ES2525112T3 - Procedimiento para la preparación de dabigatran etexilato - Google Patents

Procedimiento para la preparación de dabigatran etexilato Download PDF

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ES2525112T3 ES10773338.8T ES10773338T ES2525112T3 ES 2525112 T3 ES2525112 T3 ES 2525112T3 ES 10773338 T ES10773338 T ES 10773338T ES 2525112 T3 ES2525112 T3 ES 2525112T3
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Rolf Dach
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Helmut Heitger
Siegfried Meineck
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Abstract

Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula 7,**Fórmula** caracterizado porque un compuesto de la fórmula 6**Fórmula** se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula 3**Fórmula** en la cual, en los compuestos anteriores 7, 6 y 3, los radicales R1, R2 y R3 significan en cada caso, independientemente entre sí, alquilo(C1-6) y Hal >= cloro o bromo.

Description

E10773338
28-11-2014
DESCRIPCIÓN
Procedimiento para la preparación de dabigatran etexilato
5 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Las (4-bencimidazol-2-ilmetilamino)-benzamidinas sustituidas, especialmente Dabigatran Etexilato (CAS 593282-203), ya son conocidas de la solicitud de patente internacional WO 98/37075, dadas a conocer como principios activos con un efecto inhibidor de la trombina y prolongador del tiempo de trombina. Los principales campos de indicación
10 del compuesto de la fórmula química I son la profilaxis postoperatoria de trombosis venosas profundas y la profilaxis de infartos (prevention of stroke due to atrial fibrillation, abreviadamente SPAF).
En el documento WO 98/37075 se propone preparar las (4-bencimidazol-2-ilmetilamino)-benzamidinas sustituidas por reacción de los correspondientes (4-bencimidazol-2-ilmetilamino)-benzonitrilos con amoniaco. Este procedimien
15 to es muy complejo desde el punto de vista técnico de la producción, y conduce a una elevada carga de ácidos a evacuar (véanse también los documentos WO 2007/071743, WO 2007/ 071742).
A continuación se describe un procedimiento mejorado para la preparación de Dabigatran Etexilato, así como de compuestos análogos a éste. Por la adaptación a los nuevos materiales de partida, a la aplicación de catálisis de
20 transferencia de fases y a la formación del bencimidazol sin la utilización de reactivos de acoplamiento, se consigue una síntesis de Dabigatran Etexilato claramente más eficiente. En este caso, la elevada selectividad en el acoplamiento de los productos intermedios (etapa 2) contribuye esencialmente a la rentabilidad de la nueva ruta de síntesis.
25
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención describe un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula 7:
H
imagen1 imagen2N
imagen3R2
NH
O
R3
O
imagen4NH2
NH2
+ 5
imagen5R1
+
O
imagen6N
O
Cl
H2N
imagen7
ON
imagen8
12 4
imagen9Etapa 1a
Etapa 1b
Stufe 1a imagen10Stufe 1b
R2
imagen11 imagen12Hal
imagen13
N
imagen14NH2 imagen15O
imagen16
R1 O
R3
imagen17
N
O
N
O
imagen18N
+
H2N
imagen19
ON
imagen20
6
3
imagen21
Etapa 2
Stufe 2
R2
O R3
N O N N N H N O O NH2 R1
O
N 7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
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en la cual, aquí y en lo sucesivo, R1, R2 y R3, en cada caso independientemente entre sí, significan alquilo(C1-6) y Hal = cloro o bromo, preferentemente cloro, para 5 se pueden poner conforme a la invención anhídrido de ácido halogenoacético 5b-1, ácido halogenoacético 5b-2, ortoéster de ácido halogenoacético 5b-3 o cloruro de halógenoacetilo 5b-4, preferentemente para 5 se pone anhídrido de ácido halogenoacético 5b-1 u ortoéster de ácido halogenoacético 5b-3.
Preferentemente R1, R2 y R3 significan aquí y en lo sucesivo, en cada caso independientemente entre sí, metilo, etilo, propilo, butilo o hexilo, de modo particularmente preferido metilo, etilo o hexilo, especialmente significan R1 = hexilo; R2 = metilo y R3 = etilo.
En la etapa 1a reaccionan p-aminobenzamidina 1 y alquil(C1-6)cloroformiato 2 para dar el producto intermedio 3 (4-aminobenzamidin-alquil(C1-6)-carbamato)).
Etapa 1a
NH
imagen22 imagen23 imagen24NH2 imagen25O ONH2 +
imagen26R1N
O R1O
imagen27ClH2N H2N
12 3
Para ello, se refrigera la aminobenzamidina 1, preferentemente como hidrocloruro, de modo particularmente preferido como dihidrocloruro, en un disolvente polar seleccionado del grupo constituido por acetona, acetato de etilo y acetato de butilo, Preferentemente acetona, a menos de 40°C, preferentemente 10 a 35°C, particularmente preferido 15 a 25°C, especialmente 18 a 22°C. A continuación se añade NaOH o una base comparable, y un cloroformiato 2 (R1 =alquilo(C1-6)). A continuación del tiempo de reacción de aproximadamente 5 a 30 min, preferentemente 10 a 20 min, se separan las fases.
La mezcla se concentra y se diluye con un disolvente polar seleccionado del grupo constituido por acetato de butilo y acetato de etilo, preferentemente acetato de butilo y se purifica por extracción con agua.
A continuación, el producto se precipita con un ácido S seleccionado del grupo constituido por ácido clorhídrico, ácido oxálico y ácido metanosulfónico, preferentemente ácido clorhídrico, y eventualmente se lava con disolventes orgánicos seleccionados del grupo constituido por acetona, acetato de butilo y acetato de etilo o una mezcla de ellos, preferentemente una mezcla de acetona y acetato de butilo. La relación de mezcladura preferida de acetona a acetato de butilo es 1:1. Se obtiene el compuesto 3 como la sal correspondiente al ácido S anteriormente citado.
En una etapa paralela 1b se hace reaccionar el compuesto 4 con el compuesto 5 para dar el producto intermedio 6.
Etapa 1b
H
La síntesis de bencimidazoles con ácidos carboxílicos o cloruros de ácido activados por reactivos de acoplamiento, es conocida, sin embargo no ha sido descrita hasta ahora con anhídridos de ácido α-monocloroacético. En este caso, para 5 se pueden poner conforme a la invención los siguientes compuestos:
 Variante 1b-1: anhídrido de ácido halogenoacético 5b-1;  Variante 1b-2: ácido halogenoacético 5b-2;  Variante 1b-3: ortoéster de ácido halogenoacético 5b-3, preferentemente de la fórmula Hal-CH3-C(OR4)3, (R4
= independientemente entre sí alquilo(C1-6), de preferencia independientemente entre sí, meti
lo o etilo), pudiéndose citar, por ejemplo, 2,2,2-trietoxi-cloroetano;  Variante 1b-4: cloruro de halógenoacetilo 5b-4.
imagen28
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En donde halógeno (Hal) = bromo o cloro, preferentemente significa cloro. En todas las variantes 1b-1, 1b-2, 1b-3 y 1b-4 no es necesario el aislamiento previo de la diamina 4 (R2/3 = alquilo(C1-6)). Igualmente, se puede hacer reaccionar la solución del producto procedente de una reacción de reducción del compuesto nitrogenado, como se des
5 cribe en el estado actual de la técnica (véanse los documentos WO 98/37075, WO 2007/071743, WO 2007/ 071742).
Para la variante 1b-1, el compuesto 4 se suspende en un disolvente refrigerado, seleccionándose el disolvente del grupo constituido por acetato de etilo, acetato de butilo y tetrahidrofurano, preferentemente acetato de etilo, y siendo 10 la temperatura inferior a 50°C, preferentemente 0 a 30°C, particularmente preferido 5 a 25°C, especialmente 18 a 22°C. A la suspensión se añade, por ejemplo anhídrido del ácido cloroacético 5b-1’ y, a continuación, se calienta a 50 hasta 80°C, preferentemente a 55 hasta 75°C, particularmente preferido a 60 hasta 70°C, especialmente a 65°C. Después de un espacio de tiempo de 1 a 6 horas, preferentemente 1 a 4 horas, particularmente preferido 1 a 3 horas, especialmente 2 horas, a una temperatura de 20 a 60°C, preferentemente de 30 a 50°C, particularmente pre15 ferido de 35 a 45°C, especialmente 40°C, se añade una base débil seleccionada del grupo constituido por carbonato de potasio, carbonato de sodio e hidrógenocarbonato de sodio, preferentemente carbonato de sodio, y se sigue agitando durante 30 a 60 min, preferentemente 40 a 50 min, particularmente preferido 45 min. Después de la filtración, el filtrado se lava con un disolvente seleccionado del grupo constituido por acetato de etilo, acetato de butilo y tetrahidrofurano, preferentemente acetato de etilo, se concentra y, a una temperatura de 25 a 65°C, preferentemente 20 de 35 a 55°C, particularmente preferida de 40 a 50°C, especialmente 45°C, se precipita por adición de un disolvente ulterior seleccionado del grupo constituido por MTBE y tetrahidrofurano, preferentemente MTBE. Por refrigeración de la mezcla se puede mejorar la precipitación. El producto así obtenido se lava con disolventes orgánicos seleccionados del grupo constituido por acetato de etilo, acetato de butilo, MTBE y tetrahidrofurano o mezclas de ellos, preferentemente una mezcla de acetato de etilo y MTBE. Después de secada la torta de filtración, se obtiene el producto
25 6.
Variante 1b-2: el compuesto 4 en tolueno se trata con filtro molecular (4 Angström) y, por ejemplo, con ácido cloroacético. La mezcla se calienta y se agita a máximo 60°C, preferentemente a 30 hasta 55°C, particularmente preferido a 35 hasta 55°C, especialmente 50°C. Después de un espacio de tiempo de 1 a 8 horas, preferentemente 1 a 6
30 horas, particularmente preferido 1 a 4 horas, especialmente 3 horas la mezcla se refrigera a máximo 20°C y el producto se precipita. El producto así obtenido se lava con tolueno. Después de secada la torta de filtración, se obtiene el producto 6.
Para la variante 1b-3, el compuesto 4 se suspende en un disolvente polar seleccionado del grupo constituido por
35 acetato de etilo, acetato de butilo y tetrahidrofurano, preferentemente acetato de etilo, se añade por ejemplo ortoéster del ácido cloroacético 5b-3’, así como opcionalmente ácido p-toluenosulfónico y, a continuación, se calienta a 40 hasta 80°C, preferentemente a 50 hasta 70°C, particularmente preferido a 55 hasta 65°C, especialmente a 60°C. Después de un espacio de tiempo de 1 a 6 horas, preferentemente 2 a 5 horas, particularmente preferido 2,5 a 3,5 horas, especialmente 3 horas la mezcla de reacción se concentra a vacío y el residuo se precipita con un disolvente
40 seleccionado del grupo constituido por MTBE y tetrahidrofurano, preferentemente MTBE. Por refrigeración de la mezcla se puede mejorar la precipitación. El producto así obtenido se lava con disolventes orgánicos seleccionados del grupo constituido por acetato de etilo, MTBE y tetrahidrofurano o mezclas de ellos, preferentemente una mezcla de acetato de etilo y MTBE. Después de secada la torta de filtración, se obtiene el producto 6.
45 Para la variante 1b-4 el compuesto 4 se suspende en un disolvente seleccionado del grupo constituido por acetato de etilo, THF y dioxano, se añade por ejemplo cloruro de cloroacetilo 5b-4’ en el espacio de 3h a 50°C y, a continuación, se alcaliniza con NaOH o con una base comparable. Después, se separa la fase acuosa y la fase orgánica se concentra, se recoge en un disolvente polar seleccionado del grupo constituido por acetato de butilo y acetato de etilo, se separan las fases y la fase orgánica se concentra de nuevo. El residuo se precipita con un disolvente selec
50 cionado del grupo constituido por MTBE y tetrahidrofurano. Por refrigeración de la mezcla se puede mejorar la precipitación. El producto así obtenido se lava con disolventes orgánicos seleccionados del grupo constituido por acetato de butilo, acetato de etilo, MTBE y tetrahidrofurano o mezclas de ellos. Después de secada la torta de filtración, se obtiene el producto 6.
55 Los productos intermedios 3 y 6 se hacen reaccionar en la etapa 2 bajo catálisis de transferencia de fases y activación con yoduro para dar el compuesto 7.
5
10
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Etapa 2:
R2
imagen29
7
El acoplamiento de cloruros de alquilo y amidinas bajo catálisis de iones yoduro es conocida, sin embargo no se había informado hasta ahora de ninguna alta selectividad de esta reacción de acoplamiento, por lo que también se desviaban del estado de la técnica las síntesis de amidinas doblemente protegidas. De manera sorprendente, mediante el procedimiento descrito a continuación se puede llevar a cabo una reacción de acoplamiento con paminobenzamidina (3) protegida de forma simple, con elevada regioselectividad (>99,7%).
Para ello, se disponen previamente el compuesto 3, así como una base seleccionada del grupo constituido por NaOH, carbonato de potasio y carbonato de sodio, preferentemente NaOH, en una mezcla de un disolvente orgánico seleccionado del grupo constituido por tolueno, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, acetato de butilo y acetato de etilo, preferentemente acetato de butilo y agua, y se calienta a 30 hasta 65°C, preferentemente a 40 hasta 60°C, particularmente preferido a 45 hasta 55°C, especialmente a 50°C. Después, se separan las fases y opcionalmente la fase orgánica se extrae otra vez con agua.
A la fase orgánica se adiciona el compuesto 6, así como yoduro de sodio, hidrógenocarbonato de sodio, yoduro de tetrabutilamonio, en ciclohexano y agua y, a continuación, se calienta a 30 hasta 60°C, preferentemente a 35 hasta 50°C, particularmente preferido a 35 hasta 45°C, especialmente a 40°C. Después de un espacio de tiempo de 1 a 6 horas, preferentemente 1 a 4 horas, particularmente preferido 1 a 3 horas, especialmente 2 horas, el ciclohexano se separa por destilación y se añade acetato de butilo y nuevamente se calienta a una temperatura de 50 a 90°C, preferentemente de 60 a 80°C, particularmente preferido de 65 a 75°C, especialmente a 70°C durante un espacio de tiempo de 1 a 6 horas, preferentemente 1 a 4 horas, particularmente preferido 1 a 3 horas, especialmente 2 horas. A continuación, se separan las fases y opcionalmente la fase orgánica se extrae con agua. La fase orgánica se concentra, se enfría y se filtra. El producto así obtenido se lava con disolventes orgánicos seleccionados del grupo constituido por acetato de butilo y MTBE, preferentemente acetato de butilo o mezclas de ellos. Después del secado de la torta de filtración, se obtiene el producto 7 (R1/2/3 = alquilo(C1-6)).
El sistema de disolventes anteriormente citado influye en gran medida sobre la selectividad y la velocidad de reacción. Especialmente en el caso de la utilización de un sistema de dos fases a base de agua y dos disolventes orgánicos polares diferentes tales como acetato de butilo / ciclohexano, es posible la reacción bajo un tiempo de reacción excelente y la correspondiente pureza del producto. Opcionalmente, en una tercera etapa el compuesto de la fórmula 7 se puede transformar en el mesilato 8, análogamente al estado de la técnica por reacción de 7 con ácido metanosulfónico 9.
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O R3
imagen30 N O imagen31 N N R2 N H N O O NH2 R1
O
N 7
Etapa 3
R2
imagen32
imagen33N NH2O
imagen34O H
NN
R3 NO
imagen35
imagen36N
imagen37 imagen38R1
O ON
imagen39* CH3SO3H
8
Otro aspecto más de la invención son los nuevos productos intermedios del proceso anterior. Esto abarca los compuestos de la fórmula 3
imagen40
en la cual el radical R1 significa alquilo(C1-6), preferentemente metilo, etilo propilo, butilo o hexilo, de modo particularmente preferido metilo, etilo o hexilo, especialmente n-hexilo. Además de esto, son objeto de la invención los compuestos de la fórmula 6, R2
imagen41
15 en la cual los radicales R2 y R3, en cada caso independientemente entre sí, significan alquilo(C1-6), de preferencia, independientemente entre sí, significan metilo, etilo, propilo, butilo o hexilo, particularmente preferido, etilo o hexilo y, especialmente R2 = metilo y R3 = etilo, así como Hal tiene el significado de cloro o bromo, preferentemente cloro.
DEFINICIONES
20 Por la expresión “alquilo(C1-6)“ (también cuando forma parte de otros radicales) se entienden grupos alquilo ramificados y no ramificados con 1 a 6 átomos de carbono y por la expresión “alquilo(C1-4)“, grupos alquilo ramificados y no ramificados con 1 a 4 átomos de carbono. Se prefieren grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n
25 pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo o n-hexilo. Eventualmente, para los grupos antes mencionados, también se usan las abreviaturas Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, etc. Siempre que no se describa de otra manera, las definiciones propilo, butilo, pentilo y hexilo comprenden todas las formas isoméricas imaginables de los correspondientes radica
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les. De esta manera, por ejemplo propilo comprende n-propilo e iso-propilo, butilo comprende iso-butilo, sec-butilo y terc.-butilo, etc.
Por un “disolvente orgánico”, en el marco de la invención, se entiende una sustancia orgánica de bajo peso molecular que puede disolver otras sustancias orgánicas por medios físicos. La condición para la aptitud como disolvente es que en el proceso de disolución, no se produzcan cambios químicos ni en la sustancia que se va a disolver ni en la sustancia disuelta, de modo que también los componentes de la solución se puedan volver a obtener en la forma original, mediante procedimientos físicos de separación, tales como destilación, cristalización, sublimación, evaporación, adsorción. Por diversas razones, no sólo se pueden utilizar los disolventes puros, sino mezclas que reúnan las propiedades de la solución. A modo de ejemplo se pueden mencionar:  alcoholes, preferentemente metanol, etanol, propanol, butanol, octanol, ciclohexanol;  glicoles, preferentemente etilenglicol, dietilenglicol;  éteres / éteres glicólicos, preferentemente éter dietílico, terc-butil-metiléter, éter dibutílico, anisol, dioxano, te
trahidrofurano, éter mono-, di-, tri-, poli-etilenglicólico;  cetonas, preferentemente acetona, butanona, ciclohexanona;  ésteres, preferentemente éster de ácido acético, éster glicólico;  amidas, entre otras, compuestos nitrogenados, preferentemente dimetilformamida, piridina, N-metilpirrolidona,
acetonitrilo;  compuestos de azufre, preferentemente sulfuro de carbono, dimetilsulfóxido, sulfolano;  compuestos nitrogenados, preferentemente nitrobenceno;  hidrocarburos halógenos, preferentemente diclorometano, cloroformo, tetraclorometano, tri-, tetra-cloroeteno,
1,2-dicloroetano, clorofluorocarbonos;  hidrocarburos alifáticos o alicíclicos, preferentemente bencinas, éter de petróleo, ciclohexano, metilciclohexano, decalina, terpeno-L.; o  hidrocarburos aromáticos, preferentemente benceno, tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno;
o mezclas correspondientes de los mismos.
EJEMPLOS
ETAPA 1A: SÍNTESIS DE N-HEXILCARBAMATO DE 4-AMINOBENZAMIDINA
NH
imagen42 imagen43NH2 imagen44O
NaOH, HCl,
NaOH, HCl, NH2+ imagen45O
Wa agua, acetona
N O-h imagen46O-hexilo
imagen47h
imagen48O-hexilo
OCl
* 2 HCl * HClH2N H2N
12 3
Aminobenzamidina* 2 HCl (21,2 g) se disuelve en acetona (150 ml), se templa a 20°C y se añade gota a gota lejía de sodio (80 ml, 4M). A 20°C se añade dosificadamente n-hexilcloroformiato (16,5 g). Después de aclarar con acetona (20 mL) se sigue agitando durante otros 15 min a 5-10°C. A continuación se separan las fases. La fase orgánica se concentra a vacío, se diluye con acetato de butilo (150 mL) y nuevamente se separan las fases. Se extrae nuevamente con agua (40 mL) y se añade ácido clorhídrico (9, 84 mL, al 32%). El agua remanente se separa por destilación en el separador de agua y, a continuación, se concentra. A 45ºC se añade a la suspensión acetona (150 mL), se enfría a 20°C y se filtra con succión. Se lava con una mezcla de acetato de butilo y acetona (100 mL). La torta de filtración se seca a vacío y se obtienen 29,2 g del producto 3 (97,2 % del valor teórico).
ETAPA 1B: SÍNTESIS DE ÉSTER 6 (-ALANINA-N-[[1-METIL-1H-BENZIMIDAZOL-2-CLOROMETIL]-5-CARBONIL]-N-2-PIRIDINIL-ETÍLICO):
H
imagen49N
imagen50 imagen51 imagen52 imagen53 imagen54Cl
imagen55
imagen56N
O
NH2
imagen57
O
imagen58
N
+ 5
O N
O
imagen59 imagen60N
ON
imagen61
ON
4
imagen62
6
imagen63
imagen64
5
10
15
20
25
30
35
40
45
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Según la variante de síntesis, el compuesto 5 puede ser anhídrido del ácido cloroacético 5b-1’, ácido cloroacético 5b-2’ o un ortoéster del ácido cloroacético 5b-3’ o cloruro de cloroacetilo 5b-4’.
Variante 1b-1: el compuesto 4 (28,0 g) se suspende en acetato de etilo (120 mL) a 20°C. Después, se añade lentamente una mezcla de acetato de etilo (50 mL) y anhídrido del ácido cloroacético 5b-1’ (14,5 g) a 20°C y, a continuación, se calienta a 65°C. Tras 2h de agitación se añade a 40°C carbonato de potasio (15,0 g) y al cabo de 45 min se filtra. El residuo de filtración se lava con acetato de etilo (8,0 mL). El filtrado se concentra a vacío y se precipita a 45°C con MTBE (150 mL). Se refrigera a -2°C y se filtra. El producto se lava con una mezcla de acetato de etilo y terc-butilmetiléter (MTBE) (50 mL). La torta de filtración se seca a vacío y se obtienen 29,6 g del producto 6 (90,3 % del valor teórico).
Variante 1b-2: el compuesto 4 (2 g) se trata en tolueno (20 mL) con filtro molecular (4A, 2 g) y ácido cloroacético (2,08 g). La mezcla se calienta a 50°C y se agita. Después de un espacio de tiempo de aproximadamente 3 horas se enfría la mezcla por debajo de 20 °C y el producto precipita. El producto así obtenido se lava con tolueno. Después de secada la torta de filtración, se obtiene el producto 6 (30 % del valor teórico).
Variante 1b-3: el compuesto 4 (4,28 g) se suspende en acetato de etilo (26 mL) a la temperatura ambiente y se le añade ortoéster del ácido cloroacético 5b-3’ (2,79 g) y ácido p-toluenosulfónico (0,02 g) y, a continuación, se calienta a 60°C. Después de 3h de agitación la mezcla de reacción se concentra a vacío, el residuo se cristaliza con MTBE (25 mL) y se filtra. El producto se lava con MTBE (25 mL). La torta de filtración se seca a vacío y se obtienen 4,77 g del producto 6 (95,2 % del valor teórico).
Variante 1b-4: el compuesto 4 (28,0 g) se suspende en THF (80 ml). Después, en el espacio de 2,5 horas se añade una mezcla de THF (200 mL) y cloruro de acetilo 5b-4’ (10,0 g) a 50°C y, a continuación, se alcaliniza con NaOH (2 mol/l, 50 ml). Después se separa la fase acuosa, y la fase orgánica se concentra y se recoge en acetato de butilo. Las fases se separan de nuevo, la fase orgánica se concentra a vacío y se precipita a 45°C con MTBE (240 mL). Se refrigera a -2°C y se filtra. El producto se lava con una mezcla de acetato de butilo y terc-butilmetiléter (MTBE) (50 mL). La torta de filtración se seca a vacío y se obtienen 23,3 g del producto 6 (71 % del valor teórico).
ETAPA 2: SÍNTESIS DE ÉSTER ß-ALANIN-N-[[2[[[4[[[(HEXILOXI)CARBONIL]4AMINO]-IMINOMETIL]FENIL]AMINO]METIL]-1-METIL-1H-BENCIMIDAZOL-5IL]CARBONIL]-N-2-PIRIDINIL-ETÍLICO
imagen65
7
El compuesto 3 (7,7 g) se dispone previamente en acetato de butilo (65 mL), lejía de sodio (25 mL, al 45%) y agua (25 mL) y se calienta a 50°C. Después se separan las fases y las fases orgánicas se extraen nuevamente con agua (30 mL). A la fase orgánica se añade yoduro de sodio (1,54 g), hidrógenocarbonato de sodio (4,00 g), yoduro de tetrabutilamonio (0,75 g), el compuesto 6 (10,0 g), ciclohexano (65 mL) y agua (30 mL) y se agita durante 2h a 40°C. Después, el ciclohexano se separa por destilación a vacío, se añade acetato de butilo (95 mL) y se agita durante 2h a 70°C. A continuación, se separan las fases y la fase orgánica se extrae dos veces con agua (10 mL). La fase orgánica se concentra a vacío, la solución se enfría a 0°C y se filtra. El producto se lava con acetato de butilo (30 mL). La torta de filtración se seca a vacío y se obtienen 13,8 g del producto 7 (87,8 % del valor teórico).
ETAPA 3: ÉSTER ß-ALANIN-N-[[2[[[4[[[(HEXILOXI)-CARBONIL]4-AMINO]IMINOMETIL]FENIL]AMINO]METIL]-1-METIL-1H-BENCIMIDAZOL-5IL]CARBONIL]-N-2-PIRIDINIL-ETÍLICO-METANOSULFONATO.
imagen66
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imagen67
imagen68 imagen69N OH
imagen70NH2O
imagen71O H
NN
7 + HOS NOH O
imagen72N
imagen73
imagen74
O-hexilo
9
imagen75* CH3SO3H
ON
8
El compuesto 7 (20 g) se suspende en acetona (238 mL) a la temperatura ambiente y se calienta a reflujo. La solución se filtra hasta la transparencia y se vuelve a lavar con acetona (20 mL). El filtrado se enfría a 33 °C y se añade
5 dosificadamente una solución de ácido metanosulfónico (3,0 g) en acetona (34 mL), refrigerada a 0ºC, y se aclara ulteriormente con acetona (5,0 mL). Después se filtra una vez enfriado a 20 °C. El producto se lava con acetona (54 mL). La torta de filtración se seca a vacío y se obtienen 22,2 g del producto 8 (96,3 % del valor teórico).

Claims (10)

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    REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula 7,
    R2 N
    imagen1
    imagen2 imagen3 imagen4NH2O
    imagen5ONNR3 H NO
    imagen6N
    imagen7 imagen8R1
    O ON
    imagen97 caracterizado porque un compuesto de la fórmula 6
    imagen10
    se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula 3
    imagen11
    en la cual, en los compuestos anteriores 7, 6 y 3, los radicales R1, R2 y R3 significan en cada caso, independientemente entre sí, alquilo(C1-6) y Hal = cloro o bromo.
  2. 2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el compuesto de la fórmula 6 R2
    R3 O
    imagen12
    se prepara por reacción de un compuesto de la fórmula 4
    imagen13
    con un compuesto de la fórmula 5, seleccionado del grupo constituido por anhídrido de ácido halogenoacético 5b-1, ácido halogenoacético 5b-2, ortoéster de ácido halogenoacético 5b-3 o cloruro de halógenoacetilo 5b-4, en donde
    10
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    halógeno (Hal) puede representar cloro o bromo, en donde en los compuestos anteriores 4 y 6 los radicales R1, R2 y R3, en cada caso independientemente entre sí, significan alquilo(C1-6).
  3. 3. Procedimiento según la reivindicación 1 o 2, en el que el compuesto de la fórmula 3 se prepara por reacción de un
    compuesto de la fórmula 1 NH
    imagen14
    con un compuesto de la fórmula 2 O R1 Cl
    imagen15O
    imagen16
    2
    10 en donde, en los anteriores compuestos 3 y 2, los radicales R1, R2 y R3, en cada caso independientemente entre sí, significan alquilo(C1-6).
  4. 4. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que los radicales R1, R2 y R3, en cada caso indepen15 dientemente entre sí, significan metilo, etilo, propilo, butilo o hexilo.
  5. 5. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, en el que significan los radicales R1 = hexilo, R2 = metilo y R3 = etilo.
    20 6. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el compuesto de la fórmula 5 se selecciona del grupo constituido por anhídrido del ácido cloroacético 5b-1’, ácido cloroacético 5b-2’, ortoéster del ácido cloroacético 5b-3’ o cloruro de cloroacetilo 5b-4’.
  6. 7. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el compuesto de la fórmula 5 se selecciona del 25 grupo constituido por anhídrido del ácido cloroacético 5b-1’ u ortoéster del ácido cloroacético 5b-3’.
  7. 8. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la reacción del producto intermedio 6 con un compuesto de la fórmula 3 tiene lugar en un sistema de disolventes de dos fases, constituido por agua y un disolvente orgánico no miscible con ésta.
    30
  8. 9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que la reacción del producto intermedio 6 con un compuesto de la fórmula 3 tiene lugar en un sistema de disolventes de dos fases constituido por agua y uno o varios disolventes seleccionados del grupo constituido por tolueno, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, acetato de butilo, ciclohexano y acetato de etilo.
    35
  9. 10. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el compuesto 7 se hace reaccionar con ácido metanosulfónico 9 para dar un compuesto de la fórmula 8
    R2
    imagen17
    imagen18N NH2O
    imagen19O H
    NN
    R3 NO
    imagen20
    imagen21N
    imagen22 imagen23R1
    O
    imagen24* CH3SO3HON
    8 40 11. Compuesto de la fórmula 6 R2
    imagen25
    11
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    en donde los radicales R2 y R3, en cada caso independientemente entre si, significan alquilo(C1-6) y Hal = cloro o bromo.
  10. 12. Compuesto según la reivindicación 11, en donde significan R2 = metilo, R3 = etilo y Hal = cloro.
    12
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Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030181488A1 (en) * 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
US20110129538A1 (en) * 2008-03-28 2011-06-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing orally administered dabigatran formulations
AR072143A1 (es) * 2008-06-16 2010-08-11 Boehringer Ingelheim Int Procedimiento para la preparacion de un producto intermedio para la sintesis de etexilato de dabigatran
JP2011527318A (ja) 2008-07-14 2011-10-27 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ダビガトランを含有する医薬組成物の製造方法
AU2009315729A1 (en) 2008-11-11 2010-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating or preventing thrombosis using dabigatran etexilate or a salt thereof with improved safety profile over conventional warfarin therapy
ES2627911T3 (es) 2009-11-18 2017-08-01 Plexxikon, Inc. Derivados de N-[2-fluoro-3-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-bencenosulfonamida como moduladores de la proteína quinasa Raf para el tratamiento del cáncer
US8399678B2 (en) 2009-11-18 2013-03-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of dabigatran etexilate
US9006448B2 (en) 2010-12-06 2015-04-14 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of benzimidazole derivatives and its salts
EP2522662A1 (en) * 2011-05-11 2012-11-14 Medichem, S.A. Dabigatran etexilate and related substances, processes and compositions, and use of the substances as reference standards and markers
WO2013150545A2 (en) 2012-04-02 2013-10-10 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of benzimidazole derivatives and salts thereof
CN103420984B (zh) * 2012-05-24 2015-07-08 天津药物研究院 作为前药的达比加群酯衍生物及其制备方法和用途
CN103420994B (zh) * 2012-05-24 2016-04-06 天津药物研究院 作为前药的达比加群酯衍生物及其制备方法和用途
CN103420982B (zh) * 2012-05-24 2015-07-08 天津药物研究院 达比加群酯衍生物及其制备方法和用途
CN102850326B (zh) * 2012-06-19 2014-04-09 上海现代制药股份有限公司 一种达比加群酯中间体及其制备方法和应用
CN102850327B (zh) * 2012-06-19 2014-07-16 上海现代制药股份有限公司 一种制备达比加群酯的中间体及其制备方法和应用
CN102850325B (zh) * 2012-06-19 2014-03-26 上海现代制药海门有限公司 一种达比加群酯关键中间体的制备方法
US9399616B2 (en) * 2012-10-22 2016-07-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of 4-aminobenzoamidine dihydrochloride
PL2978750T3 (pl) * 2013-03-25 2020-07-13 Usv Private Limited Synteza Dabigatranu
CN103224469A (zh) * 2013-05-16 2013-07-31 上海应用技术学院 一种以含氟基团修饰的苯环为中心的达比加群酯类似物及其合成方法
CN103288744A (zh) * 2013-06-04 2013-09-11 上海应用技术学院 一种含氟基团修饰的达比加群酯类似物及其合成方法
EP2835370A1 (en) 2013-08-08 2015-02-11 Medichem, S.A. New crystals of dabigatran etexilate mesylate
CN104418805B (zh) * 2013-09-11 2017-02-22 浙江海正药业股份有限公司 一种达比加群酯中间体及其制备方法和应用
CN104003977B (zh) * 2014-06-05 2016-04-13 雅本化学股份有限公司 N-(2-氯甲基-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-酰基)-n-(吡啶-2-基) -3-氨基丙酸乙酯的制备方法
US10112901B2 (en) 2014-07-03 2018-10-30 Shanghai Institute Of Pharmaceutical Industry Method for preparing dabigatran etexilate intermediate, and intermediate compound
CN105461688B (zh) * 2014-08-26 2017-12-29 上海医药工业研究院 苯并咪唑化合物k的合成方法
CN105523999B (zh) * 2014-10-21 2020-04-24 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种达比加群酯中间体的合成方法
CN104447697B (zh) * 2014-11-24 2016-08-24 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 一种达比加群酯中间体的制备方法
CN104910047B (zh) * 2015-05-11 2017-06-06 常州市阳光药业有限公司 达比加群酯中间体的制备方法
CN104987323B (zh) * 2015-07-10 2017-08-22 浙江美诺华药物化学有限公司 一种达比加群酯的制备方法
CN106554370A (zh) * 2015-09-25 2017-04-05 陕西合成药业股份有限公司 含有磷酸酯的达比加群衍生物及其制备方法和用途
CN105348148B (zh) * 2015-11-30 2017-12-26 山东新华制药股份有限公司 制备达比加群酯中间体缩合物的杂质的草酸盐的方法
CN105566296A (zh) * 2015-12-16 2016-05-11 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 一种制备达比加群酯酰胺化杂质的方法
CN105669651B (zh) * 2016-03-07 2018-03-06 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种甲磺酸达比加群酯的制备工艺
CN105777622A (zh) * 2016-04-13 2016-07-20 山东新华制药股份有限公司 制备达比加群酯中间体环化物的杂质的方法
CN105732433A (zh) * 2016-04-13 2016-07-06 山东新华制药股份有限公司 达比加群酯中间体缩合物的精制方法
CN106083822B (zh) * 2016-08-17 2018-09-11 本溪经济开发区博美医药新技术开发有限公司 一种甲磺酸达比加群酯中间体的制备方法
CN106928195B (zh) * 2017-03-29 2019-04-19 福建省微生物研究所 一种达比加群酯关键中间体的合成方法
CN108373466B (zh) * 2018-04-16 2020-04-10 宏冠生物药业有限公司 一种达比加群酯的制备方法
CN108640903A (zh) * 2018-04-16 2018-10-12 宏冠生物药业有限公司 一种达比加群酯中间体的制备方法
CN108997316A (zh) * 2018-08-17 2018-12-14 四川青木制药有限公司 一种达比加群酯的制备工艺
CN111606885A (zh) * 2020-06-18 2020-09-01 安徽鼎旺医药有限公司 一种达比加群酯甲磺酸盐及其制备方法
CN114380797A (zh) * 2021-12-27 2022-04-22 山东诚汇双达药业有限公司 一种达比加群酯的合成方法
CN116102536A (zh) * 2022-10-25 2023-05-12 浙江燎原药业有限公司 一种利用相转移催化剂制备达比加群酯的方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE121699A1 (es) * 1997-02-18 1999-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos biciclicos disustituidos como inhibidores de la trombina
KR20010082515A (ko) 1998-02-17 2001-08-30 우에노 도시오 아미디노 유도체 및 그 유도체를 유효 성분으로서함유하는 약제
DE19833105A1 (de) * 1998-07-23 2000-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Phenylamidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6242466B1 (en) * 1998-07-23 2001-06-05 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted phenylamidines
EP1609784A1 (de) 2004-06-25 2005-12-28 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen
WO2006070878A1 (ja) * 2004-12-28 2006-07-06 Astellas Pharma Inc. カルボン酸誘導体またはその塩
DE102005061624A1 (de) 2005-12-21 2007-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Salzen von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen
DE102005061623A1 (de) 2005-12-21 2007-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen und deren Salzen
EP1956018A1 (de) 2007-02-06 2008-08-13 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung eines Benzimidazolderivats
EP2271317B1 (de) 2008-03-28 2017-04-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Verfahren zur herstellung von säurepellets
US20110129538A1 (en) 2008-03-28 2011-06-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing orally administered dabigatran formulations
AR072143A1 (es) 2008-06-16 2010-08-11 Boehringer Ingelheim Int Procedimiento para la preparacion de un producto intermedio para la sintesis de etexilato de dabigatran
JP5642670B2 (ja) 2008-06-16 2014-12-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ダビガトランの合成の中間体の製造方法
JP2011527318A (ja) 2008-07-14 2011-10-27 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ダビガトランを含有する医薬組成物の製造方法
US8399678B2 (en) 2009-11-18 2013-03-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of dabigatran etexilate

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