ME02746B - Farmaceutske kompozicije sa kontrolisanim oslobađanjem koje sadrže estar fumarne kiseline - Google Patents

Farmaceutske kompozicije sa kontrolisanim oslobađanjem koje sadrže estar fumarne kiseline

Info

Publication number
ME02746B
ME02746B MEP-2017-102A MEP10217A ME02746B ME 02746 B ME02746 B ME 02746B ME P10217 A MEP10217 A ME P10217A ME 02746 B ME02746 B ME 02746B
Authority
ME
Montenegro
Prior art keywords
fumaric acid
release
composition
acid ester
hours
Prior art date
Application number
MEP-2017-102A
Other languages
German (de)
English (en)
French (fr)
Inventor
Henrik Nilsson
Florian Schönharting
Bernd W Müller
Joseph R Robinson
Original Assignee
Forward Pharma As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50726313&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ME02746(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Forward Pharma As filed Critical Forward Pharma As
Publication of ME02746B publication Critical patent/ME02746B/me

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
Oblast pronalaska
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije za oralnu upotrebu sa kontrolisanim oslobađanjem, kao što je definisano u patentnim zahtevima, koje se sastoje od dimetil-fumarata kao aktivne supstance. Kompozicije su pogodne za upotrebu u lečenju npr. psorijaze ili drugih hiperproliferativnih, inflamatornih ili autoimunih poremećaja i dizajnirane su da oslobađaju estar fumarne kiseline na kontrolisani način, kako bi lokalne visoke koncentracije aktivne supstance u gastrointestinalnom traktu nakon oralne primene mogle da se izbegnu, čime se omogućava smanjenje gastrointestinalnih sporednih efekata.
Osnova pronalaska
[0002] Estri fumarne kiseline, tj. dimetil-fumarat u kombinaciji sa etil-hidrogenfumaratom, se koriste za lečenje psorijaze već dugi niz godina. Kombinacija se nalazi na tržištu pod zaštićenim imenom Fumaderm®. Lek je u obliku tableta namenjenih oralnoj upotrebi i dostupan je u različitim doznim jačinama (Fumaderm® initial i Fumaderm®):
Fumaderm® Initial
Fumaderm®
Dimetil-fumarat
30 mg
120 mg
Etil-hidrogenfumarat, kalcijumova so
67 mg
87 mg
Etil-hidrogenfumarat, magnezijumova so
5 mg
5 mg
Etil-hidrogenfumarat, cinkova so
3mg
3mg
[0003] Dve jačine su namenjene za primenu u individualno prilagođenom doznom režimu koji počinje primenom Fumaderm® initial sa rastućom dozom, a zatim se, nakon npr. tri nedelje lečenja prelazi na primenu leka Fumaderm®. I Fumaderm® initial i Fumaderm® su tablete obložene enteričnim omotačem.
[0004] Druga kompozicija koja se nalazi na tržištu je Fumaraat 120® koji sadrži 120 mg dimetil-fumarata i 95 mg kalcijum-monoetil-fumarata (TioFarma, Oud-Beijerland, Netherlands). U nedavnoj publikaciji (Litjens et al. Br. J. Clin. Pharmacol. 2004, vol. 58:4, pp. 429-432), farmakokinetički profil leka Fumaraat 120® je opisan kod zdravih ispitanika. Rezultat pokazuje da je jedna oralna doza leka Fumaraat 120® praćena porastom koncentracije monometil-fumarata u serumu, i samo zanemarljive koncentracije dimetil-fumarata i fumarne kiseline su opažene. Rezultati ukazuju da dimetil-fumarat brzo hidrolizuje u monometil-fumarat u alkalnoj sredini, ali prema autorima, ne i u kiseloj sredini. Kako je kompozicija obložena enteričnim omotačem, podrazumeva se da se preuzimanje fumarata uglavnom odvija u tankom crevu, gde se dimetil-fumarat pre preuzimanja hidrolizuje do monoestra pod dejstvom alkalne sredine, ili može brzo da bude podvrgnut konverziji delovanjem esteraza u cirkulaciji. Osim toga, studija pokazuje da tmax i Cmax podležu uticaju hrane, tj. tmax je produženo (srednja vrednost za uslove gladovanja je 182 minuta, dok je u uslovima sitosti srednja vrednost 361 minut) [vreme kašnjenja je 90 minuta za gladovanje i 300 minuta za sitost] i Cmax se smanjuje (gladovanje: 0.84 mg/l, sitost: 0.48 mg/l) istovremenim unošenjem hrane. Druga studija (Reddingius W.G. Bioanalysis and Pharmacokinetics of Fumarates in Humans. Dissertation ETH Zurich No. 12199 (1997)) je kod zdravih ispitanika, za dve tablete Fumaderm® P forte ustanovila Cmax vrednosti (određene kao monoetil- ili monometil-fumarat) u opsegu od 1.0 do 2.4 µg/ml i tmax u opsegu od 4.8 do 6.0 časova.
[0005] US 6,277,882 i US 6,355,676 opisuju redom upotrebu alkil-hidrogenfumarata i upotrebu određenih soli monoalkil estra fumarne kiseline za pripremanje mikro tableta za lečenje psorijaze, psorijaznog artritisa, neurodermatitisa i Kronovog regionalnog enteritisa. US 6,509,376 opisuje upotrebu određenih dialkil-fumarata za pripremanje farmaceutskih preparata za upotrebu u transplantacionoj medicini ili terapiji autoimunih bolesti u obliku mikro tableta ili peleta. US 4,959,389 opisuje kompozicije koji sadrže različite soli monoalkil estra fumarne kiseline samostalno, ili u kombinaciji sa dialkil-fumaratom. GB 1,153,927 se odnosi na medicinske kompozicije koje sadrže dimetil-maleinski anhidrid i/ili dimetil-maleinsku kiselinu i/ili jedinjenja dimetil-fumarne kiseline. Prikaz slučaja "Treatment of disseminated granuloma annulare with fumaric acid esters" iz BMC Dermatology, vol. 2, no.5, 2002, odnosi se na lečenje estrima fumarne kiseline.
[0006] Međutim, terapija fumaratima kao npr. Fumaderm® dovodi do porasta gastro-intestinalnih sporednih efekata kao što su npr, osećaj punoće, dijareja, grčevi u gornjem stomaku, nadimanje i mučnina.
[0007] Prema tome, postoji potreba da se razviju kompozicije koje sadrže jedan ili više terapijski ili profilaktički aktivnih estara fumarne kiseline koje obezbeđuju poboljšano lečenje uz smanjenje gastro-intestinalnih sporednih efekata nakon oralne primene.
[0008] Osim toga, trenutno komercijalno dostupni proizvodi, sadrže kombinaciju dva različita estra od kojih je jedan (naime etil-hidrogenfumarat koji je monoetil-estar fumarne kiseline) prisutan u tri različita oblika soli (tj. kalcijumova, magnezijumova i cinkova so). Iako svaki pojedinačni oblik može da ima sopstveni terapijski profil, bilo bi korisno imati jednostavniji proizvod, ako je moguće, u cilju dobijanja odgovarajućeg terapijskog efekta.
[0009] Predmetni pronalazači smatraju da poboljšanje propisanog načina lečenja može da se postigne primenom farmaceutske kompozicije koja je dizajnirana za dostavljanje aktivne supstance na kontrolisani način, tj. na način koji je produžen, usporen i/ili odložen, u poređenju sa komercijalno dostupnim proizvodima. Osim toga, očekuje se da, umesto korišćenja kombinacije različitih estara fumarne kiseline, prikladan terapijski odgovor može da se postigne korišćenjem samo jednog estra fumarne kiseline, kao što je estar dimetil-fumarne kiseline.
Kratak opis slika
[0010]
Slika 1 prikazuje primer in vitro profila rastvaranja kapsule pripremljene kao što je opisano u primeru 5.
Slika 2 prikazuje primer in vitro profila rastvaranja uzorka tablete (pre nego što je primenjeno enterično oblaganje) pripremljene kao što je opisano u primeru 16:
Slika 3 prikazuje primer in vitro profila rastvaranja uzorka tablete (pre nego što je primenjeno enterično oblaganje) pripremljene kao što je opisano u primeru 17.
Suština pronalaska
[0011] Prema tome, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju za oralnu upotrebu sa kontrolisanim oslobađanjem, koja se sastoji od dimetil-fumarata kao aktivne supstance, gde farmaceutska kompozicija predstavlja dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem obložen enteričnim omotačem, pri čemu se oslobađanje dimetil-fumarata – kada se podvrgne in vitro testu rastvaranja koji koristi 0.1 N hlorovodoničnu kiselinu kao medijum za rastvaranje u toku prva 2 časa testa, i zatim 0.05 M fosfatni pufer pH 6.5 kao medijum za rastvaranje, pri čemu se profil rastvaranja određuje kao što je opisano u SAD farmakopeji na temperaturi od 37°C i rotacionoj brzini od 100 rpm korišćenjem aparata sa rotirajućom korpom za kapsulu i aparata za ispitivanje rastvaranja sa lopaticom za tabletu – odvija kao što sledi:
u okviru prva 3 časa nakon početka testa najviše 70% tež./tež. od ukupne količine dimetil-fumarata sadržane u kompoziciji se oslobađa, i
u okviru prva 4 časa nakon početka testa najviše 92% tež./tež. od ukupne količine dimetil-fumarata sadržane u kompoziciji se oslobađa
koja - nakon oralne primene dovodi do smanjenja GI (gastrointestinalnih) sporednih efekata u poređenju sa sporednim efektima koji nastaju nakon oralne primene Fumaderrn® tableta u ekvivalentnoj dozi.
[0012] Kao što je pomenuto u prethodnom tekstu, predmetni pronalazači smatraju da je pogodan način smanjenja gastrointestinalnih sporednih efekata primena aktivne supstance u obliku kompozicije sa kontrolisanim oslobađanjem.
[0013] Prema poželjnom primeru izvođenja u okviru prva 4 časa nakon početka testa najviše oko 92% tež./tež. od ukupne količine estra fumarne kiseline je oslobođeno, i/ili
u okviru prvih 5 časova nakon početka testa najviše oko 94% tež./tež. od ukupne količine estra fumarne kiseline je oslobođeno, i/ili u okviru prvih 6 časova nakon početka testa najviše oko 95% tež./tež. od ukupne količine estra fumarne kiseline sadržane u kompoziciji je oslobođeno, i/iliu okviru prvih 7 časova nakon početka testa najviše oko 98% tež./tež. od ukupne količine estra fumarne kiseline sadržane u kompoziciji je oslobođeno, i/iliu okviru prvih 9 časova nakon početka testa najviše oko 99% tež./tež. od ukupne količine estra fumarne kiseline sadržane u kompoziciji je oslobođeno i/iliu okviru prvih 12 časova nakon početka testa najviše oko 99% tež./tež. od ukupne količine estra fumarne kiseline sadržane u kompoziciji je oslobođeno.
[0014] U predmetnom kontekstu, kompozicija sa kontrolisanim oslobađanjem je kompozicija koja je dizajnirana da oslobađa estar fumarne kiseline na produžen, usporen i/ili odložen način u poređenju sa oslobađanjem komercijalno dostupnog proizvoda Fumaderm®, kada se ispituju pod uporednim uslovima (npr. za in vivo studije: dozni ekvivalenti, sa ili bez standardizovanog obroka itd, ili za in vitro studije: dozni ekvivalenti, aparatura za ispitivanje rastvaranja i radni uslovi uključujući npr. kompoziciju, zapreminu i temperaturu upotrebljenog medijuma za rastvaranje, brzinu rotacije itd.).
[0015] Oslobađanje in vivo može da se ispituje merenjem koncentracije u plazmi u unapred određenim vremenskim periodima i na taj način dobijanjem koncentracije u plazmi u odnosu na vremenski profil za estar fumarne kiseline koji se ispituje ili, ako je relevantan, njegovog metabolita. (Npr. u slučaju dimetil-fumarata, predpostavlja se da je aktivna supstanca metil-hidrogenfumarat, tj. monometil-estar fumarne kiseline). Osim toga, predpostavlja se da se metabolizam već odvija u okviru gastrointestinalnog trakta ili tokom prolaska kroz gastrointestinalnu mukozu, ili nakon prvog prolaska kroz cirkulaciju jetre. Prema tome, kada se primeni dimetil-fumarat, relevantni sastojak koji treba tražiti u plazmi može da bude monometil-estar, a ne dimetil-estar fumarne kiseline.
[0016] Drugi testovi mogu takođe da se koriste za određivanje ili merenje oslobađanja aktivne supstance in vivo. Stoga, životinje (npr. miševi, pacovi, psi itd.) mogu da se koriste kao model. Životinje primaju kompozicije koje se ispituju i nakon određenih vremenskih perioda, životinje se žrtvuju i sadržaj aktivnog sastojka (ili njegovog metabolita, ako je relevantan) se određuje u plazmi ili određenim organima ili ekstrahuje iz crevnog sadržaja.
[0017] Drugi test uključuje upotrebu određenog odsečka creva životinje. Odsečak creva se smešta u pogodan aparat za rastvaranje koji sadrži dva odeljka (davalac i primalac) razdvojena odsečkom creva, i kompozicija koja se ispituje se smešta u pogodnom medijumu u jedan odeljak (odeljak davalac). Kompozicija će oslobađati aktivnu supstancu koja se zatim transportuje kroz odsečak creva. Prema tome, u pogodnim vremenskim intervalima, koncentracija aktivne supstance (ili, ako je relevantan, metabolita) se meri u odeljku primaocu.
[0018] Stručnjak u ovoj oblasti će biti u stanju da prilagodi prethodno pomenuti postupak određenoj kompoziciji.
[0019] Što se tiče in vitro postupaka, dostupni su dobro ustanovljeni posatupci, posebno postupci opisani u zvaničnim monografijama kao što su npr. SAD farmakopeja (USP) ili Evropska farmakopeja. Stručnjak u ovoj oblasti će znati koji postupak da izabere i kako da odabere specifične uslove za sprovođenje in vitro testa. Na primer, USP propisuje da in vitro ispitivanja budu sprovedena na 37 ± 1.0 kao što je 37 ± 0.5 stepeni Celzijusa/Centigrada. Pogodan test rastvaranja je, na primer, kao što je opisano u primeru 29, za kapsule, onaj u kome se profil rastvaranja određuje kao što je opisano u SAD farmakopeji, na temperaturi od 37°C upotrebom aparata sa rotirajućom korpom pri rotacionoj brzini od 100 rpm, korišćenjem 0.1 N hlorovodonične kiseline kao medijuma za rastvaranje u toku prva 2 časa testa, i zatim 0.05 M fosfatnog pufera pH 6.5 kao medijuma za rastvaranje tokom preostalog vremenskog perioda ispitivanja, i, na primer, kao što je opisano u primeru 30, za tablete test u kome se profil rastvaranja određuje kao što je opisano u SAD farmakopeji, na temperaturi od 37°C upotrebom aparata sa lopaticom na 100 rpm, korišćenjem 0.1 N hlorovodonične kiseline kao medijuma za rastvaranje u toku prva 2 časa testa, i zatim 0.05 M fosfatnog pufera pH 6.5 kao medijuma za rastvaranje tokom preostalog vremenskog perioda ispitivanja.
[0020] Kao što je pomenuto u prethodnom tekstu, in vivo oslobađanje aktivne supstance je produženo, usporeno i/ili odloženo u poređenju sa komercijalno dostupnom Fumaderm® kompozicijom. U predmetnom kontekstu, izraz "produženo" treba da ukaže da se aktivna supstanca oslobađa tokom dužeg vremenskog perioda nego Fumaderm®, kao što je najmanje tokom vremenskog perioda koji je najmanje 1.2 puta, kao što je, npr, najmanje 1.5 puta, najmanje 2 puta, najmanje 3 puta, najmanje 4 puta ili najmanje 5 puta duži nego onaj kod leka Fumaderm®. Stoga, ako se npr, 100% dimetil-fumarata oslobodi iz Fumaderm® tableta 3 časa nakon početka pogodnog ispitivanja, tada se 100% dimetil-fumarata u kompoziciji prema pronalasku oslobodi najmanje 3.6 časova nakon početka pogodnog ispitivanja.
[0021] U predmetnom kontekstu izraz "odloženo" treba da ukaže da oslobađanje aktivne supstance počinje u kasnijoj tački u vremenu u poređenju sa onom kod leka Fumaderm® (kao što je 30 minuta ili još kasnije, kao što je, npr, 45 minuta ili još kasnije, 1 čas ili još kasnije ili 1.5 čas ili još kasnije, alternativno, da je početno oslobađanje tokom prva 2 časa mnogo manje u poređenju sa onim kod leka Fumaderm® (tj. manje od 80% tež./tež. kao što je, npr, manje od 70% tež./tež, manje od 60% tež./tež. ili manje od 50% od onog kod leka Fumaderm®).
[0022] Kako se koristi u predmetnom pronalasku, gastrointestinalni (GI) sporedni efekat može da uključuje, ali nije ograničen na dijareju, nelagodnost u želucu, bol u želucu, bol u stomaku, grčeve u stomaku, mučninu, nadimanje, tenezmus, meteorizam, povećanu učestalost stolice, osećaj punoće i grčeve u gornjem abdomenu.
[0023] U predmetnom kontekstu, smanjenje sporednih efekata povezanih sa GI treba da označi smanjenje ozbiljnosti i/ili učestalosti u datoj populaciji lečenih pacijenata, u poređenju sa GI sporednim efekatima primećenim nakon primene kompozicije prema pronalasku, u poređenju sa onim kod leka Fumaderm®. Smanjenje sporednih efekata povezanih sa GI, prema ovoj definiciji, se stoga može protumačiti kao značajno smanjenje učestalosti bilo kog od prethodno pomenutih GI sporednih efekata, kao što je najmanje 10%-tno smanjenje učestalosti ili poželjnije najmanje 20%-tno smanjenje učestalosti ili čak još poželjnije više od 30%-tno smanjenje učestalosti. Smanjenje sporednih efekata povezanih sa GI takođe može da se izrazi kao značajno smanjenje ozbiljnosti bilo kog od prethodno pomenutih GI sporednih efekata, kao što je smanjenje ozbiljnosti i/ili učestalosti dijareje, nelagodnosti u želucu, bola u želucu, bola u stomaku, grčeva u stomaku, mučnine, nadimanja, tenezmusa, meteorizama, povećane učestalost stolice, osećaja punoće i grčeva u gornjem abdomenu. Smanjenje sporednih efekata povezanih sa GI, kao što je prethodno pomenuto, može da bude praćeno u kliničkom ispitivanju, postavljenom tako da poredi primenu kompozicije prema pronalasku nasuprot primeni leka Fumaderm® ili placeba. U slučaju placebo kontrolisanog ispitivanja, učestalost sporednih efekata povezanih sa GI kod pacijenata koji primaju kompoziciju prema pronalasku u poređenju sa placebo grupom, može da se uporedi sa prethodnim ispitivanjima koja porede Fumaderm® sa placebom (videti npr. Altmeyer et al, J. Am. Acad. Dermatol. 1994; potpuna referenca: Altmeyer PJ et al, Antipsoriatic effect od fumaric acid derivatives. Results of a multicenter double-blind study in 100 patients. 1 Am. Acad. Dermatol, 1994; 30:977-81). Tipično, pacijenti koji pate od psorijaze su uključeni u takvu studiju, i tipično više od 10% površine tela će biti pogođeno psorijazom (ozbiljna psorijaza). Međutim, pacijenti kod kojih je između 2 i 10 procenata tela zahvaćeno mogu takođe da budu uključeni (umerena psorijaza). Pacijenti mogu takođe da budu odabrani na osnovu Indeksa zahvaćene površine i ozbiljnosti psorijaze (PASI). Tipično su uključeni pacijenti sa vrednošću PASI u okviru određenog opsega, kao što je opseg između 10 i 40, ili kao što je između 12 i 30, ili kao što je između 15 i 25. Pacijenti sa bilo kojim tipom psorijaze mogu da budu uključeni (hronični plak tip, egzantematični gutatni tip, pustulozni tip, eritrodermijska psorijaza ili palmoplantarni tip), ali u nekim slučajevima uključeni su samo pacijenti sa tipom hroničnog plaka. Oko 15 do 20 pacijenata u svakoj tretmanskoj grupi (kompozicija prema pronalasku i Fumaderm® ili placebo) je dovoljno u većini slučajeva, ali je poželjnije da oko 30 do 50 pacijenata bude uključeno u svaku grupu pacijenata. Ukupno trajanje studije može da bude tako kratko kao što je jedan dan do jedna nedelja, ali poželjnije studija će trajati 8 nedelja do 12 nedelja ili do 16 nedelja. Sporedni efekti mogu npr. da se procene kao ukupan broj puta kada je određeni sporedni efekat prijavljen u svakoj grupi (bez obzira na to koliko pacijenta je iskusilo sporedne efekte), ili sporedni efekti mogu da se procene kao broj pacijenta koji je iskusio određeni sporedni efekat određeni broj puta, kao što je najmanje jednom ili najmanje dva puta ili najmanje tri puta u toku trajanja studije. Osim toga, ozbiljnost sporednog efekta može da se prati, ili određena ozbiljnost sporednog efekta može da bude zahtevana da bi se on odredio kao sporedni efekat u studiji. Pogodan način za procenu ozbiljnosti sporednog efekta je putem vizuelno-analogne (VAS) skale.
Aktivna supstanca
[0024] Aktivna supstanca u kompoziciji pronalaska se sastoji od dimetil-fumarata.
[0025] U određenom primeru izvođenja pronalaska, estar fumarne kiseline predstavlja mono(C1-C5)alkil-estar fumarne kiseline koji je prisutan u obliku farmaceutski prihvatljive soli. Pogodne soli su npr. soli metala kao što je so odabrana od soli alkalnih metala i soli zemnoalkalnih metala uključujući so natrijuma, kalijuma, kalcijuma, magnezijuma ili cinka.
[0026] Izraz (C1-C5 )alkil se odnosi na razgranatu ili nerazgranatu alkil grupu koja uključuje od jednog do pet atoma ugljenika, kao što je metil, etil, 1-propil, 2-propil, 1-butil, 2-butil, 2-metil-2-propil, 2-metil-1-propil i pentil.
[0027] U drugom primeru izvođenja, kompozicija prema pronalasku sadrži dimetil-fumarat kao aktivnu supstancu.
[0028] U sledećem primeru izvođenja, kompozicija prema pronalasku sadrži monometil-fumarat kao aktivnu supstancu po slobodnom izboru u obliku farmaceutski prihvatljive soli kao npr. njegove natrijumove, kalijumove, kalcijumove, magnezijumove ili cinkove soli.
[0029] U drugom primeru izvođenja, kompozicija prema pronalasku se suštinski sastoji od dimetil-fumarata kao aktivne supstance.
[0030] U drugom primeru izvođenja, kompozicija prema pronalasku se sastoji od dimetil-fumarata kao aktivne supstance.
[0031] U sledećem primeru izvođenja, kompozicija prema pronalasku se suštinski sastoji od monometil-fumarata kao aktivne supstance, po slobodnom izboru u obliku farmaceutski prihvatljive soli kao npr. njegove natrijumove, kalijumove, kalcijumove, magnezijumove ili cinkove soli.
[0032] U sledećem primeru izvođenja, kompozicija prema pronalasku se sastoji od monometil-fumarata kao aktivne supstance, po slobodnom izboru u obliku farmaceutski prihvatljive soli kao npr. njegove natrijumove, kalijumove, kalcijumove, magnezijumove ili cinkove soli.
[0033] U sledećem primeru izvođenja, kompozicija prema pronalasku sadrži dimetil-fumarat i monometil-fumarat (po slobodnom izboru u obliku farmaceutski prihvatljive soli kao npr. njegove natrijumove, kalijumove, kalcijumove, magnezijumove ili cinkove soli) kao aktivne supstance, u težinskom odnosu između oko 1:10 i oko 10:1.
[0034] U sledećem primeru izvođenja, kompozicija prema pronalasku se suštinski sastoji od dimetil-fumarata i monometil-fumarata (po slobodnom izboru u obliku farmaceutsko-kozmetičkih i/ili farmaceutskih kompozicija).
[0035] Problem koji pronalazak rešava je povezan sa pojavom gastro-intestinalnih sporednih efekata nakon oralne primene estara fumarne kiseline. Predpostavlja se da se produžavanjem i/ili odlaganjem oslobađanja aktivne supstance iz kompozicije, lokalna koncentracija aktivne supstance na određenim mestima gastrointestinalnog trakta smanjuje (u poređenju sa onom kod leka Fumaderm®) što zauzvrat vodi smanjenju gastrointestinalnih sporednih efekata. Prema tome, kompozicije koje omogućavaju produženo i/ili usporeno oslobađanje estra fumarne kiseline kao što je prethodno definisano su obuhvaćene obimom predmetnog pronalaska.
[0036] Takve kompozicije su dobro poznate stručnjaku u ovoj oblasti i uključuju npr. sisteme za dostavu leka kontrolisane difuzijom, sisteme za dostavu leka kontrolisane osmotskim pritiskom, erozivne sisteme za dostavu leka itd. Osim toga, postoje farmaceutske kompanije koje na osnovu specifične tehnologije (kao što je pomenuto u prethodnom tekstu) mogu da obezbede specifičnu kompoziciju sa određenim svojstvima oslobađanja aktivne supstance. Prema tome, stručnjak u ovoj oblasti će znati kako da dobije pogodan proizvod jednom kada je shvatio specifične potrebe u odnosu na određenu supstancu leka. U smislu primera, Eurand je jedna od takvih kompanija koja nudi tehnička rešenja za dobijanje farmaceutske kompozicije sa kontrolisanim oslobađanjem koja sadrži specifičnu aktivnu supstancu i ima specifične zahteve u pogledu oslobađanja aktivne supstance iz kompozicije (videti npr. http://www.eurand.com). Druga kompanija je MacroMed, Inc. koja je razvila tehnologiju koja uključuje takozvani SQZgel™ (http://macromed.com), SQZgel™'-ov mehanizam delovanja je pH-osetljiva smeša polimera kombinovana sa spoljašnjim omotačem. U kiseloj sredini želuca polimer upija vodu i bubri, zarobljavajući lek. Po ulasku u viši pH creva, polimer se polako skuplja, ili “stiska” oslobađajući odabranom brzinom aktivnu kompoziciju na neprekidan način), ili Egalet a/s koja ima specifičnu tehnologiju na bazi istiskivanja (http://www.egalet.com), ključni elementi Egalet® tehnologije su biorastvorivi omotač i matriks, koji sadrže aktivni lek, koji je površinski erozivan, hidrofoban i sačinjen od PEG-stearata. Jedna od Egalet® tehnologija je 2K Egalet® sistem za neprekidno oslobađanje, koji predstavlja 2-komponentni proizvodni model koji se sastoji od omotača i matriksa. Lek se ravnomerno raspoređuje kroz Egalet® matriks za neprekidno oslobađanje tokom vremena. Takođe su interesantne, u predmetnom kontekstu, tehnologije kao npr. Eurand tehnologije Diffucaps (profili oslobađanja leka su stvoreni nanošenjem u slojevima aktivnog leka na neutralno jezgro kao što su lopte, kristali ili granule šećera, a nakon toga funkcionalne membrane koja kontroliše brzinu oslobađanja). Diffucaps/Surecaps perle su male veličine, približno 1 mm ili manje u prečniku. Ugradnjom perli sa različitim profilima oslobađanja leka u tvrde želatinske kapsule, moguće je stvoriti kombinovane profile oslobađanja), Diffutabs (Diffutab tehnologija uključuje smešu hidrofilnih polimera koji kontrolišu oslobađanje leka putem difuzije i erozije matriksne tablete), Minitabs (Eurand Minitabs su sićušne (2mm x 2mm) tablete koje sadrže ekscipijens koji obrazuje gel koji kontroliše brzinu oslobađanja leka. Dodatne membrane mogu da se dodaju za dalju kontrolu brzine oslobađanja), Orbexa (ova tehnologija proizvodi perle koje imaju kontrolisanu veličinu i gustinu sa definisanim tehnikama granulacije istiskivanjem i zaokruživanjem. Tako nastale perle mogu da budu obložene membranama koje kontrolišu brzinu oslobađanja za dodatnu kontrolu brzine oslobađanja i mogu da budu napunjene u kapsule ili obezbeđene u obliku kesica) i SDS (SDS tehnologija kompanije Eurand koristi funkcionalne polimere ili kombinaciju funkcionalnih polimera i specifičnih aditiva, kao što su složeni polimerni materijali, za dostavu leka na mesto optimalne apsorpcije duž crevnog trakta. Kako bi ovo postigla, kompanija Eurand prvo proizvodi višečestične dozne oblike kao što su Diffucaps ili Eurand Minitabs, koje uključuju aktivni lek. Ovi dozni oblici se zatim oblažu polimernim membranama koje su zavisne/nezavisne od pH koje će dostaviti lek na željeno mesto. Takvi dozni oblici se zatim pune u tvrde želatinske kapsule).
[0037] Još jedna zanimljiva tehnologija za upotrebu u formulisanju kompozicija prema predmetnom pronalasku je takozvana MeltDose® tehnologija kao što je opisano u WO 03/004001 (videti http://www.lifecyclepharma.com). MeltDose® uključuje formulisanje rastvorenih, pojedinačnih molekula u tablete. Formulisanjem pojedinačnih molekula, prvo ograničenje oralne apsorpcije lekova sa slabom rastvorljivošću je uklonjeno, može da se postigne veća bioraspoloživost). Korišćenjem ove tehnologije moguće je dobiti određeni materijal koji je pogodan za preradu u različite farmaceutske dozne oblike npr. u oblik peleta ili tableta. Osim toga, tehnologija je pogodna za upotrebu budući da je moguće dobiti pogodni profil oslobađanja aktivne supstance, npr. kao ovde opisani profili oslobađanja. U jednom primeru izvođenja, pelete pogodne za upotrebu mogu da imaju srednju veličinu čestice veću od 2000 µm. U drugom primeru izvođenja, pelete pogodne za upotrebu mogu da imaju srednju veličinu čestice od oko 0.01 µm do oko 250 µm.
[0038] Još jedan specifičan pogodan princip formulacije za upotrebu u predmetnom kontekstu je formulacija u lipofilnoj sredini kao što su, npr, meke želatinske kapsule. Pogodan primer ovog principa formulacije su Vegicaps Soft kompanije Scherer (tehnologija mekih kapsula koja se zasniva na karagenanu i skrobu, koji, uprkos tome što su 100%-tno biljnog porekla, i dalje nude sve ključne osobine tradicionalnih mekih želatinskih kapsula. Ovo uključuje meki i fleksibilni dozni oblik koji obezbeđuje lakoću gutanja.) (Za dodatne informacije videti http://www.rpscherer.de/page.php?pageID=94).
[0039] Sledeći specifični primer pogodne formulacije obuhvata formulaciju aktivne supstance zajedno sa koncentratom vitamina E u mekim ili tvrdim želatinskim kapsulama. Ova formulacija, u modifikovanom obliku, je osnova komercijalnog ciklosporinskog proizvoda, Neoral®, koji sadrži, između ostalog, mono-di-trigliceride ulja kukuruza, polioksil 40 hidrogenizovano ricinusovo ulje NF, DL-α-tokoferol USP (deo porodice vitamina E), želatin NF, glicerol, crni oksid gvožđa, propilen glikol USP, titanijum dioksid USP, karmin, i alkohol pored ciklosporina.
[0040] Drugi specifični primer pogodne formulacije sadrži formulaciju aktivne supstance zajedno sa etanolom, tokoferoletilen glikol 1000 sukcinatom (TPGS), uljem kukuruza i voskom u mekim ili tvrdim želatinskim kapsulama. Ovaj proizvod može da bude polu-čvrsti ili čvrsti dozni oblik. Brzina oslobađanja ove formulacije zavisi od degradacije zahvaljujući lipazama creva.
[0041] Sledeći primer pogodne formulacije sadrži formulaciju aktivne supstance zajedno sa etanolom, tokoferoletilen glikol 1000 sukcinatom (TPGS), uljem kukuruza i poliglikolizovanim gliceridima (npr. Gelucire) u mekim ili tvrdim želatinskim kapsulama. Ovaj proizvod može da bude polu-čvrsti ili čvrsti dozni oblik. Brzina oslobađanja ove formulacije zavisi od degradacije pod dejstvom lipaza creva.
[0042] Sledeći primer pogodne formulacije predstavlja sistem za oralnu dostavu leka sa impulsnom dozom. Ovaj dozni oblik može da bude sagledan kao modifikovani oblik Repetab tableta kompanije Schering. Porcija kompozicije predmetnog pronalaska se stavlja u jezgro tablete.
[0043] Jezgro može na primer da bude napravljeno konvencionalnom vlažnom granulacijom ili kontinuiranom granulacijom kao što je istiskivanje praćeno sabijanjem granulata u tablete. Jezgro se zatim oblaže korišćenjem odgovarajuće tehnologije, poželjno pneumatski, korišćenjem polimera za enterično oblaganje kao što je Eudragits.
[0044] Doza koja se prvo oslobađa se postupkom sabijanja oblaže oko jezgra ili pneumatski oblože enteričnom oblogom ili preko enterične obloge. U primeru izvođenja pronalaska, doza koja se prvo oslobađa se pneumatski oblaže enteričnom oblogom. U sledećem primeru izvođenja pronalaska, doza koja se prvo oslobađa se postupkom sabijanja oblaže oko jezgra, kako bi se izbeglo oslobađanje kompozicije prema pronalasku pre degradacije enteričnog omotača, takva degradacija se tipično događa na pH vrednostima višim od onih nađenih u želucu; tj degradacija enteričnog omotača se uobičajeno događa nakon prolaska kroz želudac.
[0045] Sledeći primer pogodne formulacije je sistem za oralnu kontinuiranu dostavu leka. Porcija kompozicije predmetnog pronalaska se stavlja u jezgro tablete.
[0046] Jezgro može da bude napravljeno, na primer konvencionalnom vlažnom granulacijom ili kontinuiranom granulacijom kao što je istiskivanje praćeno sabijanjem granulata u tablete. Jezgro se zatim oblaže korišćenjem odgovarajuće tehnologije, poželjno pneumatski korišćenjem etil-celuloze i hidrofilnog ekscipijensa kao što je hidroksil-propil celuloza (HPC).
[0047] Doza koja se prvo oslobađa se postupkom sabijanja oblaže oko jezgra ili pneumatski oblože enteričnom oblogom ili preko enterične obloge. U poželjnom primeru izvođenja pronalaska, doza koja se prvo oslobađa se pneumatski oblaže enteričnom oblogom. U sledećem primeru izvođenja pronalaska, doza koja se prvo oslobađa se oblaže postupkom sabijanja oko jezgra, kako bi se izbeglo oslobađanje kompozicije prema pronalasku pre degradacije enteričnog omotača, takva degradacija se tipično događa na pH vrednostima višim od onih nađenih u želucu; tj degradacija enteričnog omotača se uobičajeno događa nakon prolaska kroz želudac.
[0048] Sledeći primer pogodne formulacije je dobijen putem tehnike kristala, kao što je npr. opisano u WO 03/080034, koja je ovde uključena kao referenca.
[0049] Prema tome, u drugom primeru izvođenja kompozicija pronalaska sadrži aktivnu supstancu u obliku mikro-kristala sa hidrofilnim površinama. Osim toga, u drugom primeru izvođenja pronalaska, mikro-kristali su obloženi filmom direktno, kako bi se dobila formulacija sa kontinuiranim oslobađanjem.
[0050] Drugi specifični primer pogodne formulacije obuhvata stvaranje kompleksa kompozicije prema predmetnom pronalasku sa izvornim ciklodekstrinima i derivatima ciklodekstrina (npr. alkil- i hidroksialkil-derivati ili sulfobutil-derivati). Stvaranje kompleksa se postiže u skladu sa dobro poznatim postupcima. Podrazumeva se da takvo stvaranje kompleksa vodi većoj rastvorljivosti i većoj brzini rastvaranja kompozicije prema pronalasku, u poređenju sa kompozicijom pre stvaranja kompleksa. Osim toga, očekuje se da takvo stvaranje kompleksa vodi većoj bioraspoloživosti kompozicije prema pronalasku, u poređenju sa kompozicijom pre stvaranja kompleksa.
[0051] U posebnim primerima izvođenja, pronalazak se odnosi na kontrolisano oslobađanje farmaceutske kompozicije koja može da bude primenjena jednom, dva puta ili više puta dnevno, kao što je jednom ili dvaput ili triput dnevno. Osim toga, kompozicija može da bude dizajnirana tako da oslobađa estar fumarne kiseline relativno nezavisno od pH, tj. oslobađanje ne zavisi od pH u gastrointestinalnom traktu. Primeri takvih kompozicija su npr. kompozicije u obliku čvrstih doznih oblika (npr. tablete, kapsule, pelete, perle itd.) koje su obložene omotačem sa kontrolisanim oslobađanjem. Pogodni materijali za omotače sa kontrolisanim oslobađanjem su npr. celuloza i derivati celuloze uključujući metil celulozu, etil celulozu i celulozni acetat, ili poli(etilen-ko-vinil) acetat), poli (vinil hlorid).
[0052] Oslobađanje estra fumarne kiseline iz kompozicije obložene membranom sa kontrolisanom difuzijom obično se odvija u tri koraka:
i) prvo, voda (iz GI trakta) difunduje iz okruženja u dozni oblik,
ii) drugo, najmanje izvesni deo estra fumarne kiseline prsutnog u doznom obliku se rastvara pod dejstvom vode,
iii) rastvoreni estar fumarne kiseline difunduje van doznog oblika u okruženje (tj. GI trakt)
[0053] Drugi primeri uključuju npr. tablete sa matriksom ili dozni oblik koji sadrži mnoštvo jedinica od kojih je svaka u obliku sistema sa matriksom. Aktivna supstanca je utisnuta u matriks koji sadrži npr. celulozu i derivate celuloze uključujući mikrokristalnu celulozu, hidroksipropil-metil celulozu, hidroksipropil celulozu i metil celulozu, povidon, poli(etilenoksid) (PEO), polietilen glikol (PEG), poli (vinil alkohol) (PVA), ksantan gumu, karagenan i druge sintetske materijale. Supstance koje se uobičajeno koriste kao farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi ili aditivi mogu da budu dodate kompoziciji sa matriksom.
[0054] Drugi primeri pogodne kompozicije su npr. hidrogelovi, tj. monolitni sistemi u kojima je aktivna supstanca utisnuta u mrežu polimera koji bubri u vodi. Materijali pogodni za upotrebu uključuju npr. hidrofilne vinil i akrilne polimere, polisaharide kao alginati, i poli(etilen oksid).
[0055] U određenim primerima izvođenja, kompozicija prema pronalasku ima oslobađanje estra fumarne kiseline kontrolisano pH vrednošću (takođe poznato kao pH-zavisno oslobađanje). Normalno, oslobađanje je dizajnirano tako da se samo mala količina, ako imalo, estra fumarne kiseline oslobađa u želucu (pH do oko 3), već se estar fumarne kiseline oslobađa u crevima (pH se menja na oko 6-7). Takvo oslobađanje kontrolisano pH vrednošću može da se dobije obezbeđivanjem kompozicije pronalaska sa enteričnim omotačem (cela kompozicija ili, ako je kompozicija višečestična kompozicija, pojedinačnih jedinica) ili obezbeđivanjem kompozicije koja oslobađa fumarnu kiselinu pH-zavisnim osmotskim mehanizmom, ili uključivanjem pogodnih enzima.
[0056] Primeri pogodnih supstanci za upotrebu kao materijali za enterične omotače uključuju poliakrilamide, derivate ftalata kao što su kiseli ftalati ugljenih hidrata, amiloza acetat ftalat, celuloza acetat ftalat, drugi ftalati celuloznog estra, ftalati celuloznog etra, hidroksipropil celuloza ftalat, hidroksipropil-etil celuloza ftalat, hidroksipropil-metil celuloza ftalat, metil celuloza ftalat, polivinil acetat ftalat, kopolimeri poliakrilne / metakrilne kiseline, šelak i vinil acetat i kopolimeri krotonske kiseline, itd.
[0057] Prethodno pomenute kompozicije koje imaju oslobađanje nezavisno od pH vrednosti mogu takođe da budu formulisane tako da oslobađaju estar fumarne kiseline npr. obezbeđivanjem kompoziciji spoljašnjeg sloja enteričnog omotača.
[0058] Osim toga, kompozicije mogu da budu formulisane na taj način da se postigne početno odlaganje oslobađanja estra fumarne kiseline. Takvo odlaganje može da bude dobijeno npr. izborom poslednjeg spoljnog omotača koji se raspada na vremenski kontrolisani način (npr. erodira) i tek kada je ovaj poslednji spoljni omotač erodiran, počinje oslobađanje estra fumarne kiseline.
[0059] U nastavku je dat opis različitih kompozicija prema pronalasku koje su dizajnirane za dobijanje pogodnog oslobađanja estra fumarne kiseline. Na osnovu prethodnog opisa i priručnika u ovoj oblasti 6f kontrolisano oslobađanje farmaceutika, stručnjak u ovoj oblasti će znati kako da izabere različite principe formulacije u cilju postizanja potrebnog profila oslobađanja.
Kompozicije dizajnirane za primenu dva ili više puta dnevno
Oslobađanje nezavisno od pH vrednosti
[0060] U nastavku je dat opis određenih primera izvođenja, u kojima se estar fumarne kiseline oslobađa nezavisno od pH i u kojima je obrazac oslobađanja pogodan za kompozicije koje se primenjuju dva ili više puta dnevno. Primeri pogodnih principa formulacije su npr. kompozicije snabdevene omotačem difuzionog tipa kao što je omotač difuzionog tipa sa kontrolisanim oslobađanjem, matriksne čestice ili matriksne tablete, hidrogelovi, sistemi za dostavu leka sa pulsnom dozom, ko-formulacija sa koncentratom vitamina E ili etanolom, TPGS, ulje kukuruza ili vosak itd, uključujući bilo koji od prethodno pomenutih principa formulacije.
[0061] Prema poželjnom primeru izvođenja pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju za oralnu upotrebu sa kontrolisanim oslobađanjem, koja se sastoji od dimetil-fumarata kao aktivne supstance, u kojoj se oslobađanje estra fumarne kiseline – kada se podvrgne in vitro testu rastvaranja koji uključuje vodu kao medijum za rastvaranje – odvija kao što sledi:
u prvih 6 časova nakon početka ispitivanja najviše oko 60% tež./tež. kao što je, npr, od oko 30% do oko 60% tež./tež, od oko 40% do oko 55% tež./tež, ili oko 50% od ukupne količine estra fumarne kiseline sadržane u kompoziciji se oslobađa, i/ili
u prvih 9 časova nakon početka ispitivanja najviše oko 85% tež./tež. kao što je, npr, od oko 50% do oko 85% tež./tež, od oko 60% do oko 80% tež./tež, ili oko 75% od ukupne količine estra fumarne kiseline sadržane u kompoziciji se oslobađa, i/ili
u prvih 12 časova nakon početka ispitivanja najmanje oko 80% tež./tež. kao što je, npr, oko 80% tež./tež. ili više, oko 85% tež./tež. ili više, oko 90% tež./tež. ili više ili oko 95% tež./tež. ili više od ukupne količine estra fumarne kiseline sadržane u kompoziciji se oslobađa, i/ili
ukupna količina estra fumarne kiseline sadržana u kompoziciji se oslobađa u prvih 12 časova nakon početka ispitivanja.
Oslobađanje kontrolisano pomoću pH vrednosti
[0062] U nastavku je dat opis određenih primera izvođenja, u kojima se estar fumarne kiseline oslobađa u zavisnosti od pH i u kojima je obrazac oslobađanja pogodan za kompozicije koje se primenjuju dva ili više puta dnevno. Primeri pogodnih principa formulacije su npr. kompozicije snabdevene enteričnim omotačem ili hidrogelovima tipa koji je opisan kod Zentner et al (US 6,537,584) i kod Bae (US 5,484,610), koji su ovde uključeni putem reference. Sledeći primeri pogodnih principa formulacije su npr. kompozicije snabdevene omotačem difuzionog tipa kao što je omotač difuzionog tipa za kontrolisano oslobađanje, matriks čestica ili matriks tablete, hidrogelovi, sistemi za dostavu leka sa pulsnom dozom, ko-formulacija sa koncentratom vitamina E ili etanolom, TPGS, ulje kukuruza ili vosak itd, uključujući bilo koji od prethodno pomenutih principa formulacije, po slobodnom izboru sa enteričnim omotačem.
[0063] Prema poželjnom primeru izvođenja pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju za oralnu upotrebu sa kontrolisanim oslobađanjem, koji se sastoji od dimetil-fumarata kao aktivne supstance, u kojoj se oslobađanje estra fumarne kiseline - kada se podvrgne in vitro testu rastvaranja koji uključuje 0,1 N hlorovodoničnu kiselinu kao medijum za rastvaranje tokom prva 2 časa ispitivanja i zatim 0.05 M fosfatni pufer pH vrednosti 6.5 kao medijum za rastvaranje – odvija kao što sledi:
u prva 2 časa nakon početka ispitivanja najmanje oko 1% tež./tež. kao što je, npr. najmanje oko 2% tež./tež, najmanje oko 3% tež./tež, ili oko 5% tež./tež. od ukupne količine estra fumarne kiseline se oslobađa, i/ili
u prva 3 časa nakon početka ispitivanja najviše oko 35% tež./tež. kao što je, npr, od oko 15% do oko 35% tež./tež, od oko 20% do oko 30% tež./tež, ili oko 25% tež./tež. od ukupne količine estra fumarne kiseline se oslobađa, i/ili
u prva 3 časa nakon početka ispitivanja od oko 10% do oko 70% tež./tež, od oko 10% do oko 65% tež./tež, od oko 10% do oko 60% tež./tež, od oko 15% do oko 50% tež./tež, od oko 15% do oko 35% tež./tež, od oko 20% do oko 30% tež./tež, ili oko 20% tež./tež, ili oko 25% tež./tež. od ukupne količine estra fumarne kiseline se oslobađa, i/ili
u prva 4 časa nakon početka ispitivanja najviše oko 92% tež./tež. kao što je, npr, od oko 10% do oko 92% tež./tež, od oko 20% do oko 85% tež./tež, od oko 20% do oko 80% tež./tež, od oko 20% do oko 70% tež./tež, od oko 25% do oko 60% tež./tež, od oko 25% do oko 55% tež./tež, od oko 30% do oko 50% tež./tež, ili oko 35% tež./tež, ili oko 40% tež./tež, ili oko 45% tež./tež. od ukupne količine estra fumarne kiseline se oslobađa, i/ili
u prvih 5 časova nakon početka ispitivanja najviše oko 94% tež./tež. kao što je, npr, od oko 15% do oko 94% tež./tež, od oko 25% do oko 90% tež./tež, od oko 30% do oko 85% tež./tež, od oko 35% do oko 80% tež./tež, od oko 35% do oko 75% tež./tež, od oko 40% do oko 70% tež./tež, od oko 45% do oko 70% tež./tež, od oko 55% do oko 70% tež./tež, od oko 60% do oko 70% tež./tež, ili oko 45% tež./tež, ili oko 50% tež./tež, ili oko 55% tež./tež, ili oko 60% tež./tež, ili oko 65% tež./tež. od ukupne količine estra fumarne kiseline se oslobađa, i/ili
u prvih 6 časova nakon početka ispitivanja najviše oko 60% tež./tež. kao što je, npr, od oko 30% do oko 60% tež./tež, od oko 40% do oko 55% tež./tež, ili oko 50% tež./tež. od ukupne količine estra fumarne kiseline sadržane u kompoziciji se oslobađa, i/ili
u prvih 6 časova nakon početka ispitivanja najviše oko 95% tež./tež. kao što je, npr, od oko 35% do oko 95% tež./tež, od oko 40% do oko 90% tež./tež, od oko 45% do oko 85% tež./tež, od oko 50% do oko 85% tež./tež, od oko 55% do oko 85% tež./tež, od oko 60% do oko 85% tež./tež, od oko 65% do oko 85% tež./tež, od oko 70% do oko 85% tež./tež, od oko 75% do oko 85% tež./tež, ili oko 65% tež./tež, ili oko 70% tež./tež, ili oko 75% tež./tež, ili oko 80% tež./tež. od ukupne količine estra fumarne kiseline sadržane u kompoziciji se oslobađa, i/ili
u prvih 7 časova nakon početka ispitivanja najviše oko 98% tež./tež. kao što je, npr, od oko 45% do oko 98% tež./tež, od oko 50% do oko 98% tež./tež, od oko 55% do oko 98% tež./tež, od oko 60% do oko 98% tež./tež, od oko 65% do oko 98% tež./tež, od oko 70% do oko 98% tež./tež, od oko 75% do oko 95% tež./tež, od oko 80% do oko 95% tež./tež, od oko 85% do oko 95% tež./tež, ili oko 75% tež./tež, ili oko 80% tež./tež, ili oko 85% tež./tež, ili oko 90% tež./tež. od ukupne količine estra fumarne kiseline sadržane u kompoziciji se oslobađa, i/ili
u prvih 9 časova nakon početka ispitivanja najviše oko 85% tež./tež. kao što je, npr, od oko 50% do oko 85% tež./tež, od oko 60% do oko 80% tež./tež, ili oko 75% tež./tež. od ukupne količine estra fumarne kiseline sadržane u kompoziciji je oslobođeno, i/ili
u prvih 9 časova nakon početka ispitivanja najviše oko 99% tež./tež. kao što je, npr, od oko 60% do oko 99% tež./tež, od oko 70% do oko 99% tež./tež, od oko 80% do oko 99% tež./tež, od oko 90% do oko 99% tež./tež, ili oko 95% tež./tež. od ukupne količine estra fumarne kiseline sadržane u kompoziciji se oslobađa.
[0064] Prema poželjnom primeru izvođenja obezbeđena je farmaceutska kompozicija za oralnu upotrebu sa kontrolisanim oslobađanjem, koja se sastoji od dimetil-fumarata kao aktivne supstance naznačena time što se sastoji od doznog oblika sa kontrolisanim oslobađanjem prilagođenim za oslobađanje dimetil-fumarata tokom unapred određenog vremenskog perioda, prema in vitro profilu rastvaranja merenom prema USP u 0.1 N hlorovodoničnoj kiselini tokom prva 2 časa i zatim u 0.05 M fosfatnom puferu na pH 6.5,
pri čemu se najviše 5% tež./tež. od ukupne količine estra fumarne kiseline sadržane u kompoziciji oslobađa u prva 2 časa nakon početka ispitivanja, i/ilipri čemu se od oko 50% do oko 90% tež./tež. od ukupne količine estra fumarne kiseline sadržane u kompoziciji oslobađa u prva 4 časa nakon početka ispitivanja, i/ilipri čemu se od oko 60% do oko 90% tež./tež. od ukupne količine estra fumarne kiseline sadržane u kompoziciji oslobađa u prvih 5 časova nakon početka ispitivanja, i/ilipri čemu se od oko 70% do oko 95% tež./tež. od ukupne količine estra fumarne kiseline sadržane u kompoziciji oslobađa u prvih 6 časova nakon početka ispitivanja, i/ilipri čemu se od oko 75% do oko 97% tež./tež. od ukupne količine estra fumarne kiseline sadržane u kompoziciji oslobađa u prvih 7 časova nakon početka ispitivanja.
[0065] Prema poželjnom primeru izvođenja obezbeđena je farmaceutska kompozicija sa kontrolisanim oslobađanjem, koja se sastoji od dimetil-fumarata kao aktivne supstance, naznačena time što se sastoji od doznog oblika sa kontrolisanim oslobađanjem prilagođenim za oslobađanje dimetil-fumarata tokom unapred određenog vremenskog perioda, prema in vitro profilu rastvaranja merenom prema USP u 0.1 N hlorovodoničnoj kiselini tokom prva 2 časa i zatim u 0.05 M fosfatnom puferu na pH 6.5,
pri čemu se najviše 5% tež./tež. od ukupne količine estra fumarne kiseline sadržane u kompoziciji oslobađa u prva 2 časa nakon početka ispitivanja i/ili,pri čemu se od oko 20% do oko 50% tež./tež. od ukupne količine estra fumarne kiseline sadržane u kompoziciji se oslobađa u prva 3 časa nakon početka ispitivanja, i/ilipri čemu se od oko 45% do oko 70% tež./tež. od ukupne količine estra fumarne kiseline sadržane u kompoziciji se oslobađa u prva 4 časa nakon početka ispitivanja, i/ilipri čemu se od oko 65% do oko 85% tež./tež. od ukupne količine estra fumarne kiseline sadržane u kompoziciji se oslobađa u prvih 5 časova nakon početka ispitivanja, i/ilipri čemu se od oko 75% do oko 90% tež./tež. od ukupne količine estra fumarne kiseline sadržane u kompoziciji se oslobađa u prvih 6 časova nakon početka ispitivanja.
[0066] Prema poželjnom primeru izvođenja farmaceutska kompoziciju sa kontrolisanim oslobađanjem, koja se sastoji od dimetil-fumarata kao aktivne supstance, naznačena time što se sastoji od doznog oblika sa kontrolisanim oslobađanjem prilagođenim za oslobađanje dimetil-fumarata tokom unapred određenog vremenskog perioda, prema in vitro profilu rastvaranja merenom prema USP u 0.1 N hlorovodoničnoj kiselini tokom prva 2 časa i zatim u 0.05 M fosfatnom puferu na pH 6.5, pri čemu se najviše 5% tež./tež. od ukupne količine estra fumarne kiseline sadržane u kompoziciji oslobađa u prva 2 časa nakon početka ispitivanja, pri čemu se od oko 20% do oko 50% tež./tež. od ukupne količine estra fumarne kiseline sadržane u kompoziciji oslobađa u prva 3 časa nakon početka ispitivanja, pri čemu se od oko 45% do oko 70% tež./tež. od ukupne količine estra fumarne kiseline sadržane u kompoziciji oslobađa u prva 4 časa nakon početka ispitivanja, pri čemu se od oko 65% do oko 85% tež./tež. od ukupne količine estra fumarne kiseline sadržane u kompoziciji oslobađa u prvih 5 časova nakon početka ispitivanja, pri čemu se od oko 75% do oko 90% tež./tež. od ukupne količine estra fumarne kiseline sadržane u kompoziciji oslobađa u toku prvih 6 časova nakon početka ispitivanja, i pri čemu se najmanje 80% od ukupne količine estra fumarne kiseline sadržane u kompoziciji oslobađa u prvih 7 časova nakon početka ispitivanja, je obezbeđena.
[0067] Prema poželjnom primeru izvođenja obezbeđena je farmaceutska kompozicija sa kontrolisanim oslobađanjem, koja se sastoji od dimetil-fumarata kao aktivne supstance tokom unapred određenog vremenskog perioda, prema in vitro profilu rastvaranja merenom prema USP u 0.1 N hlorovodoničnoj kiselini tokom prva 2 časa i zatim u 0.05 M fosfatnom puferu na pH 6.5,
pri čemu se najviše 5% tež./tež. od ukupne količine estra fumarne kiseline sadržane u kompoziciji oslobađa u prva 2 časa nakon početka ispitivanja, i/ilipri čemu se od oko 70% do oko 90% tež./tež. od ukupne količine estra fumarne kiseline sadržane u kompoziciji oslobađa u prvih 4 časa nakon početka ispitivanja, i/ilipri čemu se od oko 80% do oko 90% tež./tež. od ukupne količine estra fumarne kiseline sadržane u kompoziciji oslobađa u prvih 5 časova nakon početka ispitivanja, je obezbeđena.
Oslobađanje putem postepenog menjanja pH (postupak "poluizmene")
[0068] U nastavku je dat opis određenih primera izvođenja, pri čemu se estar fumarne kiseline oslobađa u zavisnosti od pH vrednosti i pri čemu je obrazac oslobađanja pogodan za kompozicije koje se primenjuju dva ili više puta dnevno. Primeri pogodnih principa formulacije su npr. kompozicije snabdevene enteričnim omotačem ili hidrogelovima tipa kao što je opisano kod Zentner et al (US 6,537,584) i kod Bae (US 5,484,610), ovde uključenih putem reference. Sledeći primeri pogodnih principa formulacije su npr. kompozicije snabdevene omotačem difuzionog tipa kao što je omotač difuzionog tipa sa kontrolisanim oslobađanjem, matriks čestica ili matriks tablete, hidrogelovi, sistemi za dostavu leka sa pulsnom dozom, ko-formulacija sa koncentratom vitamina E ili etanolom, TPGS, ulje kukuruza ili vosak itd, uključujući bilo koji od prethodno pomenutih principa formulacije, po slobodnom izboru sa enteričnim omotačem.
[0069] Postupak "poluizmene" je posebno razvijen za preparate sa enteričnim omotačem ili sa kontinuiranim oslobađanjem. Ovaj postupak obuhvata zamenu polovine medijuma za rastvaranje na svaki sat, alikvotom neutralnog medijuma za rastvaranje (da bi se stimulisao prolazak kroz GI uzimajući u obzir blagu promenu pH vrednosti od duodenuma do ileuma). Pristup je opisan u tabeli koja sledi:
Vreme od početka (časovi)
Odnos simuliranog želudačnog fluida / simuliranog crevnog fluida (%)
pH vrednost
0-1
100/0
1.3
1-2
50/50
2.4
2-3
25/75
6.2
3-4
12.5/87.5
6.8
4-5
6.25/93.75
7.1
5-6
∼3/97
7.2
6-7
∼1/99
7.3
7-8
∼0/100
7.3
[0070] Sastav simuliranog želudačnog fluida može da se nađe u SAD farmakopeji (USP) 2005:
2.0 g NaCl i 3.2 g prečišćenog pepsina, dobijenog iz mukoze želuca svinje, sa aktivnošću od 800 do 2500 jedinica po mg proteina, se rastvori u 7.0 mL hlorovodonične kiseline i dovoljno vode da se dobije 1000 mL. Dobijeni rastvor za ispitivanje ima pH od oko 1.2.
[0071] Drugačiji sastav simuliranog želudačnog fluida se može naći u Nemačkom E DIN 19738 (Nemački industrijski standard):
100 mL sintetskog/simuliranog želudačnog fluida sadrži 290 mg NaCl, 70 mg KCl, 27 mg KH2PO4 i dovoljno HCl za podešavanje pH na 2.0. Uz to, fluid sadrži 100 mg pepsina i 300 mg mucina.
[0072] Sastav simuliranog crevnog fluida može da se nađe na primer u SAD farmakopeji (USP) 2005:
6.8 g monobaznog kalijum fosfata se rastvori u 250 mL vode. Promeša se i doda 77 mL 0,2 N natrijum hidroskida i 500 mL vode. Doda se 10.0 g pankreatina, rastvor se promeša pH podesi na 6.8±0.1 dodavanjem ili 0,2 N natrijum hidroskida ili 0,2 N hlorovodonične kiseline. Dobijeni rastvor se razblaži vodom do 1000 mL.
[0073] Drugačiji sastav simuliranog crevnog fluida se može naći u Nemačkom E DIN 19738 (Nemački industrijski standard):
100 mL sintetskog/simuliranog želudačnog fluida sadrži 30 mg KCl, 50 mg CaCl2, 20 mg MgCl2 i dovoljno NaHCO3 za podešavanje pH na 7.5. Osim toga, fluid sadrži 30 mg tripsina, 900 mg pankreatina, 900 mg liofilizovane žuči i 30 mg uree.
[0074] U poželjnom primeru izvođenja predmetnog pronalaska, postupak "poluizmene" se sprovodi sa simuliranim želudačnim fluidom i simuliranim crevnim fluidom kao što je definisano u USP 2005.
[0075] U drugom primeru izvođenja predmetnog pronalaska, postupak "poluizmene" je sproveden sa simuliranim želudačnim fluidom i simuliranim crevnim fluidom kao što je definisano u USP 2005, ali bez proteina (tj. bez pepsina u simuliranom želudačnom fluidu, i bez pankreatina u simuliranom crevnom fluidu).
u prva 4 časa nakon početka ispitivanja od oko 25% do oko 40% tež./tež, od oko 30% do oko 40% tež./tež, ili oko 40% tež./tež. od ukupne količine estra fumarne kiseline se oslobađa, i/iliu prva 4 časa nakon početka ispitivanja najmanje oko 76% tež./tež. kao što je, npr, od oko 76% do oko 95% tež./tež, od oko 80% do oko 90% tež./tež, ili oko 80% tež./tež, ili oko 85% tež./tež. od ukupne količine estra fumarne kiseline se oslobađa, i/iliu prva 4 časa nakon početka ispitivanja najviše oko 40% tež./tež. kao što je, npr, od oko 10% do oko 40% tež./tež, od oko 15% do oko 35% tež./tež, od oko 20% do oko 30% tež./tež, ili oko 25% tež./tež, ili oko 30% tež./tež. od ukupne količine estra fumarne kiseline se oslobađa, i/iliu prvih 6 časova nakon početka ispitivanja najmanje oko 81% tež./tež. kao što je, npr, od oko 81% do oko 96% tež./tež, od oko 85% do oko 95% tež./tež, od oko 85 % do oko 90% tež./tež, ili oko 80% tež./tež, ili oko 85% tež./tež, ili oko 90% tež./tež. od ukupne količine estra fumarne kiseline sadržane u kompoziciji se oslobađa, i/iliu prvih 6 časova nakon početka ispitivanja najviše oko 50% tež./tež. kao što je, npr, od oko 20% do oko 50% tež./tež, od oko 25% do oko 45% tež./tež, od oko 30 % do oko 45% tež./tež, ili oko 40% tež./tež, ili oko 45% tež./tež. od ukupne količine estra fumarne kiseline sadržane u kompoziciji se oslobađa, i/iliu prvih 7 časova nakon početka ispitivanja najmanje oko 82% tež./tež. kao što je, npr, od oko 82% do oko 99% tež./tež, od oko 85% do oko 99% tež./tež, od oko 85% do oko 95% tež./tež, ili oko 90% tež./tež. od ukupne količine estra fumarne kiseline sadržane u kompoziciji se oslobađa, i/iliu prvih 7 časova nakon početka ispitivanja najviše oko 65% tež./tež. kao što je, npr, od oko 25% do oko 65% tež./tež, od oko 30% do oko 65% tež./tež, od oko 35% do oko 60% tež./tež, od oko 40% do oko 60% tež./tež, od oko 50% do oko 60% tež./tež, ili oko 55% tež./tež, ili oko 60% tež./tež. od ukupne količine estra fumarne kiseline sadržane u kompoziciji se oslobađa, i/iliu prvih 8 časova nakon početka ispitivanja najviše oko 85% tež./tež. kao što je, npr, od oko 50% do oko 85% tež./tež, od oko 60% do oko 80% tež./tež, ili oko 75% tež./tež. od ukupne količine estra fumarne kiseline sadržane u kompoziciji se oslobađa, i/ili
Usporeno oslobađanje
[0076] U nastavku je dat opis određenih primera izvođenja, pri čemu se estar fumarne kiseline oslobađa na usporen ili odložen način pri čemu je obrazac oslobađanja pogodan za kompozicije koje se primenjuju dva ili više puta dnevno. Primeri pogodnih principa formulacije su bilo koji od prethodno opisanih.
Kompozicije dizajnirane za primenu jednom dnevno
Oslobađanje nezavisno od pH
[0077] U nastavku je dat opis određenih primera izvođenja, pri čemu se estar fumarne kiseline oslobađa nezavisno od pH i pri čemu je obrazac oslobađanja pogodan za kompozicije koje se primenjuju jednom dnevno. Primeri pogodnih principa formulacije su npr. kompozicije snabdevene omotačem difuzionog tipa kao što je omotač difuzionog tipa sa kontrolisanim oslobađanjem, matriks čestica ili matriks tablete, hidrogelovi, sistemi za dostavu leka sa pulsnom dozom, ko-formulacija sa koncentratom vitamina E ili etanolom, TPGS, ulje kukuruza ili vosak itd, uključujući bilo koji od prethodno pomenutih principa formulacije.
Oslobađanje kontrolisano pH vrednošću
[0078] U nastavku je dat opis određenih primera izvođenja, pri čemu se estar fumarne kiseline oslobađa u zavisnosti od pH vrednosti i pri čemu je obrazac oslobađanja pogodan za kompozicije koje se primenjuju jednom dnevno. Primeri pogodnih principa formulacije su npr. kompozicije snabdevene enteričnim omotačem ili hidrogelovima tipa kao što je opisano kod Zentner et al (US 6,537,584) i kod Bae (US 5,484,610), ovde uključenih putem reference. Sledeći primeri pogodnih principa formulacije su npr. kompozicije snabdevene omotačem difuzionog tipa kao što je omotač difuzionog tipa sa kontrolisanim oslobađanjem, matriks čestica ili matriks tablete, hidrogelovi, sistemi za dostavu leka sa pulsnom dozom, ko-formulacija sa koncentratom vitamina E ili etanolom, TPGS, ulje kukuruza ili vosak itd, uključujući bilo koji od prethodno pomenutih principa formulacije, po slobodnom izboru sa enteričnim omotačem.
[0079] Prema poželjnom primeru izvođenja obezbeđena je farmaceutska kompozicija sa kontrolisanim oslobađanjem za oralnu upotrebu koja sadrži kao aktivnu supstancu dimetil-fumarat, pri čemu se oslobađanje estra fumarne kiseline - kada se podvrgne in vitro testu rastvaranja koji uključuje 0,1 N hlorovodoničnu kiselinu kao medijum za rastvaranje tokom prva 2 časa ispitivanja i zatim 0.05 M fosfatni pufer pH vrednosti 6.5 kao medijum za rastvaranje – odvija kao što sledi:
u prva 2 časa nakon početka ispitivanja najmanje oko 1% tež./tež. kao što je, npr. najmanje oko 2% tež./tež, najmanje oko 3% tež./tež, ili oko 5% tež./tež. od ukupne količine estra fumarne kiseline se oslobađa, i/ili
u prva 4 časa nakon početka ispitivanja najviše oko 90% tež./tež. kao što je, npr, od oko 5% do oko 90% tež./tež, od oko 5% do oko 85% tež./tež, od oko 10% do oko 80% tež./tež, od oko 10% do oko 70% tež./tež, od oko 10% do oko 65% tež./tež, od oko 10% do oko 60% tež./tež, od oko 15% do oko 50% tež./tež, od oko 15% do oko 35% tež./tež, od oko 20% do oko 30% tež./tež, ili oko 20% tež./tež, ili oko 25% tež./tež. od ukupne količine estra fumarne kiseline se oslobađa, i/ili
u prvih 4.5 časova nakon početka ispitivanja najviše oko 35% tež./tež. kao što je, npr, od oko 15% do oko 35% tež./tež, od oko 20% do oko 30% tež./tež, ili oko 25% tež./tež. od ukupne količine estra fumarne kiseline se oslobađa, i/ili
u prvih 5 časova nakon početka ispitivanja najviše oko 92% tež./tež. kao što je, npr, od oko 10% do oko 92% tež./tež, od oko 20% do oko 85% tež./tež, od oko 20% do oko 80% tež./tež, od oko 20% do oko 70% tež./tež, od oko 25% do oko 60% tež./tež, od oko 25% do oko 55% tež./tež, od oko 30% do oko 50% tež./tež, ili oko 35% tež./tež, ili oko 40% tež./tež, ili oko 45% tež./tež. od ukupne količine estra fumarne kiseline se oslobađa, i/ili
u prvih 6 časova nakon početka ispitivanja najviše oko 94% tež./tež. kao što je, npr, od oko 15% do oko 94% tež./tež, od oko 25% do oko 90% tež./tež, od oko 30% do oko 85% tež./tež, od oko 35% do oko 80% tež./tež, od oko 35% do oko 75% tež./tež, od oko 40% do oko 70% tež./tež, od oko 45% do oko 70% tež./tež, od oko 55% do oko 70% tež./tež, od oko 60% do oko 70% tež./tež, ili oko 45% tež./tež, ili oko 50% tež./tež, ili oko 55% tež./tež, ili oko 60% tež./tež, ili oko 65% tež./tež. od ukupne količine estra fumarne kiseline se oslobađa, i/ili
u prvih 7 časova nakon početka ispitivanja najviše oko 95% tež./tež. kao što je, npr, od oko 35% do oko 95% tež./tež, od oko 40% do oko 90% tež./tež, od oko 45% do oko 85% tež./tež, od oko 50% do oko 85% tež./tež, od oko 55% do oko 85% tež./tež, od oko 60% do oko 85% tež./tež, od oko 65% do oko 85% tež./tež, od oko 70% do oko 85% tež./tež, od oko 75% do oko 85% tež./tež, ili oko 65% tež./tež, ili oko 70% tež./tež, ili oko 75% tež./tež, ili oko 80% tež./tež. od ukupne količine estra fumarne kiseline sadržane u kompoziciji se oslobađa, i/ili
u prvih 9 časova nakon početka ispitivanja najviše oko 98% tež./tež. kao što je, npr, od oko 45% do oko 98% tež./tež, od oko 50% do oko 98% tež./tež, od oko 55% do oko 98% tež./tež, od oko 60% do oko 98% tež./tež, od oko 65% do oko 98% tež./tež, od oko 70% do oko 98% tež./tež, od oko 75% do oko 95% tež./tež, od oko 80% do oko 95% tež./tež, od oko 85% do oko 95% tež./tež, ili oko 75% tež./tež, ili oko 80% tež./tež, ili oko 85% tež./tež, ili oko 90% tež./tež. od ukupne količine estra fumarne kiseline sadržane u kompoziciji se oslobađa, i/ili
u prvih 9 časova nakon početka ispitivanja najviše oko 60% tež./tež. kao što je, npr, od oko 30% do oko 60% tež./tež, od oko 40% do oko 55% tež./tež, ili oko 50% tež./tež. od ukupne količine estra fumarne kiseline sadržane u kompoziciji se oslobađa, i/ili
u prvih 12 časova nakon početka ispitivanja najviše oko 99% tež./tež. kao što je, npr, od oko 60% do oko 99% tež./tež, od oko 70% do oko 99% tež./tež, od oko 80% do oko 99% tež./tež, od oko 90% do oko 99% tež./tež, ili oko 95% tež./tež. od ukupne količine estra fumarne kiseline sadržane u kompoziciji se oslobađa, i/ili
u prvih 13.5 časova nakon početka ispitivanja najviše oko 85% tež./tež. kao što je, od oko 50% do oko 85% tež./tež, od oko 60% do oko 80% tež./tež, ili oko 75% tež./tež. od ukupne količine estra fumarne kiseline sadržane u kompoziciji se oslobađa.
Oslobađanje putem postepenog menjanja pH (postupak "poluizmene")
[0080] U nastavku je dat opis određenih primera izvođenja, u kojima se estar fumarne kiseline oslobađa u zavisnosti od pH i u kojima je obrazac oslobađanja pogodan za kompozicije koje se primenjuju jednom dnevno. Primeri pogodnih principa formulacije su npr. kompozicije snabdevene enteričnim omotačem ili hidrogelovima tipa kao što je opisano kod Zentner et al (US 6,537,584) i kod Bae (US 5,484,610), ovde uključenih putem reference. Sledeći primeri pogodnih principa formulacije su npr. kompozicije snabdevene omotačem difuzionog tipa kao što je omotač difuzionog tipa sa kontrolisanim oslobađanjem, matriks čestica ili matriks tablete, hidrogelovi, sistemi za dostavu leka sa pulsnom dozom, ko-formulacija sa koncentratom vitamina E ili etanolom, TPGS, ulje kukuruza ili vosak itd, uključujući bilo koji od prethodno pomenutih principa formulacije, po slobodnom izboru sa enteričnim omotačem.
Usporeno oslobađanje
[0081] U nastavku je dat opis određenih primera izvođenja, pri čemu se estar fumarne kiseline oslobađa na usporen ili odložen način pri čemu je obrazac oslobađanja pogodan za kompozicije koje se primenjuju jednom dnevno. Primeri pogodnih principa formulacije su bilo koji od prethodno opisanih.
[0082] Tipično, kao što je prethodno opisano, kompozicije prema pronalasku su dizajnirane tako da dostavljaju aktivnu supstancu (tj. monoalkil-estar fumarne kiseline, koji se zauzvrat metaboliše u fumarnu kiselinu i, koji se odmah zatim podvrgava brzom procesu eliminacije) na produženi način, za razliku od ovde opisanih karakterističnih in vitro obrazaca oslobađanja, takvo produženo oslobađanje se ogleda u farmakokinetičkim parametrima dobijenim takođe nakon kliničke studije. Prema tome, smatra se da Cmax monoalkil-estra furmarne kiseline (koji se pojavljuje u plazmi nakon hidrolize ili metabolizma dialkil-estra koji je primenjen) je istog reda veličine kao što je prethodno opisano u literaturi pokazujući da je slična ili ekvivalentna doza primenjena (tj. Cmax monometil-fumarata u opsegu od oko 0.4 do oko 2.0 mg/l koja odgovara oralnoj dozi od 120 do 240 mg dimetil-fumarata). Međutim, da bi se izbegle učestale dnevne primene (2-4 tablete 1-3 puta dnevno) cilj je produžiti vremenski period u kome se koncentracija nalazi u okviru terapijskog prozora. Prema tome, smatra se da je W50 (tj. vremenski period u kome koncentracija u plazmi iznosi 50% od Cmax ili više) produžen u odnosu na lečenje lekovima koji se nalaze na tržištu za najmanje 10% kao što je, npr. najmanje 20%, najmanje 30%, najmanje 40% ili najmanje 50%. Smatra se da pogodna W50 iznosi najmanje 2 časa kao što je vrednost u opsegu od oko 2 do oko 15 časova ili od oko 2.5 do oko 10 časova ili od oko 3 do oko 8 časova.
[0083] Osim toga, smatra se da kontrolisano oslobađanje kompozicije prema pronalasku može da vodi smanjenju interindividualnih i/ili intraindividualih razlika u profilu plazme i smanjenoj zavisnosti od toga da li je kompozicija uzeta zajedno sa ili bez hrane (smanjeno variranje profila koncentracije monometil-fumarata u plazmi kada se farmaceutska kompozicija primeni sa ili bez istovremenog unosa hrane). Stoga, kontrolisano oslobađanje kompozicije prema pronalasku može da vodi smanjenju učestalosti doziranja i/ili smanjenju prosečne ukupne dnevne doze, i/ili povećanju efikasnosti pri istoj ukupnoj dnevnoj dozi aktivne supstance u poređenju sa lekom Fumaderm®.
[0084] Različiti kinetički modeli, kao što je model nultog reda (1), prvog reda (2), kvadratnog korena (Higučijeva jednačina) (3) mogu da se primene na interpretaciju kinetike oslobađanja leka.
[0085] U ovim jednačinama, Mt je kumulativna količina leka oslobođenog u bilo kojoj određenoj vremenskoj tački i M0 je doza aktivne supstance sadržane u farmaceutskoj kompoziciji. k0, k1 i kH predstavljaju konstante brzine u modelu nultog reda, prvog reda i Higučijevoj jednačini, navedenim redom.
[0086] Jedan aspekt pronalaska se odnosi na profil oslobađanja pri rastvaranju po modelu nultog reda. Drugi aspekt se odnosi na profil oslobađanja pri rastvaranju po modelu prvog reda. Sledeći aspekt se odnosi na profil oslobađanja pri rastvaranju po modelu kvadratnog korena (Higučijeva jednačina).
[0087] U jednom aspektu pronalaska obezbeđena je farmaceutska kompozicija sa kontrolisanim oslobađanjem prema pronalasku koja sadrži kao aktivnu supstancu od 10% do 90% težinski dimetil-fumarata, od 2% do 40% težinski farmaceutski prihvatljivog(ih) polimera, i od 1% do 40% težinski hidrofilnog(ih) ekscipijen(a)sa, i po slobodnom izboru farmaceutski prihvatljive ekscipijense ili aditive.
[0088] U drugom aspektu pronalaska obezbeđena je farmaceutska kompozicija sa kontrolisanim oslobađanjem prema pronalasku koja sadrži kao aktivnu supstancu od 40% do 60% težinski dimetil-fumarata, od 15% do 25% težinski farmaceutski prihvatljivog(ih) polimera, i od 2% do 15% težinski hidrofilnog(ih) ekscipijen(a)sa, i po slobodnom izboru farmaceutski prihvatljive ekscipijense ili aditive.
[0089] U sledećem aspektu pronalaska obezbeđena je farmaceutska kompozicija sa kontrolisanim oslobađanjem prema pronalasku koja sadrži kao aktivnu supstancu od 65% do 80% težinski dimetil-fumarata, od 10% do 25% težinski farmaceutski prihvatljivog(ih) polimera, i od 2% do 15% težinski hidrofilnog(ih) ekscipijen(a)sa, i po slobodnom izboru farmaceutski prihvatljive ekscipijense ili aditive.
[0090] Primeri "farmaceutski prihvatljivog(ih) polimera" obuhvataju, ali nisu ograničeni na etilcelulozu, ili kopolimere metakrilne/akrilne kiseline, kao što je kopolimer amonijum metakrilata tipa A i B ili kopolimer metakrilne kiseline A i B.
[0091] Primeri "hidrofilnog(ih) ekscipijen(a)sa" obuhvataju, ali nisu ograničeni na polietilen glikol (PEG), povidon, hidroksil propil celulozu (HPC), hidroksietil skrob (HES) ili hidroksipropil metil celulozu (HPMC) ili materijal sa sličnim osobinama, ili njihovu kombinaciju.
[0092] U sledećem aspektu pronalaska obezbeđena je farmaceutska kompozicija sa kontrolisanim oslobađanjem, pri čemu farmaceutski prihvatljiv polimer predstavlja etil celulozu.
[0093] U drugom aspektu pronalaska obezbeđena je farmaceutska kompozicija sa kontrolisanim oslobađanjem, pri čemu hidrofilni ekscipijens predstavlja hidroksil propil celulozu.
[0094] U drugom aspektu pronalaska obezbeđena je farmaceutska kompozicija sa kontrolisanim oslobađanjem, pri čemu hidrofilni ekscipijens predstavlja polietilen glikol.
[0095] U još jednom aspektu pronalaska obezbeđena je farmaceutska kompozicija sa kontrolisanim oslobađanjem koja sadrži kao aktivnu supstancu od 10 % do 90% težinski dimetil-fumarata, i 2% do 40% težinski kopolimera metakrilne kiseline A i B u težinskom odnosu između 1:9 i 9:1, i po slobodnom izboru farmaceutski prihvatljive ekscipijense ili aditive.
[0096] U sledećem aspektu pronalaska obezbeđena je farmaceutska kompozicija sa kontrolisanim oslobađanjem koja sadrži od 50 % do 90 % dimetil-fumarata.
[0097] U nastavku teksta su opisane različite formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem koje ilustruju pronalazak, neograničavajući oblast predmetnog pronalaska (sve koncentracije su date u odnosu na finalnu tabletu):
1) Granule
[0098] Granule mogu da budu pripremljene mešanjem i/ili granulacijom aktivne supstance u koncentraciji od oko 10 do oko 90%, naročito od oko 50 do oko 70%, sa ekscipijensima za granulaciju, kao što su farmaceutski prihvatljivi polimeri, npr. etilceluloza kao što je Ethocel® NF premium, ili kopolimeri metakrilne/akrilne kiseline, kao što je kopolimer amonijum metakrilata tipa A i B (u težinskom odnosu od 1:9 do 9:1) ili kopolimer metakrilne kiseline A i B (u težinskom odnosu od 1:9 do 9:1), sadržan u koncentraciji između oko 2 do oko 40%. Hidrofilni ekscipijensi kao što je polietilen glikol (PEG), povidon, hidroksil propil celuloza (HPC), hidroksietil skrob (HES) ili hidroksipropil metil celuloza (HPMC) u koncentraciji od oko 1 do oko 40% i/ili farmaceutski prihvatljive površinski aktivne supstance sa HLB vrednostima iznad 8 u koncentraciji od oko 0,01 do oko 3% mogu da budu sadržane.
2) Formulacija mikro-kristala
[0099] Kristalizacija se izvodi u bilo kom pogodnom organskom rastvaraču za re-kristalizaciju, kao što je izopropanol, na odgovarajućoj temperaturi kao što je npr. između -I-70°C i -20°C. Hidrokoloid (npr. HPMC) ili površinski aktivna supstanca (npr. polisorbat) mogu da se koriste u odgovarajućoj koncentraciji za podešavanje rasta kristala tokom rekristalizacije. Bilo koji ekscipijens za granulaciju/oblaganje, kao što su farmaceutski prihvatljivi polimeri, mogu da budu korišćeni npr. etilceluloza u koncentraciju od oko 10 do oko 50%, naročito oko 20 do oko 35%, polimetakrilati kao što je kopolimer amonijum metakrilata tipa A i B ili kopolimer metakrilne kiseline A i B. Kao hidrofilni ekscipijens može da se pomene npr. PEG 400.
3) Kapsule i kesice
[0100] Kapsula (npr. kapsula želatina, HPMC ili derivat skroba) ili kesica mogu da budu punjene obloženim mikro-kristalima ili obloženim granulama i, ako je neophodno, odgovarajućim količinama ekscipijenasa za punjenje kao što su šećerni alkoholi npr. manitol, i/ili glidansi.
4) Tablete
[0101] Tablete mogu da budu zasnovane ili na mikro-kristalima ili na granulama. Kada se tablete proizvode u velikim količinama, naročito na rotacionoj mašini, dodatni ekscipijensi za povećanje sposobnosti proticanja ili za poboljšanje ponašanja pri tabletiranju mogu da budu potrebni. Kao ekscipijensi za punjenje i vezivni ekscipijensi, ako su potrebni, mogu se pomenuti npr. mikrokristalna celuloza, kao što je Avicel® 102, i celuloza u koncentraciji od oko 1 do oko 60%, kristalni, osušen raspršivanjem ili granulisani laktoza monohidrat npr. Tablettose®, kao i anhidrovani laktoza monohidrat, u koncentraciji od oko 5 do oko 60%, šećerni alkoholi, kao što je sorbitol i manitol, u koncentraciji od oko 0 do oko 40% i modifikovani skrob u koncentraciji od oko 0 do oko 40%. Osim toga sredstva za raspadanje kao što je skrob i derivati skroba kao što su natrijum skrob glikolat (u koncentraciji od oko 0.2 do oko 10%), krospovidon (u koncentraciji od oko 0.2 do oko 10%), natrijum karboksimetilceluloza (u koncentraciji od oko 0.1 do oko 10%), glidansi kao što je koloidni anhidrovani i hidratisani silika (u koncentraciji od oko 0.2 do oko 4%), i sredstva za klizanje, npr. magnezijum stearat, kalcijum behenat, i kalcijum arahinat (u koncentraciji od oko 0.2 do oko 3%) ili natrijum stearil fumarat (u koncentraciji od oko 1 do oko 8%) mogu da se dodaju.
Doziranje
[0102] Pored obezbeđivanja kompozicija sa različitim sadržajem fumarne kiseline, pronalazak takođe obezbeđuje npr. kitove koji sadrže dva ili više kontejnera npr. sa kompozicijama u kojima su sadržane različite količine fumarne kiseline. Takvi kitovi su pogodni za upotrebu u onim situacijama kada je potrebno povećavanje doze tokom vremena. Normalno povećanje doze je dato u nastavku:
Sedmica
Jutro
Podne
Veče
Jačina
1
1
-
-
A
2
1
-
1
A
3
1
-
1
B
4
1
-
-
B
5
1
-
1
B
6
1
1
1
B
7
2
1
1
B
8
2
1
2
B
9
2
2
2
B
A odgovara maloj jačini kao što je oko 30 mg dimetil-fumarata (ili odgovarajućoj efikasnoj dozi drugog estra fumarne kiseline)B odgovara većoj jačini kao što je oko 120 mg dimetil-fumarata (ili odgovarajućoj efikasnoj dozi drugog estra fumarne kiseline)
[0103] U jednom aspektu pronalaska obezbeđena je farmaceutska kompozicija sa kontrolisanim oslobađanjem, pri čemu količina dimetil-fumarata u doznom obliku iznosi od 90 mg do 360 mg aktivne supstance, kao što je 90, 120, 180, 240 ili 360 mg aktivne supstance. U sledećem aspektu pronalaska količina aktivne supstance je 120, 180 ili 240 mg aktivne supstance. U još jednom sledećem aspektu pronalaska, količina aktivne supstance je 180 ili 360 mg.
[0104] Dnevna doza farmaceutske kompozicije sa kontrolisanim oslobađanjem prema pronalasku koja se primenjuje za lečenje pacijenta zavisi od brojnih faktora među koje su uključeni, bez ograničenja, težina i starost i uzroci stanja ili bolesti koja se leči, i njihovo određivanje je u okviru veštine lekara. U jednom aspektu pronalaska dnevna doza može da bude npr. od 240 do 360 mg aktivne supstance date u jednoj do tri doze, u drugom aspektu od 360 do 480 mg aktivne supstance date u jednoj do tri doze, u drugom aspektu 480 do 600 mg aktivne supstance date u jednoj do tri doze, u drugom aspektu 600 do 720 mg aktivne supstance date u jednoj do tri doze, u drugom aspektu 720 do 840 mg aktivne supstance date u jednoj do tri doze, u drugom aspektu 840 do 960 mg aktivne supstance date u jednoj do tri doze i u još jednom aspektu 960 do 1080 mg aktivne supstance date u jednoj do tri doze.
[0105] U jednom aspektu pronalaska farmaceutska kompozicija sa kontrolisanim oslobađanjem je u obliku kapsule.
[0106] U drugom aspektu pronalaska obezbeđena je farmaceutska kompozicija sa kontrolisanim oslobađanjem u obliku tablete, kao što je tableta koja ima oblik koji je čini lakom i prijatnom za pacijenta da je proguta npr. tableta koja ima okrugli ili štapićasti oblik bez oštrih ivica.
[0107] U drugom aspektu pronalaska obezbeđena je farmaceutska kompozicija u obliku tablete dizajnirane da se podeli na dva ili više delova.
[0108] Kompozicije prema pronalasku mogu da budu primenjene zajedno sa obrokom ili u odnosu na obrok kao što je npr. u vremenskom periodu koji odgovara okviru od najmanje oko 30 minuta pre jela do oko 2 časa posle jela, ili kompozicija može da bude primenjena u bilo kojoj određenoj vremenskoj tački/tačkama tokom dana.
[0109] u jednom primeru izvođenja, ukupna dnevna doza se daje u vreme odlaska na spavanje, kao što je do ili oko 30 minuta pre odlaska na spavanje, do ili oko 60 minuta pre odlaska na spavanje, do ili oko 90 minuta pre odlaska na spavanje, do ili oko 120 minuta pre odlaska na spavanje ili do ili oko 180 minuta pre odlaska na spavanje.
[0110] Kompozicije i kitovi prema pronalasku se smatraju pogodnim za upotrebu u lečenju jednog ili više sledećih stanja:
a. Psorijaze
b. Psorijaznog artritisa
c. Neurodermatitisa
d. Inflamatorne bolesti creva, kao što je
i. Kronova bolest
ii. Ulcerozni kolitis
e. Autoimunih bolesti:
i. Poliartritis
ii. Multiple skleroza (MS)
iii. Juvenilni dijabetes melitus
iv. Hašimotov tiroiditis
v. Grejvsova bolest
vi. SLE (sistemski eritemski lupus)
vii. Sjogrenov sindrom
viii. Perniciozna anemija
ix. Hronični aktivni (lupoidni) hepatitis
x. Reumatoidni artritis (RA)
xi. Optički neuritis
[0111] Osim toga, nova kompozicija ili kit prema pronalasku mogu da budu korišćeni u lečenju
1. Bola kao što je radikularni bol, bol povezan sa radikulopatijom, neuropatski bol ili išijas/išijadični bol
2. Transplantaciji organa (sprečavanje odbacivanja)
3. Sarkoidoze
4. Lipoidne nekrobioze
5. Prstenastog granuloma
[0112] Pretpostavlja se da je psorijaza potencijalno povezana sa Kronovom bolešću (Najarian DJ, Gottlieb AB, Connections between psoriasis and Crohn's disease. J Am Acad Dermatol. 2003 Jun;48(6):805-21), celijačnom bolešću (Ojetti V et al, High prevalence of celiac disease in psoriasis. Am J Gastroenterol. 2003 Nov;98(11):2574-5.), psihijatrijskim ili psihološkim oboljenjem, kao što je depresija ili životna kriza (Gupta MA, Gupta AK, Psychiatric and psychological co-morbidity in patients with dermatologic disorders: epidemiology and management. Am J Clin Dermatol. 2003;4(12):833-42. i Mallbris L et al, Psoriasis phenotype at disease onset: clinical characterization of 400 adult cases. J Invest Dermatol. 2005 Mar; 124(3):499-504.), prekomernom težinom, dijabetesom melitusom, preteranom upotrebom alkohola/alkoholizmom, kao i sa psorijaznim artritisom.
[0113] Farmaceutske kompozicije sa kontrolisanim oslobađanjem prema predmetnom pronalasku stoga mogu da budu korišćene u postupku za lečenje psorijaze, psorijaznog artritisa, neurodermatitisa, inflamatorne bolesti creva, kao što je Kronova bolest i ulcerozni kolitis, autoimunih bolesti, kao što je poliartritis, multiple skleroza (MS), juvenilni dijabetes melitus, Hašimotov tiroiditis, Grejvsova bolest, SLE (sistemski eritemski lupus), Sjogrenov sindrom, perniciozna anemija, hronični aktivni (lupoidni) hepatitis, reumatoidni artritis (RA) i optički neuritis, bola kao što je radikularni bol, bol povezan sa radikulopatijom, neuropatski bol ili išijas/išijadični bol, transplantacije organa (sprečavanje odbacivanja), sarkoidoze, lipoidne nekrobioze ili prstenastog granuloma, pri čemu postupak sadrži oralnu primenu kod pacijenta kome je lečenje potrebno, efikasne doze farmaceutske kompozicije sa kontrolisanim oslobađanjem prema pronalasku.
[0114] Predmetni pronalazak se odnosi u drugom aspektu na upotrebu farmaceutske kompozicije sa kontrolisanim oslobađanjem prema pronalasku za pripremanje leka za lečenje psorijaze, psorijaznog artritisa, neurodermatitisa, inflamatorne bolesti creva, kao što je Kronova bolest i ulcerozni kolitis, autoimunih bolesti, kao što je poliartritis, multiple skleroza (MS), juvenilni dijabetes melitus, Hašimotov tiroiditis, Grejvsova bolest, SLE (sistemski eritemski lupus), Sjogrenov sindrom, perniciozna anemija, hronični aktivni (lupoidni) hepatitis, reumatoidni artritis (RA) i optički neuritis, bola kao što je radikularni bol, bol povezan sa radikulopatijom, neuropatski bol ili išijas/išijadični bol, transplantacije organa (sprečavanje odbacivanja), sarkoidoze, lipoidne nekrobioze ili prstenastog granuloma.
[0115] Osim toga, pronalazak se takođe odnosi na lečenje osoba koje pate od jednog od stanja sa prethodno navedenog spiska, specifičnije psorijaze ili psorijaznog artritisa, kompozicijom ili kitom prema pronalasku, pomenuta osoba se dodatno leči sa:
a) topikalnim lekom protiv psorijaze kao što je 1) vitamin D ili njegovi derivati (kalcipotriol, kalcipotrien), 2) kortikosteroid (kao što je npr. betametazon, dezoksimetazon, fluokinolon, mometazon, hidrokortizon aceponat, flutikazon, klobetazol, klobetazon, hidrokortizon butirat, desonid, triamkinolon ili hidrokortizon), 3) tazaroten, 4) ditranol, 5) takrolimus (FK-506), i drugi inhibitori kalcineurina, kao što je pimekrolimus ili 6) bilo koja kombinacija od 1-5 i/ili
b) oralnim lekom protiv psorijazne kao što je 1) oralni retinoid (kao što je acitretin ili etretinat) kombinovan ili nekombinovan sa PUVA, 2) ciklosporin i drugi inhibitori kalcineurina, kao što je ISA247, takrolimus i pimekrolimus, 3) metotreksat, 4) hidroksiurea, 5) azatioprin, 6) sulfasalazin, 7) derivat fumarata (kao što je npr. Fumaderm® ili BG-12), 8) rosiglitazon (Avandia) i drugi agonisti ili modulatori peroksizomalnog γ receptora aktiviranog proliferatorom (PPAR γ), kao što je pioglitazon, farglitazar, GW1929, GW7845, MC-555, MBX-102/MBX-10, MBX-1828, MBX-2044, CLX-0921, R-483, reglitazar, naveglitazar (LY-519818/LY-818), netoglitazon (MCC-555), CS-7017, troglitazon, ciglitazon, tesaglitazar, isaglitazon, balaglitazon, muraglitazar, TAK-654, LBM642, DRF 4158, EML 4156, T-174, TY-51501, TY-12780, VDO-52 ili AMG-131(T131) ili bilo koja kombinacija od 1-8 i/ili
c) parenteralno primenjenim lekom protiv psorijaze kao što je 1) alefacept (Amevive), 2) etanercept (Enbrel), 3) efalizumab (Raptiva), 4) onercept, 5) adalimumab (Humira) ili bilo koja kombinacija od 1-5 i/ili
d) inhibitorom TNF-α koji se ne pominje u spisku u odeljku c) u prethodnom tekstu (npr, CDP 870 ili infliksimab (Remicade)), primenjen enteralnim ili parenteralnim putem i/ili
e) tisokalcitratom i/ili NCX 1022 i/ili IDEC-131 i/ili MEDI-507, i/ili
f) NSAID ili COX ili LOX inhibitorom kao što je npr. COX-2 inhibitor ili COX/5-LOX inhibitor, i/ili
g) lekom protiv dijabetesa ili lekom protiv gojaznosti, kao što su biguanidi kao što je metformin; metformin XR; sulfonilurea kao što je hlorpropamid, glipizid, gliklazid, gliburid/glibenklamid ili glimepirid; Glucovance (metformin + gliburid); Metaglip (glipizld + metformin); agonist ili modulator peroksizomalnog γ receptora aktiviranog proliferatorom (PPAR γ), kao što je rosiglitazon (Avandia), pioglitazon, farglitazar, GW1929, GW7845, MC-555, MBX-102/MBX-10, MBX-1828, MBX-2044, CLX-0921, R-483, reglitazar, naveglitazar (LY-519818/LY-818), netoglitazon (MCC-555), CS-7017, troglitazon, ciglitazon, tesaglitazar, isaglitazon, balaglitazon, muraglitazar, TAK-654, LBM642, DRF 4158, EML 4156, T-174, TY-51501, TY-12780, VDO-52 ili AMG-131(T131); Avandamet (rosiglitazon + metformin); Actos (pioglitazon + metformin); Avandaryl (rosiglitazon maleat + glimepirid); benzoimldazol kao što je FK-614; CS-917; TA-1095; ONO-5129; TAK-559; TAK-677/AJ-9667; d-fenilalanin induktor kao što je senaglinid, c-3347; NBI-6024; ingliforib; BVT 3498; LY 929; inhibitori SGLT2; CS 011; BIM 51077; R1438; R1439; R1440; R1498; R1499; AVE 0847; AVE 2268; AVE 5688; AVE 8134; TA-6666; AZD 6370; SSR 162369; TLK-17411; NN 2501; MK 431; KGA-2727; MK-767; CS-872; antagonist beta-3 receptora kao što je N-5984; inhibitor alfa-glukozidaze kao što je akarboza, vogliboza ili miglitol; analog glinitida/meglitinida ili derivat karbamoilmetilbenzojeve kiseline kao što je mitiglinid, repaglinid ili nateglinid; inhibitor DPP-IV kao što je LAF 237 (vildagliptin), DPP728, P93/01, P32/98, PT-630 ili saksagliptin; GLP-1 ili analozi GLP-1, kao što je eksenatid, eksenatid-LAR, liraglutid (NN 2211), ZP 10/AVE 0010, LY 307161, betatropin, CJC-1131, GTP-010, SUN E7001 ili AZM 134; pramlinitid acetat; insulin ili analozi insulina, kao što je Humalog (insulin lispro), Humulin, Novolin, Novolog/NovoRapid (insulin aspart), Apidra (insulin glulizin), Lantus (insulin glargin), Exubera, Levemir/NN 304 (insulin detemir), AERx/NN 1998, Insuman, Plućni insulin ili NN 344; sibutramin ili drugi blokatori presinaptičkog preuzimanja serotonina i noradrenalina; orlistat i drugi inhibitori lipaza GI; agonisti β3-adrenergičkog receptora; dekuplujući proteini; (specifični) antagonisti PPARγ (peroksizomalni gama receptor aktiviran proliferatorom); sekretagogi insulina; rimonabant i drugi antagonisti CB1 endokanabinoidnog receptora; bupropion; topiramat; agonisti leptina; cilijarni neurotrofni faktor; peptidni analozi fragmenta 177-191 humanog hormona rasta; agonisti holecistokinin-A receptora; agonisti melanokortina-3; noradrenergički lekovi kao što je fentermin, dietilpropion, fendimetrazin ili benzfetamin; ili bilo koja kombinacija prethodno pomenutih lekova protiv dijabetesa ili protiv gojaznosti, i/ili
h) lekom koji je potencijalno koristan u lečenju zloupotrebe supstanci npr. zloupotrebi alkohola kao što je naltrekson, akamprosat, disulfiram ili Vivitrex (naltrekson injekcija sa dugotrajnim delovanjem), i/ili,
i) lekom koji je potencijalno koristan u lečenju Kronove bolesti kao što su:
1. jedinjenja 5-ASA kao što je sulfasalazin, oralne formulacije 5-ASA ili rektalne formulacije 5-ASA,
2. glukokortikosteroidi kao što su sistemski steroidi (npr. budesonid ili prednizolon) ili steroidi sa topikalim delovanjem (npr. budesonid),
3. antibiotici kao što je metronidazol ili hinoloni (npr. ciprofloksacin, ofloksacin, norfloksacin, levofloksacin ili moksifloksacin),
4. imunosupresivi kao što je azatioprin, 6-merkaptopurin ili metotreksat,
5. nutritivne terapije kao što su elementarne ili polimerne formule ili pre- i probiotici,
6. biološke terapije npr. TNF-α inhibitori kao što je infliksimab, adalimumab, CDP870, CDP571, etanercept ili onercept,
7. simptomatska sredstva kao što su sredstva protiv dijareje ili protiv grčeva.
[0116] Primeri pogodnih nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIDs) su piroksikam, diklofenak, nabumeton, propionske kiseline uključujući naproksen, flurbiprofen, fenoprofen, ketoprofen i ibuprofen, fenamati uključujući mefenaminsku kiselinu, paracetamol, indometacin, sulindak, meloksikam, apazon, pirazoloni uključujući fenilbutazon, salicilati uključujući aspirin.
[0117] Primeri pogodnih inhibitora COX-2 su rofekoksib (Vioxx), valdekoksib (Bextra), celekoksib (Celebrex), etorikoksib (Arcoxia), lumirakoksib (Prexige), parekoksib (Dynastat), derakoksib (Deram), tirakoksib, meloksikam, nimesulid, (1,1-dimetilheptil)-6a,7,10,10a-tetrahidro-1-hidroksi-6,6dimetil-6H-dibenzo[b,d]piran karbokslna kiselina (CT-3), 2(5H)-furanon, 5,5- dimetil (1-metiletoksi) [4(metilsulfonil)feni1]- (IDFP); karprofen (RIMADYL), (acetiloksi)-benzojeva kiselina, 3-[(nitrooksi)metilfenil estar (NCX4016), P54 (CAS Reg. Br. 130996 0) 2,6-bis(1,1-dimetiletil) [(E)-(2-etil-1,1-diokso izotiazolidiniliden)metil]fenol (S-2474), 5(R)-tio sulfonamid-3(2H)-benzofuranon (SVT-2016) i N-[3-(Formil-amino) okso fenoksi-4H benzopiranil] metansulfonamid ("T-614"); ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0118] Primeri pogodnih COX/5-LOX inhibitora su likofelon (ML-3000 ili [2,2-dimeti1-6-(4-hlorofeni1)-7-fenil-2,3,dihidro-1H-pirolizin-5-i1]-acetatna kiselina), di-terc-butilfenoli, kao što su (E)-(5)-(3,5-di-terc-butil-4-hidroksibenziliden)-2-eti1-1,2-izotiazolidin-1,1-dioksid (S-2474), darbufelon ili tebufelon i farmakološki aktivni metaboliti kao i derivati kao što su dihidro-dimetil-benzofuran i PGV-20229, dihidro-dimetil-benzofuran, jedinjenja izvedena iz tiofena kao što su RWJ-63556, N-hidroksi-N-metil-4-(2,3- bis-(4-metoksifenil)-tiofen-5-il)-butanamid (519812), derivati metoksitetrahidropirana, oksigenisani ksantoni kao što su 1,3,6,7-tetrahidroksiksanton (noratihol) - pirazol tiokarbamati, pirazoli kao što su modifikovani oblici jedinjenja koja sadrže fenidon ili tri-flouro-benzol supstituisani derivat pirazolina BW-755C, tepoksalin i derivati i di-terc-butilpirimidini.
[0119] Smatra se da takva kombinovana terapija dovodi do poboljšanja terapijskog odgovora i/ili povećanja pogodnosti za pojedinca, u poređenju sa pomenutim pojedincem koji se leči bez kompozicije ili kita prema pronalasku.
[0120] U sledećem aspektu, pronalazak se odnosi na upotrebu farmaceutske kompozicije u postupku smanjivanja sporednih efekata povezanih sa lečenjem oralnim putem bilo kojeg od stanja a-e i 1-5 koja su prethodno nabrojana, pri čemu se u postupku aktivni farmaceutski sastojak za lečenje pomenutog stanja koristi u kombinaciji sa jednim ili više od sledećih sredstava:
a) antacidom kao što je 1) magnezijum hidroksid, 2) magnezijum trisilikat, 3) aluminijum hidroksid gel, 3) natrijum hidrogenkarbonat, 4) magaldrat ili bilo koja kombinacija od 1-5 i/ili
b) antagonistom histaminskog receptora H-2 kao što je 1) cimetidin, 2) ranitidin, 3) nizatidin, 4) famotidin, 5) roksatidin, 6) lafutadin ili bilo koja kombinacija od 1-6 i/ili
c) sredstvom za zaštitu ćelije kao što je 1) sukralfat, 2) trikalijum dicitratobizmutat, 3) karbenoksolon, 4) analozi prostaglandina E-2 kao što je mizoprostol, 5) ekabet, 6) cetraksat HCl, 7) teprenon, 8) troksipid, 9) diciklomin hidrohlorid, 10) sofalkon ili bilo koja kombinacija od 1-10 i/ili
d) inhibitorom protonske pumpe (PPI) kao što je 1) omeprazol, 2) ezomeprazol, 3) lansoprazol, 4) pantoprazol, 5) rabeprazol, 6) CS-526/R-105266, 7) AZD 0865, 8) soraprazan ili bilo koja kombinacija od 1-8, i/ili
e) inhibitorom NSAID ili COX ili LOX kao što je npr. inhibitor COX-2 ili inhibitor COX/5-LOX, i/ili
f) pentoksifilinom, npr. u opsegu doza od 400 do 800 mg/dan.
[0121] U određenom primeru izvođenja, aktivna supstanca je jedinjenje koje sadrži estar fumarne kiseline. Naročito, jedinjenje koje sadrži estar fumarne kiseline je bilo koja i sve soli koje su sadržane u lekovima Fumaderm® ili Fumaraat® ili Panaclar® (BG-12) ili opisane u US 6,277,882, US 6,355,676 ili US 6,509,376 ili formulacija prema predmetnom pronalasku. Aktivni farmaceutski sastojak može da bude obezbeđen u formulaciji prema predmetnom pronalasku, ili bilo kojoj formulaciji leka Fumaderm® ili Fumaraat® ili Panaclar® , ili kao što je npr. opisano u US 6,277,882, US 6,355,676 ili US 6,509,376.
[0122] Treba razumeti da ovaj pronalazak nije ograničen na određene opisane primere izvođenja, koji mogu, naravno, da variraju. Treba takođe razumeti se ovde korišćena terminologija upotrebljava samo za opisivanje određenih primera izvođenja, i nije namenjena da bude ograničavajuća, budući da će obim predmetnog pronalaska biti ograničen samo priloženim patentnim zahtevima. Tamo gde je obezbeđen opseg vrednosti, podrazumeva se da je svaka vrednost unutar tog opsega, do desetine jedinice donje granice, osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije, između gornje i donje granice tog opsega i bilo koja druga navedena vrednost ili vrednost unutar navedenog opsega, obuhvaćena pronalaskom. Gornje i donje granice ovih manjih opsega mogu biti nezavisno uključene u manje opsege i one su obuhvaćene pronalaskom, i podležu bilo kojoj specifično isključenoj granici u navedenom opsegu. Tamo gde navedeni opseg obuhvata jednu ili obe granice, opsezi koji isključujući jednu ili obe od onih uključenih granica su takođe uključeni u ovaj pronalazak. Osim ukoliko nije naznačeno drugačije, svi tehnički i naučni termini koji su ovde korišćeni imaju isto značenje koje obično podrazumeva onaj ko ima uobičajeno iskustvo u oblasti kojoj ovaj pronalazak pripada. Mada bilo koji postupci i materijali slični ili ekvivalentni onima koji su ovde opisani, mogu takođe da se koriste u praksi ili ispitivanju predmetnog pronalaska, poželjni postupci i materijali su opisani.
[0123] Treba napomenuti da, kako se koristi ovde i u priloženim patentnim zahtevima, oblici jednine uključuju množinu osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije. Patenti i publikacije koje su ovde diskutovane su obezbeđene samo zbog njihovog objavljivanja pre datuma podnošenja ove prijave. Ništa objavljeno ovde ili u publikaciji ne treba tumačiti kao priznanje da predmetni pronalazak nema pravo da prethodi takvoj patentnoj vrednosti ranijeg pronalaska. Osim toga, datumi objavljivanja koji su obezbeđeni mogu da se razlikuju od stvarnih datuma objavljivanja koji će možda morati da budu nezavisno potvrđeni. Ovde prikazane slike ne moraju nužno da budu nacrtane u razmeri, već su neki delovi i karakteristike uvećani zbog jasnoće.
Primeri
Primer 1
Pripremanje tableta
[0124] 200 g granula se meša sa 150 g mikrokristalne celuloze (npr. Avicel® 102), 97.5 g laktoze (npr. Tablettose®), 10 g natrijum karboksimetilceluloze (npr. Ac-Di-Sol®) i 25 g skroba u toku 30 minuta. Zatim se dodaje 10 g magnezijum stearata i 7.5 g amorfnog silicijum dioksida (npr. Aerosil® 200) i smeša praha se meša 5 minuta.
[0125] Ova smeša praha se komprimuje u tablete pomoću opreme za tabletiranje (prečnik tablete 10 mm, površina oko 280 - 300 mm2). Tablete se oblažu enteričnim omotačem postupkom oblaganja u bubnju za oblaganje ili postupkom sa fluidizovanim slojem kao što je opisano u primeru 4.
Primer 2
Pripremanje tableta
[0126] 200 g mikro-kristala se meša sa 150 g mikrokristalne celuloze (npr. Avicel® 102), 130 g laktoze (npr. Tablettose®), 10 g natrijum karboksimetilceluloze (npr. Ac- Di-Sol®) i 25 mg skroba u toku 30 minuta. Zatim se dodaje 10 g magnezijum stearata i 7.5 g amorfnog silicijum dioksida i smeša praha se meša 5 minuta. Ova smeša praha se komprimuje u tablete pomoću opreme za tabletiranje (prečnik tablete 10 mm, površina oko 280 - 300 mm2). Tablete se oblažu enteričnim omotačem postupkom oblaganja u bubnju za oblaganje ili postupkom sa fluidizovanim slojem kao što je opisano u primeru 4.
Primer 3
Pripremanje kapsula
[0127] Granule ili mikro-kristali se pune u HPMC kapsule i ove kapsule se obložu enteričnim omotačem kao što je opisano u nastavku. U bubnju za oblaganje, Eudragit® L30D-55 se raspršuje na kapsulame na temperaturi sušenja od 60°C do 80°C, u količini od 20 mg polimernog materijala po mm2. Pigmenti i talk se dodaju u odgovarajućoj količini.
Primer 4
Oblaganje tableta enteričnim omotačem
[0128] U bubnju za oblaganje, Eudragit® L30D-55 se raspršuje na kapsule na temperaturi sušenja od 60°C do 80°C, u količini od 6 mg polimernog materijala po mm2. Pigmenti i talk se dodaju u odgovarajućoj količini.
Primer 5
Pripremanje kapsula
[0129] 156 mg mikro-kristala, pripremljenih kao što je opisano u primeru 15, se puni u tvrde želatinske kapsule veličine 0. Kapsule se obložu enteričnim omotačem tako što se potapaju u 5%-tni rastvor HPMCP (Pharmacoat HP 50®) u acetonu po četiri puta sa svake strane kapsule.
Primer 6
Pripremanje granula
[0130] U postupku granulacije 50 g dimetil-fumarata (u nastavku DMF) se pomeša sa 1 g etil celuloze (npr. Ethocel® NF premium) koja je rastvorena u 10 ml 96%-tnog etanola, proseje kroz sito od 1.0 mm i osuši na temperaturi od 50°C do 60°C u toku 30 minuta. Od ovih granula se proizvode tablete i kapsule korišćenjem istog postupka kao što je opisano u primerima 1 i 3.
Primer 7
Pripremanje granula
[0131] U postupku granulacije 50 g DMF se pomeša sa 1 g polivinilacetata (PVA) (npr. Kolllcoat® SR30) koji je rastvoren u 10 ml 96%-tnog etanola, proseje kroz sito od 1.0 mm i osuši na temperaturi od 50°C do 60°C u toku 30 minuta.
Primer 8
Pripremanje granula
[0132] U postupku granulacije 50 g DMF se pomeša sa 15 g praškastog Eudragit® RL 100. Nakon dodavanja odgovarajuće količine 2-propanola i prosejavanja kroz sito od 1.00 mm, granule se suše na temperaturi od 60°C. Od ovih granula se proizvode tablete i kapsule korišćenjem istog postupka kao što je opisano u primerima 1 i 3.
Primer 9
Pripremanje obloženih granula
[0133] U postupku granulacije 50 g DMF se direktno pomeša sa 5 g Eudragit® RL30D, proseje kroz sito (1.00 mm) i osuši na temperaturi od 80°C. Nakon prosejavanja granule se oblažu u aparatu za oblaganje na bazi fluidizovanog sloja (Mini-Glatt) sa 15 g smeše Eudragit® RL30D/RS30D u odnosu 1:1. Od obloženih granula mogu da se proizvode tablete i kapsule korišćenjem istog postupka kao što je opisano u primerima 1 i 3.
Primer 10
Pripremanje obloženih granula
[0134] U postupku granulacije 50 g DMF se meša sa 20%-tnom etil celulozom (npr. Ethocel® NF premium) koja je rastvorena u odgovarajućoj količini 96%-tnog etanola. 15%-tni polietilen glikol 6000 se dodaje tečnosti za granulaciju. Smeša se prosejava kroz sito od 1.00 mm i suši na temperaturi od 50° do 60°C u toku 30 minuta. Nakon prosejavanja granule se oblažu u aparatu za oblaganje na bazi fluidizovanog sloja (Mini-Glatt) smešom u odnosu 2:1 etil celuloze i polietilen glikola 6000 u količini od 20 mg po mm2 površine granula. Od ovih granula mogu da se proizvode tablete i kapsule korišćenjem postupaka opisanih u primerima 1 i 3.
Primer 11
Pripremanje obloženih granula
[0135] U postupku granulacije 50 g DMF se meša sa 10%-tnom etil celulozom (npr. Ethocel® NF premium) koja je rastvorena u odgovarajućoj količini 96%-tnog etanola. 6%-tni povidon (npr. Kollidon® 25) se dodaje tečnosti za granulaciju. Smeša se prosejava kroz sito od 1.00 mm i suši na temperaturi od 50° do 60°C u toku 30 minuta. Nakon prosejavanja granule se oblažu u aparatu za oblaganje na bazi fluidizovanog sloja (Mini-Glatt) sa smešom u odnosu 3:2 etil celuloze i povidona u količini od 20 mg po mm2 površine granula.
[0136] Od ovih granula mogu da se proizvode tablete i kapsule korišćenjem postupaka opisanih u primerima 1 i 3.
Primer 12
Pripremanje obloženih granula
[0137] U postupku granulacije 50 g DMF se meša sa 10%-tnom etil celulozom (npr. Ethocel® NF premium) koja je rastvorena u odgovarajućoj količini 96%-tnog etanola. 5%-tna hidroksipropil celuloza (HPC) (npr. Klucel®) se dodaje tečnosti za granulaciju. Smeša se prosejava kroz sito od 1.00 mm i suši na temperaturi od 50° do 60°C u toku 30 minuta. Nakon prosejavanja granule se oblažu u aparatu za oblaganje na bazi fluidizovanog sloja (mini-Glatt) smešom u odnosu 2:1 etil celuloze i HPC u količini od 20 mg po mm2 površine granula.
[0138] Od ovih granula mogu da se proizvode tablete i kapsule korišćenjem postupaka opisanih u primerima 1 i 3.
Primer 13
Pripremanje obloženih granula
[0139] U postupku granulacije 50 g DMF se direktno meša sa odgovarajućom količinom vodene disperzije Eudragit® NE30D, prosejava kroz sito (1.00 mm) i suši na temperaturi od 80°C. Nakon prosejavanja granule se oblažu u aparatu za oblaganje na bazi fluidizovanog sloja (Mini-Glatt) sa 15 g smeše Eudragit® RL30D/RS30D u odnosu 1:1. Od obloženih granula mogu da se proizvode tablete i kapsule korišćenjem postupaka opisanih u primerima 1 i 3.
Primer 14
Pripremanje obloženih granula
[0140] U postupku granulacije 50 g DMF se direktno meša sa odgovarajućom količinom vodene disperzije Eudragit® RL30D, prosejava kroz sito (1.00 mm) i suši na temperaturi od 80°C. Nakon prosejavanja granule se oblažu u aparatu za oblaganje na bazi fluidizovanog sloja (Mini-Glatt) sa Eudragit®NE30D. Od obloženih granula mogu da se proizvode tablete i kapsule korišćenjem postupaka opisanih u primerima 1 i 3.
Primer 15
Pripremanje obloženih mikro-kristala
[0141] Zasićeni rastvor 50 g DMF u 300 ml 2-propanola se priprema na 60°C i polako hladi uz neprekidno mešanje. Staloženi kristali se otfiltriraju i osuše na 50°C. Kristali se proseju i frakcija 315 - 710 µm se koristi za postupak oblaganja ili u bubnju za oblaganje ili u aparatu za oblaganje na bazi fluidizovanog sloja (Mini-Glatt). Rastvor za oblaganje koji sadrži 12 g etil celuloze (npr. Ethocel® NF premium) i 3 g polietilen glikola 400 u 500 g etanola se raspršuje na površinu praha na temperaturi od 60°C. Nakon sušenja, obloženi kristali se prosejavaju kroz sito od 1.00 mm. Tablete i kapsule mogu da se proizvedu od ovih obloženih DMF kristala korišćenjem postupaka opisanih u primerima 2 i 3.
Primer 16
Pripremanje tableta
[0142] U postupku granulacije 50 g DMF se meša sa 12 g etilceluloze (npr. Ethocel® NF premium) i 3 g polietilenglikola 400 koji je rastvoren u 150 ml 96%-tnog etanola, prosejava kroz sito od 1,0 mm, suši na temperaturi od 50° do 60°C u toku 30 minuta i ponovo prosejava kroz sito od 1,0 mm. Placebo granulat se priprema kao što sledi u nastavku: Tablettose®i Avicel® 102 se pomešaju u jednakim delovima i pretvore u granule sa 2%-tnim povidonom (npr. Kollidon® 25) rastvorenim u vodi (u dovoljnoj količini), proseju kroz sito od 1,0 mm, suše na temperaturi od 50° to 60° C u toku 30 minuta i ponovo proseju kroz sito od 1,0 mm. 60 delova DMF-granulata i 38 delova placebo-granulata se mešaju 30 minuta u aparatu Turbula Shaker Mixer. Jedan deo Aerosila® 200 i jedan deo magnezijum stearata se dodaju i mešavina se ponovo meša 5 minuta. Mešavina se komprimuje u tablete prečnika 10 mm, težine od oko 260 mg i tvrdoće od oko 50 N. Tablete se obložu enteričnim omotačem korišćenjem postupaka opisanih u primeru 4.
Primer 17
Pripremanje tableta
[0143] U postupku granulacije 50g DMF se meša sa 12 g etilceluloze (npr. Ethocel® NF premium) i 3 g polietilenglikola 400 koji je rastvoren u 150 ml 96%-tnog etanola, prosejava kroz sito od 1,0 mm, suši na temperaturi od 50° do 60°C u toku 30 minuta i ponovo prosejava kroz sito od 1,0 mm. Placebo granulat se priprema kao što sledi u nastavku: Tablettose®i Avicel® 102 se pomešaju u jednakim delovima i pretvore u granule sa 2%-tnim povidonom (npr. Kollidon® 25) rastvorenim u vodi (u dovoljnoj količini), proseju kroz sito od 1,0 mm, suše na temperaturi od 50° to 60° C u toku 30 minuta i ponovo proseju kroz sito od 1,0 mm. 60 delova DMF-granulata i 37 delova placebo-granulata se mešaju 30 minuta u aparatu Turbula Shaker Mixer. Jedan deo karboksimetilceluloze (npr. Ac-Di-Sol®), jedan deo Aerosila® 200 i jedan deo magnezijum stearata se dodaju i mešavina se ponovo meša 5 minuta.Mešavina se komprimuje u tablete prečnika 10 mm, težine od oko 260 mg i tvrdoće od oko 50 N. Tablete se obložu enteričnim omotačem korišćenjem postupaka opisanih u primeru 4.
Primer 18
Pripremanje obloženih mikro-kristala
[0144] Zasićeni rastvor 50 g DMF u 300 ml 2-propanola se priprema na 60°C i polako hladi uz neprekidno mešanje. Staloženi kristali se otfiltriraju i osuše na 50°C. Kristali se proseju i frakcija 315 - 710 µm se koristi za postupak oblaganja ili u bubnju za oblaganje ili u aparatu za oblaganje na bazi fluidizovanog sloja (Mini-Glatt). Rastvor za oblaganje koji sadrži 12 g etil celuloze (npr. Ethocel® NF premium) i 3 g povidona (PVP) u 500 g etanola se raspršuje na površinu praha na temperaturi od 60°C. Nakon sušenja, obloženi kristali se prosejavaju kroz sito od 1.00 mm. [0145] Od obloženih DMF kristala mogu da se proizvedu tablete i kapsule korišćenjem postupaka opisanih u primerima 2 i 3.
Primer 19
Pripremanje obloženih mikro-kristala
[0146] Zasićeni rastvor 50 g DMF u 300 ml 2-propanola se priprema na 60°C i polako hladi uz neprekidno mešanje. Staloženi kristali se otfiltriraju i osuše na 50°C. Kristali se proseju i frakcija 315 - 710 µm se koristi za postupak oblaganja ili u bubnju za oblaganje ili u aparatu za oblaganje na bazi fluidizovanog sloja (Mini-Glatt). Rastvor za oblaganje koji sadrži 12 g etil celuloze (npr. Ethocel® NF premium) i 3 g hidroksilpropilceluloze (HPC) u 500 g etanola se raspršuje na površinu praha na temperaturi od 60°C. Nakon sušenja, obloženi kristali se prosejavaju kroz sito od 1.00 mm. Od ovih obloženih DMF kristala mogu da se proizvedu tablete i kapsule korišćenjem postupaka opisanih u primerima 2 i 3.
Primer 20
Pripremanje mikro-kristala
[0147] DMF-kristali se pripremaju kao što je opisano u primeru 15, ali se 2%-tna etil celuloza, u odnosu na masu kristala, dodaje direktno 2-propanolu pre taloženja kristala.
Primer 21
Pripremanje obloženih mikro-kristala
[0148] 50 g DMF kristala pripremljenih kao što je opisano u primeru 15 se oblaže aparatu za oblaganje na bazi fluidizovanog sloja (Mini-Glatt) na temperaturi od 80°C sa 20 g vodene disperzije smeše u odnosu 1:1 Eudragit® RL30D/RS30D. Od ovih obloženih DMF kristala mogu da se proizvedu tablete i kapsule korišćenjem postupaka opisanih u primerima 2 i 3.
Primer 22
Pripremanje tableta
[0149] DMF-kristali pripremljeni kao što je opisano u primeru 15 se direktno mešaju sa 25%-tnim čvrstim Eudragit® RS PO/RL PO u odnosu od 1:2 i od njih se proizvode tablete kao što je opisano u primeru 2.
Primer 23
Pripremanje obloženih mikro-kristala
[0150] DMF kristali pripremljeni kao što je opisano u primeru 15 se oblažu u aparatu za oblaganje na bazi fluidizovanog sloja (Mini-Glatt) sa izvesnom količinom 5%-tne (u odnosu na masu kristala) vodene disperzije polivinil acetata (npr. Kollicoat®SR 30D). Od ovih obloženih DMF kristala mogu da se proizvedu tablete i kapsule korišćenjem postupaka opisanih u primerima 2 i 3.
Primer 24
Pripremanje granula
[0151] U postupku granulacije, 50 g DMF se meša sa 15%-tnom etil celulozom (npr. Ethocel® NF premium) koja je rastvorena u u odgovarajućoj količini 96%-tnog etanola. 10%-tni polietilen glikol 6000 se dodaje tečnosti za granulaciju. Smeša se prosejava kroz sito od 1.00 mm i suši na temperaturi od 50°C do 60°C u toku 30 minuta. Od ovih granula mogu da se proizvode tablete i kapsule korišćenjem postupaka opisanih u primerima 1 i 3.
Primer 25
Pripremanje granula
[0152] U postupku granulacije, 50 g dietil-fumarata (DEF) se meša sa 15%-tnom etil celulozom (npr. Ethocel® NF premium) koja je rastvorena u odgovarajućoj količini 96%-tnog etanola. 10% polietilen glikol 6000 se dodaje tečnosti za granulaciju. Smeša se prosejava kroz sito od 1.00 mm i suši na temperaturi od 50° do 60°C u toku 30 minuta. Od ovih granula mogu da se proizvode tablete i kapsule korišćenjem istog postupaka opisanih u primerima 1 i 3.
Primer 26
Pripremanje tableta
[0153] Granulat se priprema kao što je opisano u primeru 24 ali umesto PEG 6000, dodaje se 10%-tni povidon (npr. Kollidon® 25). Od ove smeše mogu da se proizvode tablete i kapsule korišćenjem postupaka opisanih u primerima 1 i 3.
Primer 27
Pripremanje tableta
[0154] Granulat se priprema kao što je opisano u primeru 24 ali umesto PEG 6000, dodaje se 10%-tna hidroksil propil metilceluloza. Od ove smeše mogu da se proizvode tablete i kapsule korišćenjem postupaka opisanih u primerima 1 i 3.
Primer 28
[0155] 50 g DMF kristala pripremljenih kao što je opisano u primeru 15 se oblažu u aparatu za oblaganje na bazi fluidizovanog sloja (Mini-Glatt) na temperaturi od 80°C sa 20 g vodene disperzije smeše Eudragit® RL30D/RS30D u odnosu 1:1. Obloženi kristali se obložu enteričnim omotačem u bubnju za oblaganje kao što je opisano u nastavku teksta. Eudragit® L30D-55 se raspršuje na temperaturama sušenja od 60°C do 80°C na obložene kristale u količini od 6 mg polimernog materijala po mm2 .
[0156] Ovi dvostruko obloženi DMF kristali se pune ili u tvrde želatinske ili u meke želatinske kapsule ili se od njih proizvode tablete korišćenjem postupka opisanog u primeru 2.
Primer 29
Pripremanje tableta
[0157] U postupku granulacije 50g DMF se meša sa 12 g etilceluloze (npr. Ethocel® NF premium) i 3 g hidroksipropil celuloze (npr. Klucel®) koja je rastvorena u 150 ml 96%-tnog etanola, prosejava kroz sito od 1,0 mm, suši na temperaturi od 50° do 60°C u toku 30 minuta i ponovo prosejava kroz sito od 1,0 mm. Tablettose® i Avicel® 102 se pomešaju u jednakim delovima i pretvore u granule sa 2%-tnim povidonom (npr. Kollidon® 25) rastvorenim u vodi (u dovoljnoj količini). 60 delova DMF-granulata i 38 delova placebo-granulata se mešaju 30 minuta u aparatu Turbula Shaker Mixer. Jedan deo Aerosila® 200 i jedan deo magnezijum stearata se dodaju i mešavina se ponovo meša 5 minuta. Mešavina se komprimuje u tablete prečnika 10 mm, težine od oko 260 mg i tvrdoće od oko 50 N. Tablete se obložu enteričnim omotačem korišćenjem postupka opisanog u primeru 4.
Primer 30
Određivanje profila rastvaranja kapsula sa oslobađanjem kontrolisanim pH vrednošću
[0158] Profil rastvaranja se određuje kao što je opisano u SAD farmakopeji korišćenjem rotirajuće korpe sa 6 takozvanih Levy-čaša kapaciteta od 1 litra i 6 elemenata za mešanje sadržaja korpe koji se pokreću električnim motorom (na 100 rpm). Levy-čaše se pune 0,1N HCl (temperatura vodenog kupatila je 37°C+/- 0.5°C) i kapsule smeštaju u korpe. Nakon 2 časa, kiselina se uklanja iz posuda i zamenjuje medijumom za rastvaranje (USP fosfatni pufer, pH 6.5) i ispituje narednih 6 časova. Uzorci (5ml) se uzimaju nakon 0, 60 i 120 minuta iz kiseline kao medijuma, i nakon 30, 60, 90, 120, 180, 240, 300 i 360 minuta iz pufera kao medijuma nakon zamene medijuma za rastvaranje sa USP puferom. Umesto zamene količine puferskog rastvora koja je izvučena nakon svakog uzorka, gubitak pufera se uzima u obzir kada se izračunava količina oslobođenog DMF. Količina DMF se određuje pomoću HPLC metode (Kontron XXX) korišćenjem Merck LiChroCART RP8 5 µM, sa kolonom od 20 cm, temperiranom na 25°C. Mobilna faza se sastoji od smeše (35:65) acetonitrila i 0.0725 mol/l NaH2PO4*H20-pufera podešenog na pH vrednost 3.2 fosfornom kiselinom. UV detektor se podešava na talasnu dužinu od 230 nm, a brzina protoka na 1.0 ml u minutu. Pik DMF-a može da se detektuje nakon retencionog vremena od oko 5 minuta. ;Primer 31 ;Određivanje profila rastvaranja tableta sa pH kontrolisanim oslobađanjem koje nisu obložene enteričnim omotačem ;[0159] Profil rastvaranja se određuje korišćenjem 6 takozvanih Levy-čaša kapaciteta od 1 litra i 6 lopatica kao elemenatima za mešanje koje pokreće električni motor. Brzina rotacije lopatica je 100 rpm. Levy-čaše se pune USP fosfatnim puferom, pH 6.5 (temperatura vodenog kupatila je 37°C+/- 0.5°C) i tablete smeštaju u Levy-čaše. Uzorci (5ml) se uzimaju nakon 0, 30, 60, 90, 120, 180, 240, 300 i 360 minuta iz pufera kao medijuma nakon zamene medijuma za rastvaranje sa USP puferom. Umesto zamene količine puferskog rastvora koja je izvučena nakon svakog uzorka, gubitak pufera se uzima u obzir kada se izračunava količina oslobođenog DMF. Količina DMF se određuje pomoću HPLC metode (Kontron XXX) korišćenjem Merck LiChroCART RP8 5 µM, sa kolonom od 20 cm, temperiranom na 25°C. Mobilna faza se sastoji od smeše (35:65) acetonitrila i 0.0725 mol/l NaH2PO4*H20-pufera podešenog na pH vrednost 3.2 fosfornom kiselinom. UV detektor se podešava na talasnu dužinu od 230 nm, a brzina protoka na 1.0 ml u minutu. Pik DMF-a može da se detektuje nakon retencionog vremena od oko 5 minuta.
Primer 32
[0160] Profil rastvaranja kapsula pripremljenih kao što je opisano u primeru 5 se određuje kao što je opisano u primeru 30. Profil rastvaranja je prikazan na slici 1.
Primer 33
[0161] Profil rastvaranja tableta (pre nego što je nanet enterični omotač) pripremljenih kao što je opisano u primeru 16 se određuje kao što je opisano u primeru 31. Profil rastvaranja je prikazan na slici 2.
Primer 34
[0162] Profil rastvaranja tableta (pre nego što je nanet enterični omotač) pripremljenih kao što je opisano u primeru 17 se određuje kao što je opisano u primeru 31. Profil rastvaranja je prikazan na slici 3.

Claims (4)

1.  Farmaceutska kompozicija za oralnu upotrebu sa kontrolisanim oslobađanjem koja se sastoji od dimetil-fumarata kao aktivne supstance, naznačena time što farmaceutska kompozicija pretstavlja dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem obložen enteričnim omotačem, pri čemu se oslobađanje dimetil-fumarata – kada se podvrgne in vitro testu za rastvaranje koji uključuje 0.1 N hlorovodoničnu kiselinu kao medijum za rastvaranje u toku prva 2 časa ispitivanja i zatim 0.05 M fosfatni pufer pH 6.5 kao medijum za rastvaranje, pri čemu se profil rastvaranja određuje kao što je opisano u SAD farmakopeji, na temperaturi od 37°C i rotacionoj brzini od 100 rpm, korišćenjem rotirajuće korpe za kapsulu i aparata za rastvaranje sa lopaticom za tabletu – odvija kao što sledi:u prva 3 časa nakon početka ispitivanja najviše 70% tež./tež. od ukupne količine dimetil-fumarata sadržane u kompoziciji se oslobađa, iu prva 4 časa nakon početka ispitivanja najviše 92% tež./tež. od ukupne količine dimetil-fumarata se oslobađa.
2. Kompozicija sa kontrolisanim oslobađanjem prema patentnom zahtevu 1 za primenu jednom dnevno.
3. Kompozicija sa kontrolisanim oslobađanjem prema patentnom zahtevu 1 za primenu dva puta dnevno.
4. Farmaceutska kompozicija sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što količina dimetil-fumarata u doznom obliku iznosi od 90 mg do 360 mg aktivne supstance.
Kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što količina u doznom obliku iznosi 90, 120, 180, 240 ili 360 mg dimetil-fumarata.
MEP-2017-102A 2004-10-08 2005-10-07 Farmaceutske kompozicije sa kontrolisanim oslobađanjem koje sadrže estar fumarne kiseline ME02746B (me)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200401546 2004-10-08
DKPA200401736 2004-11-10
DKPA200500211 2005-02-11
DKPA200500419 2005-03-23
US69151305P 2005-06-16 2005-06-16
EP14172390.8A EP2801354B1 (en) 2004-10-08 2005-10-07 Controlled release pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ME02746B true ME02746B (me) 2018-01-20

Family

ID=50726313

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2017-102A ME02746B (me) 2004-10-08 2005-10-07 Farmaceutske kompozicije sa kontrolisanim oslobađanjem koje sadrže estar fumarne kiseline
MEP-2015-540A ME02253B (me) 2004-10-08 2005-10-07 Farmaceutske kompozicije sa kontrolisanim oslobađanjem koje sadrže estar fumarne kiseline

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2015-540A ME02253B (me) 2004-10-08 2005-10-07 Farmaceutske kompozicije sa kontrolisanim oslobađanjem koje sadrže estar fumarne kiseline

Country Status (18)

Country Link
US (29) US20140099364A2 (me)
EP (9) EP1799196B1 (me)
JP (5) JP2008515822A (me)
CY (5) CY1113792T1 (me)
DE (4) DE14172396T1 (me)
DK (4) DK2801355T3 (me)
ES (5) ES2525497T3 (me)
FR (1) FR15C0074I2 (me)
HR (1) HRP20170677T1 (me)
HU (3) HUE028342T2 (me)
LT (2) LT2801354T (me)
LU (1) LU92871I2 (me)
ME (2) ME02746B (me)
PL (4) PL2316430T3 (me)
PT (4) PT1799196T (me)
RS (2) RS55936B1 (me)
SI (4) SI1799196T1 (me)
WO (1) WO2006037342A2 (me)

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19853487A1 (de) 1998-11-19 2000-05-25 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Dialkylfumaraten
ITMI20110713A1 (it) 2011-04-29 2012-10-30 Bracco Imaging Spa Processo per la preparazione di un derivato solfatato di3,5-diiodo-o-[3-iodofenil]-l-tirosina
ITMI20022394A1 (it) 2002-11-13 2004-05-14 Bracco Spa Uso di triiodotironina 3-solfato come farmaco ad attivita' tireomimetica e relative formulazioni farmaceutiche.
CA2526586C (en) * 2003-09-09 2010-03-16 Biogen International Gmbh The use of fumaric acid derivatives for treating cardiac insufficiency, and asthma
PL2316430T3 (pl) 2004-10-08 2012-11-30 Forward Pharma As Kompozycje farmaceutyczne o kontrolowanym uwalnianiu, zawierające ester kwasu fumarowego
US7803817B2 (en) 2005-05-11 2010-09-28 Vecta, Ltd. Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion
US7981908B2 (en) 2005-05-11 2011-07-19 Vecta, Ltd. Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion
WO2007042034A1 (en) * 2005-10-07 2007-04-19 Aditech Pharma Ab Controlled release pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester
EP1940382A2 (en) * 2005-10-07 2008-07-09 Aditech Pharma AB Combination therapy with fumaric acid esters for the treatment of autoimmune and/or inflammatory disorders
CA2633167A1 (en) * 2005-12-16 2007-07-12 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with metformin
US20070142905A1 (en) * 2005-12-16 2007-06-21 Medtronic Vascular, Inc. Medical devices to treat or inhibit restenosis
PL2046334T3 (pl) * 2006-07-25 2015-02-27 Vecta Ltd Kompozycje i sposoby hamowania wydzielania kwasów żołądkowych z wykorzystaniem pochodnych małych kwasów dikarboksylowych w połączeniu z PPI
EP2680010A1 (en) 2007-02-08 2014-01-01 Biogen Idec MA Inc. Nrf2 screening assays and related methods and compositions
ES2599227T3 (es) 2007-02-08 2017-01-31 Biogen Ma Inc. Neuroprotección en enfermedades desmielinizantes
RU2554347C2 (ru) 2008-08-19 2015-06-27 Ксенопорт, Инк. Пролекарства метилгидрофумарата, фармацевтические композиции с ними и способы применения
HK1252751A1 (en) * 2009-01-09 2019-05-31 Fwp Ip Aps Pharmaceutical formulation comprising one or more fumaric acid esters in an erosion matrix
EP2379062A1 (en) * 2009-01-09 2011-10-26 Forward Pharma A/S Pharmaceutical composition comprising one or more fumaric acid esters
CN102369001A (zh) 2009-01-09 2012-03-07 前进制药公司 包含溶蚀骨架中的一种或多种富马酸酯的药物制剂
JP2012525385A (ja) 2009-04-29 2012-10-22 バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド 神経変性および神経炎症の治療
EP2982371A1 (en) 2010-02-12 2016-02-10 Biogen MA Inc. Dimethyl fumarate with glatiramer acetate or interferon-beta for treating multiple sclerosis
MX339408B (es) * 2010-03-09 2016-05-24 Alkermes Pharma Ireland Ltd Composiciones farmaceuticas entericas resistentes al alcohol.
KR101865883B1 (ko) * 2011-04-08 2018-06-08 브라코 이미징 에스.피.에이. 3,5-디요오도-ｏ-[3-요오도페닐]-ｌ-티로신의 황산화 유도체의 제조 방법
KR20150080037A (ko) 2011-06-08 2015-07-08 바이오젠 엠에이 인코포레이티드 고순도 및 결정질 다이메틸 푸마레이트의 제조 방법
EP2782561A1 (en) * 2011-11-24 2014-10-01 Synthon BV Controlled release particles comprising dimethyl fumarate
WO2013076216A1 (en) 2011-11-24 2013-05-30 Synthon Bv Controlled release particles comprising dimethyl fumarate
US9504679B2 (en) 2011-12-19 2016-11-29 Bjoern Colin Kahrs Pharmaceutical compositions comprising glitazones and Nrf2 activators
US20130158077A1 (en) 2011-12-19 2013-06-20 Ares Trading S.A. Pharmaceutical compositions
CN114146081A (zh) * 2012-02-07 2022-03-08 比奥根玛公司 含有富马酸二甲酯的药物组合物
JP5918395B2 (ja) 2012-02-07 2016-05-18 ゼノポート，インコーポレイティド モルホリノアルキルフマレート化合物、医薬組成物及び使用方法
US10945984B2 (en) 2012-08-22 2021-03-16 Arbor Pharmaceuticals, Llc Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects
CA2882730C (en) 2012-08-22 2019-12-31 Arbor Pharmaceuticals, Llc Oral dosage forms of methyl hydrogen fumarate and prodrugs thereof
EP2934503B1 (en) 2012-12-21 2019-04-10 Biogen MA Inc. Deuterium substituted fumarate derivatives
US8669281B1 (en) 2013-03-14 2014-03-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
KR102085557B1 (ko) 2013-03-14 2020-03-06 엘커메스 파마 아일랜드 리미티드 푸마레이트의 프로드럭 및 다양한 질환을 치료하는데 있어서의 이들의 용도
US10179118B2 (en) 2013-03-24 2019-01-15 Arbor Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate
US9302977B2 (en) 2013-06-07 2016-04-05 Xenoport, Inc. Method of making monomethyl fumarate
US9421182B2 (en) 2013-06-21 2016-08-23 Xenoport, Inc. Cocrystals of dimethyl fumarate
CA2919381A1 (en) * 2013-08-01 2015-02-05 Xenoport, Inc. Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects
EA201690102A1 (ru) * 2013-08-26 2016-06-30 Форвард Фарма А/С Фармацевтическая композиция, содержащая диметилфумарат, для введения в низкой суточной дозе
US9416096B2 (en) 2013-09-06 2016-08-16 Xenoport, Inc. Crystalline forms of (N,N-Diethylcarbamoyl)methyl methyl (2E)but-2-ene-1,4-dioate, methods of synthesis and use
SMT202100205T1 (it) 2013-12-12 2021-07-12 Almirall Sa Composizioni farmaceutiche comprendenti dimetil fumarato
US10172794B2 (en) 2013-12-13 2019-01-08 Biogen Ma Inc. Controlled release dosage form for once daily administration of dimethyl fumarate
JP6337135B2 (ja) 2014-02-24 2018-06-06 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド フマル酸エステルのスルホンアミドプロドラッグ及びスルフィンアミドプロドラッグ並びに種々の疾患の治療におけるその使用
ES2713157T3 (es) 2014-02-28 2019-05-20 Banner Life Sciences Llc Cápsulas blandas entéricas de liberación controlada de ésteres de fumarato
US9326947B1 (en) 2014-02-28 2016-05-03 Banner Life Sciences Llc Controlled release fumarate esters
US9636318B2 (en) 2015-08-31 2017-05-02 Banner Life Sciences Llc Fumarate ester dosage forms
US10098863B2 (en) 2014-02-28 2018-10-16 Banner Life Sciences Llc Fumarate esters
EP3650042A1 (en) 2014-03-14 2020-05-13 Biogen MA Inc. Dimethyl fumarate and vaccination regimens
US9999672B2 (en) 2014-03-24 2018-06-19 Xenoport, Inc. Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters
WO2015161113A1 (en) * 2014-04-16 2015-10-22 Zynga Inc. Systems and methods of incentivizing game play
AU2015328676B2 (en) * 2014-10-08 2017-07-20 Banner Life Sciences Llc Controlled release enteric soft capsules of fumarate esters
WO2016061393A1 (en) 2014-10-15 2016-04-21 Xenoport, Inc. Fumarate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use
MA40985A (fr) 2014-11-17 2017-09-26 Biogen Ma Inc Méthodes de traitement de la sclérose en plaques
MA40982A (fr) * 2014-11-19 2017-09-26 Biogen Ma Inc Formulation de bille pharmaceutique comprenant du fumarate de diméthyle
MA41139B1 (fr) 2014-12-11 2026-02-27 Laboratoires Juvise Pharmaceuticals Combinaison pharmaceutique comprenant du ponesimod et son utilisation dans le traitement de la sclérose en plaque
KR20200013086A (ko) 2014-12-11 2020-02-05 액테리온 파마슈티칼 리미티드 선택적 s1p1 수용체 효능제에 대한 투약 섭생
KR102283582B1 (ko) 2014-12-23 2021-07-30 한미약품 주식회사 푸마르산 에스테르를 함유하는 미니-정제 형태의 약제학적 제제
WO2016113754A2 (en) * 2015-01-14 2016-07-21 Leiutis Pharmaceuticals Pvt, Ltd. Novel oral dosage forms of dimethyl fumarate
SG10201907291QA (en) * 2015-02-08 2019-09-27 Alkermes Pharma Ireland Ltd Monomethylfumarate prodrug compositions
AU2016231883B2 (en) * 2015-03-17 2019-03-07 Hetero Labs Limited Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate
MA41785A (fr) * 2015-03-20 2018-01-23 Biogen Ma Inc Procédés et compositions pour l'administration intraveineuse de fumarates pour le traitement de maladies neurologiques
WO2016194004A1 (en) * 2015-06-01 2016-12-08 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate
MX387092B (es) 2015-06-17 2025-03-19 Biogen Ma Inc Particulas de dimetilfumarato y composiciones farmaceuticas de estas.
US10213411B2 (en) 2015-08-27 2019-02-26 Vijaykumar Rajasekhar Use of prodrugs of fumarates in treating heart failure diseases
WO2017060420A1 (en) 2015-10-07 2017-04-13 Neurovive Pharmaceutical Ab Protected fumaric acid-based metabolites for the treatment of autoimmune diseases
PL3407873T3 (pl) * 2016-01-28 2025-01-13 Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. Sposób otrzymywania granulatu zawierającego fumaran dimetylu
US10463642B2 (en) 2016-02-01 2019-11-05 Vijaykumar Rajasekhar Methods of treating heart failure diseases using prodrugs of methyl hydrogen fumarate
CA3013472A1 (en) * 2016-02-11 2017-08-17 Biogen Ma Inc. Pharmaceutical bead formulations comprising dimethyl fumarate
KR20200018458A (ko) 2017-06-23 2020-02-19 알미랄, 에스.에이. 디메틸 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물
US11186556B1 (en) 2018-10-16 2021-11-30 Celgene Corporation Salts of a thiazolidinone compound, solid forms, compositions and methods of use thereof
US11014897B1 (en) 2018-10-16 2021-05-25 Celgene Corporation Solid forms comprising a thiazolidinone compound, compositions and methods of use thereof
US11013723B1 (en) 2018-10-16 2021-05-25 Celgene Corporation Solid forms of a thiazolidinone compound, compositions and methods of use thereof
US11014940B1 (en) 2018-10-16 2021-05-25 Celgene Corporation Thiazolidinone and oxazolidinone compounds and formulations
TR201818293A2 (tr) * 2018-11-30 2020-06-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Di̇meti̇l fumarat i̇çeren geci̇kmeli̇ salim sağlayan kapsül
RU2742745C1 (ru) * 2019-09-24 2021-02-10 Акционерное общество "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" Лекарственная форма в виде капсулы, содержащая таблетки с диметилфурмаратом
US11903918B2 (en) 2020-01-10 2024-02-20 Banner Life Sciences Llc Fumarate ester dosage forms with enhanced gastrointestinal tolerability
CA3182369A1 (en) 2020-05-06 2021-07-22 Imcyse Sa Combination treatment for fumarate-related diseases
FR3122850A1 (fr) * 2021-05-11 2022-11-18 Faurecia Sièges d'Automobile Siège de véhicule pliable
CN117597106A (zh) 2021-05-28 2024-02-23 美国安进公司 阿普斯特配制品
US20250000799A1 (en) * 2021-11-11 2025-01-02 V-Ensure Pharma Technologies Private Limited Reconstitutable, Single Use Antidiabetic Compositions
CA3242243A1 (en) * 2021-12-23 2023-06-29 Gencaps Sarl Drug delivery system comprising monomethyl fumarate
CN116524199B (zh) * 2023-04-23 2024-03-08 江苏大学 一种基于PReNet渐进式网络的图像去雨方法及装置

Family Cites Families (141)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2764609A (en) * 1953-07-24 1956-09-25 Monsanto Chemicals Isomerization of dialkyl maleates to dialkyl fumarates
US3078302A (en) * 1958-09-25 1963-02-19 Monsanto Chemicals Production of dialkyl fumarates
GB1153927A (en) 1966-08-25 1969-06-04 Wilhelm Hoerrmann Medicinal Composition Suitable For Treating Diseases Of The Retina
US4952594A (en) * 1973-06-18 1990-08-28 Mercer James B Reagents and method for therapeutic treatment of multiple sclerosis
DE2703964A1 (de) 1975-07-08 1978-08-03 Walter Dr Schweckendiek Pharmazeutische zubereitungen zur behandlung von psoriasis
DE2530372A1 (de) 1975-07-08 1977-01-13 Walter Dr Schweckendiek Pharmazeutische zubereitungen zur behandlung von psoriasis
US4145438A (en) * 1975-09-10 1979-03-20 Fisons Limited Method for treatment of eczema or psoriasis
DE2621214C3 (de) 1976-05-13 1981-11-12 Koronis Gmbh Chemisch-Pharmazeutische Praeparate, 5441 Sassen Verwendung von Stabilisatoren in Arzneimitteln mit Fumarsäuremonoäthylester und desen Mineralsalzen
DE2732131A1 (de) 1977-07-15 1979-01-25 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von seitenstaendige hydroxylgruppen aufweisenden isocyanat-polyadditionsprodukten
DE2749188C2 (de) 1977-11-03 1981-11-12 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Vorrichtung zum automatischen Einführen eines schnellaufenden Fadens in einen Fadenführungskanal einer Fadenbehandlungsvorrichtung
DE2840498C2 (de) 1978-09-18 1980-04-10 Walter Dr. 6700 Ludwigshafen Schweckendiek Pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung von Psoriasis
US4302440B1 (en) * 1980-07-31 1986-08-05 Easily-swallowed, powder-free and gastric-disintegrable aspirin tablet thinly-coated with hydroxypropyl methylcellulose and aqueous spray-coating preparation thereof
US5149695A (en) * 1985-01-15 1992-09-22 Speiser Peter P Fumaric acid derivatives, process for the production thereof and pharmaceutical compositions containing same
CH664150A5 (de) * 1985-01-15 1988-02-15 Peter Paul Prof Dr Speiser Fumarsaeureprodrug, verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltende darreichungsformen.
US4693896A (en) 1985-10-07 1987-09-15 Fmc Corporation Ethylcellulose-coated, gastric-disintegrable aspirin tablet
US4855305A (en) 1987-03-23 1989-08-08 Applied Medical Research Compositions and methods of effecting contraception utilizing melatonin
DE3711155A1 (de) * 1987-04-02 1988-10-13 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von maleinsaeuredimethylester
IL83775A (en) 1987-09-04 1991-12-15 Dexter Chemical Corp Amino acid esters and amides of fumaric acid and pharmaceutical compositions containing them for use in the treatment of psoriasis
US5242905A (en) * 1987-09-04 1993-09-07 Dexter Chemical Corporation Pharmaceutical compositions for the treatment of psoriasis
US5214196A (en) * 1987-09-04 1993-05-25 Dexter Chemical Corporation Diethyl ester of di-glycyl fumaramide
US4959389A (en) * 1987-10-19 1990-09-25 Speiser Peter P Pharmaceutical preparation for the treatment of psoriatic arthritis
US5424332A (en) * 1987-10-19 1995-06-13 Speiser; Peter P. Pharmaceutical composition and process for the production thereof
US5023245A (en) * 1987-11-10 1991-06-11 Hauser-Kuhrts, Inc. Improved niacin formulation
US4911917A (en) * 1988-06-28 1990-03-27 Hauser-Kuhrts, Inc. Cholesterol-lowering combination comopsitions of magnesium salt and niacin
US4965252A (en) 1988-06-28 1990-10-23 Hauser-Kuhrts, Inc. Cholesterol-lowering combination compositions of guar gum and niacin
DE3834794A1 (de) 1988-10-12 1990-04-19 F Schielein Oral zu verabreichendes mittel zur behandlung von psoriasis
GB2253346A (en) 1991-02-22 1992-09-09 John Rhodes Delayed release oral dosage forms for treatment of intestinal disorders
US5484610A (en) 1991-01-02 1996-01-16 Macromed, Inc. pH and temperature sensitive terpolymers for oral drug delivery
US5246947A (en) * 1991-09-23 1993-09-21 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Substituted pyridinylamino-1,2-benzisothiazoles and their use for treating depression
FR2694693B1 (fr) 1992-07-28 1994-10-28 Abrax Bio Labs Sa Composition pharmaceutique à base de flavopéréirine et son utilisation dans un traitement contre le virus VIH.
DE69425453T2 (de) * 1993-04-23 2001-04-12 Novartis Ag, Basel Wirkstoffabgabevorrichtung mit gesteuerter Freigabe
US5434185A (en) 1993-05-17 1995-07-18 The University Of Kentucky Research Foundation Method for inhibiting angiogenesis with aurintricarboxylic acid, its analogues or salts
HUT77530A (hu) 1994-05-06 1998-05-28 Pfizer Inc. Azitromicint tartalmazó, szabályozott hatóanyag-felszabadítású dózisformák
US5589504A (en) * 1994-07-26 1996-12-31 Cornell Research Foundation, Inc. Treatment of newborn jaundice
FR2725623A1 (fr) 1994-10-18 1996-04-19 Flamel Tech Sa Microcapsules medicamenteuses et/ou nutritionnelles pour administration per os
US5716625A (en) 1994-12-21 1998-02-10 Cosmederm Technologies Formulations and methods for reducing skin irritation
US6139850A (en) * 1994-12-21 2000-10-31 Cosmederm Technologies Formulations and methods for reducing skin irritation
US5804203A (en) 1994-12-21 1998-09-08 Cosmederm Technologies Topical product formulations containing strontium for reducing skin irritation
EP0737471A3 (fr) * 1995-04-10 2000-12-06 L'oreal Utilisation d'un sel d'une métal alcalino-terreux comme inhibiteur de TNF-alpha dans une composition unique et composition obtenue
AU5787996A (en) 1995-04-19 1996-11-07 Lipoprotein Technologies, Inc. Compositions, kits, and methods for administration of antilipemic and anti-platelet aggregation drugs
FR2749759B1 (fr) * 1996-06-17 1999-11-26 Adir Utilisation de sels de strontium pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinees au traitement de l'arthrose
GB9613470D0 (en) * 1996-06-27 1996-08-28 Ciba Geigy Ag Small solid oral dosage form
AU3889197A (en) 1996-07-26 1998-02-20 Douglas V Faller Compositions comprising an inducing agent and an anti-viral agent for the treat ment of blood, viral and cellular disorders
WO1998035666A1 (en) 1997-02-13 1998-08-20 Nanosystems Llc Formulations of nanoparticle naproxen tablets
DE19721099C2 (de) * 1997-05-20 1999-12-02 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Fumarsäurederivaten
NZ333474A (en) * 1998-01-02 1999-06-29 Mcneil Ppc Inc A chewable tablet containing ibuprofen, fumaric acid and a non hydrocolloid binder e.g. a wax or a fat
DK1051159T3 (da) 1998-01-22 2002-08-05 Zentaris Ag Faste farmaceutiske præparater indeholdende miltefosin til oral administration ved behandling af leishmaniasis
DE19814358C2 (de) 1998-03-31 2002-01-17 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Alkylhydrogenfumaraten zur Behandlung von Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Neurodermitis und Enteritis regionalis Crohn
JP4533531B2 (ja) * 1998-04-03 2010-09-01 ビーエム リサーチ エイ／エス 制御放出組成物
US20050220909A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-06 Theoharides Theoharis C Composition for protection against superficial vasodilator flush syndrome
DE19839566C2 (de) 1998-08-31 2002-01-17 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Fumarsäurederivaten in der Transplantationsmedizin
DE19848260C2 (de) 1998-10-20 2002-01-17 Fumapharm Ag Muri Fumarsäure-Mikrotabletten
DE19853487A1 (de) * 1998-11-19 2000-05-25 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Dialkylfumaraten
KR100297705B1 (ko) * 1999-03-29 2001-10-29 김덕중 낮은 온저항과 높은 항복전압을 갖는 전력용 반도체소자
US6537584B1 (en) 1999-11-12 2003-03-25 Macromed, Inc. Polymer blends that swell in an acidic environment and deswell in a basic environment
DE10000577A1 (de) 2000-01-10 2001-07-26 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Behandlung mitochondrialer Krankheiten
KR20010112941A (ko) * 2000-02-15 2001-12-22 오하시 미츠오 푸마르산에스테르류의 제조방법
EP1762557B1 (en) * 2000-02-16 2011-04-06 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Aspirin-triggered lipid mediators
IT1317042B1 (it) * 2000-06-14 2003-05-26 Biosalts Srl Fumarati doppi di una carnitina e creatina, e integratori alimentari,dietetici e farmaci che li contengono.
EP1172101A1 (en) * 2000-06-20 2002-01-16 Helsinn Healthcare S.A. The use of nimesulide for the treatment of psoriasis and psoriatic arthritis
WO2002002190A2 (en) * 2000-07-05 2002-01-10 Johns Hopkins School Of Medicine Prevention and treatment of neurodegenerative diseases by glutathione and phase ii detoxification enzymes
WO2002032374A2 (en) * 2000-10-18 2002-04-25 Immunex Corporation Methods for treating il-18 mediated disorders
US7157423B2 (en) * 2001-01-12 2007-01-02 Fumapharm Ag Fumaric acid amides
DE10101307A1 (de) * 2001-01-12 2002-08-01 Fumapharm Ag Muri Fumarsäurederivate als NF-kappaB-Inhibitor
SE0100200D0 (sv) 2001-01-24 2001-01-24 Astrazeneca Ab New film coating
WO2003004001A1 (en) 2001-07-06 2003-01-16 Lifecycle Pharma A/S Controlled agglomeration
NO20014746D0 (no) 2001-09-28 2001-09-28 Clas M Kjoelberg Smertelindrende middel
TWI239520B (en) * 2001-10-12 2005-09-11 Konica Corp Objective lens, optical element, optical pick-up apparatus and optical information recording and/or reproducing apparatus equipped therewith
US20030152622A1 (en) 2001-10-25 2003-08-14 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral diuretic
WO2003041705A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Pharmacia Corporation Oral dosage form of a sulfonamide prodrug such as parecoxib
JP3796165B2 (ja) * 2001-11-20 2006-07-12 株式会社クラレ 癒着防止材
US6613800B1 (en) * 2001-12-03 2003-09-02 Steven A. Smith Method and compositions for treating psoriasis, eczema, seborrhea and arthritis
KR100540035B1 (ko) 2002-02-01 2005-12-29 주식회사 태평양 다단계 경구 약물 방출 제어 시스템
CA2479350A1 (en) 2002-03-15 2003-09-25 Cypress Bioscience, Inc. Ne and 5-ht reuptake inhibitors for treating visceral pain syndromes
DE10214031A1 (de) 2002-03-27 2004-02-19 Pharmatech Gmbh Verfahren zur Herstellung und Anwendung von Mikro- und Nanoteilchen durch aufbauende Mikronisation
US20030185915A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-02 Jaime Carlo Synergetic composition for the treatment of psoriasis and other skin disorders and method therefor
DE10217314A1 (de) * 2002-04-18 2003-11-13 Fumapharm Ag Muri Carbocyclische und Oxacarboncyclische Fumarsäure-Oligomere
US20030219456A1 (en) * 2002-05-21 2003-11-27 Taing Ok Method of utilization of zygosaccharomyces rouxii
US20040038904A1 (en) * 2002-05-21 2004-02-26 Angela Ogden Method of treating multiple sclerosis
US6830759B2 (en) 2002-06-28 2004-12-14 Ajinomoto Co., Inc. Antidiabetic preparation for oral administration
ATE325115T1 (de) 2002-08-19 2006-06-15 Glaxo Group Ltd Pyrimidinderivate als selektive cox-2-inhibitoren
CA2561082C (en) 2003-03-27 2014-07-15 Santosolve As Anti-inflammatory treatment based on strontium compounds
AU2004237437B2 (en) 2003-05-07 2011-01-20 Osteologix A/S Controlled release composition containing a strontium salt
EP1622630B1 (en) 2003-05-07 2012-08-29 Osteologix A/S Strontium combinations for the prophylaxis/treatment of cartilage and/or bone conditions
ES2275218T3 (es) 2003-05-07 2007-06-01 Osteologix A/S Sales de estroncio hidrosolubles para el tratamiento de afecciones de cartilagos y/o huesos.
AR041089A1 (es) 2003-05-15 2005-05-04 Merck & Co Inc Procedimiento y composiciones farmaceutiicas para tratar aterosclerosis, dislipidemias y afecciones relacionadas
WO2005016318A1 (en) 2003-08-08 2005-02-24 Biovail Laboratories Inc. Modified-release tablet of bupropion hydrochloride
CA2526586C (en) * 2003-09-09 2010-03-16 Biogen International Gmbh The use of fumaric acid derivatives for treating cardiac insufficiency, and asthma
WO2005097082A1 (en) 2004-03-31 2005-10-20 Bpsi Holdings, Inc. Enteric coatings for orally ingestible substrates
TW200603792A (en) 2004-04-23 2006-02-01 Pharmacia & Upjohn Co Llc Monotherapy for the treatment of psoriasis with cyclooxygenase-2 selective inhibitors
CN1245873C (zh) 2004-08-21 2006-03-22 王立峰 富马酸二甲酯微胶囊及其制备方法
CN101056624A (zh) 2004-10-08 2007-10-17 Adi技术制药股份公司 包含富马酸酯的控释药物组合物
PL2316430T3 (pl) * 2004-10-08 2012-11-30 Forward Pharma As Kompozycje farmaceutyczne o kontrolowanym uwalnianiu, zawierające ester kwasu fumarowego
US20080004344A1 (en) * 2004-11-10 2008-01-03 Aditech Pharma Ab Novel Salts of Fumaric Acid Monoalkylesters and Their Pharmaceutical Use
EP1812374A1 (en) 2004-11-10 2007-08-01 Aditech Pharma AB Novel salts of fumaric acid monoalkylesters and their pharmaceutical use
DE102005022845A1 (de) * 2005-05-18 2006-11-23 Fumapharm Ag Thiobernsteinsäurederivate und deren Verwendung
US20070071819A1 (en) * 2005-05-30 2007-03-29 Kesarwani Amit K Multiple unit modified release compositions of carbamazepine and process for their preparation
AU2006265113A1 (en) 2005-07-01 2007-01-11 The Johns Hopkins University Compositions and methods for the treatment or prevention of disorders relating to oxidative stress
EP1915334A2 (en) * 2005-07-07 2008-04-30 Aditech Pharma AB Novel salts of fumaric acid monoalkylesters and their pharmaceutical use
WO2007006308A1 (en) 2005-07-07 2007-01-18 Aditech Pharma Ab Novel glucopyranose esters and glucofuranose esters of alkyl- fu marates and their pharmaceutical use
EP1940382A2 (en) 2005-10-07 2008-07-09 Aditech Pharma AB Combination therapy with fumaric acid esters for the treatment of autoimmune and/or inflammatory disorders
WO2007042034A1 (en) 2005-10-07 2007-04-19 Aditech Pharma Ab Controlled release pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester
US20090215145A1 (en) * 2006-02-15 2009-08-27 Md Bioalpha Co., Ltd. Method for controlling nad(p)/nad(p)h ratio by oxidoreductase
WO2007148744A1 (ja) 2006-06-21 2007-12-27 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. フマル酸誘導体を有効成分として含む角結膜障害の予防または治療剤
RU2459626C2 (ru) 2006-09-01 2012-08-27 Гайлид Сайэнсиз, Инк. Способы и композиции, повышающие переносимость пациентом методов визуализации миокарда
EP2680010A1 (en) 2007-02-08 2014-01-01 Biogen Idec MA Inc. Nrf2 screening assays and related methods and compositions
ES2599227T3 (es) 2007-02-08 2017-01-31 Biogen Ma Inc. Neuroprotección en enfermedades desmielinizantes
CN104906126B (zh) * 2007-02-21 2019-05-28 持田制药株式会社 用于治疗软骨疾病的组合物
WO2008129698A1 (ja) 2007-04-12 2008-10-30 Panasonic Corporation 電源システムおよび組電池の充電方法
US20090018175A1 (en) 2007-04-25 2009-01-15 Itamar Kanari Pharmaceutical excipient complex
US20080274182A1 (en) 2007-05-03 2008-11-06 Regina Helena Alida Boekema Tablet coatings made from modified carboxymethylcellulose materials
EP2170051A1 (en) 2007-07-01 2010-04-07 Joseph Peter Habboushe Combination tablet with chewable outer layer
KR20090028047A (ko) * 2007-09-13 2009-03-18 경북대학교 산학협력단 디메틸푸마레이트의 신규 용도
CN101318901A (zh) 2008-06-17 2008-12-10 健雄职业技术学院 一种富马酸二甲酯的合成新工艺
RU2554347C2 (ru) * 2008-08-19 2015-06-27 Ксенопорт, Инк. Пролекарства метилгидрофумарата, фармацевтические композиции с ними и способы применения
JP5420877B2 (ja) * 2008-10-07 2014-02-19 テイカ製薬株式会社 眼科用剤
EP2379062A1 (en) * 2009-01-09 2011-10-26 Forward Pharma A/S Pharmaceutical composition comprising one or more fumaric acid esters
CN102369001A (zh) 2009-01-09 2012-03-07 前进制药公司 包含溶蚀骨架中的一种或多种富马酸酯的药物制剂
CN101475477A (zh) 2009-01-23 2009-07-08 上海化学试剂研究所 反丁烯二酸二甲酯的制备方法
DK2414542T3 (da) * 2009-03-30 2017-11-27 Tel Hashomer Medical Res Infrastructure & Services Ltd Fremgangsmåder til forudsigelse af klinisk forløb for og behandling af multipel sklerose
JP2012525385A (ja) 2009-04-29 2012-10-22 バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド 神経変性および神経炎症の治療
CN101701943A (zh) 2009-11-05 2010-05-05 宁波中普检测技术服务有限公司 气相色谱-质谱联用测定产品中富马酸二甲酯的方法
EP2982371A1 (en) 2010-02-12 2016-02-10 Biogen MA Inc. Dimethyl fumarate with glatiramer acetate or interferon-beta for treating multiple sclerosis
CN102844035B (zh) * 2010-03-11 2015-08-19 本德尔分析控股有限公司 医用无菌的藻酸盐基含水组合物及其制备方法
EP2713724A4 (en) 2011-05-26 2015-03-11 Biogen Idec Inc METHODS OF TREATING MULTIPLE SCLEROSIS AND PRESERVING AND / OR INCREASING MYELINE CONTENT
KR20150080037A (ko) 2011-06-08 2015-07-08 바이오젠 엠에이 인코포레이티드 고순도 및 결정질 다이메틸 푸마레이트의 제조 방법
WO2013076216A1 (en) 2011-11-24 2013-05-30 Synthon Bv Controlled release particles comprising dimethyl fumarate
CN114146081A (zh) 2012-02-07 2022-03-08 比奥根玛公司 含有富马酸二甲酯的药物组合物
US10945984B2 (en) 2012-08-22 2021-03-16 Arbor Pharmaceuticals, Llc Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects
KR102092289B1 (ko) * 2013-06-03 2020-03-23 삼성전자주식회사 전자 기기 및 이의 문서 작성 방법
US10172794B2 (en) 2013-12-13 2019-01-08 Biogen Ma Inc. Controlled release dosage form for once daily administration of dimethyl fumarate
US9636318B2 (en) 2015-08-31 2017-05-02 Banner Life Sciences Llc Fumarate ester dosage forms
ES2713157T3 (es) 2014-02-28 2019-05-20 Banner Life Sciences Llc Cápsulas blandas entéricas de liberación controlada de ésteres de fumarato
US10098863B2 (en) 2014-02-28 2018-10-16 Banner Life Sciences Llc Fumarate esters
US9326947B1 (en) 2014-02-28 2016-05-03 Banner Life Sciences Llc Controlled release fumarate esters
AU2015328676B2 (en) 2014-10-08 2017-07-20 Banner Life Sciences Llc Controlled release enteric soft capsules of fumarate esters
WO2017040272A1 (en) 2015-08-31 2017-03-09 Banner Life Sciences Llc Fumarate ester dosage forms
RU2018112431A (ru) * 2015-09-07 2019-10-09 Мотида Фармасьютикал Ко., Лтд. Лиофилизированный препарат альгиновой кислоты
WO2017151184A1 (en) 2016-02-29 2017-09-08 Banner Life Sciences Llc Fumarate ester dosage forms
WO2017159700A1 (ja) * 2016-03-14 2017-09-21 公益財団法人田附興風会 神経再生誘導材
US10523918B2 (en) 2017-03-24 2019-12-31 Samsung Electronics Co., Ltd. System and method for depth map

Also Published As

Publication number Publication date
LT2801354T (lt) 2017-06-26
EP3470064A1 (en) 2019-04-17
LU92871I9 (me) 2019-02-27
US20140037740A1 (en) 2014-02-06
EP2801354A1 (en) 2014-11-12
US20140199392A1 (en) 2014-07-17
US20190117613A1 (en) 2019-04-25
JP2013064007A (ja) 2013-04-11
US20170231941A1 (en) 2017-08-17
EP1799196A2 (en) 2007-06-27
ME02253B (me) 2015-12-31
US20140199387A1 (en) 2014-07-17
CY1113792T1 (el) 2016-07-27
ES2525495T1 (es) 2014-12-23
DK2801355T3 (en) 2015-07-06
ES2582942T3 (es) 2016-09-16
EP2316430A1 (en) 2011-05-04
US20190201368A1 (en) 2019-07-04
US20140199388A1 (en) 2014-07-17
US20140199386A1 (en) 2014-07-17
PL1799196T3 (pl) 2016-12-30
PL2801355T3 (pl) 2015-10-30
JP2008515822A (ja) 2008-05-15
EP2801355A1 (en) 2014-11-12
US20190091192A1 (en) 2019-03-28
US20190091193A1 (en) 2019-03-28
US20140199393A1 (en) 2014-07-17
CY1116599T1 (el) 2016-08-31
DE14172398T1 (de) 2015-01-08
US20180098957A1 (en) 2018-04-12
US20140199390A1 (en) 2014-07-17
US20180028483A1 (en) 2018-02-01
SI1799196T1 (sl) 2016-10-28
EP2965751A1 (en) 2016-01-13
EP2792349A3 (en) 2014-12-17
JP2018087220A (ja) 2018-06-07
SI2801355T1 (sl) 2015-09-30
US20140193495A1 (en) 2014-07-10
US20160136125A2 (en) 2016-05-19
ES2523796T1 (es) 2014-12-01
US20170112793A2 (en) 2017-04-27
EP3459532A1 (en) 2019-03-27
CY2015045I1 (el) 2016-08-31
US20130315993A1 (en) 2013-11-28
US20190091191A1 (en) 2019-03-28
HUE028342T2 (en) 2016-12-28
PL2316430T3 (pl) 2012-11-30
RS54187B1 (sr) 2015-12-31
DK2316430T3 (da) 2012-07-23
US20180263947A1 (en) 2018-09-20
DK2801354T3 (en) 2017-05-15
FR15C0074I2 (fr) 2016-04-22
CY1118887T1 (el) 2018-01-10
US11052062B2 (en) 2021-07-06
CY2015045I2 (el) 2016-08-31
HK1108836A1 (zh) 2008-05-23
FR15C0074I1 (me) 2015-12-25
EP2801354B1 (en) 2017-02-08
ES2525497T1 (es) 2014-12-23
SI2801354T1 (sl) 2017-07-31
HUS1500057I1 (hu) 2016-04-28
JP2015227350A (ja) 2015-12-17
EP3093012A1 (en) 2016-11-16
US20160271093A2 (en) 2016-09-22
US20130316003A1 (en) 2013-11-28
US11229619B2 (en) 2022-01-25
ES2525495T3 (es) 2017-07-26
LT1799196T (lt) 2016-09-12
EP2801355B1 (en) 2015-05-20
EP2792349A2 (en) 2014-10-22
US20140037720A1 (en) 2014-02-06
PL2801354T3 (pl) 2017-08-31
US20140200272A1 (en) 2014-07-17
PT2801355E (pt) 2015-09-18
US20210220318A1 (en) 2021-07-22
JP2019147832A (ja) 2019-09-05
US20140099364A2 (en) 2014-04-10
EP2316430B8 (en) 2012-07-11
US20140200273A1 (en) 2014-07-17
CY1117937T1 (el) 2017-05-17
US20140205659A1 (en) 2014-07-24
EP2316430B1 (en) 2012-06-06
PT2316430E (pt) 2012-06-26
DE14172390T1 (de) 2014-12-31
HUE031950T2 (en) 2017-08-28
US20150024049A1 (en) 2015-01-22
HRP20170677T1 (hr) 2017-09-08
JP6896792B2 (ja) 2021-06-30
ES2387192T3 (es) 2012-09-17
WO2006037342A2 (en) 2006-04-13
LU92871I2 (fr) 2016-01-13
US20170014367A2 (en) 2017-01-19
US20180325855A1 (en) 2018-11-15
DE202005022112U1 (de) 2014-04-24
RS55936B1 (sr) 2017-09-29
US20190343787A1 (en) 2019-11-14
ES2525497T3 (es) 2015-10-09
EP1799196B1 (en) 2016-06-22
PT2801354T (pt) 2017-06-05
US20220105064A1 (en) 2022-04-07
PT1799196T (pt) 2016-08-31
SI2316430T1 (sl) 2012-09-28
DK1799196T3 (en) 2016-08-15
DE14172396T1 (de) 2015-01-08
US20090304790A1 (en) 2009-12-10
WO2006037342A3 (en) 2006-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11052062B2 (en) Controlled release pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester
HK40007712A (en) Controlled release pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester
HK1108836B (en) Controlled release pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester