ES2525237T3 - Derivados de amidas del ácido 6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-carboxílico - Google Patents

Derivados de amidas del ácido 6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-carboxílico Download PDF

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Antonio Jose Del Moral Barbosa
Joerg Martin Bentzien
Steven Richard Brunette
Zhidong Chen
Derek Cogan
Donghong A. Gao
Alexander Heim-Riether
Joshua Courtney Horan
Jennifer A. Kowalski
Michael David Lawlor
Weimin Liu
Bryan Mckibben
Craig Andrew Miller
Neil Moss
Matt Aaron Tschantz
Zhaoming Xiong
Hui Yu
Yang Yu
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Abstract

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula** en donde: R1 se selecciona de -CN, -OCF3, halógeno, heteroarilo, opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con halógeno y fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno; R2 se selecciona de: (A) H, (B) alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de: a) cicloalquilo C3-6, b) -OR9, c) -NR9R10, d) -SOR9, e) -SO2R9, f) -C(O)NH2, g) heteroarilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-2, h) heterociclilo, i) fenilo, j) -CO2R9, k) -OPO(OH)2, y l) -OSO2(OH); (C) cicloalquilo C3-6, (D) heteroarilo, y (E) fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno, -OR9, -CN o -CF3; R3 es H o alquilo C1-3; o R2 y R3, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo hidrocarbonado saturado de 3 a 7 átomos de carbono y en donde un átomo de carbono en dicho anillo hidrocarbonado puede estar opcionalmente reemplazado por -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -NC(O)R9- o -NR9-; R4 se selecciona de: (A) alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de: a) -CF3, b) -C(O)OR9, c) -C(O)NR9R10, d) -C(S)NR9R10, e) -NR9R10, f) -N(R9)C(O)R10, g) -C(O)NH(CH2)2O(CH2)2OH, h) -OR9, i) fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, -NR9R10, -OR9, cicloalquilo C3-5 o alquilo C1-5, en donde dicho alquilo C1-5 está opcionalmente sustituido con -F, -NR9R10 o -OR9, j) heteroarilo opcionalmente sustituido con halógeno, -NR9R10, -OR9, cicloalquilo C3-5 o alquilo C1-5, en donde dicho alquilo C1-5 está opcionalmente sustituido con -F, -NR9R10 o -OR9, k) -SO2NR9R10.

Description

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sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables. Como los compuestos de la presente invención son útiles tanto en forma de base libre como en forma de sal, en la práctica, el uso de la forma de sal equivale al uso de la forma de base. Pueden encontrarse listas de sales adecuadas, por ejemplo, en S.M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, págs. 1-19.
5 Ejemplos de ácidos adecuados para preparar las sales incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, carbónico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, tolueno-p-sulfónico, tartárico, acético, cítrico, metanosulfónico, fórmico, benzoico, malónico, naftaleno-2-sulfónico y bencenosulfónico. Pueden emplearse otros ácidos que en si mismos no son farmacéuticamente aceptables, tales como el ácido
10 oxálico, en la preparación de sales útiles como intermedios en la obtención de los compuestos de esta invención y sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen metal alcalino (p. ej., sodio), metal alcalino térreo (p. ej., magnesio), amonio y sales N-(alquilo C1-C4)4 +.
En una realización, se proporcionan compuestos de fórmula I R6
imagen4
imagen5NR4
imagen6R5
15 Ien donde: R1 se selecciona de -CN, -OCF3, halógeno, heteroarilo, opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con halógeno y fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno;
20 R2 se selecciona de:
(A)
H,
(B)
alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de: a) cicloalquilo C3-6, b) -OR9,
25 c) -NR9R10, d) -SOR9, e) -SO2R9, f) -C(O)NH2, g) heteroarilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-2,
30 h) heterociclilo, i) fenilo, j) -CO2R9, k) -OPO(OH)2, y l) -OSO2(OH);
35 (C) cicloalquilo C3-6,
(D)
heteroarilo, y
(E)
fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno, -OR9, -CN o -CF3;
R3 es H o alquilo C1-3; o
40 R2 y R3, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo hidrocarbonado saturado de 3 a 7 átomos de carbono y en donde un átomo de carbono en dicho anillo hidrocarbonado puede estar opcionalmente reemplazado por -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -NC(O)R9- o -NR9-;
45 R4 se selecciona de:
(A) alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de: a) -CF3, b) -C(O)OR9, c) -C(O)NR9R10,
imagen7
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imagen13
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(A) piridin-2-ilo opcionalmente sustituido con: a) -NHC(O)R9, b) -CH2NH2, b) -CH2NHC(O)R9,
5 c) -CH2NHSO2R9, d) -CO2H, e) -NR9R10, o f) -OR9;
(B)
piridazin-3-ilo, 10 (C) pirimidin-2-ilo,
(D)
naftiridin-2-ilo,
(E)
quinazolin-2-ilo opcionalmente sustituido con cloro,
(F)
1H-pirrolo[2,3-β]piridin-6-ilo,
(G)
2-isopropil-oxazol-4-ilo, 15 (H) 1-isopropil-1H-imidazol-4-ilo, o
(I) tiazol-2-ilo;
R5 es H;
20 R6 es H o F;
R7 es -Cl;
R9 es H, -CH3 o ciclopropilo; 25 R10 es H o -CH3;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
30 En otra realización se proporcionan los compuestos de la siguiente tabla y sus sales farmacéuticamente aceptables:
L1
Cl
imagen14Cl
imagen15N
imagen16O
N
N
HN O
O
imagen17X
imagen18L2
NR2
Comp. nº
NR2 X L1 L2
1
N N N NH N imagen19 H CN
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2
NH N imagen20 H CN
3
NH N imagen21 H CN
4
N N O N H O imagen22 H OCF3
5
N N N NH N imagen23 H OCF3
6
N F F imagen24 H CN
7
N N N NH N imagen25 H OCF3
8
N N N NH N imagen26 H CN
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9
N N O N H O imagen27 H CN
10
N N H O imagen28 H OCF3
11
N OH imagen29 H OCF3
12
N N H O imagen30 H CN
13
N NH2 O imagen31 H CN
14
N N H O imagen32 H CN
15
N N N N N imagen33 H OCF3
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16
N N H O imagen34 H OCF3
17
N F F imagen35 H CN
18
N N N N N imagen36 H OCF3
19
N N N NH N imagen37 H OCF3
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N F F imagen38 H OCF3
21
N NH2 O imagen39 H CN
22
N N N N N imagen40 H CN
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23
N N imagen41 H OCF3
24
N NH OH H CN
25
N NH OH H CN
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N NH S O O H CN
27
N NH NH2 O H CN
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N NH S O O H CN
29
N NH O H CN
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N NH imagen42 H OCF3
31
N NH imagen43 H CN
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N NH imagen44 H CN
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N NH O imagen45 H CN
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N O NH imagen46 H CN
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N NH S imagen47 H CN
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N N NH S imagen48 H CN
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37
NH N N O imagen49 H CN
38
NH N N O N O imagen50 H CN
39
NH N N imagen51 H OCF3
40
NH N N imagen52 H CN
41
NH N N imagen53 H CN
42
NH N N NH imagen54 H CN
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43
NH N NH2 imagen55 H OCF3
44
NH N N O H CN
45
NH N NH2 imagen56 H CN
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NH N N imagen57 H CN
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NH N N imagen58 H OCF3
48
NH N S imagen59 H CN
49
NH N N NH imagen60 H OCF3
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NH N O imagen61 H CN
51
NH N O H CN
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NH N H2N imagen62 H OCF3
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NH N H2N imagen63 H CN
54
NH N N NH imagen64 H CN
55
NH N imagen65 F CN
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NH N imagen66 F CN
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NH N O imagen68 F CN
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NH N S imagen70 F CN
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NH N N S imagen71 F CN
62
NH N N NH imagen72 F CN
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NH N NH2 imagen73 F CN
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64
NH N N O imagen74 F CN
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N F F imagen75 H OCF3
66
NH N imagen76 H OCF3
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NH N imagen77 H OCF3
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NH N imagen78 H OCF3
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NH O NH2 imagen79 H OCF3
70
N HO O imagen80 H OCF3
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71
NH N NH2 O H CN
72
NH O NH2 imagen81 H CN
73
NH H2N O imagen82 H CN
74
N CN imagen83 H CN
75
N O O imagen84 H CN
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N N N NH N imagen85 H CN
77
N HN S N O imagen86 H OCF3
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N NH2 O NH2 O H CN
79
N HN S N O imagen87 H CN
80
N N N H OH imagen88 H CN
81
N HO O imagen89 H CN
82
N OH imagen90 H CN
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N NH2 O imagen91 H CN
84
N OH imagen92 H OCF3
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85
NH N S imagen93 H CN
86
N N H N N N imagen94 H imagen95
87
NH O MeO imagen96 H CN
88
NH N imagen97 H CN
89
NH O MeO imagen98 H CN
90
N H H2N O imagen99 H CN
91
NH N imagen100 H CN
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NH H2N O imagen101 H CN
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93
NH N N imagen102 H CN
94
NH H2N O imagen103 H CN
95
O MeO NH imagen104 H CN
96
H2N O NH imagen105 H CN
97
NH N imagen106 H CN
98
O MeO NH imagen107 H CN
99
HO O NH imagen108 H CN
100
NH N imagen109 H CN
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101
NH N N H2N O imagen110 H CN
102
NH O imagen111 H CN
103
NH NH2 O imagen112 H CN
104
NH H2N O imagen113 H CN
105
NH H2N O imagen114 H CN
106
NH S imagen115 H CN
107
NH O OH imagen116 H CN
108
NH H2N O imagen117 H CN
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109
NH O MeO imagen118 H CN
110
NH imagen119 H CN
111
NH S N imagen120 H CN
112
NH N N N NH imagen121 H OCF3
113
NH H2N O imagen122 H CN
114
NH H2N O imagen123 H CN
115
NH O MeO imagen124 H CN
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NH N N N NH imagen125 H OCF3
117
NH H2N O imagen126 H CN
118
NH imagen127 H OCF3
119
N N N N NH imagen128 H OCF3
120
N NH2 O imagen129 H CN
121
NH H2N O imagen130 H CN
122
NH O OH imagen131 H CN
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123
NH N N N NH imagen132 H CN
124
NH imagen133 H CN
125
NH O N OH imagen134 H CN
126
NH N N H2N O imagen135 H CN
127
NH O MeO imagen136 H CN
128
N N N N NH imagen137 H OCF3
129
NH N N imagen138 H CN
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130
NH imagen139 H OCF3
131
NH N O HO imagen140 H CN
132
NH HO O imagen141 H CN
133
NH HN O imagen142 H CN
134
NH N N N NH imagen143 H OCF3
135
NH HO O imagen144 H CN
136
NH O N N imagen145 H CN
137
NH S NN HHO O imagen146 H CN
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138
NH O O imagen147 H CN
139
NH N N N NH imagen148 H CN
140
N N N N H N imagen149 H CN
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NH imagen150 H OCF3
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NH H2N O imagen151 H CN
143
NH NO imagen152 H CN
144
NH N N N NH imagen153 H CN
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NH N O O F CN
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sobre MgSO4 y se concentraron para dar el éster terc-butílico del ácido (R)-3-(2-etoxicarbonil-acetil)-pirrolidina-1carboxílico (0,91 g, bruto 69%). El material se usó sin purificación adicional.
A una solución de éster terc-butílico del ácido (R)-3-(2-etoxicarbonil-acetil)-pirrolidina-1-carboxílico (150 mg, 0,53
5 mmol) en etanol (3 mL) se le añadió hidrazina (18 μL, 0,58 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 h. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se purificó usando cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (1-5% MeOH/CH2Cl2) para proporcionar éster terc-butílico del ácido (R)-3-(5-hidroxi-1H-pirazol-3ilo)-pirrolidina-1-carboxílico (70 mg, 53%) como un sólido blanco.
A una solución de éster terc-butílico del ácido (R)-3-(5-hidroxi-1H-pirazol-3-il)-pirrolidina-1-carboxílico (44 mg, 0,17 mmol) en CH2Cl2 (1 mL) se le añadió HCl en dioxano (0,2 mL, 4,0 M). La mezcla de reacción se agitó durante 48 h. El disolvente se eliminó a presión reducida para dar (R)-5-pirrolidin-3-ilo-2H-pirazol-3-ol bruto como un sólido blanco. El material se usó sin purificación adicional.
15 Se preparó (R)-5-piperidin-3-ilo-2H-pirazol-3-ol usando un procedimiento análogo a aquel descrito anteriormente.
Éster metílico del ácido (1S,3R)-3-amino-ciclopentanocarboxílico:
O
HClO
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imagen429 imagen430 imagen431NH2 imagen432 imagen433ClSCl
imagen434 imagen435 imagen436 imagen437 imagen438NH2HO O
MeOH
A una solución de ácido (1S,3R)-3-aminociclopentanocarboxílico (1,0 g, 7,4 mmol) en MeOH seco (10 mL) bajo N2, a 0 °C, se le añadió cloruro de tionilo (2,7 mL, 36,8 mmol) gota a gota. Se calentó la mezcla de reacción lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo resultante se lavó con éter dietílico anhidro (3x30 mL) y se secó en alto vacío para proporcionar 1,87 g de éster
25 metílico del ácido (1S,3R)-3-amino-ciclopentanocarboxílico como la sal HCl que se usó sin purificación adicional.
(R)-3-Pirrolidin-3-il-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona:
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Se añadieron éster terc-butílico del ácido (R)-3-ciano-pirrolidina-1-carboxílico (1,02 g, 5,2 mmol), hidrocloruro de hidroxilamina (396 mg, 5,7 mmol) y NaHCO3 (487 mg, 5,8 mmol) a MeOH (12 mL) y la solución se calentó hasta reflujo. Después de 4 h, la reacción se concentró a vacío. El residuo se repartió entre EtOAc y salmuera. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró para proporcionar 927 mg de éster terc
35 butílico del ácido (R)-3-(N-hidroxicarbamimidoil)-pirrolidina-1-carboxílico bruto como una espuma amarilla.
Se disolvieron éster terc-butílico del ácido (R)-3-(N-hidroxicarbamimidoil)-pirrolidina-1-carboxílico bruto (887 mg, 3,86 mmol) y CDI (94 mg, 5,8 mmol) en dioxano (30 mL) y se calentaron hasta reflujo. Después de 1 h, la reacción se concentró a vacío. La mezcla de reacción bruta se disolvió en CH2Cl2 y el pH se ajustó hasta 3 añadiendo HCl 1M a la solución. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron a vacío para proporcionar 872 mg de éster terc-butílico del ácido (R)-3-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-ilo)-pirrolidina-1-carboxílico.
Se combinaron éster terc-butílico del ácido (R)-3-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-ilo)-pirrolidina-1-carboxílico
45 bruto (872 mg, 3,41 mmol), CH2Cl2 (5mL) y tiofenol (0,7 mL, 6,8 mmol) y se diluyeron con TFA (5 mL). Después de 24 h, la reacción se concentró a vacío. El residuo se dividió entre CH2Cl2 y agua. Las capas se separaron y la capa de CH2Cl2se extrajo con agua. Las capas acuosas combinadas se concentraron a vacío. La purificación por HPLC de fase inversa proporcionó 482 mg de (R)-3-pirrolidin-3-il-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona como un aceite tostado (~50% puro) que se usó sin purificación adicional.
Formiato de 2-(1H-tetrazol-5-il)-etilamina:
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N Oimagen459O
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NH
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2) (Boc)2O, DIEA, DCM
N
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HN
HN
HN
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4N HCl
4N HCl
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NH2
. 2HCl
. 2HCl
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N
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HN
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A una solución de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-6-carbonitrilo (500 mg, 3,49 mmol) en THF (80 mL) se le añadió isopropóxido de titanio (IV) (2,05 mL, 6,98 mmol) seguido de EtMgBr (4,66 mL, 13,97 mmol) gota a gota. La mezcla 5 se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción de color oscuro se inactivó con 10 mL de H2O y se agitó eficazmente durante 30 min. La suspensión amarilla resultante se filtró a través de un tapón de celite, se lavó la torta de celite con EtOAc y después 10% MeOH/CH2Cl2. Los disolventes se eliminaron y el aceite pardo resultante se suspendió en tolueno (2x10 mL) para eliminar el agua residual. Después de la evaporación del disolvente, se obtuvieron los productos de amina bruta como un sólido amarronado. A una mezcla de estas aminas 10 brutas y DIEA (801 uL, 4,60 mmol) en DCM (15 mL) se le añadió Boc2O (810 mg, 3,71 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua y después con salmuera. Se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para proveer material bruto que se purificó por cromatografía en gel de sílice (5% a 50% EtOAc en hexano) para dar 80 mg de éster terc-butílico del ácido [1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)ciclopropil]-carbámico (m/z 274,40 [M + 1]+) y 230 mg de éster terc-butílico del ácido [1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)
15 propil]-carbámico m/z 276,41 [M + 1]+
A una solución de éster terc-butílico del ácido [1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-ciclopropil]-carbámico (80 mg, 0,32 mmol) en dioxano (1 mL) se le añadió HCl 4N en dioxano (500 uL, 2,00 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Los disolventes se eliminaron y el aceite pardo resultante se suspendió en tolueno (3 mL x2).
20 La eliminación de los disolventes hasta sequedad proporciona 79 mg del compuesto del título 1-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-6-il)-ciclopropilamina como sal HCl, m/z 174,40 [M + 1]+
A una solución de éster terc-butílico del ácido [1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-propil]-carbámico (230 mg, 0,84 mmol) en dioxano (2 mL) se le añadió HCl 4N en dioxano (500 uL, 2,00 mmol). La reacción se agitó a temperatura
25 ambiente durante 1 h. Los disolventes se eliminaron y el aceite pardo resultante se suspendió en tolueno (3 mL x2). La eliminación de los disolventes hasta sequedad proporciona 197 mg del compuesto del título 1-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-6-il)-propilamina como sal HCl, m/z 176,40 [M + 1]+.
5-Metil-isoxazol-3-carbonitrilo
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A una solución de 5-metil-3-isoxazolcarboxaldehído (1,00 g, 9,00 mmol) en DCM (5 mL) se le añadieron posteriormente piridina (0,73 mL, 9,00 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina (0.63g, 9,00 mmol). Después de agitar
35 a temperatura ambiente durante 12 h, la mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (50 ml) y se extrajo con agua (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron a presión reducida para proveer un sólido blanco. El producto bruto, obtenido como una mezcla de syn- y anti-oximas, se usó en la reacción siguiente sin purificación adicional.
40 La oxima de 5-metil-isoxazol-3-carbaldehído (0,89 g, 7,07 mmol) se disolvió en dioxano (25 mL) y piridina anhidra (18 mL). La solución se enfrió hasta 0 °C antes de añadir gota a gota anhídrido trifluoroacético (1,08 mL, 7,78 mmol)
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de modo que la temperatura de reacción no superara 7 °C. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 12 h. La reacción no se completó (~50% conversión) y por consiguiente la mezcla se enfrió hasta 0 °C y se añadió equivalente adicional de TFA-anhídrido. La mezcla se agitó durante 12 h a TA antes de añadir 100 mL de cloruro de metileno y se lavó con 8 x 35 mL de agua. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera (35 mL), se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron a presión reducida para proveer 5-metil-isoxazol-3carbonitrilo como un sólido amarillo (514 mg, >90% puro).
2-Ciclopropiloxazol-4-carbonitrilo
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A través de una solución de ciclopropilcarbonitrilo (10g, 0,15 mmol) en 50 ml de etanol se burbujeó HCl-gas durante 15 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se puso en el refrigerador durante 24 h. Después de la evaporación del disolvente, se obtuvo el producto como un sólido blanquecino (6,00 g).
A una suspensión de hidrocloruro de ciclopropilacetimidato de etilo (6,0 g, 53 mmol) en éter (50 mL) se le añadió carbonato de potasio anhidro (7,3 g, 53 mmol). Después de agitar durante 5 min, se añadió una solución de hidrocloruro de aminoacetonitrilo (4,9g, 53 mmol) en agua (40 mL) y la mezcla se agitó durante 90 min más. La reacción se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con éter (2 x 300 mL). Las fracciones orgánicas reunidas se secaron (Na2SO4), filtraron y concentraron para dar éster etílico del ácido N-cianometil-ciclopropanocarboximídico como un líquido (4,54 g).
A una solución de éster etílico del ácido N-cianometil-ciclopropanocarboximídico (4,54 g, 14,9 mmol) en THF (10 mL), a -10 °C, se le añadieron terc-butóxido de potasio (1,67 g, 14,9 mmol) y formiato de etilo (1,2 mL, 14,9 mmol) sucesivamente. Después de agitar a -10 °C durante 3 h, la mezcla de reacción se dejó en el refrigerador durante una noche y luego se diluyó con éter. El sólido pardo precipitado se filtró y secó a vacío. El sólido secado a vacío se añadió a ácido acético en ebullición (45 mL) y se mantuvo a reflujo durante 2 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y se ajustó el pH hasta 7, añadiendo hidróxido sódico 1 N. La mezcla de reacción se extrajo con éter (2 x 1 l). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El sólido amarronado bruto se cromatografió (gel de sílice, 0-50%EtOAc en hexano, spray KMnO4 de detección, Rf = 0,3 en 10% EtOAc/hexano) para dar 2-ciclopropil-oxazol-4-carbonitrilo como un líquido incoloro (463 mg).
Se preparó 2-isopropiloxazol-4-carbonitrilo usando el mismo procedimiento, comenzando por iso-propilcarbonitrilo.
Éster terc-butílico del ácido (1-ciano-ciclopropil)-carbámico
HCl Boc2O H
N DIPEA N ONNH2 O
A una suspensión de 1-amino-ciclopropilcarbonitrilo•HCl (4,50 g, 38,0 mmol) en CH2Cl2 (50 mL) se le añadió DIPEA (20 mL, 114,8 mmol) y luego (Boc)2O (13,0 g, 59,6 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 88 h y después se diluyó con EtOAc (300 ml). La solución se lavó con HCl (ac) (1 N, 120 mL), seguido de NaHCO3 (saturado acuoso) (100 mL) y luego salmuera (100 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar un líquido amarillo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, 15100% EtOAc/hexanos), proporcionando 3,0 g del compuesto del título como un sólido cristalino blanco, m/z 183,46 [M+1]+.
Hidrocloruro de éster terc-butílico del ácido (1-carbamimidoil-ciclopropil)-carbámico
HCl
i) NaOEt / EtOH NH NH HON
OH2N O
N
ii) NH4Cl, NH3 O
50 Se disolvió éster terc-butílico del ácido (1-ciano-ciclopropil)-carbámico (2,12 g, 11,6 mmol) en EtOH anhidro (29 mL) y NaOEt (21% en peso en EtOH, 6,5 mL, 17,5 mmol) con jeringa en una porción. La solución amarilla se agitó a
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concentró, y el residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (0-100% EtOAc en hexanos) para dar éster bencílico del ácido [1-(5-trifluorometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-ciclopropil]-carbámico (0,24 g, 0,73 mmol) como un aceite amarillo.
Se disolvió éster bencílico del ácido [1-(5-trifluorometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-ciclopropil]-carbámico (0,22 g, 0,67 mmol) en HBr al 33% en ácido acético (0,5 mL) y la reacción se dejó agitar durante 30 min a TA. La mezcla se diluyó con Et2O, provocando la formación de un precipitado blanco. La mayor parte del líquido se separó por decantación y el residuo se concentró a presión reducida para dar hidrobromuro de 1-(5-trifluorometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)ciclopropilamina (0,19 g, 0,69 mmol) como un sólido anaranjado.
(2S,3R)-2-amino-3-terc-butoxi-N-(1-pirimidin-2-il-ciclopropil)-butiramida del ácido trifluoro-acético
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HATU
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HN imagen513NH2 2 HCl+
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A una solución de ácido (2S,3R)-3-terc-butoxi-2-terc-butoxicarbonilamino-butírico (0,20 g, 0,72 mmol) en DMF (1 mL) se le añadió HATU (0,27 g, 0,72 mmol), Et3N (0,30 mL, 2,2 mmol) y dihidrocloruro de 1-pirimidin-2-il-ciclopropilamina (0,15 g, 0,72 mmoL). La reacción se dejó agitar a TA durante 24 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos reunidos se lavaron con NaHCO3 saturado, HCl 2N, agua y salmuera. La solución se secó con MgSO4, se filtró y se concentró para dar éster terc-butílico del ácido [(1S,2R)-2-terc-butoxi-1-(1pirimidin-2-il-ciclopropilcarbamoil)-propil]-carbámico (0,23 g, 0,59 mmol).
Se disolvió éster terc-butílico del ácido [(1S,2R)-2-terc-butoxi-1-(1-pirimidin-2-il-ciclopropilcarbamoil)-propil]carbámico (0,17 g, 0,45 mmol) en DCM (1 mL) y a esto se le añadió TFA (0,2 mL). La reacción se dejó agitar a TA durante 24 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se trituró con Et2O para dar (2S,3R)-2amino-3-terc-butoxi-N-(1-pirimidin-2-il-ciclopropil)-butiramida del ácido trifluoroacético (0,16 g, 0,45 mmol) como un sólido blanco.
Éster terc-butílico del ácido [1-(5-acetil-piridin-2-il)-ciclopropil]-carbámico
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imagen525OOimagen526OO NH
NH +
Sn
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O A una solución de éster terc-butílico del ácido [1-(5-yodo-piridin-2-il)-ciclopropil]-carbámico (100 mg, 0,278 mmol) en DMF anhidra (1 mL) se le añadió tributil-(1-etoxi-vinil)-estanano (0,103 mL, 0,305 mmol) seguido de tetrakis(trifenilfosfano)paladio (0) (32,1 mg, 0,028 mmol). La mezcla se agitó a 100 oC bajo una atmósfera de argón. Después de 16 h, se añadió p-toluenosulfonato de piridinio (77,0 mg, 0,306 mmol) junto con 0,5 mL de agua y la mezcla se agitó a TA durante 1h. La reacción se diluyó con 10 ml de ácido cítrico al 10% y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto se purificó por cromatografía en columna (columna 10 g biotage SNAP, 5-40% EtOAc en hexanos) para proveer el compuesto del título como un sólido amarillo (74,7 mg, 97%).
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Preparación de trifluoroacetato de 2-amino-N-(1-pirimidin-2-il-ciclopropil)-4-1,2,3-triazol-2-il-butiramida:
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A una solución de (R)-2-amino-N-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-propionamida (149,1 g bruta, máx 594 mmol) en tolueno (743 mL), a 40 °C, se le añadió pivalaldehído (67,1 mL, 618 mmol) en una porción. La reacción se agitó a 50°C durante 22 h y luego todos los volátiles se eliminaron a vacío para proporcionar un aceite pardo viscoso. Se añadió hexano (500 mL) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se filtró y los sólidos se enjuagaron con hexano frío. El filtrado se concentró a vacío y se reprocesó en un modo similar para obtener precipitado adicional. El resto del filtrado se diluyó con hexano hasta que se separó un aceite negro de la solución. La capa de hexano se decantó de este aceite negro y se concentró a vacío. El residuo se redisolvió en éter dietílico caliente (300 mL) y se conservó en el refrigerador durante 1,5 h, durante las cuales se observó un desarrollo de cristales. Los sólidos se filtraron, y el filtrado se reprocesó en un modo similar para obtener cristales adicionales. Todos los sólidos recogidos se combinaron para dar 112,2 g de (2S,5R)-2-terc-butil-3-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5metil-imidazolidin-4-ona como un sólido tostado. A una solución de este sólido en tolueno (639 mL), a 0 °C, se le añadió trietilamina (73,5 mL, 527 mmol) en una porción. Se añadió anhídrido trifluoroacético (58,6 mL, 422 mmol) a la mezcla de reacción durante 1 h a un índice tal como para mantener la temperatura interna debajo de 5 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y luego se calentó hasta 20 °C durante 1 h. La mezcla se enfrió luego hasta 10 °C y se añadió agua (1,2 L). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (1,2 L y luego 0,6 L). Las capas acuosas reunidas se extrajeron con tolueno (0,6 L). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío para dar 149,4 g del compuesto del título como un sólido tostado, m/z 456,4 [M+MeCN+H]+.
4-[(2R,4R)-2-terc-Butil-1-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-4-metil-5-oxo-3-(2,2,2-trifluoro-acetil)-imidazolidin-4ilmetil]-benzonitrilo:
FF Cl
imagen533 imagen534Cl Br Cl Cl
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imagen536CN imagen537N O LiHMDS
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imagen539 imagen540NO
imagen541N N THF
N O
O
FF
FF FF A una solución de (2S,5R)-2-terc-butil-3-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-metil-1-(2,2,2-trifluoro-acetil)-imidazolidin-4-ona (158,4 g, 0,382 mol) en THF anhidro (382 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno a -20 °C se le añadió una solución de LiHMDS (1,0 M en THF, 401 mL, 0,401 mol) durante 50 min. La temperatura interna aumentó hasta -5 °C durante el curso de esta adición. Se siguió agitando a esta temperatura durante una hora más. La reacción se enfrió hasta 10 °C y se añadió una solución de bromuro de 4-cianobencilo (78,5 g, 401 mmol) en THF anhidro (400 mL) durante 50 min. La temperatura de reacción había aumentado hasta 0 °C durante el curso de la adición. Se siguió agitando durante 2 h, mientras la reacción se dejó calentar hasta 10 °C. A la mezcla de reacción se le añadieron NH4Cl saturado acuoso (200 mL), agua (800 mL) y EtOAc (1 L). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (1 l).Las capas orgánicas reunidas se secaron con MgSO4 y se concentraron a vacío para dar 214,2 g del compuesto del título como un sólido tostado/pardo, m/z 571,3 [M+MeCN+H]+.
Tolueno-4-sulfonato de (R)-2-(4-ciano-fenil)-1-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenilcarbamoil)-1-metil-etil-amonio :
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A una solución de 4-[(2R,4R)-2-terc-butil-1-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-4-metil-5-oxo-3-(2,2,2-trifluoro-acetil)imidazolidin-4-ilmetil]-benzonitrilo (121,3 g, 228,7 mmol) en THF (457 mL), a 0 °C, se le añadió solución acuosa de BnMe3NOH (40% en peso en agua, 135,3 mL, 343,1 mmol) durante 30 min seguidos de NaOH acuoso (50% en
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peso, 21,5 mL, 407,4 mmol). Se añadieron ambos reactivos a un índice suficiente para mantener la temperatura interna a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 6,5 h. Se añadió luego solución de HCl (6N, 234 mL, 1,40 mol) a la mezcla de reacción a un índice suficiente para mantener la temperatura interna debajo de 15 °C. La reacción se calentó hasta 50 °C y se agitó a esta temperatura durante 1,5 h. Se eliminó una porción del disolvente (~350 mL) a vacío y se añadió CH2Cl2 (300 mL). La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió una solución de NaOH (2N) a un índice suficiente como para mantener la temperatura interna debajo de 20 °C hasta que el pH de la capa acuosa llegó a 14. La mezcla se transfirió a un embudo separado usando CH2Cl2 y H2O para asegurar la transferencia de todo el material sólido. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 x 500 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron una vez con salmuera (300 mL), se secaron con Na2SO4 y se concentraron a vacío para dar 83,8 g de un aceite viscoso rojo/negro. Este material se disolvió en MeCN (600 mL) y se calentó hasta 60 °C con agitación. Se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidratado (50,1 g, 263 mmol) a la solución, generando la formación de un precipitado. Se añadió más MeCN (200 mL) y la mezcla se filtró para recoger los sólidos. La torta del filtro se lavó con 600 mL de MeCN y se secó para dar 106 g del compuesto del título como un sólido blanco, m/z 366,6 [M]+.
(R)-3-(4-Ciano-fenil)-N-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-2-[3-(2,2-dimetoxi-etil)-ureido]-2-metil-propionamida:
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A una solución de tolueno-4-sulfonato de (R)-2-(4-ciano-fenil)-1-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenilcarbamoil)-1-metil-etilamonio (87,7 g, 162,9 mmol) y éster fenílico del ácido (2,2-dimetoxi-etil)-carbámico (40,4 g, 179 mmol) en DMSO (162 mL) se le añadió Na3PO4 (29,4 g, 179 mmol) y N-metilmorfolina (3,04 mL, 27,7 mmol). La solución se calentó hasta 65 °C y se agitó durante 6 h. La solución se enfrió hasta 20 °C y se transfirió a un embudo separador con Na2CO3 acuoso (3% en peso, 500 mL) y EtOAc (500 mL), formando un sistema trifásico después de agitar. Se separó el fondo de las dos capas. La capa orgánica superior se lavó con NaCl al 3% (500 mL), se secó con Na2SO4 y se concentró a vacío, manteniendo la temperatura interna inferior a 40 °C. Se añadió una mezcla de heptano y EtOAc (10:1 heptano:EtOAc, 20 mL) y la suspensión resultante se agitó a 22 °C durante 16 h. La suspensión se filtró y los sólidos se lavaron con una mezcla 10:1 de heptano/EtOAc (2 x 100 mL) para dar 61,6 g del compuesto del título como un sólido blanco, m/z 497,7 [M+H]+.
4-[(R)-1-(3,5-Dicloro-4-fluoro-fenil)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-ilmetil]-benzonitrilo: F
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A una solución, a temperatura ambiente, de (R)-3-(4-ciano-fenil)-N-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-2-[3-(2,2-dimetoxi-etil)ureido]-2-metil-propionamida (62,6 g, 125,9 mmol), PPh3 (51,98 g, 198,17 mmol) y Et3N (29,35 mL, 210,6 mmol) en MeCN (250 mL) se le añadió CCl4 (20,3 mL, 210,6 mmol) en una porción. La reacción se agitó durante 2 h y luego se enfrió hasta 0°C. A esta solución se le añadió ácido p-toluenosulfónico monohidratado (37,7 g, 198,2 mmol) y la reacción se calentó a 70 °C durante 2 h. Los volátiles se evaporaron a vacío, y el residuo se diluyó con acetato de isopropilo (i-PrOAc) (500 mL) y agua (500 mL). La capa de agua se eliminó y la capa orgánica se lavó con Na2CO3 acuoso (5% en peso, 500 mL) y luego NaCl acuoso (3% en peso, 500 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío para dar un sólido oleoso. Se añadió una mezcla de heptano/i-PrOAc (150 mL, 80:20 heptano:i-PrOAc) causando la precipitación de un sólido. La suspensión resultante se agitó durante una noche y después se filtró. El filtrado se evaporó a vacío para dar un aceite marrón. El aceite se reprocesó usando las mismas condiciones 3 veces más. El aceite pardo restante del filtrado se purificó luego por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (20-50% EtOAc/hexanos) para dar 48,0 g de los compuestos del título como un sólido blanco, m/z 415,7 [M+H]+.
4-[(R)-1-(3,5-Dicloro-4-fluoro-fenil)-5-yodo-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-ilmetil]5 benzonitrilo: F
F Cl
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imagen554NIS, PPTS Nimagen555O
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imagen557Nimagen558O
imagen559N NN N CH2Cl2 imagen560NN
I Un matraz cubierto con papel de aluminio, que contenía una solución de 4-[(R)-1-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-3-metil-2oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-ilmetil]-benzonitrilo (48,8 g, 117,5 mmol) en CH2Cl2 (900 mL), se sumergió parcialmente en un baño de agua con hielo. A esta solución se le añadió una mezcla sólida de N
10 yodosuccinimida (29,1 g, 129 mmol) y p-toluenosulfonato de piridinio (2,95 g, 11,7 mmol) en cuatro porciones separadas durante un período de 30 min. La reacción se dejó en agitación en el baño de congelación y deshielo durante 1 h y luego se eliminó el baño. La agitación continuó durante una noche. Se añadió Na2S2O3 saturado, acuoso (300 mL) a la reacción y la mezcla se transfirió a un embudo separador, usando CH2Cl2 (200 mL) y agua (1 L). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con CH2Cl2 (2 x 500 mL) y EtOAc (500 mL).
15 Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío para dar un aceite amarillo. Este aceite se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (0-2,5% EtOAc/tolueno) para dar 52 g del compuesto del título como un sólido blanco, m/z 541,3 [M+H]+.
Ácido (R)-5-(4-ciano-bencil)-7-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol20 3-carboxílico:
F
F Cl
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imagen563NaHCO2, Ac2O Pd(OAc)2, LiCl
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N
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DIPEA, DMF, 80 °C
N imagen569N
N
I HO
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Se suspendieron anhídrido acético (14,0 mL, 148 mmol), formiato de sodio (15,1 g, 222 mmol) y base de Hunig (25,8
25 mL, 148 mmol) en DMF anhidra (50 mL) en un recipiente a presión con tapa a rosca de 1000 mL. Se selló con la tapa roscada y se dejó agitar durante 45 min a temperatura ambiente. A esta mezcla se le añadió una solución de 4[(R)-1-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-yodo-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-ilmetil]-benzonitrilo (40,0 g, 73,9 mmol) en DMF anhidra (200 mL) seguida de Pd(OAc)2 (830 mg, 3,70 mmol) y LiCl anhidro (9,40 g, 221 mmol). El recipiente se tapó selladamente y se dejó agitar a 80 °C durante 20 h. En una campana de extracción bien
30 ventilada, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y la tapa roscada se quitó lentamente para liberación gaseosa. La reacción se transfirió a un embudo separador que contenía una solución de HCl acuoso (2N, 1 L), usando EtOAc (1L). Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con HCl 2N acuoso (1 l). Se extrajo la fase acuosa reunida con EtOAc (2 X 1 l). La fase orgánica combinada se secó con MgSO4 y se concentró a vacío. Se añadió tolueno al residuo de color oscuro, causando la precipitación de un sólido. El sólido se filtró y se lavó con 1:1
35 tolueno:hexanos seguido de hexanos. El filtrado se concentró y reprocesó en un modo similar para dar sólidos adicionales. Se obtuvo un total de 29,4 g del compuesto del título como un sólido blanquecino, m/z. 459,4 [M+H]+.
Los siguientes compuestos se prepararon usando procedimientos similares a los descritos anteriormente:
40 Ácido (R)-5-(4-ciano-bencil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-carboxílico
Ácido (R)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-5-(4-trifluorometoxi-bencil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3carboxílico
45 Ácido (R)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-5-(4-trifluorometil-bencil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-α]imidazol-3carboxílico, m/z 484,5 [M + 1]+
Ácido 1-{[(R)-5-(4-ciano-bencil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3carbonil]-amino}-ciclopropanocarboxílico:
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Ácido 1-{[(R)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-5-(4-trifluorometoxi-bencil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3carbonil]-amino}-ciclopropanocarboxílico
Ácido (S)-2-{[(R)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-5-(4-trifluorometoxi-bencil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol3-carbonil]-amino}-propiónico
Los siguientes dos intermedios se prepararon usando un procedimiento similar al Ejemplo 12, usando o bien ácido 1{[(R)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-5-(4-trifluorometoxi-bencil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-carbonil]amino}-ciclopropanocarboxílico o ácido 1-{[(R)-5-(4-ciano-bencil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5Himidazo[1,2-a]imidazol-3-carbonil]-amino}-ciclopropano-carboxílico como el material de partida:
[1-(1-{6-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-piridin-2-il}-ciclopropilcarbamoil)-ciclopropil]-amida del ácido (R)-7-(3,5-diclorofenil)-5-metil-6-oxo-5-(4-trifluorometoxi-bencil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-carboxílico, m/z 956,21 [M+2]+
[1-(1-{6-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-piridin-2-il}-ciclopropilcarbamoil)-ciclopropil]-amida del ácido (R)-5-(4-cianobencil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-carboxílico, m/z 897,2 [M+3]+
Síntesis de los Compuestos Finales:
Ejemplo 1. (3R)-3-(4-Cianobencil)-1-(3,5-diclorofenil)-3-metil-N-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(3R)-3-(2H-tetrazol-5il)piperidin-1-il]etil}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]imidazol-5-carboxamida
imagen580N O
A una solución de ácido (S)-2-{[(R)-5-(4-ciano-bencil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2a]imidazol-3-carbonil]-amino}-propiónico (60 mg, 0,117 mmol) y (R)-3-(2H-tetrazol-5-il)-piperidina (35,8 mg, 0,234 mmol) en DMF anhidra (1 mL) se le añadió Et3N (33,8 l, 0,234 mmol) a 0 °C. Se añadió luego HOAt (47,8 mg, 0,351 mmol) a la reacción. Después de agitar durante 10 min a 0 °C, se añadió HATU (53,4 mg, 0,140 mmol). La reacción se calentó lentamente hasta 25°C y se agitó durante una noche. La reacción bruta se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar 55 mg de (3R)-3-(4-cianobencil)-1-(3,5-diclorofenil)-3-metil-N-{(1S)-1-metil-2-oxo-2[(3R)-3-(2H-tetrazol-5-il)piperidin-1-il]etil}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]imidazol-5-carboxamida como un sólido blanco, m/z 647,5 [M+1]+.
Ejemplo 2. [(S)-1-((R)-1-Tiocarbamoil-etilcarbamoil)-etil]-amida del ácido (R)-5-(4-ciano-bencil)-7-(3,5-diclorofenil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-carboxílico
imagen581ClClClCl NN
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imagen583 imagen584O
ON NH2 H Cl HATU, DIPEA imagen585N N N
+
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HOAt, DMFH2N imagen587S HN O
HN imagen588O O
O
imagen589 imagen590N
N NH OH H2N imagen591S
Se agitó una solución de ácido (S)-2-{[(R)-5-(4-ciano-bencil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5Himidazo[1,2-a]imidazol-3-carbonil]-amino}-propiónico, (129 mg, 0,25 mmol), hidrocloruro de (R)-2-aminotiopropionamida (53 mg, 0,38 mmol) y diisopropiletilamina (0,175 mL, 1,01 mmol) en DMF (1 mL) a temperatura ambiente durante 10 min. Después de enfriar hasta 0 °C, se añadieron HOAt (69 mg, 0,50 mmol) y HATU (105 mg, 0,25 mmol). Se dejó calentar la mezcla de reacción amarilla clara hasta temperatura ambiente, lentamente durante
5
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30
una noche. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (35 mL) y HCl 1 M (10 mL). La fase orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (0-10% MeOH en diclorometano) para dar 154 mg del compuesto del título como una espuma blanca, m/z 598,4 [M+1]+.
Ejemplo 3 [(S)-1-(5-Metil-1,3,4-oxadiazol-2-ilcarbamoil)-etil]-amida del ácido (R)-5-(4-ciano-bencil)-7-(3,5dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-carboxílico
imagen592ClCl
ClCl
imagen593N O
N imagen594 imagen595Nimagen596N
imagen597NH2 imagen598NO
N
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N
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N
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imagen607HN imagen608O OH
imagen609O HN O
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O
imagen611NH N OH
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imagen614ON
A una solución de ácido (S)-2-{[(R)-5-(4-ciano-bencil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2a]imidazol-3-carbonil]-amino}-propiónico (40 mg, 0,078 mmol) en diclorometano (1 mL) se le añadieron Carbodiimida SiliaBond (205 mg, 0,234 mmol, Silicycle – R70530B, carga 1,14 mmol/g) y HOBt (16 mg, 0,117 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se añadió 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ilamina (31 mg, 0,312 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después la mezcla de reacción se filtró con una frita de vidrio y la solución se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar 10 mg del compuesto del título como un sólido blanco, m/z 593,4 [M + 1]+.
Ejemplo 4 (3R)-3-(4-Cianobencil)-1-(3,5-diclorofenil)-3-metil-N-{(1S)-1-metil-2-[(1-metil-1H-pirazol-5-il)amino]2-oxoetil}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]imidazol-5-carboxamida y (3R)-3-(4-cianobencil)-1-(3,5diclorofenil)-3-metil-N-{(1R)-1-metil-2-[(1-metil-1H-pirazol-5-il)amino]-2-oxoetil}-2-oxo-2,3-dihidro-1Himidazo[1,2-a]imidazol-5-carboxamida.
Cl
imagen615Cl
imagen616N N N
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O
+
imagen627+ N + Et3N N
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N HN imagen629O
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PF6O OH
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N N N
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O
imagen641 imagen642HN imagen643OO O
imagen644N NH N
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imagen647N NH N
A una solución de ácido (S)-2-{[(R)-5-(4-ciano-bencil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2a]imidazol-3-carbonil]-amino}-propiónico (100 mg, 0,195 mmol), hexafluorofosfato de [dimetilamino-(1,2,3triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)-metilen]-dimetil-amonio (111 mg, 0,293 mmol) y 2-metil-2H-pirazol-3-ilamina (75 mg, 0,781 mmol) en DMF (1 mL) se le añadió trietilamina (136 L, 0,976 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Después, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano (x 3). Las capas orgánicas reunidas se lavaron luego con agua (x3). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. Los diastereómeros resultantes se purificaron y separaron por HPLC de fase inversa para proporcionar 22 mg y 21 mg, respectivamente, de los compuestos del título como sólidos blancos, m/z 591,5 [M + 1]+.
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Ejemplo 10. ((S)-1-Bencilcarbamoil-etil)-amida del ácido (R)-5-(4-ciano-bencil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6oxo-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-carboxílico
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N+ O Pol
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imagen675 imagen676Cl imagen677NH2 ClCl
Cl
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O N
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imagen689NH F OH F HATU, NEt3F
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5 A una solución de éster 4-nitro-fenílico del ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-propiónico (200 mg, 0,645 mmol) y MP-carbonato (664 mg, 1,93 mmol, Biotage, Parte No:800268) en CH2Cl2 (1,5 mL) se le añadió bencilamina (70 mg, 0,645 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró luego y se concentró a vacío para proporcionar éster terc-butílico del ácido ((S)-1-bencilcarbamoil-etil)-carbámico, m/z 279,4 [M + 1]+.
10 A una solución de éster terc-butílico del ácido ((S)-1-bencilcarbamoil-etil)-carbámico (180 mg, 0,645 mmol) en diclorometano (1,0 mL) se le añadió ácido trifluoroacético (0,500 mL, 6,73 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró luego a vacío para proporcionar trifluoroacetato de (S)-1bencilcarbamoil-etil-amonio, m/z 179,2 [M + 1]+.
15 A una solución de ácido (R)-5-(4-ciano-bencil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2a]imidazol-3-carboxílico (100 mg, 0,227 mmol) y hexafluorofosfato de [dimetilamino-(1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-3iloxi)-metilen]-dimetil-amonio (95 mg, 0,249 mmol) se le añadieron trifluoroacetato de (S)-1-bencilcarbamoil-etilamonio (94 mg, 0,322 mmol) en THF (1 mL) y trietilamina (126 L, 0,906 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó por HPLC de fase inversa
20 para proporcionar 121 mg de la sal de ácido trifluoroacético del compuesto del título como un sólido blanco, m/z 601,5 [M + 1]+.
Los siguientes compuestos se prepararon usando procedimientos similares a aquellos descritos anteriormente, usando o bien ácido (R)-5-(4-ciano-bencil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3
25 carboxílico o ácido (R)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-5-(4-trifluorometoxi-bencil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2a]imidazol-3-carboxílico como material de partida:
Compuesto 124, m/z 615,5 [M + 1]+
30 Compuesto 147, m/z 615,5 [M + 1]+
Compuesto 262, m/z 629,5 [M + 1]+
Compuesto 247, m/z 616,5 [M + 1]+
35 Compuesto 248, m/z 616,5 [M + 1]+
Compuesto 249, m/z 605,4 [M + 1]+
40 Compuesto 284, m/z 621,4 [M + 1]+
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Los siguientes compuestos se prepararon usando procedimientos similares a los descritos anteriormente: Compuesto 300, m/z 646,4 [M + 1]+.
5 Compuesto 329, m/z 690,43 [M + 1]+ Compuesto 351, m/z 659,64 [M + 1]+ Compuesto 385, m/z 676,8 [M + 1]+
10 Compuesto 383, m/z 618,9 [M + 1]+ Compuesto 394, m/z 711,6 [M + 1]+
15 Compuesto 352, m/z 647,3 [M + 1]+
Ejemplo 12. (3R)-3-(4-Cianobencil)-1-(3,5-diclorofenil)-3-metil-2-oxo-N-(1-{[2-(2H-tetrazol-5il)etil]carbamoil}ciclopropil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]imidazol-5-carboxamida
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H
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N N
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N HATU, NEt3
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HN imagen713O O
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H OH N N N
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20 Se combinaron ácido 1-{[(R)-5-(4-ciano-bencil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2a]imidazol-3-carbonil]-amino}-ciclopropanocarbo-xílico (50 mg, 0,09 mmol) y HATU (57 mg, 0,15 mmol) con una solución heterogénea de formiato de 2-(1H-tetrazol-5-il)-etilamina (45 mg, 0,26 mmol) en DMF anhidra (1 mL) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió Et3N (0,043 mL, 0,3 mmol) a la reacción. Después de 18 h, la reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente. La solución de reacción bruta se filtró y purificó por HPLC inversa para
25 proporcionar 45 mg del compuesto del título como un sólido blanco, m/z 619,5 [M + 1]+).
Los siguientes compuestos se prepararon usando procedimientos similares a aquellos anteriormente descritos, usando o bien ácido 1-{[(R)-5-(4-ciano-bencil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2a]imidazol-3-carbonil]-amino}-ciclopropanocarboxílico, ácido 1-{[(R)-5-(4-ciano-bencil)-7-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5
30 metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-carbonil]-amino}-ciclopropanocarboxílico o ácido 1-{[(R)-7-(3,5dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-5-(4-trifluorometoxi-bencil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-carbonil]-amino}ciclopropanocarboxílico como material de partida:
Compuesto 41, m/z = 644,64 [M + 2]+ 35 Compuesto 48, m/z = 661,66 [M + 2]+
Compuesto 301, m/z = 532,63 [M + 2]+
40 Compuesto 49, m/z = 690,69 [M + 2]+
Compuesto 62, m/z = 649,65 [M + 2]+
Compuesto 305, m/z = 690,69 [M + 2]+ 45 Compuesto 306, m/z = 645,65 [M + 2]+
Compuesto 307, m/z = 663,67 [M + 2]+
50 Compuesto 308, m/z = 648,65 [M + 2]+
Compuesto 324, m/z = 708,7 [M + 1]+
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Compuesto 328, m/z 660,55 [M + 1]+ Compuesto 330, m/z 632,52 [M + 1]+
5 Compuesto 331, m/z 697,36 [M + 1]+ Compuesto 332, m/z 681,34 [M + 1]+. Este compuesto se obtuvo por separación (vía HPLC) a partir de su
diastereómero, resultante del acoplamiento de rac-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-propilamina con ácido 1-{[(R)-5-(410 ciano-bencil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-carbonil]-amino}ciclopropanocarboxílico. Compuesto 333, m/z 697,39 [M + 1]+ 15 Compuesto 348, m/z 641,8 [M + 1]+ Compuesto 347, m/z 642,8 [M + 1]+ Compuesto 349, m/z 641,73 [M + 1]+ 20 Compuesto 350, m/z 641,61 [M + 1]+ Compuesto 353, m/z 659,62 [M + 1]+ 25 Compuesto 355, m/z 655,68 [M + 1]+ Compuesto 356, m/z 656,70 [M + 1]+ Éster bencílico del ácido [1-(6-{1-[(1-{[(R)-5-(4-ciano-bencil)-7-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H30 imidazo[1,2-a]imidazol-3-carbonil]-amino}-ciclopropanocarbonil)-amino]-ciclopropil}-piridazin-3-il)-1-metil-etil]carbámico, m/z 850,88 [M + 1]+ Compuesto 411, m/z 641,66 [M + 1]+ 35 Compuesto 389, m/z 669,9 [M + 1]+ Compuesto 409, m/z 728,4 [M + 1]+ Compuesto 50, m/z 631,6 [M + 1]+ 40
Ejemplo 13. Ácido (R)-1-(1-{[(R)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-5-(4-trifluorometoxi-bencil)-6,7-dihidro-5Himidazo[1,2-a]imidazol-3-carbonil]-amino}-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-3-carboxílico
Cl
imagen723Cl Cl
imagen724Cl NH imagen725N
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O
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EDC, NEt3
HN imagen735O O
O imagen736NFF
F
imagen737OH FF O HO
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45 A una solución de ácido 1-{[(R)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-5-(4-trifluorometoxi-bencil)-6,7-dihidro-5Himidazo[1,2-a]imidazol-3-carbonil]-amino}-ciclopropanocarboxílico (0,10 g, 0,17 mmol) en DMF (1 mL) se le añadió EDC (0,059 g, 0,26 mmol) y la mezcla se dejó agitar durante 10 min. En un recipiente de reacción separado, se disolvió pirrolidina ácido 3-carboxílico (0,039 g, 0,34 mmol) en DMF (1 mL) y a esto se le añadió Et3N (0,049 mL,
50 0,34 mmol). Se añadió luego lentamente solución de amina a la mezcla de ácido y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción bruta se purificó por HPLC de fase inversa para dar 54 mg del compuesto del título como un sólido blanco, m/z 680,5 [M+]+.
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Ejemplo 14. (3R)-3-(4-Bromobencil)-N-{(1R)-2-[(3R)-3-cianopiperidin-1-il]-1-metil-2-oxoetil}-1-(3,5-diclorofenil)3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]imidazol-5-carboxamida y (3R)-3-(4-bromobencil)-N-{(1S)-2-[(3R)-3cianopiperidin-1-il]-1-metil-2-oxoetil}-1-(3,5-diclorofenil)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]imidazol5-carboxamida
Cl
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EDC, HOBt
imagen764BrODMAPI HO imagen765O
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Br
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imagen772 imagen773 imagen774NN O
imagen775
imagen776NNTFA N
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EDC, HOBt HN imagen778O
DMAP HN O
imagen779BrBr OO N
OH
N Se enfrió una solución de (R)-3-(4-bromo-bencil)-1-(3,5-dicloro-fenil)-5-yodo-3-metil-1H-imidazo[1,2-a]imidazol-2-ona (4,5 g, 7,8 mmol) en THF (50 mL) hasta -40°C. A esto se le añadió lentamente bromuro de isopropil magnesio (1M en THF, 15,6 mL, 15,6 mmol) durante 30 min. La mezcla de reacción se agitó a -40 °C durante 1 h y luego se pasó gas CO2 a través de la solución durante 1h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se diluyó con agua. La mezcla se acidificó con HCl 1N y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 100 ml).Los extractos combinados se lavaron con agua, salmuera, y se secaron con MgSO4.La mezcla se filtró y concentró a vacío.El residuo se disolvió en tolueno (40 ml) y se añadió hexano (100 ml).El precipitado resultante se filtró y lavó con hexano para proporcionar 2,6 g de ácido (R)-5-(4-bromo-bencil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3carboxílico como un sólido púrpura, m/z 495,5 [M+]+.
imagen780
A una solución de ácido (R)-5-(4-bromo-bencil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2a]imidazol-3-carboxílico (2,5 g, 5,0 mmol) en DMF (5 mL) se le añadieron hidrocloruro de éster terc-butílico del ácido (S)-2-amino-propiónico (0,92 g, 5,0 mmol), HOBt (0,68 g, 5,0 mmol), EDC (0,97 g, 5,0 mmol) y DMAP (0,061 g, 0,50 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 12 h. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua (100 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml) y las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua, salmuera, y luego se secaron con MgSO4. La mezcla se filtró y concentró a vacío para dar 2,5 g de éster terc-butílico del ácido (S)-2-{[(R)-5-(4-bromo-bencil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5Himidazo[1,2-a]imidazol-3-carbonil]-amino}-propiónico como un sólido amarillo, m/z 623,5 [M+1]+.
A una solución de éster terc-butílico del ácido (S)-2-{[(R)-5-(4-bromo-bencil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-carbonil]-amino}-propiónico (3,0 g, 4,8 mmol) en CH2Cl2 (20 mL) se le añadió TFA (1 mL). La reacción se dejó agitar durante 30 minutos y después el disolvente se eliminó a vacío para proporcionar 2,2 g de ácido (S)-2-{[(R)-5-(4-bromo-bencil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5Himidazo[1,2-a]imidazol-3-carbonil]-amino}-propiónico como un sólido blanco, m/z 442,2 [M+]+.
A una solución de ácido (S)-2-{[(R)-5-(4-bromo-bencil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2a]imidazol-3-carbonil]-amino}-propiónico (2,7 g, 4,8 mmol) en DMF (5 mL) y Et3N (2 mL) se le añadieron ácido (R)piperidina-3-carbonitrilo trifluoroacético (1,1 g, 4,8 mmol), HOBt (0,64 g, 4,8 mmol), EDC (0,91 g, 4,8 mmol) y DMAP (0,010 g, 0,082 mmol). La reacción se calentó a 80 °C durante 5 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua (100 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml) y los extractos reunidos se lavaron con agua, salmuera (2 x 100 ml) y se secaron con MgSO4. La mezcla se filtró, se concentró a vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice. El residuo resultante (200 mg) se disolvió en MeOH y se purificó por HPLC de fase inversa para dar 12 mg de (3R)-3-(4-bromobencil)-N-{(1R)-2-[(3R)-3-cianopiperidin-1-il]-1-metil-2oxoetil}-1-(3,5-diclorofenil)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]imidazol-5-carboxamida (se eluyó primero), m/z 659,3 [M+1]+ y 15 mg de (3R)-3-(4-bromobencil)-N-{(1S)-2-[(3R)-3-cianopiperidin-1-il]-1-metil-2-oxoetil}-1-(3,5diclorofenil)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]imidazol-5-carboxamida m/z 659,3 [M+1]+.
5
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30
Los siguientes compuestos se prepararon usando procedimientos similares a los descritos anteriormente: Compuesto 373, m/z 683,5 [M + 1]+
Ejemplo 15. (3R)-3-(4-Bromobencil)-1-(3,5-diclorofenil)-3-metil-N-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(3R)-3-(1H-tetrazol-5il)piperidin-1-il]etil}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]imidazol-5-carboxamida
Cl
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O
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NN
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Et3N, DMF O
N OH
N N N
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A una solución fría (0 °C) de ácido (S)-2-{[(R)-5-(4-bromo-bencil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5Himidazo[1,2-a]imidazol-3-carbonil]-amino}-propiónico (0,050 g, 0,088 mmol) en DMF (1 mL) se le añadieron sal del ácido (R)-3-(1H-tetrazol-5-il)-piperidina trifluoro-acético (0,047 g, 0,18 mmol), HATU (0,040 g, 0,11 mmol) y Et3N (0,026 mL, 0,18 mmol). La reacción se dejó agitar durante 10 minutos y se añadió HOAt (0,024 g, 0,18 mmol), y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción bruta se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar 10 mg del compuesto del título como un sólido blanco, m/z 701,4 [M]+.
Ejemplo 16. (3R)-1-(3,5-diclorofenil)-3-[(4'-fluorobifenil-4-il)metil]-3-metil-N-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(3R)-3-(1Htetrazol-5-il)piperidin-1-il]etil}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]imidazol-5-carboxamida
Cl
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B N
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O
imagen807 imagen808 imagen809N N N N
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F TFAHN imagen811O
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Br PdCl2dppf, O
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O O
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Cl
imagen817Cl Cl
imagen818Cl
imagen819O N O imagen820N CF3imagen821OH imagen822N Nimagen823N
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N
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N
N N HN OH HN O
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O O N
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imagen829 imagen830F OH F HATU, HOAt, Et3N, DMF
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N N
imagen832NH
N
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Se desgaseó una solución de éster terc-butílico del ácido (S)-2-{[(R)-5-(4-bromo-bencil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil6-oxo-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-carbonil]-amino}-propiónico (0,20 g, 0,32 mmol), ácido 4-fluorofenil borónico (0,059 g, 0,43 mmol) y K2CO3 (0,15 g, 1,1 mmol) en DME (5 mL) bajo N2 durante 10 minutos. A esto se le añadió PdCl2(dppf) (5 mg) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 12 h. La mezcla negra resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con NH4Cl saturado y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua y salmuera, se secaron con MgSO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar 150 mg de éster terc-butílico del ácido (S)-2-{[(R)-7-(3,5-diclorofenil)-5-(4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-carbonil]-amino}-propiónico como un sólido blanco, m/z 637,5 [M+]+.
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A una solución de éster terc-butílico del ácido (S)-2-{[(R)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-(4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-5-metil-6oxo-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-carbonil]-amino}-propiónico (0,15 g, 0,24 mmol) en CH2Cl2 (10 mL) se le añadió TFA (4 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, y se secaron con MgSO4. La mezcla se filtró y concentró para dar 120 mg de ácido (S)-2-{[(R)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-(4'fluoro-bifenil-4-ilmetil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-carbonil]-amino}-propiónico como un sólido blanco, m/z 581,3 [M]+.
A una solución fría (0 °C) de ácido (S)-2-{[(R)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-(4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-5-metil-6-oxo-6,7dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-carbonil]-amino}-propiónico (0,12 g, 0,21 mmol) en DMF (1 mL) se le añadieron sal del ácido (R)-3-(1H-tetrazol-5-il)-piperidina trifluoro-acético (0,055 g, 0,21 mmol), HATU (0,093 mg, 0,25 mmol) y Et3N (0,059 mL, 0,41 mmol). La reacción se dejó agitar durante 10 min y luego se añadió HOAt (0,056 g, 0,41 mmol). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción bruta se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar 35 mg del compuesto del título como un sólido blanco, m/z 716,6 [M]+.
El siguiente compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos anteriormente:
Compuesto 86 , m/z 698,2 [M+]+
Ejemplo 17. (3R)-N-{(1S)-4-Amino-1-[(3-carbamoilpiperidin-1-il)carbonil]-4-oxobutil}-3-(4-cianobencil)-1-(3,5diclorofenil)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]imidazol-5-carboxamida
Cl
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O EDC•HCl, HOBt, NEt3
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HO imagen841O N H
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O
imagen845N N
N
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N N
N N
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HN HN
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imagen855NH2NH2
OO
Cl
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H2N imagen857O
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imagen859N
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N
imagen861N N NH
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EDC•HCl, HOBt, NEt3 imagen864HN
imagen865O
NH2
DMF
O
O NH2
A una solución de ácido (R)-5-(4-ciano-bencil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2a]imidazol-3-carboxílico (1,0 g, 2,3 mmol) en DMF (25 mL) se le añadieron hidrocloruro de (3-dimetilamino-propil)etil-carbodiimida (652 mg, 3,4 mmol), benzotriazol-1-ol (459 mg, 3,4 mmol) y trietilamina (1,2 mL, 10,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min, y se añadió hidrocloruro de éster terc-butílico (S)-2-amino-4-carbamoil-butírico (811 mg, 3,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 64 h, luego se diluyó con agua y se filtró a través de una frita de vidrio. La solución se extrajo luego con diclorometano (x3). Las capas orgánicas reunidas se lavaron luego con agua (x3). La fase orgánica se secó sobre
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Ejemplo 19. Ácido 4-acetil-1-{[1-({[(3R)-3-(4-cianobencil)-1-(3,5-diclorofenil)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1Himidazo[1,2-a]imidazol-5-il]carbonil}amino)-ciclopropil]carbonil}piperazina-2-carboxílico
Cl
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Cl
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O
N
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H
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Cl
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Cl
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Ac2O NN
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HN imagen908OOO
imagen909NO
imagen910NONHO N
HO N
imagen911 imagen912N O
imagen913
imagen914HO imagen915O Se disolvieron ácido 1-{[(R)-5-(4-ciano-bencil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2
5 a]imidazol-3-carbonil]-amino}-ciclopropanocarbo-xílico (100 mg, 0,19 mmol), éster terc-butílico del ácido piperazina1,3-dicarboxílico (109 mg, 0,38 mmol) y EDC (46 mg, 0,24 mmol) en DMF (1 mL) y se añadió trietilamina (0,07 mL, 0,38 mmol). Después de 20 h, la reacción se diluyó con CH2Cl2 y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2x). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua (2x), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a vacío para dar un aceite incoloro. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre
10 gel de sílice (0-15% MeOH en CH2Cl2) proporcionó 51 mg de un sólido tostado como éster di-terc-butílico del ácido 4-(1-{[(R)-5-(4-ciano-bencil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-carbonil]amino}-ciclopropanocarbonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (aproximadamente 75% puro) que se usó sin purificación adicional.
15 Se disolvió éster di-terc-butílico del ácido 4-(1-{[(R)-5-(4-ciano-bencil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-carbonil]-amino}-ciclopropanocarbonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (256 mg, 0,32 mmol) en CH2Cl2 (2 mL) y se añadió TFA (2 mL) gota a gota. Después de 16 h, la reacción se concentró a vacío. El aceite anaranjado bruto se disolvió en DMSO (1,5 mL), se purificó por HPLC de fase inversa para dar 64 mg de sal del ácido trifluoroacético del ácido 1-(1-{[(R)-5-(4-ciano-bencil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H
20 imidazo[1,2-a]imidazol-3-carbonil]-amino}-ciclopropanocarbonil)-piperazina-2-carboxílico como un sólido blanco.
Se disolvió sal del ácido trifluoroacético del ácido 1-(1-{[(R)-5-(4-ciano-bencil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-carbonil]-amino}-ciclopropanocarbonil)-piperazina-2-carboxílico (40 mg, 0,05 mmol) en piridina (1 mL), y se añadió gota a gota anhídrido acético (0,01 mL, 0,11 mmol). Después de 30 min, la
25 reacción se repartió entre CH2Cl2 y agua, y la capa acuosa se acidificó con HCl 1M hasta pH 2. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2x) y CHCl3 (1x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proveer 35 mg de un sólido blanco. El producto bruto se disolvió en DMSO (1,3 mL) y se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar 23 mg del compuesto del título, m/z 678,5 [M + 1]+.
30 Ejemplo 20. Ácido 1-acetil-4-{[1-({[(3R)-3-(4-cianobencil)-1-(3,5-diclorofenil)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1Himidazo[1,2-a]imidazol-5-il]carbonil}amino)-ciclopropil]carbonil}piperazina-2-carboxílico
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Se combinaron ácido 1-{[(R)-5-(4-ciano-bencil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2a]imidazol-3-carbonil]-amino}-ciclopropanocarboxí-lico (200 mg, 0,38 mmol) y EDC (81 mg, 0,42 mmol), se disolvieron en DMF (1 mL) y se agitaron durante 15 min. En otro vial, se neutralizó dihidrocloruro del ácido
5 piperazina-2-carboxílico (132 mg, 0,65 mmol) con solución de NaOH 4M (0,65 mL, 2,6 mmol). La solución acuosa de la amina se añadió gota a gota a la solución en DMF de ácido carboxílico y EDC. Después de 2 h, la reacción heterogénea se acidificó con HCl 1M (10 gotas). La solución bruta se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar 110 mg de sal del ácido trifluoroacético del ácido 4-(1-{[(R)-5-(4-ciano-bencil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-carbonil]-amino}-ciclopropanocarbonil)-piperazina-2-carboxílico
10 como un aceite incoloro.
Se disolvió sal del ácido trifluoroacético del ácido 4-(1-{[(R)-5-(4-ciano-bencil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-carbonil]-amino}-ciclopropanocarbonil)-piperazina-2-carboxílico (60 mg, 0,08 mmol) en piridina (1 mL) y se añadió gota a gota anhídrido acético (0,015 mL, 0,16 mmol). Después de 30 min, la
15 reacción se repartió entre CH2Cl2 y agua, y la capa acuosa se acidificó con HCl 1M hasta pH 2. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2x) y CHCl3 (1x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proveer 50 mg de un sólido blanco. El producto bruto se disolvió en DMSO (1,3 mL) y se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar 21 mg del compuesto del título como un aceite incoloro que se solidifica lentamente, m/z 678,6 [M + 1]+.
20 Ejemplo 21. Ácido (1S,3R)-3-({[1-({[(3R)-3-(4-cianobencil)-1-(3,5-diclorofenil)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1Himidazo[1,2-a]imidazol-5-il]carbonil}amino)ciclopropil]carbonil}amino)ciclopentanocarboxílico (4)
Cl
imagen921Cl Cl
imagen922Cl
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N N
HCl imagen925N
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HN O
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O
N
imagen929N
imagen930 imagen931NH O
imagen932 imagen933NH O
O HO
25 Se añadieron HCl 1N en 1,4-dioxano (1 mL, 1 mmol) y HCl 1N (ac.) (0,5 mL, 0,5 mmol) a (1S,3R)-3-({[1-({[(3R)-3-(4cianobencil)-1-(3,5-diclorofenil)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]imidazol-5-il]carbonil}amino)ciclopropil]carbonil}amino)ciclopentanocarboxilato de metilo (35 mg, 0,054 mmol). El tubo de reacción se selló y la solución de reacción se agitó a 100 °C durante 1 h. La solución de reacción se enfrió luego hasta temperatura ambiente, se filtró
30 y se purificó por HPLC de fase inversa. El compuesto del título (23,1 mg) se aisló como un sólido blanco, m/z 635,1 [M+1]+.
Los siguientes compuestos se prepararon usando procedimientos similares a los descritos anteriormente:
35 Compuesto 260, m/z 635,2 [M+1]+
Compuesto 273, m/z 635,0 [M+1]+.
Ejemplo 22. (3R)-N-(1-{[(1R,3S)-3-Carbamoilciclopentil]carbamoil}ciclopropil)-3-(4-cianobencil)-1-(3,5diclorofenil)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]imidazol-5-carboxamida
Cl
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O
O
N
N
N
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HN O
imagen946HN
imagen947O O
O
N
imagen948N
imagen949 imagen950 imagen951NH O
imagen952 imagen953 imagen954NH O
O H2N
5 A (1S,3R)-3-({[1-({[(3R)-3-(4-cianobencil)-1-(3,5-diclorofenil)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]imidazol-5il]carbonil}amino)ciclopropil]carbonil}amino)ciclopentanocarboxilato de metilo (109,2 mg, 0,168 mmol) se le añadió amoníaco (7N en metanol, 4 mL, 28 mmol) y el tubo de reacción se selló. La solución de reacción se agitó a 80 °C
10 durante 65 h. La solución de reacción se enfrió luego hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar 58,6 mg del compuesto del título como un sólido blanco, m/z 634,2 [M +1]+.
Los siguientes compuestos se prepararon usando procedimientos similares a los descritos anteriormente:
15 Compuesto 96, m/z 634,2 [M+1]+
Compuesto 73, m/z 634,2 [M+1]+
20 Compuesto 142, m/z 634,2 [M+1]+.
Ejemplo 23. (3R)-1-(3,5-Diclorofenil)-N-(1-{[(3R)-3-(3-hidroxi-1H-pirazol-5-il)pirrolidin-1-il]carbonil}ciclopropil)3-metil-2-oxo-3-[4-(trifluorometoxi)bencil]-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]imidazol-5-carboxamida
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A una solución de éster etílico del ácido 3-[(R)-1-(1-{[(R)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-5-(4-trifluorometoxibencil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-carbonil]-amino}-ciclopropanocarbonil)-pirrolidin-3-il]-3-oxo-propiónico (35 mg, 0,05 mmol) en etanol (2 mL) se le añadió hidrazina (7,0 μL, 0,23 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. El disolvente se evaporó a vacío, y el residuo se purificó usando HPLC de fase
30 inversa para proporcionar el compuesto del título (20 mg, 60%) como un sólido blanco, m/z 718,1 [M + 1]+.
Ejemplo 24. [1-Acetil-4-(1-piridin-2-il-ciclopropilcarbamoil)-piperidin-4-il]-amida del ácido (R)-5-(4cianobencil)-7-(3,5-diclorofenil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-carboxílico
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5
10
15
20
25
30
35
{1-[1-(5-Ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-ciclopropilcarbamoil]-ciclopropil}-amida del ácido (R)-5-(4-cianobencil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-carboxílico (BI00659245, Kd = ? nM, WB = 12x)
imagen963O
imagen96420% Pd(OH)2
imagen965OO
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H2N
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N OO N HHH
imagen973H2 O
O
imagen974NO
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Se disolvió éster terc-butílico del ácido N’-(1-benciloxitiocabonilamino-ciclopropil)-hidrazinacarboxílico (2,0 g, 5,72 mmol) en MeOH (20 mL) y esto se suspendió en Pd(OH)2 al 20% (0,1 g). El matraz de reacción se selló con tapa y se purgó con H2. Después de 3 días en atmósfera de H2, la mezcla se filtró a través de un tapón de tierra diatomácea y se concentró a vacío para dar éster terc-butílico del ácido N’-(1-amino-ciclopropanocarbonil)hidrazinecarboxílico (1,21 g, 98%) como un aceite claro, incoloro, m/z 215,5 [M+1]+.
A una solución de ácido 1-{[(R)-5-(4-ciano-bencil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2a]imidazol-3-carbonil]-amino}-ciclopropano-carboxílico (0,25 g, 0,48 mmol) en DMF (2 mL) se le añadieron HOAt (0,065 g, 0,48 mmol), EDC (0,092 g, 0,48 mmol), DMAP (0,005 g, 0,041 mmol), Et3N (0,066 mL, 0,48 mmol). La reacción se dejó agitar durante 10 min a temperatura ambiente. A esta mezcla se le añadió éster terc-butílico del ácido N’-(1-amino-ciclopropanocarbonil)-hidrazinacarboxílico (0,10 g, 0,48 mmol) y la reacción se calentó a 70 °C durante 15 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). Los extractos combinados se lavaron con NaHCO3 saturado, HCl 2N, salmuera, y se secaron con MgSO4. La mezcla se filtró y se concentró a vacío para dar éster terc-butílico del ácido N'-{1-[(1-{[(R)-5-(4-ciano-bencil)-7-(3,5dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-carbonil]-amino}-ciclopro-panocarbonil)-amino]ciclopropanocarbonil}-hidrazinacarboxílico (0,33 g, 96%) como un sólido amarillo, m/z 721,9 [M+1]+.
Se disolvió éster terc-butílico del ácido N'-{1-[(1-{[(R)-5-(4-ciano-bencil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-carbonil]-amino}-ciclopropanocarbonil)-amino]-ciclopropanocarbonil}hidrazinacarboxílico (0,30 g, 0,42 mmol) en HCl 4 N en dioxano (3 mL) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 40 min. La suspensión blanca resultante se diluyó con Et2O y el precipitado se recogió por filtración. El sólido se lavó dos veces con Et2O para dar hidrocloruro de [1-(1-hidrazinocarbonil-ciclopropilcarbamoil)-ciclopropil]amida del ácido (R)-5-(4-ciano-bencil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3carboxílico (0,15 g, 52%) como un polvo blanco, m/z 621,7 [M+1]+.
Se disolvió ciclopropanocarbonitrilo (0,56 mL, 7,5 mmol) en EtOH recién saturado con HCl (20 mL) y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 12 h. El disolvente se eliminó a presión reducida para dar el hidrocloruro del éster etílico del ácido ciclopropanocarboximídico (0,55 g) como un sólido blanco.
A una solución de hidrocloruro de [1-(1-hidrazinocarbonil-ciclopropilcarbamoil)-ciclopropil]-amida del ácido (R)-5-(4ciano-bencil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-carboxílico (0,080 g, 0,12 mmol) e hidrocloruro del éster etílico del ácido ciclopropanocarboximídico (0,018 g, 0,12 mmol) en DMF (1 mL) se le
5 añadió Et3N (0,051 mL, 0,37 mmol). La reacción se calentó en un microondas a 140 °C durante 45 min y luego a 180 °C durante 1,5 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se purificó por HPLC de fase inversa para dar la {1-[1-(5-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-ciclopropilcarbamoil]-ciclopropil}-amida del ácido (R)-5-(4-ciano-bencil)-7(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-carboxílico (0,022 g, 28%) como un sólido blanco, m/z 670,8 [M+1]+.
10 Ejemplo 28. [1-(1-Tiazol-2-il-ciclopropilcarbamoil)-ciclopropil]-amida del ácido (R)-5-(4-ciano-bencil)-7-(3,5dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-carboxílico
imagen976
15 A una solución de [1-(1-tiocarbamoil-ciclopropilcarbamoil)-ciclopropil]-amida del ácido (R)-5-(4-ciano-bencil)-7-(3,5dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-carboxílico (92 mg, 0,15 mmol) en 1,5 mL de acetona se le añadieron bromoacetaldehído dietil acetal (0,089 mL, 0,59 mmol) y HCl en dioxano (4 M, 0,002 mL, 0,01 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 15 h y después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en 25 mL de acetato de etilo y se lavó con 10 ml de solución de NaHCO3
20 saturado. La fase orgánica se lavó con salmuera (10 mL cada vez), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío para proveer un aceite pardo pálido. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (1-5% MeOH en CH2Cl2) para dar 30 mg (31%) del compuesto del título como una espuma de color pardo pálido, m/z 646,7 [M + 1]+.
25 El siguiente compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos anteriormente:
Compuesto 60, m/z 664,7 [M + 1]+
Ejemplo 29. {1-[1-(6-Amino-piridin-2-il)-ciclopropilcarbamoil]-ciclopropil}-amida del ácido (R)-7-(3,5-dicloro30 fenil)-5-metil-6-oxo-5-(4-trifluorometoxi-bencil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-carboxílico
imagen977ClCl
imagen978ClCl
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N
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N
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N
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N
F
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F
HN O
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O
O
F
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HN O
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O
O
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NH
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N
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N
imagen995H2N
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F
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Cl
Cl
imagen1007Cl
Cl
N
N
HCl
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F
imagen1010F
F
imagen1011F
O F
F
O
A una solución de éster terc-butílico del ácido (S)-4-{[(R)-7-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-metil-6-oxo-5-(4
trifluorometoxi-bencil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-carbonil]-amino}-4-(1-metil-1-piridin-2-il
5 propilcarbamoil)-butírico (116 mg, 0,142 mmol) en 2 mL de CH2Cl2 se le añadió HCl en dioxano (0,177 mL, 0,708 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. Se añadió una porción adicional de HCl en dioxano (0,177 mL, 0,708 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h y después se concentró hasta un aceite incoloro. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (20-90% CH3CN/H2O, 0,1% TFA) para dar 45 mg (42%) del compuesto del título, se aisló como la sal TFA, m/z 763,8 [M + 1]+.
10 El siguiente compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos anteriormente:
Compuesto 451, m/z 704,7 [M + 1]+
15 Ejemplo 39. {1-[1-(4-Metanosulfonilamino-piridin-2-il)-ciclopropilcarbamoil]-ciclopropil}-amida del ácido (R)-5-(4ciano-bencil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-carboxílico
imagen1012Cl
imagen1013ClClCl
O
imagen1014H imagen1015N
ON
imagen1016N
O
imagen1017N
HO
N N
imagen1018N
N CuI, K3PO4, DMF
N
imagen1019100oCO+
imagen1020S
imagen1021HN OHN imagen1022O
imagen1023
imagen1024O
H2N OO NH NH NN
O S
imagen1025
N
imagen1026OI H
imagen1027
20 Se combinaron {1-[1-(4-yodo-piridin-2-il)-ciclopropilcarbamoil]-ciclopropil}-amida del ácido (R)-5-(4-ciano-bencil)-7(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-carboxílico (50 mg, 0,065 mmol), metanosulfonamida (7,4 mg, 0,078 mmol), sarcosina (1,2 mg, 0,13 mmol), yoduro de cobre (I) 0,76 mg, 0,004mmol) y fosfato de potasio (33,9 mg, 0,126 mmol) en un tubo para microondas Biotage y se lavó abundantemente con Ar. La reacción se diluyó con DMF y se selló. La reacción se calentó en un microondas Biotage a 100°C durante 1,5 h.
25 La reacción se diluyó con agua y EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar 36 mg de un aceite incoloro. El aceite se disolvió en DMSO (1,0 mL) y se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar 13 mg del compuesto del título como un sólido blanco, m/z 733,6 [M +1]+.
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo 40. {1-[1-(4-Ciano-piridin-2-il)-ciclopropilcarbamoil]-ciclopropil}-amida del ácido (R)-5-(4-cianobencil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-carboxílico
imagen1028Cl
imagen1029ClCl Cl N
imagen1030
imagen1031
Nimagen1032 imagen1033O
ON
N ZnCN2 NN
imagen1034
Pd2(dba)3 HN O
HN imagen1035O OO
imagen1036N
N
imagen1037
imagen1038NN
imagen1039
imagen1040NN
imagen1041
imagen1042I
imagen1043N
Se desgaseó una solución de {1-[1-(4-yodo-piridin-2-il)-ciclopropilcarbamoil]-ciclopropil}-amida del ácido (R)-5-(4ciano-bencil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-carboxílico (0,1 g, 0,13 mmol) en DMF (5 mL) con una corriente de N2 durante 1h. Se añadió ZnCN2 (0,015 g, 0,13 mmol) y después Pd2dba3 (0,0012g, 0,013 mmol) y dppf (0,0072 g, 0,13 mmol). La reacción se calentó a 120ºC durante 2h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se repartió entre EtOAc (400 ml) y agua (300 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. La mezcla se filtró, concentró y purificó por HPLC de fase inversa para dar la {1-[1-(4-ciano-piridin-2-il)-ciclopropilcarbamoil]ciclopropil}-amida del ácido (R)-5-(4-ciano-bencil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2a]imidazol-3-carboxílico (0,051 g, 0,077 mmol) como un sólido pardo, m/z 665,7 [M+1]+.
Ejemplo 41. {1-[1-(4-Azetidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-ciclopropilcarbamoil]-ciclopropil}-amida del ácido (R)-5-(4ciano-bencil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-carboxílico
Cl
imagen1044Cl
imagen1045Cl
imagen1046Cl
Nimagen1047N Nimagen1048N
imagen1049
N N
Br
imagen1050Br
HN imagen1051O O
imagen1052N imagen1053HNimagen1054O DIPEA O
imagen1055
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imagen1057NH
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DMA NH N
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ClH
imagen1060NH2
N ClH N
imagen1061
A la solución de sal del ácido dihidroclórico de {1-[1-(4-aminometil-piridin-2-il)-ciclopropilcarbamoil]-ciclopropil}-amida del ácido (R)-5-(4-ciano-bencil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-carboxílico (60 mg, 0,081 mmol) en DMA seco (5 mL) se le añadió DIPEA (0,071 mL, 0,405 mmol) y después 1,3dibromopropano (0,0415 mL, 0,405 mmol). La mezcla de reacción se calentó en el microondas a 100 °C durante 2x10 min. Se diluyó con EtOAc (50 mL). Se lavó con NaHCO3 saturado (2x25 mL). Se separaron las capas. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró. El producto bruto resultante se purificó por TLC preparativa, usando 5% MeOH/DCM como el eluyente. La placa de la TLC preparativa lucía desprolija, probablemente debido a la existencia significativa de DMA. La fracción de producto se recogió y redisolvió en EtOAc (50 mL), se lavó con agua (3x15 mL), se secó, filtró y concentró. El producto bruto se purificó por TLC preparativa, usando 5% MeOH/DCM como el eluyente para proporcionar 7,5 mg del compuesto del título como un sólido amarillo claro, m/z 709,8 [M+1]+.
El siguiente compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos anteriormente:
Compuesto 425, m/z 725,7 [M+1]+.
Ejemplo 42. (1-{1-[4-(Acetilamino-metil)-piridin-2-il]-ciclopropilcarbamoil}-ciclopropil)-amida del ácido (R)-5(4-ciano-bencil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-carboxílico
imagen1062
imagen1063
imagen1064
piridin-2-il)-ciclopropilcarbamoil]-ciclopropil}-amida del ácido (R)-5-(4-ciano-bencil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-carboxílico (40 mg, 0,0539 mmol) y después DIPEA (0,038 mL, 0,215 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se diluyó con ACN (1 mL) y agua (1 mL), y se filtró. El producto bruto se purificó por HPLC de fase inversa, usando 20-95% ACN/agua como el gradiente. El disolvente se evaporó.
5 El producto resultante se redisolvió en 10% MeOH/DCM y se filtró a través de un cartucho básico (NH2). El disolvente se evaporó para proporcionar 28,1 mg del compuesto del título como un sólido blanco, m/z 737,7 [M+1]+.
Los siguientes compuestos se prepararon usando procedimientos similares a los descritos anteriormente:
10 Compuesto 430, m/z 753,7 [M+1]+.
Compuesto 434, m/z 737,6 [M+1]+.
Compuesto 435, m/z 753,7 [M+1]+. 15
Ejemplo 44. [1-(1-{4-[(Ciclopropanocarbonil-amino)-metil]-piridin-2-il}-ciclopropilcarbamoil)-ciclopropil]-amida del ácido R)-5-(4-ciano-bencil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3carboxílico
F F
imagen1065Cl
Cl Cl
Cl
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imagen1068N imagen1069N
NO NO N
imagen1070N
imagen1071O
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O
S
+ N
imagen1074
H H
O OON N
imagen1075
imagen1076Oimagen1077N imagen1078Oimagen1079N O
NH NH
OH O
imagen1080
imagen1081S OH
imagen1082O N
N
imagen1083
20
imagen1084
A una solución de [(S)-2-hidroxi-1-(1-piridin-2-il-ciclopropilcarbamoil)-etil]-amida del ácido (R)-5-(4-ciano-bencil)-7(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-carboxílico (4,6 mg, 0,007 mmol) en DMF (0,2 mL) se le añadió complejo de trióxido de azufre trimetilamina (3,06 mg, 0,021 mmol). La mezcla de
25 reacción se agitó a 50ºC durante 16 h. La reacción se vertió en agua con hielo (20 mL) y se extrajo con EtOAc (3x 5 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después de la eliminación del disolvente a vacío, el residuo restante se purificó sobre gel de sílice, usando 10% MeOH en DCM como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (5 mg), m/z 742,4 [M+1]+.
30 Ejemplo 45. [(S)-3-Dimetilamino-1-(1-pirimidin-2-il-ciclopropilcarbamoil)-propil]-amida del ácido (R)-5-(4ciano-bencil)-7-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-carboxílico
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Se suspendió éster terc-butílico del ácido [(S)-3-{[(R)-5-(4-ciano-bencil)-7-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-metil-6-oxo35 6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-carbonil]-amino}-3-(1-pirimidin-2-il-ciclopropilcarbamoil)-propil]-carbámico
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Claims (3)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula I:
    R6
    imagen1R7
    Cl
    N
    O
    N N
    HN imagen2O R2
    imagen3R1
    O imagen4R3
    imagen5NR4
    imagen6R5
    5I en donde: R1 se selecciona de -CN, -OCF3, halógeno, heteroarilo, opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con halógeno y fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno;
    10 R2 se selecciona de:
    (A)
    H,
    (B)
    alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de: a) cicloalquilo C3-6, b) -OR9,
    15 c) -NR9R10, d) -SOR9, e) -SO2R9, f) -C(O)NH2, g) heteroarilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-2,
    20 h) heterociclilo, i) fenilo, j) -CO2R9, k) -OPO(OH)2, y l) -OSO2(OH);
    25 (C) cicloalquilo C3-6,
    (D)
    heteroarilo, y
    (E)
    fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno, -OR9, -CN o -CF3;
    R3 es H o alquilo C1-3; o
    30 R2 y R3, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo hidrocarbonado saturado de 3 a 7 átomos de carbono y en donde un átomo de carbono en dicho anillo hidrocarbonado puede estar opcionalmente reemplazado por -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -NC(O)R9- o -NR9-;
    35 R4 se selecciona de:
    (A) alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de: a) -CF3, b) -C(O)OR9, c) -C(O)NR9R10,
    40 d) -C(S)NR9R10, e) -NR9R10, f) -N(R9)C(O)R10, g) -C(O)NH(CH2)2O(CH2)2OH, h) -OR9,
    45 i) fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, -NR9R10, -OR9, cicloalquilo C3-5 o alquilo C1-5, en donde dicho alquilo C1-5 está opcionalmente sustituido con -F, -NR9R10 o -OR9, j) heteroarilo opcionalmente sustituido con halógeno, -NR9R10, -OR9, cicloalquilo C3-5 o alquilo C1-5, en donde dicho alquilo C1-5 está opcionalmente sustituido con -F, -NR9R10 o -OR9, k) -SO2NR9R10,
    imagen7
    imagen8
    imagen9
    imagen10
    imagen11
    imagen12
    imagen13
    imagen14
    imagen15
    f) -OR9;
    (B)
    piridazin-3-ilo,
    (C)
    pirimidin-2-ilo,
    (D) naftiridin-2-ilo, 5 (E) quinazolin-2-ilo opcionalmente sustituido con cloro,
    (F)
    1H-pirrolo[2,3-β]piridin-6-ilo,
    (G)
    2-isopropilo-oxazol-4-ilo,
    (H)
    1-isopropilo-1H-imidazol-4-ilo, o
    (I)
    tiazol-2-ilo;
    10 R5 es H;
    R6 es H o F;
    15 R7 es Cl;
    R9 es H, -CH3 o ciclopropilo;
    R10 es H o -CH3; 20
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 7. Un compuesto según la reivindicación 1, que se provee en la tabla a continuación:
    L1
    Cl
    imagen16Cl
    imagen17N
    imagen18O
    N
    N
    HN O
    O
    imagen19X
    imagen20L2
    NR2
    Comp. nº
    NR2 X L1 L2
    57
    N NH NH2 imagen21 imagen22 F CN
    56
    N NH imagen23 imagen24 F CN
    Comp. nº
    NR2 X L1 L2
    59
    NH N O imagen25 imagen26 F CN
    60
    NH N S imagen27 imagen28 F CN
    58
    NH N O imagen29 imagen30 F CN
    55
    NH N imagen31 imagen32 F CN
    4
    N N O N H O imagen33 imagen34 H OCF3
    38
    NH N N O N O imagen35 imagen36 H CN
    Comp. nº
    NR2 X L1 L2
    5
    N N N NH N imagen37 imagen38 H OCF3
    1
    N N N NH N imagen39 imagen40 H CN
    48
    NH N S imagen41 imagen42 H CN
    6
    N F F imagen43 imagen44 H CN
    31
    NH N imagen45 imagen46 H CN
    43
    NH N NH2 imagen47 imagen48 H OCF3
    7
    N N N NH N imagen49 imagen50 H OCF3
    Comp. nº
    NR2 X L1 L2
    8
    N N N NH N imagen51 imagen52 H CN
    9
    N HN O N H O imagen53 imagen54 H CN
    10
    N N H O imagen55 imagen56 H OCF3
    41
    NH N N imagen57 imagen58 H CN
    45
    NH N NH2 imagen59 imagen60 H CN
    11
    N OH imagen61 imagen62 H OCF3
    12
    N N H O imagen63 imagen64 H CN
    Comp. nº
    NR2 X L1 L2
    34
    NH N O imagen65 imagen66 H CN
    62
    NH N N NH imagen67 imagen68 F CN
    66
    NH N imagen69 imagen70 H OCF3
    68
    NH N imagen71 imagen72 H OCF3
    13
    N NH2 O imagen73 imagen74 H CN
    39
    NH N N imagen75 imagen76 H OCF3
    Comp. nº
    NR2 X L1 L2
    53
    NH N H2N imagen77 imagen78 H CN
    14
    N N H O imagen79 imagen80 H CN
    33
    NH N O imagen81 imagen82 H CN
    65
    N F F imagen83 imagen84 H OCF3
    50
    NH N O imagen85 imagen86 H CN
    3
    NH N imagen87 imagen88 H CN
    30
    NH N imagen89 imagen90 H OCF3
    Comp. nº
    NR2 X L1 L2
    35
    NH N S imagen91 imagen92 H CN
    40
    NH N N imagen93 imagen94 H CN
    15
    N N N N N imagen95 imagen96 H OCF3
    16
    N N H O imagen97 imagen98 H OCF3
    27
    NH N imagen99 NH2 O H CN
    29
    NH N imagen100 O H CN
    Comp. nº
    NR2 X L1 L2
    52
    NH N H2N imagen101 imagen102 H OCF3
    61
    NH N N S imagen103 imagen104 F CN
    17
    N F F imagen105 imagen106 H CN
    2
    NH N imagen107 imagen108 H CN
    18
    N N N N N imagen109 imagen110 H OCF3
    19
    N N N NH N imagen111 imagen112 H OCF3
    24
    NH N imagen113 OH H CN
    Comp. nº
    NR2 X L1 L2
    44
    NH N imagen114 N O H CN
    67
    NH N imagen115 imagen116 H OCF3
    20
    N F F imagen117 imagen118 H OCF3
    28
    NH N imagen119 S O O H CN
    42
    NH N N NH imagen120 imagen121 H CN
    25
    NH N imagen122 OH H CN
    46
    NH N N imagen123 imagen124 H CN
    Comp. nº
    NR2 X L1 L2
    21
    N NH2 O imagen125 imagen126 H CN
    26
    NH N imagen127 S O O H CN
    32
    NH N imagen128 imagen129 H CN
    54
    NH N N NH imagen130 imagen131 H CN
    22
    N N N N N imagen132 imagen133 H CN
    37
    NH N N O imagen134 imagen135 H CN
    Comp. nº
    NR2 X L1 L2
    49
    NH N N NH imagen136 imagen137 H OCF3
    69
    NH O NH2 imagen138 imagen139 H OCF3
    70
    N HO O imagen140 imagen141 H OCF3
    64
    NH N N O imagen142 imagen143 F CN
    47
    NH N N imagen144 imagen145 H OCF3
    23
    N N imagen146 imagen147 H OCF3
    36
    NH N N S imagen148 imagen149 H CN
    Comp. nº
    NR2 X L1 L2
    51
    NH N imagen150 O H CN
    320
    NH N HN O imagen151 imagen152 F CN
    394
    NH N imagen153 imagen154 F imagen155 N N
    294
    NH N N imagen156 imagen157 F CN
    296
    NH N N imagen158 imagen159 F CN
    451
    NH N imagen160 OH O F CN
    Comp. nº
    NR2 X L1 L2
    333
    NH N HN imagen161 imagen162 F CN
    353
    NH N N imagen163 imagen164 F CN
    437
    NH N NH S O O imagen165 imagen166 F CN
    436
    NH N NH S O O imagen167 H CN
    359
    NH N O OH imagen168 imagen169 H CN
    350
    NH N N imagen170 imagen171 H CN
    Comp. nº
    NR2 X L1 L2
    314
    NH N N imagen172 N O F CN
    449
    NH N imagen173 O S OH OO F CN
    433
    NH N NH S O O imagen174 H CN
    427
    NH N N H S O O imagen175 H CN
    297
    NH N N imagen176 F CN
    311
    NH N N imagen177 NH2 O F CN
    Comp. nº
    NR2 X L1 L2
    378
    NH N imagen178 OH F CN
    342
    NH N O imagen179 imagen180 F CN
    416
    NH N OH O imagen181 imagen182 H CN
    305
    NH N N imagen183 imagen184 F CN
    343
    NH N NH2 imagen185 F CN
    298
    NH N N Cl imagen186 imagen187 F CN
    Comp. nº
    NR2 X L1 L2
    426
    NH N N H O imagen188 H CN
    380
    NH N imagen189 O P O OH HO F CN
    438
    NH N NH S O O imagen190 F CN
    309
    NH N N S O O F CN
    432
    NH N NH NH2O imagen191 H CN
    381
    NH N OH O F OCF3
    Comp. nº
    NR2 X L1 L2
    293
    N N NH N imagen192 imagen193 F CN
    413
    N NH OH imagen194 imagen195 H CN
    351
    N NH N imagen196 imagen197 F CN
    428
    N NH N H NH2 O imagen198 imagen199 H CN
    410
    N O NH imagen200 imagen201 H CN
    48
    N NH S imagen202 H CN
    Comp. nº
    NR2 X L1 L2
    340
    NH N OH imagen203 H CN
    310
    NH N N imagen204 N O F CN
    405
    NH N N imagen205 OH F CN
    415
    NH N OH O imagen206 imagen207 H CN
    355
    NH N N imagen208 imagen209 H CN
    368
    NH N O N imagen210 H CN
    Comp. nº
    NR2 X L1 L2
    43
    NH N NH2 imagen211 imagen212 H OCF3
    384
    NH N N NH imagen213 imagen214 F CN
    425
    NH N N OH imagen215 imagen216 H CN
    387
    NH N Br imagen217 imagen218 H CN
    331
    NH N NH F FF imagen219 imagen220 H CN
    429
    NH N N H O imagen221 imagen222 H CN
    387
    NH N Br imagen223 imagen224 H CN
    Comp. nº
    NR2 X L1 L2
    322
    NH N O N imagen225 imagen226 F CN
    289
    NH N N O imagen227 imagen228 H CN
    41
    NH N N imagen229 H CN
    62
    NH N N NH imagen230 F CN
    321
    NH N N O imagen231 imagen232 H OCF3
    424
    NH N N imagen233 imagen234 H CN
    Comp. nº
    NR2 X L1 L2
    402
    NH N N imagen235 S O O F CN
    338
    NH N O imagen236 imagen237 H CN
    357
    NH N N+ -O imagen238 imagen239 F CN
    295
    NH N imagen240 imagen241 F CN
    376
    NH N imagen242 imagen243 H N N N
    39
    NH N N imagen244 imagen245 H OCF3
    Comp. nº
    NR2 X L1 L2
    403
    NH N N imagen246 OH F CN
    288
    NH N N O imagen247 imagen248 H CN
    423
    NH N N O imagen249 imagen250 H CN
    409
    NH N N imagen251 N N N F CN
    327
    NH N N imagen252 imagen253 H OCF3
    379
    NH N I imagen254 imagen255 F CN
    336
    NH N NH2 imagen256 imagen257 H CN
    Comp. nº
    NR2 X L1 L2
    290
    NH N N O F F imagen258 imagen259 H CN
    50
    NH N O imagen260 H CN
    389
    NH N N O imagen261 imagen262 H CN
    404
    NH N N imagen263 O F CN
    365
    NH N O N imagen264 imagen265 H CN
    448
    NH N imagen266 OH F CN
    411
    NH N N imagen267 imagen268 H CN
    Comp. nº
    NR2 X L1 L2
    431
    NH N NH O imagen269 imagen270 H CN
    307
    NH N N NH imagen271 imagen272 F CN
    40
    NH N N imagen273 H CN
    422
    NH N N imagen274 imagen275 H OCF3
    430
    NH N N H O imagen276 imagen277 imagen278 H CN
    323
    NH N O N imagen279 imagen280 H OCF3
    Comp. nº
    NR2 X L1 L2
    349
    NH N N imagen281 imagen282 H CN
    293
    NH N N N imagen283 imagen284 F CN
    414
    NH N Br imagen285 imagen286 F CN
    341
    NH N O imagen287 imagen288 H CN
    52
    NH N H2N imagen289 H OCF3
    374
    NH N imagen290 H N N N
    61
    NH N N S imagen291 F CN
    Comp. nº
    NR2 X L1 L2
    407
    NH N N O imagen292 imagen293 F CN
    306
    NH N NH N N NH imagen294 imagen295 H CN
    335
    imagen296 N O H CN
    292
    NH N O imagen297 imagen298 F CN
    291
    NH N O N imagen299 F CN
    313
    NH N N imagen300 N N F CN
    308
    NH N H N imagen301 imagen302 F CN
    Comp. nº
    NR2 X L1 L2
    64
    NH N N O imagen303 imagen304 F CN
    408
    NH N N O imagen305 H OCF3
    44
    NH N imagen306 N O H CN
    370
    NH N N O imagen307 imagen308 H CN
    372
    NH N N O N imagen309 imagen310 H CN
    385
    NH N N NH imagen311 F CN
    Comp. nº
    NR2 X L1 L2
    386
    NH N imagen312 imagen313 H CN
    400
    NH N O NH2 O imagen314 imagen315 H CN
    354
    NH N Cl imagen316 imagen317 H CN
    396
    NH N O S O imagen318 imagen319 H OCF3
    325
    NH N imagen320 imagen321 H F F F
    348
    NH N N imagen322 imagen323 H CN
    356
    NH N N NH2 imagen324 imagen325 H CN
    Comp. nº
    NR2 X L1 L2
    312
    NH N N imagen326 N N F CN
    434
    NH N NH O imagen327 imagen328 imagen329 H CN
    49
    NH N N NH imagen330 imagen331 H OCF3
    54
    NH N N NH imagen332 imagen333 H CN
    367
    NH N O N imagen334 imagen335 imagen336 H CN
    434
    NH N NH O imagen337 imagen338 imagen339 H CN
    Comp. nº
    NR2 X L1 L2
    324
    NH N F FF imagen340 H CN
    24
    NH N imagen341 OH H CN
    369
    NH N N O F F F imagen342 H CN
    o es una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos mencionados.
  3. 8. Un compuesto según la reivindicación 1, que se provee en la tabla a continuación:
    Cl
    L1
    Cl
    N
    N N O
    X HN O
    O L2
    NR2
    Comp. nº
    NR2 X L1 L2
    57
    NH N NH2 imagen343 F CN
    56
    NH N imagen344 F CN
    59
    NH N O imagen345 F CN
    60
    NH N S imagen346 F CN
    58
    NH N O imagen347 F CN
    55
    NH N imagen348 F CN
    320
    NH N HN O imagen349 F CN
    394
    NH N imagen350 F imagen351 N N
    294
    NH N N imagen352 F CN
    296
    NH N N imagen353 F CN
    451
    NH N OH O F CN
    333
    NH N HN imagen354 F CN
    353
    NH N N imagen355 F CN
    437
    NH N NH S O O imagen356 F CN
    436
    NH N NH S O O imagen357 H CN
    417
    NH N OH O imagen358 F CN
    350
    NH N N imagen359 H CN
    314
    NH N N N O F CN
    449
    NH N O S OH OO F CN
    433
    NH N NH S O O imagen360 H CN
    427
    NH N N H S O O imagen361 H CN
    297
    NH N N imagen362 F CN
    311
    NH N N NH2 O F CN
    378
    NH N OH F CN
    342
    NH N O imagen363 F CN
    416
    NH N OH O imagen364 H CN
    305
    NH N N imagen365 F CN
    343
    NH N NH2 imagen366 F CN
    298
    NH N N Cl imagen367 F CN
    426
    NH N N H O imagen368 H CN
    380
    NH N O P O OH HO F CN
    438
    NH N NH S O O imagen369 F CN
    309
    NH N N S O O F CN
    imagen370
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