ES2625547T3 - Procedimiento de preparación de fenil y piridil pirrolidinas opcionalmente sustituidas - Google Patents

Procedimiento de preparación de fenil y piridil pirrolidinas opcionalmente sustituidas Download PDF

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ES2625547T3 ES13766333.2T ES13766333T ES2625547T3 ES 2625547 T3 ES2625547 T3 ES 2625547T3 ES 13766333 T ES13766333 T ES 13766333T ES 2625547 T3 ES2625547 T3 ES 2625547T3
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Abstract

Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (X)**Fórmula** en la que Z representa C-X3 o un átomo de nitrógeno, X1, X1, X3, X4 y X5 independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, alcoxi C1-C12 y haloalcoxi C1-C12; que comprende etapa (i): hacer reaccionar los compuestos de fórmula (II)**Fórmula** en la que X1, X1, X4, X5 y Z tienen los significados mencionados anteriormente, con los compuestos de fórmula (III)**Fórmula** en la que T es (alquilo (C1-4)O)2P(O), o A-(C6H5)3P+; A- es cloro, bromo o yodo; R es alquilo C1-12, haloalquilo C1-6, fenilo o fenil-alquilo C1-6; m es 0, 1 o 2;**Fórmula** opcionalmente en presencia de un disolvente, en presencia de una base y en caso de que T represente A- (C6H5)3P+, opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de fase o de un agente solubilizante y, en el caso de que T represente (alquilo (C1-4)O)2P(O), opcionalmente en presencia de un ácido de Lewis, para obtener los compuestos de fórmula (IV),**Fórmula** en la que X1, X2, X4, X5, R, m y Z tienen los significados mencionados anteriormente, etapa (ii): hacer reaccionar los compuestos de fórmula (IV), (ii-a) con los compuestos de fórmula (V)**Fórmula** en la que R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-12, haloalquilo C1-6, fenilo y fenil-alquilo C1-6; R2, R3 y R4 independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste en alquilo C1-12, haloalquilo C1-6-, fenilo y fenil-alquilo C1-6; Q se selecciona del grupo que consiste en aril-alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6-alquilo (C1-C6), alquilo C1-C6-(OCH2) n y alquenilo C2-C6; n es de 1 a 10 en presencia de un ácido o de una sal de fluoruro; o (ii-b) con los compuestos de fórmula (Va)**Fórmula** en la que Q tiene los significados mencionados anteriormente, en presencia de formaldehído o de un equivalente de formaldehído, seleccionado del grupo que consiste en trioxano y paraformaldehído, y en presencia de un disolvente, procedimiento en el que el agua formada durante la reacción se elimina de la mezcla de reacción, para obtener los compuestos de fórmula (VI)**Fórmula**

Description

5
10
15
DESCRIPCION
Procedimiento de preparacion de fenil y piridil pirrolidinas opcionalmente sustituidas Descripcion
La presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de aril y piridil pirrolidinas opcionalmente sustituidas que son intermedios utiles para la preparacion de ciertos compuestos biologicamente activos.
Se sabe que ciertas aril y heteroaril pirrolidinas son utiles para combatir plagas perjudiciales tales como insectos, acaros, helmintos y nematodos que se dan en ambitos agricolas y no agricolas tales como horticultura o en el ambito de la medicina veterinaria (cf., documentos WO 2008/128711, WO 2010/124845, WO 2010/043315, WO 2011/080211).
La presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de compuestos con la formula (X)
imagen1
H
(X)
en la que Z, X1, X2, X4 y X5 y Q son como se define en el presente documento. El procedimiento de acuerdo con la invencion comprende las siguientes etapas: etapa (i): reaccion de trifluoroacetofenonas de formula (II)
imagen2
con los compuestos de formula (III)
T CH—S(O)mR
(III)
opcionalmente en presencia de un disolvente, en presencia de una base (por ejemplo, ferc-butoxido de potasio) y opcionalmente en presencia de un aditivo,
para obtener los compuestos de formula (IV), que incluye los dos isomeros de formula E-(IV) y Z-(IV)
imagen3
X4
(IV)
imagen4
OF,
X5
E-(IV)
imagen5
X
3
Z- (IV)
5
etapa (ii): la reaccion de los compuestos de formula (IV), E-(IV), o Z-(IV) (ii-a) con los compuestos de formula (V)
R
3 2/
R4 1
0 / 30 _k
:si^
.N.
x Q
(V)
en presencia de un acido (por ejemplo, CF3-CO2H) o una sal de fluoruro; o (ii-b) con los compuestos de formula (Va)
OH
10
O
(Va)
H
N
\
Q
en presencia de formaldehido o un equivalente al formaldehido (por ejemplo, trioxano, paraformaldehido), y en presencia de un disolvente,
procedimiento en el cual el agua formada durante la reaccion se elimina de la mezcla de reaccion (por ejemplo, mediante eliminacion continua de una mezcla azeotropica (tal como tolueno y agua) por destilacion (en particular usando un aparato de Dean-Stark)), para obtener compuestos de formula (VI)
imagen6
X4
Q
(VI)
que se convierten en los compuestos de formula (I)
5
10
15
20
F F
imagen7
X4
Q
(I)
mediante la (etapa (iii-a))
de calentamiento de los compuestos de formula (VI) en la que m representa 1, opcionalmente en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina o carbonato sodico), si es apropiado en presencia de un disolvente (por ejemplo, tolueno) (etapa (iii-a-1)), para obtener los compuestos de formula (VII)
Q
(VII)
que se someten a una hidrogenacion catalitica (por ejemplo, usando hidrogeno gaseoso en presencia de platino sobre carbon en metanol y en presencia de acido formico), o a una reaccion de reduccion usando una fuente de hidruro (por ejemplo, borohidruro sodico) en un disolvente apropiado (por ejemplo, tetrahidrofurano) (etapa (iii-a- 2)) o,
mediante la (etapa (iii-b))
de eliminacion del grupo S(O)mR mediante la reaccion de los compuestos de formula (VI) en la que m representa 2, con un elemento metalico en presencia de un disolvente, y preferentemente en presencia de sales metalicas; o,
mediante la (etapa (iii-c))
de eliminacion del grupo S(O)mR de los compuestos de formula (VI) en la que m representa 0 o 1 mediante hidrogenacion catalitica en presencia de un disolvente y opcionalmente una base (por ejemplo, trietilamina o carbonato sodico) o un acido (por ejemplo, acido clorhidrico, acido acetico), y la etapa (iv)
de sustitucion del grupo Q con hidrogeno para obtener los compuestos de formula (X), o
los compuestos de formula (IV), que incluye los dos isomeros de formula E-(IV) y Z-(IV) se hacen reaccionar (etapa (ii-aa)) con los compuestos de formula (V-1)
imagen8
5
10
15
20
25
30
R
2/
R4 1
r°
Si^
^ Q
R1
3
1
(V-1)
en presencia de un acido (por ejemplo, CF3-CO2H) o una sal de fluoruro para obtener los compuestos de formula (Via)
imagen9
(Via)
que se convierten en los compuestos de formula (X) mediante la (etapa (iii-aa))
de calentamiento de los compuestos de formula (Via) en la que m representa 1, opcionalmente en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina o carbonato sodico), si es apropiado en presencia de un disolvente (por ejemplo, tolueno) (etapa (iii-aa-1)), para obtener los compuestos de formula (Vila)
imagen10
que se someten a una hidrogenacion catalitica (por ejemplo, usando hidrogeno gaseoso en presencia de platino o carbon en metanol y en presencia de acido formico), o a una reaccion de reduccion usando una fuente de hidruros (por ejemplo, borohidruro sodico) en un disolvente apropiado (por ejemplo, tetrahidrofurano) (etapa (iii- aa-2)).
En las formulas (I), (II), (Ill), (IV), (E-IV), (Z-IV), (V), (V-1), (Va), (VI), (Via) (VII), (Vila), y (X) los sustituyentes o grupos quimicos se definen a continuacion:
Z representa C-X3 o un atomo de nitrogeno; preferentemente Z es C-X3;
X1, X2, X3, X4 y X5 independientemente entre si son hidrogeno, halogeno (fluor, cloro, bromo, yodo), ciano, alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, alcoxi C1-C12 o haloalcoxi C1-C12; preferentemente X1, X2, X3, X4 y X5, independientemente entre si, son hidrogeno, fluor, cloro, bromo, yodo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1- C6 o haloalcoxi C1-C6;
mas preferentemente X1, X2, X3, X4 y X5 independientemente entre si son hidrogeno, fluor, cloro, bromo, alquilo C1-C4 (metilo, etilo, i-propilo, n-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo), haloalquilo C1-C4 (en particular CF2H, CF3, CH2CF3, CH2CHF2), alcoxi C1-C4 (metoxi, etoxi, i-propoxi) o haloalcoxi C1-C4 (en particular OCF2H, OCF3); lo mas preferentemente X1, X2, X3, X4 y X5, independientemente entre si son hidrogeno, fluor, cloro, trifluorometilo o metoxi;
R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-12, haloalquilo C1-6, fenilo, o fenil-alquilo C1-6; preferentemente R es metilo, etilo, fenilo, y bencilo;
10
15
20
R2, R3 y R4 independientemente entre si se seleccionan del grupo que consiste en alquilo C1-12, haloalquilo C1-6, fenilo, o fenil-alquilo C1-6; preferentemente R es metilo, etilo, fenilo, y bencilo;
Q se selecciona del grupo que consiste en aril-alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6-alquilo (C1-C6), alquilo C1-C6-(O-CH2)n, y alquenilo C2-C6; preferentemente Q se selecciona del grupo que consiste en bencilo, alcoxi C1-C6-alquilo (C1- C6) y alquenilo C2-C6; mas preferentemente Q se selecciona del grupo que consiste en bencilo, metoximetilo y alilo;
Q1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6-(O-CH2)n, o
R1 y Q1 junto con los atomos a los cuales estan unidos forman un anillo seleccionado entre
imagen11
en las que la linea de puntos es el enlace al atomo de carbono adyacente al atomo de Si en la formula (V-1);
T es (alquilo (C1-4)O)2P(O), o A-(C6H5bP+;
A- es cloro, bromo o yodo; m es 0, 1 o 2;
n es de 1 a 10; preferentemente n es de 1 a 3; mas preferentemente n es 1; y
R es alquilo C1-12, haloalquilo C1-6, fenilo, o fenil-alquilo C1-6; preferentemente R es metilo, etilo, fenilo, y bencilo.
Los compuestos de las formulas (I) o (X) se pueden usar como intermedios para preparar compuestos biologicamente activos conocidos, por ejemplo, de los documentos WO 2012/35011 A1, US 2012/129854 A1, WO 2011/80211 A1, WO 2010/43315 A1, y WO 2008/128711 A1.
La invencion tambien se refiere a una Realizacion [A] que comprende la etapa (i), seguida de la etapa (i-a) como se describe a continuacion, y opcionalmente de la etapa (i-b) como se describe a continuacion, seguida de las etapas (ii), y (iii-a) o (iii-b) y opcionalmente de la etapa (iv).
Etapa (i-a): Los compuestos de formula (IVa)
R.
S
imagen12
(IVa)
se hacen reaccionar con un agente oxidante (por ejemplo, peroxido de hidrogeno en presencia de acido acetico o acetonitrilo), opcionalmente en presencia de un catalizador que puede ser un catalizador quiral para obtener los compuestos de las formulas (IVb) y/o (IVc)
imagen13
imagen14
(IVc).
La invencion tambien se refiere a una Realizacion [B] que comprende la etapa (i), seguida de la etapa (i-b) como se describe a continuacion, seguida de las etapas (ii), y (iii-a) o (iii-b) y opcionalmente de la etapa (iv).
Etapa (i-b): Los compuestos de formula (IVb)
5
imagen15
se hacen reaccionar con el agente oxidante de la etapa (i-a), para obtener los compuestos de formula (IVc)
V
R—S
imagen16
3
(IVc)
En otra Realizacion [C] los compuestos de formula (III) que se han de emplear en la etapa (i) son las denominadas “sales de Wittig” de formula (II Ia)
Ph A
l +
Ph-P^S(O)mR
Ph (IIIa)
en la que
Ph representa fenilo
R y m tienen los significados que se han definido anteriormente, y A representa cloro, bromo, o yodo.
5 Esta Realizacion [C] se puede combinar con la Realizacion [A] o [B].
En otra Realizacion [D] los compuestos de formula (III) que se han de emplear en la etapa (i) son fosfonatos de formula (Illb)
R'
O
'O^'
R'/O
'S(°)mR
(IIIb)
10 en la que
m, y R tienen el significado que se ha mencionado anteriormente y los dos R' representan independientemente entre si alquilo, fenilo o bencilo.
La Realizacion [D] se puede combinar con la Realizacion [A] o [B].
Otra Realizacion [E] preferida es la combinacion de las etapas (iii-c) y (iv) en una reaccion en un unico reactor. Esto 15 se puede conseguir por medio de una hidrogenacion catalitica, en particular si Q es un grupo bencilo opcionalmente sustituido.
Otra Realizacion [F] preferida es la combinacion de las etapas (iii-a-2) y (iv) en una reaccion en un unico reactor. Esto se puede conseguir por medio de una hidrogenacion catalitica, en particular si Q es un grupo bencilo opcionalmente sustituido.
20 En otro aspecto de la invencion, se proporciona una via sintetica estereoselectiva para los compuestos de formula (I)
y (X).
Para obtener isomeros opticos de forma selectiva, en particular el isomero optico de formula (I*)
imagen17
Q
(I*)
en la que X1, X2, X4, X5, Z y Q tienen los significados que se han mencionado anteriormente y los compuestos de formula (E-IVb*):
O
+
imagen18
OF,
5
(E-IVb*)
en la que X1, X2, X4, X5, R, y Z tienen los significados que se han mencionado anteriormente, se emplean en la etapa (ii) para obtener los compuestos de formula (VIb*)
R
imagen19
"Q
(VIb*)
5 en la que X1, X2, X4, X5, R, Q y Z tienen los significados que se han mencionado anteriormente.
Fue sorprendente comprobar que la informacion estereoquimica del compuesto de formula (IVb*) se transfiere casi completamente al compuesto resultante de formula (VIb*). Los compuestos de formula (VI) en su forma estereoquimica deseada se pueden obtener con una pureza optica de al menos el 70 %. El procedimiento de acuerdo con la invencion de esta forma es particularmente util para la sintesis estereoselectiva de los compuestos 10 que tienen la estereoquimica representada dentro del circulo en la formula siguiente:
imagen20
N
Q
El procedimiento estereoselectivo de acuerdo con la presente invencion se ilustra en el esquema de reaccion 1: Esquema de reaccion 1
imagen21
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Los compuestos de formula (I*) se pueden convertir a los compuestos de formula (X*) aplicando las condiciones de reaccion de acuerdo con la etapa (iv), conservando de esta manera la estereoqmmica de los compuestos de formula (I*). Las trifluoroacetofenonas de formula (II) estan disponibles en el mercado o se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la materia (cf. los documentos WO2010/86820 A1; US6096926 A1;
WO2003/99805 A1).
Los compuestos de formula (III) estan disponibles en el mercado o se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la materia (para los compuestos de formula (IIIa) cf. el documento US 4.173.463 B; Chemische Berichte 1983, 116, 1955-1962; para los compuestos de formula (IIIb) cf. los documentos WO 2010/99379 A1; US 2006/241057 A1; Synthesis 1990, 10, 937-938; documento US 4.092.349).
Las reacciones de acuerdo con las etapas (i), (ii), (iii) y (iv) se pueden realizar a presion reducida (por debajo de 100 kPa), al vacfo (por debajo de 40 kPa), a presion incrementada (por encima de 100 kPa) o a presion normal (es decir, aproximadamente a 100 kPa). Se prefiere realizar las reacciones a presion normal. Las hidrogenaciones catalfticas preferentemente se llevan a cabo a presion normal o a presion incrementada.
La reaccion de acuerdo con la etapa (i) se puede realizar en ausencia o en presencia de un disolvente. Se prefiere realizar la reaccion de acuerdo con la etapa (i) en presencia de un disolvente. Los disolventes adecuados incluyen hidrocarburos alifaticos y aromaticos (por ejemplo, n-hexano, benceno, tolueno, xileno) que se pueden sustituir con fluor o cloro (por ejemplo, cloruro de metileno, diclorometano, CCL, fluorobenceno, clorobenceno o diclorobenceno); eteres (por ejemplo, dietileter, difenileter, metil-terc-butileter, isopropiletileter, dioxano, dimetilglicol, THF o metiltetrahidrofurano); nitrilos (por ejemplo, metil nitrilo (acetonitrilo, butil nitrilo o fenil nitrilo); y alcoholes (por ejemplo, etanol o isopropanol).
Para la reaccion de las sales de Wittig de formula (IIIa) (cf. tambien la Realizacion [C]) los disolventes preferidos son benceno, tolueno y xileno. Para la reaccion de los fosfonatos de formula (IIIb) (cf. tambien la Realizacion [D]) los disolventes preferidos son metil nitrilos, butilnitrilo, tetrahidrofurano (THF) y metiltetrahidrofurano.
La reaccion de acuerdo con la etapa (i) que usa las sales de Wittig de formula (IIIa) (cf. tambien la Realizacion [C]) se realiza en presencia de una base y opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de fase o un agente solubilizante. Ejemplos de bases que se pueden usar en la etapa (i) que usa las sales de Wittig de formula (IIIa) incluyen bases de metales alcalinos (por ejemplo, hidruro de litio, hidruro sodico, hidruro de potasio, butil litio, terc-butil litio, trimetilsilil litio, hexametildisilazida de litio, carbonato sodico, carbonato de potasio, carbonato de cesio, fosfato tripotasico, acetato sodico, acetato de potasio, metoxido sodico, etoxido sodico, terc-butoxido sodico y terc- butoxido de potasio), bases organicas (por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, tributilamina, N-metilmorfolina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 4-terc-butil-N,N-dimetilanilina, piridina, picolina, lutidina, diazabiciclooctano (DABCO), diazaciciclononeno (DBN), diazacicicloundeceno (DBU) e imidazol). Las bases preferidas son terc- butoxido sodico, terc-butoxido de potasio, carbonato sodico, y carbonato de potasio.
Ejemplos para los catalizadores de transferencia de fase o agentes solubilizantes que se pueden usar en la etapa (i) que usan las sales de Wittig de formula (IIIa) incluyen sales de amonio cuaternarias (por ejemplo, cloruro de tetrametilamonio, cloruro de tetrabutilamonio, bromuro de tetrabutilamonio), y polieteres (por ejemplo, 18-corona-6, polietilenglicol). El catalizador de transferencia de fase o agente solubilizante preferido es el polietilenglicol.
La reaccion de la etapa (i) que usa el fosfonato de formula (IIIb) se realiza en presencia de una base y opcionalmente en presencia de un acido de Lewis. Ejemplos de las bases que se pueden usar en la etapa (i) que usa el fosfonato (IIIb) incluyen bases de metales alcalinos (por ejemplo, hidruro de litio, hidruro sodico, hidruro de potasio, butil litio, terc-butil litio, trimetilsilil litio, hexametildisilazida de litio, carbonato sodico, carbonato de potasio, carbonato de cesio, fosfato tripotasico, acetato sodico, acetato de potasio, metoxido sodico, etoxido sodico, terc- butoxido sodico y terc-butoxido de potasio), bases organicas (por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, tributilamina, N-metilmorfolina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 4-terc-butil-N,N-dimetilanilina, piridina, picolina, lutidina, diazabiciclooctano (DABCO), diazaciciclononeno (DBN), diazacicicloundeceno (DBU) e imidazol). Las bases preferidas son terc-butoxido sodico, y terc-butoxido de potasio para su uso sin acido de Lewis y trietilamina, diisopropiletilamina, y tributilamina para su uso con acido de Lewis. Ejemplos de acidos de Lewis que se pueden usar en la etapa (i) que usa el fosfonato de formula (IIIb) incluyen haluros de metales alcalinos (por ejemplo, cloruro de litio, bromuro de litio, cloruro de potasio), haluros de metales alcalino-terreos (por ejemplo, cloruro de magnesio, bromuro de magnesio, cloruro de calcio). Los acidos de Lewis preferidos son el cloruro de litio, bromuro de litio, y cloruro de magnesio.
La etapa (i-a) y la etapa (i-b) se pueden realizar aplicando los procedimientos desvelados en el documento US 2011/0015405 A1.
Agentes oxidantes adecuados son los conocidos en la tecnica y son aquellos que son capaces de oxidar los compuestos de azufre a los compuestos sulfoxido y/o sulfona correspondientes. Agentes oxidantes adecuados que se pueden usar en la etapa (i-a) y en la etapa (i-b) son, por ejemplo, peroxidos inorganicos tales como peroxido de hidrogeno, o peroxidos organicos, por ejemplo hidroperoxidos de alquilo C1-C6 e hidroperoxidos de aril-alquilo (C1- C6). Agentes oxidantes adecuados adicionales son el peryodato sodico o perborato sodico. El agente oxidante
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preferido es el peroxido de hidrogeno. La relacion molar de agente oxidante al compuesto de formula (IVa) o (IVb), si se usa este ultimo en la etapa (i-b) como material de partida, se encuentra en el intervalo de 0,9:1 a 4:1, preferentemente entre 1,0:1 y 2,5:1.
Catalizadores quirales adecuados son complejos metal-ligando quirales, en los que el metal es un derivado de un metal de transicion y el ligando es un compuesto quiral de formula (C-1) o (C-2) (en las formulas a continuacion, los atomos de carbono quirales estan marcados con un asterisco (*)),
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RC1 y RC2 se seleccionan independientemente entre si del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo (C1-C6), alquilfenilo (C1-C6), fenilo, halogeno, ciano, nitro, ciano-alquilo (C1-C6), hidroxi-alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)- carbonilalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6),
RC3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6) sustituido con halogeno, ciano, nitro, amino, hidroxilo o fenilo, carboxilo, carbonil-alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-carbonilalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)- alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), di-alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6),
RC4 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo (C1-C6), alquilfenilo (C1-C6), fenilo, fenil-alquilo (C1-C6), preferentemente del grupo que consiste en ferc-butilo, /so-propilo, bencilo, fenilo;
RC5 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo (C1-C6), alquilfenilo (C1-C6), fenilo, halogeno, ciano, nitro, ciano-alquilo (C1-C6), hidroxi-alquilo (C1-C6), alcoxicarbonil (C1-C6)-alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)- alquilo (C1-C6),
RC6 y RC7 se seleccionan independientemente entre si del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo (C1-C6), fenilo, o RC6 y RC7 pueden formar un puente, por ejemplo, que consiste en butano-1,4-diilo o una unidad metileno alquilo (C1-C6) amino metileno.
En general, el ligando quiral es un compuesto quiral que es capaz, por ejemplo, de reaccionar con derivados de un metal de transicion. Estos compuestos se seleccionan preferentemente entre alcoholes quirales. Los ligandos quirales preferidos incluyen las bases de Schiff de las formulas (C-1) y (C-2). Estas bases de Schiff pueden formar un complejo metal-ligando quiral.
Los derivados de un metal de transicion preferentemente son derivados de vanadio, derivados de molibdeno, derivados de circonio, derivados de hierro, derivados de manganeso y derivados de titanio, muy preferentemente
derivados de vanadio. Estos derivados se pueden usar, por ejemplo, en forma de haluros de un metal (IV) de
transicion, alcoxidos de un metal (IV) de transicion o acetilacetonatos de un metal (IV) de transicion.
El complejo quiral de un metal de transicion se obtiene mediante la reaccion de un derivado de un metal de
transicion y un ligando quiral, por separado o en presencia del compuesto de formula (IVa) o (IVb), si se usa este ultimo como material de partida.
La cantidad del complejo metal-ligando quiral se encuentra en el intervalo del 0,001 al 10 % molar, preferentemente del 0,1 al 5 % molar, lo mas preferentemente del 1 al 4 % molar, con respecto a la cantidad del compuesto de formula (IVa), si se usa este ultimo como material de partida. Se puede usar una mayor cantidad de complejo metal- ligando quiral pero por lo general es economicamente inviable.
La etapa (i-a) y la etapa (i-b) se pueden realizar en presencia de un disolvente. Los disolventes adecuados incluyen: THF, dioxano, dietil eter, diglima, metil ferc-butil eter (MTBE), ferc-amil metil eter (TAME), dimetil eter (DME), 2-metil- THF, acetonitrilo, butironitrilo, tolueno, xilenos, mesitileno, acetato de etilo, acetato de isopropilo, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, butanol, etilenglicol, etilencarbonato, propilencarbonato, N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, hidrocarburos halogenados e hidrocarburos aromaticos, en particular clorohidrocarburos tales como tetracloroetileno, tetracloroetano, dicloropropano, cloruro de metileno, diclorobutano, cloroformo, tetracloruro de carbono, tricloroetano, tricloroetileno, pentacloroetano, difluorobenceno, 1,2-dicloroetano,
clorobenceno, bromobenceno, diclorobenceno, clorotolueno, triclorobenceno; 4-metoxibenceno, compuestos fluorados alifaticos y aromaticos tales como triclorotrifluoroetano, benzotrifluoruro, 4-clorobenzotrifluoruro, acido acetico y agua. Tambien es posible usar mezclas de disolventes.
La etapa (i-a) y la etapa (i-b) en general se realizan a una temperatura entre -80 °C y 200 °C, preferentemente entre 5 0 °C y 140 °C, mas preferentemente entre 10 °C y 60 °C, y a una presion de hasta 10 MPa, mas preferentemente a
una presion entre presion normal y 4 MPa.
La etapa (i-a) y la etapa (i-b) se pueden realizar, por ejemplo, en condiciones de reaccion como las proporcionadas en la tabla siguiente, en la que VO(acac)2 significa acetilacetonato de vanadilo, TA significa temperatura ambiente (es decir, aproximadamente 20 °C), y Fe(acac)3 significa acetilacetonato de hierro (II). Las combinaciones preferidas 10 de derivados de un metal de transicion y ligandos quirales (sistemas cataliticos) se representan en la tabla siguiente.
Sistema catalitico Agente oxidante Disolvente T
tBu
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H2O2 CH3CN TA
H2O2 CH2Cl2 TA
H2O2 CH3CN 40 °C
En una realizacion preferida de la etapa (ia), los compuestos de formula E-(IVa) se convierten a los compuestos de formula E-(IVb) en presencia de acetilacetonato de vanadilo (VO(acac)2) y H2O2 junto con 2,4-di-ferc-butil-6-[(E)- {[(2S)-1-hidroxi-3,3-dimetilbutan-2-il]imino}metil]fenol en un disolvente apropiado, preferentemente acetonitrilo, como 15 se representa en el esquema de reaccion 2.
Esquema de reaccion 2:
R
S
VO(acac)2
H2O2
O
+
X2
X1
F
II
F
Z
v F
X4
X5
E-(IVa)
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en las que X1, X2, X4, X5, Z, y R tienen los significados que se han mencionado anteriormente.
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Disolventes preferidos para la reaccion de acuerdo con la etapa (i) en la Realizacion [B] son metil nitrilo, butil nitrilo, tetrahidrofurano o metil tetrahidrofurano o sus mezclas.
La etapa (i-a) tiene lugar en presencia de un agente oxidante. Agentes oxidantes adecuados son, por ejemplo, peroxidos inorganicos tales como peroxido de hidrogeno, o peroxidos organicos, por ejemplo hidroperoxidos de alquilo Ci-Ca e hidroperoxidos de aril-alquilo (C1-C6). Se prefiere el peroxido de hidrogeno en agua (35-50 %).
Si se usa peroxido de hidrogeno como agente oxidante en la etapa (i-a) sin un catalizador quiral, entonces se prefiere el uso de acido acetico glacial como disolvente.
Los compuestos de formula (V) estan disponibles en el mercado o se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la materia (documentos US2006/128789 A1, 2006; US2008/234280 A1, 2008; US2008/9619 A1, 2008; WO2009/87058 A1, 2009). Los compuestos de formula (Va) estan disponibles en el mercado o se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la materia (documentos US5827881 A1, 1998; WO2006/130418 A1, 2006; US5071999 A1, 1991; WO2008/6218 A1,2008; WO2009/1119 A1,2009).
La reaccion de acuerdo con la etapa (ii) se puede realizar en ausencia o en presencia de un disolvente. Se prefiere que la reaccion de acuerdo con la etapa (ii) se realice en presencia de un disolvente. Los disolventes adecuados incluyen hidrocarburos alifaticos y aromaticos (por ejemplo, n-hexano, benceno, tolueno, xileno) que se pueden sustituir con fluor o cloro (por ejemplo, cloruro de metileno, diclorometano, CCU, fluorobenceno, clorobenceno o diclorobenceno); eteres (por ejemplo, dietileter, difenileter, metil-ferc-butileter, isopropiletileter, dioxano, dimetilglicol, THF o metil tetrahidrofurano); nitrilos (por ejemplo, metil nitrilo, butil nitrilo o fenil nitrilo); y alcoholes (por ejemplo, etanol o isopropanol). Para la reaccion de los compuestos de formula (V) los disolventes preferidos son benceno, tolueno, cloruro de metileno, y metil nitrilo. Para la reaccion de los compuestos (Va) los disolventes preferidos son benceno, tolueno y xileno.
La reaccion de acuerdo con la etapa (ii-a) que usa los compuestos de formula (V) se realiza en presencia de un acido o una sal de fluoruro. Ejemplos de acidos incluyen acidos carboxilicos (por ejemplo, acido acetico, acido formico), acidos carboxilicos halogenados (por ejemplo, acido tricloroacetico, acido trifluoroacetico), acidos sulfonicos (por ejemplo, acido metilsulfonico, acido fenilsulfonico, acido p-toluensulfonico, y acido camforsulfonico). El acido trifluoroacetico es el acido preferido.
Ejemplos de sales de fluoruro que se pueden usar en la etapa (ii-a) que usan los compuestos de formula (V) incluyen fluoruros de metales alcalinos (por ejemplo, fluoruro de litio, fluoruro sodico, fluoruro de cesio), fluoruros de alquilamonio (por ejemplo, fluoruro de tetrametilamonio, fluoruro de tetraetilamonio, y fluoruro de tetrabutilamonio). Se prefieren el fluoruro de tetrabutilamonio y el fluoruro sodico.
La reaccion de acuerdo con la etapa (ii-b) que usa los compuestos de formula (Va) se realiza en presencia de formaldehido o un equivalente de formaldehido. Ejemplos de equivalentes de formaldehido que se pueden usar en la etapa (ii-b) que usan los compuestos de formula (Va) incluyen formaldehido oligomerico o polimerico (por ejemplo, 1,3,5-trioxano, para-formaldehido). En todos los casos se elimina el agua generada durante la reaccion. Un ejemplo de un procedimiento para eliminar el agua de la reaccion es la destilacion azeotropica de tolueno y agua en continuo usando un aparato Dean-Stark.
Los catalizadores adecuados a usar para la hidrogenacion catalitica en la etapa (iii-a-2), en la etapa (iii-c) y en la etapa (iv) comprenden uno o mas metales de los grupos 8-10 de la Tabla periodica, en particular uno o mas metales seleccionados entre hierro, rutenio, osmio, cobalto, rodio, iridio, niquel, paladio y platino. Aparte de su actividad catalitica, los catalizadores adecuados son inertes en las condiciones de reaccion seleccionadas. Los metales pueden estar presentes en cualquier forma quimica, por ejemplo, en forma elemental, coloidal, de sal o de oxido, junto con agentes de complejacion como quelatos, o como aleaciones, en cuyo caso las aleaciones tambien pueden incluir otros metales, por ejemplo, aluminio, asi como los metales enumerados anteriormente. Los metales pueden estar presentes sobre un soporte, es decir, aplicados a cualquier soporte, preferentemente un soporte inorganico. Ejemplos de soportes adecuados incluyen carbono (carbon carbono o activado), oxido de aluminio, dioxido de silicio, dioxido de circonio o dioxido de titanio. Los catalizadores preferidos de acuerdo con la invencion contienen uno o mas metales de los grupos 8-10 de la Tabla periodica sobre un soporte inorganico. De acuerdo con la invencion se da preferencia particular a catalizadores que incluyen paladio y platino, y opcionalmente se aplican a un soporte inorganico (por ejemplo, carbono). Dichos catalizadores son, por ejemplo, platino sobre carbono, oxido de platino sobre carbono y paladio sobre carbono.
En la hidrogenacion catalitica de acuerdo con la etapa (iii-c), etapa (iii-a-2) y etapa (iv) el catalizador se usa en una cantidad del 0,01 aproximadamente al 30 % en peso aproximadamente basado en los compuestos de formula (VI) con respecto a los compuestos de formula (VII). El catalizador preferentemente se usa a una concentracion del 0,1 aproximadamente al 15 % en peso aproximadamente.
La hidrogenacion catalitica se puede realizar a presion elevada (es decir, hasta 20 MPa aproximadamente) en un autoclave, o a presion normal en atmosfera de hidrogeno gaseoso. En particular, a temperaturas de reaccion elevadas, puede ser util trabajar a presion elevada. El incremento de presion (adicional) se puede conseguir mediante el suministro de un gas inerte, tal como nitrogeno o argon. La hidrogenacion de la invencion
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preferentemente se realiza a una presion en el intervalo de 100 kPa aproximadamente a 3 MPa aproximadamente mas preferentemente a una presion en el intervalo de 500 kPa aproximadamente a 2,5 MPa aproximadamente.
En general es ventajoso realizar la hidrogenacion catalitica en presencia de disolventes (diluyentes). No obstante, la hidrogenacion catalitica tambien se puede realizar sin ningun disolvente. Los disolventes se usan de forma ventajosa en una cantidad tal que la mezcla de reaccion se puede agitar eficazmente durante todo el procedimiento. De manera ventajosa, basado en el compuesto (VI) o (VII) usado, se usa de 1 a 50 veces la cantidad de disolvente, preferentemente de 2 a 40 veces la cantidad de disolvente y mas preferentemente de 2 a 30 veces la cantidad de disolvente.
Disolventes utiles para realizar la hidrogenacion catalitica de la etapa (iii-a-2), etapa (iii-c) y etapa (iv) de acuerdo con la invencion incluyen todos los disolventes organicos que son inertes en las condiciones de reaccion, con el tipo de disolvente usado que depende del tipo de procedimiento de reaccion, mas en particular del tipo de catalizador usado y/o de la fuente de hidrogeno (introduccion de hidrogeno gaseoso o generacion in situ). Tambien se pueden usar mezclas de disolventes.
Disolventes adecuados para la hidrogenacion catalitica de la etapa (iii-a-2), etapa (iii-c) y etapa (iv) son hidrocarburos halogenados, por ejemplo, clorohidrocarburos, tales como tetracloroetileno, tetracloroetano, dicloropropano, cloruro de metileno, diclorobutano, cloroformo, tetracloruro de carbono, tricloroetano, tricloroetileno, pentacloroetano, difluorobenceno, 1,2-dicloroetano, clorobenceno, bromobenceno, diclorobenceno, clorotolueno, triclorobenceno; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, butanol; eteres, tales como etil propil eter, metil terc-butil eter, n-butil eter, anisol, fenetol, ciclohexil metil eter, dimetil eter, dietil eter, dimetilglicol, difenil eter, dipropil eter, diisopropil eter, di-n-butil eter, diisobutil eter, diisoamil eter, etilenglicol dimetil eter, isopropil etil eter, metil terc- butil eter, tetrahidrofurano, dioxano, diclorodietil eter, y polieteres de oxido de etileno y/o oxido de propileno; hidrocarburos alifaticos, cicloalifaticos o aromaticos tales como pentano, hexano, heptano, octano, nonano, e hidrocarburos de grado tecnico que pueden estar sustituidos con atomos de fluor y cloro, tales como cloruro de metileno, diclorometano, triclorometano, tetracloruro de carbono, fluorobenceno, clorobenceno o diclorobenceno; por ejemplo gasolina blanca que tiene componentes con puntos de ebullicion en el intervalo, por ejemplo, de 40 °C a 250 °C, cimeno, fracciones del petroleo dentro de un intervalo de puntos de ebullicion de 70 °C a 190 °C, ciclohexano, metilciclohexano, eter de petroleo, ligroina, octano, benceno, tolueno, clorobenceno, bromobenceno, xileno; esteres tales como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de butilo, acetato de isobutilo, y tambien carbonato de dimetilo, carbonato de dibutilo o etilencarbonato. Otro disolvente es el agua.
La hidrogenacion catalitica de acuerdo con la etapa (iii-a-2), etapa (iii-c) y etapa (iv) opcionalmente se puede realizar en presencia de acidos o bases. Acidos adecuados para la hidrogenacion catalitica son acidos inorganicos, tales como el acido clorhidrico, acido bromhidrico, acido sulfurico, acido fosforico; acidos organicos, tales como acido acetico, acido tricloroacetico, acido trifluoroacetico, y acido benzoico. Bases adecuadas para la hidrogenacion catalitica son bases inorganicas, por ejemplo, carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato sodico, carbonato de potasio; carbonatos de metales alcalino-terreos, tales como carbonato de calcio; bases organicas, por ejemplo, alquilaminas, tales como trietilamina y etil di-i'so-propilamina.
En la hidrogenacion catalitica de acuerdo con la etapa (iii-a-2), etapa (iii-c) y etapa (iv) segun la invencion, los disolventes usados preferentemente son eteres o alcoholes.
La hidrogenacion catalitica de acuerdo con la etapa (iii-a-2), etapa (iii-c) y etapa (iv) se puede realizar dentro de un
amplio intervalo de temperaturas (por ejemplo, en el intervalo de -20 °C aproximadamente a 100 °C
aproximadamente). Se da preferencia a realizar la hidrogenacion catalitica dentro de un intervalo de temperaturas entre 0 °C aproximadamente y 100 °C aproximadamente, en particular a temperatura ambiente (es decir, a 20 °C aproximadamente).
La reaccion de acuerdo con la etapa (iii-b) se realiza en presencia de un metal. Ejemplos de metales incluyen metales alcalinos (por ejemplo, sodio), metales alcalino-terreos (por ejemplo, magnesio), y metales de transicion (por ejemplo, cinc). El metal preferido es magnesio.
En la hidrogenacion catalitica de acuerdo con la etapa (iii-a-2), etapa (iii-c) y etapa (iv) segun la invencion, los disolventes usados preferentemente son eteres o alcoholes.
La hidrogenacion catalitica de acuerdo con la etapa (iii-a-2), etapa (iii-c) y etapa (iv) se puede realizar dentro de un
amplio intervalo de temperaturas (por ejemplo, en el intervalo de -20 °C aproximadamente a 100 °C
aproximadamente). Se da preferencia a realizar la hidrogenacion catalitica dentro de un intervalo de temperaturas entre 0 °C aproximadamente y 100 °C aproximadamente, en particular a temperatura ambiente (es decir, a 20 °C aproximadamente).
La reaccion de acuerdo con la etapa (iii-b) se realiza en presencia de un metal. Ejemplos de metales incluyen metales alcalinos (por ejemplo, sodio), metales alcalino-terreos (por ejemplo, magnesio), y metales de transicion (por ejemplo, cinc). El metal preferido es magnesio.
La reaccion de acuerdo con la etapa (iii-b) opcionalmente se realiza en presencia de una sal metalica. Ejemplos de
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metales incluyen haluros de metales alcalinos (por ejemplo, cloruro de litio), haluros de metales alcalino-terreos (por ejemplo, cloruro de magnesio), y sales de metales de transicion (por ejemplo, cloruro de cinc). La sal metalica preferida es cloruro de litio.
La reaccion de acuerdo con la etapa (iii-b) se puede realizar en ausencia o en presencia de un disolvente. Se prefiere que la reaccion de acuerdo con la etapa (iii-b) se lleve a cabo en presencia de un disolvente. Los disolventes adecuados incluyen hidrocarburos alifaticos y aromaticos (por ejemplo, n-hexano, benceno, tolueno, xileno); eteres (por ejemplo, dietileter, difenileter, metil-ferc-butileter, isopropiletileter, dioxano, dimetilglicol, THF o
metiltetrahidrofurano); nitrilos (por ejemplo, metil nitrilo, butil nitrilo o fenil nitrilo), acidos organicos (por ejemplo, acido acetico) y alcoholes (por ejemplo, etanol o isopropanol). Los disolventes preferidos son metanol, etanol, isopropanol, THF, y acido acetico.
La reaccion de acuerdo con la etapa (iii-a-1) se realiza en presencia de una base. Las bases adecuadas incluyen sales de metales alcalinos (por ejemplo, carbonato sodico, carbonato de potasio, carbonato de cesio, fosfato tripotasico, acetato sodico, acetato de potasio, metoxido sodico, etoxido sodico, ferc-butoxido sodico y ferc-butoxido de potasio), bases organicas (por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, tributilamina, N-metilmorfolina, N,N- dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 4-ferc-butil-N,N-dimetilanilina, piridina, picolina, lutidina, diazabiciclooctano (DABCO), diazaciciclononeno (DBN), diazacicicloundeceno (DBU) e imidazol). Las bases preferidas son carbonato sodico, carbonato de potasio, y trietilamina.
La reaccion de acuerdo con la etapa (iii-a-1) se puede realizar en ausencia o en presencia de un disolvente. Se prefiere que la reaccion de acuerdo con la etapa (iii-a-1) se realice en presencia de un disolvente. Los disolventes adecuados incluyen hidrocarburos alifaticos y aromaticos (por ejemplo, n-hexano, benceno, tolueno, xileno); eter (por ejemplo, dietileter, difenileter, metil-ferc-butileter, isopropiletileter, dioxano, dimetilglicol, tHf o
metiltetrahidrofurano); nitrilos (por ejemplo, metil nitrilo, butilnitrilo o fenilnitrilo), acidos organicos (por ejemplo, acido acetico) y alcoholes (por ejemplo, etanol o isopropanol). Los disolventes preferidos son benceno, tolueno, y xileno.
En la reaccion de acuerdo con la etapa (iii-a-2) el doble enlace del compuesto de formula (VII) se reduce mediante hidrogenacion catalitica en un disolvente apropiado.
De manera alternativa, el compuesto de formula (VII) se puede hacer reaccionar en la etapa (iii-a-2) con una fuente de hidruro para reducir el doble enlace. Ejemplos de fuentes de hidruro incluyen hidruros (por ejemplo, borano), complejos de hidruro (por ejemplo, complejos de borano-dimetilsulfuro, complejo de borano-tetrahidrofurano), hidruros mixtos (por ejemplo, hidruro de litio y aluminio, borohidruro sodico, cianoborohidruro sodico, triacetoxiborohidruro sodico), e hidruros de alquilaluminio (por ejemplo, hidruro de diisobutilaluminio [DIBAL]). Las fuentes de hidruro preferidas son borohidruro sodico y complejos de borano.
La reaccion de acuerdo con la etapa (iii-a-2) se puede realizar en ausencia o en presencia de un disolvente. Se prefiere que la reaccion de acuerdo con la etapa (iii-a-2) se realice en presencia de un disolvente. Los disolventes adecuados incluyen por ejemplo hidrocarburos alifaticos y aromaticos (por ejemplo, n-hexano, benceno, tolueno, xileno); eter (por ejemplo, dietileter, difenileter, metil-ferc-butileter, isopropiletileter, dioxano, dimetilglicol, THF o metiltetrahidrofurano); nitrilos (por ejemplo, metil nitrilo, butil nitrilo o fenil nitrilo), acidos organicos (por ejemplo, acido acetico) y alcoholes (por ejemplo, etanol o isopropanol). Los disolventes preferidos son THF, metiltetrahidrofurano y metil nitrilo.
Los procedimientos para la escision de Q (etapa (iv)) estan descritos en la bibliografia (por ejemplo, Philip J. Kocienski, Profecfing Groups, Thieme, Stuttgart, 2005; Peter G. M. Wuts und Theodora W. Greeno, Greene’s Profecfive Groups in Organic Synfhesis, John Wiley & Sons, 2006). Los grupos metilen fenilo (bencilo) sustituidos se pueden eliminar mediante hidrogenacion catalitica (vease mas arriba) o mediante tratamiento de los compuestos con carbonocloridato de 1-cloroetilo y posteriormente con metanol (vease procedimiento de los documentos WO2008/128711 A1, WO2012/35011 A1).
La invencion se ilustra mediante los siguientes ejemplos sin limitarla a los mismos.
Se usan las siguientes abreviaturas: PM = peso molecular, MS = espectrometria de masas, GC = cromatografia de gases, RMN = resonancia magnetica nuclear.
Los datos analiticos proporcionados anteriormente se han recogido usando los siguientes instrumentos:
RMN: Bruker Avance III (400 MHz) o BRUKER Avance III (600 MHz), medido a 300K;
MS: Waters Acquity UPLC con 3100 Mass Detector.
GC: Perkin Elmer Autosystem XL, columna: HP5, vehiculo gaseoso: helio
Los siguientes Ejemplos de preparacion 1A a 1C y 2A a 2C son ejemplos de referencia.
Ejemplo de preparacion 1 (Realizacion fCI)
Efapa (i) - Preparacion de fenilsulfuro de 2-(3,5-diclorofenil)-3,3,3-frifluoroprop-1-en-1-il
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F
F
Se suspendieron cloruro de trifenil[(fenilsulfanil)metil]fosfonio (50,0 g, 116 mmol) y carbonato de potasio (32,2 g, pureza del 98 %, 233 mmol) en tolueno (1 l) en una atmosfera de gas inerte (argon) y se enfrio a 5 °C. Se anadieron 1-(3,5-diclorofenil)-2,2,2-trifluoroetanona (29,5 g, pureza del 96 %, 116 mmol) y polietilenglicol (PM 1500, 8,76 g, 5 5,82 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante cinco horas y media a 5 °C y despues de calentar a temperatura
ambiente se agito durante dos horas mas. Se anadio agua (500 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con tolueno y las fases organicas combinadas se lavaron con agua (2x) y salmuera. Despues de secar sobre sulfato sodico, filtrar y evaporar la mezcla en bruto se trato con n-heptano (250 ml) y se dejo en el congelador durante toda la noche. El solido se filtro y los disolventes del filtrado se evaporaron. Este material se volvio a recoger 10 en n-heptano (100 ml) y se mantuvo en el congelador durante tres dias. La filtracion y evaporacion del disolvente dio fenilsulfuro de 2-(3,5-diclorofenil)-3,3,3-trifluoroprop-1 -en-1 -ilo (41,6 g, 96 % de pureza, 99 % de rendimiento; E/Z = 94/6 - determinado mediante GC).
RMN 1H (CDCls, 400 MHz): 8 = 6,98 (s, 1H), 7,30-7,47 ppm (m, 8H); MS (EI+): m/z = 347,9 [M+].
Ejemplo de preparacion 1A
15 Etapa (i) - Preparacion de [(3,3,3-trifluoro-2-fenilprop-1-en-1-il)sulfanil]benceno
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F
F
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Se sintetizo [(3,3,3-trifluoro-2-fenilprop-1-en-1-il)sulfanil]benceno (4,69 g, 96 % de pureza, 93 % de rendimiento; E/Z = 90/10 - determinado mediante GC, sin asignar) de acuerdo con el ejemplo de preparacion 1, usando 2,2,2- trifluoro-1-feniletanona (17,3 mmol).
20 MS (EI+): m/z = 280,1 [M+].
Ejemplo de preparacion 1B
Etapa (i) - Preparacion de 1-metoxi-4-[3,3,3-trifluoro-1-(fenilsulfanil)prop-1-en-2-il]benceno
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F
F
Se sintetizo 1-metoxi-4-[3,3,3-trifluoro-1-(fenilsulfanil)prop-1-en-2-il]benceno (4,69 g, 94 % de pureza, 94 % de 25 rendimiento; E/Z = 94/6 - determinado mediante GC, sin asignar) de acuerdo con el ejemplo de preparacion 1, usando 2,2,2-trifluoro-1-(4-metoxifenil)etanona (14,7 mmol).
MS (EI+): m/z = 310,1 [M+].
Ejemplo de preparacion 1C
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+
Cl
O
F
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Se sintetizo fenilsulfuro de 2-(4-clorofenil)-3,3,3-trifluoroprop-1-en-1-ilo (4,39 g, 91 % de pureza, 89 % de rendimiento; E/Z = 91/9 - determinado mediante GC, sin asignar) de acuerdo con el ejemplo de preparacion 1, usando 1-(4-clorofenil)-2,2,2-trifluoroetanona (14,4 mmol).
5 MS (EI+): m/z = 314,1 [M+].
Ejemplo de preparacion 1D
Etapa (i) - Preparacion de 1,2,3-tricloro-5-[3,3,3-trifluoro-1-(fenilsulfanil)prop-1-en-2-il]benceno
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F
F
Se sintetizo 1,2,3-tricloro-5-[3,3,3-trifluoro-1-(fenilsulfanil)prop-1-en-2-il]benceno (6,71 g, 92 % de pureza, 94 % de 10 rendimiento; E/Z = 94/6 - determinado mediante GC, sin asignar) de acuerdo con el ejemplo de preparacion 1, usando 2,2,2-trifluoro-1-(3,4,5-triclorofenil)etanona (17,1 mmol).
MS (EI+): m/z = 381,9 [M+].
Ejemplo de preparacion 2
Etapa (i-a) - Preparacion de fenilsulfoxido de 2-(3,5-diclorofenil)-3,3,3-trifluoroprop-1-en-1-ilo
15
Ck
IJ 0
T S. fS*^c ) 0=X
^F +CK CJTTFS - + Cl^^J y
Cl
Cl
Cl
Cl
F
F
F
Se disolvio fenilsulfuro de 2-(3,5-diclorofenil)-3,3,3-trifluoroprop-1 -en-1 -ilo (1,00 g, 94 % de pureza, 2,69 mmol) en acido acetico glacial (5 ml) y se anadio peroxido de hidrogeno (0,54 ml, 35 % en agua, 6:19 mml) en una fraccion. La mezcla de reaccion se calento a 50 °C y se agito durante tres horas a esa temperatura. Despues de enfriar, se anadieron tolueno y agua y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con tolueno y las fases organicas 20 combinadas se lavaron dos veces con una solucion saturada de bicarbonato sodico y una vez con una solucion de metabisulfito sodico (30 % en p/p, solucion en agua). El secado sobre sulfato sodico, la filtracion y evaporacion dio fenilsulfoxido de 2-(3,5-diclorofenil)-3,3,3-trifluoroprop-1 -en-1 -ilo (950 mg, 94 % de pureza, 91 % de rendimiento, E/Z = 93/7).
RMN 1H (CDCls, 400 MHz): 8 = 7,12 (m, 1 H), 7,26 (s, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,58 ppm (s, 5H); MS (EI+): m/z = 364,0 25 [M+].
El isomero secundario doble enlace (Z) se puede separar mediante cristalizacion en propano-2-ol. Ejemplo de preparacion 2A
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Se sintetizo 1[(3,3,3-trifluoro-2-fenilprop-1-en-1-il)sulfinil]benceno (481 mg, 98 % de pureza, 95 % de rendimiento; E/Z = 94/6 - sin asignar) de acuerdo con el ejemplo de preparacion 2, usando [(3,3,3-trifluoro-2-fenilprop-1-en-1- il)sulfanil]benceno (1,68 mmol).
5 MS (EI+): m/z = 296,0 [M+].
Ejemplo de preparacion 2B
Etapa (i-a) - Preparacion de 1-metoxi-4-[3,3,3-trifluoro-1-(fenilsulfinil)prop-1-en-2-il]benceno
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Me
Se sintetizo 1-metoxi-4-[3,3,3-trifluoro-1-(fenilsulfinil)prop-1-en-2-il]benceno (478 mg, 95 % de pureza, 92 % de 10 rendimiento; E/Z = 96/4 - sin asignar) de acuerdo con el ejemplo de preparacion 2, usando 1-metoxi-4-[3,3,3- trifluoro-1-(fenilsulfanil)prop-1-en-2-il]benceno (1,51 mmol).
MS (EI+): m/z = 326,1 [M+].
Ejemplo de preparacion 2C
Etapa (i-a) - Preparacion de fenilsulfoxido de 2-(4-clorofenil)-3,3,3-trifluoroprop-1-en-1-ilo
15
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Se sintetizo fenilsulfoxido de 2-(4-clorofenil)-3,3,3-trifluoroprop-1-en-1-ilo (509 mg, 90 % de pureza, 93 % de rendimiento; E/Z = 95/5 - sin asignar) de acuerdo con el ejemplo de preparacion 2, usando fenilsulfuro de 2-(4- clorofenil)-3,3,3-trifluoroprop-1-en-1-ilo (1,49 mmol).
MS (EI+): m/z = 330,0 [M+].
20 Ejemplo de preparacion 2D
Etapa (i-a) - Preparacion de 1,2,3-tricloro-5-[3,3,3-trifluoro-1-(fenilsulfinil)prop-1-en-2-il]benceno
Cl
Cl
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O /__V
S_0
F
F +
Cl
Cl
Cl
S. ll
♦ Clv
1)
L.F Clx V
Tf Cl
+
Cl
Cl
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Cl
Cl
F
F
F
5
10
15
20
25
30
35
Se sintetizo 1,2,3-tricloro-5-[3,3,3-trifluoro-1 -(fenilsulfinil)prop-l -en-2-il]benceno (3,00 g, 94 % de pureza, 92 % de rendimiento; E/Z = 98/2 - sin asignar) de acuerdo con el ejemplo de preparacion 2, usando 1,2,3-tricloro-5-[3,3,3- trifluoro-1 -(fenilsulfanil)prop-1 -en-2-il] (7,34 mmol).
MS (EI+): m/z = 397,9 [M+].
Ejemplo de preparacion 3
Etapa (i) - Preparacion de fenilsulfoxido de 2-(3,5-diclorofenil)-3,3,3-trifluoroprop-1-en-1-ilo
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F
Se disolvio [(fenilsulfinil)metil]fosfonato de dietilo (5,00 g, 96 % de pureza, 17,4 mmol) en tolueno (20 ml) y se enfrio a 0 °C. Se anadio a la solucion de terc-butoxido de potasio (2,05 g, 18,2 mmol) en una fraccion. Esta solucion se anadio en 45 minutos a una solucion de 1-(3,5-diclorofenil)-2,2,2-trifluoroetanona (4,26 g, 99 % de pureza, 17,4 mmol) en tolueno a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito durante 15 minutos mas a 0 °C y a continuacion se calento a temperatura ambiente en 30 minutos. La solucion se vertio sobre acido clorhidrico (3,6 %) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con tolueno y las fases organicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato sodico y los disolventes se evaporaron. Se obtuvo fenilsulfoxido de 2-(3,5-diclorofenil)-3,3,3- trifluoroprop-1 -en-1 -ilo (6,26 g, 94 % de pureza, 93 % de rendimiento, E/Z = 38/62).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 8 = 6,68 (m, 1 H), 7,26 (s, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,58 ppm (s, 5H); para los desplazamientos de RMN del esteroisomero E y MS vease ejemplo de preparacion 2.
Ejemplo de preparacion 4
Etapa (i) - Preparacion de fenilsulfoxido de 2-(3,5-diclorofenil)-3,3,3-trifluoroprop-1-en-1-ilo
Me'
O O
P S+ Clx Oi—SMe +
rO +
V
Me
O
F
F
Me i O
A Me'^
Clv
TrF + Cl- II
FF KJ F F
Cl Cl
Se puso cloruro de magnesio (seco, 2,19 g, 23,0 mmol) en un matraz en atmosfera de argon y se anadio acetonitrilo seco (38 ml). La mezcla se agito durante cinco minutos a temperatura ambiente. Se anadio [(metilsulfinil)metil]fosfonato de dietilo (4,75 g, 89 % de pureza, 19,7 mmol). Despues de 10 minutos de agitacion, el cloruro de magnesio casi se habia disuelto. Se anadio trietilamina (3,44 ml, 24,7 mmol) y despues de 10 minutos a temperatura ambiente se obtuvo una solucion ligeramente amarillenta. A continuacion se anadio 1 -(3,5-diclorofenil)- 2,2,2-trifluoroetanona (4,10 g, 98 % de pureza, 16,4 mmol) en 15 minutos que muestra un comportamiento exotermico pronunciado. Despues de cuatro horas se anadieron metil terc-butil eter (MTBE, 40 ml) y agua (25 ml) y las fases se separaron. Despues de extraer la fase acuosa con MTBE (15 ml) las fases organicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y los disolventes se evaporaron. Se obtuvo fenilsulfoxido de 2-(3,5-diclorofenil)-3,3,3-trifluoroprop-1 -en-1 -ilo (5,22 g, 93 % de pureza, 82 % de rendimiento, Z/E = 75/25). Para incrementar adicionalmente la pureza por encima del 99 % el material en bruto se puede cristalizar en n-heptano.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 8 = 2,73 (s, 3H, Isomero E), 2,82 (s, 3H, Isomero Z), 6,83 (s, 1H, Isomero Z), 7,20 (m, 3H, Isomero E), 7,30 (m, 2h, Isomero Z), 7,47 (m, 1H, Isomero Z), 7,50 ppm (m, 1H, Isomero E); MS (EI+): m/z =
302,0 [(M+1)+].
Ejemplo de preparacion 5
5
10
15
20
25
30
35
Me
O
O
O II Me O \ x.° ,S<_ °?<e
II o'O"
^S*° CK Me + O \Ff_ , CK If^r fT ° AtF + ^ O 1 tTVV
1
I FF LL LL J
Me
Cl
Cl Cl
F
Se puso cloruro de magnesio (seco, 241 mg, 2,53 mmol) en un matraz en atmosfera de nitrogeno y se anadio acetonitrilo (3,5 ml). La mezcla se agito durante cinco minutos a temperatura ambiente. Se anadio [(metilsulfonil)metil]fosfonato de dietilo (500 mg, 2,17 mmol). Despues de 10 minutos de agitacion, el cloruro de magnesio casi se habia disuelto. Se anadio trietilamina (378 gl, 2,72 mmol) y despues de 10 minutos a temperatura ambiente se obtuvo una solucion ligeramente anaranjada. A continuacion se anadio 1-(3,5-diclorofenil)-2,2,2- trifluoroetanona (468 mg, 94 % de pureza, 1,81 mmol). Despues de treinta minutos se anadieron agua (10 ml) y tolueno (10 ml) y las fases se separaron. Despues de extraer la fase acuosa con tolueno (10 ml) las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y los disolventes se evaporaron. Se obtuvo 2-(3,5- diclorofenil)-3,3,3-trifluoroprop-1 -en-1 -il fenil sulfona (540 g, >98 % de pureza, 78 % de rendimiento, E/Z (sin asignar) = 56/44).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 8 = 2,93 (s, 3 H, Isomero A), 3,20 (s, 3H, Isomero B), 6,82 (s, 1H, Isomero B), 7,16 (s, 1H, Isomero A), 7,28 (m, 2H, Isomero A), 7,29 (m, 2H, Isomero B), 7,50 (m, 1H, Isomero A), 7,52 ppm (m, 1H, Isomero B); MS (EI+): m/z = 317,9 [(M+1)+].
Ejemplo de preparacion 6
Etapa (i) - Preparacion de 2-(3,5-diclorofenil)-3,3,3-trifluoroprop-1-en-1-il fenil sulfona
Me
O
11
O '
r°
Me
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+
imagen59
F
Se puso cloruro de magnesio (seco, 3,16 g, 33,2 mmol) en un matraz en atmosfera de nitrogeno y se anadio acetonitrilo (100 ml). La mezcla se agito durante cinco minutos a temperatura ambiente. Se anadio
[(fenilsulfonil)metil]fosfonato de dietilo (10,0 g, 89 % de pureza, 30,4 mmol). Despues de 5 minutos de agitacion, el cloruro de magnesio casi se habia disuelto. Se anadio trietilamina (5,01 ml, 35,9 mmol) y despues de 10 minutos a temperatura ambiente se obtuvo una solucion amarilla. A continuacion se anadio 1-(3,5-diclorofenil)-2,2,2-
trifluoroetanona (6,89 mg, 98 % de pureza, 27,7 mmol). Despues de agitar durante una hora mas se anadieron cloruro de magnesio (0,1 eq.) y trietilamina (0,1 eq.) y la mezcla se agito durante 30 minutos mas. A continuacion, se anadio trietilamina adicional (0,1 eq.). Se anadieron agua (100 ml) y acetato de etilo (200 ml) y las fases se separaron. Despues de extraer la fase acuosa dos veces con acetato de etilo (100 ml) las fases organicas combinadas se lavaron tres veces con agua (100 ml), tres veces con una solucion saturada de bicarbonato sodico (100 ml), se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y los disolventes se evaporaron. El aceite amarillo se recristalizo en n-heptano. Se obtuvo 2-(3,5-diclorofenil)-3,3,3-trifluoroprop-1 -en-1 -il fenil sulfona (10,5 g, 97 % de pureza, 98 % de rendimiento, E/Z (sin asignar) = 64/36).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 8 = 6,80 (m, 1H, isomero B), 7,00 (m, 2H, isomero A), 7,22 (m, 2H, isomero B), 7,24 (m,
1H, isomero A), 7,42 (t, 1H, isomero A), 7,45 (t, 1H, isomero B), 7,50 (m, 1H, isomero A), 7,52 (m, 1H, isomero B),
7,61 -7,67 (m, 6h, isomero A & B), 8,00 (m, 1H, isomero A), 8,02 ppm (m, 1H, isomero B); gC-mS (EI+): m/z = 379,9 [M+].
Ejemplo de preparacion 7
Etapa (i) - Preparacion de metil sulfuro de 2-(3,5-diclorofenil)-3,3,3-trifluoroprop-1-en-1-ilo
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Me
1
S>
+
Cl
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F
F
Se sintetizo metil sulfuro de 2-(3,5-diclorofenil)-3,3,3-trifluoroprop-1 -en-1 -ilo (10,9 g, 97 % de pureza, 90 % de rendimiento; E/Z = 86/14) de acuerdo con el ejemplo de preparacion 1, usando 1-(3,5-diclorofenil)-2,2,2- trifluoroetanona (40,9 mmol).
RMN 1H (DMSO-D6, 599 MHz): 8 = 2,41 (s, 3H, isom. E), 2,47 (s, 3H, isom. Z), 6,78 (s, 1H, isom. Z), 7,14 (m, isom. 5 E), 7,20 (m, 2H, isom. Z), 7,26 (m, 2H, isom. E), 7,32 (t, 1H, isom. Z), 7,37 ppm (t, 1H, isom. E); Ms (EI+): m/z =
286,0 [M+].
Ejemplo de preparacion 8
Etapa (i-a) - Preparacion de metil sulfoxido de 2-(3,5-diclorofenil)-3,3,3-trifluoroprop-1-en-1-ilo
O
Me-Sv
1 + Me-S.
ClY*r
L.F — CV^r s,F
l l
J^F i i >F
F F
Cl
Cl
10 Se sintetizo metil sulfoxido de 2-(3,5-diclorofenil)-3,3,3-trifluoroprop-1 -en-1 -ilo (933 mg, >99 % de pureza, 92 % de rendimiento; E/Z = 92/8) de acuerdo con el ejemplo de preparacion 2, usando metil sulfuro de (3,5-diclorofenil)-3,3,3- trifluoroprop-1 -en-1 -ilo (3,36 mmol).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 2,73 (s, 3H), 7,20 (m, 3H), 7,50 ppm (t, 1H); MS (EI+): m/z = 302,9 [(M+1)+].
Ejemplo de preparacion 9
15 Etapa (i-a) - Preparacion de 2-(3,5-diclorofenil)-3,3,3-trifluoroprop-1-en-1-il fenil sulfona
Cl>
trS~0
Os
+ LL U
- CV^
f
F F V
Cl
Cl
Cl
O /=v
n'VO
+
F
F
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Se disolvio fenilsulfuro de 2-(3,5-diclorofenil)-3,3,3-trifluoroprop-1 -en-1 -ilo (2,00 g, 94 % de pureza, 5,38 mmol) en acido acetico (10 ml) y se anadio peroxido de hidrogeno (2,17 ml, 35 % en agua, 24,7 mmol) en una fraccion. La mezcla de reaccion se agito durante ocho horas, y a continuacion se dejo en reposo durante dos dias a temperatura 20 ambiente. A continuacion la reaccion se calento a 50 °C, pero no tuvo lugar conversion adicional. Despues de enfriar precipito un solido blanco. La suspension se diluyo con agua (10 ml) y el solido se filtro, se lavo dos veces con agua y se seco durante toda la noche a 40 °C al vacio. Se obtuvo 2-(3,5-diclorofenil)-3,3,3-trifluoroprop-1 -en-1 -il fenil sulfona (1,82 g, 81 % de pureza, 72 % de rendimiento). Una pequena fraccion del producto se cristalizo en n- heptano para dar una muestra analitica pura (96 % de pureza).
25 RMN 1H (DMSO-Da, 400 MHz): 8 = 7,32 (d, 2H), 7,61-7,67 (m, 2H), 7,72-7,79 (m, 4H), 8,01 ppm (m, 1H).
Ejemplo de preparacion 10
Etapa (ii-a) - Preparacion de 1-bencil-3-(3,5-diclorofenil)-4-(fenilsulfinil)-3-(trifluorometil)pirrolidina
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SiMe3
1-N~O'Me
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Se anadio acido trifluoroacetico (9 pl, 128 pmol) a fenilsulfoxido de (1E)-2-(3,5-diclorofenil)-3,3,3-trifluoroprop-1-en-1- 30 ilo (1,00 g, 93 % de pureza, 2,56 mmol) en tolueno (1,28 ml). Se anadio W-bencil-1-metoxi-N- [(trimetilsilil)metil]metanamina (911 mg, 3,84 mmol) en tolueno (8,75 ml) a temperatura ambiente en una hora. Los
5
10
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disolventes de la mezcla de reaccion se extrajeron y el producto en bruto se recogio en iso-propanol y el pH se ajusto a 3 con el 3,6 % de acido clorhidrico. Despues de dos horas los cristales formados se filtraron. Se obtuvo cloruro de 1-bencil-3-(3,5-diclorofenil)-4-(fenilsulfinil)-3-(trifluorometil)pirrolidinio (1,17 g, 95 % de pureza, 86 % de rendimiento). El clorhidrato se suspendio en hidroxido sodico acuoso (2 N, 5 ml) y se anadio acetato de etilo. La mezcla se agito hasta que se formaron dos fases claras. La fase organica se separo, se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se evaporo. Este procedimiento dio 1-bencil-3-(3,5-diclorofenil)-4-(fenilsulfinil)-3-(trifluorometil)pirrolidina (1,07 g, 95 % de pureza, 80 % de rendimiento).
RMN 1H (CDCls, 600 MHz): 8 = 2,82 (dd, 1H), 3,12 (s, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,72 (dd, 1H), 3,86 (d, 1H), 7,24-7,53 ppm (m, 13H); MS (EI+): m/z = 497,1 [(M+1)+].
Ejemplo de preparacion 10A
Etapa (ii-a) - Preparacion de 1-bencil-3-fenil-4-(fenilsulfinil)-3-(trifluorometil)pirrolidina
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SiMe
,Me
O
imagen67
imagen68
Se sintetizo 1-bencil-3-fenil-4-(fenilsulfinil)-3-(trifluorometil)pirrolidina (433 mg, 97 % de pureza, 63 % de rendimiento) de acuerdo con el ejemplo de preparacion 10, usando [(3,3,3-trifluoro-2-fenilprop-1 -en-1 -il)sulfinil]benceno (1,54 mmol).
RMN 1H (CDCls, 400 MHz): 8 = 2,91 (dd, 1H), 3,25 (d, 1H), 3,33 (d, 1H), 3,46 (dd, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,86 (d, 1H), 7,28-7,63 ppm (m, 15H); MS (EI+): m/z = 430,0 [(M+1) +].
Ejemplo de preparacion 10B
Etapa (ii-a) - Preparacion de 1-bencil-3-(4-metoxifenil)-4-(fenilsulfinil)-3-(trifluorometil)pirrolidina
imagen69
imagen70
imagen71
Se sintetizo 1-bencil-3-(4-metoxifenil)-4-(fenilsulfinil)-3-(trifluorometil)pirrolidina (161 mg, >98 % de pureza, 28 % de rendimiento) de acuerdo con el ejemplo de preparacion 10, usando 1-metoxi-4-[3,3,3-trifluoro-1-(fenilsulfinil)prop-1- en-2-il]benceno (1,23 mmol).
RMN 1H (CDCls, 400 MHz): 8 = 2,88 (dd, 1H), 3,20 (d, 1H), 3,31 (d, 1H), 3,41 (dd, 1H), 3,68 (dd, 1H), 3,73 (d, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,84 (d, 1H), 6,91 (d, 2H), 7,27-7,50 ppm (m, 12H); MS (EI+): m/z = 460,1 [(M+1) +].
Ejemplo de preparacion 10C
Etapa (ii-a) - Preparacion de 1-bencil-3-(4-clorofenil)-4-(fenilsulfinil)-3-(trifluorometil)pirrolidina
Cl
imagen72
+
SiMe,
-Me
O
imagen73
imagen74
Se sintetizo 1-bencil-3-(4-clorofenil)-4-(fenilsulfinil)-3-(trifluorometil)pirrolidina (502 mg, 94 % de pureza, 80 % de rendimiento) de acuerdo con el ejemplo de preparation 10, usando 1,2,3-tricloro-5-[3,3,3-trifluoro-1-(fenilsulfinil)prop- 1-en-2-il]benceno (1,27 mmol).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 8 = 2,85 (dd, 1H), 3,19 (d, 1H), 3,27 (d, 1H), 3,47 (dd, 1H), 3,68 (dd, 1H), 3,71 (d, 1H), 5 3,85 (d, 1H), 7,21-7,55 ppm (m, 14H); MS (EI+): m/z = 464,0 [(M+1) +].
Ejemplo de preparacion 10D
Etapa (ii-a) - Preparacion de 1-bencil-4-(fenilsulfinil)-3-(3,4,5-triclorofenil)-3-(trifluorometil)pirrolidina
imagen75
SiMe,
k
N O'
Me
imagen76
imagen77
Se sintetizo 1 -bencil-4-(fenilsulfinil)-3-(3,4,5-triclorofenil)-3-(trifluorometil)pirrolidina (203 mg, 92 % de pureza, 58 % 10 de rendimiento) de acuerdo con el ejemplo de preparacion 10, usando 1,2,3-tricloro-5-[3,3,3-trifluoro-1- (fenilsulfinil)prop-1-en-2-il]benceno (683 pmol).
RMN 1H (CDCls, 400 MHz): 8 = 2,77 (dd, 1H), 3,10 (m, 2H), 3,56-3,67 (m, 3H), 3,94 (d, 1H), 7,24-7,49 (m, 10H), 7,70 ppm (s, 2H); MS (EI+): m/z = 531,0 [M+].
Ejemplo de preparacion 11
15 Etapa (ii-a) - Preparacion de 1-bencil-3-(3,5-diclorofenil)-4-(metilsulfinil)-3-(trifluorometil)pirrolidina
imagen78
O„,
imagen79
Se anadio acido trifluoroacetico (61 pl, 816 pmol) a 2-(3,5-diclorofenil)-3,3,3-trifluoroprop-1 -en-1 -il fenilo (5,22 g, 95 % de pureza, 16,3 mmol) en tolueno (17 ml). Se anadio W-bencil-1-metoxi-N-[(trimetilsiiil)metil]metanamina (5,81 g, 24,5 mmol) en tolueno (70 ml) a temperatura ambiente en una hora. Despues de agitar durante tres horas a 20 temperatura ambiente se destilo tolueno a presion reducida para dar un producto en bruto que cristalizo lentamente tras dejarlo en reposo. Partes del producto en bruto (5 g) se disolvieron en 2-propanol y se uso acido clorhidrico 2 N para ajustar el pH a 3. El precipitado solido se filtro para dar clorhidrato de 1-bencil-3-(3,5-diclorofenil)-4- (metilsulfinil)-3-(trifluorometil)pirrolidina (2,45 g, 86 % de pureza, 52 % de rendimiento).
RMN 1H (CDCls, 400 MHz): 8 = 2,53 (s, 3H), 3,12 (d, 1H), 3,30 (m, 3H), 3,44 (t, 1H), 3,70 (d, 1H), 3,85 (t, 1H), 7,2825 7,39 (m, 6H), 7,40 ppm (m, 2H); MS (EI+): m/z = 435,1 [M+].
Ejemplo de preparacion 12
Etapa (ii-a) - Preparacion de 1-bencil-3-(3,5-diclorofenil)-4-(fenilsulfonil)-3-(trifluorometil)pirrolidina
imagen80
SiMe
,Me
O
imagen81
Se anadio acido trifluoroacetico (38 pl, 513 pmol) a fenilsulfoxido de (1E)-2-(3,5-diclorofenil)-3,3,3-trifluoroprop-1-en-
1-ilo (4,00 g, 98 % de pureza, 10,3 mmol) en tolueno (20 ml). Se anadio W-bencil-1-metoxi-N- [(trimetilsilil)metil]metanamina (3,65 g, 15,4 mmol) en tolueno (18 ml) a temperatura ambiente en dos horas. Despues de dos horas mas se anadio W-bencil-1-metoxi-A/-[(trimetilsilil)metil]metanamina (0,2 eq.) y la reaccion se dejo en agitacion durante otra hora. Los disolventes de la mezcla de reaccion se extrajeron y el producto en bruto se recogio 5 en n-heptano. Los cristales formados se filtraron. Se obtuvo cloruro de 1-bencil-3-(3,5-diclorofenil)-4-(fenilsulfinil)-3- (trifluorometil)pirrolidinio (4,40 g, >99 % de pureza, 83 % de rendimiento, E/Z [sin asignar] =53/47).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 8 = 2,92 (d, 1H), 2,95 (t, 1H), 2,97 (d, 1H), 3,10 (t, 1H), 3,19 (d, 2H), 3,41 (d, 1H), 3,55 (d, 1H), 3,64 (d, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,78 (d, 1H), 3,86 (d, 1H), 4,04 (dd, 1H), 4,20 (dd, 1H), 7,26-7,76 (m, 24H), 6,90 (m, 1 h), 7,92 ppm (m, 1H) [Picos para los dos isomeros]; MS (EI-): m/z = 512,0 [(M-1)+].
10 Ejemplo de preparacion 13
Etapa (ii-a) - Preparacion de 1-bencil-3-(3,5-diclorofenil)-4-(metilsulfonil)-3-(trifluorometil)pirrolidina
imagen82
SiMe3
l'N~O'Me
imagen83
imagen84
Se anadio acido trifluoroacetico (6 gl, 78 gmol) a 2-(3,5-diclorofenil)-3,3,3-trifluoroprop-1 -en-1 -il metil sulfona (500 mg, 1,57 mmol) en tolueno (3 ml). Se anadio W-bencil-1-metoxi-N-[(trimetilsilil)metil]metanamina (558 mg, 2,35 mmol) 15 en tolueno (2 ml) a temperatura ambiente en 10 minutos. La mezcla de reaccion se agito durante dos horas y a continuation se anadio W-bencil-1-metoxi-N-[(trimetilsilil)metil]metanamina (74,4 mg, 313 gmol) adicional. La mezcla de reaccion se agito durante dos horas mas y a continuation se dejo en reposo durante toda la noche. Se anadio agua y despues de agitar durante un rato las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con tolueno. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico y se evaporaron. El producto en bruto se recogio en iso- 20 propanol caliente (1 ml) y acido clorhidrico al 10 % (0,5 ml) y se anadio una gota de metanol. Los cristales formados se filtraron. El clorhidrato se suspendio en agua y se anadio hidroxido sodico y terc-butil metileter. La fase organica se separo y la fase acuosa se extrajo con terc-butil metileter. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se evaporaron. Este procedimiento dio 1-bencil-3-(3,5-diclorofenil)-4-(metilsulfonil)-3- (trifluorometil)pirrolidina (302 mg, 99 % de pureza, 42 % de rendimiento).
25 RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 8 = 2,42 (s, 3H, isomero A), 2,97 (d, 1H, isomero A), 3,01 (s, 3H isomero B), 3,04 (dd, 1H, isomero A), 3,14-3,21 (m, 1H, isomero B), 3,30-3,37 (m, 4H, isomeros A & b), 3,60 (dd, 1H, isomero A), 3,66 (d, 1H, isomero a), 3,69 (d, 1H, isomero B), 3,81 (d, 1H, isomero B), 3,87 (d, 1H, isomero A), 3,94-4,92 (m, 2H, isomero A & B), 7,29-7,42 (m, 12 H, isomero A & B), 7,54 (d, 2H, isomero B), 7,79 ppm (d, 2H, isomero A); MS (EI+): m/z =
452,1 [(M+1)+] para los dos picos.
30 Ejemplo de preparacion 14
Etapa (iii-a-1) 1-bencil-3-(3,5-diclorofenil)-3-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-pirrol
imagen85
imagen86
Se disolvio 1 -bencil-3-(3,5-diclorofenil)-4-(metilsulfonil)-3-(trifluorometil)pirrolidina (2,00 g, 95 % de pureza, 4,13 mmol) en tolueno (40 ml) en atmosfera de nitrogeno y se anadio carbonato sodico (1,31 g, 12,4 mmol). La mezcla de 35 reaccion se calento a temperatura de reflujo durante 150 minutos y se enfrio a temperatura ambiente. Se anadio agua (20 ml), la mezcla se agito durante 5 minutos y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con tolueno (20 ml) y el disolvente de las fases organicas combinadas se evaporo al vacio. El material en bruto se disolvio en n- heptano caliente y despues de dejarlo en reposo y enfriar, los cristales formados se filtraron para dar 1-bencil-3-(3,5- diclorofenil)-3-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1 H-pirrol (972 mg, 95 % de pureza, 60 % de rendimiento).
40 RMN 1H (CDCls, 400 MHz): 8 = 3,36 (d, 1H), 3,72 (d, 1H), 3,99 (d, 1H), 4,16 (d, 1H), 5,18 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,28 (m, 3H), 7,34 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,60 ppm (m, 1H); GC-MS (EI+): m/z = 371,0 [M+].
Ejemplo de preparacion 15 (etapa iii-a) - Preparacion de un compuesto de formula general (I)
5
10
15
20
25
30
Etapa (iii-a-1) 1-bencil-3-(3,5-diclorofenil)-3-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-pirrol
imagen87
imagen88
Se suspendio cloruro de 1-bencil-3-(3,5-diclorofenil)-4-(fenilsulfinil)-3-(trifluorometil)pirrolidinio (1,00 g, 82 % de pureza, 1,53 mmol) en tolueno (3 ml) en atmosfera de nitrogeno. Se anadio carbonato sodico (810 mg, 7,65 mmol) y la mezcla se calento a temperatura de reflujo durante 2,5 horas. Despues de enfriar se anadio agua, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con tolueno. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se evaporo el disolvente. El residuo se cristalizo varias veces en n-heptano para dar 1- bencil-3-(3,5-diclorofenil)-3-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1 H-pirrol (198 mg, 89 % de pureza, 31 % de rendimiento).
Los datos analiticos son identicos a los obtenidos en el ejemplo de preparacion 14.
Etapa (iii-a-2) 1 -bencil-3-(3,5-diclorofenil)-3-(trifluorometil)pirrolidina
imagen89
imagen90
F
Alternativa 1
Se disolvio 1 -bencil-3-(3,5-diclorofenil)-3-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1 H-pirrol (200 mg, 82 % de pureza, 440 pmol) en metanol (5 ml) en atmosfera de argon. Se anadio acido formico (200 pl, 5,30 mmol) y platino sobre carbon (5 % en p/p Pt/C, ~60 % de H2O, 42,9 mg, 4,4 pmol) y el matraz se cargo con hidrogeno (matraz). La reaccion se agito durante seis horas a temperatura ambiente y a continuation se dejo en reposo durante toda la noche. Despues de la adicion de platino sobre carbon (0,5 % molar) y acido formico (1 ml) la mezcla de reaccion se calento a 40-50 °C durante seis horas y a continuation se dejo en reposo a temperatura ambiente. El calentamiento a temperatura de reflujo de la mezcla durante tres horas mas y la adicion de mas platino sobre carbon (1,0 % molar) despues de una hora dio lugar a la conversion completa. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con acetato de etilo (5 ml), se filtro sobre celite, se lavo con bicarbonato sodico saturado y una solucion de salmuera. La fase organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y los disolventes se evaporaron. Se obtuvo 1-bencil-3-(3,5- diclorofenil)-3-(trifluorometil)pirrolidina (163 mg, 97 % de pureza, 96 % de rendimiento).
Los datos analiticos son identicos a los datos espectroscopicos presentados en el documento WO 2008/129811 A1.
Alternativa 2
Se disolvio 1 -bencil-3-(3,5-diclorofenil)-3-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1 H-pirrol (100 mg, 90 % de pureza, 242 pmol) en tetrahidrofurano (2 ml) y se anadio borohidruro sodico (26,0 mg, 677 pmol) a temperatura ambiente. Despues de 30 minutos a temperatura ambiente la mezcla de reaccion se acidifico con acido clorhidrico (3,6 %) y se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases organicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y los disolventes se evaporaron. Este procedimiento dio 1-bencil-3-(3,5-diclorofenil)-3- (trifluorometil)pirrolidina (80,0 mg, 79 % de pureza, 70 % de rendimiento).
Los datos analiticos son identicos a los datos espectroscopicos presentados en el documento WO 2008/129811 A1. Ejemplo de preparacion 16 - (etapa iii-a) - Preparacion de un compuesto de formula general (I)
Etapa (iii-b) 1-bencil-3-(3,5-diclorofenil)-3-(trifluorometil)pirrolidina
imagen91
imagen92
Se puso magnesio (47,3 mg, 1,94 mmol), cloruro de litio (41,2 mg, 972 pmol) y 1-bencil-3-(3,5-diclorofenil)-4- (fenilsulfonil)-3-(trifluorometil)pirrolidina (500 mg, 972 pmol) en un matraz en atmosfera de argon. Se anadio metanol (5 ml) y la reaccion se agito durante 4,5 horas y una hora mas despues de anadir mas magnesio (2 eq.). Despues de 5 dejar en reposo durante toda la noche la reaccion se calento a 45 °C durante siete horas anadiendo magnesio (1 eq. cada uno) despues de dos y cinco horas. De nuevo, despues de dejar en reposo durante toda la noche se anadio magnesio (1 eq.) y la reaccion se calento a 45 °C durante tres horas. Se anadio agua (2 ml) y metanol. Despues de enfriar a temperatura ambiente se anadio una solucion de hidroxido sodico (10 %). El precipitado se filtro, se disolvio en acetato de etilo y metanol, y se lavo con acido clorhidrico (10 %). La fase organica se seco sobre sulfato sodico, 10 se filtro y los disolventes se evaporaron. La 1 -bencil-3-(3,5-diclorofenil)-3-(trifluorometil)pirrolidina (308 mg, 69 % de pureza, 59 % de rendimiento) en bruto se cristalizo en /so-propanol (111 mg, 95 % de pureza, 29 % de rendimiento).
Los datos analiticos son identicos a los datos espectroscopicos presentados en el documento WO 2008/129811 A1.

Claims (6)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento de preparacion de los compuestos de formula (X)
    F F
    imagen1
    X4
    H
    (X)
    en la que
    Z representa C-X3 o un atomo de nitrogeno,
    X1, X1, X3, X4 y X5 independientemente entre si se seleccionan del grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, ciano, alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, alcoxi C1-C12 y haloalcoxi C1-C12; que comprende
    etapa (i): hacer reaccionar los compuestos de formula (II)
    imagen2
    en la que
    X1, X1, X4, X5 y Z tienen los significados mencionados anteriormente, con los compuestos de formula (III)
    T-CHrS(0)mR (III)
    en la que
    T es (alquilo (C1-4)O)2P(O), o A-(CsH5)3P+;
    A- es cloro, bromo o yodo;
    R es alquilo C1-12, haloalquilo C1-6, fenilo o fenil-alquilo C1-6; m es 0, 1 o 2;
    opcionalmente en presencia de un disolvente, en presencia de una base y en caso de que T represente A- (C6H5)3P+, opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de fase o de un agente solubilizante y, en el caso de que T represente (alquilo (C1-4)O)2P(O), opcionalmente en presencia de un acido de Lewis, para obtener los compuestos de formula (IV),
    imagen3
    x4
    (IV)
    5
    10
    15
    20
    en la que
    X1, X2, X4, X5, R, m y Z tienen los significados mencionados anteriormente, etapa (ii): hacer reaccionar los compuestos de formula (IV),
    (ii-a) con los compuestos de formula (V)
    2/
    r4 1
    /O
    1 Si^
    ' Q
    R
    3
    (V)
    en la que
    R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo Cm2, haloalquilo Ci-6, fenilo y fenil-alquilo Ci-e;
    R2, R3 y R4 independientemente entre si se seleccionan del grupo que consiste en alquilo Cm2, haloalquilo C1-6-, fenilo y fenil-alquilo C1-6;
    Q se selecciona del grupo que consiste en aril-alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6-alquilo (C1-C6), alquilo C1-C6-(O- CH2)n y alquenilo C2-C6; n es de 1 a 10
    en presencia de un acido o de una sal de fluoruro; o (ii-b) con los compuestos de formula (Va)
    imagen4
    en la que
    Q tiene los significados mencionados anteriormente,
    en presencia de formaldehido o de un equivalente de formaldehido, seleccionado del grupo que consiste en trioxano y paraformaldehido, y en presencia de un disolvente,
    procedimiento en el que el agua formada durante la reaccion se elimina de la mezcla de reaccion, para obtener los compuestos de formula (VI)
    imagen5
    n-q
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    en la que
    X1, X2, X4, X5, R, m, Q y Z tienen los significados mencionados anteriormente, que se convierten en los compuestos de formula (I)
    F F
    imagen6
    Q
    (I)
    en la que
    X1, X1, X4, X5, Q y Z tienen los significados mencionados anteriormente, mediante la (etapa (iii-a))
    de calentamiento de los compuestos de formula (VI) en la que m representa 1, opcionalmente en presencia de una base, si es apropiado en presencia de un disolvente (etapa (iii-a-1)), para obtener los compuestos de formula (VII)
    imagen7
    en la que
    X1, X1, X4, X5, Q y Z tienen los significados mencionados anteriormente,
    que se someten a una hidrogenacion catalitica o a una reaccion de reduccion usando una fuente de hidruro en un disolvente apropiado (etapa (iii-a-2)) o, mediante la (etapa (iii-b))
    de eliminacion del grupo S(O)mR haciendo reaccionar los compuestos de formula (VI) en la que m representa 2, con un elemento metalico en presencia de un disolvente, y preferentemente en presencia de sales metalicas; o, mediante la (etapa (iii-c))
    de eliminacion del grupo S(O)mR de los compuestos de formula (VI) en la que m representa 0 o 1 mediante hidrogenacion catalitica en presencia de un disolvente y opcionalmente de una base o de un acido, y etapa (iv)
    sustitucion del grupo Q con hidrogeno para obtener los compuestos de formula (X), o
    hacer reaccionar los compuestos de formula (IV) (etapa (ii-aa)) con los compuestos de formula (V-1)
    cr— J cr
    cr / O
    2/SL r2/ ^
    (V-1)
    en la que
    R1, R2, R3 y R4 tienen los significados mencionados anteriormente y
    Q1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6-(O-CH2)n, o
    R1 y Q1 junto con los atomos a los cuales estan unidos forman un anillo seleccionado entre
    5
    10
    15
    imagen8
    O-
    O
    ,-N
    -O
    en las que la linea de puntos es el enlace al atomo de carbono adyacente al atomo de Si en la formula (V-1);.
    en presencia de un acido o de una sal de fluoruro para obtener los compuestos de formula (Via)
    imagen9
    N
    H
    (Via)
    en la que
    X1, X1, X4, X5, R, m y Z tienen los significados mencionados anteriormente, que se convierten en los compuestos de formula (X) mediante la (etapa (iii-aa))
    de calentamiento de los compuestos de formula (Via) en la que m representa 1, opcionalmente en presencia de una base, si es apropiado en presencia de un disolvente (etapa (iii-aa-1)), para obtener los compuestos de formula (Vila)
    imagen10
    en la que
    X1, X1, X4, X5 y Z tienen los significados mencionados anteriormente,
    que se someten a una hidrogenacion catalitica o a una reaccion de reduccion usando una fuente de hidruro en un disolvente apropiado (etapa (iii-aa-2)).
  2. 2. Compuestos de formula (IV)
    imagen11
    X4
    (IV)
    en la que X1, X2, Z, X4, X5, R y m tienen los significados mencionados anteriormente, con la condicion de que uno de X1, X2, X4 y X5 no represente hidrogeno.
  3. 3. Compuestos de formula E-(IV)
    imagen12
    E-(IV)
    en la que X1, X2, Z, X4, X5, R y m tienen los significados mencionados anteriormente, con la condicion de que uno de X1, X2, X4 y X5 no represente hidrogeno.
  4. 4. Compuestos de formula Z-(IV)
    5
    imagen13
    en la que X1, X2, Z, X4, X5, R y m tienen los significados mencionados anteriormente, con la condicion de que uno de X1, X2, X4 y X5 no represente hidrogeno.
  5. 5. Compuestos de formula (V-1)
    cr— J cr cr / __
    2/Si R2/ ^ Z^Q1
    10
    (V-1)
    en la que R1, R2, R3, R4 y Q1 tienen los significados mencionados anteriormente.
  6. 6. Compuestos de formula
    R-
    R
    2/
    R4
    I
    Si.
    imagen14
    en la que R2, R3 y R4 tienen los significados mencionados anteriormente.
    15 7. Compuestos de formula
    R-
    R
    2/
    R4
    I
    Si.
    O-
    O
    -N.
    -O
    en la que R2, R3 y R4 tienen los significados mencionados anteriormente.
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US4092349A (en) 1976-11-10 1978-05-30 Pfizer Inc. 11-Desoxy-15-thiaprostaglandins
US4173463A (en) 1978-10-31 1979-11-06 Shell Oil Company Phosphonium salts as herbicides
ES2079391T3 (es) 1989-04-17 1996-01-16 Bayer Ag Procedimiento para la obtencion de 2,7-diazabiciclo(3.3.0)octanos.
IT1274021B (it) 1994-02-28 1997-07-14 Italfarmaco Spa Diesteri dell'acido carbonico ad attivita' antivirale ed antinfiammatoria
DE69624256T2 (de) 1995-11-23 2003-09-18 Rhodia Chimie, Courbevoie Perfluoroalkylierungsverfahren und reagenz desselben
DE69718194T2 (de) * 1996-08-16 2003-10-16 Bristol-Myers Squibb Pharma Co., Wilmington Amidinophenyl-pyrrolidine, -pyrroline und -isoxazolidine und ihre derivate
US7138530B2 (en) 2002-05-28 2006-11-21 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Thiophene amidines, compositions thereof, and methods of treating complement-mediated diseases and conditions
US7230119B2 (en) 2004-08-25 2007-06-12 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of substituted pyrrolidine derivatives and intermediates
US7521427B2 (en) 2004-11-09 2009-04-21 Georgia Tech Research Corporation Peptidyl allyl sulfones
AR057032A1 (es) 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos de preparacion
US20080234280A1 (en) 2005-08-01 2008-09-25 Mcmurray Gordon Use of Mc4 Receptor Agonist Compounds
US7750167B2 (en) 2006-07-05 2010-07-06 N.V. Organon Process for the preparation of asenapine and intermediate products used in said process
JP5164510B2 (ja) * 2006-10-06 2013-03-21 日本曹達株式会社 含窒素複素環化合物および有害生物防除剤
GB0623209D0 (en) 2006-11-21 2007-01-03 F2G Ltd Antifungal agents
WO2008129811A1 (ja) 2007-03-23 2008-10-30 Panasonic Corporation 無線送信装置及び無線受信装置
JP2008266230A (ja) * 2007-04-23 2008-11-06 Bayer Cropscience Ag 殺虫性アリールピロリジン類
JP2010116389A (ja) 2008-10-17 2010-05-27 Bayer Cropscience Ag 殺虫性アリールピロリジン類
ATE527266T1 (de) 2008-01-04 2011-10-15 Organon Nv Herstellungsverfahren für asenapin und in diesem verfahren verwendete zwischenprodukte
CZ305085B6 (cs) 2008-03-14 2015-04-29 Zentiva, K.S. Způsob přípravy dabigatranu
TW201038580A (en) 2009-02-02 2010-11-01 Pfizer 4-amino-5-oxo-7,8-dihydropyrimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-yl)phenyl derivatives
MY159327A (en) 2009-02-27 2016-12-25 Ambit Biosciences Corp Jak kinase modulating quinazoline derivatives and methods of use thereof
BRPI1014641A2 (pt) 2009-04-30 2019-09-24 Bayer Cropscience Ag arilpirrolidinas pesticidas
RU2542103C2 (ru) * 2009-05-22 2015-02-20 Эббви Инк. Модуляторы рецепторов 5-нт и способы их применения
CN102471290B (zh) 2009-07-16 2016-02-03 拜耳知识产权有限责任公司 手性3-三唑基亚砜衍生物的制备方法
JP2011136928A (ja) 2009-12-28 2011-07-14 Bayer Cropscience Ag 殺虫性アリールピロリジン類
JP2012082186A (ja) 2010-09-15 2012-04-26 Bayer Cropscience Ag 殺虫性アリールピロリジン類
BR112015004826A2 (pt) * 2012-09-07 2017-07-04 Zoetis Llc derivados espirocíclicos como agentes antiparasíticos

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