ES2599227T3 - Neuroprotección en enfermedades desmielinizantes - Google Patents

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ES2599227T3 ES08737369.2T ES08737369T ES2599227T3 ES 2599227 T3 ES2599227 T3 ES 2599227T3 ES 08737369 T ES08737369 T ES 08737369T ES 2599227 T3 ES2599227 T3 ES 2599227T3
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Abstract

Al menos un compuesto elegido de dimetilfumarato y monometilfumarato, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para su uso en el tratamiento de una forma progresiva de esclerosis múltiple en un sujeto.

Description

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DESCRIPCION
Neuroproteccion en enfermedades desmielinizantes
Se proporcionan metodos y composiciones para tratar trastornos desmielinizantes tipos de trastornos relacionados del sistema nervioso, incluyendo formas progresivas de esclerosis multiple.
La esclerosis multiple (EM) es una enfermedad autoinmune con la actividad autoinmune dirigida contra antfgenos del sistema nervioso central (SNC). La enfermedad se caracteriza por inflamacion en partes del SNC, que conduce a la perdida del recubrimiento de mielina de alrededor de los axones neuronales (desmielinizacion), perdida axonal y, finalmente, a la muerte de neuronas, oligodendrocitos y celulas gliales. Para una revision extensa de la EM y terapias actuales, vease, p. ej., McAlpine's Multiple Sclerosis, por Alastair Compston et al., 4a edicion, Churchill Livingstone Elsevier, 2006.
En el mundo padecen EM un numero estimado de 2.500.000 de personas. Es una de las enfermedades mas comunes del SNC en adultos jovenes. La EM es una enfermedad incapacitante cronica progresiva, que, generalmente, golpea a sus vmtimas algun tiempo despues de la adolescencia, con diagnosticos efectuados generalmente entre los 20 y los 40 anos de edad, aunque el comienzo puede producirse antes. La enfermedad no es hereditaria directamente, aunque la predisposicion genetica juega una parte de su desarrollo. La EM es una enfermedad compleja con fenotipo clmico, patologico e inmunologico heterogeneo.
Existen cuatro tipos clmicos principales de EM: 1) EM recidivante-remitente (EM-RR), caracterizada por recidivas claramente definidas con recuperacion completa o con secuelas y defectos residuales tras la recuperacion; periodos entre recidivas de la enfermedad caracterizados por una falta de avance de la enfermedad; 2) EM progresiva secundaria (EM-PS), caracterizada por una evolucion recurrente inicial seguida por avance con o sin recidivas ocasionales, remisiones menores, y periodos estables; 3) EM progresiva primaria (EM-PP), caracterizada por avance de la enfermedad desde el comienzo, con periodos estables ocasionales y mejonas menores temporales permitidas; y 4) EM progresiva recidivante (EM-PR), caracterizada por avance progresivo de la enfermedad, con recidivas agudas claras, con o sin recuperacion completa; periodos entre recidivas caracterizados por avance continuo.
Clmicamente, la enfermedad se presenta en su mayona como una enfermedad remitente-recurrente y, en menor medida, como avance ininterrumpido de la discapacidad neuronal. La EM recidivante-remitente (EM-RR) se presenta en forma de ataques recurrentes de disfuncion neurologica focal o multifocal. Los ataques pueden aparecer, remitir y recidivar, de forma aparentemente aleatoria a lo largo de muchos anos. La remision suele ser incompleta y, a medida que un ataque sigue a otro, se sucede una progresion descendente gradual con defectos neurologicos permanentes crecientes. La evolucion habitual de la EM-RR se caracteriza por recidivas repetidas asociadas, para la mayona de los pacientes, con la aparicion final del avance de la enfermedad. La evolucion posterior de la enfermedad es impredecible, aunque la mayona de los pacientes con una enfermedad recidivante-remitente terminara desarrollando enfermedad progresiva secundaria. En la fase recidivante-remitente, las recidivas alternan con periodos de inactividad clmica y pueden o no estar marcadas por secuelas dependiendo de la presencia de defectos neurologicos entre episodios. Los periodos entre recidivas durante la fase recidivante-remitente son clmicamente estables. Por otra parte, los pacientes con EM progresiva presentan un incremento ininterrumpido de los defectos, tal como se ha definido anteriormente y, bien desde el comienzo, o bien despues de un penodo de episodios, pero esta designacion no evita la aparicion posterior de nuevas recidivas.
La patologfa de la EM se refleja, en parte, en la formacion de lesiones desmielinizantes inflamatorias focales en la sustancia blanca, que son los distintivos en pacientes con enfermedad aguda y recidivante. En los pacientes con enfermedad progresiva, el cerebro se ve afectado en un sentido mas global, con dano difuso pero diseminado (principalmente axonal) en la sustancia blanca de apariencia normal y desmielinizacion masiva tambien de la sustancia gris, en particular, en la corteza.
Los tratamientos mas actuales para la EM se dirigen a la reduccion de la inflamacion y la supresion o modulacion del sistema inmunitario. Desde 2006, los tratamientos disponibles para la EM reducen la inflamacion y el numero de nuevos episodios pero no todos los tratamientos tienen un efecto sobre el avance de la enfermedad. Una serie de ensayos clmicos han mostrado que la supresion de la inflamacion en la EM cronica raramente limita de forma significativa la acumulacion de discapacidad a lo largo de un avance sostenido de la enfermedad, lo que sugiere que el dano neuronal y la inflamacion son patologfas independientes. Por lo tanto, en estadios avanzados de la EM, la neurodegeneracion parece avanzar aun en ausencia de inflamacion significativa. Por tanto, retrasar la desmielinizacion, o promover la remielinizacion del SNC como un mecanismo de reparacion, o evitar de otra forma la perdida axonal y la muerte neuronal son algunos de los objetivos importantes para el tratamiento de la EM, especialmente, en el caso de formas progresivas de EM tales como EM-PS.
Los esteres de acido fumarico, tales como dimetilfumarato (DMF), se han propuesto previamente para el tratamiento de la EM (vease, p. ej., Schimrigk et al., Eur. J. Neurol., 2006,13(6):604-10; Drugs R&D, 2005,6(4):229-30; patente de EE.UU. n.° 6.436.992).
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El DMF y monometilfumarato (MMF) pueden ejercer efectos neuroprotectores tales como reduccion de la desmielinizacion y dano axonal en un modelo de EM de raton con aspectos caractensticos de estadios avanzados de formas cronicas de EM. Aunque existen muchos modelos de primate y de roedor bien caracterizados para la EM, los aspectos caractensticos de la EM progresiva se han identificado solo recientemente en modelos animales seleccionados. En las condiciones ensayadas, los efectos neuroprotectores de DMF y MMF paredan ser independientes de su efecto, si lo hay, sobre la inflamacion, sugiriendo que el uso de estos compuestos puede ser ventajoso en el tratamiento de patologfas que presentan nurodegeneracion progresiva aun en ausencia de un componente inflamatorio sustancial.
Se proporcionan compuestos para su uso en el tratamiento de trastornos neurologicos caracterizados por desmielinizacion y/o perdida axonal extensa tales como, por ejemplo, el que esta presente en un paciente con una puntuacion de 3 o mayor en la Escala Expandida del Estado de Discapacidad (EDSS) o en un paciente que tiene mas de 10 lesiones T1 hipointensas.
En algunas realizaciones, el sujeto tiene una forma progresiva de trastorno desmielinizante, p. ej., EM (p. ej., EM progresiva primaria o progresiva secundaria) y enfermedad de Devic. En algunos casos, como, por ejemplo, en la EM progresiva secundaria, el trastorno puede caracterizarse ademas por inflamacion inicial seguida de desmielinizacion y/o perdida axonal progresivas.
El avance de la enfermedad en el sujeto puede ser tal que el sujeto presente un incremento de al menos un punto de la puntuacion de EDSS en el ano previo y/o un incremento de al menos un 25 % en la carga lesional T1 a lo largo del ano previo.
En un aspecto se proporciona al menos un compuesto elegido de dimetilfumarato y monometilfumarato, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, para su uso en el tratamiento de una forma progresiva de esclerosis multiple en un sujeto.
En algunas realizaciones, el sujeto presenta un incremento de al menos un punto de la Escala Expandida del Estado de Discapacidad (EDSS) a lo largo de un periodo de un ano antes de la administracion del compuesto, o el sujeto presenta un incremento de al menos un 25 % en la carga lesional T1 a lo largo de un periodo de un ano previo a la administracion del compuesto.
Como alternativa, el sujeto tiene una puntuacion de la EDSS de al menos 3, tiene mas de 10 lesiones T1 hipointensas, tiene esclerosis multiple primaria progresiva, tiene esclerosis multiple secundaria progresiva, o tiene una puntuacion de la EDSS de mas de 5
En otro aspecto se proporciona al menos un compuesto elegido de dimetilfumarato y monometilfumarato o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Devic en un sujeto.
En algunas realizaciones, el compuesto de la invencion es para administrar por via oral a una dosis terapeuticamente eficaz.
La dosis terapeuticamente eficaz puede ser de desde alrededor de 200 mg a alrededor de 800 mg por dfa, desde alrededor de 480 mg hasta 720 mg al dfa, alrededor de 480 mg al dfa, o alrededor de 720 mg al dfa.
En algunas realizaciones, la dosis terapeuticamente eficaz se administra en administraciones separadas de 2, 3, 4, o 6 dosis equivalentes, preferentemente de 2 dosis equivalentes, o de 3 dosis equivalentes.
En algunas realizaciones, el compuesto esta en forma de pfldoras, comprimidos, microcomprimidos, granulos, microgranulos, capsulas, capsulas que contienen microcomprimidos o formulaciones lfquidas para su administracion oral.
En otras realizaciones, el uso comprende administrar por via oral una o mas capsula(s) que contienen una preparacion farmaceutica que consiste esencialmente en 60 a 240 mg de dimetilfumarato, preferentemente que consiste esencialmente en 120 mg de dimetilfumarato.
En algunas realizaciones, el compuesto se administra en forma de una formulacion de liberacion sostenida o controlada.
Otros aspectos y realizaciones seran evidentes a partir de la descripcion y reivindicaciones siguientes.
Breve descripcion de las figuras
La figura 1 muestra la evolucion clmica de encefalomielitis autoinmune experimental inducida por protema de mielina de oligodendrocitos activa (EAE-GMO) en ratones tratados con DMF, tratados con MMF o ratones de control alimentados con Methocel. Los animales se agruparon a partir de dos experimentos (numero total de 14 ratones por
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grupo). Los ratones se siguieron hasta la fase tardfa de la enfermedad (72 dfas posinmunizacion (p.i.)). En ese momento, los ratones tratados con DMF presentaron una evolucion de la enfermedad significativamente mas benigna.
La figura 2A es un grafico de barras que muestra el nivel promedio de desmielinizacion (% sustancia blanca) en un modelo de MOG-EAE de raton 72 dfas p.i., tras la administracion de DMF, MMF y Methocel (como control). Los resultados muestran que el nivel de desmielinizacion se redujo en los ratones tratados con DMF y MMF.
La figura 2B es un grafico de barras que muestra el nivel promedio de desmielinizacion (% sustancia blanca) en un modelo de MOG-EAE de raton 72 dfas p.i., tras la administracion de DMF, MMF y Methocel (como control). Los resultados muestran que el nivel de perdida axonal se redujo en los ratones tratados con DMF y MMF.
La figura 3A muestra resultados de un analisis histologico con ocultacion de linfocitos T CD3 positivos que infiltran la medula espinal 72 dfas despues de la induccion de MOG-EAE. Los numeros de linfocitos T infiltrantes no fueron significativamente diferentes entre tratados con MMF, tratados con DMF y ratones de control alimentados con Methocel.
La figura 3B muestra resultados de un analisis histologico con ocultacion de macrofagos Mac-3 positivos y microglia que infiltran la medula espinal 72 dfas despues de la induccion de MOG-EAE. Los numeros de macrofagos y microglia infiltrantes no fueron significativamente diferentes entre tratados con MMF, tratados con DMF y ratones de control alimentados con Methocel.
En esta seccion se definen determinados terminos; a lo largo de la descripcion se proporcionan definiciones adicionales.
Los terminos “enfermedad” y “trastorno” se usan de forma indistinta en el presente documento.
El termino "trastorno neurologico" se refiere a trastornos del sistema nervioso que resultan en deterioro de funciones mediadas por neuronas e incluye trastornos del sistema nervioso central (p. ej., el cerebro, medula espinal), asf como del sistema nervioso periferico.
El termino "neuroproteccion" se refiere a prevencion o a un retraso de la degeneracion neuronal, incluyendo, por ejemplo, desmielinizacion y/o perdida axonal y, opcionalmente, muerte neuronal y oligodendrocitaria.
Las expresiones "dosis terapeuticamente eficaz" y "cantidad terapeuticamente eficaz" se refieren a la cantidad de un compuesto que resulta en la prevencion o retraso del comienzo o mejona de los smtomas de un trastorno neurologico en un sujeto o una obtencion de un resultado biologico, tal como neurodegeneracion (p. ej., desmielinizacion, perdida axonal o muerte neuronal) reducida o retraso de la acumulacion de discapacidad ffsica (p. ej., tal como se indica mediante, p. ej., un mdice reducido de empeoramiento de una puntuacion clmica (p. ej., EDSS) u otro parametro adecuado que indique estado de la enfermedad (p. ej., el numero de lesiones T1, numero reducido de lesiones Gd+, etc.)).
El termino "tratar" se refiere a administrar una terapia en una cantidad, manera, y/o modo eficaz para mejorar una afeccion, smtoma, o parametro asociado con un trastorno o para prevenir avance de un trastorno, bien en un grado estadfsticamente significativo, o bien en un grado detectable para un experto en la tecnica. Una cantidad, manera o modo eficaz puede variar dependiendo del sujeto y puede ajustarse al sujeto. Para los trastornos neurologicos que se refieren en el presente documento, los tratamientos que se ofrecen mediante los metodos que se desvelan en el presente documento se dirigen a mejorar las afecciones (o disminuir los efectos perjudiciales) de los trastornos y no necesariamente a eliminar o curar completamente los trastornos.
A menos que se especifique otra cosa, el termino "MMF" se refiere a monometilfumarato en forma de acido (hidrogenofumarato de metilo, tambien conocido como "MHF" -por sus siglas en ingles-) asf como a sus sales correspondientes.
En algunas realizaciones, se usa una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un compuesto elegido de DMF y MMF o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos para tratar una forma progresiva de esclerosis multiple en un sujeto. En algunas realizaciones la sal farmaceuticamente aceptable es una sal de un cation metalico (M), en el que M puede ser un metal alcalino alcalinoterreo, o de transicion tal como Li, Na, K, Ca, Zn, Sr, Mg, Fe, o Mn. En realizaciones preferidas, el compuesto es dimetilfumarato o monometilfumarato p. ej., una sal farmaceuticamente aceptable de monometilfumarato, p. ej., espedficamente, Ca-MMF).
Tambien se proporcionan compuestos para su uso en el tratamiento de un paciente que tiene un trastorno neurologico caracterizado por desmielinizacion y/o perdida axonal extensa. Por ejemplo, el grado de desmielinizacion y/o perdida axonal puede ser tal como el presente en un paciente con una puntuacion de 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7 o mayor de la Escala Expandida del Estado de Discapacidad (EDSS; vease la tabla 1 mas adelante). Tambien pueden usarse otras escalas de medida adecuadas (veanse, p. ej., las pags. 288-291 en McAlpine's Multiple Sclerosis, por Alastair Compston et al., 4a edicion, Churchill Livingstone Elsevier, 2006).
Tabla 1
Escala expandida del estado de incapacidad (EDSS)
0
Exploracion neurologica normal (todo grado 0 en sistemas funcionales [SF]; grado cerebral 1 aceptable)
1
Sin discapacidad, signos mmimos en 1 SF (es decir, grado 1, excluyendo grado cerebral 1)
1,5
Sin discapacidad, signos mmimos en >1 SF (es decir, grado >1, excluyendo grado cerebral 1)
2
Discapacidad minima en 1 SF (1 SF de grado 2, otros 0 o 1)
2,5
Discapacidad minima en 2 SF (2 SF de grado 2, otros 0 o 1)
3
Discapacidad moderada en 1 SF (1 SF de grado 3, otros 0 o 1) o discapacidad leve en 3-4 SF (3-4 SF de grado 2, otros 0 o 1), aunque totalmente ambulatorio
3,5
Totalmente ambulatorio pero con discapacidad moderada en 1 SF (1 SF de grado 3 y 1-2 SF de grado 2; o 2 SF de grado 3; o 5 SF de grado 2 (otros 0 o 1)
4
Totalmente ambulatorio sin ayuda, autosuficiente, levantado y alrededor de unas 12 horas al dfa, a pesar de discapacidad relativamente grave que consiste en 1 SF de grado 4 (otros 0 o 1), o combinaciones de grados menores que exceden los lfmites de las etapas previas. Capaz de caminar sin ayuda o descanso unos 500 m
4,5
Totalmente ambulatorio sin ayuda, levantado y alrededor de gran parte del dfa, capaz de trabajar un dfa completo, puede tener por otra parte cierta limitacion de la actividad completa o necesitar asistencia minima; caracterizado por discapacidad relativamente grave, que consiste habitualmente en 1 SF de grado 4 (otros 0 o 1) o combinaciones de grados menores que exceden los lfmites de las etapas previas. Capaz de caminar sin ayuda o descanso durante alrededor de 300 m
5
Ambulatorio sin ayuda o descanso durante alrededor de 200 m; discapacidad grave suficiente para deteriorar las actividades diarias completas (p. ej., para trabajar el dfa completo sin disposiciones especiales). (Los SF equivalentes habituales son 1 de grado 5 solo, otros 0 o 1; o combinacion de grados menores que exceden habitualmente las especificaciones para la etapa 4,0)
5,5
Ambulatorio sin ayuda o descanso durante alrededor de 100 m; discapacidad grave suficiente para evitar las actividades diarias completas. (Los SF equivalentes habituales son 1 de grado 5 solo, otros 0 o 1; c combinacion de grados menores que exceden habitualmente los de la etapa 4,0)
6
Se necesita asistencia intermitente o unilateral constante (baston, muleta o apoyo) para caminar alrededor de 100 m con o sin descanso. (Los SF equivalentes habituales son combinaciones con >2 SF de grado 3+)
6,5
Se necesita asistencia bilateral constante (bastones, muletas o apoyos) para caminar alrededor de 20 m sin descanso. (Los SF equivalentes habituales son combinaciones con >2 SF de grado 3+)
7
Incapaz de caminar mas alla de 5 m incluso con ayuda, esencialmente restringido a silla de ruedas; rueda e mismo en silla de ruedas convencional y se traslada solo; levantado y en la silla de ruedas unas 12 horas a dfa. (Los SF equivalentes habituales son combinaciones con >1 SF de grado 4+; muy raramente, grado 5 piramidal solo)
7,5
Incapaz de dar mas de unos cuantos pasos; restringido a silla de ruedas; puede necesitar ayuda para e traslado; rueda el mismo pero no puede continuar en silla de ruedas convencional un dfa completo; puede necesitar silla de ruedas motorizada. (Los SF equivalentes habituales son combinaciones con >1 SF de grado 4+)
8
Esencialmente restringido a la cama o silla o paseado en silla de ruedas, pero el mismo puede estar fuera de la cama gran parte del dfa; conserva muchas funciones de cuidado personal; generalmente tiene uso eficaz de los brazos. (Los SF equivalentes habituales son combinaciones, generalmente de 4+ en varios sistemas)
8,5
Esencialmente restringido a la cama gran parte del dfa; tiene cierto uso eficaz del(los) brazo(s); conserva ciertas funciones de cuidado personal. (Los SF equivalentes habituales son combinaciones, generalmente de 4+ en varios sistemas)
9
Paciente incapaz, confinado en la cama; puede comunicarse y comer. (Los SF equivalentes habituales son combinaciones, la mayona de grado 4+)
9,5
Paciente totalmente incapaz, confinado en la cama; incapaz de comunicarse de forma eficaz o de comer/tragar. (Los SF equivalentes habituales son combinaciones, casi todas de grado 4+)
10
Muerte debida a esclerosis multiple
Como otro ejemplo, el grado de desmielinizacion y/o perdida axonal puede ser tal como el de un paciente que tiene mas de 10, 12, 15, 20 o mas lesiones T1 hipointensas. El numero de dichas lesiones puede determinate, por ejemplo, mediante metodos de IRM rutinaria.
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En algunas realizaciones, el sujeto tiene una forma progresiva de trastorno desmielinizante, p. ej., EM (p. ej., EM progresiva primaria o progresiva secundaria) y enfermedad de Devic. En algunos casos, como, por ejemplo, en la EM progresiva secundaria, el sujeto puede tener un trastorno que puede caracterizarse por inflamacion inicial seguida de desmielinizacion y/o perdida axonal progresivas. El diagnostico de la EM puede realizarse tal como por los criterios de McDonald tal como se describe en, p. ej., McDonald et al., Ann. Neurol., 2001, 50:120-127; o los criterios revisados de 2005, tal como se describe en, p. ej., Polman et al., Annals of Neurology, 2005, 58(6):840-846.
En algunas realizaciones, el sujeto que se esta tratando tiene EM progresiva secundaria y una puntuacion de la EDSS de mas de 5, 5,5, 6, 6,5, 7, o mayor.
El avance de la enfermedad en el sujeto puede ser tal que el sujeto presente un incremento de al menos 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 puntos o mayor de la puntuacion de la EDSS en el ano previo y/o un incremento de al menos un 25 % 30 %, 40 %, 50 %, 75 %, o 100 % en la carga lesional T1 a lo largo del ano previo.
Parametros adicionales que describen a los sujetos con un trastorno desmielinizante en estadio avanzado pueden ser (a) volumen lesional T2 de mas de 15 cm3 y/o (b) area del cuerpo calloso de menos de 400 mm2.
Los ejemplos de otros trastornos neurologicos desmielinizantes adecuados para el tratamiento mediante los usos descritos incluyen neuritis optica, polineuropatfa desmielinizante inflamatoria aguda (PDIA), polineuropatfa desmielinizante inflamatoria cronica (PDlC), mielitis transversa aguda, leucoencefalopatfa multifocal progresiva (LMP), encefalomielitis aguda diseminada (EMAD) u otros trastornos hereditarios (p. ej., leucodistrofias, atrofia optica de Leber y enfermedad de Charcot-Marie-Tooth).
La AIDP, por ejemplo, es un trastorno monofasico agudo o subagudo del nervio periferico. Los pacientes experimentan debilidad generalizada proximal o distal. Mas de la mitad de los pacientes con AIDP tienen una infeccion previa dentro de las dos semanas anteriores y los smtomas neurologicos avanzan rapidamente a lo largo de los pocos dfas o semanas siguientes, alcanzan un periodo estable durante unas cuantas semanas mas y despues terminan mejorando a lo largo de meses. El diagnostico puede hacerse mediante una combinacion de antecedentes y exploracion ffsica, analisis de la conduccion nerviosa, EMG, y analisis del LCR.
Como otro ejemplo, la leucoencefalopatfa multifocal progresiva (LMP) es un trastorno desmielinizante causado por un poliomavirus (el virus JC). Afecta raramente a las personas inmunocompetentes aun cuando dos tercios de la poblacion haya estado expuesta al virus JC. El virus JC ataca habitualmente a los oligodendrocitos, causando de esa forma desmielinizacion. La mayona de los pacientes afectados por LMP estan inmunodeprimidos, p. ej., receptores de trasplantes, pacientes de linfoma o SIDA. La LMP es generalmente progresiva y frecuentemente multifocal. Las lesiones desmielinizantes, que pueden verificarse mediante escaneres TC e IRM, contienen habitualmente productos de rotura de la mielina dentro de macrofagos esponjosos. Pueden observarse astrocitos con nucleos pleomorficos atfpicos e inclusiones virales observadas en nucleos oligodendrogiales aumentados. Como los pacientes LMP ya estan predominantemente inmunodeprimidos, un tratamiento para la desmielinizacion y/o axonal en LMP que no compromete adicionalmente el sistema inmunitario puede ser ventajoso (p. ej., tal como de acuerdo con ciertas realizaciones de los metodos desvelados en el presente documento).
En determinadas realizaciones, los usos proporcionan a los sujetos tratados efectos neuroprotectores, p. ej., proteccion de las celulas neuronales o procesos nerviosos (axones) de la muerte o de ser danados. Estos efectos neuroprotectores no eliminan necesariamente todos los danos o la degeneracion, sino que retrasan o incluso detienen el avance de la degeneracion o una prevencion de la iniciacion del proceso de degeneracion o una mejona de la patologfa del trastorno. En algunas realizaciones se ofrece neuroproteccion a al menos una parte del sistema nervioso, tal como, por ejemplo, el sistema nervioso central, p. ej., el hipocampo, cerebelo, medula espinal, corteza (p. ej., corteza motora o somatosensorial), cuerpo estriado, prosencefalo basal (neuronas colinergicas), mesencefalo ventral (celulas de la sustancia negra) y el locus ceruleo (celulas de neuroadrenalina del sistema nervioso central).
En algunas realizaciones el sujeto que se esta tratando es un sujeto con necesidad de neuroproteccion, incluyendo sujetos que tienen una desmielinizacion y/o perdida axonal extensa tales como sujetos que tienen EM progresiva secundaria u otro trastorno desmielinizante tal como se ha especificado anteriormente. En algunas realizaciones los sujetos son mamfferos, p. ej., roedores u otro animal de laboratorio, p. ej., un primate no humano, En algunas realizaciones, el sujeto es un ser humano. En algunas realizaciones, el sujeto ser humano es mayor de 55, 57, 60, 65, o 70 anos de edad.
En algunas realizaciones, el compuesto se administra en una cantidad y durante un periodo de tiempo suficiente para reducir la desmielinizacion y/o la perdida axonal del sujeto.
En algunas realizaciones, el compuesto se administra en una cantidad y durante un periodo de tiempo suficiente para retrasar la acumulacion de discapacidad, p. ej., avance de la discapacidad, en el sujeto. La acumulacion de discapacidad/avance de discapacidad se refleja mediante, por ejemplo, un aumento en la puntuacion de la EDSS y puede medirse como la longitud de tiempo hasta un incremento de al menos 1 punto de la puntuacion de la EDSS. Por ejemplo, el compuesto puede administrarse en una cantidad y durante un periodo de tiempo suficiente para sostener
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un incremento de la puntuacion de la EDSS dentro de 1 punto o menos durante 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 36 meses o mas.
En algunas realizaciones, el sujeto se trata con una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un compuesto elegido de DMF o MMF. Para DMF o MMF, la cantidad terapeuticamente eficaz puede oscilar desde alrededor de 1 mg/kg hasta alrededor de 50 mg/kg (p. ej., desde alrededor de 2,5 mg/kg hasta alrededor de 20 mg/kg o desde alrededor de 2,5 mg/kg hasta alrededor de 15 mg/kg). Las dosis eficaces tambien variaran, tal como reconocen los expertos en la materia, dependiendo de la via de administracion, uso de excipiente y de la posibilidad de uso simultaneo con otros tratamientos terapeuticos incluyendo el uso de otros agentes terapeuticos. Por ejemplo, una dosis eficaz de DMF o MMF para administrarse a un sujeto, por ejemplo, por via oral, puede ser de desde alrededor de 0,1 g hasta alrededor de 1 g al dfa, por ejemplo, desde alrededor de 200 mg hasta 800 mg al dfa (p. ej., desde alrededor de 240 mg hasta 720 mg al dfa; o desde alrededor de 480 mg hasta 720 mg al dfa; o alrededor de 720 mg al dfa). Por ejemplo, pueden administrarse 720 mg al dfa en administraciones separadas de 2, 3, 4, o 6 dosis equivalentes.
El compuesto terapeutico (DMF o MMF) puede administrarse mediante cualquier via que permita la dispensacion del compuesto para el tratamiento de trastornos neurologicos. Por ejemplo, el compuesto terapeutico puede administrarse por medio de pfldoras, comprimidos, microcomprimidos, granulos, microgranulos, capsulas (p. ej., que contienen microcomprimidos), supositorios, formulaciones lfquidas para la administracion oral y en forma de complementos dieteticos. Las composiciones farmaceuticamente aceptables pueden incluir excipientes farmaceuticamente aceptables, p. ej., si la composicion es una solucion acuosa que contiene el agente activo, puede ser una solucion salina isotonica, glucosa al 5 %, u otras. Pueden utilizarse agentes solubilizadores tales como ciclodextrinas, u otros agentes solubilizadores bien conocidos por los familiarizados con la tecnica como excipientes farmaceuticos para la dispensacion del compuesto terapeutico. Vease, p. ej., las patentes de EE.UU. n.° 6.509.376 y 6.436.992 para algunas formulaciones que contienen DMF y/o MMF. Como via de administracion, las composiciones pueden administrarse por via oral, por via intranasal, por via transdermica, por via subcutanea, por via intradermica, por via vaginal, por vfaotica, por via intraocular, por via intramuscular, por via bucal, por via rectal, por via transmucosa, o por medio de inhalacion o administracion intravenosa. En algunas realizaciones el DMF o MMF se administra por via oral.
En algunas realizaciones, el uso comprende administrar por via oral una capsula que contiene una preparacion farmaceutica que consiste esencialmente en 60-240 mg (p. ej., 120 mg) de dimetilfumarato en forma de microcomprimidos entericos recubiertos. En algunas realizaciones, el diametro medio de dichos microcomprimidos es 1-5 mm, p. ej., 1-3 mm o 2 mm.
El compuesto terapeutico puede administrarse en forma de una formulacion farmaceutica de liberacion sostenida o controlada. Dicha formulacion puede prepararse mediante diversas tecnologfas por un experto en la tecnica. Por ejemplo, la formulacion puede contener el compuesto terapeutico, un polfmero controlador de la velocidad (es decir, un material que controla la velocidad a la cual el compuesto terapeutico se libera a partir de la forma de dosificacion) y opcionalmente otros excipientes. Algunos ejemplos de polfmeros controladores de la velocidad son hidroxialquilcelulosa, hidroxipropilalquilcelulosa (p. ej., hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa,
hidroxipropilisopropilcelulosa, hidroxipropilbutilcelulosa e hidroxipropilhexilcelulosa), oxido de poli(etileno), alquilcelulosa (p. ej., etilcelulosa y metilcelulosa), carboximetilcelulosa, derivados de celulosa hidrofila, y polietilenglicol, composiciones descritas en el documento WO 2006/037342.
El siguiente ejemplo es ilustrativo y no limita el alcance de la divulgacion o las reivindicaciones.
Ejemplo
Condiciones del tratamiento—Se indujo activamente EAE cronica grave en ratones C57BL/6 (de Harlan, Borchen, Alemania) usando 50 |jg del peptido encefalitogenico MOG 35-55 (adquirido de Charite, Berlin, Alemania, vease tambien Mendel et al. K. (1995) Eur. J. Immunol., 25:1951-1959) y toxina tosfermica (2 x400 ng), esencialmente tal como se describe en Malipiero et al. K. (1997) Eur. J. Immunol., 27:3151-3160. El tratamiento empezo en el dfa 20 antes de la inyeccion de MOG. Los siguientes compuestos se administraron por via oral a tres grupos de ratones de la forma siguiente: 1) Ca-monometilfumarato, 5 mg/kg de peso corporal, dos veces al dfa; 2) Dimetilfumarato, 15 mg/kg de peso corporal, dos veces al dfa; 3) Methocel al 0,08% como control. Para analizar la evolucion clmica, se agruparon datos a partir de dos experimentos (un experimento con 6 ratones y otro con 8 ratones por grupo, dando un numero total de 14 ratones por grupo experimental).
Evaluacion cHnica—Los smtomas se puntuaron como 1-10 sobre una base diaria descrita en Linker et al., Nat. Med., 2002, 29:626-632 (vease tambien Hartung et al., Brain, 1988, 11,1039-1059). En resumen, la gravedad de la enfermedad se puntuo de la forma siguiente: 0, normal; 1, tono de la cola reducido; 2, cola flacida, enderezamiento deteriorado; 3, enderezamiento ausente; 4, ataxia de la marcha; 5, paraparesia leve de las extremidades anteriores; 6, paraparesia moderada; 7, paraparesia grave o paraplejia; 8, tetraparesia; 9, moribundo; 10, muerte. Las recafdas se definieron como deterioro de 2 puntos o mas en dos dfas. La figura 1 muestra la evolucion clmica de MOG-EAE activa en ratones tratados con DMF, ratones tratados con MMF o ratones de control alimentados con Methocel. Los animales se agruparon a partir de dos experimentos (numero total de 14 ratones por grupo). Los ratones se siguieron hasta la
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fase tardfa de la enfermedad (72 dfas p.i.). En ese momento, los ratones tratados con DMF presentaron una evolucion de la enfermedad significativamente mas benigna. 15 mg/kg DMF fueron eficaces para reducir la puntuacion clmica hasta 72 dfas p.i., mientras que 5 mg/kg MMF no fueron suficientes para afectar de forma significativa a la puntuacion clmica en las condiciones ensayadas. Aunque a la dosis ensayada, 5 mg/kg, el MMF no tuvo efecto sobre la puntuacion clmica, mostro un efecto positivo significativo basandose en el examen histologico (vease mas adelante; desmielinizacion y/o perdida axonal reducidas).
Histolog^a—Se termino un experimento el dfa 72 p.i. para la evaluacion histologica. En ese momento, estuvieron disponibles para el analisis 6 ratones en el grupo de MMF y 6 ratones en el de control. El grupo de DMF consistio en 4 ratones (2 retiradas no relacionadas con EAE). Se anestesio a los ratones con eter, se les extrajo sangre y se les perfundio con 25 ml de solucion de Ringer y 10 ml de paraformaldel'ndo al 4 % en PBS tamponado. La medula espinal se diseco y se fijo durante toda la noche en paraformaldel'ndo al 4% en PBS tamponado, a 4 °C antes de incluirla en parafina. Las secciones de parafina se tineron con hematoxilina y eosina para la visualizacion de infiltrados inflamatorios y azul Luxol rapido para la visualizacion de la desmielinizacion. Un observador que desconoda su procedencia evaluo secciones codificadas de medula espinal cervical, toracica y lumbar cubriendo una rejilla estereologica y contando celulas CD3 y Mac-3 positivas dentro de 3 campos visuales (cada uno de 0,096 mm2) con la patologfa mas intensa a un aumento de 400 veces. El grado de desmielinizacion se evaluo relacionando el numero de cuadrados de rejilla con desmielinizacion con el numero total de cuadrados de rejilla que conteman sustancia blanca por encima de una media de 8-10 niveles independientes de medula espinal por raton. Las celulas CD3, Mac-3 positivas y los axones APP positivos se cuantificaron en 3 secciones representativas, cada una de medula espinal cervical, toracica y lumbar contando 2 areas definidas con la patologfa mas intensa a un aumento de 40 veces. La evaluacion histologica se realizo tal como se describe en Eugster et al., Eur. J. Immunol., 1999, 8(6):620-624.
La figura 2A es un grafico de barras que muestra el nivel promedio de desmielinizacion (% sustancia blanca) en un modelo de MOG-EAE de raton 72 dfas p.i., tras la administracion de DMF o MMF. La desmielinizacion se redujo en los animales tratados con DMF y MMF.
La figura 2B muestra el nivel de densidad axonal relativa en un modelo de MOG-EAE de raton 72 dfas p.i., tras la administracion de DMF o MMF. La perdida axonal se redujo en los animales tratados con DMF y MMF.
La figura 3A muestra resultados de un analisis histologico con ocultacion de linfocitos T CD3 positivos que infiltran la medula espinal 72 dfas despues de la induccion de MOG-EAE. Los numeros de linfocitos T infiltrantes no fueron significativamente diferentes entre tratados con MMF, tratados con DMF o ratones de control alimentados con Methocel.
La figura 3B muestra resultados del analisis histologico con ocultacion de macrofagos Mac-3 positivos y microglia que infiltran la medula espinal 72 dfas despues de la induccion de MOG 35-55 EAE. Los numeros de macrofagos y microglia infiltrantes no fueron significativamente diferentes entre tratados con MMF, tratados con DMF y ratones de control alimentados con Methocel.

Claims (23)

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    REIVINDICACIONES
    1. Al menos un compuesto elegido de dimetilfumarato y monometilfumarato, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, para su uso en el tratamiento de una forma progresiva de esclerosis multiple en un sujeto.
  2. 2. El compuesto o sal para su uso como en la reivindicacion 1, en la que el sujeto presenta un incremento de al menos un punto de la Escala Expandida del Estado de Discapacidad (EDSS) a lo largo de un periodo de un ano antes de la administracion del compuesto.
  3. 3. El compuesto o sal para su uso como en la reivindicacion 1, en la que el sujeto presenta un incremento de al menos un 25 % en la carga lesional T1 a lo largo de un periodo de un ano previo a la administracion del compuesto.
  4. 4. El compuesto o sal para su uso como en la reivindicacion 1, en la que el sujeto tiene una puntuacion de la EDSS de al menos 3.
  5. 5. El compuesto o sal para su uso como en la reivindicacion 1, en la que el sujeto tiene mas de 10 lesiones T1 hipointensas.
  6. 6. El compuesto o sal para su uso como en la reivindicacion 1, en la que el sujeto tiene esclerosis multiple primaria progresiva.
  7. 7. El compuesto o sal para su uso como en la reivindicacion 1, en la que el sujeto tiene esclerosis multiple secundaria progresiva.
  8. 8. El compuesto o sal para su uso como en la reivindicacion 7, en la que el sujeto tiene una puntuacion de la EDSS de mas de 5.
  9. 9. Al menos un compuesto elegido de dimetilfumarato y monometilfumarato o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Devic en un sujeto.
  10. 10. El compuesto o sal para su uso como en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que el compuesto es para administrar por via oral a una dosis terapeuticamente eficaz.
  11. 11. El compuesto o sal para su uso como en la reivindicacion 10, en la que la dosis terapeuticamente eficaz es de desde alrededor de 200 mg a alrededor de 800 mg por dfa.
  12. 12. El compuesto o sal para su uso como en la reivindicacion 11, en la que la dosis terapeuticamente eficaz es de desde alrededor de 480 mg a alrededor de 720 mg por dfa.
  13. 13. El compuesto o sal para su uso como en la reivindicacion 12, en la que la dosis terapeuticamente eficaz es de alrededor de 480 mg por dfa.
  14. 14. El compuesto o sal para su uso como en la reivindicacion 12, en la que la dosis terapeuticamente eficaz es de alrededor de 720 mg por dfa.
  15. 15. El compuesto o sal para su uso como en una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, en la que la dosis terapeuticamente eficaz se administra en administraciones separadas de 2, 3, 4 o 6 dosis equivalentes.
  16. 16. El compuesto o sal para su uso como en la reivindicacion 15, en la que la dosis se administra en administraciones separadas de 2 dosis equivalentes.
  17. 17. El compuesto o sal para su uso como en la reivindicacion 15, en la que la dosis se administra en administraciones separadas de 3 dosis equivalentes.
  18. 18. El compuesto o sal para su uso como en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en la que el compuesto es dimetilfumarato.
  19. 19. El compuesto o sal para su uso como en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en la que el compuesto es monometilfumarato.
  20. 20. El compuesto o sal para su uso como en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en la que el compuesto esta en forma de pfldoras, comprimidos, microcomprimidos, granulos, microgranulos, capsulas, capsulas que contienen microcomprimidos o formulaciones lfquidas para su administracion oral.
  21. 21. El compuesto o sal para su uso como en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en la que el uso comprende administrar por via oral una o mas capsula(s) que contienen una preparacion farmaceutica que consiste esencialmente
    en 60 a 240 mg de dimetilfumarato.
  22. 22. El compuesto o sal para su uso como en la reivindicacion 21, en la que el uso comprende administrar por via oral una o mas capsula(s) que contienen una preparacion farmaceutica que consiste esencialmente en 120 mg de
    5 dimetilfumarato.
  23. 23. El compuesto o sal para su uso como en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en la que el compuesto se administra en forma de una formulacion de liberacion sostenida o controlada.
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