ES2525535T3 - Procedimiento para la preparación de derivados de 3-triazolil-sulfóxido quirales - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de derivados de 3-triazolil-sulfóxido de fórmula general (I) en forma enantioméricamente pura o en forma enantioméricamente enriquecida. en la que X1 y X2 representan independientemente entre sí flúor, cloro, bromo, hidrógeno, alquilo C1-C12 o halogenoalquilo C1- C12, Y1 e Y2 representan independientemente entre sí flúor, cloro, bromo, hidrógeno, alquilo C1-C12 o halogenoalquilo C1- C12, R1 y R2 representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C1-C12, halogenoalquilo C1-C12, ciano, halógeno o nitro, R3 representa hidrógeno, alquilo C1-C12, amino, nitro, NH(CO)-alquilo C1-C12 o N>=CR'R, en el que R y R' representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C1-C12 o arilo, caracterizado porque (A) se hace reaccionar un sulfuro de fórmula (II) en la que X1, X2, Y1, Y2, R1, R2 y R3 tienen los significados anteriormente citados, en presencia de un catalizador quiral y un agente de oxidación, seleccionándose el agente de oxidación de peróxido de hidrógeno, hidroperóxido de alquilo e hidroperóxido de arilalquilo y siendo el catalizador quiral un complejo metal-ligando quiral y el metal un metal de transición.
Description
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E10732316
04-12-2014
DESCRIPCIÓN
Procedimiento para la preparación de derivados de 3-triazolil-sulfóxido quirales
La presente invención se refiere a un procedimiento catalítico para la preparación de derivados de 3-triazolil-sulfóxido en forma enantioméricamente pura o enantioméricamente enriquecida.
La síntesis química de 3-triazolil-sulfóxidos se describe en la literatura, pero conduce a una mezcla racémica (documento WO 1999/055668).
Los sulfóxidos quirales enantioméricamente puros y los correspondientes derivados son de gran importancia en la industria farmacéutica y agroquímica. Dichos compuestos se pueden procesar para procurar exclusivamente el enantiómero biológicamente activo de un medicamento o agente fitoprotector químico. Esto excluye no solo los residuos del procedimiento de preparación, sino que evita también los efectos secundarios potencialmente dañinos que se pueden generar por el enantiómero indeseado. (Nugent et al., Science 1993, 259, 479; Noyori et al., CHEMTECH 1992, 22, 360).
La síntesis enantioselectiva de los sulfóxidos quirales se describe en la literatura. Se encuentran artículos de recapitulación que describen esta metodología, por ejemplo, en H. B. Kagan en “Catalytic Asymmetric Synthesis”; I. Ed. VCH: Nueva York 1993, 203-226; Ojima N. Khiar en Chem. Rev. 2003, 103, 3651-3705; K. P. Bryliakov en Current Organic Chemistry 2008, 12, 386-404. Además de los procedimientos catalizados por metal clásicos para la síntesis de sulfóxidos quirales, se describen también en la literatura procedimientos enzimáticos y cromatográficos (K. Kaber en “Biotransformations in Organic Synthesis”, Springer Ed., 3ª ed. 1997; H. L. Holland, Nat. Prod. Rep., 2001, 18, 171-181). A este respecto, los procedimientos enzimáticos son predominantemente específicos de sustrato y además la realización industrial es muy cara y costosa. Por ejemplo, las monooxigenasas y peroxidasas son clases de enzimas importantes que son capaces de catalizar una multiplicidad de sulfuros a sulfóxidos (S. Colonna et al., Tetrahedron Asymmetry 1993, 4, 1981). Sin embargo, se ha mostrado que el resultado estereoquímico de la oxidación enzimática depende en gran medida de la estructura del sulfuro.
Es un procedimiento empleado frecuentemente para la oxidación enantioselectiva de tioéteres el conocido procedimiento de epoxidación Sharpless modificado por Kagan con complejos de titanio quirales (J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 81888193). A este respecto, se “desactiva” el complejo de titanio quiral, compuesto por Ti(OPri)4 y (+)-o (-)-tartrato de dietilo (DET), con un equivalente de agua y se cataliza la oxidación enantioselectiva de sulfuro de sulfuros de arilalquilo. No obstante, se obtuvieron buenos resultados con el reactivo de Kagan con una relación de mezcla de Ti(OPri)4/DET/H2O =
1:2:1 y un peróxido orgánico (por ejemplo hidroperóxido de terc-butilo). La buena enantioselectividad de los complejos de titanio descritos está acompañada por una baja actividad catalítica que se describe por la relación cuantitativa necesaria entre sustrato y catalizador. Mediante este procedimiento, se puede alcanzar la oxidación directa de sulfuros de arilalquilo sencillos como, por ejemplo, sulfuros de arilmetilo, hasta sulfóxidos ópticamente activos. Se ha encontrado que la oxidación asimétrica de, por ejemplo sulfuros de alquilo funcionalizados en estas condiciones, se realiza con enantioselectividad moderada.
Pasini et al. han podido ciertamente oxidar sulfuro de fenilmetilo con bajas cantidades de bases de Schiff de oxotitanio
(IV) quirales y peróxido de hidrógeno, pero con malos excesos enantioméricos (valores de ee <20%) (Gaz. Chim. Ital. 1986, 116, 35-40). Colona et al. describen experimentos similares con complejos de titanio quirales de N-salicil-Laminoácidos (Org. Bioorg. Chem. 1987, 71-71). Además, los procedimientos catalizados por titanio dan como resultado procesamientos muy costosos, lo que es muy desventajoso para un proceso económico a escala industrial.
Un procedimiento adicional se basa en bases de Schiff de vanadio (IV) como catalizadores eficaces para la oxidación de sulfuro. El catalizador quiral se prepara in situ a partir de VO(acac)2 con una base de Schiff de aminoalcoholes quirales (Synlett. 1998, 12, 1327-1328; Euro. J. Chem. 2009, 2607-2610). No obstante, este procedimiento está limitado a arilalquiltioéteres sencillos y no fluorados como, por ejemplo, sulfuro de p-tolilmetilo.
Hasta ahora, los enantiómeros de 3-triazolil-sulfóxidos que resultan racémicos según procedimientos conocidos en la literatura se obtienen mediante una costosa separación mediante HPLC en fases quirales. La separación cromatográfica de enantiómeros en fases quirales estacionarias no es sin embargo generalmente adecuada para grandes cantidades de principio activo, sino que sirve únicamente para procurar cantidades menores. Además, la utilización de HPLC en fases quirales es extremadamente costosa debido al alto precio de estos materiales y al elevado consumo de tiempo, particularmente a escala preparativa.
Existía por tanto una necesidad urgente de un procedimiento catalítico que fuera practicable particularmente a escala industrial. La invención se basa por tanto en el objetivo de proporcionar dicho procedimiento catalítico que, además de la factibilidad industrial, garantice su economía, buenos rendimientos y una variación de la relación enantiomérica.
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aquellas relaciones enantioméricas en los intervalos dados que presentan un exceso de enantiómero (+).
Por tanto, el exceso enantiomérico se puede encontrar entre 0% de ee y 99% de ee. El exceso enantiomérico es una medida indirecta de la pureza enantiomérica de un compuesto y da la proporción de un enantiómero puro en una mezcla cuya parte restante es el racemato del compuesto.
5 En caso necesario, el exceso enantiomérico se puede aumentar considerablemente mediante una cristalización posterior con o sin disolvente. Dichos procedimientos son conocidos por el especialista e incluyen particularmente la cristalización preferente con un disolvente orgánico o una mezcla de disolventes orgánicos con agua.
Ejemplos de preparación:
Ejemplo 1: Síntesis de (+)-1-{2,4-dimetil-5-[(2,2,2-trifluoroetil)sulfinil]fenil}-3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol
10 Se disolvieron en un matraz de tres bocas 10,3 g (27,54 mmol, al 95%) de 1-{2,4-dimetil-5-[(2,2,2trifluoroetil)sulfanil]fenil}-3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol y 145,8 mg (0,55 mmol) de acetilacetonato de vanadio en 36 ml de cloroformo y se agitaron durante 10 minutos. A continuación, se añadieron 275,8 mg (0,825 mmol) de (S)-(2,4-di-tercbutil-6-{(E)-{(1-hidroxi-3,3-dimetilbutan-2-il)imino}metil}fenol. Después de 10 minutos, se dosificaron 5,66 g (50 mmol) de H2O2 al 30% durante 6 horas. Se siguió el desarrollo de la reacción mediante HPLC. Después de 4 h de tiempo de
15 reacción, se dosificaron otros 145,8 mg (0,55 mmol) de acetilacetonato de vanadio y 275,8 mg de 2,4-di-terc-butil-6-{(E)[(1-hidroxi-3,3-dimetilbutan-2-il)imino]metil}fenol en 4 ml de cloroformo. A continuación, se añadieron consecutivamente 40 ml de cloroformo, 20 ml de agua así como 20 ml de solución de tiosulfato. Después de la separación de la fase acuosa, se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó el disolvente a vacío. Se obtuvieron 10,84 g de cristales marrones grisáceos de (+)-1-{2,4-dimetil-5-[(2,2,2-trifluoroetil)sulfinil]fenil}-3-(trifluorometil)-1H-1,2,4
20 triazol (98% de rendimiento, 93,1% de pureza de HPLC) con una proporción de sulfona de 2,81%. Se determinó el exceso enantiomérico mediante HPLC en fase quiral (Daicel Chiracel OJ-RH 150) con una relación de 16,34: 83,66.
Se mejoró la relación enantiomérica, por ejemplo mediante cristalización en CHCl3, a 3,39:96,61.
Tabla 1: Oxidación de 1-{2,4-dimetil-5-[(2,2,2-trifluoroetil)sulfanil]fenil}-3-(trifluorometil)-1H-1‚2,4-triazol en distintas condiciones:
- Agente de oxidación
- Disolvente Relación enantiomérica
- H2O2
- CHCl3 16,34:83,66
- H2O2
- CHCl3 3,39:96,61 después de cristalización en CHCl3
- H2O2
- CHCl3:tolueno 18,54:81,46
- Hidroperóxido de terc-butilo
- CHCl3 50,0:50,0
- Hidroperóxido de cumol
- CHCl3 50:50
- H2O2
- Acetonitrilo 50:50
- H2O2
- DME 31,49:68,51
- H2O2
- n-Butanol 36,61:63,39
- H2O2
- Metanol 50:50
- H2O2
- Ácido acético glacial 42,58:57,42
- H2O2
- AcOEt 35,18:64,82
- H2O2
- THF 50:50
- H2O2
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