ES2525495T3 - Composiciones farmacéuticas de liberación controlada que comprenden un éster del ácido fumárico - Google Patents

Composiciones farmacéuticas de liberación controlada que comprenden un éster del ácido fumárico Download PDF

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Abstract

Composición farmacéutica de liberación controlada para uso oral que consiste en fumarato de dimetilo como principio activo, en la que la dosificación diaria es de desde 480 hasta 720 mg de principio activo administrado en de una a tres dosis, en la que la composición farmacéutica consiste en una forma de dosificación de liberación controlada adaptada para liberar fumarato de dimetilo a largo de un periodo de tiempo predeterminado, según un perfil de disolución in vitro cuando se mide según la USP en ácido clorhídrico 0,1 N durante las primeras 2 horas y luego tampón fosfato 0,05 M a un pH de 6,5 ó 6,8, en la que como máximo el 5% p/p de la cantidad total del fumarato de dimetilo contenido en la composición se libera en el plazo de las primeras 2 horas tras el inicio de la prueba, y/o en la que desde aproximadamente el 20% hasta aproximadamente el 75% p/p de la cantidad total del fumarato de dimetilo contenido en la composición se libera en el plazo de las primeras 3 horas Iras el inicio de la prueba, y/o en la que desde aproximadamente el 50% hasta aproximadamente el 90% p/p de la cantidad total del fumarato de dimetilo contenido en la composición se libera en el plazo de las primeras 4 horas tras el inicio de la prueba, y/o en la que desde aproximadamente el 60% hasta aproximadamente el 90% p/p de la cantidad total del fumarato de dimetilo contenido en la composición se libera en el plazo de las primeras 5 horas tras el inicio de la prueba, y/o en la que desde aproximadamente el 70% hasta aproximadamente el 95% p/p de la cantidad total del fumarato de dimetilo contenido en la composición se libera en el plazo de las primeras 6 horas tras el inicio de la prueba, y/o en la que desde aproximadamente el 75% hasta aproximadamente el 97% p/p de la cantidad total del fumarato de dimetilo contenido en la composición se libera en el plazo de las primeras 7 horas tras el inicio de la prueba.

Description

DESCRIPCION
Composiciones farmaceuticas de liberacion controlada que comprenden un ester del acido fumarico 5 Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas de liberacion controlada para uso oral tal y como se definen en las reivindicaciones que consisten en dimetilfumarato como sustancia activa. Las composiciones son adecuadas para su uso en el tratamiento de, por ejemplo, psoriasis u otros trastornos hiperproliferativos, 10 inflamatorios o autoinmunes y estan disenadas para liberar el ester del acido fumarico de forma controlada de tal modo que se puede evitar que haya altas concentraciones locales de la sustancia activa en el tracto gastrointestinal despues de su administracion oral y, de ese modo, permitir una reduccion de los correspondientes efectos secundarios gastrointestinales.
15 Antecedentes de la Invencion
Los esteres del acido fumarico, es decir, el dimetilfumarato en combinacion con etilhidrogenofumarato se han usado para el tratamiento de la psoriasis durante muchos anos. La combinacion se comercializa bajo el nombre comercial Fumaderm®. Se presenta en forma de comprimidos destinados para uso oral y esta disponible en dos 20 concentraciones de dosificacion diferentes (Fumaderm® initial y Fumaderm®):
Fumaderm® Initial Fumaderm®
Dimetilfumarato
30 mg 120 mg
Sal de calcio del etilhidrogenofumarato
67 mg 87 mg
Sal de magnesio del etilhidrogenofumarato
5 mg 5 mg
Sal de zinc del etilhidrogenofumarato
3mg 3mg
Las dos concentraciones estan destinadas a ser aplicadas en un regimen de dosificacion individual, empezando con Fumaderm® initial en una dosis ascendente y, a continuacion, despues de por ejemplo tres semanas de tratamiento, 25 cambiando a Fumaderm®. Tanto Fumaderm® initial como Fumaderm® son comprimidos recubiertos entericos.
Otra composicion comercializada es Fumaraat 120® que contiene 120 mg de dimetilfumarato y 95 mg de monoetilfumarato calcico (TloFarma, Oud-Beijerland, Pafses Bajos). En una reciente publicacion (Litjens et al. Br. J. Clin. Pharmacol. 2004, vol. 58:4, pags. 429-432), se describe el perfil farmacocinetico de Fumaraat 120® en sujetos 30 sanos. Los resultados muestran que despues de una dosis oral unica de Fumaraat 120® se produce un aumento en la concentracion serica de monometilfumarato y solo se observan concentraciones insignificantes de dimetilfumarato y acido fumarico. Los resultados indican que el dimetilfumarato se hidroliza rapidamente a monometilfumarato en un ambiente alcalino pero, de acuerdo con los autores, no en un ambiente acido. Como la composicion tiene un recubrimiento enterico, se considera que la absorcion del fumarato tiene lugar principalmente en el intestino delgado, 35 donde, antes de su absorcion, el dimetilfumarato se hidroliza al monoester gracias al ambiente alcalino o puede convertirse rapidamente gracias a las esterasas presentes en la circulacion. Ademas, el estudio muestra que tmax y Cmax estan sometidos al efecto de los alimentos, es decir, tmax se prolonga (la mediana en condiciones de ayuno es 182 min, mientras que la mediana despues de ingerir alimentos es 361 min) [el tiempo de retardo es de 90 min en ayuno y de 300 min despues de ingerir alimentos] y Cmax decrece (en ayunas: 0,84 mg/l, despues de ingerir 40 alimentos: 0,48 mg/l) por efecto de la ingesta simultanea de alimentos. Otro estudio (Reddingius W.G. Bloanalysis and Pharmacokinetics of Fumarates in Humans. Dissertation ETH Zurich No. 12199 (1997)) en sujetos sanos con dos comprimidos de Fumaderm® P forte arrojo valores de Cmax (determinados como monoetil- o monometilfumarato) en un rango de 1,0 a 2,4 pg/ml y un tmax en un rango de 4,8 a 6,0 horas.
45 Las patentes US 6277882 y US 6355676 describen, respectivamente, el uso de hidrogenofumaratos de alquilo y el uso de ciertas sales de esteres monoalquflicos del acido fumarico en la preparacion de microcomprimidos para el tratamiento de la psoriasis, la artritis psoriasica, le neurodermatitis y la enteritis regional de Crohn. La patente US 6509376 describe el uso de ciertos dialquilfumaratos para la preparacion de preparaciones farmaceuticas para uso en la medicina de trasplantes o en el tratamiento de enfermedades autoinmunes. La patente US 4959389 describe 50 composiciones que contienen diferentes sales de ester monoalquflico del acido fumarico por si solas o en combinacion con dialquilfumarato. El documento GB 1153927 se refiere a composiciones medicas que comprenden anhfdrido dimetilmaleico y/o acido dimetilmaleico y/o compuestos de un acido dimetilfumarico. El caso publicado "Treatment of disseminated granuloma annulare with fumaric acid esters" de BMC Dermatology, vol. 2, no.5, 2002, se refiere al tratamiento con esteres del acido fumarico.
Sin embargo, el tratamiento con fumaratos como, por ejemplo, Fumaderm® provoca frecuentemente efectos secundarios gastrointestinales tales como, por ejemplo, plenitud, diarrea, calambres en la parte superior del abdomen, flatulencia y nauseas.
5 Por consiguiente, hay una necesidad de desarrollar composiciones que comprendan uno o mas esteres del acido fumarico terapeuticamente o profilacticamente activos que proporcionen un tratamiento mejorado con una reduccion de los correspondientes efectos secundarios gastrointestinales despues de su administracion oral.
Ademas, los productos actualmente disponibles en el mercado, contienen una combinacion de dos esteres 10 diferentes, de los cuales, uno de los esteres (concretamente el etilhidrogenofumarato, que es el ester monoetflico del acido fumarico) esta presente en forma de tres sales diferentes (es decir, la sal de calcio, la de magnesio y la de zinc). Aunque cada forma individual puede tener su propio perfil terapeutico, serfa conveniente contar con un producto mucho mas sencillo, si es posible, para obtener un efecto terapeutico adecuado.
15 Los presentes inversores consideran que se puede obtener un regimen de tratamiento mejorado mediante la administracion de una composicion farmaceutica disenada para aportar la sustancia activa de forma controlada, es decir, de forma prolongada, lenta y/o retardada en comparacion con el producto disponible en el mercado. Ademas, se considera que en lugar de usar una combinacion de diferentes esteres del acido fumarico, se puede conseguir una respuesta terapeutica adecuada mediante el uso de un solo ester del acido fumarico por si solo tal como el 20 acido dimetilfumarico.
Breve descripcion de las figuras
La Fig. 1 muestra un ejemplo de un perfil de disolucion in vitro de una capsula preparada tal y como se describe en 25 el ejemplo 5.
La Fig. 2 muestra un ejemplo de un perfil de disolucion in vitro de una muestra de un comprimido (antes de la aplicacion del recubrimiento enterico) preparado tal y como se describe en el ejemplo 16.
La Fig. 3 muestra un ejemplo de un perfil de disolucion in vitro de una muestra de un comprimido (antes de la aplicacion del recubrimiento enterico) preparado tal y como se describe en el ejemplo 17.
30
Descripcion de la invencion
Por consiguiente, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica de liberacion controlada para uso oral que consiste en dimetilfumarato como sustancia activa, donde la composicion farmaceutica se presenta en una 35 forma galenica de liberacion controlada con recubrimiento enterico, donde la liberacion del dimetilfumarato - cuando se somete a un ensayo de disolucion in vitro empleando acido clorhfdrico 0,1 N como medio de disolucion durante las primeras 2 horas del ensayo y, a continuacion, tampon fosfato 0,05 M a pH 6,5 como medio de disolucion, donde el perfil de la disolucion se determina tal y como se describe en la Farmacopea de los Estados Unidos a 37 °C y con una velocidad de rotacion de 100 rpm usando una cesta rotatoria para una capsula y un aparato de disolucion de 40 palas para un comprimido - es del modo siguiente:
en el plazo de las primeras 3 horas despues del inicio del ensayo se libera como maximo el 70 % p/p de la cantidad total del dimetilfumarato contenido en la composicion, y
en el plazo de las primeras 4 horas despues del inicio del ensayo se libera como maximo el 92 % p/p de la cantidad total de dimetilfumarato contenido en la composicion,
45 el cual, despues de su administracion oral y en comparacion con la obtenida despues de la administracion oral de comprimidos de Fumaderrn® en una dosis equivalente, proporciona una reduccion de los correspondientes efectos secundarios GI (gastrointestinales).
Como ya se ha mencionado anteriormente, los presentes inventores consideran que una forma adecuada de reducir 50 los correspondientes efectos secundarios gastrointestinales es mediante la administracion de la sustancia activa en forma de una composicion de liberacion controlada.
De acuerdo con una forma de realizacion preferida, en el plazo de las primeras 4 horas despues del inicio del ensayo se libera como maximo aproximadamente el 92 % p/p de la cantidad total de ester del acido fumarico y/o en el plazo 55 de las primeras 5 horas despues del inicio del ensayo se libera como maximo aproximadamente el 94 % p/p de la cantidad total de ester del acido fumarico y/o en el plazo de las primeras 6 horas despues del inicio del ensayo se libera como maximo aproximadamente el 95 % p/p de la cantidad total de ester del acido fumarico y/o en el plazo de las primeras 7 horas despues del inicio del ensayo se libera como maximo aproximadamente el 98 % p/p de la cantidad total de ester del acido fumarico y/o en el plazo de las primeras 9 horas despues del inicio del ensayo se 60 libera como maximo aproximadamente el 99 % p/p de la cantidad total de ester del acido fumarico y/o en el plazo de
las primeras 12 horas despues del inicio del ensayo se libera como maximo aproximadamente el 99 % p/p de la cantidad total de ester del acido fumarico.
En el presente contexto, una composicion de liberacion controlada es una composicion disenada para liberar el ester 5 del acido fumarico en una forma prolongada, lenta y/o retardada en comparacion con la liberacion del producto disponible en el mercado Fumaderm®, cuando se ensaya en condiciones comparables (por ejemplo, para estudios in vivo: dosis equivalentes, con o sin alimentacion estandarizada, etc., o para estudios in vitro: dosis equivalentes, aparato de ensayo de disolucion y condiciones de trabajo que incluyen, por ejemplo, la composicion, el volumen y la temperatura del medio de disolucion empleado, la velocidad de rotacion, etc.).
10
La liberacion in vivo se puede ensayar mediante la medicion de la concentracion plasmatica en periodos de tiempo predeterminados y la obtencion, de ese modo, de una curva de concentracion plasmatica y tiempo para el ester del acido fumarico en cuestion o, si procede, un metabolito del mismo. (Por ejemplo, en el caso del dimetilfumarato, se preve que la sustancia activa es el metilhidrogenofumarato, es decir, el ester monometflico del acido fumarico). 15 Ademas, se considera que el metabolismo ya tiene lugar en el tracto gastrointestinal, durante el paso por la mucosa gastrointestinal o despues del primer paso a traves de la circulacion hepatica. Por consiguiente, cuando se administra el dimetilfumarato, el componente relevante que se debe buscar en el plasma puede ser el ester monometflico y no el ester dimetflico del acido fumarico.
20 Tambien se pueden usar otros ensayos para determinar o dar una medida de la liberacion de la sustancia activa in vivo. Por lo tanto, se pueden utilizar animales (por ejemplo ratones, ratas, perros, etc.) como modelo. Los animales reciben las composiciones en investigacion y, despues de periodos de tiempo especificados, se sacrifican los animales y se determina el contenido del principio activo (o, si procede, un metabolito del mismo) en el plasma, en organos especfficos o se extrae del contenido intestinal.
25
Otro ensayo implica el uso de un segmento especffico de un intestino animal. El segmento se coloca en un aparato de disolucion adecuado que contiene dos compartimentos (uno donante y uno receptor) separados por el segmento y la composicion en investigacion se coloca en un medio adecuado en un compartimento (el compartimento donante). La composicion liberara la sustancia activa que posteriormente sera transportada a traves del segmento 30 intestinal. Por consiguiente, a intervalos de tiempo adecuados, se mide la concentracion de la sustancia activa (o, si procede, el metabolito) en el compartimento receptor.
Un experto en la materia sera capaz de adaptar el procedimiento antes mencionado a la composicion especffica.
35 Con respecto a los procedimientos in vitro, se dispone de procedimientos consolidados, especialmente los procedimientos descritos en monograffas oficiales como, por ejemplo, la Farmacopea de Estados Unidos (USP) o la Farmacopea europea. Un experto en la materia sabra que procedimiento debe elegir y como seleccionar las condiciones especfficas para llevar a cabo el ensayo in vitro. Por ejemplo, la USP recomienda que los ensayos in vitro se lleven a cabo a 37 +/- 1,0, tal como 37 +/-0,5 grados Celsius/centfgrados. Un ensayo de disolucion adecuado 40 es, por ejemplo, tal y como se describe en el ejemplo 29, para capsulas, donde el perfil de disolucion se determina tal y como se describe en la Farmacopea de Estados Unidos a 37 °C usando una cesta rotatoria a 100 rpm y empleando acido clorhfdrico 0,1 N como medio de disolucion durante las primeras 2 horas del ensayo y, a continuacion, tampon fosfato 0,05 M a pH 6,5 como medio de disolucion durante el resto de periodo de ensayo y, por ejemplo, tal y como se describe en el ejemplo 30, para comprimidos, donde el perfil de disolucion se determina tal y 45 como se describe en la Farmacopea de Estados Unidos a 37 °C usando un aparato de disolucion de palas a 100 rpm y empleando acido clorhfdrico 0,1 N como medio de disolucion durante las primeras 2 horas del ensayo y, a continuacion, tampon fosfato 0,05 M a pH 6,5 como medio de disolucion durante el resto del periodo de ensayo.
Como ya se ha mencionado anteriormente, la liberacion in vivo de la sustancia activa es prolongada, lenta y/o 50 retardada en comparacion con la composicion Fumaderm® disponible en el mercado. En el presente contexto, el termino “prolongado” pretende indicar que la sustancia activa se libera durante un periodo de tiempo mas largo que Fumaderm®, tal como al menos durante un periodo de tiempo que es al menos 1,2 veces, tal como, por ejemplo, al menos 1,5 veces, al menos 2 veces, al menos 3 veces, al menos 4 veces o al menos 5 veces mayor que el de Fumaderm®. Por lo tanto, si se libera por ejemplo el 100 % del dimetilfumarato contenido en los comprimidos de 55 Fumaderm® despues de 3 horas del inicio de un ensayo adecuado, entonces, el 100 % del dimetilfumarato contenido en una composicion de acuerdo con la presente invencion se libera al menos 3,6 horas despues del inicio de un ensayo adecuado.
En el presente contexto, el termino "retardado" pretende indicar que la liberacion de la sustancia activa comienza en 60 un punto en el tiempo posterior en comparacion con la de Fumaderm® (tal como 30 min o mas tarde, tal como, por
ejemplo, 45 min o mas tarde, 1 hora o mas tarde o 1,5 horas o mas tarde, alternativamente, que la liberacion inicial durante las primeras 2 horas es mucho menor en comparacion con la de Fumaderm® (es decir, menos del 80 % p/p, tal como, por ejemplo, menos del 70 % p/p, menos del 60 % p/p o menos del 50 % de la de Fumaderm®).
5 Tal y como se usa en la presente invencion, un efecto secundario gastrointestinal (GI) puede incluir, pero no se limita a, diarrea, dolor de estomago, malestar estomacal, dolor abdominal, calambres abdominales, nauseas, flatulencias, tenesmo, meteorismo, incremento en la frecuencia de las deposiciones, sensacion de plenitud y calambres en la parte superior del abdomen.
10 En el presente contexto, una reduccion de los correspondientes efectos secundarios GI pretende denotar una disminucion de la gravedad y/o incidencia entre una poblacion dada de pacientes tratados, en comparacion con los efectos secundarios GI observados despues de la administracion de la composicion de acuerdo con la invencion en comparacion con la de Fumaderm®. De acuerdo con esta definicion, una reduccion de los correspondientes efectos secundarios GI podrfa, por lo tanto, interpretarse como una reduccion sustancial de la incidencia de cualquiera de los 15 efectos secundarios GI anteriormente enumerados, tal como al menos un 10 % de reduccion de la incidencia o mas preferentemente al menos un 20 % de reduccion de la incidencia o incluso mas preferentemente mas de un 30 % de reduccion de la incidencia. Una reduccion de los correspondientes efectos secundarios GI tambien se puede expresar como una reduccion sustancial de la gravedad de cualquiera de los efectos secundarios GI anteriormente enumerados, tal como una reduccion de la gravedad y/o frecuencia de la diarrea, el dolor de estomago, el malestar 20 estomacal, los calambres abdominales, las nauseas, las flatulencias, el tenesmo, el meteorismo, el incremento en la frecuencia de las deposiciones, la sensacion de plenitud o los calambres en la parte superior del abdomen. Tal y como se ha descrito anteriormente, la reduccion de los correspondientes efectos secundarios GI se puede monitorizar en el entorno de un ensayo clfnico, comparando la administracion de la composicion de acuerdo con la invencion con Fumaderm® o con placebo. En el caso de un ensayo controlado mediante placebo, la incidencia de 25 correspondientes efectos secundarios GI en pacientes que reciben la composicion de acuerdo con la invencion en comparacion con la del grupo que recibe placebo, se puede comparar con ensayos historicos que comparan Fumaderm® con placebo (vease, por ejemplo, Altmeyer et al, J. Am. Acad. Dermatol. 1994; referencia completa: Altmeyer PJ et al, Antipsoriatic effect of fumaric acid derivatives. Results of a multicenter double-blind study In 100 patients. 1 Am. Acad. Dermatol, 1994; 30:977-81). Normalmente, se incluyen pacientes que padecen 30 psoriasis en un estudio semejante y, normalmente, mas del 10 % del area de la superficie corporal estara afectada por psoriasis (psoriasis grave). Sin embargo, tambien se pueden incluir pacientes en los que entre un 2 y un 10 por ciento del area de la superficie corporal esta afectada (psoriasis moderada). Tambien se pueden seleccionar pacientes en base al fndice de gravedad del area de psoriasis (PASI por sus siglas en ingles). Normalmente, se incluyen pacientes con un cierto rango de PASI, tal como entre 10 y 40, o tal como entre 12 y 30, o tal como entre 15 35 y 25. Se pueden incluir pacientes con cualquier tipo de psoriasis (de tipo en placa cronica, de tipo en gotas exantematicas, de tipo pustular, de tipo eritrodermica o de tipo palmoplantar), pero en algunos casos solo se incluyen pacientes con el tipo en placa cronica. En la mayorfa de los casos, son suficientes aproximadamente de 15 a 20 pacientes en cada grupo de tratamiento (composicion de acuerdo con la invencion y Fumaderm® o placebo), pero mas preferentemente se incluyen alrededor de 30 a 50 pacientes en cada rama del estudio. La duracion total 40 del estudio puede ser tan corta como de un dfa a una semana, pero mas preferentemente el estudio se realizara durante de 8 semanas a 12 semanas o hasta 16 semanas. Los efectos secundarios se pueden evaluar, por ejemplo, como el numero total de veces que se puso en conocimiento un cierto efecto secundario en cada grupo (independientemente de cuantos pacientes han presentado el efecto secundario), o los efectos secundarios se pueden evaluar como el numero de pacientes que han presentado un cierto efecto secundario un cierto numero de 45 veces, tal como al menos una vez, al menos dos veces o al menos tres veces durante la duracion del estudio. Ademas, se puede monitorizar la gravedad de un efecto secundario o se puede necesitar una cierta gravedad de un efecto secundario para calificarlo como un efecto secundario en el estudio. Un modo conveniente de evaluar la gravedad de un efecto secundario es mediante una escala visual analogica (EVA).
50 Sustancia activa
La sustancia activa de una composicion de la invencion consiste en dimetilfumarato.
En una forma de realizacion especffica de la invencion, el ester del acido fumarico es un ester monoalquflico (C1-C5) 55 del acido fumarico que esta presente en forma de una sal farmaceuticamente aceptable. Sales adecuadas son, por ejemplo, las sales metalicas tales como una sal seleccionada de entre las sales de metales alcalinos y las sales de metales alcalinoterreos, entre las que se incluyen las sales de sodio, potasio, calcio, magnesio o zinc.
El termino alquilo (C1-C5) se refiere a un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene de uno a cinco atomos de 60 carbono, ambos incluidos, tal como metilo, etilo, 1 -propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-1-
propilo y pentilo.
En otra forma de realizacion, la composicion de acuerdo con la invencion comprende dimetilfumarato como sustancia activa.
En una forma de realizacion adicional, la composicion de acuerdo con la invencion comprende monometilfumarato como sustancia activa opcionalmente en forma de una sal farmaceuticamente aceptable como, por ejemplo, su sal de sodio, potasio, calcio, magnesio y/o zinc.
10 En otra forma de realizacion, la composicion de acuerdo con la invencion consiste esencialmente en dimetilfumarato como sustancia activa.
En otra forma de realizacion, la composicion de acuerdo con la invencion consiste en dimetilfumarato como sustancia activa.
15
En una forma de realizacion adicional, la composicion de acuerdo con la invencion consiste esencialmente en monometilfumarato como sustancia activa opcionalmente en forma de una sal farmaceuticamente aceptable como, por ejemplo, su sal de sodio, potasio, calcio, magnesio y/o zinc.
20 En una forma de realizacion adicional, la composicion de acuerdo con la invencion consiste en monometilfumarato como sustancia activa opcionalmente en forma de una sal farmaceuticamente aceptable como, por ejemplo, su sal de sodio, potasio, calcio, magnesio y/o zinc.
En una forma de realizacion adicional, la composicion de acuerdo con la invencion comprende dimetilfumarato y 25 monometilfumarato (opcionalmente en forma de una sal farmaceuticamente aceptable como, por ejemplo, su sal de sodio, potasio, calcio, magnesio y/o zinc) como sustancias activas, en una relacion en peso de entre aproximadamente 1:10 y aproximadamente 10:1.
En una forma de realizacion adicional, la composicion de acuerdo con la invencion consiste esencialmente en 30 dimetilfumarato y monometilfumarato (opcionalmente en forma de una sal farmaceuticamente Composiciones cosmeticas y/o farmaceuticas
El problema que resuelve la invencion esta relacionado con la aparicion de efectos secundarios gastrointestinales despues de la administracion oral de esteres del acido fumarico. Mediante la prolongacion o el retardo de la 35 liberacion de la sustancia activa de la composicion se preve que se reduzca la concentracion local de la sustancia activa en zonas especfficas del tracto gastrointestinal (en comparacion con la de Fumaderm®) lo cual, a su vez, da lugar a una reduccion de los efectos secundarios gastrointestinales. Por consiguiente, las composiciones que permiten una liberacion prolongada y/o lenta de un ester del acido fumarico tal y como se ha definido anteriormente se encuentran dentro del alcance de la presente invencion.
40
Tales composiciones son bien conocidas por parte del experto en la materia y entre ellas se incluyen, por ejemplo, los sistemas de administracion de farmacos controlados por difusion, los sistemas de administracion de farmacos controlados por presion osmotica, los sistemas de administracion de farmacos erosionables, etc. Asimismo, hay empresas farmaceuticas que en base a una tecnologfa especffica (tal como las mencionadas anteriormente) pueden 45 proporcionar una composicion especffica con caracterfsticas de liberacion de la sustancia activa especfficas. Por consiguiente, un experto en la materia sabra como obtener un producto adecuado una vez que se haya apercibido de una necesidad especffica en lo que se refiere a un farmaco en particular. A modo de ejemplo, Eurand es una de tales empresas que ofrecen soluciones tecnologicas para la obtencion de una composicion farmaceutica de liberacion controlada que contenga una sustancia activa especffica y que tenga unos requisitos especfficos en lo que 50 se refiere a la liberacion de la sustancia activa de la composicion (vease por ejemplo
http://www.eurand.com). Otra empresa es MacroMed, Inc., que ha desarrollado una tecnologfa que implica un, asf denominado, SQZgel™ (
http://macromed.com, el mecanismo de accion del SQZgel™ es una mezcla de polfmeros sensibles al pH combinada con un recubrimiento exterior. En el ambiente acido del estomago, el polfmero absorbe agua y se hincha, atrapando el farmaco. Tras entrar en el pH mas alto de los intestinos, el polfmero se contrae lentamente o “se 55 comprime” a una velocidad “marcada” y libera la composicion activa de forma sostenida), o Egalet a/s que tiene una tecnologfa especffica basada en la extrusion (
http://www.egalet.com, elementos clave de la tecnologfa Egalet® son un recubrimiento biodegradable y una matriz, que comprende el farmaco activo, que es de superficie erosionable, hidrofoba y esta compuesta por estearato de PEG. Una de las tecnologfas de Egalet® es el sistema de liberacion constante 2K Egalet®, que es un modelo productivo bicomponente que consiste en recubrimiento y matriz. El 60 farmaco se distribuye uniformemente por toda la matriz Egalet® para su liberacion constante a lo largo del tiempo.
Tambien son de interes en el presente contexto tecnologfas como, por ejemplo, las tecnologfas de Eurand Diffucaps (se crean perfiles de liberacion del farmaco mediante estratificacion del farmaco activo sobre un nucleo neutro tal como esferas, cristales o granulos de azucar seguida de una membrana funcional que controla la velocidad. Las perlas Diffucaps/Surecaps son de pequeno tamano, de aproximadamente 1 mm o menos de diametro. Mediante la 5 incorporacion de perlas de diferentes perfiles de liberacion del farmaco en capsulas de gelatina duras, se pueden conseguir perfiles de liberacion combinados), Diffutabs (la tecnologfa Diffutab incorpora una mezcla de polfmeros hidrofilos que controlan la liberacion del farmaco mediante difusion y erosion de un comprimido de matriz), Minitabs (Eurand Minitabs son comprimidos minusculos (2 mm x 2 mm) que contienen excipientes formadores de gel que controlan la velocidad de liberacion del farmaco. Pueden anadirse membranas adicionales para un conseguir un 10 control adicional de la velocidad de liberacion), Orbexa (esta tecnologfa produce perlas de tamano y densidad controlados con una tecnica de esferonizacion y extrusion de la granulacion de base definida. Las perlas resultantes se pueden recubrir con membranas que controlan la velocidad de liberacion para conseguir un control adicional de la velocidad de liberacion y se pueden introducir en capsulas o se pueden proporcionar en forma de sobres) y SDS (la tecnologfa SDS de Eurand usa polfmeros funcionales o una combinacion de polfmeros funcionales y aditivos 15 especfficos, tales como materiales polimericos compuestos, para aportar el farmaco en una zona del tracto intestinal de optima absorcion. Para conseguir esto, Euran produce en primer lugar formas galenicas multiparticuladas, tales como las Diffucaps o las Minitabs de Euran, que incorporan el farmaco activo. A continuacion, estas formas galenicas se recubren con membranas polimericas dependientes/independientes del pH que liberan el farmaco en la zona deseada. Estas, a continuacion, se introducen en capsulas de gelatina duras).
20
Otra tecnologfa interesante para su uso en la formulacion de composiciones de acuerdo con la presente invencion es la, asf denominada, tecnologfa MeltDose® tal y como se describe en el documento WO 03/004001 (vease
http://www.lifecyclepharma.com. MeltDose® implica la formulacion de moleculas individuales solubilizadas en comprimidos. Mediante la formulacion de moleculas individuales, se elimina la limitacion principal de 25 la absorcion oral de los farmacos con baja solubilidad en agua y se puede obtener una biodisponibilidad superior). Empleando esta tecnologfa se puede obtener un material particulado adecuado para su procesamiento en diversas formas de dosificacion farmaceuticas, por ejemplo, en forma de microesferas o comprimidos. Ademas, la tecnologfa es adecuada para su uso ya que se puede obtener un perfil de liberacion de la sustancia activa adecuado, por ejemplo, tal como los perfiles de liberacion descritos en el presente documento. En una forma de realizacion, los 30 microesferas adecuadas para su uso pueden tener un tamano medio de partfcula superior a 2000 pm. En otra forma de realizacion, las microesferas adecuadas para su uso pueden tener un tamano medio de partfcula de desde aproximadamente 0,01 pm hasta aproximadamente 250 pm.
Otro principio de formulacion especffico adecuado para su uso en el presente contexto es la formulacion en un 35 ambiente lipofilo tal como, por ejemplo, las capsulas de gelatina blandas. Un ejemplo adecuado de este principio de formulacion es Vegicaps Soft de Scherer (una tecnologfa de capsulas blandas basada en carrageninas y almidon que, a pesar de ser 100 % derivados vegetales, todavfa ofrece todos los atributos clave de las capsulas de gelatina blandas tradicionales. Estas incluyen una forma galenica blanda y flexible que facilita su ingesta. (Para obtener informacion adicional, vease
http://www.rpscherer.de/page.php?pageID=94).
40
Un ejemplo especffico adicional de una formulacion adecuada comprende la formulacion de la sustancia activa junto con concentrado de vitamina E en capsulas de gelatina duras o blandas. Esta formulacion, en una forma modificada, es la base del producto comercial de ciclosporina, Neoral®, que contiene, entre otras cosas, mono-, di- y trigliceridos del aceite de mafz, aceite de ricino hidrogenado polioxil 40 NF, DL-a-tocoferol USP (parte de la familia de la vitamina 45 E), gelatina NF, glicerol, negro de oxido de hierro, propilenglicol USP, dioxido de titanio USP, carmina, y alcohol, ademas de ciclosporina.
Otro ejemplo especffico de una formulacion adecuada comprende la formulacion de la sustancia activa junto con etanol, succinato de tocoferoletilenglicol 1000 (TPGS por sus siglas en ingles), aceite de mafz y cera en capsulas de 50 gelatina duras o blandas. Este producto puede ser una forma galenica solida o semisolida. La velocidad de liberacion de esta formulacion es dependiente de la degradacion por parte de las lipasas intestinales.
Otro ejemplo adicional de una formulacion adecuada comprende la formulacion de la sustancia activa junto con etanol, succinato de tocoferoletilenglicol 1000 (TPGS), aceite de mafz y gliceridos poliglicolizados (por ejemplo, 55 Gelucire) en capsulas de gelatina duras o blandas. Este producto puede ser una forma galenica solida o semisolida. La velocidad de liberacion de esta formulacion es dependiente de la degradacion por parte de las lipasas intestinales.
Un ejemplo adicional de una formulacion adecuada es un sistema de administracion de farmacos oral de dosis 60 pulsada. Esta forma galenica se puede considerar una forma modificada de los comprimidos Repetab de Schering.
Una parte de la composicion de la presente invencion se coloca en el nucleo de un comprimido.
El nucleo se puede fabricar, por ejemplo, mediante granulacion en humedo convencional o mediante granulacion en continuo tal como la extrusion seguida de compactacion del granulado para formar comprimidos. A continuacion, se 5 recubre el nucleo con una tecnologfa adecuada, preferentemente mediante suspension en aire con un polfmero de recubrimiento enterico tal como Eudragits.
La primera dosis de liberacion se recubre con el recubrimiento enterico o en la parte superior del recubrimiento enterico mediante compresion sobre el nucleo o mediante suspension en aire. En una forma de realizacion de la 10 invencion la primera dosis de liberacion se recubre con el recubrimiento enterico mediante suspension en aire. En una forma de realizacion adicional de la invencion, la primera dosis de liberacion se recubre mediante compresion sobre el nucleo, para evitar que se produzca la liberacion de la composicion de acuerdo a la invencion antes de la degradacion del recubrimiento enterico, tal degradacion se produce normalmente a valores de pH superiores a los que se encuentran en el ventrfculo gastrico, es decir, la degradacion del recubrimiento enterico se produce 15 normalmente despues del paso por el ventrfculo gastrico.
Un ejemplo adicional de una formulacion adecuada es un sistema de administracion de farmacos oral sostenida. Una parte de la composicion de la presente invencion se coloca en el nucleo de un comprimido.
20 El nucleo se puede fabricar, por ejemplo, mediante granulacion en humedo convencional o mediante granulacion en continuo tal como la extrusion seguida de compactacion del granulado para formar comprimidos. El nucleo se recubre con una tecnologfa adecuada, preferentemente mediante suspension en aire con etilcelulosa y un excipiente hidrofilo tal como la hidroxipropilcelulosa (HPC).
25 La primera dosis de liberacion se recubre con el recubrimiento enterico o en la parte superior del recubrimiento enterico mediante compresion sobre el nucleo o mediante suspension en aire. En una forma de realizacion preferida de la invencion, la primera dosis de liberacion se recubre con el recubrimiento enterico mediante suspension en aire. En una forma de realizacion adicional de la invencion, la primera dosis de liberacion se recubre mediante compresion sobre el nucleo para evitar que se produzca la liberacion de la composicion de acuerdo a la invencion 30 antes de la degradacion del recubrimiento enterico, tal degradacion se produce normalmente a valores de pH superiores a los que se encuentran en el ventrfculo gastrico, es decir, la degradacion del recubrimiento enterico se produce normalmente despues del paso por el ventrfculo gastrico.
Un ejemplo adicional de una formulacion adecuada se obtiene mediante ingenierfa cristalina tal como, por ejemplo, 35 se describe en el documento WO 03/080034, que se incorpora en el presente documento como referencia.
Por consiguiente, en otra forma de realizacion, la composicion de la invencion comprende la sustancia activa en forma de microcristales con superficies hidrofilas. Ademas, en otra forma de realizacion de la invencion, los microcristales se recubren directamente con una pelfcula para lograr una formulacion de liberacion sostenida.
40
Otro ejemplo especffico de una formulacion adecuada comprende la complejacion de la composicion de acuerdo con la presente invencion con ciclodextrinas autenticas y derivados de ciclodextrinas (por ejemplo, derivados de alquilo e hidroxialquilo o derivados de sulfobutilo). La complejacion se consigue de acuerdo con procedimientos ampliamente conocidos. Se considera que tal complejacion conduce a una mayor solubilidad y una mayor velocidad de disolucion 45 de la composicion de acuerdo con la invencion, en comparacion con la composicion antes de la complejacion. Ademas, se considera que tal complejacion conduce a una mayor biodisponibilidad de la composicion de acuerdo con la invencion, en comparacion con la composicion antes de la complejacion.
En formas de realizacion especfficas, la invencion se refiere a una composicion farmaceutica de liberacion 50 controlada que se puede administrar una, dos o mas veces al dfa, tal como una, dos o tres veces al dfa. Ademas, la composicion se puede disenar de modo que libere el ester del acido fumarico de forma relativamente independiente del pH, es decir la liberacion no es dependiente del pH del tracto gastrointestinal. Ejemplos de tales composiciones son, por ejemplo, composiciones en forma de formas galenicas solidas (por ejemplo, comprimidos, capsulas, microesferas, perlas, etc.) que esten recubiertas con un recubrimiento de liberacion controlada. Materiales de 55 recubrimiento de liberacion controlada adecuados son, por ejemplo, la celulosa y los derivados de la celulosa, entre los que se incluyen la metilcelulosa, la etilcelulosa y el acetato de celulosa, el poli(etilen-co-vinil)acetato y el policloruro de vinilo.
La liberacion del ester del acido fumarico a partir de una composicion recubierta con una membrana controlada por 60 difusion tiene lugar normalmente en tres etapas:
i) en primer lugar, el agua (procedente del tracto GI) pasa por difusion a la forma galenica de los alrededores,
ii) en segundo lugar, al menos algo del ester del acido fumarico presente en la forma galenica se disuelve por accion del agua,
iii) el ester del acido fumarico sale de la forma galenica por difusion y pasa a los alrededores (es decir, al tracto GI).
5
Entre otros ejemplos se incluyen, por ejemplo, comprimidos de matriz o formas galenicas que contienen una multiplicidad de unidades cada una en forma de un sistema de matriz. La sustancia activa se integra en una matriz que contiene, por ejemplo, celulosa y derivados de la celulosa, entre los que se incluyen la celulosa microcristalina, la hidroxipropilmetilcelulosa, la hidroxipropilcelulosa y la metilcelulosa, la povidona, el oxido de polietileno (PEO), el 10 polietilenglicol (PEG), el alcohol polivinflico (PVA), la goma xantana, la carragenina y otros materiales sinteticos. Se pueden anadir sustancias habitualmente utilizadas como excipientes o aditivos farmaceuticamente aceptables a una composicion de matriz.
Otros ejemplos de composiciones adecuadas son, por ejemplo, los hidrogeles, es decir, los sistemas monolfticos 15 donde la sustancia activa esta integrada en un polfmero de red que se hincha con el agua. Entre los materiales adecuados para su uso se incluyen, por ejemplo, los polfmeros vinflicos y acrflicos hidrofilos, los polisacaridos como los alginatos y el oxido de polietileno.
En formas de realizacion especfficas, una composicion de acuerdo con la invencion tiene una liberacion controlada 20 por pH (tambien conocida con liberacion dependiente del pH) del ester del acido fumarico. Habitualmente, la liberacion se disena de tal modo que solo se libere una pequena cantidad, si la hubiera, del ester del acido fumarico en el estomago (pH hasta aproximadamente 3), mientras que el ester del acido fumarico se libera en los intestinos (el pH cambia a aproximadamente 6-7). Tal liberacion controlada por pH se puede conseguir dotando a una composicion de la invencion de un recubrimiento enterico (toda la composicion o, si la composicion es una 25 composicion multiparticulada, las unidades individuales), proporcionando una composicion que libere el acido fumarico mediante un mecanismo osmotico dependiente del pH o mediante el empleo de enzimas adecuadas.
Entre los ejemplos de sustancias adecuadas para su uso como materiales de recubrimiento enterico se incluyen las poliacrilamidas, los derivados del ftalato tales como los ftalatos acidos de carbohidratos, el acetato-ftalato de 30 amilosa, el acetato-ftalato de celulosa, otros ftalatos de ester de celulosa, los ftalatos de eter de celulosa, el ftalato de hidroxipropilcelulosa, el ftalato de hidroxipropiletilcelulosa, el ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, el ftalato de metilcelulosa, ftalato de acetato de polivinilo, los copolfmeros poli(acido acrflico-metacrflico), la goma laca y los copolfmeros de acetato de vinilo y acido crotonico, etc.
35 Las composiciones anteriormente mencionadas que tienen una liberacion independiente del pH tambien se pueden formular de forma que liberen el ester del acido fumarico, por ejemplo, dotando a la composicion de una capa externa de un recubrimiento enterico.
Ademas, las composiciones se pueden formular de tal forma que se consiga un retardo inicial en la liberacion del 40 ester del acido fumarico. Tal retardo se puede conseguir, por ejemplo, seleccionando un recubrimiento mas externo que se degrade de forma controlada en el tiempo (por ejemplo, que se erosione), y que solo una vez que este recubrimiento mas externo se haya erosionado, comience la liberacion del ester del acido fumarico.
A continuacion se facilita una descripcion de diversas composiciones de acuerdo con la invencion disenadas para 45 conseguir una liberacion adecuada del ester del acido fumarico. Basandose en la descripcion anterior y en los manuales del campo 6f liberacion controlada de productos farmaceuticos, un experto en la materia sabra como elegir diferentes principios de formulacion para conseguir el perfil de liberacion necesario.
Composiciones disenadas para ser administradas dos o mas veces al dfa
50
Liberacion independiente del pH
A continuacion se facilita una descripcion de formas de realizacion especfficas, donde el ester del acido fumarico se libera independientemente del pH y donde el patron de liberacion es adecuado para composiciones que se 55 administran dos o mas veces al dfa. Ejemplos de principios de formulacion adecuados son, por ejemplo, composiciones dotadas de un recubrimiento de difusion tal como un recubrimiento de difusion de liberacion controlada, partfculas de matriz o comprimidos de matriz, hidrogeles, sistemas de administracion de farmacos de dosis pulsada, coformulacion con concentrado de vitamina E o etanol, TPGS, aceite de mafz y cera, etc. incluyendo cualquiera de los principios de formulacion anteriormente mencionados.
De acuerdo con una forma de realizacion preferida la invencion se refiere a una composicion farmaceutica de liberacion controlada para uso oral que consiste en dimetilfumarato como sustancia activa, donde la liberacion del ester del acido fumarico, cuando se somete a un ensayo de disolucion in vitro empleando agua como medio de disolucion, es como sigue:
5
en el plazo de las primeras 6 horas despues del inicio del ensayo se libera como maximo aproximadamente el 60 % p/p tal como, por ejemplo, desde aproximadamente el 30 % hasta aproximadamente el 60 % p/p, desde aproximadamente el 40 % hasta aproximadamente el 55 % p/p, o aproximadamente el 50 % de la cantidad total del ester del acido fumarico contenido en la composicion y/o
10
en el plazo de las primeras 9 horas despues del inicio del ensayo se libera como maximo aproximadamente el 85 % p/p tal como, por ejemplo, desde aproximadamente el 50 % hasta aproximadamente el 85 % p/p, desde aproximadamente el 60 % hasta aproximadamente el 80 % p/p, o aproximadamente el 75% de la cantidad total del ester del acido fumarico contenido en la composicion y/o 15
en el plazo de las primeras 12 horas despues del inicio del ensayo se libera al menos aproximadamente el 80 % p/p tal como, por ejemplo, aproximadamente el 80 % p/p o mas, aproximadamente el 85 % p/p o mas, aproximadamente el 90 % p/p o mas o aproximadamente el 95 % p/p o mas de la cantidad total del ester del acido fumarico contenido en la composicion y/o
20
la cantidad total del ester del acido fumarico contenido en la composicion se libera en el plazo de las primeras 12 horas despues del inicio del ensayo.
Liberacion controlada por pH
25
A continuacion se facilita una descripcion de formas de realizacion especfficas, donde el ester del acido fumarico se libera dependiendo del pH y donde el patron de liberacion es adecuado para composiciones que se administran dos o mas veces al dfa. Ejemplos de principios de formulacion adecuados son, por ejemplo, composiciones dotadas de un recubrimiento enterico o hidrogeles de un tipo descrito por Zentner et al (US 6537584) y Bae (US 5484610), que 30 se incorporan en el presente documento a modo de referencia. Ejemplos adicionales de principios de formulacion adecuados son, por ejemplo, composiciones dotadas de un recubrimiento de difusion tal como un recubrimiento de difusion de liberacion controlada, partfculas de matriz o comprimidos de matriz, hidrogeles, sistemas de administracion de farmacos de dosis pulsada, coformulacion con concentrado de vitamina E o etanol, TPGS, aceite de mafz y cera, etc. incluyendo cualquiera de los principios de formulacion anteriormente mencionados, 35 opcionalmente con un recubrimiento enterico.
De acuerdo con una forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a una composicion farmaceutica de liberacion controlada para uso oral que consiste en dimetilfumarato como sustancia activa, donde la liberacion del ester del acido fumarico, cuando se somete a un ensayo de disolucion in vitro empleando acido clorhfdrico 0,1 N 40 como medio de disolucion durante las 2 primeras horas del ensayo y, a continuacion, tampon fosfato 0,05 M a pH 6,5 como medio de disolucion, es como sigue:
en el plazo de las primeras 2 horas despues del inicio del ensayo se libera al menos aproximadamente el 1 % p/p tal como, por ejemplo, al menos aproximadamente el 2 % p/p, al menos aproximadamente el 3 % p/p, o al menos 45 aproximadamente el 5 % p/p de la cantidad total del ester del acido fumarico, y/o
en el plazo de las primeras 3 horas despues del inicio del ensayo se libera como maximo aproximadamente el 35 % p/p tal como, por ejemplo, desde aproximadamente el 15 % hasta aproximadamente el 35 % p/p, desde aproximadamente el 20 % hasta aproximadamente el 30 % p/p, o aproximadamente el 25 % p/p de la cantidad total 50 del ester del acido fumarico, y/o
en el plazo de las primeras 3 horas despues del inicio del ensayo se libera desde aproximadamente el 10 % hasta aproximadamente el 70 % p/p, desde aproximadamente el 10 % hasta aproximadamente el 65 % p/p, desde aproximadamente el 10 % hasta aproximadamente el 60 % p/p, desde aproximadamente el 15 % hasta 55 aproximadamente el 50 % p/p, desde aproximadamente el 15 % hasta aproximadamente el 35 % p/p, desde aproximadamente el 20 % hasta aproximadamente el 30 % p/p, o aproximadamente el 20 % p/p, o aproximadamente el 25 % p/p de la cantidad total del ester del acido fumarico, y/o
en el plazo de las primeras 4 horas despues del inicio del ensayo se libera como maximo aproximadamente el 92 % 60 p/p tal como, por ejemplo, desde aproximadamente el 10 % hasta aproximadamente el 92 % p/p, desde
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
aproximadamente el 20 % hasta aproximadamente el 85 % p/p, desde aproximadamente el 20 % hasta aproximadamente el 80 % p/p, desde aproximadamente el 20 % hasta aproximadamente el 70 % p/p, desde aproximadamente el 25 % hasta aproximadamente el 60 % p/p, desde aproximadamente el 25 % hasta aproximadamente el 55 % p/p, desde aproximadamente el 30 % hasta aproximadamente el 50 % p/p, o aproximadamente el 35 % p/p, o aproximadamente el 40 % p/p, o aproximadamente el 45 % p/p de la cantidad total del ester del acido fumarico, y/o
en el plazo de las primeras 5 horas despues del inicio del ensayo se libera como maximo aproximadamente el 94 % p/p tal como, por ejemplo, desde aproximadamente el 15 °k hasta aproximadamente el 94 % p/p, desde
aproximadamente el 25 % hasta aproximadamente el 90 % p/p, desde aproximadamente el 30% hasta
aproximadamente el 85 % p/p, desde aproximadamente el 35 % hasta aproximadamente el 80 % p/p, desde aproximadamente el 35 % hasta aproximadamente el 75 % p/p, desde aproximadamente el 40 % hasta aproximadamente el 70 % p/p, desde aproximadamente el 45 % hasta aproximadamente el 70 % p/p, desde aproximadamente el 55 % hasta aproximadamente el 70 % p/p, desde aproximadamente el 60% hasta
aproximadamente el 70 % p/p, o aproximadamente el 45 % p/p, o aproximadamente el 50 % p/p, o
aproximadamente el 55 % p/p, o aproximadamente el 60 % p/p, o aproximadamente el 65 % p/p de la cantidad total del ester del acido fumarico, y/o
en el plazo de las primeras 6 horas despues del inicio del ensayo se libera como maximo aproximadamente el 60 % p/p tal como, por ejemplo, desde aproximadamente el 30 % hasta aproximadamente el 60 % p/p, desde aproximadamente el 40 % hasta aproximadamente el 55 % p/p, o aproximadamente el 50 % p/p de la cantidad total del ester del acido fumarico contenido en la composicion, y/o
en el plazo de las primeras 6 horas despues del inicio del ensayo se libera como maximo aproximadamente el 95 % p/p tal como, por ejemplo, desde aproximadamente el 35 % hasta aproximadamente el 95 % p/p, desde aproximadamente el 40 % hasta aproximadamente el 90 % p/p, desde aproximadamente el 45 % hasta aproximadamente el 85 % p/p, desde aproximadamente el 50 % hasta aproximadamente el 85 % p/p, desde aproximadamente el 55 % hasta aproximadamente el 85 % p/p, desde aproximadamente el 60 % hasta aproximadamente el 85 % p/p, desde aproximadamente el 65 % hasta aproximadamente el 85 % p/p, desde aproximadamente el 70 % hasta aproximadamente el 85 % p/p, desde aproximadamente el 75 % hasta aproximadamente el 85% p/p, o aproximadamente el 65 % p/p, o aproximadamente el 70 % p/p, o aproximadamente el 75 % p/p, o aproximadamente el 80 % p/p de la cantidad total del ester del acido fumarico contenido en la composicion, y/o
en el plazo de las primeras 7 horas despues del inicio del ensayo se libera como maximo aproximadamente el 98 % p/p tal como, por ejemplo, desde aproximadamente el 45 % hasta aproximadamente el 98 % p/p, desde aproximadamente el 50 % hasta aproximadamente el 98 % p/p, desde aproximadamente el 55 % hasta aproximadamente el 98 % p/p, desde aproximadamente el 60 % hasta aproximadamente el 98 % p/p, desde aproximadamente el 65 % hasta aproximadamente el 98 % p/p, desde aproximadamente el 70 % hasta aproximadamente el 98 % p/p, desde aproximadamente el 75 % hasta aproximadamente el 95 % p/p, desde aproximadamente el 80 % hasta aproximadamente el 95 % p/p, desde aproximadamente el 85 % hasta aproximadamente el 95 % p/p, o aproximadamente el 75% p/p, o aproximadamente el 80% p/p, o aproximadamente el 85% p/p, o aproximadamente el 90 % p/p de la cantidad total del ester del acido fumarico contenido en la composicion, y/o
en el plazo de las primeras 9 horas despues del inicio del ensayo se libera como maximo aproximadamente el 85 % p/p tal como, por ejemplo, desde aproximadamente el 50 % hasta aproximadamente el 85 % p/p, desde aproximadamente el 60 % hasta aproximadamente el 80 % p/p o aproximadamente el 75 % p/p de la cantidad total del ester del acido fumarico contenido en la composicion, y/o
en el plazo de las primeras 9 horas despues del inicio del ensayo se libera como maximo aproximadamente el 99 % p/p tal como, por ejemplo, desde aproximadamente el 60 % hasta aproximadamente el 99 % p/p, desde aproximadamente el 70 % hasta aproximadamente el 99 % p/p, desde aproximadamente el 80 % hasta aproximadamente el 99 % p/p, desde aproximadamente el 90 % hasta aproximadamente el 99 % p/p, o aproximadamente el 95% p/p de la cantidad total del ester del acido fumarico contenido en la composicion.
De acuerdo con una forma de realizacion preferida, se proporciona una composicion farmaceutica de liberacion controlada para uso oral que consiste en dimetilfumarato como sustancia activa caracterizada porque consiste en una forma galenica de liberacion controlada adaptada para liberar dimetilfumarato a lo largo de un periodo de tiempo predeterminado, de acuerdo con un perfil de disolucion in vitro, cuando se mide de acuerdo con la USP en acido clorhfdrico 0,1 N durante las primeras 2 horas y, a continuacion, tampon fosfato 0,05 M a pH 6,5, donde se libera
como maximo el 5 % p/p de la cantidad total del ester del acido fumarico contenido en la composicion en el plazo de las primeras 2 horas despues del inicio del ensayo, y/o donde se libera desde aproximadamente el 50 % hasta aproximadamente el 90 % p/p de la cantidad total del ester del acido fumarico contenido en la composicion en el plazo de las primeras 4 horas despues del inicio del ensayo, y/o donde se libera desde aproximadamente el 60 % 5 hasta aproximadamente el 90 % p/p de la cantidad total del ester del acido fumarico contenido en la composicion en el plazo de las primeras 5 horas despues del inicio del ensayo, y/o donde se libera desde aproximadamente el 70 % hasta aproximadamente el 95 % p/p de la cantidad total del ester del acido fumarico contenido en la composicion en el plazo de las primeras 6 horas despues del inicio del ensayo y/o donde se libera desde aproximadamente el 75 % hasta aproximadamente el 97 % p/p de la cantidad total del ester del acido fumarico contenido en la composicion en 10 el plazo de las primeras 7 horas despues del inicio del ensayo.
De acuerdo con una forma de realizacion preferida, se proporciona una composicion farmaceutica de liberacion controlada que consiste en dimetilfumarato como sustancia activa, caracterizada porque consiste en una forma galenica de liberacion controlada adaptada para liberar dimetilfumarato a lo largo de un periodo de tiempo 15 predeterminado, de acuerdo con un perfil de disolucion in vitro cuando se mide de acuerdo con la USP en acido clorhfdrico 0,1 N durante las primeras 2 horas y, a continuacion, tampon fosfato 0,05 M a pH 6,5, donde se libera como maximo el 5 % p/p de la cantidad total del ester del acido fumarico contenido en la composicion en el plazo de las primeras 2 horas despues del inicio del ensayo, y/o donde se libera desde aproximadamente el 20 % hasta aproximadamente el 50 % p/p de la cantidad total del ester del acido fumarico contenido en la composicion en el 20 plazo de las primeras 3 horas despues del inicio del ensayo, y/o donde se libera desde aproximadamente el 45 % hasta aproximadamente el 70 % p/p de la cantidad total del ester del acido fumarico contenido en la composicion en el plazo de las primeras 4 horas despues del inicio del ensayo, y/o donde se libera desde aproximadamente el 65 % hasta aproximadamente el 85 % p/p de la cantidad total del ester del acido fumarico contenido en la composicion en el plazo de las primeras 5 horas despues del inicio del ensayo, y/o donde se libera desde aproximadamente el 75 % 25 hasta aproximadamente el 90 % p/p de la cantidad total del ester del acido fumarico contenido en la composicion en el plazo de las primeras 6 horas despues del inicio del ensayo.
De acuerdo con una forma de realizacion preferida, se proporciona una composicion farmaceutica de liberacion controlada que consiste en dimetilfumarato como sustancia activa, caracterizada porque consiste en una forma 30 galenica de liberacion controlada adaptada para liberar dimetilfumarato a lo largo de un periodo de tiempo predeterminado, de acuerdo con un perfil de disolucion in vitro cuando se mide de acuerdo con la USP en acido clorh fdrico 0,1 N durante las primeras 2 horas y, a continuacion, tampon fosfato 0,05 M a pH 6,5, donde se libera como maximo el 5 % p/p de la cantidad total del ester del acido fumarico contenido en la composicion en el plazo de las primeras 2 horas despues del inicio del ensayo, donde se libera desde aproximadamente el 20 % hasta 35 aproximadamente el 50 % p/p de la cantidad total del ester del acido fumarico contenido en la composicion en el plazo de las primeras 3 horas despues del inicio del ensayo, donde se libera desde aproximadamente el 45 % hasta aproximadamente el 70 % p/p de la cantidad total del ester del acido fumarico contenido en la composicion en el plazo de las primeras 4 horas despues del inicio del ensayo, donde se libera desde aproximadamente el 65 % hasta aproximadamente el 85 % p/p de la cantidad total del ester del acido fumarico contenido en la composicion en el 40 plazo de las primeras 5 horas despues del inicio del ensayo, donde se libera desde aproximadamente el 75 % hasta aproximadamente el 90 % p/p de la cantidad total del ester del acido fumarico contenido en la composicion en las *hist 6 horas despues del inicio del ensayo y donde se libera al menos el 80 % p/p de la cantidad total del ester del acido fumarico contenido en la composicion en el plazo de las primeras 7 horas despues del inicio del ensayo.
45 De acuerdo con una forma de realizacion preferida, se proporciona una composicion farmaceutica de liberacion controlada que consiste en dimetilfumarato como sustancia activa a lo largo de un periodo de tiempo predeterminado, de acuerdo con un perfil de disolucion in vitro cuando se mide de acuerdo con la USP en acido clorh fdrico 0,1 N durante las primeras 2 horas y, a continuacion, tampon fosfato 0,05 M a pH 6,5, donde se libera como maximo el 5 % p/p de la cantidad total del ester del acido fumarico contenido en la composicion en el plazo de 50 las primeras 2 horas despues del inicio del ensayo, y/o donde se libera desde aproximadamente el 70 % hasta aproximadamente el 90 % p/p de la cantidad total del ester del acido fumarico contenido en la composicion en el plazo de las primeras 4 horas despues del inicio del ensayo, y/o donde se libera desde aproximadamente el 80 % hasta aproximadamente el 90 % p/p de la cantidad total del ester del acido fumarico contenido en la composicion en el plazo de las primeras 5 horas despues del inicio del ensayo.
55
Liberacion a lo largo de un cambio gradual de pH (procedimiento del “semicambio")
A continuacion se facilita una descripcion de formas de realizacion especfficas, donde el ester del acido fumarico se libera dependiendo del pH y donde el patron de liberacion es adecuado para composiciones que se administran dos 60 o mas veces al dfa. Ejemplos de principios de formulacion adecuados son, por ejemplo, composiciones dotadas de
un recubrimiento enterico o hidrogeles de un tipo descrito por Zentner et al (US 6537584) y Bae (US 5484610), que se incorporan en el presente documento a modo de referencia. Ejemplos adicionales de principios de formulacion adecuados son, por ejemplo, composiciones dotadas de un recubrimiento de difusion tal como un recubrimiento de difusion de liberacion controlada, partfculas de matriz o comprimidos de matriz, hidrogeles, sistemas de 5 administracion de farmacos de dosis pulsada, coformulacion con concentrado de vitamina E o etanol, TPGS, aceite de mafz y cera, etc. incluyendo cualquiera de los principios de formulacion anteriormente mencionados, opcionalmente con un recubrimiento enterico.
El procedimiento del "semicambio" ha sido especfficamente desarrollado para preparaciones de liberacion sostenida 10 o con recubrimiento enterico. Este procedimiento abarca el reemplazo, una vez cada hora, de la mitad del medio de disolucion por una alfcuota de medio de disolucion neutro (para simular el paso GI con respecto al ligero cambio de los valores de pH desde el duodeno al fleon). El planteamiento se describe en la siguiente tabla:
Tiempo desde el inicio (horas)
Relacion de fluido gastrico simulado/fluido intestinal simulado (%) Valor de pH
0-1
100/0 1,3
1-2
50/50 2,4
2-3
25/75 6,2
3-4
12,5/87,5 6,8
4-5
6,25/93,75 7,1
5-6
-3/97 7,2
6-7
-1/99 7,3
7-8
-0/100 7,3
15 La composicion del fluido gastrico simulado se puede encontrar, por ejemplo, en la Farmacopea de Estados Unidos (USP) 2005:
se disuelven 2,0 g de NaCl y 3,2 g de pepsina purificada, procedente de mucosa gastrica porcina, con una actividad de 800 a 2500 unidades por mg de protefna, en 7,0 mL de acido clorhfdrico y agua suficiente para preparar 1000 mL. 20 La solucion de ensayo resultante tiene un pH de aproximadamente 1,2.
Otra composicion del fluido gastrico simulado se encuentra en la norma alemana E DIN 19738 (Deutsche Industrie Norm):
25 100 mL de fluido gastrico sintetico/simulado contienen 290 mg de NaCl, 70 mg de KCl, 27 mg de KH2PO4 y suficiente HCl para ajustar el pH a 2, 0. Ademas, contiene 100 mg de pepsina y 300 mg de mucina.
La composicion del fluido intestinal simulado se puede encontrar, por ejemplo, en la Farmacopea de Estados Unidos (USP) 2005:
30
se disuelven 6,8 g fosfato potasico monobasico en 250 mL de agua. Se mezclan y se anaden 77 mL de hidroxido sodico 02 N y 500 mL de agua. Se anaden 10,0 g de pancreatina, se mezcla la solucion y se ajusta el pH a 6,8 ± 0,1 mediante adicion de hidroxido sodico 0,2 N o acido clorh fdrico 02 N. La solucion resultante se diluye con agua hasta 1000 mL.
35
Otra composicion del fluido intestinal simulado se encuentra en la norma alemana E DIN 19738 (Deutsche Industrie Norm):
100 mL de fluido intestinal sintetico/simulado contienen 30 mg de KCl, 50 mg de CaCl2, 20 mg de MgCh y suficiente 40 NaHCO3 para ajustar el pH a 7,5. Ademas, contiene 30 mg de tripsina, 900 mg de pancreatina, 900 mg de bilis liofilizada y 30 mg de urea.
En una forma de realizacion preferida de la presente invencion, se lleva a cabo el procedimiento del "semicambio" con el fluido gastrico simulado y con el fluido intestinal simulado tal y como se define en la USP 2005.
45
En otra forma de realizacion de la presente invencion, se lleva a cabo el procedimiento del "semicambio" con el fluido gastrico simulado y con el fluido intestinal simulado tal y como se define en la USP 2005 pero sin las protefnas (es decir, sin la pepsina en el fluido gastrico simulado y sin la pancreatina en el fluido intestinal simulado).En el plazo de las primeras 4 horas despues del inicio del ensayo se libera desde aproximadamente el 25 % hasta
aproximadamente el 40 % p/p, desde aproximadamente el 30 % hasta aproximadamente el 40 % p/p, o aproximadamente el 40 % p/p de la cantidad total del ester del acido fumarico, y/o en el plazo de las primeras 4 horas despues del inicio del ensayo se libera aproximadamente al menos el 76 % p/p tal como, por ejemplo, desde aproximadamente el 76 % hasta aproximadamente el 95 % p/p, desde aproximadamente el 80 % hasta 5 aproximadamente el 90 % p/p, o aproximadamente el 80 % p/p, o aproximadamente el 85 % p/p de la cantidad total del ester del acido fumarico, y/o en el plazo de las primeras 4 horas despues del inicio del ensayo se libera como
maximo aproximadamente el 40 % p/p tal como, por ejemplo, desde aproximadamente el 10 % hasta
aproximadamente el 40 % p/p, desde aproximadamente el 15 % hasta aproximadamente el 35 % p/p, desde aproximadamente el 20 % hasta aproximadamente el 30 % p/p, o aproximadamente el 25 % p/p, o aproximadamente 10 el 30 % p/p de la cantidad total del ester del acido fumarico, y/o en el plazo de las primeras 6 horas despues del inicio del ensayo se libera al menos aproximadamente el 81 % p/p tal como, por ejemplo, desde aproximadamente el 81 % hasta aproximadamente el 96 % p/p, desde aproximadamente el 85 % hasta aproximadamente el 95 % p/p, desde aproximadamente el 85 % hasta aproximadamente el 90 % p/p, o aproximadamente el 80 % p/p, o aproximadamente el 85 % p/p, o aproximadamente el 90 % p/p de la cantidad total del ester del acido fumarico 15 contenido en la composicion, y/o en el plazo de las primeras 6 horas despues del inicio del ensayo se libera como
maximo aproximadamente el 50 % p/p tal como, por ejemplo, desde aproximadamente el 20 % hasta
aproximadamente el 50 % p/p, desde aproximadamente el 25 % hasta aproximadamente el 45 % p/p, desde aproximadamente el 30 % hasta aproximadamente el 45 % p/p, o aproximadamente el 40 % p/p, o aproximadamente el 45 % p/p de la cantidad total del ester del acido fumarico contenido en la composicion, y/o en el plazo de las 20 primeras 7 horas despues del inicio del ensayo se libera al menos aproximadamente el 82 % p/p tal como, por ejemplo, desde aproximadamente el 82 % hasta aproximadamente el 99 % p/p, desde aproximadamente el 85 % hasta aproximadamente el 99 % p/p, desde aproximadamente el 85 % hasta aproximadamente el 95 % p/p, o aproximadamente el 90 % p/p de la cantidad total del ester del acido fumarico contenido en la composicion, y/o en el plazo de las primeras 7 horas despues del inicio del ensayo se libera como maximo aproximadamente el 65 % p/p tal 25 como, por ejemplo, desde aproximadamente el 25 % hasta aproximadamente el 65 % p/p, desde aproximadamente el 30 % hasta aproximadamente el 65 % p/p, desde aproximadamente el 35 % hasta aproximadamente el 60 % p/p, desde aproximadamente el 40 % hasta aproximadamente el 60 % p/p, desde aproximadamente el 50 % hasta aproximadamente el 60 % p/p, o aproximadamente el 55 % p/p, o aproximadamente el 60 % p/p de la cantidad total del ester del acido fumarico contenido en la composicion, y/o en el plazo de las primeras 8 horas despues del inicio 30 del ensayo se libera como maximo aproximadamente el 85 % p/p tal como, por ejemplo, desde aproximadamente el 50 % hasta aproximadamente el 85 % p/p, desde aproximadamente el 60 % hasta aproximadamente el 80 % p/p, o aproximadamente el 75 % p/p de la cantidad total del ester del acido fumarico contenido en la composicion, y/o
Liberation lenta
35
A continuacion se facilita una descripcion de formas de realizacion especfficas, donde el ester del acido fumarico se libera de forma lenta o retardada y donde el patron de liberacion es adecuado para composiciones que se administran dos o mas veces al dfa. Cualquiera de los anteriormente descritos son ejemplos de principios de formulacion adecuados.
40
Composiciones disenadas para ser administradas una vez al dfa Liberation independiente del pH
45 A continuacion se facilita una descripcion de formas de realizacion especfficas, donde el ester del acido fumarico se libera independientemente del pH y donde el patron de liberacion es adecuado para composiciones que se administran una vez al dfa. Ejemplos de principios de formulacion adecuados son, por ejemplo, composiciones dotadas de un recubrimiento de difusion tal como un recubrimiento de difusion de liberacion controlada, partfculas de matriz o comprimidos de matriz, hidrogeles, sistemas de administracion de farmacos de dosis pulsada, 50 coformulacion con concentrado de vitamina E o etanol, TPGS, aceite de mafz y cera, etc. incluyendo cualquiera de los principios de formulacion anteriormente mencionados.
Liberation controlada por pH
55 A continuacion se facilita una descripcion de formas de realizacion especfficas, donde el ester del acido fumarico se libera dependientemente del pH y donde el patron de liberacion es adecuado para composiciones que se administran una vez al dfa. Ejemplos de principios de formulacion adecuados son, por ejemplo, las composiciones dotadas de un recubrimiento enterico o los hidrogeles de un tipo descrito por Zentner et al (US 6537584) y Bae (US 5484610). Ejemplos adicionales de principios de formulacion adecuados son, por ejemplo, composiciones dotadas 60 de un recubrimiento de difusion tal como un recubrimiento de difusion de liberacion controlada, partfculas de matriz o
comprimidos de matriz, hidrogeles, sistemas de administracion de farmacos de dosis pulsada, coformulacion con concentrado de vitamina E o etanol, TPGS, aceite de mafz y cera, etc. incluyendo cualquiera de los principios de formulacion anteriormente mencionados, opcionalmente con un recubrimiento enterico.
5 De acuerdo con una forma de realizacion preferida, se proporciona una composicion farmaceutica de liberacion controlada para uso oral que comprende dimetilfumarato como sustancia activa, donde la liberacion del ester del acido fumarico, cuando se somete a un ensayo de disolucion in vitro empleando acido clorhndrico 0,1 N como medio de disolucion durante las primeras 2 horas del ensayo y, a continuacion, tampon fosfato 0,05 M a pH 6,5 como medio de disolucion, es como sigue:
10
en el plazo de las primeras 2 horas despues del inicio del ensayo se libera al menos aproximadamente el 1 % p/p tal como, por ejemplo, al menos aproximadamente el 2 % p/p, al menos aproximadamente el 3 % p/p, o al menos aproximadamente el 5 % p/p de la cantidad total del ester del acido fumarico, y/o
15 en el plazo de las primeras 4 horas despues del inicio del ensayo se libera como maximo aproximadamente el 90 % p/p tal como, por ejemplo, desde aproximadamente el 5 % hasta aproximadamente el 90 % p/p, desde aproximadamente el 5 % hasta aproximadamente el 85 % p/p, desde aproximadamente el l0 % hasta aproximadamente el 80 % p/p, desde aproximadamente el 10 % hasta aproximadamente el 70 % p/p, desde aproximadamente el 10 % hasta aproximadamente el 65 % p/p, desde aproximadamente el 10 % hasta
20 aproximadamente el 60 % p/p, desde aproximadamente el 15 % hasta aproximadamente el 50 % p/p, desde aproximadamente el 15 % hasta aproximadamente el 35 % p/p, desde aproximadamente el 20 % hasta aproximadamente el 30 % p/p, o aproximadamente el 20 % p/p, o aproximadamente el 25 % p/p de la cantidad total del ester del acido fumarico, y/o
25 en el plazo de las primeras 4,5 horas despues del inicio del ensayo se libera como maximo aproximadamente el 35 % p/p tal como, por ejemplo, desde aproximadamente el 15 % hasta aproximadamente el 35 % p/p, desde aproximadamente el 20 % hasta aproximadamente el 30 % p/p, o aproximadamente el 25 % p/p de la cantidad total del ester del acido fumarico, y/o
30 en el plazo de las primeras 5 horas despues del inicio del ensayo se libera como maximo aproximadamente el 92 % p/p tal como, por ejemplo, desde aproximadamente el 10 % hasta aproximadamente el 92 % p/p, desde
aproximadamente el 20 % hasta aproximadamente el 85 % p/p, desde aproximadamente el 20% hasta
aproximadamente el 80 % p/p, desde aproximadamente el 20 % hasta aproximadamente el 70 % p/p, desde aproximadamente el 25 % hasta aproximadamente el 60 % p/p, desde aproximadamente el 25 % hasta
35 aproximadamente el 55 % p/p, desde aproximadamente el 30 % hasta aproximadamente el 50 % p/p, o aproximadamente el 35% p/p, o aproximadamente el 40 % p/p, o aproximadamente el 45 % p/p de la cantidad total del ester del acido fumarico, y/o
en el plazo de las primeras 6 horas despues del inicio del ensayo se libera como maximo aproximadamente el 94 %
40 p/p tal como, por ejemplo, desde aproximadamente el 15 % hasta aproximadamente el 94 % p/p, desde
aproximadamente el 25 % hasta aproximadamente el 90 % p/p, desde aproximadamente el 30% hasta
aproximadamente el 85 % p/p, desde aproximadamente el 35 % hasta aproximadamente el 80 % p/p, desde aproximadamente el 35 % hasta aproximadamente el 75 % p/p, desde aproximadamente el 40 % hasta aproximadamente el 70 % p/p, desde aproximadamente el 45 % hasta aproximadamente el 70 % p/p, desde
45 aproximadamente el 55 % hasta aproximadamente el 70 % p/p, desde aproximadamente el 60 hasta
aproximadamente el 70 % p/p, o aproximadamente el 45 % p/p, o aproximadamente el 50 % p/p, o
aproximadamente el 55 % p/p, o aproximadamente el 60 % p/p, o aproximadamente el 65 % p/p de la cantidad total del ester del acido fumarico, y/o
50 en el plazo de las primeras 7 horas despues del inicio del ensayo se libera como maximo aproximadamente el 95 % p/p tal como, por ejemplo, desde aproximadamente el 35 % hasta aproximadamente el 95 % p/p, desde aproximadamente el 40 % hasta aproximadamente el 90% p/p, desde aproximadamente el 45 % hasta aproximadamente el 85 % p/p, desde aproximadamente el 50 % hasta aproximadamente el 85 % p/p, desde aproximadamente el 55 % hasta aproximadamente el 85 % p/p, desde aproximadamente el 60 % hasta
55 aproximadamente el 85 % p/p, desde aproximadamente el 65 % hasta aproximadamente el 85 % p/p, desde aproximadamente el 70 % hasta aproximadamente el 85 % p/p, desde aproximadamente el 75 % hasta aproximadamente el 85 % p/p, o aproximadamente el 65 % p/p, o aproximadamente el 70 % p/p, o
aproximadamente el 75 % p/p, o aproximadamente el 80 % p/p de la cantidad total del ester del acido fumarico contenido en la composicion, y/o
en el plazo de las primeras 9 horas despues del inicio del ensayo se libera como maximo aproximadamente el 98 % p/p tal como, por ejemplo, desde aproximadamente el 45 % hasta aproximadamente el 98 % p/p, desde aproximadamente el 50 % hasta aproximadamente el 98 % p/p, desde aproximadamente el 55 % hasta aproximadamente el 98 % p/p, desde aproximadamente el 60 % hasta aproximadamente el 98 % p/p, desde 5 aproximadamente el 65 % hasta aproximadamente el 98 % p/p, desde aproximadamente el 70 % hasta aproximadamente el 98 % p/p, desde aproximadamente el 75 % hasta aproximadamente el 95 % p/p, desde aproximadamente el 80 % hasta aproximadamente el 95 % p/p, desde aproximadamente el 85 % hasta aproximadamente el 95 % p/p, o aproximadamente el 75 % p/p, o aproximadamente el 80 % p/p, o aproximadamente el 85 % p/p, o aproximadamente el 90 % p/p de la cantidad total del ester del acido fumarico 10 contenido en la composicion, y/o
en el plazo de las primeras 9 horas despues del inicio del ensayo se libera como maximo aproximadamente el 60 % p/p tal como, por ejemplo, desde aproximadamente el 30 % hasta aproximadamente el 60 % p/p, desde aproximadamente el 40 % hasta aproximadamente el 55 % p/p o aproximadamente el 50 % p/p de la cantidad total 15 del ester del acido fumarico contenido en la composicion, y/o
en el plazo de las primeras 12 horas despues del inicio del ensayo se libera como maximo aproximadamente el 99 % p/p tal como, por ejemplo, desde aproximadamente el 60 % hasta aproximadamente el 99 % p/p, desde aproximadamente el 70 % hasta aproximadamente el 99 % p/p, desde aproximadamente el 80 % hasta 20 aproximadamente el 99 % p/p, desde aproximadamente el 90 % hasta aproximadamente el 99 % p/p, o aproximadamente el 95 % p/p de la cantidad total del ester del acido fumarico contenido en la composicion y/o
en el plazo de las primeras 13,5 horas despues del inicio del ensayo se libera como maximo aproximadamente el 85 % p/p tal como, desde aproximadamente el 50 % hasta aproximadamente el 85 % p/p, desde aproximadamente el 25 60 % hasta aproximadamente el 80 % p/p, o aproximadamente el 75 % p/p de la cantidad total del ester del acido fumarico contenido en la composicion.
Liberation a lo largo de un cambio gradual de pH (procedimiento del “semicambio")
30 A continuacion se facilita una descripcion de formas de realizacion especfficas, donde el ester del acido fumarico se libera dependientemente del pH y donde el patron de liberacion es adecuado para composiciones que se administran una vez al dfa. Ejemplos de principios de formulacion adecuados son, por ejemplo, composiciones dotadas de un recubrimiento enterico o los hidrogeles de un tipo descrito por Zentner et al (US 6537584) y Bae (US 5484610), que se incorporan en el presente documento a modo de referencia. Ejemplos adicionales de principios de 35 formulacion adecuados son, por ejemplo, las composiciones dotadas de un recubrimiento de difusion tal como un recubrimiento de difusion de liberacion controlada, partfculas de matriz o comprimidos de matriz, hidrogeles, sistemas de administracion de farmacos de dosis pulsada, coformulacion con concentrado de vitamina E o etanol, TPGS, aceite de mafz y cera, etc. incluyendo cualquiera de los principios de formulacion anteriormente mencionados, opcionalmente con un recubrimiento enterico.
40
Liberacion lenta
A continuacion se facilita una descripcion de formas de realizacion especfficas, donde el ester del acido fumarico se libera de forma lenta o retardada y donde el patron de liberacion es adecuado para composiciones que se 45 administran una vez al dfa. Cualquiera de los anteriormente descritos son ejemplos de principios de formulacion adecuados.
Normalmente, tal y como se ha descrito anteriormente, las composiciones de acuerdo con la invencion estan disenadas para aportar la sustancia activa (es decir, el ester monoalquflico del acido fumarico, el cual, a su vez, se 50 metaboliza y se convierte en acido fumarico, el cual se somete posteriormente a un procedimiento de eliminacion rapido) de forma prolongada. Aparte de los patrones caracterfsticos de liberacion in vitro descritos en el presente documento, tal liberacion prolongada tambien se refleja en los parametros farmacocineticos obtenidos tras un estudio clfnico. Por consiguiente, se considera que la Cmax del ester monoalquflico del acido fumarico (que aparece en el plasma tras la hidrolisis o metabolismo del ester dialquflico administrado) es del mismo orden de magnitud que 55 la descrita previamente en la bibliograffa siempre que se administre una dosis similar o equivalente (es decir, la Cmax del monometilfumarato se encuentra en un rango desde aproximadamente 0,4 hasta aproximadamente 2,0 mg/l que corresponden a una dosis oral de 120 a 240 mg dirnetilturnerato). Sin embargo, para evitar muchas administraciones diarias frecuentes (2-4 comprimidos 1-3 veces al dfa), el objetivo es prolongar el periodo de tiempo en el que la concentracion se encuentra dentro de la ventana terapeutica. Por consiguiente, se considera que 60 W50 (es decir, el periodo de tiempo en el que la concentracion plasmatica es del 50 % de la Cmax o superior) se
prolongue en comparacion con el tratamiento comercializado al menos el 10 % tal como, por ejemplo, al menos el 20 %, al menos el 30 %, al menos el 40 % o al menos el 50 %. Se cree que una W50 adecuada es de al menos 2 horas, tal como en un rango de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 horas o de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 10 horas o de aproximadamente 3 a aproximadamente 8 horas.
5
Ademas, se considera que una composition de liberation controlada de acuerdo con la invention puede dar lugar a una reduction de la variation interindividual y/o intraindividual del perfil plasmatico y a una reduction de la dependencia en funcion de si la composicion se toma con o sin alimentos (una reduccion de la variacion del perfil de la concentration plasmatica del monometilfumarato cuando la composicion farmaceutica se administra 10 simultaneamente con o sin ingesta de alimentos). Por lo tanto, la composicion de liberacion controlada de acuerdo con la invencion puede dar lugar a una reduccion de la frecuencia de dosificacion y/o a una reduccion de la dosis diaria total promedio, y/o a un incremento de la eficacia de la sustancia activa para una misma dosis diaria total en comparacion con Fumaderm®.
15 Se pueden aplicar diferentes modelos cineticos, tales como de orden cero (1), de primer orden (2), rafz cuadrada (ecuacion de Higuchi) (3) para la interpretation de la cinetica de liberacion del farmaco.
1: Mt = M0 + k0*t
20
En estas ecuaciones, Mt es la cantidad acumulada del farmaco liberada en cualquier momento determinado y M0 es la dosis de sustancia activa incorporada en la composicion farmaceutica. k0, ki y kH son las constantes de velocidad para el orden cero, el primer orden y la ecuacion de Higuchi, respectivamente.
25
Un aspecto de la invencion se refiere al perfil de disolucion de una disolucion de orden cero. Otro aspecto se refiere al perfil de liberacion para una disolucion de primer orden. Un aspecto adicional se refiere al perfil de liberacion de una disolucion de rafz cuadrada (ecuacion de Higuchi).
30 En un aspecto de la invencion se proporciona una composicion farmaceutica de liberacion controlada de acuerdo con la invencion que comprende como sustancia activa desde un 10 % hasta un 90 % en peso de dimetilfumarato, desde un 2 % hasta un 40 % en peso de polfmero(s) farmaceuticamente aceptable(s) y desde un 1 % hasta un 40 % en peso de excipiente(s) hidrofilo(s) y, opcionalmente, excipientes o aditivos farmaceuticamente aceptables.
35 En otro aspecto de la invencion se proporciona una composicion farmaceutica de liberacion controlada de acuerdo con la invencion que comprende como sustancia activa desde un 40 % hasta un 60 % en peso de dimetilfumarato, desde un 15 % hasta un 25 % en peso de polfmero(s) farmaceuticamente aceptable(s) y desde un 2 % hasta un 15 % en peso de excipiente(s) hidrofilo(s) y, opcionalmente, excipientes o aditivos farmaceuticamente aceptables.
40 En un aspecto adicional de la invencion se proporciona una composicion farmaceutica de liberacion controlada de acuerdo con la invencion que comprende como sustancia activa desde un 65 % hasta un 80 % en peso de dimetilfumarato, desde un 10 % hasta un 25 % en peso de polfmero(s) farmaceuticamente aceptable(s) y desde un 2 % hasta un 15 % en peso de excipiente(s) hidrofilo(s) y, opcionalmente, excipientes o aditivos farmaceuticamente aceptables.
45
Los ejemplos de "polimero (s) farmaceuticamente aceptable(s)" comprenden, pero no se limitan a la etilcelulosa o copolfmeros del acido metacrflico/acrflico, tales como el copolfmero de metacrilato de amonio tipo A y B o el copolfmero del acido metacrflico tipo A y B.
50 Los ejemplos de "excipiente(s) hidrofilo(s)" comprenden, pero no se limitan a, el polietilenglicol (PEG), la povidona, la hidroxipropilcelulosa (HPC), el hidroxietilalmidon (HES) o la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o un material con propiedades similares, o una combination de los mismos.
En un aspecto adicional de la invencion se proporciona una composicion farmaceutica de liberacion controlada 55 donde el polimero farmaceuticamente aceptable es la etilcelulosa.
En otro aspecto de la invencion se proporciona una composicion farmaceutica de liberacion controlada donde el excipiente hidrofilo es la hidroxipropilcelulosa.
imagen1
En otro aspecto de la invencion se proporciona una composicion farmaceutica de liberacion controlada donde el excipiente hidrofilo es el polietilenglicol.
En otro aspecto mas de la invencion se proporciona una composicion farmaceutica de liberacion controlada que 5 comprende como sustancia activa como sustancia activa desde un 10 % hasta un 90 % en peso de dimetilfumarato, desde un 2 % hasta un 40 % en peso de copolfmero del acido metacrflico tipo A y B en una proporcion en peso comprendida entre 1:9 y 9:1 y, opcionalmente, excipientes o aditivos farmaceuticamente aceptables.
En un aspecto adicional de la invencion se proporciona una composicion farmaceutica de liberacion controlada que 10 comprende desde un 50 % hasta un 90 % de dimetilfumarato.
En lo sucesivo, se describen diversas formulaciones de liberacion controlada, que no limitan el alcance de la invencion, que ilustran la invencion (todas las concentraciones se basan en el comprimido final):
15 1) Granulos
Los granulos se pueden preparar mezclando y/o granulando la sustancia activa en una concentracion de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 90 %, especialmente de aproximadamente el 50 aproximadamente el 70 %, con excipientes de granulacion tales como polfmeros farmaceuticamente aceptables, por ejemplo, etilcelulosa 20 tal como Ethocel® NF premium, o copolfmeros del acido metacrflico/acrflico, tales como el copolfmero del metacrilato de amonio tipo A y B (en una proporcion en peso de 1:9 a 9:1) o el copolfmero del acido metacrflico tipo A y B (en una proporcion en peso de 1:9 a 9:1), incorporados en una concentracion de entre aproximadamente el 2 % a aproximadamente el 40 %. Se pueden incorporar excipientes hidrofilos tales como el polietilenglicol (PEG), la povidona, la hidroxipropilcelulosa (HPC), el hidroxietilalmidon (HES) o la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) en una 25 concentracion de aproximadamente el 1 al 40 % y/o tensioactivos farmaceuticamente aceptables con valores HLB superiores a 8 en una concentracion de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 3 %.
2) Formulacion microcristalina
30 La cristalizacion se lleva a cabo en cualquier disolvente organico adecuado para la recristalizacion, tal como isopropanol, a una temperatura apropiada tal como, por ejemplo, entre -I-70°C y -20 °C. Para manipular el crecimiento de los cristales durante la recristalizacion se puede usar un hidrocoloide (por ejemplo, HPMC) o un tensioactivo (por ejemplo, polisorbato) en una concentracion apropiada. Se puede usar cualquier excipiente de granulacion/recubrimiento, tal como polfmeros farmaceuticamente aceptables, por ejemplo, etilcelulosa en una 35 concentracion de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 50 %, especialmente de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 35 %, polimetacrilatos tales como el copolfmero de metacrilato de amonio tipo A y B o el copolfmero del acido metacrflico A y 13. Como excipiente hidrofilo, cabe hacer mencion, por ejemplo, al PEG 400.
3) Capsulas y sobres
40
Se puede rellenar una capsula (por ejemplo, una capsula de gelatina, HPMC o un derivado del almidon) o un sobre con microcristales recubiertos o granulos recubiertos y, si es necesario, con cantidades apropiadas de excipientes de relleno tales como los azucares alcoholicos, por ejemplo, el manitol y/o los fluidificantes.
45 4) Comprimidos
Los comprimidos pueden ser a base de microcristales o granulos. A la hora de producir comprimidos a gran escala, especialmente en una maquina rotativa, puede ser necesario utilizar excipientes adicionales para incrementar la fluidez o para mejorar el comportamiento durante la fabricacion de los comprimidos. Si es necesario, como 50 excipientes de relleno y ligantes, cabe hacer mencion, por ejemplo, a la celulosa microcristalina, tal como Avicel® 102 y a la celulosa en una concentracion de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 60 % cristalina, a la lactosa monohidratada atomizada o granulada, por ejemplo, Tablettose®, asf como a la lactosa monohidratada anhidra, en una concentracion de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 60 %, a los azucares alcoholicos, tales como el sorbitol y el manitol, en una concentracion de aproximadamente el 0 a aproximadamente el 40 % y al 55 almidon modificado en una concentracion de aproximadamente el 0 a aproximadamente el 40 %. Ademas, se pueden anadir agentes desintegrantes tales como el almidon y los derivados del almidon tales como el glicolato sodico de almidon (en una concentracion de aproximadamente el 0,2 a aproximadamente el 10 %), la crospovidona (en una concentracion de aproximadamente el 0,2 a aproximadamente el 10 %), la carboximetilcelulosa sodica (en una concentracion de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 10 %), fluidificantes tales como la sflice 60 coloidal anhidra e hidratada (en una concentracion de aproximadamente el 0,2 a aproximadamente el 4 %) y
lubricantes, por ejemplo, el estearato de magnesio, el behenato calcico y el araquinato calcico (en una concentracion de aproximadamente el 0,2 % a aproximadamente el 3 %) o el estearilfumarato sodico (en una concentracion de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 8 %).
5 Dosificacion
Ademas de proporcionar composiciones que presentan un contenido diferente de acido fumarico, la invencion tambien proporciona, por ejemplo, kits que contienen dos o mas envases, por ejemplo, con composiciones que contienen diversas cantidades de acido fumarico. Tales kits son adecuados para su uso en situaciones en las que se 10 necesita un incremento de la dosis a lo largo del tiempo. A continuacion, se da un desglose de la dosificacion normal:
Semana
Manana Mediodfa Tarde Concentracion
1
1
- - A
2
1 - 1 A
3
1 - 1 B
4
1 - - B
5
1 - 1 B
6
1 1 1 B
7
2 1 1 B
8
2 1 2 B
9
2 2 2 B
A corresponde a una concentracion baja, tal como de aproximadamente 30 mg de dimetilfumarato (o una dosis eficaz correspondiente de otro ester del acido fumarico) B corresponde a una concentracion mas alta, tal como de aproximadamente 120 mg de dimetilfumarato (o una dosis eficaz correspondiente de otro ester del acido fumarico)._______
En un aspecto de la invencion se proporciona una composicion farmaceutica de liberacion controlada, donde la 15 cantidad de dimetilfumarato en una forma galenica es de 90 mg a 360 mg de sustancia activa, tal como 90, 120, 180, 240 o 360 mg de sustancia activa. En un aspecto adicional de la invencion la cantidad de sustancia activa es de 120, 180 o 240 mg de sustancia activa. En un aspecto adicional mas de la invencion, la cantidad de sustancia activa es de 180 o 360 mg.
20 La dosificacion diaria de la composicion farmaceutica de liberacion controlada de acuerdo con la invencion que se administra para tratar a un paciente depende de un determinado numero de factores entre los que se incluyen, sin limitacion, el peso, la edad y las causas subyacentes de la afeccion o enfermedad que se debe tratar, y es competencia de un medico determinarla. En un aspecto de la invencion la dosificacion diaria puede ser, por ejemplo, de 240 a 360 mg de sustancia activa administrada en una a tres dosis, en otro aspecto de 360 a 480 mg de 25 sustancia activa administrada en una a tres dosis, en otro aspecto de 480 a 600 mg de sustancia activa administrada en una a tres dosis, en otro aspecto de 600 a 720 mg de sustancia activa administrada en una a tres dosis, en otro aspecto de 720 a 840 mg de sustancia activa administrada en una a tres dosis, en otro aspecto de 840 a 960 mg de sustancia activa administrada en una a tres dosis, y en otro aspecto mas de 960 a 1080 mg de sustancia activa administrada en una a tres dosis.
30
En un aspecto de la invencion la composicion farmaceutica de liberacion controlada se presenta en forma de capsula.
En otro aspecto de la invencion la composicion farmaceutica de liberacion controlada se proporciona en forma de 35 comprimido, tal comprimido tiene una forma tal que hace que sea facil y comodo de tragar por un paciente, por ejemplo, un comprimido con forma redondeada o tubular sin bordes afilados.
En otro aspecto de la invencion se proporciona una composicion farmaceutica de liberacion controlada en forma de comprimido disenada para que se pueda dividir en dos o mas partes.
40
Las composiciones de acuerdo con la invencion se pueden administrar junto con una comida o en relacion a una comida tal como, por ejemplo, en un periodo de tiempo correspondiente a un rango de al menos aproximadamente 30 minutos antes de una comida a aproximadamente 2 horas despues de la comida, o la composicion se puede administrar en cualquier momento(s) determinado(s) a lo largo del dfa.
En una forma de realizacion, la dosis diaria total se administra a la hora de acostarse, tal como hasta o aproximadamente 30 minutos antes de la hora de acostarse, hasta o aproximadamente 60 minutos antes de la hora de acostarse, hasta o aproximadamente 90 minutos antes de la hora de acostarse, hasta o aproximadamente 120 minutos antes de la hora de acostarse o hasta o aproximadamente 180 minutos antes de la hora de acostarse.
5
Las composiciones y kits de acuerdo con la invencion se considera que son adecuados para su uso en el tratamiento de una o mas de las siguientes afecciones:
1. a. Psoriasis
10 2. b. Artritis psoriasica
3. c. Neurodermatitis
4. d. Enfermedad intestinal inflamatoria, tal como
1. i. Enfermedad de Crohn
2. ii. Colitis ulcerosa
15 5. e. Enfermedades autoinmunes:
1. i. Poliartritis
2. ii. Esclerosis multiple (EM)
3. iii. Diabetes mellitus juvenil
4. iv. Tiroiditis de Hashimoto
20 5. v. Enfermedad de Grave
6. vi. LES (lupus eritematoso sistemico)
7. vii. Sfndrome de Sjogren
8. viii. Anemia perniciosa
9. ix. Hepatitis cronica activa (lupoide)
25 10. x. Artritis reumatoide (AR)
11. xi. Neuritis optica
Ademas, la novedosa composicion o kit de acuerdo con la invencion se puede usar en el tratamiento de 1. 1. Dolor tal como el dolor radicular, dolor asociado a radiculopatfa, dolor neuropatico o ciatica/dolor ciatico
30 2. 2. Trasplantes de organos (prevencion del rechazo)
3. 3. Sarcoidosis
4. 4. Necrobiosis lipoidica
5. 5. Granuloma anular
35 Se ha propuesto que la psoriasis esta potencialmente asociada a la enfermedad de Crohn (Najarian DJ, Gottlieb AB, Connections between psoriasis and Crohn's disease. J Am Acad Dermatol. 2003 Jun;48(6):805-21), la enfermedad celiaca (Ojetti V et al, High prevalence of celiac disease in psoriasis. Am J Gastroenterol. 2003 Nov;98(11 ):2574-5.), enfermedades psiquiatricas o psicologicas tales como la depresion o una crisis existencial (Gupta MA, Gupta AK, Psychiatric and psychological co-morbidity in patients with dermatologic disorders: epidemiology and management. 40 Am J Clin Dermatol. 2003;4(12):833-42. y Mallbris Let al, Psoriasis phenotype at disease onset: clinical characterization of 400 adult cases. J Invest Dermatol. 2005 Mar; 124(3):499-504.), el sobrepeso, la diabetes mellitus, el consumo excesivo de alcohol/alcoholismo, asi como a la artritis psoriasica.
La composicion farmaceutica de liberacion controlada de acuerdo con la presente invencion, por tanto, se puede 45 usar en un procedimiento de tratamiento de la psoriasis, la artritis psoriasica, la neurodermatitis, las enfermedades intestinales inflamatorias tales como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, las enfermedades autoinmunes tales como la poliartritis, la esclerosis multiple (EM), la diabetes mellitus juvenil, la tiroiditis de Hashimoto, la enfermedad de Grave, el LES (lupus ertitematoso sistemico), el sfndrome de Sjogren, la anemia perniciosa, la hepatitis cronica activa (lupoide), la artritis reumatoide (AR) y la neuritis optica, dolores tales como el dolor radicular, 50 el dolor asociado a radiculopatfa, el dolor neuropatico o ciatica/dolor ciatico, los trasplantes de organos (prevencion del rechazo), la sarcoidosis, la necrobiosis lipoidica o el granuloma anular, procedimiento que comprende la administracion oral, a un paciente con necesidad de la misma, de una dosis eficaz de una composicion farmaceutica de liberacion controlada de acuerdo con la invencion.
55 La presente invencion se refiere en otro aspecto al uso de una composicion farmaceutica de liberacion controlada de acuerdo con la presente invencion para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de la psoriasis, la artritis psoriasica, la neurodermatitis, las enfermedades intestinales inflamatorias tales como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, las enfermedades autoinmunes tales como la poliartritis, la esclerosis multiple (EM), la diabetes mellitus juvenil, la tiroiditis de Hashimoto, la enfermedad de Grave, el LES (lupus ertitematoso sistemico), el 60 sfndrome de Sjogren, la anemia perniciosa, la hepatitis cronica activa (lupoide), la artritis reumatoide (AR) y la
neuritis optica, dolores tales como el dolor radicular, el dolor asociado a radiculopatfa, el dolor neuropatico o ciatica/dolor ciatico, los trasplantes de organos (prevencion del rechazo), la sarcoidosis, la necrobiosis lipoidica o el granuloma anular.
5 Ademas, la invencion tambien se refiere al tratamiento de un individuo que padezca una de las afecciones de las listas anteriormente citadas, mas especificamente la psoriasis o la artritis psoriasica, con una composicion o kit de acuerdo con la invencion, estando ademas dicho individuo en tratamiento con
a) un farmaco antipsoriasico topico tal como 1) la vitamina D o derivados de la misma (calcipotriol, calcipotrieno), 2) 10 un corticoesteroide (tal como, por ejemplo, betametasona, desoximetasona, fluocinolona, mometasona, aceponato de hidrocortisona, fluticasona, clobetasol, clobetasona, butirato de hidrocortisona, desonida, triamcinolona o hidrocortisona), 3) tazaroteno, 4) ditranol, 5) tacrolimus (FK-506) y otros inhibidores de la calcineurina tales como el pimecrolimus o 6) cualquier combinacion de 1 -5 y/o
15 b) un farmaco antipsoriasico oral tal como 1) un retinoide oral (tal como acitretina o etretinato) combinado o no con PUVA, 2) ciclosporina y otros inhibidores de la calcineurina, tales como ISA247, tacrolimus y pimecrolimus, 3) metotrexato, 4) hidroxiurea, 5) azatioprina, 6) sulfasalazina, 7) un derivado del fumarato (tal como, por ejemplo, Fumaderm® o BG-12), 8) rosiglitazona (Avandia) y otros agonistas o moduladores del receptor y activado por proliferadores de peroxisomas (PPAR y), tales como pioglitazona, farglitazar, GW1929, GW7845, MC-555, mBx- 20 102/MBX-10, MBX-1828, MBX-2044, CLX-0921, R-483, reglitazar, naveglitazar (LY-519818/LY-818), netoglitazona (MCC-555), CS-7017, troglitazona, ciglitazona, tesaglitazar, isaglitazona, balaglitazona, muraglitazar, TAK-654, LBM642, DRF 4158, EML 4156, T-174, TY-51501, TY-12780, VDO-52 o AMG-131(T131) o cualquier combinacion de1-8 y/o
25 c) un farmaco antipsoriasico administrado por via parenteral tal como 1) alefacept (Amevive), 2) etanercept (Enbrel), 3) efalizumab (Raptiva), 4) onercept, 5) adalimumab (Humira) o cualquier combinacion de 1-5 y/o
d) un inhibidor del TNF-a no mencionado en la lista de la seccion c) anterior (por ejemplo, CDP 870 o infliximab (Remicade)), administrado por via enteral o parenteral y/o
30
e) tisocalicitrato y/o NCX 1022 y/o IDEC-131 y/o MEDI-507, y/o
f) un AINE o un inhibidor de la COX o la LOX tal como, por ejemplo, un inhibidor de la COX-2 o un inhibidor de la COX/5-LOX, y/o
35
g) un farmaco antidiabetico o antiobesidad, tal como biguanidas tales como metformina; metformina XR; una sulfonilurea tal como clorpropamida, glipizida, gliclazida, gliburida/glibenclamida o glimepirida; Glucovance (metformina + gliburida); Metaglip (glipizida + metformina); un agonista o modulador del receptor y activado por proliferadores de peroxisomas (PPAR y), tal como rosiglitazona (Avandia), pioglitazona, farglitazar, GW1929,
40 GW7845, MC-555, MBX-102/MBX-10, MBX-1828, MBX-2044, CLX-0921, R-483, reglitazar, naveglitazar (LY- 519818/LY-818), netoglitazona (MCC-555), CS-7017, troglitazona, ciglitazona, tesaglitazar, isaglitazona,
balaglitazona, muraglitazar, TAK-654, LBM642, DRF 4158, EML 4156, T-174, TY-51501, TY-12780, VDO-52 o AMG- 131(T131); Avandamet (rosiglitazona + metformina); Actos (pioglitazona + metformina); Avandaryl (maleato de rosiglitazona + glimepirida); un benzoimidazol tal como FK-614; CS-917; TA-1095; oNo-5129; TaK-559; TAK- 45 677/AJ-9667; un inductor de la d-fenilalanina tal como senaglinida, c-3347; NBI-6024; Ingliforib; BVT 3498; LY 929; inhibidores del SGLT2; CS 011; BIM 51077; R1438; R1439; R1440; R1498; R1499; AVE 0847; AVE 2268; AVE 5688; AVE 8134; TA-6666; AZD 6370; SSR 162369; TLK-17411; NN 2501; MK 431; KGA-2727; MK-767; CS-872; un agonista del receptor beta-3 tal como N-5984; un inhibidor de la alfa-glucosidasa tal como acarbosa, voglibosa o miglitol; un analogo de la glinitida/meglitinida o un derivado del acido carbamoilmetilbensoeico tal como mitiglinida, 50 repaglinida o nateglinida; un inhibidor de la DPP-IV tal como LAF 237 (vildagliptina), DPP728, P93/01, P32/98, PT- 630 o saxagliptina; GLP-1 o analogos del GLP-1, tales como la exenatida, Exenatida-LAR, liraglutida (NN 2211), ZP 10/AVE 0010, LY 307161, betatropina, CJC-1131, GTP-010, SUN E7001 o AZM 134; acetato de pramlinitida; insulina o analogos de la insulina, tales como Humalog (insulina lispro), Humulin, Novolin, Novolog/NovoRapid (insulina aspart), Apidra (insulina glulisina), Lantus (Insulina glargina), Exubera, Levemir/NN 304 (insulina detemir), 55 AERx/NN 1998, Insuman, insulina pulmonar o NN 344; sibutramina u otros bloqueantes de la recaptacion presinaptica de serotonina y noradrenalina; orlistat y otros inhibidores de las lipasas GI; agonistas del receptor p3- adrenergico; protemas desacoplantes; antagonistas (espedficos) del PPARy (receptor y activado por proliferadores de peroxisomas); secretagogos de insulina; rimonabant y otros antagonistas del receptor endocannabinoide CB1; bupropion; topiramato; agonistas de la leptina; factor neurotrofico ciliar; analogos peptfdicos del fragmento 177-191 60 de la hormona de crecimiento humana; agonistas del receptor de la colecistocinina-A; agonistas de la melanocortina-
3; farmacos noradrenergicos tales como la fentermina, el dietilpropion, la fendimetrazina o la benzfetamina; o cualquier combinacion de los farmacos antidiabeticos o antiobesidad anteriormente mencionados, y/o
h) un farmaco potencialmente util en el tratamiento del abuso de sustancias, por ejemplo, del abuso del alcohol tal 5 como naltrexona, acamprosato, disulfiram o Vivitrex (Inyeccion de accion prolongada de naltrexona), y/o
i) un farmaco potencialmente util en el tratamiento de la enfermedad de Crohn tal como
1. compuestos 5-ASA tales como la sulfasalazina, formulaciones 5-ASA orales o formulaciones 5-ASA rectales,
2. glucocorticoesteroides tales como los esteroides sistemicos (por ejemplo, budesonida o prednisolona) o 10 esteroides de accion topica (por ejemplo, budesonida),
3. antibioticos tales como el metronidazol o las quinolonas (por ejemplo, ciprofloxacina, ofloxacina, norfloxacina, levofloxacina o moxifloxacina),
4. inmunosupresores tales como azatioprina, 6-mercaptopurina o metotrexato,
5. tratamientos nutricionales tales como las formulas elementales o polimericas o los pre- y probioticos,
15 6. tratamientos biologicos, por ejemplo, inhibidores del TNF-a tales como infliximab, adalimumab, CDP870, CDP571, etanercept u onercept,
7. agentes sintomaticos tales como los antidiarreicos o los antiespasmodicos.
Ejemplos de AINE adecuados son el piroxicam, el diclofenaco, la nabumetona, los acidos propionicos incluyendo el 20 naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e ibuprofeno, los fenamatos incluyendo el acido mefenamico, el paracetamol, la indometacina, el sulindaco, el meloxicam, la apazona, las pirazolonas incluyendo la fenilbutazona y los salicilatos incluyendo la aspirina.
Ejemplos de inhibidores de la COX-2 adecuados son el rofecoxib (Vioxx), valdecoxib (Bextra), celecoxib (Celebrex), 25 etoricoxib (Arcoxia), lumiracoxib (Prexige), parecoxib (Dynastat), deracoxib (Deram), tiracoxib, meloxicam, la nimesolida, el acido(1,1-dimetilheptil)-6a,7,10,10a-tetrahidro-1-hidroxi-6,6dimetil-6H-dibenzo[b,d]piranocarboxflico (CT-3), la 2(5H)-Furanona, 5,5- dimetil (1-metiletoxi) [4(metilsulfonil)feni1 ]- (IDFP); el carprofeno (RIMADYL), el ester 3-[(nitrooxi)metilfenilflico del acido (acetiloxi)-benzoico (NCX4016), el p54 (n°. de registro. CAS 130996 0) 2,6- Bis(1,1 -dimetiletil) [(E)-(2-etil-1,1 -dioxo isotiazolidiniliden)metil]fenol (S-2474), la 5(R)-tiosulfonamida-3(2H)- 30 benzofuranona (SVT-2016) y la N-[3-(fonil-amino)oxofenoxi-4H-benzopiranil]metanosulfonamida ("T-614"); o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Ejemplos de inhibidores de la COX/5-LOX adecuados son la licofelona (ML-3000 o acido [2,2-dimeti1-6-4-clorofeni1)- 7-fenil-2,3,dihidro-1H-pirrolizina-5-y1]-acetico), los di-terc-butilfenoles, tales como el (E)-(5)-(3,5-di-terc-butil-4- 35 hidroxibenziliden)-2-eti1-1,2-isotiazolidin-1,1 -dioxido (S-2474), la darbufelona o tebufelona y metabolitos farmacologicamente activos asf como derivados tales como el dihidro-dimetil-benzofurano y PGV-20229, el dihidro- dimetil- benzofurano, compuestos derivados del tiopeno tales como RWJ-63556, la N-hidroxi-N-metil-4-(2,3-bis-(4- metoxifenil)-tiofen-5-il)-butanamida (519812), derivados del metoxitetrahidropirano, xantonas oxigenadas tales como la 1,3,6,7-tetrahidroxixantona (noratiriol) - pirazol tiocarbamatos, pirazoles tales como las formas modificadas de la 40 fenidona que contienen compuestos o el derivado de la pirazolina sustituido con tri-flouro-benzol BW-755C, la tepoxalina y derivados y las di-terc-butilpirimidinas.
Se considera que tal tratamiento combinado da lugar a una mejora de la respuesta terapeutica y/o a una mayor comodidad para el individuo, en comparacion con el tratamiento a dicho individuo sin la composicion o el kit de 45 acuerdo con la invencion.
En un aspecto adicional, la invencion se refiere al uso de la composicion farmaceutica en un procedimiento de reduccion de los efectos secundarios asociados al tratamiento oral de cualquiera de las afecciones a-e y 1-5 anteriormente enumeradas, procedimiento en el que el principio activo farmaceutico para el tratamiento de dicha 50 afeccion se usa en combinacion con uno o mas de los siguientes agentes:
a) un antiacido tal como 1) hidroxido de magnesio, 2) trisilicato de magnesio, 3) gel de hidroxido de aluminio, 3) hidrogenocarbonato sodico, 4) magaldrato cualquier combinacion de 1-5 y/o
b) un antagonista de la histamina H-2 tal como 1) cimetidina, 2) ranitidina, 3) nizatidina, 4) famotidina, 5) roxatidina, 6) lafutadina o cualquier combinacion de 1-6 y/o
55 c) un agente citoprotector tal como 1) sucralfato, 2) dictitratobismutato tripotasico, 3) carbenoxolona, 4) analogos de la prostaglandina E-2 tales como misoprostol, 5) ecabet, 6) cetraxato HCl, 7) teprenona, 8) troxipida, 9) clorhidrato de diciclornina, 10) sofalcon o cualquier combinacion de 1-10 y/o
d) un inhibidor de la bomba de protones (PPI) tal como 1) omeprazol, 2) esomeprazol, 3) lansoproazol, 4) pantoprazol, 5) rabeprazol, 6) CS-526/R-105266, 7) AZD 0865, 8) soraprazan o cualquier combinacion de 1-8, y/o 60 e) un AINE o un inhibidor de la COX o la LOX tal como, por ejemplo, un inhibidor de la COX-2 o un inhibidor de la
COX/5-LOX, y/o
f) pentoxifilina, por ejemplo, en un rango de dosis de desde 400 a 800 mg/dfa.
En una forma de realizacion especffica, la sustancia activa es un compuesto que contiene un ester del acido 5 fumarico. En particular, el compuesto que contiene un ester del acido fumarico es cualquiera de las sales contenidas en Fumaderm® o Fumaraat® o Panaclar® (BG-12) o descritas en los documentos US 6277882, US 6355676 o US 6509376 o una formulacion de acuerdo con la presente invencion. El principio activo farmaceutico se puede proporcionar en una formulacion de acuerdo con la presente invencion, o en cualquier formulacion de Fumaderm® o Fumaraat® o Panaclar® o como se describe, por ejemplo, en los documentos US 6277882, US 6355676 o US 10 6509376.
Debe entenderse que esta invencion no se limita a las formas de realizacion particulares descritas, puesto que tales pueden, por supuesto, variar. Tambien debe entenderse que la terminologfa usada en el presente documento solo tiene la finalidad de describir formas de realizacion particulares y no pretende ser limitante, ya que el alcance de la 15 presente invencion solo se vera limitado por las reivindicaciones adjuntas. Cuando se proporciona un rango de valores, debe entenderse que todos los valores intermedios, hasta la decima parte de la unidad del lfmite inferior a menos que el contexto dicte claramente lo contrario, entre el lfmite superior e inferior de ese rango y cualquier otro valor establecido o intermedio en ese rango establecido quedan abarcados dentro de la invencion. Los lfmites superior e inferior de estos rangos mas pequenos se pueden incluir independientemente en los rangos mas 20 pequenos y quedan abarcados dentro de la invencion, sometidos a cualquier lfmite de exclusion especffico en el rango establecido. Cuando el rango establecido incluye uno o ambos lfmites, los rangos que excluyen ambos o uno de esos lfmites incluidos tambien estan incluidos en la invencion. A menos que se defina lo contrario, todos los terminos tecnicos y cientfficos usados en el presente documento tienen el mismo significado que entienden normalmente los expertos en la materia a los que se dirige la presente invencion. Aunque cualquier procedimiento y 25 materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento se pueden usar en la practica o ensayo de la presente invencion, se describen los procedimientos y materiales preferidos.
Cabe senalar que tal como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular “un/o”, “una” y “el/la” incluyen referencias en plural, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. 30 Las patentes y publicaciones comentadas en el presente documento se proporcionan unicamente para su descripcion previa a la fecha de presentacion de la presente solicitud. Nada en el presente documento debe interpretarse como una admision de que la presente invencion no tiene derecho a anticipar tal patente en virtud de invencion anterior. Ademas, las fechas de publicacion proporcionadas pueden ser diferentes de las fechas de publicacion reales que puede ser necesario confirmar independientemente. Las figuras mostradas en el presente 35 documento no estan necesariamente dibujadas a escala, exagerandose algunos componentes y caracterfsticas para conseguir mayor claridad.
EJEMPLOS
40 Ejemplo 1
Preparacion de comprimidos
Se mezclan 200 g de granulos con150 g de celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel® 102), 97,5 g de lactosa (por 45 ejemplo, Tablettose®), 10 g de carboximetilcelulosa sodica (por ejemplo, Ac-Di-Sol®) y 25 g de almidon durante 30 min. A continuacion, se anaden 10 g de estearato de magnesio y 7,5 g de dioxido de silicio amorfo (por ejemplo, Aerosil® 200) y se mezcla la mezcla en polvo durante 5 min.
Esta mezcla en polvo se comprime para formar comprimidos con un equipo de preparacion de comprimidos 50 (diametro del comprimido 10 mm, superficie de aproximadamente 280 - 300 mm2). Se aplica un recubrimiento enterico sobre los comprimidos mediante un procedimiento de recubrimiento en paila o en lecho fluido tal y como se describe en el Ejemplo 4.
Ejemplo 2
55
Preparacion de comprimidos
Se mezclan 200 g de microcristales con150 g de celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel® 102), 130 g de lactosa (por ejemplo, Tablettose®), 10 g de carboximetilcelulosa sodica (por ejemplo, Ac-Di-Sol®) y 25 mg de almidon 60 durante 30 min. A continuacion, se anaden 10 g de estearato de magnesio y 7,5 g de dioxido de silicio amorfo y se
mezcla la mezcla en polvo durante 5 min. Esta mezcla en polvo se comprime para formar comprimidos con un equipo de preparacion de comprimidos (diametro del comprimido 10 mm, superficie de aproximadamente 280 - 300 mm2). Se aplica un recubrimiento enterico sobre los comprimidos mediante un procedimiento de recubrimiento en paila o en lecho fluido tal y como se describe en el Ejemplo 4.
5
Ejemplo 3
Preparacion de capsulas
10 Se rellenan capsulas de HPMC con granulos o microcristales y se aplica un recubrimiento enterico a estas capsulas tal y como se describe a continuacion. En una paila recubridora, se pulveriza Eudragit® L30D-55 a temperaturas de secado de 60 °C a 80 °C sobre las capsulas en una cantidad de 20 mg de material polimerico por mm2. Se anaden pigmentos y talco en una cantidad apropiada.
15 Ejemplo 4
Recubrimiento enterico de comprimidos
En una paila recubridora, se pulveriza Eudragit® L30D-55 a temperaturas de secado de 60 °C a 80 °C sobre los 20 comprimidos en una cantidad de 6 mg de material polimerico por mm2. Se anaden pigmentos y talco en una cantidad apropiada.
Ejemplo 5
25 Preparacion de capsulas
Se rellena una capsula de gelatina dura tamano 0 con156 mg de microcristales, preparados tal y como se describe en el ejemplo 15. Se aplica un recubrimiento enterico a las capsulas sumergiendolas en una solucion de HPMCP (Pharmacoat HP 50®) al 5 % en acetona, cuatro veces cada lado de la capsula.
30
Ejemplo 6
Preparacion de granulos
35 En un procedimiento de granulacion, se mezclan 50 g de dimetilfumarato (en lo sucesivo DMF) con 1 g de etilcelulosa (por ejemplo, Ethocel® NF premium) que se disuelve en 10 ml de etanol al 96 %, se hacen pasar a traves de un tamiz de 1,0 mm y se secan de 50 °C a 60 °C durante 30 min. Con estos granulos se fabrican comprimidos y capsulas usando el mismo procedimiento descrito en los Ejemplos 1 y 3.
40 Ejemplo 7
Preparacion de granulos
En un procedimiento de granulacion, se mezclan 50 g de DMF con 1 g de acetato de polivinilo (PVA) (por ejemplo, 45 Kolllcoat® SR30) que se disuelve en 10 ml de etanol al 96 %, se hacen pasar a traves de un tamiz de 1,00 mm y se secan de 50 °C a 60 °C durante 30 min.
Ejemplo 8
50 Preparacion de granulos
En un procedimiento de granulacion, se mezclan 50 g de DMF con 15 g de Eudragit® RL 100 en polvo. Despues de anadir una cantidad apropiada de 2-propanol y hacerlos pasar a traves de un tamiz de 1,00 mm, los granulos se secan a 60 °C. Con estos granulos se fabrican comprimidos y capsulas usando el mismo procedimiento descrito en 55 los Ejemplos 1 y 3.
Ejemplo 9
Preparacion de granulos recubiertos
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
En un procedimiento de granulacion, se mezclan directamente 50 g de DMF con 5 g de Eudragit® RL30D en polvo, se hacen pasar a traves de un tamiz (1,00 mm) y se secan a 80 °C. Despues del tamizado, se recubren los granulos en una recubridora de lecho fluido (Mini-Glatt) con 15 g de una mezcla 1:1 de Eudragit® RL30D/RS30D. Con estos granulos recubiertos se pueden fabricar comprimidos y capsulas usando el mismo procedimiento descrito en los Ejemplos 1 y 3.
Ejemplo 10
Preparacion de granulos recubiertos
En un procedimiento de granulacion, se mezclan 50 g de DMF con etilcelulosa al 20 % (por ejemplo, Ethocel® NF premium) que se disuelve en una cantidad apropiada de etanol al 96 %. Se anade un 15 % de polietilenglicol 6000 al lfquido de granulacion. La mezcla se hace pasar a traves de un tamiz de 1,00 mm y se seca de 50 °C a 60 °C durante 30 min. Despues del tamizado, los granulos se recubren en una recubridora de lecho fluido (Mini-Glatt) con una mezcla 2:1 de etilcelulosa y polietilenglicol 6000 en una cantidad de 20 mg por mm2 de area superficial de los granulos. Con estos granulos recubiertos se pueden fabricar comprimidos o capsulas usando los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 3.
Ejemplo 11
Preparacion de granulos recubiertos
En un procedimiento de granulacion, se mezclan 50 g de DMF con etilcelulosa al 10 % (por ejemplo, Ethocel® NF premium) que se disuelve en una cantidad apropiada de etanol al 96 %. Se anade un 6 % de povidona (por ejemplo, Kollidon® 25) al lfquido de granulacion. La mezcla se hace pasar a traves de un tamiz de 1,00 mm y se seca de 50 °C a 60 °C durante 30 min. Despues del tamizado, los granulos se recubren en una recubridora de lecho fluido (Mini- Glatt) con una mezcla 3:2 de etilcelulosa y povidona en una cantidad de 20 mg por mm2 de area superficial de los granulos.
Con estos granulos recubiertos se pueden fabricar comprimidos o capsulas usando los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 3.
Ejemplo 12
Preparacion de granulos recubiertos
En un procedimiento de granulacion, se mezclan 50 g de DMF con etilcelulosa al 10 % (por ejemplo, Ethocel® NF premium) que se disuelve en una cantidad apropiada de etanol al 96 %. Se anade un 5 % de hidroxipropilcelulosa (HPC) (por ejemplo, Klucel®) al lfquido de granulacion. La mezcla se hace pasar a traves de un tamiz de 1,00 mm y se seca de 50 °C a 60 °C durante 30 min. Despues del tamizado, los granulos se recubren en una recubridora de lecho fluido (Mini-Glatt) con una mezcla 2:1 de etilcelulosa y HPC en una cantidad de 20 mg por mm2 de area superficial de los granulos.
Con estos granulos recubiertos se pueden fabricar comprimidos o capsulas usando los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 3.
Ejemplo 13
Preparacion de granulos recubiertos
En un procedimiento de granulacion, se mezclan directamente 50 g de DMF con una cantidad apropiada de una dispersion acuosa de Eudragit® NE30D, se hacen pasar a traves de un tamiz (1,00 mm) y se secan a 80 °C. Despues del tamizado, se recubren los granulos en una recubridora de lecho fluido (Mini-Glatt) con 15 g de una mezcla 1:1 de Eudragit® RL30D/RS30D. Con estos granulos recubiertos se pueden fabricar comprimidos y capsulas usando los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 3.
Ejemplo 14
Preparacion de granulos recubiertos
En un procedimiento de granulacion, se mezclan directamente 50 g de DMF con una cantidad apropiada de una dispersion acuosa de Eudragit® RL30D, se hacen pasar a traves de un tamiz (1,00 mm) y se secan a 80 °C. Despues del tamizado, se recubren los granulos en una recubridora de lecho fluido (Mini-Glatt) con Eudragit® NE30D. Con estos granulos recubiertos se pueden fabricar comprimidos y capsulas usando los 5 procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 3.
Ejemplo 15
Preparacion de microcristales recubiertos
10
Se prepara una solucion saturada de 50 g de DMF en 300 ml de 2-propanol a 60 °C y se enfrfa lentamente bajo agitacion constante. Se separan por filtracion los cristales precipitados y se secan a 50 °C. Los cristales se tamizan y la fraccion de 315 - 710 pm se usa para un procedimiento de recubrimiento en una paila recubridora o en una recubridora de lecho fluido (Mini-Glatt). Se pulveriza una solucion de 12 g de etilcelulosa (por ejemplo, Ethocel® NF
15 premium) y 3 g de polietilenglicol 400 en 500 g de etanol a 60 °C sobre la superficie del polvo. Despues del secado,
se tamizan los cristales recubiertos a traves de un tamiz de 1,00 mm. Con estos cristales de DMF recubiertos se pueden fabricar comprimidos y capsulas usando los procedimientos descritos en los Ejemplos 2 y 3.
Ejemplo 16
20
Preparacion de comprimidos
En un procedimiento de granulacion, se mezclan directamente 50 g de DMF con 12 g de etilcelulosa (por ejemplo, Ethocel® NF premium) y 3 g de polietilenglicol 400 que se disuelve en 150 ml de etanol al 96 %, se hacen pasar a 25 traves de un tamiz de 1,0 mm, se secan de 50° a 60 °C durante 30 min y se vuelven a hacer pasar a traves de un
tamiz de 1,0 mm. Se prepara un granulado placebo como se indica a continuacion: se mezclan Tablettose® y
Avicel® 102 en partes iguales y se granulan con un 2 % de povidona (por ejemplo, Kollidon® 25) disuelta en agua (c.s.), se hacen pasar a traves de un tamiz de 1,0 mm, se secan de 50° a 60 °C durante 30 min y se vuelven a hacer pasar a traves de un tamiz de 1,0 mm. Se mezclan 60 partes del granulado de DMF y 38 partes del granulado 30 placebo durante 30 minutos en una mezcladora Turbula Shaker. Se anade una parte de Aerosil® 200 y una parte de estearato de magnesio y se vuelve a mezclar esta combinacion durante 5 minutos. La combinacion se comprime para formar comprimidos con un diametro de 10 mm, un peso de aproximadamente 260 mg y una dureza de aproximadamente 50 N. Se aplica un recubrimiento enterico a los comprimidos usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 4.
35
Ejemplo 17
Preparacion de comprimidos
40 En un procedimiento de granulacion, se mezclan 50g de DMF con 12 g de etilcelulosa (por ejemplo, Ethocel® NF premium) y 3 g de polietilenglicol 400 que se disuelve en 150 ml de etanol al 96 %, se hacen pasar a traves de un tamiz de 1,0 mm, se secan de 50° a 60 °C durante 30 min y se vuelven a hacer pasar a traves de un tamiz de 1,0 mm. Se prepara un granulado placebo como se indica a continuacion: se mezclan Tablettose® y Avicel® 102 en partes iguales y se granulan con un 2 % de povidona (por ejemplo, Kollidon® 25) disuelta en agua (c.s.), se hacen 45 pasar a traves de un tamiz de 1,0 mm, se secan de 50° a 60 °C durante 30 min y se vuelven a hacer pasar a traves de un tamiz de 1,0 mm. Se mezclan 60 partes del granulado de DMF y 37 partes del granulado placebo durante 30 minutos en una mezcladora Turbula Shaker. Se anade una parte de carboximetilcelulosa (por ejemplo, Ac-Di-Sol®), una parte de Aerosil® 200 y una parte de estearato de magnesio y se vuelve a mezclar esta combinacion durante 5 minutos.
50
La combinacion se comprime para formar comprimidos con un diametro de 10 mm, un peso de aproximadamente 260 mg y una dureza de aproximadamente 50 N. Se aplica un recubrimiento enterico a los comprimidos usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 4.
55 Ejemplo 18
Preparacion de microcristales recubiertos
Se prepara una solucion saturada de 50 g de DMF en 300 ml de 2-propanol a 60 °C y se enfrfa lentamente bajo 60 agitacion constante. Se separan por filtracion los cristales precipitados y se secan a 50 °C. Los cristales se tamizan y
la fraccion de 315 - 710 pm se usa para un procedimiento de recubrimiento en una paila recubridora o en una recubridora de lecho fluido (Mini-Glatt). Se pulveriza una solucion de 12 g de etilcelulosa (por ejemplo, Ethocel® NF premium) y 3 g de povidona (PVP) en 500 g de etanol a 60 °C sobre la superficie de los cristales. Despues del secado, se tamizan los cristales recubiertos a traves de un tamiz de 1,00 mm.
5
Con los cristales de DMF recubiertos se pueden fabricar comprimidos y capsulas usando los procedimientos descritos en los Ejemplos 2 y 3.
Ejemplo 19
10
Preparacion de microcristales recubiertos
Se prepara una solucion saturada de 50 g de DMF en 300 ml de 2-propanol a 60 °C y se enfrfa lentamente bajo agitacion constante. Se separan por filtracion los cristales precipitados y se secan a 50 °C. Los cristales se tamizan y 15 la fraccion de 315 - 710 pm se usa para un procedimiento de recubrimiento en una paila recubridora o en una recubridora de lecho fluido (Mini-Glatt). Se pulveriza una solucion de 12 g de etilcelulosa (por ejemplo, Ethocel® NF premium) y 3 g de hidroxipropilcelulosa (HPC) en 500 g de etanol a 60 °C sobre la superficie del polvo. Despues del secado, se tamizan los cristales recubiertos a traves de un tamiz de 1,00 mm. Con estos cristales de DMF recubiertos se pueden fabricar comprimidos y capsulas usando los procedimientos descritos en los Ejemplos 2 y 3.
20
Ejemplo 20
Preparacion de microcristales
25 Los microcristales de DMF se preparan tal y como se describe en el Ejemplo 15, pero se anade directamente un 2 % de etilcelulosa, en relacion con la masa de los cristales, al 2-propanol antes de la precipitacion de los cristales.
Ejemplo 21
30 Preparacion de microcristales recubiertos
Se recubren 50 g de cristales de DMF preparados tal y como se describe en el Ejemplo 15 en una recubridora de lecho fluido (Mini-Glatt) a una temperatura de 80 °C con 20 g de una dispersion acuosa de una mezcla 1:1 de Eudragit® RL30D/RS30D. Con estos cristales de DMF recubiertos se fabrican comprimidos y capsulas usando los 35 procedimientos descritos en los Ejemplos 2 y 3.
Ejemplo 22
Preparacion de comprimidos
40
Los cristales de DMF preparados tal y como se describe en el Ejemplo 15 se mezclan directamente con un 25 % de Eudragit® RS PO/RL PO solido en una proporcion de 1:2 y se fabrican comprimidos tal y como se describe en el Ejemplo 2.
45 Ejemplo 23
Preparacion de microcristales recubiertos
Los cristales de DMF preparados tal y como se describe en el Ejemplo 15 se recubren en una recubridora de lecho 50 fluido (Mini-Glatt) con una cantidad de un 5 % (en relacion con la masa de los cristales) de una dispersion acuosa de acetato de polivinilo (por ejemplo, Kollicoat®SR 30D). Con estos cristales de DMF recubiertos se pueden fabricar comprimidos y capsulas usando los procedimientos descritos en los Ejemplos 2 y 3.
Ejemplo 24
55
Preparacion de granulos
En un procedimiento de granulacion, se mezclan 50 g de DMF con un 15 % de etilcelulosa (por ejemplo, Ethocel® NF premium) que se disuelve en una cantidad apropiada de etanol al 96 %. Se anade un 10 % de polietilenglicol 6000 al 60 lfquido de granulacion. La mezcla se hace pasar a traves de un tamiz de 1,00 mm y se seca de 50 °C a 60 °C
durante 30 min. Con estos granulos recubiertos se pueden fabricar comprimidos o capsulas usando los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 3.
Ejemplo 25
5
Preparacion de granulos
En un procedimiento de granulacion, se mezclan 50 g de dietilfumarato (DEF) con un 15 % de etilcelulosa (por ejemplo, Ethocel® NF premium) que se disuelve en una cantidad apropiada de etanol al 96 %. Se anade un 10 % de 10 polietilenglicol 6000 al lfquido de granulacion. La mezcla se hace pasar a traves de un tamiz de 1,00 mm y se seca de 50 °C a 60 °C durante 30 min. Con estos granulos recubiertos se pueden fabricar comprimidos o capsulas usando los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 3.
Ejemplo 26
15
Preparacion de comprimidos
Se prepara un granulado tal y como se describe en el Ejemplo 24, pero en lugar de PEG 6000, se anade un 10 % de povidona (por ejemplo, Kollidon® 25). Con esta mezcla se pueden fabricar comprimidos o capsulas usando los 20 procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 3.
Ejemplo 27
Preparacion de comprimidos
25
Se prepara un granulado tal y como se describe en el Ejemplo 24, pero en lugar de PEG 6000, se anade un 10 % de hidroxipropilmetilcelulosa. Con esta mezcla se pueden fabricar comprimidos o capsulas usando los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 3.
30 Ejemplo 28
Se recubren 50 g de cristales de DMF preparados tal y como se describe en el Ejemplo 15 en una recubridora de lecho fluido (Mini-Glatt) a una temperatura de 80 °C con 20 g de una dispersion acuosa de una mezcla 1:1 de Eudragit® RL30D/RS30D. Se aplica un recubrimiento enterico a los cristales recubiertos en una paila recubridora tal 35 y como se describe a continuacion. Se pulveriza Eudragit® L30D-55 a temperaturas de secado de 60 °C a 80 °C sobre los cristales recubiertos en una cantidad de 6 mg de material polimerico por mm2.
Con estos cristales de DMF de doble recubrimiento se rellenan capsulas de gelatina dura o de gelatina blanda o se fabrican comprimidos usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2.
40
Ejemplo 29
Preparacion de comprimidos
45 En un procedimiento de granulacion, se mezclan 50 g de DMF con 12 g de etilcelulosa (por ejemplo, Ethocel® NF premium) y 3 g de hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, Klucel®premium) que se disuelven en 150 ml de etanol al 96 %, se hacen pasar a traves de un tamiz de 1,0 mm, se secan de 50° a 60 °C durante 30 min y se vuelven a hacer pasar a traves de un tamiz de 1,0 mm. Se mezclan Tablettose® y Avicel® 102 en partes iguales y se granulan con un 2 % de povidona (Kollidon® 25) disuelta en agua (c.s.). Se mezclan 60 partes del granulado de DMF y 38 partes del 50 granulado placebo durante 30 minutos en una mezcladora Turbula Shaker. Se anade una parte de Aerosil® 200 y una parte de estearato de magnesio y se vuelve a mezclar esta combinacion durante 5 minutos. La combinacion se comprime para formar comprimidos con un diametro de 10 mm, un peso de aproximadamente 260 mg y una dureza de aproximadamente 50 N. Se aplica un recubrimiento enterico a los comprimidos usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 4.
55
Ejemplo 30
Determinacion del perfil de disolucion de liberacion controlada por pH de capsulas
60 Se determina el perfil de disolucion tal y como se describe en la Farmacopea de Estados Unidos usando una cesta
rotatoria con 6, asf denominados, vasos de Levy con una capacidad de 1 litro y 6 elementos de agitacion de la cesta accionados por un motor electrico (a 100 rpm). Los vasos de Levy se llenan con HCl 0,1 N (el bano de agua tiene una temperatura de 37 °C +/- 0,5 °C) y se colocan las capsulas en las cestas. Despues de 2 horas, se retira el acido de los recipientes y se sustituye por un medio de disolucion (tampon fosfato USP, pH 6,5) y se ensaya durante otras 5 6 horas. Se toman muestras (5 ml) del medio acido despues de 0, 60 y 120 minutos, y del medio tampon despues de 30, 60, 90, 120, 180, 240, 300 y 360 minutos despues de sustituir el medio de disolucion por tampon USP. En lugar de sustituir la cantidad de solucion tampon extrafda despues de cada muestra, se tiene en cuenta la perdida de tampon a la hora de calcular la cantidad de DMF liberada. Se determina la cantidad de DMF mediante HPLC (Kontron XXX) usando una columna LiChroCART RP8 5 pM de Merck de 20 cm, atemperada a 25 °C. La fase movil 10 consiste en una mezcla (35:65) de acetonitrilo y 0,0725 mol/l de tampon NaH2PO4*H20 ajustada a pH 3,2 con acido fosforico. El detector UV se ajusta a una longitud de onda de 230 nm y una velocidad de flujo de 1,0 ml por minuto. El pico de DMF es detectable despues de un tiempo de retencion de aproximadamente 5 minutos.
Ejemplo 31
15
Determinacion del perfil de disolucion de liberacion controlada por pH de comprimidos sin recubrimiento enterico
Se determina el perfil de disolucion usando 6, asf denominados, vasos de Levy con una capacidad de 1 litro y 6 20 palas como elementos de agitacion accionadas por un motor electrico. La velocidad de rotacion de las palas es de 100 rpm. Los vasos de Levy se llenan con tampon fosfato USP a pH 6,5 (el bano de agua tiene una temperatura de 37 °C +/- 0,5 °C) y se colocan los comprimidos en los vasos de Levy. Se toman muestras (5 ml) del medio tampon despues de 0, 30, 60, 90, 120, 180, 240, 300 y 360 minutos despues de sustituir el medio de disolucion por tampon USP. En lugar de sustituir la cantidad de solucion tampon extrafda despues de cada muestra, se tiene en cuenta la 25 perdida de tampon a la hora de calcular la cantidad de DMF liberada. Se determina la cantidad de DMF mediante HPLC (Kontron XXX) usando una columna LiChroCART RP8 5 pM de Merck de 20 cm, atemperada a 25 °C. La fase movil consiste en una mezcla (35:65) de acetonitrilo y 0,0725 mol/l de tampon NaH2PO4*H20 ajustada a pH 3,2 con acido fosforico. El detector UV se ajusta a una longitud de onda de 230 nm y una velocidad de flujo de 1,0 ml por minuto. El pico de DMF es detectable despues de un tiempo de retencion de aproximadamente 5 minutos.
30
Ejemplo 32
El perfil de disolucion de capsulas, preparadas tal y como se describe en el Ejemplo 5, se determina tal y como se describe en el Ejemplo 30. El perfil de disolucion se muestra en la Figura 1.
35
Ejemplo 33
El perfil de disolucion de los comprimidos (antes de la aplicacion del recubrimiento enterico), preparados tal como se describe en el Ejemplo 16, se determina tal y como se describe en el Ejemplo 31. El perfil de disolucion se muestra 40 en la Figura 2.
Ejemplo 34
El perfil de disolucion de los comprimidos (antes de la aplicacion del recubrimiento enterico), preparados tal como se 45 describe en el Ejemplo 17, se determina tal y como se describe en el Ejemplo 31. El perfil de disolucion se muestra en la Figura 3.

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Composicion farmaceutica de liberacion controlada para uso oral que consiste en dimetilfumarato como sustancia activa, donde la composicion farmaceutica es una forma galenica de liberacion controlada con
    5 recubrimiento enterico, donde la liberacion del dimetilfumarato - cuando se somete a un ensayo de disolucion in vitro empleando acido clorhfdrico 0,1 N como medio de disolucion durante las 2 primeras horas del ensayo y a continuacion tampon fosfato 0,05 M a pH 6,5 como medio de disolucion, donde el perfil de la disolucion se determina tal y como se describe en la Farmacopea de los Estados Unidos a 37 °C y con una velocidad de rotacion de 100 rpm usando una cesta rotatoria para una capsula y un aparato de disolucion de palas para un comprimido - es como 10 sigue:
    en el plazo de las primeras 3 horas despues del inicio del ensayo se libera como maximo el 70 % p/p de la cantidad total del dimetilfumarato contenido en la composicion, y
    15 en el plazo de las primeras 4 horas despues del inicio del ensayo se libera como maximo el 92 % p/p de la cantidad total del dimetilfumarato.
  2. 2. Composicion de liberacion controlada de acuerdo con la reivindicacion 1 para administracion una vez al dfa.
    20
  3. 3. Composicion de liberacion controlada de acuerdo con la reivindicacion 1 para administracion dos veces al dfa.
  4. 4. Composicion farmaceutica de liberacion controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 25 anteriores, donde la cantidad de dimetilfumarato en una forma galenica es de 90 mg a 360 mg de sustancia activa.
  5. 5. Composicion de la reivindicacion 1, donde la cantidad de dimetilfumarato en una forma galenica es de 90, 120, 180, 240 o 360 mg.
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