperatura ambiente, bajo un gas inerte, con 7,2 ml (10,8 mmol) de una solución de hidruro de diisobutil-aluminio (1,5 M en tolueno). Después de un período de tiempo de reacción de 30 minutos, se le añade a la solución de reacción una mezcla de 30 ml de metanol y 5 ml de ácido clorhídrico diluido (1/1). La solución de reacción se concentra por evaporación en vacío, y el residuo se recoge en acetato de etilo. La fase orgánica obtenida se extrae con agua y se lava con una solución de hidrógeno-carbonato de sodio. Después de haber secado la solución y haber concentrado por evaporación en vacío, se obtienen 0,73 g (86% del rendimiento teórico) de cristales de color amarillo.

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Etapa 3

9\alpha-Vinil-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diol

Bajo una atmósfera de gas inerte, se llevan a reacción a aproximadamente 50ºC en un baño de ultrasonidos 13,7 g (34,8 mmol) de yoduro de trifenil-metil-fosfonio y 1,0 g (34,8 mmol) de hidruro de sodio (aproximadamente al 80% en un aceite de parafina) en 80 ml de DMSO. Después de 30 minutos, se añaden a la solución de reacción 0,73 g (2,3 mmol) de 3,16\alpha-dihidroxi-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trieno-9-carbaldehído, disueltos en 10 ml de DMSO, y la mezcla se deja reaccionar durante 60 minutos adicionales en un baño de ultrasonidos. Después de haber añadido agua, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con agua, se seca y se concentra por evaporación.

El producto bruto se purifica por cromatografía en presencia de gel de sílice (con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo, 2/1) y cristalización a partir de cloroformo.

Rendimiento : 0,59 g (81% del teórico) después de la cromatografía

Punto de fusión: 214-220ºC

^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}, TMS): 9,00 (s, 3-OH); 6,96 (d, J = 8,6 Hz, H-1); 6,49 (dd, J = 8,6/2,7 Hz, H-2); 6,41 (d, J = 2,7 Hz, H-4); 6,29 (dd, J = 17,2/10,5 Hz, -CH=CH_{2}); 5,00 (dd, J = 10,5/1,9 Hz, -CH=\underline{CH_{2}}); 4,48 (d, J = 4,7 Hz, 16\alpha-OH); 4,43 (dd, J = 17,2/1,9 Hz, -CH=\underline{CH_{2}}); 4,18 (m, 16\beta-H); 2,68 (m, H-6); 0,72 (t, J = 6,8 Hz, H-18a)

Ejemplo 3 9\alpha-(2',2'-Difluoro-vinil)-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diol

Etapa 1

3,16\alpha-Bis[(perhidropiran-2-il)oxi]-estra-1,3,5(10)-trieno-9-carbonitrilo

La reacción de 3,16\alpha-bis[(perhidropiran-2-il)oxi]-estra-1,3,5(10)-trieno de una manera análoga a la del Ejemplo 1, Etapa 1, proporciona el 3,16\alpha-bis[(perhidropiran-2-il)oxi]-estra-1,3,5(10)-trieno-9-carbonitrilo.

Rendimiento: 58% del teórico.

Etapa 2

3,16\alpha-Dihidroxi-estra-1,3,5(10)-trieno-9-carbaldehído

La reacción de 3,16\alpha-bis[(perhidropiran-2-il)oxi]-estra-1,3,5(10)-trieno-9-carbonitrilo de una manera análoga a la del Ejemplo 1, Etapa 2, proporciona el 3,16\alpha-dihidroxi-estra-1,3,5(10)-trieno-9-carbaldehído.

Rendimiento: 83% del teórico.

Etapa 3

9\alpha-(2,2-Difluoro-vinil)-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diol

En un matraz de reacción inertizado, se disponen previamente 1,5 ml de dimetoxietano (con un tamiz molecular), 0,3 ml de pentano y 0,13 ml (0,77 mmol) de (difluorometil)-fosfonato de dietilo, y se enfrían a aproximadamente -75ºC. Después de haber añadido 0,72 ml (1,07 mmol) de terc.-butil-litio (1,5 M en pentano) y de un período de tiempo de reacción de 30 minutos, se le añaden a la solución de reacción 0,14 g (0,31 mmol) de 3,16\alpha-dihidroxi-estra-1,3,5(10)-trieno-9-carbaldehído, disueltos en una mezcla de 1,5 ml de dimetoxietano y 0,3 ml de pentano. La solución de reacción se calienta hasta el reflujo para obtener la conversión total. Después de la adición a una solución enfriada de cloruro de amonio, se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se concentra por evaporación en vacío, el residuo se recoge en 5 ml de metanol y se mezcla con 0,5 ml de ácido clorhídrico diluido (1/1). A la solución de reacción se le añade acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución de hidrógeno-carbonato de sodio y se concentra por evaporación en vacío. El producto bruto obtenido se purifica por cromatografía en columna en presencia de gel de sílice (con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo, 2/1).

Rendimiento: 22 mg (21% del teórico)

^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}, TMS): 9,08 (s, 3-OH); 7,10 (d, J = 8,6 Hz, H-1); 6,51 (dd, J = 8,6/2,3 Hz, H-2); 6,41 (d, J = 2,3 Hz, H-4); 4,76 (dd, J = 25,4/10,9 Hz, -CH=CF_{2}); 4,51 (d, J = 4,69 Hz, 16\alpha-OH); 4,25 (m, 16\beta-H); 2,68 (m, H-6); 0,68 (s, H-18)

Ejemplo 4 9\alpha-(2',2'-Difluoro-vinil)-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diol

Etapa 1

3,16\alpha-Bis[(perhidropiran-2-il)-oxi]-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trieno-9-carbonitrilo

La reacción de 3,16\alpha-bis[(perhidropiran-2-il)oxi]-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trieno, de una manera análoga a la del Ejemplo 1, Etapa 1, proporciona el 3,16\alpha-bis-[(perhidropiran-2-il)oxi]-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trieno-9-carbonitrilo;

Rendimiento: 58% del teórico

Etapa 2

3,16\alpha-Dihidroxi-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trieno-9-carbaldehído

La reacción de 3,16\alpha-bis[(perhidropiran-2-il)-oxi]-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trieno-9-carbonitrilo, de una manera análoga a la del Ejemplo 1, Etapa 2, proporciona el 3,16\alpha-dihidroxi-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trieno-9-carbaldehído;

Rendimiento: 87% del teórico

Etapa 3

9\alpha-(2,2-Difluoro-vinil)-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diol

La reacción de 3,16\alpha-dihidroxi-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trieno-9-carbaldehído; las condiciones y la realización de la reacción, así como las relaciones molares, proporcionan, como en la 3ª Etapa, el 9\alpha-(2,2-difluoro-vinil)-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diol.

El producto bruto se purifica por cromatografía en columna en presencia de gel de sílice (con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo, 2/1) y cristalización a partir de acetato de etilo.

Rendimiento: 12% del teórico

Punto de fusión: 225-232ºC

^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}, TMS): 9,06 (s, 3-OH); 7,08 (d, J = 8,6 Hz, H-1); 6,50 (dd, J = 8,6/2,7 Hz, H-2); 6,41 (d, J = 2,7 Hz, H-4); 4,78 (dd, J = 21,5/14,8 Hz, CH=CF_{2}); 4,47 (d, J = 4,50 Hz, 16\alpha-OH); 4,18 (m, 16\beta-H); 2,68 (m, H-6); 0,72 (t, J = 6,8 Hz, H-18a)

Ejemplo 5 17\beta-Fluoro-9\alpha-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diol

Etapa 1

3,16\alpha-Bis-[(perhidropiran-2-il)oxi]-17\beta-fluoro-estra-1,3,5(10)-trieno-9-carbonitrilo

La reacción de 3,16\alpha-bis-[(perhidropiran-2-il)oxi]-17\beta-fluoro-estra-1,3,5(10)-trieno, de una manera análoga a la del Ejemplo 2, Etapa 1, proporciona el 3,16\alpha-bis-[(perhidropiran-2-il)oxi]-17\beta-fluoro-estra-1,3,5(10)-trieno-9-carbonitrilo;

Rendimiento: 45% del teórico

Etapa 2

3,16\alpha-Dihidroxi-17\beta-fluoro-estra-1,3,5(10)-trieno-9-carbaldehído

La reacción de 3,16\alpha-bis-[(perhidropiran-2-il)oxi]-17\beta-fluoro-estra-1,3,5(10)-trieno-9-carbonitrilo, de una manera análoga a la del Ejemplo 2, Etapa 2, proporciona el 3,16\alpha-dihidroxi-17\beta-fluoro-estra-1,3,5(10)-trieno-9-carbaldehído;

Rendimiento: 83% del teórico

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Etapa 3

17\beta-Fluoro-9\alpha-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diol

La reacción de 3,16\alpha-dihidroxi-17\beta-fluoro-estra-1,3,5(10)-trieno-9-carbaldehído, de una manera análoga a la del Ejemplo 2, Etapa 3, proporciona el 17\beta-fluoro-9\alpha-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diol;

El producto bruto se purifica por cromatografía en columna en presencia de gel de sílice (con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo, 2/1) y cristalización a partir de cloroformo.

Rendimiento: 51% del teórico

Punto de fusión: 94-98ºC

^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}, TMS): 9,02 (s, 3-OH); 6,97 (d, J = 8,2 Hz, H-1); 6,51 (dd, J = 8,2/2,7 Hz, H-2); 6,42 (d, J = 2,7 Hz, H-4); 6,22 (dd, J = 17,2/10,5 Hz, -CH=CH_{2}); 5,09 (d, J = 5,5 Hz, 16\alpha-OH); 5,01 (dd, J = 10,5/1,9 Hz, -CH=\underline{CH_{2}}); 4,45 (dd, J = 17,2/1,9 Hz, -CH=\underline{CH_{2}}); 4,35 (dd, J = 55,1/4,7 Hz, H-17\alpha); 4,11 (m, 16\beta-H); 2,68 (m, H-6); 0,79 (d, J = 1,9 Hz, H-18)

Ejemplo 6 17,17-Difluoro-9\alpha-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diol

Etapa 1

3,16\alpha-Bis[(perhidropiran-2-il)oxi]-17,17-difluoro-estra-1,3,5(10)-trieno-9-carbonitrilo

La reacción de 3,16\alpha-bis[(perhidropiran-2-il)oxi]-17,17-difluoro-estra-1,3,5(10)-trieno, de una manera análoga a la del Ejemplo 2, Etapa 1, proporciona el 3,16\alpha-bis-[(perhidropiran-2-il)oxi]-17,17-difluoro-estra-1,3,5(10)-trieno-9-carbonitrilo;

Rendimiento: 46% del teórico

Etapa 2

3,16\alpha-Dihidroxi-17,17-difluoro-estra-1,3,5(10)-trieno-9-carbaldehído

La reacción de 3,16\alpha-bis[(perhidropiran-2-il)oxi]-17,17-difluoro-estra-1,3,5(10)-trieno-9-carbonitrilo, de una manera análoga a la del Ejemplo 2, Etapa 2, proporciona el 3,16\alpha-dihidroxi-17,17-difluoro-estra-1,3,5(10)-trieno-9-carbaldehído;

Rendimiento: 88% del teórico.

Etapa 3

17,17-Difluoro-9\alpha-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diol

La reacción de 3,16\alpha-dihidroxi-17,17-difluoro-estra-1,3,5(10)-trieno-9-carbaldehído, de una manera análoga a la del Ejemplo 2, Etapa 3, proporciona el 17,17-difluoro-9\alpha-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diol.

Rendimiento: 75% del teórico

^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}, TMS): 7,08 (d, J = 8,6 Hz, H-1); 6,63 (dd, J = 8,6/2,7 Hz, H-2); 6,54 (d, J = 2,7 Hz, H-4); 6,23 (dd, J = 17,2/10,5 Hz, -CH=CH_{2}); 5,08 (dd, J = 10,5/1,9 Hz, -CH=\underline{CH_{2}}); 4,48 (dd, J = 17,2/1,9 Hz, -CH=\underline{CH_{2}}); 4,44 (m, 16\beta-H); 2,79 (m, H-6); 0,95 (d, J = 1,9 Hz, H-18)

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Ejemplo 7 9\alpha-(Hex-1'-enil)-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diol

Etapa 1

3,16\alpha-Bis[(perhidropiran-2-il)oxi]-estra-1,3,5(10)-trieno-9-carbonitrilo

La reacción de 3,16\alpha-bis[(perhidropiran-2-il)oxi]-estra-1,3,5(10)-trieno, de una manera análoga a la del Ejemplo 2, Etapa 1, proporciona el 3,16\alpha-bis[(perhidropiran-2-il)oxi]-estra-1,3,5(10)-trieno-9-carbonitrilo

Rendimiento: 61% del teórico

Etapa 2

3,16\alpha-dihidroxi-estra-1,3,5(10)-trieno-9-carbaldehído

La reacción de 3,16\alpha-bis[(perhidropiran-2-il)oxi]-estra-1,3,5(10)-trieno-9-carbonitrilo, de una manera análoga a la del Ejemplo 2, Etapa 2, proporciona el 3,16\alpha-dihidroxi-estra-1,3,5(10)-trieno-9-carbaldehído;

Rendimiento: 87% del teórico

Etapa 3

9\alpha-(Hex-1-enil)-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diol

En un matraz de reacción inertizado, se disponen previamente 8,68 g (20 mmol) de bromuro de pentil-trifenil-fosfonio + amiduro de sodio (1 g contiene 2,3 mmol de bromuro de pentil-trifenil-fosfonio), 0,2 g (0,67 mmol) de 3,16\alpha-dihidroxi-estra-1,3,5(10)-trieno-9-carbaldehído y 30 ml de DMSO. La mezcla de reacción se trata a 60ºC en un baño de ultrasonidos durante aproximadamente 2 horas. Después de una conversión total, se añade agua a la solución de reacción. El producto bruto se aísla mediante extracción con acetato de etilo, lavado de la fase orgánica con agua y concentración hasta sequedad por evaporación.

El producto bruto obtenido se purifica por cromatografía en columna en presencia de gel de sílice (con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo, 1/1) y cristalización a partir de acetato de etilo.

Rendimiento: 0,18 g (75% del teórico) después de la cromatografía

Punto de fusión: 166-168ºC

^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}, TMS): 8,97 (s, 3-OH); 7,08 (d, J = 8,6 Hz, H-1); 6,49 (dd, J = 8,6/2,7 Hz, H-2); 6,41 (d, J = 2,7 Hz, H-4); 5,73 (d, J = 12,5 Hz, -CH=CH-CH_{2}-); 5,20 (dt, J = 12,5/7,4 Hz, -CH=CH-CH_{2}-); 4,48 (d, J = 4,7 Hz, 16\alpha-OH); 4,24 (m, 16\beta-H); 2,66 (m, H-6); 0,68 (t, J = 7,0 Hz, \underline{CH_{3}}-CH_{2}-); 0,66 (s, H-18)

Ejemplo 8 9\alpha-(But-1'-enil)-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diol

Etapa 1

3,16\alpha-Bis[(perhidropiran-2-il)oxi]-estra-1,3,5(10)-trieno-9-carbonitrilo

La reacción de 3,16\alpha-bis[(perhidropiran-2-il)oxi]-estra-1,3,5(10)-trieno, de una manera análoga a la del Ejemplo 2, Etapa 1, proporciona el 3,16\alpha-bis[(perhidropiran-2-il)oxi]-estra-1,3,5(10)-trieno-9-carbonitrilo;

Rendimiento: 52% del teórico

Etapa 2

3,16\alpha-Dihidroxi-estra-1,3,5(10)-trieno-9-carbaldehído

Rendimiento: 87% del teórico.

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Etapa 3

9\alpha-(But-1-enil)-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diol

En un matraz de reacción inertizado se disponen previamente 8,68 g (20 mmol) de bromuro de propil-trifenil-fosfonio + amiduro de sodio (1 g contiene 2,3 mmol de bromuro de propil-trifenil-fosfonio), 0,2 g (0,67 mmol) de 3,16\alpha-dihidroxi-estra-1,3,5(10)-trieno-9-carbaldehído y 30 ml de DMSO. La mezcla de reacción se trata a 60ºC en un baño de ultrasonidos durante aproximadamente 2 horas. Después de una conversión completa, se añade agua a la solución de reacción. El producto bruto se aísla mediante extracción con acetato de etilo, lavado de la fase orgánica y concentración hasta sequedad por evaporación.

El producto bruto obtenido se purifica por cromatografía en columna en presencia de gel de sílice (con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo 1/1).

Rendimiento: 0,16 g (73% del teórico) después de la cromatografía

Punto de fusión: 140-148ºC

^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}, TMS): 8,98 (s, 3-OH); 7,09 (d, J = 8,6 Hz, H-1); 6,49 (dd, J = 8,6/2,7 Hz, H-2); 6,41 (d, J = 2,7 Hz, H-4); 5,70 (d, J = 12,5 Hz, -CH=CH-CH_{2}-); 5,19 (dt, J = 12,5/7,4 Hz, -CH=CH-CH_{2}-); 4,47 (d, J = 4,7 Hz, 16\alpha-OH); 4,24 (m, 16\beta-H); 2,66 (m, H-6); 0,66 (s, H-18); 0,57 (t, J = 7,2 Hz, CH_{3}-CH_{2})

Claims

1. Derivados de estra-1,3,5(10)-trieno sustituidos en 9\alpha de la fórmula general (I)

5

en la que los radicales R^{3}, R^{7}, R^{7'}, R^{9} R^{13}, R^{16} así como R^{17} y R^{17'}, independientemente unos de otros, poseen los siguientes significados:

R^{3} significa un átomo de hidrógeno o un grupo R^{18}, en el que

R^{18} significa un grupo R^{20}SO_{2}, en el que

R^{13}: significa un grupo metilo o un grupo etilo,

2. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R^{3} es un átomo de hidrógeno.

3. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en los que R^{7} es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor situado en posición \alpha, R^{9} es un grupo vinilo, etinilo o prop-1-inilo, R^{16} es un grupo hidroxi y R^{17} es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor situado en posición \alpha.

4. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en los que R^{16} representa un grupo R^{18}-O- o R^{19}SO_{2}-O- con R^{18} y R^{19} en cada caso en el significado indicado para R^{3}.

5. Estratrienos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, a saber:

9\alpha-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diol

9\alpha-alil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diol

18a-homo-9\alpha-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diol

18a-homo-9\alpha-alil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diol

3-metoxi-9\alpha-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-16\alpha-ol

9\alpha-alil-3-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-16\alpha-ol

18a-homo-3-metoxi-9\alpha-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-16\alpha-ol

18a-homo-9\alpha-alil-3-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-16\alpha-ol

9\alpha-(2',2'-difluoro-vinil)-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diol

9\alpha-(2',2'-difluoro-vinil)-3-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-16\alpha-ol

sulfamato de 16\alpha-hidroxi-9\alpha-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilo

sulfamato de 9\alpha-alil-16\alpha-hidroxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilo

sulfamato de 18a-homo-9\alpha-alil-16\alpha-hidroxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilo

disulfamato de 9\alpha-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diílo

disulfamato de 9\alpha-alil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diílo

disulfamato de 18a-homo-9\alpha-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diílo

disulfamato de 18a-homo-9\alpha-alil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diílo

9\alpha-(prop-(Z)-enil)-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diol

9\alpha-(n-propil)-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diol

9\alpha-etinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diol

diacetato de 9\alpha-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diol

diacetato de 18a-homo-9\alpha-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diol

16\alpha-valeroiloxi-9\alpha-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol

16\alpha-acetoxi-9\alpha-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol

18a-homo-16\alpha-acetoxi-9\alpha-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol

7\alpha-fluoro-9\alpha-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diol

7\alpha-fluoro-9\alpha-alil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diol

17\beta-fluoro-9\alpha-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diol

17\beta-fluoro-9\alpha-alil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diol

18a-homo-7\alpha-fluoro-9\alpha-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diol

18a-homo-7\alpha-fluoro-9\alpha-alil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diol

18a-homo-17\beta-fluoro-9\alpha-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diol

18a-homo-17\beta-fluoro-9\alpha-alil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diol.

6. Composiciones farmacéuticas, que contienen por lo menos un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, así como un vehículo farmacéuticamente compatible.

7. Utilización de los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 1-5 precedentes para la producción de medicamentos.

8. Utilización de acuerdo con la reivindicación 7 para el tratamiento de enfermedades y estados que se condicionan por una deficiencia de estrógenos en mujeres y en varones.

9. Utilización de acuerdo con la reivindicación 7 para el tratamiento de molestias peri- y post-menopáusicas.

10. Utilización de acuerdo con la reivindicación 7 para el tratamiento in vitro de la infertilidad femenina.

11. Utilización de acuerdo con la reivindicación 7 para el tratamiento in vivo de la infertilidad femenina.

12. Utilización de acuerdo con la reivindicación 7 para la terapia de molestias condicionadas por una deficiencia hormonal en el caso de una disfunción ovárica condicionada por una operación quirúrgica, por medicamentos o por otras causas.

13. Utilización de acuerdo con la reivindicación 7 para la terapia por reemplazo de hormonas (HRT).

14. Utilización de acuerdo con la reivindicación 13 en combinación con moduladores selectivos de receptores de estrógenos (SERM), por ejemplo raloxifeno.

15. Utilización de acuerdo con la reivindicación 7 para la profilaxis y la terapia de una pérdida de masa ósea condicionada por una deficiencia hormonal.

16. Utilización de acuerdo con la reivindicación 7 para la profilaxis y la terapia de la osteoporosis.

17. Utilización de acuerdo con la reivindicación 7 para la profilaxis y la terapia de enfermedades cardiocirculatorias.

18. Utilización de acuerdo con la reivindicación 7 para la prevención y el tratamiento de una hiperplasia de próstata.

19. Utilización de acuerdo con la reivindicación 18 en combinación con antiestrógenos y moduladores selectivos de receptores de estrógenos (SERM), para la profilaxis y la terapia de una hiperplasia de próstata.

20. Utilización de acuerdo con la reivindicación 7 para el tratamiento de enfermedades del sistema inmunitario.

21. Utilización de acuerdo con la reivindicación 20 para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias.

22. Utilización de acuerdo con la reivindicación 21 para el tratamiento de la artritis reumatoide.

23. Utilización de acuerdo con la reivindicación 21 para el tratamiento de la esclerosis múltiple.