ES2528471T3 - Inhibidores de la estearoil-CoA-desaturasa - Google Patents

Inhibidores de la estearoil-CoA-desaturasa Download PDF

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Abstract

Compuestos de la fórmula (I):**Fórmula** en la que: R1 y R5, con independencia entre sí, son hidrógeno, alquilo inferior sin sustituir, halógeno, trifluormetilo, hidroxi, arilo, alcoxi o NO2; R2 y R4, con independencia entre sí, son hidrógeno, alquilo inferior sin sustituir, alquenilo inferior, alcoxi, halógeno, ciano, cianometilo, trifluormetilo, O-trifluormetilo o NO2; R3 es hidrógeno, alquilo inferior sin sustituir, alcoxi o halógeno; o R1 y R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de 9 eslabones que tiene 1 ó 2 heteroátomos; o R4 y R5 juntos forman 1,3-dioxo; y en la que por lo menos uno de R1, R2, R3, R4 o R5 es hidrógeno; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; en donde el término "alquilo inferior" es un radical alquilo monovalente de cadena ramificada o lineal de uno a seis átomos de carbono.

Description

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DESCRIPCIÓN
Inhibidores de la estearoil-CoA-desaturasa
5 La invención se refiere a inhibidores de la estearoil-CoA desaturasa 1 (SCD1), útiles para el tratamiento de enfermedades, tales como la obesidad.
La invención se refiere en particular a compuestos de la fórmula (I)
O
10 en la que: R1 y R5, con independencia entre sí, son hidrógeno, alquilo inferior sin sustituir, halógeno, trifluormetilo, hidroxi, arilo, alcoxi o NO2; R2 y R4, con independencia entre sí, son hidrógeno, alquilo inferior sin sustituir, alquenilo inferior, alcoxi, halógeno, ciano, cianometilo, trifluormetilo, O-trifluormetilo o NO2;
15 R3 es hidrógeno, alquilo inferior sin sustituir, alcoxi o halógeno; o R1 y R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de 9 eslabones que tiene 1 ó 2 heteroátomos; o R4 y R5 juntos forman 1,3-dioxo; y en la que por lo menos uno de R1, R2, R3, R4 o R5 es hidrógeno;
20 y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; en donde el término “alquilo inferior” es un radical alquilo monovalente de cadena ramificada o lineal de uno a seis átomos de carbono.
La obesidad es un estado que afecta a centenares de millones de personas. La obesidad lleva asociadas varias
25 enfermedades muy serias, que pueden conducir a una pérdida de la calidad de vida y, en algunos casos, a una muerte prematura. Aunque se dispone de múltiples opciones de tratamiento de la obesidad, sigue habiendo una significativa demanda médica no satisfecha y una necesidad de nuevas terapias.
La Organización Mundial de la Salud (OMS) define la obesidad basándose en el índice llamado de masa corporal
30 (BMI), que se define como el peso de un individuo en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros. Las personas que tienen un BMI superior a 25 kg/m2 se considera que tiene sobrepeso, mientras que las personas que tienen un BMI superior a 30 kg/m2 se consideran obesas. En todo el mundo, aproximadamente 1,6 mil millones de adultos tienen sobrepeso y 400 millones de adultos son obesos, se cree que estas cifras seguirán aumentando [Boletín (fact sheet) de la OMS, nº 311, setiembre de 2006].
35 Las personas que tienen un BMI elevado corren el riesgo de sufrir un gran número de complicaciones serias y el riesgo aumenta a medida que aumenta el BMI. Entre los estados patológicos asociados con la obesidad cabe mencionar las enfermedades cardiovasculares, la osteoartritis y ciertos tipos de cáncer. Estos estados patológicos provocan una reducción de la capacidad de las personas para llevar una vida normal y pueden provocar su
40 fallecimiento temprano.
La obesidad deriva del desequilibrio entre la ingestión de calorías con la comida (por ejemplo, hidratos de carbono y grasas) y el consumo energético (por ejemplo, con el ejercicio). Se ha constatado que un gran número de factores, incluida la propensión genética, contribuyen a la probabilidad de que una persona se convierta en obesa.
45 La estearoil-CoA-desaturasa (SCD) es una enzima que cataliza la introducción de un doble enlace cis en los ácidos grasos saturados, formándose ácidos grasos insaturados. Dos de los sustratos más importantes para las enzimas SCD son los ésteres de estearato y de palmitato de la co-enzima A, que se convierte en oleato y en palmitoleato, respectivamente. El oleato es el ácido graso monoinsaturado más frecuente que se halla en los fosfolípidos de
50 membrana, los triglicéridos y los ésteres de colesterol y la proporción entre los ácidos grasos saturados y los insaturados afecta en la fluidez de la membrana. La proporción entre un ácido graso monoinsaturado y el correspondiente ácido graso saturado (por ejemplo, la proporción entre oleato y estearato) se conoce como índice de desaturación.
55 Se conocen varias isoformas de la enzima SCD y el número y expresión en tejidos de las diferentes isoformas varía entre las diferentes especies. Por ejemplo, en el ratón, se conocen cuatro isoformas distintas de la enzima (SCD1, SCD2, SCD3 y SCD4), mientras que en los humanos se conocen dos isoformas distintas de SCD (SCD1 y SCD5). La homología entre las proteínas SDC1 humanas y murinas es del 85 % [L. Zhang y col., Biochem. J. 340, 255-264, imagen31999], mientras que las dos isoformas humanas de la proteína tienen una homología del 75. La SCD1 humana se expresa en gran manera en el hígado y en especial en el tejido adiposo, mientras que la SCD5 tiene sus niveles de expresión más elevados en el cerebro y en el páncreas [J. Wang y col., Biochem. Biophys. Res. Commun. 332, 735742, 2005].
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5 El potencial de la SCD1 como diana del tratamiento de la obesidad se ha puesto de manifiesto con los datos de expresión en humanos, con la mutación producida naturalmente en ratones, con un ratón “knockout” de SCD1 con la reducción de la expresión de la proteína SCD1 empleando oligonucleótidos antisentido.
El perfil de transcripción de RNA a partir de una pequeña muestra de donantes enjutos y obesos pone de manifiesto que la expresión del mRNA de la SCD1 se eleva en un factor tres en las personas obesas, mientras que los demás genes que intervienen en la oxidación de los ácidos grasos, por ejemplo la piruvato-deshidrogenasa-quinasa 4, la carnitina-pamitoiltransferasa 1ß y la malonil-CoA-descarboxilasa no difieren significativamente entre ambos grupos
[M.H. Hulver y col., Cell Metab. 2, 251-261, 2005]. Además, los niveles de mRNA de la SCD1 indican una asociación
15 positiva con el BMI; el índice de desaturación de lípidos totales en tejidos (del oleato/estearato) un 40% mayor en los extractos de lípidos musculares en los donantes obesos; y la oxidación de ácidos grasos era mayor en los miocitos esqueléticos primarios humanos de los donantes enjutos que la de los obesos. Los estudios en animales indican que la expresión de la SCD1 es mayor en las personas obesas que en las enjutas. Por ejemplo, los ratones C57Bl/6 alimentados con una dieta de alto contenido de grasas tienen niveles de mRNA de SCD1 un 50% más elevados que los ratones que reciben una dieta de bajo contenido de grasas. Se constata que la actividad de la SCD1 en los cromosomas del hígado de ratones alimentados con altos contenidos de grasa es un 50 % mayor midiendo la proporción de producción de oleato a partir de estearato [S.B. Biddinger y col., Diabetes 54, 1314-1323, 2005].
El ratón asebia (abJ/abJ) es una cepa mutante de los ratones BALB/c. La mutación se produce espontáneamente y
25 se traduce en una falta de la SCD1 funcional, debida a la deleción de los cuatro primeros exones del gen. El fenotipo de los ratones asebia incluye la alopecia y defectos cutáneos, que no se observan en los heterocigotos [A.H. Gates y
M. Karasek, Science 148, 1471-1473, 1965]. Además, los ratones asebia presentan niveles menos de triglicéridos y de ésteres de colesterol en el hígado [M. Miyazaki y col., J. Biol. Chem. 275, 30132-31038, 2000]. En los estudios realizados con animales, que tienen defectuosos tanto el gen de la SCD1 y como el ob, se ha conseguido una mejor comprensión de la importancia de la SCD1 en el desarrollo de la obesidad.
El ratón ob/ob es uno de los modelos más utilizados para la investigación de la obesidad. En este modelo, el ratón tiene una mutación en el gen que codifica a la hormona leptina de 16 kDa, que desempeña un papel importante en la regulación del apetito y del gasto energético y la mutación hace que los ratones sean obesos y tengan hígados
35 mayor y envueltos con grasa. La expresión del gen SCD1 es mayor en el hígado de ratones ob/ob deficientes en leptina, si se comparan con los ratones de tipo salvaje, y la sobreexpresión de la SCD1 se reduce con la administración de leptina [P. Cohen y col., Science 297, 240-243, 2002]. Además, el cruzamiento de ratones ob/ob con ratones asebia da lugar a ratones doble mutantes abJ/abJ; ob/ob que tienen una mayor masa magra, si se compara con los ratones ob/ob, pero menos masa corporal y menos masa de grasa, a pesar de haber consumido mayor cantidad de pienso. Estos resultados sugieren que la regulación decreciente de la SCD1 es un mecanismo a través del cual actúa la leptina y también que la SCD1 es sin duda alguna una diana viable para la intervención farmacológica en el tratamiento de la obesidad.
El fenotipo de un ratón “knockout” de SCD1 confirma además la validez de esta enzima como diana de obesidad. Se
45 genera el ratón SCD1-/-por disrupción específica del gen de la SCD1 de los ratones C57Bl/6. Los ratones SCD1-/tienen una grasa corporal reducida y son resistentes al aumento de peso cuando se alimentan con una dieta de alto contenido de grasas. Tiene un mayor gasto energético y un mayor consumo de oxígeno. Los genes que intervienen en la oxidación de los lípidos se sobreexpresan en estos ratones, mientras que los genes que intervienen en la síntesis de lípidos sufren una regulación en sentido decreciente [J.M. Ntambi y col., Proc. Natl. Acad. Sci USA 99, 11482-11486, 2002]. Los ratones “knockout” de SCD1 homocigotos presentan anomalías en la glándula sebácea, al igual que los ratones asebia antes descritos y también en la glándula meibomiana del ojo.
65 incluida la aterosclerosis, las enfermedades cardiovasculares y las anomalías del metabolismo del colesterol o de los lípidos.
Se ha demostrado que los oligonucleótidos antisentido (ASO) específicos de la SCD1 reducen los niveles de mRNA de SCD1 y de proteínas en los hepatocitos primarios de los ratones. Se reduce además la síntesis de ácidos grasos 55 en hepatocitos primarios, mientras que aumenta la oxidación de ácidos grasos. En ratones C57Bl/6 alimentados con una dieta de alto contenido de grasas durante 10 semanas, los ASO específicos de la SCD1 conducen a una reducción significativa del aumento de peso, sin afectar a la ingestión de comida. En los animales tratados con disminuye el porcentaje de grasas y aumenta la proporción de masa magra dentro de la masa total del organismo. El examen de los hígados después de 10 semanas indica que el tratamiento con ASO se traduce en una reducción de la síntesis de nuevos ácidos grasos y también en esteatosis hepática [G. Jiang y col., J. Clin. Invest. 115, 1030-1038, 2005]. El fenotipo de alopecia de los ratones asebia no se observa en los animales tratados. Tres solicitudes de patente (WO 2005/014607, US 2004/254359, WO 2003/012031) describen compuestos antisentido, composiciones y métodos para modular la expresión de la estearoil-CoA-desaturasa. Se reivindica que estos compuestos, composiciones y métodos son útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas con la expresión de la SCD, imagen5
imagen6
La WO 2006/130986 menciona ciertos derivados de azaciclohexano.
La WO 2005/011655 menciona ciertos derivados de piridazina.
5 La invención se refiere en particular a compuestos de la fórmula (I), en la que R1 y R5, con independencia entre sí, son hidrógeno, alquilo inferior sin sustituir, halógeno, trifluormetilo, hidroxi, arilo, alcoxi o NO2; o R1 y R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de 9 eslabones que tiene 1 ó 2 heteroátomos; o R2 y R4, con independencia entre sí, son hidrógeno, alquilo inferior sin sustituir, alquenilo inferior, alcoxi, halógeno, ciano, trifluormetilo, O-trifluormetilo o NO2; R3 es hidrógeno, alquilo inferior sin sustituir, alcoxi o halógeno; y en la que por lo menos uno de R1, R2, R3, R4 o R5 es hidrógeno;
15 y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La invención se refiere también a compuestos de la fórmula (I), en la que: R1 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi o halógeno; R2 es hidrógeno, alcoxi, halógeno, haloalquilo, O-haloalquilo o NO2; R3 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi o halógeno; R4 es hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, ciano o NO2; R5 es hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi, haloalquilo o NO2; y en la que por lo menos uno de R1, R2, R3, R4 o R5 es hidrógeno; y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
25 Son preferidos los compuestos de la fórmula (I), en la que R1 es halógeno, R4 es alcoxi y R5 es hidroxi.
Son también preferidos los compuestos de la fórmula (I), en la que R1, R4 y R5 son en cada caso hidrógeno.
Son preferidos además los compuestos de la fórmula (I), en la que R2 es halógeno, R4 es halógeno y R5 es hidroxi.
Son preferidos los compuestos de la fórmula (I), en la que tanto R2 como R3 son alquilo inferior sin sustituir.
Son preferidos además los compuestos de la fórmula (I), en la que tanto R2 como R5 son trifluormetilo. 35 Son también preferidos los compuestos de la fórmula (I), en la que tanto R3 como R4 son halógeno.
Son preferidos además los compuestos de la fórmula (I), en la que tanto R4 como R5 son halógeno.
Son también preferidos los compuestos de la fórmula (I), en la que R2 es halógeno y R3 es hidroxilo.
Son también preferidos los compuestos de la fórmula (I), en la que R2 es halógeno y R5 es NO2.
Son también preferidos los compuestos de la fórmula (I), en la que R2 es -O-trifluormetilo y R5 es hidroxi. 45 Son también preferidos los compuestos de la fórmula (I), en la que R3 es halógeno.
Son preferidos los compuestos de la fórmula (I), en la que R4 es alquilo inferior sin sustituir.
Son preferidos los compuestos de la fórmula (I), en la que R5 es alquilo inferior sin sustituir.
Son preferidos además los compuestos de la fórmula (I), en la que R5 es trifluormetilo.
Son también preferidos los compuestos de la fórmula (I), en la que R5 es halógeno. 55 Son preferidos los compuestos de la fórmula (I), en la que R5 es NO2.
Son preferidos los compuestos de la fórmula (I) elegidos entre: 6-[4-(3-metil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(2-metil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(2,6-dimetil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(2,4-dimetil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(4-metoxi-2,3-dimetil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(5-bromo-2-metoxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona;
65 6-[4-(5-bromo-2-hidroxi-3-metoxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(2-trifluormetil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona;
imagen7
imagen8
6-[4-(2,5-bis-trifluormetil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 3-[4-(6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-benzonitrilo; 2-fluor-5-[4-(6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-benzonitrilo; 6-[4-(3-cloro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona;
5 6-[4-(3-bromo-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(2,6-dicloro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(3,4-dicloro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(2,3,6-tricloro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(2,3-dicloro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona;
10 6-[4-(2-bromo-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(5-bromo-2-fluor-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(2-bromo-5-fluor-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(3,4-difluor-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(3-cloro-4-fluor-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona;
15 6-[4-(2-cloro-5-trifluormetil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(3,5-dicloro-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(5-bromo-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(3-nitro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(2-nitro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona;
20 6-[4-(5-cloro-2-nitro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(2-hidroxi-5-nitro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(2-hidroxi-5-trifluormetoxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(2-cloro-4-fluor-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona;
25 6-[4-(3-fluor-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(4-bromo-2-fluor-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(3-bromo-2-metil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-(4-bifenil-2-ilmetil-piperazin-1-il)-3H-pirimidin-4-ona; 6-(4-benzo[1,3]dioxol-4-ilmetil-piperazin-1-il)-3H-pirimidin-4-ona;
30 6-[4-(2-hidroxi-3-metil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(2-hidroxi-5-metil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(3-alil-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(3-tert-butil-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(3-fluor-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona;
35 6-[4-(5-fluor-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(3,5-difluor-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(3-cloro-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(5-cloro-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(5-cloro-2-hidroxi-3-metil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona;
40 6-[4-(3-bromo-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(3,5-dibromo-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(3-bromo-5-cloro-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(2-hidroxi-5-yodo-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(5-alil-2-hidroxi-3-metoxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona;
45 6-[4-(5-cloro-2-hidroxi-3-metoxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(2-hidroxi-5-yodo-3-metoxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; y 6-[4-(2-hidroxi-3-metoxi-5-nitro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona.
Son también preferidos los compuestos de la fórmula (I) elegidos entre:
50 6-[4-(3-bromo-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(5-bromo-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(3-cloro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(5-cloro-2-nitro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(2,3-dicloro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona;
55 6-[4-(3,5-dicloro-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(2,6-dimetil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(2-hidroxi-5-trifluormetoxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(2-nitro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; y 6-[4-(2-trifluormetil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona.
60 La invención se refiere además a un proceso para la obtención de los compuestos de la fórmula (I) que consta de uno de los pasos siguientes:
(a) la reacción de un compuesto de la fórmula (II)
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O
con un compuesto de la fórmula (III)
en presencia de una base, para obtener un compuesto de la fórmula (I); 5
(b) la reacción de un compuesto de la fórmula (II)
con un compuesto de la fórmula (IV)
(IV) 10 para formar un compuesto que se trata con un reductor, para obtener un compuesto de la fórmula (I);
(c) el tratamiento de un compuesto de la fórmula (V)
con un reductor, para obtener un compuesto de la fórmula (I); 15
(d) la reacción de un compuesto de la fórmula (VI) R2
con un compuesto de la fórmula (VII)
imagen11
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Cl (VII) 20 en presencia de una base, para obtener un compuesto de la fórmula (I); en las que X es un grupo saliente y R1-R5 tienen los significados definidos anteriormente.
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imagen17
X es con preferencia un haluro (p.ej. cloro o con preferencia bromo) o un éster sulfonato (p.ej. mesilato, tosilato o bencenosulfonato).
La base del paso (a) se elige con preferencia entre trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato sódico, carbonato
5 potásico, carbonato de cesio e hidrogenocarbonato sódico. El paso (a) se lleva a cabo también con preferencia en un disolvente elegido entre acetonitrilo, 2-butanona, tetrahidrofurano y N,N-dimetilformamida. La reacción se lleva a cabo con preferencia a una temperatura entre temperatura ambiente y 100°C, con preferencia en torno a 80°C.
En el paso (b), el reductor se elige con preferencia entre hidrógeno con un catalizador de tipo metal noble, borhidruro sódico, cianoborhidruro sódico y triacetoxiborhidruro sódico. El disolvente es con preferencia un hidrocarburo halogenado (por ejemplo diclorometano o 1,2-dicloroetano), en la presencia adicional de un agente que absorba el agua, por ejemplo tamices moleculares, en torno a temperatura ambiente.
El reductor del paso (c) se elige con preferencia entre hidruro de litio y aluminio y un complejo de borano-sulfuro de
15 metilo. El disolvente es con preferencia el tetrahidrofurano y la temperatura se sitúa con preferencia entre temperatura ambiente y 50°C.
En el paso (d), la base se elige con preferencia entre trietilamina y diisopropiletilamina. El disolvente es con preferencia un alcohol, por ejemplo n-butanol o sec-butanol. La temperatura se sitúa con preferencia entre 80°C y 100°C.
En una forma de ejecución de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
25 Se da por supuesto que la temperatura aquí empleada sirve para describir las formas de ejecución concretas y no se pretende que sea limitante. Además, aunque puedan emplearse muchos métodos, dispositivos y materiales similares o equivalentes a los aquí descritos para llevar a la práctica esta invención o para verificarla, ahora se procederá a describir los métodos, dispositivos y materiales preferidos.
Tal como se emplea aquí, el término “alquilo”, solo o en combinación con otros grupos, indica un resto hidrocarburo alifático saturado monovalente, de cadena lineal o ramificada, de uno a veinte átomos de carbono, con preferencia de uno a dieciséis átomos de carbono, con mayor preferencia de uno a diez átomos de carbono.
35 El término “cicloalquilo” indica un resto carbocíclico monovalente de tres a siete átomos de carbono, con preferencia de tres a seis. Este término se ilustra además con restos del tipo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. En una forma preferida de ejecución, los restos “cicloalquilo” pueden estar opcionalmente sustituidos por uno, dos, tres
o cuatro sustituyentes, cada uno de los sustituyentes es con independencia, por ejemplo, hidroxi, alquilo, alcoxi, halógeno o amino, a menos que se indique específicamente otra cosa. Los ejemplos de restos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a: ciclopropilo opcionalmente sustituido, ciclobutilo opcionalmente sustituido, ciclopentilo opcionalmente sustituido, ciclopentenilo opcionalmente sustituido, ciclohexilo opcionalmente sustituido, ciclohexileno opcionalmente sustituido, cicloheptilo opcionalmente sustituido y similares o los que se ilustran específicamente en esta solicitud.
45 El término “heterocicloalquilo” indica un anillo alquilo cíclico, en el que uno, dos o tres átomos de carbono del anillo se han reemplazado por un heteroátomo, por ejemplo N, O o S. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a: morfolina, tiomorfolina, piperazina, piperidina y similares. Los grupos heterocicloalquilo pueden estar sin sustituir o sustituidos.
El término “alquilo inferior”, solo o en combinación con otros grupos, indica un resto alquilo monovalente, de cadena lineal o ramificada, que tiene de uno a seis átomos de carbono, con preferencia de uno a cuatro átomos de carbono. Este término se ilustra con restos del tipo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, isobutilo, t-butilo, npentilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 2-etilbutilo y similares. Alquilo inferior es con preferencia metilo o t-butilo.
55 El término “arilo” indica un resto mono- o policarbocíclico aromático monovalente, por ejemplo el fenilo o naftilo, con preferencia el fenilo.
El término “heteroarilo”, solo o en combinación con otros grupos, significa un resto monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos en el anillo que tiene por lo menos un anillo aromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos en el anillo, elegidos entre N, O y S; los demás átomos del anillo son C. Uno o dos átomos de carbono del anillo del grupo heteroarilo pueden reemplazarse por un grupo carbonilo. El grupo heteroarilo recién descrito puede estar sustituido con independencia por uno, dos o tres sustituyentes, con preferencia uno o dos sustituyentes por ejemplo, halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, halo alquilo C1-6, C1-6 alcoxi, alquil-sulfonilo C1-6, alquil-sulfinilo C1-6, alquiltio C1-6, amino, aminoalquilo C1-6, amino mono- o disustituido por alquilo C1-6, nitro, ciano, acilo, carbamoílo, amino mono- o disustituido, 65 aminocarbonilo, amino mono- o disustituido por carbonilo, amino-carbonil-alcoxi C1-6, (amino mono- o disustituido)carbonil-alcoxi C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, carboxilo, (alcoxi C1-6)-carbonilo, aril-alcoxi C1-6, heteroaril-alcoxi Cimagen18
imagen19
heterociclil-alcoxi C1-6, (alcoxi C1-6)-carbonil-alcoxi C1-6, carbamoil-alcoxi C1-6 y carboxil-alcoxi C1-6, con preferencia halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, (alquil C1-6)-sulfonilo, (alquil C1-6)-sulfinilo, alquiltio C1-6, amino, amino monosustituido por C1-6 alquilo, amino disustituido por alquilo C1-6, amino-alquilo C1-6, (amino monosustituido por alquilo C1-6)-alquilo C1-6, (amino disustituido por alquilo C1-6)-alquilo C1-6, nitro, carbamoílo, (amino
5 mono- o disustituido)-carbonilo, hidroxi-alquilo C1-6, carboxilo, (alcoxi C1-6)-carbonilo y ciano.
El grupo alquilo puede estar sustituido o sin sustituir. Cuando están sustituidos estarán presentes, por ejemplo, de 1 a 3 sustituyentes, con preferencia 1 sustituyente. Los sustituyentes pueden incluir, por ejemplo: grupos que contienen carbonos, por ejemplo alquilo, arilo, arilalquilo (p.ej. fenilo sustituido o sin sustituir, bencilo sustituido o sin sustituir); átomos de halógeno y grupos que contienen átomos de halógeno, por ejemplo haloalquilo (p.ej. trifluormetilo); grupos que contienen oxígeno, por ejemplo alcoholes (p.ej. hidroxilo, hidroxialquilo, aril(hidroxil)alquilo), éteres (p.ej. alcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, ariloxialquilo), aldehídos (p.ej. carboxaldehído), cetonas (p.ej. alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, arilcarbonilo, arilalquilcarbonilo, arilcarbonilalquilo), ácidos (p.ej. carboxi, carboxialquilo), derivados de ácidos, por ejemplo ésteres (p.ej. alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarbo15 niloxi, alquilcarboniloxialquilo), amidas (p.ej. aminocarbonilo, mono- o di-alquilaminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, mono-o di-alquilaminocarbonilalquilo, arilaminocarbonilo), carbamatos (p.ej. alcoxicarbonilamino, arloxicarbonilamino, aminocarboniloxi, mono- o di-alquilaminocarboniloxi, arilaminocarbonloxi) y ureas (p.ej. mono- o di- alquilaminocarbonilamino o arilaminocarbonilamino); grupos que contienen nitrógeno, por ejemplo aminas (p.ej. amino, mono- o di-alquilamino, aminoalquilo, mono- o di-alquilaminoalquilo), azidas, nitrilos (p.ej. ciano, cianoalquilo), nitro; grupos que contienen azufre, por ejemplo tioles, tioéteres, sulfóxidos y sulfonas (p.ej. alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltioalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo); y grupos heterocíclicos que contienen uno o más heteroátomos, con preferencia un heteroátomo (p.ej. tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo,
25 tetrahidrofuranilo, piranilo, pironilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, morfolinilo, tianaftilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, indolilo, oxiindolilo, isoindolilo, indazolilo, indolinilo, 7azaindolilo, benzopiranilo, cumarinilo, isocumarinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, cinolinilo, quinazolinilo, piridopiridilo, benzoxazinilo, quinoxalinilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo, ftalazinilo y carbolinilo).
Los restos alquilo inferior pueden estar sustituidos o sin sustituir, con preferencia sin sustituir. Cuando están sustituidos, entonces estarán presentes por ejemplo, de 1 a 3 sustituyentes, con preferencia 1 sustituyente.
El término “alquenilo inferior” indica un resto hidrocarburo insaturado de cadena lineal o ramificada, de 2 a 6 átomos de carbono, con preferencia de 2 a 4 átomos de carbono, por ejemplo etenilo, propenilo y butenilo.
35 Tal como se emplea aquí, el término “alcoxi” significa alquil-O-; y “alcoílo” significa alquil-CO-. Alcoxi es con preferencia metoxi.
Tal como se emplea aquí, el término “halógeno” significa un resto flúor, cloro, bromo o yodo, con preferencia un resto flúor, cloro o bromo y con mayor preferencia un resto flúor o cloro.
Tal como se emplea aquí, el término “sal farmacéuticamente aceptables” indica cualquier sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (I). Las sales pueden obtenerse a partir de ácidos o de bases no tóxicos farmacéuticamente aceptables, que incluyen a los ácidos y bases inorgánicos y orgánicos. Dichos ácidos incluyen,
45 por ejemplo, al ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, alcanforsulfónico, cítrico, etenosulfónico, dicloroacético, fórmico, fumárico, glucónico, glutámico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, oxálico, p-toluenosulfónico y similares. Son especialmente preferidos los ácidos fumárico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, succínico, sulfúrico y metanosulfónico. Las sales de bases aceptables incluyen a las sales de metales alcalinos (p.ej. sodio, potasio), las sales de metales alcalinotérreos (p.ej. calcio, magnesio) y las sales de aluminio.
En la práctica del método de la presente invención se administra una cantidad eficaz de uno cualquiera de los compuestos de esta invención o de una combinación de cualquiera de los compuestos de esta invención o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo mediante uno cualquiera de los métodos habituales ya conocidos de la
55 técnica, ya sea a título individual, ya sea en combinación. Los compuestos o composiciones pueden administrarse, pues, por vía oral (p.ej. a la cavidad bucal), sublingual, parenteral (p.ej. intramuscular, intravenosa o subcutánea), rectal (p.ej. mediante supositorios o lavativas), transdérmica (p.ej. electroporación cutánea) o por inhalación (p.ej. mediante aerosol) y en forma de dosis sólidas, líquidas o gaseosas, incluidas las tabletas y las suspensiones. La administración puede realizarse con una forma de dosificación unitaria con terapia continua o en terapia de dosis individuales administradas discrecionalmente. La composición terapéutica puede presentarse también en forma de una emulsión o dispersión en aceite junto con una sal lipófila, por ejemplo del ácido pamoico, o en forma de una composición de liberación persistente biodegradable para la administración subcutánea o intramuscular.
Los vehículos o excipientes farmacéuticamente útiles para la fabricación de las composiciones de interés pueden ser
65 sólidos, líquidos o gaseosos; por tanto, las composiciones pueden presentarse en forma de tabletas, píldoras, cápsulas, supositorios, polvos, formulaciones recubiertas entéricamente o protegidas de otro modo (p.ej. fijación imagen20
imagen21
imagen22
sobre resinas de intercambio iónico o envasado en vesículas lípido-proteicas), formulaciones de liberación persistente, soluciones, suspensiones, elixires, aerosoles y similares. El vehículo puede elegirse entre diversos aceites, incluidos los derivados del petróleo, los de origen animal, vegetal o sintético, p.ej. aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Los vehículos líquidos preferidos son el agua, la 5 solución salina, la dextrosa acuosa y los glicoles, sobre todo (cuando son isotónicos con la sangre) para soluciones inyectables. Por ejemplo, las formulaciones para la administración intravenosa contienen soluciones acuosas estériles del o de los principios activos, que se preparan disolviendo los principios activos en agua para obtener una solución acuosa y convirtiendo esta solución en estéril. Los excipientes farmacéuticamente idóneos incluyen al almidón, la celulosa, el talco, la glucosa, la lactosa, la gelatina, la malta, el arroz, la harina, la creta, el sílice, el 10 estearato magnésico, el estearato sódico, el monoestearato de glicerina, el cloruro sódico, la leche desnatada deshidratada, la glicerina, el propilenglicol, el agua, el etanol y similares. Las composiciones pueden contener además aditivos farmacéuticos convencionales tales como conservantes, agentes estabilizantes, agentes humectantes o emulsionantes, sales para ajustar la presión osmótica, tampones y similares. Los vehículos farmacéuticamente idóneos y su formulación se describen en el manual Remington’s Pharmaceutical Sciences, coordinado por
15 E.W. Martin. En cualquiera caso, tales composiciones contendrán una cantidad eficaz del compuesto activo junto con un vehículo idóneo, de modo que se puedan fabricar las formas de dosificación correctas para la administración adecuada al paciente.
La dosis de un compuesto de la presente invención dependerá de un gran número de factores, por ejemplo, el modo
20 de administración, la edad y el peso corporal del paciente y el estado patológico del paciente a tratar y en último término tendrá que ser el médico o el veterinario, quienes decidan la cantidad. El facultativo o el veterinario determinarán dicha cantidad de compuesto activo del modo aquí indicado y en las reivindicaciones, denominada “cantidad terapéuticamente eficaz”. Por ejemplo, la dosis de un compuesto de la presente invención se sitúa típicamente dentro del intervalo comprendido entre 1 y 1000 mg al día. Con preferencia, la cantidad terapéuticamente eficaz se
25 sitúa entre 1 mg y 500 mg al día.
Los compuestos de la presente invención pueden obtenerse a partir de materiales que son productos comerciales y aplicando técnicas y procedimientos generales de síntesis que los expertos ya conocen. A continuación se describen esquemas de reacción idóneos para obtener estos compuestos. En los ejemplos específicos que se enumeran a
30 continuación se podrán encontrar más detalles.
Síntesis de los compuestos de la invención según el esquema 1
Nimagen23O
N
imagen24PG
Cl O 4 HN
N
imagen25HN
imagen26 imagen27NN
imagen28NCl imagen29NCl N
imagen30PG
imagen31
23 5
O imagen32O
HN R3HN R2
imagen33R4
imagen34NN imagen35NN imagen36
N R5
NH
R6
6 1
35 Esquema 1
Los compuestos de la invención pueden obtenerse por cualquier método convencional. Por ejemplo, pueden
obtenerse por el procedimiento representado en el esquema 1. Según este proceso puede hidrolizarse la 4,6
dicloropirimidina de la fórmula 2, que es un producto comercial (por ejemplo, de Aldrich), para obtener la 6-cloro-3H40 pirimidin-4-ona, el compuesto de la fórmula 3. Esta reacción puede efectuarse de modo conveniente calentando una
mezcla del compuesto de la fórmula 2 con ácido clorhídrico acuoso a una temperatura de aprox. 70°C. El compuesto
de la fórmula 3 es un compuesto conocido y pueden utilizarse también otros métodos que se han publicado
previamente para la obtención de este compuesto intermedio. Por ejemplo, se ha publicado la hidrólisis parcial del
compuesto de la fórmula 2, para obtener el compuesto intermedio deseado de la fórmula 3 empleando ácido clorhí45 drico acuoso a una temperatura de aprox. 100°C en D.J. Brown y J.S. Harper, J. Chem. Soc. 1298-1303, 1961. Otro
en un proceso de dos paso que supone en primer lugar el tratamiento del compuesto de la fórmula 2 con metóxido
ejemplo: se ha publicado que el compuesto de la fórmula 3 puede obtenerse a partir del compuesto de la fórmula 2 imagen37sódico en presencia de metanol, para obtener la 4-cloro-6-metoxi-pirimidina, y después la hidrólisis del grupo metoxi por calentamiento en ácido clorhídrico concentrado a 100°C. Las condiciones idóneas para esta reacción se han descrito en D. Isbecque y col., Helv. Chim. Acta 42, 1317-1323, 1959. Como ejemplo final, aunque no limitante, de obtención del compuesto de la fórmula 3, en US-6,562,970 se ha patentado un procedimiento de obtención de este
imagen38
imagen39
5 compuesto por hidrólisis de 4-cloro-6-metoxipirimidina empleando un haluro de hidrógeno. El compuesto de la fórmula 3 es también un producto comercial, que suministran varios proveedores, por ejemplo Maybridge of Tintagel, Cornualles, GB.
La conversión de la cloropirimidina de la fórmula 3 en la pirimidina sustituida por piperazina de la fórmula 5 puede
10 efectuarse de modo conveniente tratando el compuesto de la fórmula 3 con un derivado de piperazina monoprotegido de la fórmula 4. Para el compuesto de la fórmula 4 puede utilizarse un gran número de grupos protectores, muchos de ellos ya son conocidos de los expertos en síntesis orgánica que tengan un nivel medio de conocimientos. Las condiciones a utilizar para la introducción y la eliminación de los grupos protectores se han descrito en “Protective Groups in Organic Synthesis” [T.W. Greene y P.G.M. Wuts, 2ª edición, John Wiley & Sons,
15 N.Y. 1991] en el capítulo de la protección del grupo amino. Algunos ejemplos de grupos protectores idóneos para el fin que nos ocupa son derivados de bencilo (por ejemplo, bencilo o 3,4-dimetoxibencilo) y de modo especialmente indicado los carbamatos (en particular el carbamato de tert-butilo y el carbamato de bencilo). Por ejemplo, en el caso de que se elija el carbamato de tert-butilo como grupo protector, se trata el compuesto de la fórmula 3 con el compuesto de la fórmula 4 (producto comercial), en el que PG significa el tert-butoxicarbonilo en presencia de una
20 base, por ejemplo una base orgánica (p.ej. trietilamina o diisopropiletilamina o similares) en un disolvente inerte, por ejemplo el alcohol (por ejemplo, n-butanol o sec-butanol) a una temperatura entre 80°C y 100°C, para obtener el compuesto sustituido de la fórmula 5. Un ejemplo de las condiciones a utilizar para efectuar una reacción de desplazamiento similar del compuesto de la fórmula 3 con una amina se encontrará en J.E. Arrowsmith y col., J. Med. Chem. 32, 562-568, 1989.
25 La conversión del derivado de piperazina protegido de la fórmula 5 en la piperazina de la fórmula 6 puede efectuarse por cualquier método convencional. Las condiciones empleadas para efectuar esta transformación dependerán de la naturaleza del grupo protector del compuesto de la fórmula 5. Las condiciones adecuadas para muchos grupos protectores se encontrarán en “Protective Groups in Organic Synthesis” [T.W. Greene y P.G.M. Wuts, 2ª edición,
30 John Wiley & Sons, N.Y. 1991] en el capítulo dedicado a la protección del grupo amino. En el caso, en el que el grupo protector del compuesto de la fórmula 5 sea el benciloxicarbonilo (Cbz), el grupo protector podrá eliminar por hidrogenólisis, por ejemplo por hidrogenación en presencia de un catalizador de tipo metal noble, por ejemplo el paladio sobre carbón, o paladio negro, en presencia de un disolvente inerte (por ejemplo, un alcohol del tipo etanol) a temperatura ambiente y presión atmosférica o a presión elevada (por ejemplo 50 psi de hidrógeno), si fuera
35 necesario. Otro ejemplo: en el caso en el que el grupo protector sea el tert-butoxicarbonilo (Boc), este grupo puede eliminarse por tratamiento del compuesto de la fórmula 5 con un ácido (orgánico o inorgánico) en un disolvente inerte. Por ejemplo, el grupo Boc puede eliminarse por tratamiento del compuesto de la fórmula 5 con ácido trifluoracético en diclorometano a temperatura ambiente, o puede eliminarse por tratamiento del compuesto de la fórmula 5 con ácido clorhídrico en un disolvente alcohólico (p.ej. metanol o etanol) o un éter (p.ej. dioxano) o acetato
40 de etilo, también a temperatura ambiente. Una estrategia alternativa y especialmente indicada para la eliminación del grupo Boc consiste en el uso del ácido toluenosulfónico soportado sobre polímero (MP-TsOH), un reactivo comercializado por la empresa Argonaut Technologies (que ahora forma parte de la empresa Biotage AB) y que también suministra la empresa Aldrich. Según este procedimiento se trata el derivado protegido de la fórmula 5 con MP-TsOH en un disolvente inerte, por ejemplo el diclorometano, y se agita la mezcla a temperatura ambiente.
45 Después se eluye el compuesto de la fórmula 6 de la resina empleando amoníaco en metanol.
La conversión del compuesto intermedio de la fórmula 6 en el compuesto de la fórmula 1 de la invención puede efectuarse por métodos convencionales que los expertos en síntesis orgánica conocen bien. Por ejemplo, dos de las estrategias más frecuentes para este tipo de transformación son la alquilación y la alquilación reductora. En el 50 método de la alquilación se trata el compuesto de la fórmula 6 con un agente alquilante [que en este caso es un derivado de bencilo de la fórmula 7, en la que X significa un grupo saliente de tipo haluro (p.ej. cloruro, o con preferencia bromuro) o un éster sulfonato (p.ej. mesilato, tosilato, o bencenosulfonato)] en presencia de una base, por ejemplo una base orgánica (p.ej. trietilamina o diisopropiletilamina o similares) o una base inorgánica (por ejemplo, carbonato de sodio, potasio o cesio, o hidrogenocarbonato sódico) en un disolvente inerte, por ejemplo 55 acetonitrilo, 2-butanona, tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida a una temperatura entre temperatura ambiente y 100°C, con preferencia en torno a 80°C. Los ejemplos de condiciones exactas idóneas para efectuar la reacción de alquilación podrán encontrarse en la bibliografía técnica, por ejemplo en K.J. Hodgetts y col., Bioorg. Med. Chem. 9, 3207-3213, 2001; en R.W. Feenstra y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 11, 2345-2349, 2001; en J.K. Chakrabarti y col.,
J. Med. Chem. 32, 2573-2582, 1989; y en K. Hino y col., J. Med. Chem. 31, 107-117, 1988.
imagen40
imagen41
imagen42
R3 R3
R2
imagen43R4 R2
imagen44R4
X
H R5
R5
R6 OR6
7 8
Como alternativa, en la estrategia de la alquilación reductora se trata el compuesto intermedio de la fórmula 6 con un benzaldehído de la fórmula 8 y se reduce la imina resultante, obteniéndose el compuesto de la fórmula 1. La reducción puede efectuarse por hidrogenación con catalizador de metal noble o puede efectuarse tratando la amina 5 con un agente reductor del tipo borhidruro sódico o cianoborhidruro sódico o con preferencia triacetoxiborhidruro sódico. La formación de la imina y la reducción pueden efectuarse como dos pasos separados o pueden combinarse en un paso único. La estrategia de paso único es conveniente y bien conocida de los expertos en síntesis orgánica. Recientemente se ha publicado un repaso de esta reacción desde la óptica particular del uso del triacetoxiborhidruro sódico como agente reductor (A.F. Abdel-Magid y S.J. Mehrman, Org. Process Res. Dev. 10, 971-1031, 2006). La 10 reacción se lleva a cabo de modo conveniente tratando el compuesto intermedio de la fórmula 6 con un benzaldehído de la fórmula 8 en un disolvente inerte, por ejemplo un hidrocarburo halogenado (por ejemplo diclorometano o 1,2-dicloroetano) en la presencia opcional adicional de un agente que absorba el agua, por ejemplo tamices moleculares, a temperatura ambiente. Se añade el agente reductor, por ejemplo el cianoborhidruro sódico o con preferencia el triacetoxiborhidruro sódico ya sea al mismo tiempo que se realiza la mezcla del compuesto
15 intermedio de la fórmula 6 y el benzaldehído de la fórmula 8, ya sea después de un rato, por ejemplo al cabo de una hora. Los ejemplos de las condiciones en las que puede efectuarse esta reacción se podrán encontrar en la bibliografía técnica, por ejemplo en W. Sallem y col., Bioorg. Med. Chem. 14, 7999-8013, 2006; en WO 2006/014133; en E. Bogatcheva y col., J. Med. Chem. 49, 3045-3048, 2006; y en D.H. Boschelli y col., J. Med. Chem. 47, 6666-6668, 2004.
20 Síntesis de compuestos de la invención según esquema 2
O O
O
R3
imagen45N
R3 N
R3
R2
R4
N
+
imagen46R2
imagen47R2
R4
imagen48R4
imagen49 imagen50NN
imagen51NN
X
imagen52NN
R5
N
N
R5
imagen53R5
NH
O R6
O R6 R6
6910 1
Esquema 2
25 Los compuestos de la invención pueden obtenerse también con arreglo al proceso representado en el esquema 2. según este proceso se acila el compuesto intermedio de la fórmula 6 con ácido benzoico o un derivado de ácido benzoico de la fórmula 9, para obtener una amida de la fórmula 10, que después se reduce para formar el compuesto de la invención de la fórmula 1. Para los expertos en síntesis orgánica resultará obvio que este
30 procedimiento es apropiado solamente para la obtención de compuestos de la fórmula 1, en la que cualquiera de los sustituyentes R2, R3, R4, R5 y R6 sea estable en las condiciones de reducción requeridas para efectuar la conversión del compuesto de la fórmula 10 en el compuesto de la fórmula 1.
La reacción de acilación se lleva a cabo de modo conveniente tratando el compuesto intermedio de la fórmula 6 con
35 el ácido benzoico de la fórmula 9, en la que X significa OH, en presencia de una base apropiada, por ejemplo la diisopropiletilamina, un agente de condensación, por ejemplo el hexafluorfosfato de O-(benzotriazol-1-il)-1,1,3,3tetrametiluronio, y en la presencia opcional adicional de un catalizador, por ejemplo el 1-hidroxibenzo-triazol o 1hidroxi-7-azabenzotriazol, en un disolvente inerte, por ejemplo un hidrocarburo clorado (p.ej. diclorometano) o N,Ndimetilformamida o N-metilpirrolidinona, a una temperatura entre 0 grados y temperatura ambiente, con preferencia a
40 temperatura ambiente. Como alternativa, la reacción puede llevarse a cabo convirtiendo el ácido carboxílico de la fórmula 9, en la que X significa OH, en un derivado éster activado, por ejemplo el éster de N-hidroxisuccinimida, y después haciéndolo reaccionar con el compuesto intermedio de la fórmula 6. Esta serie de reacciones puede llevarse a cabo haciendo reaccionar el ácido carboxílico de la fórmula 9, en la que X significa OH, con Nhidroxisuccinimida en presencia de un agente de condensación del tipo N,N’-diciclohexilcarbodiimida, en un disol
45 vente inerte del tipo tetrahidrofurano, a una temperatura entre 0 grados y temperatura ambiente. Después se trata el éster de N-hidroxisuccinimida con el compuesto intermedio de la fórmula 6 en presencia de una base, por ejemplo una base orgánica (p.ej. trietilamina o diisopropiletilamina o similares) en un disolvente inerte apropiado, por ejemplo la N,N-dimetilformamida, en torno a temperatura ambiente. Los ejemplos de condiciones que pueden aplicarse para esta reacción se encontrarán en la bibliografía técnica, por ejemplo en US 2005/059668; en A.S. Mehanna y J.Y.
50 Kim, Bioorg. Med. Chem. 13, 4323-4331, 2005; en N. Serradji y col., J. Med. Chem. 47, 6410-6419, 2004; y en M.L. imagen54
imagen55
imagen56
imagen57
Bolognesi y col., J. Med. Chem. 44, 362-371, 2001.
La reducción del derivado amida de la fórmula 10, para obtener el compuesto de la invención de la fórmula 1, puede efectuarse empleando un agente reductor del tipo hidruro de litio y aluminio o un complejo de borano-sulfuro de 5 metilo. Se lleva a cabo la reacción tratando una solución del derivado amida de la fórmula 10 en un disolvente inerte, por ejemplo tetrahidrofurano, con el agente reductor, con preferencia hidruro de litio y aluminio, y después dejando que la reacción progrese a una temperatura entre temperatura ambiente y 50°C. Las condiciones idóneas para esta reacción de reducción se encontrarán en la bibliografía técnica, por ejemplo en WO 2007/017468; en WO 2005/103000; en B. Le Bourdonnec y col., J. Med. Chem. 49, 7290-7306, 2006; en M. Qadir y col., J. Org. Chem. 70,
10 1545-1551, 2005; en S.F. Nielsen y col., J. Med. Chem. 48, 2667-2677, 2005; y en H. Sugimoto y col., J. Med. Chem. 33, 1880-1887, 1990.
Síntesis de compuestos de la invención según esquema 3
O R3
O
imagen58N
imagen59R3
R2
R4
N
imagen60R2
imagen61R4
+
N
imagen62NN
N R5
N
imagen63N Cl
R5
R6
R6
311 1
15 Esquema 3
Los compuestos de la invención de la fórmula 1 pueden obtenerse también por reacción del compuesto intermedio cloro-piridona de la fórmula 3 con un derivado piperazina de la fórmula 11. Por ejemplo, el compuesto de la fórmula
20 3 puede tratarse con el compuesto de la fórmula 11 en presencia de una base, por ejemplo una base orgánica (p.ej. trietilamina o diisopropiletilamina o similares) en un disolvente inerte del tipo alcohol (por ejemplo, n-butanol o secbutanol) a una temperatura entre 80°C y 100°C, para obtener el compuesto de la invención de la fórmula 1.
Disponibilidad de reactivos útiles para la obtención de compuestos de la invención 25 Disponibilidad de compuestos de la fórmula 7
R3
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7
A título de ejemplo se facilita a continuación una lista de reactivos de la fórmula 7 que son productos comerciales. Esta lista se facilita con fines meramente ilustrativos y en modo alguno se pretende limitar con ella los reactivos de la fórmula 7 que pueden utilizarse para obtener los compuestos de la invención. Estos reactivos son productos
30 comerciales de uno o más de los suministradores siguientes: Acros Organics USA, 500 American Road, Morris Plains, NJ 07950, EE.UU. Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, EE.UU. Alfa Aesar, 26 Parkridge Road, Ward Hill, MA 01835, EE.UU. Apollo Scientific Ltd., Whitefield Road, Bredbury, Stockport, Cheshire SK6 2QR, GB.
35 Matrix Scientific, P.O. Box 25067, Columbia, SC 29224-5067, EE.UU. Oakwood Products, Inc., 1741 Old Dunbar Road, West Columbia, SC 29172, EE.UU. TCI America, 9211 N. Harborgate Street, Portland, o 97203, EE.UU.
bromuro de 2,5-bis(trifluormetil)bencilo; bromuro de 3,5-bis(trifluormetil)bencilo; bromuro de 2-bromobencilo; bromuro
40 de 3-bromobencilo; bromuro de 4-bromobencilo; bromuro de 2-bromo-6-clorobencilo; bromuro de 4-bromo-2,6difluorbencilo; bromuro de 2-bromo-4-fluorbencilo; bromuro de 2-bromo-5-fluorbencilo; bromuro de 4-bromo-2fluorbencilo; ácido 4-(bromometil)benzoico; bromuro de 1-(bromometil)-2,3-dimetilbenceno; alfa-bromo-m-tolunitrilo; bromuro de 4-bromo-2,3,6-trifluorbencilo; bromuro de 2-bromo-5-(trifluormetil)bencilo; bromuro de 4-tert-butilbencilo; bromuro de 2-clorobencilo; bromuro de 3-clorobencilo; bromuro de 4-clorobencilo; bromuro de 2-cloro-3,6
45 difluorbencilo; bromuro de 3-cloro-2,6-difluorbencilo; bromuro de 4-cloro-2,6-difluorbencilo; bromuro de 2-cloro-4fluorbencilo; bromuro de 2-cloro-5-fluorbencilo; bromuro de 2-cloro-6-fluorbencilo; bromuro de 3-cloro-2-fluorbencilo; imagen65
imagen66
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4-cloro-3-fluorbencilo; bromuro de 5-cloro-2-fluorbencilo; bromuro de 2-cloro-6-fluor-3-metilbencilo; bromuro de 6cloro-2-fluor-3-metilbencilo; bromuro de 3-cloro-2-fluor-5-(trifluormetil)bencilo; bromuro de 3-cloro-2-fluor-6(trifluormetil)bencilo; bromuro de 4-cloro-2,3,6-trifluorbencilo; bromuro de 2-cloro-3-(trifluormetil)bencilo; bromuro de 2-cloro-5-(trifluormetil)bencilo; bromuro de 4-cloro-3-(trifluormetil)bencilo; bromuro de 5-cloro-2-(trifluormetil)bencilo; 5 bromuro de 3-ciano-4-fluorbencilo; bromuro de 3,5-dibromobencilo; bromuro de 2,4-dibromo-6-fluorbencilo; bromuro de 3,5-dibromo-2-fluorbencilo; bromuro de 3,5-di-tert-butilbencilo; bromuro de 2,3-diclorobencilo; bromuro de 2,5-diclorobencilo; bromuro de 2,6-diclorobencilo; bromuro de 3,4-diclorobencilo; bromuro de 2,4-dicloro-5-fluorbencilo; bromuro de 2,3-difluorbencilo; bromuro de 2,4-difluorbencilo; bromuro de 2,5-difluorbencilo; bromuro de 2,6difluorbencilo; bromuro de 3,4-difluorbencilo; bromuro de 3,5-difluorbencilo; bromuro de 2,3-difluor-4-metilbencilo; bromuro de 2,6-difluor-3-metilbencilo; bromuro de 2,3-difluor-4-(trifluormetil)bencilo; bromuro de 2,4-dimetilbencilo; bromuro de 3,5-dimetilbencilo; bromuro de 2-fluorbencilo; bromuro de 3-fluorbencilo; bromuro de 4-fluorbencilo; bromuro de 2-fluor-3-metilbencilo; bromuro de 2-fluor-4-metilbencilo; bromuro de 3-fluor-2-metilbencilo; bromuro de 3-fluor-4-metilbencilo; bromuro de 3-fluor-5-metilbencilo; bromuro de 4-fluor-3-metilbencilo; bromuro de 5-fluor-2metilbencilo; bromuro de 2-fluor-6-nitrobencilo; bromuro de 4-fluor-3-nitrobencilo; bromuro de 2-fluor-315 (trifluormetil)bencilo; bromuro de 2-fluor-5-(trifluormetil)bencilo; bromuro de 2-fluor-6-(trifluormetil)bencilo; bromuro de 3-fluor-2-(trifluormetil)bencilo; bromuro de 3-fluor-4-(trifluormetil)bencilo; bromuro de 3-fluor-5-(trifluormetil)bencilo; bromuro de 4-fluor-2-(trifluormetil)bencilo; bromuro de 4-fluor-3-(trifluormetil)bencilo; bromuro de 5-fluor-2(trifluormetil)bencilo; bromuro de 2-hidroxi-5-nitrobencilo; bromuro de 2-yodobencilo; bromuro de 3-yodobencilo; bromuro de 4-yodobencilo; bromuro de 4-yodo-3-nitrobencilo; bromuro de 4-isopropil-bencilo; bromuro de 2metilbencilo; bromuro de 3-metilbencilo; bromuro de 4-metilbencilo; bromuro de 4-metil-2,3,5,6-tetrafluorbencilo; bromuro de 2-metil-3-(trifluormetil)bencilo; bromuro de 2-metil-5-(trifluormetil)bencilo; bromuro de 3-metil-5-(trifluormetil)bencilo; bromuro de 4-metil-2-(trifluormetil)bencilo; bromuro de 4-metil-3-(trifluormetil)bencilo; bromuro de 2-nitrobencilo; bromuro de 3-nitrobencilo; bromuro de 2-nitro-4-(trifluormetil)bencilo; bromuro de pentafluorbencilo; bromuro de 2,3,4,5-tetrafluorbencilo; bromuro de 2,3,5,6-tetrafluorbencilo; bromuro de alfa,3,5-tribromo-2-hidroxito
25 lueno; 2,3,6-triclorobencilo; bromuro de 2,3,4-trifluorbencilo; bromuro de 2,3,5-trifluorbencilo; bromuro de 2,3,6-trifluorbencilo; bromuro de 2,4,5-trifluorbencilo; bromuro de 2,4,6-trifluorbencilo; bromuro de 3,4,5-trifluorbencilo; bromuro de 2-(trifluormetil)bencilo; bromuro de 3-(trifluormetil)bencilo.
Además de los reactivos que son productos comerciales, los compuestos de la fórmula 7 pueden obtenerse aplicando un gran número de procedimientos que son muy conocidas en el ámbito de la síntesis orgánica. Un listado de estos procedimientos podrán encontrarse en el manual “Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations” [R.C. Larock, VCH Publishers, Inc., Nueva York, 1989], por ejemplo en las páginas 313 y 353-363. A continuación se describen dos ejemplos de procedimientos convenientes. Para los expertos en síntesis orgánica es evidente que no todas las reacciones pueden utilizarse para obtener los compuestos de la
35 fórmula 7, pero las reacciones adecuadas para la obtención de compuestos específicos de la fórmula 7 resultarán evidentes para los químicos expertos en síntesis orgánica.
Los compuestos de la fórmula 7, en la que X significa bromo pueden obtenerse tratando un compuesto de la fórmula 7, en la que X significa hidrógeno, con N-bromosuccinimida o 3,3-dimetil-N,N’-dibromo-hidantoína, en un disolvente inerte del tipo alcano halogenado (por ejemplo, tetracloruro de carbono) o acetonitrilo, en la presencia adicional opcional de un catalizador, por ejemplo el azobis(isobutironitrilo) o peróxido de benzoílo, a una temperatura adecuada, de modo conveniente en el punto de ebullición del disolvente, y en la presencia opcional adicional de un foco luminoso; o tratando un compuesto de la fórmula 7, en la que X significa hidrógeno, con bromo en un disolvente inerte, por ejemplo una mezcla de agua y un hidrocarburo aromático (p.ej. benceno) o un alcano halogenado (p.ej. 45 cloroformo) con irradiación de luz incandescente. Los compuestos de la fórmula 7, en la que X significa cloro, pueden obtenerse tratando un compuesto de la fórmula 7, en la que X significa hidrógeno, con N-clorosuccinimida o cloruro de sulfurilo, en un disolvente inerte del tipo alcano halogenado (por ejemplo, tetracloruro de carbono) o acetonitrilo, en la presencia opcional adicional de un catalizador del tipo azobis(isobutironitrilo) o peróxido de benzoílo, a una temperatura adecuada, de modo conveniente el punto de ebullición del disolvente, y en la presencia opcional adicional de un foco luminoso; o tratando un compuesto de la fórmula 7, en la que X significa hidrógeno con cloro, en un disolvente inerte, por ejemplo una mezcla de agua y un hidrocarburo aromático (p.ej. benceno) o un alcano halogenado (p.ej. cloroformo o tetracloruro de carbono) con irradiación de una luz incandescente. Los ejemplos de condiciones precisas idóneas para llevar a cabo tal reacción de halogenación se podrán encontrar en la bibliografía técnica, por ejemplo en F.L.M. Pattison y B.C. Saunders, J. Chem. Soc. 2745-2749, 1949; en R.W. Taft y
55 col., J. Am. Chem. Soc. 85, 709-724, 1963; en N. Kornblum y D.C. Iffland, J. Am. Chem. Soc. 71, 2137-2143, 1949; en M.E. Rodríguez y col., J. Heterocyclic Chem. 38, 387-389, 2001; y en L. Wang y col., J. Med. Chem. 47, 612-626, 2004.
Se puede obtener un compuesto de la fórmula 7, en la que X significa bromo, tratando un compuesto de la fórmula 7, en la que X significa hidroxilo con tribromuro de fósforo o una mezcla de N-bromosuccinimida y trifenilfosfina, en un disolvente inerte del tipo alcano halogenado (p.ej. cloruro de metileno o tetracloruro de carbono), a una temperatura entre 0 grados y el punto de ebullición del disolvente, de modo conveniente en torno a 0 grados. Se puede obtener un compuesto de la fórmula 7, en la que X significa cloro, tratando un compuesto de la fórmula 7, en la que X significa hidroxilo, con cloruro de tionilo o una mezcla de N-clorosuccinimida y trifenilfosfina, en un 65 disolvente inerte por ejemplo un alcano halogenado (p.ej. cloruro de metileno o tetracloruro de carbono), a una temperatura entre 0 grados y el punto de ebullición del disolvente, de modo conveniente en torno a 0 grados. Se
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puede obtener un compuesto de la fórmula 7, en la que X significa OSO2E, en la que E significa alquilo inferior o arilo, tratando un compuesto de la fórmula 7, en la que X significa hidroxilo, con un cloruro de sulfonilo ESO2Cl (por ejemplo, cloruro de metanosulfonilo o cloruro de p-toluenosulfonilo), en presencia de una base del tipo amina terciaria (p.ej. trietilamina o diisopropiletilamina), en un disolvente inerte, por ejemplo un hidrocarburo halogenado (p.ej. cloruro de metileno), a una temperatura entre 0 grados y temperatura ambiente, con preferencia en torno a 0 grados. Se puede obtener un compuesto de la fórmula 7, en la que X significa yodo, tratando un compuesto de la fórmula 7, en la que X significa cloro, bromo o OSO2E, en el que E significa alquilo inferior o arilo, con un yoduro de metal alcalino (p.ej. yoduro sódico), en un disolvente inerte del tipo cetona (p.ej. acetona o metil-etil-cetona), a una temperatura entre 50°C y 80°C, de modo conveniente en el punto de ebullición del disolvente. Los ejemplos de condiciones precisas idóneas para efectuar la reacción de sustitución podrán encontrarse en la bibliografía técnica, por ejemplo en D. Lednicer y col., J. Med. Chem. 23, 424-430, 1980; en G. Anilkumar y col., Org. Process Res. Dev. 6, 190-191, 2002; en N. Kornblum y D.C. Iffland, J. Am. Chem. Soc. 71, 2137-2143, 1949; en A. Varnavas y col. Eur.
J. Med. Chem. 2005, 40, 563-581; en A.B.S. Maya y col., J. Med. Chem. 48, 556-568, 2005; y en R. Lines y J.H.P. Utley, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 803-809, 1977.
Disponibilidad de compuestos de la fórmula 8
R3
R2
imagen70R4
H R5
O R6
8
A continuación se facilita una lista ilustrativa de aldehídos de la fórmula 8, que son productos comerciales. Esta lista se facilita con fines meramente ilustrativos y en modo alguno se pretende limitar con ella los reactivos de la fórmula 8 que pueden utilizarse para obtener los compuestos de la invención. Estos reactivos son productos comerciales de uno o más de los suministradores siguientes: Acros Organics USA, 500 American Road, Morris Plains, NJ 07950, EE.UU. Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, EE.UU. Alfa Aesar, 26 Parkridge Road, Ward Hill, MA 01835, EE.UU. Apollo Scientific Ltd., Whitefield Road, Bredbury, Stockport, Cheshire SK6 2QR, GB. Matrix Scientific, P.O. Box 25067, Columbia, SC 29224-5067, EE.UU. Oakwood Products, Inc., 1741 Old Dunbar Road, West Columbia, SC 29172, EE.UU. TCI America, 9211 N. Harborgate Street, Portland, o 97203, EE.UU.
2-bromobenzaldehído; 3-bromobenzaldehído; 4-bromobenzaldehído; 3-bromo-5-tert-butil-2-hidroxi-benzaldehído; 5bromo-2-clorobenzaldehído; 3-bromo-5-cloro-2-hidroxibenzaldehído; 4-bromo-5-cloro-2-hidroxi-benzaldehído; 3bromo-4,5-dicloro-2-hidroxi-benzaldehído; 4-bromo-2,6-difluorbencilaldehído; 2-bromo-5-fluorbenzaldehído; 4-bromo2-fluorbenzaldehído; 3-bromo-4-fluor-2-hidroxi-5-nitro-benzaldehído; 5-bromo-3-fluorsalicilaldehído; 3-bromo-2hidroxibenzaldehído; 3-bromo-2-hidroxi-4,5-dimetil-benzaldehído; 3-bromo-2-hidroxi-5-metil-benzaldehído; 5-bromo2-hidroxi-3-metil-benzaldehído; 5-bromo-2-hidroxi-4-metil-benzaldehído; 3-bromo-2-hidroxi-4-metil-5-nitrobenzaldehído; 5-bromo-2-hidroxi-4-metil-3-nitro-benzaldehído; 3-bromo-2-hidroxi-5-nitrobenzaldehído; 5-bromo-2hidroxi-3-nitro-benzaldehído; 4-bromo-3-nitro-benzaldehído; 5-bromosalicilaldehído; 5-tert-butil-3-cloro-2-hidroxibenzaldehído; 4-tert-butil-2-hidroxibenzaldehído; 5-tert-butil-2-hidroxi-benzaldehído; 5-tert-butil-2-hidroxi-3-nitrobenzaldehído; 2-clorobenzaldehído; 3-clorobenzaldehído; 4-clorobenzaldehído; 2-cloro-5-fluorbenzaldehído; 3-cloro2-fluorbenzaldehído; 5-cloro-2-fluorbenzaldehído; 3-cloro-5-fluor-2-hidroxibenzaldehído; 5-cloro-4-fluor-2-hidroxibenzaldehído; 5-cloro-4-fluor-2-hidroxi-3-nitro-benzaldehído; 2-cloro-6-fluor-3-metilbenzaldehído; 5-cloro-2-hidroxi3,4-dimetil-benzaldehído; 5-cloro-2-hidroxi-4-metil-3-nitro-benzaldehído; 4-cloro-2-hidroxi-5-nitro-benzaldehído; 2cloro-6-metilbenzaldehído; 4-cloro-2,3,6-trifluorbenzaldehído; 4-cloro-2-(trifluormetil)benzaldehído; 2cianobenzaldehído; 3-cianobenzaldehído; 4-cianobenzaldehído; 4-ciano-2-fluorbenzaldehído; 2,5dibromobenzaldehído; 3,5-dibromobenzaldehído; 3,5-dibromo-2-fluorbenzaldehído; 3,5-dibromo-2-hidroxi-4metilbenzaldehído; 2,5-diclorobenzaldehído; 3,4-diclorobenzaldehído; 3,5-diclorosalicil-aldehído; 2,4-difluorbenzaldehído; 3,4-difluorbenzaldehído; 3,5-difluor-2-hidroxibenzaldehído; 3,6-difluor-2-hidroxibenzaldehído; 2,6difluor-3-metilbenzaldehído; 3,5-diyodosalicil-aldehído; 2,4-dimetilbenzaldehído; 3,5-dimetilbenzaldehído; 3,5-dimetil4-cloro-2-formil-fenol; 4-etilbenzaldehído; 4-etil-3-nitrobenzaldehído; 2-fluorbenzaldehído; 3-fluorbenzaldehído; 4fluorbenzaldehído; 4-fluor-2-hidroxibenzaldehído; 2-fluor-4-yodobenzaldehído; 2-fluor-5-yodobenzaldehído; 2-fluor-3metilbenzaldehído; 3-fluor-4-metilbenzaldehído; 3-fluor-5-metilbenzaldehído; 4-fluor-3-metilbenzaldehído; 5-fluor-2metilbenzaldehído; 2-fluor-5-nitrobenzaldehído; 4-fluor-3-nitrobenzaldehído; 2-fluor-3-(trifluormetil)benzaldehído; 2fluor-4-(trifluormetil)benzaldehído; 2-fluor-5-(trifluormetil)benzaldehído; 3-fluor-2-(trifluormetil)benzaldehído; 2-hidroxi4,5-dimetil-benzaldehído; 2-hidroxi-4,6-dimetil-benzaldehído; 2-hidroxi-3,4-dimetil-5-nitro-benzaldehído; 2-hidroxi-3,6dimetil-5-nitro-benzaldehído; 2-hidroxi-5-yodo-3-metil-benzaldehído; 2-hidroxi-5-yodo-4-metil-benzaldehído; 2
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hidroxi-5-yodo-3-nitro-benzaldehído; 2-hidroxi-5-isopropil-benzaldehído; 2-hidroxi-5-metilbenzaldehído; 2-hidroxi-4metil-5-nitro-benzaldehído; 3-yodobenzaldehído; 4-isobutilbenzaldehído; 3-isopropilbenzaldehído; 4isopropilbenzaldehído; m-tolualdehído; pentametilbenzaldehído; 2,3,4,5-tetrafluorbenzaldehído; 2,3,5,6tetrametilbenzaldehído; p-tolualdehído; 2,3,6-triclorobenzaldehído; 2,3,5-trifluorbenzaldehído; 2,4,5-trifluorbenzaldehído; 2,4,6-trifluorbenzaldehído; 3-(trifluormetil)benzaldehído; y 2,4,5-trimetilbenzaldehído.
Además de los reactivos que son productos comerciales, los compuestos de la fórmula 8 pueden obtenerse aplicando un gran número de procedimientos que son muy conocidas en el ámbito de la síntesis orgánica. Un listado de estos procedimientos podrán encontrarse en el manual “Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations” [R.C. Larock, VCH Publishers, Inc., Nueva York, 1989], por ejemplo en las páginas 604-624. Algunas de las reacciones aplicadas con mayor frecuencia para la obtención de aldehídos de la fórmula 8 incluyen la oxidación de alcoholes bencílicos (por ejemplo con dióxido de manganeso, aplicando la condiciones de la reacción de Swern, empleando el peryodinano de Dess-Martin, o empleando el ácido o-yodoxibenzoico); la reducción de los derivados de ácidos carboxílicos (por ejemplo, ésteres o nitrilos) empleando el hidruro de diisobutilaluminio, hidruro de bis(2-metoxietoxi)-aluminio y sodio (Red-Al) o similares; la carbonilación catalizada con paladio; el intercambio de litio-halógeno seguido por la reacción del anión con una formamida, por ejemplo la N-formilpiperidina o la N,N-dimetilformamida; o por rotura oxidante del doble enlace de un derivado vinil-benceno.
Los ejemplos de condiciones precisas idóneas para llevar a cabo la oxidación de un alcohol bencílico a benzaldehído se encontrarán en la bibliografía técnica, por ejemplo en J.S. Yadav y col., Tetrahedron 60, 2131-2135, 2004; en C. Kuhakam y col., Synth. Commun. 36, 2887-2892, 2006; en C. Theeraladanon y col., Tetrahedron 60, 30173035, 2004; en H. Zhao y A. Thurkauf, Synth. Commun. 31, 1921-1926, 2001; en A.W. White y col., J. Med. Chem. 43, 4084-4097, 2000; en J. Clayden y col., Tetrahedron 60, 4399-4412, 2004; en N. Maezaki y col., Tetrahedron 56, 7927-7945, 2000; en A.P. Combs y col., J. Med. Chem. 49, 3774-3789, 2006; y en R.M. Moriarty y col., J. Org. Chem. 68, 1890-1902, 2004.
Los ejemplos de condiciones precisas idóneas para llevar a cabo la reducción de un éster carboxilato a benzaldehído se encontrarán en la bibliografía técnica, por ejemplo en N. Nakano y col., J. Org. Chem. 69, 3538-3545, 2004; T. Abe y col., Tetrahedron 57, 2701-2710, 2001; y en R. Kanazawa y T. Tokoroyama, Synthesis 526-527, 1976. Los ejemplos de condiciones precisas idóneas para llevar a cabo la reducción de un nitrilo a benzaldehído se encontrarán en la bibliografía técnica, por ejemplo en D. Castellnou y col., Tetrahedron 61, 12111-12120, 2005; en T. Itoh y col., J. Am. Chem. Soc. 128, 957-967, 2006; E. David y col., J. Org. Chem. 70, 3569-3573, 2005; y en B.D. Roth y col., J. Med. Chem. 33, 21-31, 1990.
Los ejemplos de condiciones precisas idóneas para llevar a cabo la conversión de un derivado bromo-benceno o yodo-benceno en benzaldehído por intercambio metal-halógeno y posterior formilación se encontrarán en la bibliografía técnica, por ejemplo en T. Kliś y J. Serwatowski, Tetrahedron Lett. 48, 1169-1173, 2007; C.G. Oliveri y col., J. Am. Chem. Soc. 128, 16286–16296, 2006; en S. Fergus y col., J. Org. Chem. 69, 4663-4669, 2004; y en S. Hibino y col., Heterocycles 28, 275-282, 1989.
Los ejemplos de condiciones precisas idóneas para llevar a cabo la carbonilación catalizada con paladio de un derivado halobenceno o similares se encontrarán en la bibliografía técnica, por ejemplo en K. Orito y col., J. Org. Chem. 64, 6583-6596, 1999; en R.W. Bates y col., Tetrahedron 51, 8199-9212, 1995; y en H. Iwamoto y col., Tetrahedron Lett. 43, 8191-8194, 2002.
Los ejemplos de condiciones precisas idóneas para llevar a cabo la rotura oxidante del doble enlace de un derivado vinil-benceno se encontrarán en la bibliografía técnica, por ejemplo en A. Srikrishna y G. Satyanarayana, Tetrahedron 62, 2893-2900, 2006; H. Maeda y col., J. Org. Chem. 70, 9693-9701, 2005; en A. Hashimoto y col., Bioorg. Med. Chem. 13, 3627-3639, 2005; en S. Lai y D.G. Lee, Synthesis 1645-1648, 2001; en Y.-Z. Hu y D.L.J. Clive, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1421-1424, 1997; en S. Rao Kasibhatla y col., J. Med. Chem. 43, 1508-1518, 2000; y en D. Yang y C. Zhang, J. Org. Chem. 66, 4814-4818, 2001.
Disponibilidad de compuestos de la fórmula 9
R3
R2
imagen74R4
X R5
O R6
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55 A continuación se facilita una lista ilustrativa de los ácidos benzoicos de la fórmula 9, que son productos comerimagen75
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reactivos de la fórmula 9 que pueden utilizarse para obtener los compuestos de la invención. Estos reactivos son productos comerciales de uno o más de los suministradores siguientes: Acros Organics USA, 500 American Road, Morris Plains, NJ 07950, EE.UU. Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, EE.UU.
5 Alfa Aesar, 26 Parkridge Road, Ward Hill, MA 01835, EE.UU. Apollo Scientific Ltd., Whitefield Road, Bredbury, Stockport, Cheshire SK6 2QR, GB. Matrix Scientific, P.O. Box 25067, Columbia, SC 29224-5067, EE.UU. Oakwood Products, Inc., 1741 Old Dunbar Road, West Columbia, SC 29172, EE.UU. TCI America, 9211 N. Harborgate Street, Portland, o 97203, EE.UU.
ácido 2,5-bis(trifluormetil)benzoico; ácido 3,4-bis-trifluormetil-benzoico; ácido 2-bromobenzoico; ácido 3-bromobenzoico; ácido 5-bromo-2-clorobenzoico; ácido 5-bromo-4-cloro-2-fluorbenzoico; ácido 4-bromo-2,6-difluorbenzoico; ácido 2-bromo-3-fluorbenzoico; ácido 2-bromo-5-fluorbenzoico; ácido 3-bromo-2-fluorbenzoico; ácido 3-bromo-5fluorbenzoico; ácido 4-bromo-2-fluorbenzoico; ácido 5-bromo-2-fluorbenzoico; ácido 2-bromo-5-yodobenzoico; ácido 15 5-bromo-2-yodobenzoico; ácido 2-bromo-4-metilbenzoico; ácido 3-bromo-2-metilbenzoico; ácido 2-bromo-3nitrobenzoico; ácido 2-bromo-5-nitrobenzoico; ácido 4-bromo-2,3,5,6-tetrafluorbenzoico; ácido 2-bromo-3-(trifluormetil)benzoico; ácido 3-bromo-5-(trifluormetil)benzoico; ácido 3-clorobenzoico; ácido 2-cloro-4,5-difluorbenzoico; ácido 5-cloro-2,3-difluor-4-metilbenzoico; ácido 6-cloro-2,3-difluor-4-(trifluormetil)benzoico; ácido 2-cloro-3,5-dinitrobenzoico; ácido 2-cloro-3-fluorbenzoico; ácido 2-cloro-4-fluorbenzoico; ácido 2-cloro-6-fluor-3-metilbenzoico; ácido 4cloro-3-yodobenzoico; ácido 3-cloro-2-metil-benzoico; ácido 4-cloro-3-metilbenzoico; ácido 4-cloro-2-nitrobenzoico; ácido 5-cloro-2-nitrobenzoico; ácido 3-clorosalicílico; ácido 4-cloro-2-(trifluormetil)benzoico; ácido 5-cloro-2-(trifluormetil)-benzoico; ácido 4-cianobenzoico; ácido 2-ciano-5-fluorbenzoico; ácido 4-ciclopropil-benzoico; ácido 3,5-dibromobenzoico; ácido 2,4-dibromo-6-fluorbenzoico; ácido 2,3-diclorobenzoico; ácido 2,4-diclorobenzoico; ácido 2,4dicloro-5-fluorbenzoico; ácido 2,5-dicloro-3-nitrobenzoico; ácido 3,5-diclorosalicílico; ácido 2,6-difluorbenzoico; ácido 25 3,4-difluorbenzoico; ácido 3,5-difluorbenzoico; ácido 2,6-difluor-3-nitrobenzoico; ácido 2,6-dihidroxi-4-metilbenzoico; ácido 3,4-dimetilbenzoico; ácido 2,6-dimetil-4-fluorbenzoico; ácido 3,5-dinitrosalicílico; ácido 4-fluorbenzoico; ácido 2fluor-6-hidroxibenzoico; ácido 2-fluor-4-yodobenzoico; ácido 2-fluor-5-yodobenzoico; ácido 2-fluor-6-yodobenzoico; ácido 4-fluor-2-yodobenzoico; ácido 2-fluor-4-metilbenzoico; ácido 4-fluor-2-metilbenzoico; ácido 2-fluor-6nitrobenzoico; ácido 3-fluor-4-nitrobenzoico; ácido 4-fluor-3-nitrobenzoico; ácido 5-fluor-2-nitrobenzoico; ácido 2fluor-3-(trifluormetil)benzoico; ácido 4-fluor-3-(trifluormetil)benzoico; ácido 5-fluor-2-(trifluormetil)benzoico; ácido 2hidroxi-3-isopropil-benzoico; ácido 3-yodobenzoico; ácido 5-yodosalicílico; 2-yodo-3-(trifluormetil)benzoico; ácido 4metil-2-clorobenzoico; ácido 2-metil-3-nitrobenzoico; ácido 2-metil-4-nitro-benzoico; ácido 3-metil-2-nitrobenzoico; ácido 4-metil-2-nitrobenzoico; ácido 4-metil-3-nitrobenzoico; ácido 3-metilsalicílico; ácido 5-metilsalicílico; ácido 3metil-5-(trifluormetil)benzoico; ácido 4-metil-3-(trifluormetil)benzoico; ácido 2-nitrobenzoico; ácido 3-nitrobenzoico;
35 ácido 5-nitrosalicílico; ácido 4-n-propilbenzoico; ácido o-toluico; ácido pentafluorbenzoico; ácido 4-tert-butilbenzoico; ácido 2,3,4,6-tetrafluorbenzoico; ácido 2,3,4,5-tetrafluor-6-clorobenzoico; ácido 3,4,5,6-tetrafluor-2-hidroxi-benzoico; ácido 2,3,5,6-tetrafluor-4-metilbenzoico; ácido 2,3,5,6-tetrametilbenzoico; ácido 2,4,6-triclorobenzoico; ácido 2,3,4-trifluorbenzoico; ácido 2,4,5-trifluorbenzoico; ácido 2,4,6-trifluor-3,5-dimetilbenzoico; ácido 2-(trifluormetil)benzoico; ácido 3-(trifluormetil)benzoico; ácido 4-(trifluormetil)benzoico; ácido 2,4,5-trifluor-3-nitrobenzoico; ácido 2,4,6-trifluor3-(trifluor-metil)benzoico; ácido 2,4,5-trimetilbenzoico; y ácido 2,4,6-trimetilbenzoico.
Además de los reactivos que son productos comerciales, los compuestos de la fórmula 9 pueden obtenerse aplicando un gran número de procedimientos que son muy conocidas en el ámbito de la síntesis orgánica. Un listado de estos procedimientos podrán encontrarse en el manual “Comprehensive Organic Transformations: A Guide to
45 Functional Group Preparations” [R.C. Larock, VCH Publishers, Inc., Nueva York, 1989], por ejemplo en las páginas 828, 834-841, 851, y 993. Algunas de las reacciones más frecuentes para obtener ácidos benzoicos de la fórmula 9 incluyen la oxidación de alcoholes bencílicos, por ejemplo empleando permanganato potásico en acetona; la carboxilación catalizada con paladio de un bromuro, yoduro o triflato de arilo; el intercambio de litio-halógeno y posterior reacción con dióxido de carbono o con cloroformiato y posterior hidrólisis; la hidrólisis de un nitrilo; por la reacción de yodoformo; o por rotura oxidante del doble enlace de un derivado vinil-benceno.
Un alcohol bencílico puede convertirse de modo conveniente en ácido benzoico de la fórmula 9 tratando el alcohol con un agente oxidante, por ejemplo el permanganato potásico, en un disolvente del tipo acetona, a una temperatura entre 0°C y temperatura ambiente. Como alternativa, la reacción puede llevarse a cabo empleando agua como
55 disolvente en presencia de un catalizador de transferencia de fases, por ejemplo el cloruro de bencil-trietilamonio. Los ejemplos de condiciones exactas idóneas para llevar a cabo la oxidación de un alcohol bencílico para obtener un ácido benzoico se encontrarán en la bibliografía técnica, por ejemplo en R.W. Friesen y col., J. Med. Chem. 46, 2413-2426, 2003; en G.H. Posner y col., J. Med. Chem. 45, 3824-3828, 2002; en J. Bálint y col., Tetrahedron Asymm. 12, 3417-3422, 2001; en M. Zhao y col., J. Org. Chem. 64, 2564-2566, 1999; y en G. Solladié y col., J. Org. Chem. 63, 3895-3898, 1998.
Un derivado vinil-benceno puede convertirse de modo conveniente en un ácido benzoico de la fórmula 9 tratándolo con un agente oxidante, por ejemplo el permanganato potásico en un disolvente del tipo acetona, a una temperatura en torno a la temperatura ambiente. Los ejemplos de condiciones precisas idóneas para llevar a cabo la rotura 65 oxidante del doble enlace del derivado vinil-benceno se encontrarán en la bibliografía técnica, por ejemplo en G. H. imagen78Posner y col., J. Med. Chem. 45, 3824-3828, 2002; en Z. Li y col., J. Med. Chem. 48
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imagen80
Travis y col., J. Am. Chem. Soc. 124, 3824-3825, 2002; en P.W. Jeffs y T.P. Toube, J. Org. Chem. 48, 189-192, 1966; y en S. Sheffer-Dee-Noor y D. Ben-Ishai, Tetrahedron 50, 7009-7018, 1994.
R3
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12
Se puede llevar a cabo la obtención de un compuesto intermedio de la fórmula 9 a partir de un compuesto de la
5 fórmula 12, en la que X significa bromo o yodo, de modo conveniente tratando el compuesto de la fórmula 12, en el que X significa bromo o yodo, con un reactivo de organolitio, por ejemplo el n-butil-litio o tert-butil-litio, en un disolvente del tipo tetrahidrofurano, a baja temperatura, por ejemplo en torno a -78°C con el fin de efectuar el intercambio metal-halógeno. Los expertos en síntesis orgánica comprenderán fácilmente que este procedimiento está limitado en aplicabilidad a aquellos casos, en los que R2, R3, R4, R5 y R6 sean estables durante la reacción de
10 intercambio metal-halógeno. Después se trata el compuesto intermedio de organolitio de la fórmula 15 resultante, en la que X significa litio, con dióxido de carbono, ya sea en forma sólida como hielo seco, ya sea en forma gaseosa, haciendo burbujear de modo conveniente el dióxido de carbono gaseoso a través de una solución del compuesto intermedio organolitio en tetrahidrofurano a temperatura baja. Los ejemplos de condiciones precisas idóneas para efectuar esta reacción se encontrarán en la bibliografía técnica, por ejemplo en M. Schlosser y col., Eur. J. Org.
15 Chem. 4398-4404, 2006; J.A. O’Meara y col., J. Med. Chem. 48, 5580-5588, 2005; M. Vivier y col., J. Med. Chem. 48, 6731-6740, 2005; en D. Mabire y col., J. Med. Chem. 48, 2134-2153, 2005; y en E. Castagnetti y M. Schlosser, Eur. J. Org. Chem. 691-695, 2001.
Como alternativa, la obtención de un compuesto intermedio de la fórmula 9 a partir de un compuesto de la fórmula
20 12, en la que X significa bromo, yodo o triflato, puede realizarse de modo conveniente tratando el compuesto de la fórmula 12, en la que X significa bromo, yodo o triflato, con agua en presencia de un catalizador de paladio, por ejemplo el dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II), en presencia de un ligando adicional, por ejemplo la trifenilfosfina
o tri-o-tolilfosfina, y en presencia de una base orgánica, por ejemplo la trietilamina o diisopropiletilamina, en atmósfera de monóxido de carbono, con una presión de 1 atmósfera a 10 atmósferas. La reacción puede llevarse a 25 cabo en presencia de un disolvente adicional, por ejemplo la dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo o tetrahidrofurano, y se efectúa de modo conveniente a una temperatura de 70°C a 100°C. Los ejemplos de condiciones precisas idóneas para llevar a cabo esta reacción se encontrarán en la bibliografía técnica, por ejemplo en D.A. Rama y col., Tetrahedron 50, 2543-2550, 1994; en F. Zouhiri y col., Tetrahedron Lett. 46, 2201-2205, 2005; en Y. Uozumi y T. Watanabe, J. Org. Chem. 64, 6921-6923, 1999; en F. Karimi y B. Långström, J. Chem. Soc.,
30 Perkin Trans. I 2256-2259, 2002; y en G.-D. Zhu y col., J. Med. Chem. 44, 3469-3487, 2001.
Puede obtenerse un ácido carboxílico de la fórmula 9 a partir de un benzonitrilo de la fórmula 12, en la que X significa ciano. La reacción se lleva a cabo calentando a reflujo el nitrilo en ácido clorhídrico concentrado o en ácido sulfúrico acuoso, o calentando a reflujo el nitrilo en hidróxido sódico acuoso o en hidróxido potásico en presencia
35 opcional adicional de un co-disolvente, como el metanol. Los ejemplos de condiciones idóneas precisas para efectuar esta reacción se encontrarán en la bibliografía técnica, por ejemplo en J. F. Callahan y col., J. Med. Chem. 45, 999-1001, 2002; en K. S. Gudmundsson y col., Bioorg. Med. Chem. 13, 5346-5361, 2005; en X. Bu y col. Bioorg., Med. Chem. 13, 3657-3665, 2005; en S. D. Barchéchath y col., J. Med. Chem. 48, 6409-6422, 2005; y en M. C. Van Zandt y col., Bioorg. Med. Chem. 12, 5661–5675, 2004.
40 Se puede obtener un ácido carboxílico de la fórmula 9 a partir de una acetofenona de la fórmula 12, en la que X significa C(=O)CH3 aplicando la reacción llamada de haloformo (en concreto la reacción del yodoformo o la reacción del bromoformo, según sea el reactivo empleado). La reacción puede realizarse tratando la acetofenona con yodo e yoduro potásico o bromo en solución acuosa, en presencia de una base del tipo hidróxido sódico acuoso, en la
45 presencia opcional adicional de un co-disolvente del tipo dioxano, a una temperatura entre 0°C y temperatura ambiente. Los ejemplos de condiciones precisas idóneas para efectuar esta reacción se encontrarán en la bibliografía técnica, por ejemplo en F. P. Silverman y col., J. Agric. Food Chem. 53, 9775-9780, 2005; J.P. Stormand y C.-M. Andersson, J. Org. Chem. 65, 5264-5274, 2000; J. R. Hwu y col., J. Med. Chem. 40, 3434-3441, 1997; B. Dumaître y N. Dodic, J. Med. Chem. 39, 1635-1644, 1996; y D. Gardette y J. Lhomme, J. Org. Chem. 44, 2315-2318,
50 1979.
Disponibilidad de compuestos de la fórmula 11
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5
10
15
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R3
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N R5
R6
11 A continuación se facilita una lista ilustrativa de los ácidos benzoicos de la fórmula 11, que son productos comerciales. Esta lista se facilita con fines meramente ilustrativos y en modo alguno se pretende limitar con ella los reactivos de la fórmula 11 que pueden utilizarse para obtener los compuestos de la invención. Estos reactivos son productos comerciales de uno o más de los suministradores siguientes: Acros Organics USA, 500 American Road, Morris Plains, NJ 07950, EE.UU. Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, EE.UU. Alfa Aesar, 26 Parkridge Road, Ward Hill, MA 01835, EE.UU. Apollo Scientific Ltd., Whitefield Road, Bredbury, Stockport, Cheshire SK6 2QR, GB. Matrix Scientific, P.O. Box 25067, Columbia, SC 29224-5067, EE.UU. Oakwood Products, Inc., 1741 Old Dunbar Road, West Columbia, SC 29172, EE.UU. TCI America, 9211 N. Harborgate Street, Portland, o 97203, EE.UU.
1-(2-bromobencil)piperazina; 1-(3-bromobencil)piperazina; 1-(4-bromobencil)piperazina; 1-(4-bromo-2-fluorbencil)piperazina; 1-(4-tert-butilbencil)piperazina; 1-(2-clorobencil)piperazina; 1-(3-clorobencil)piperazina; 1-(4-clorobencil)piperazina; 1-(2-cloro-bencil)-piperazina clorhidrato; 1-(4-cloro-bencil)-piperazina clorhidrato; 1-(2-cloro-4-fluorbencil)-piperazina; 1-(2-cloro-6-fluorbencil)piperazina; 1-(3-cianobencil)piperazina; 1-(2,4-diclorobencil)piperazina; 1(2,6-diclorobencil)piperazina; 1-(3,4-diclorobencil)piperazina; 1-(2,3-difluor-bencil)-piperazina; 1-(2,4-difluorbencil)piperazina; 1-(2,5-difluorbencil)piperazina; 1-(2,6-difluorbencil)piperazina; 1-(3,4-difluorbencil)piperazina; 1-(3,5difluorbencil)piperazina; 1-(2,5-dimetil-bencil)-piperazina; 1-(3,4-dimetilbencil)piperazina; 1-(4-etil-bencil)-piperazina; 1-(4-etil-bencil)-piperazina clorhidrato; 1-(2-fluorbencil)piperazina; 1-(3-fluorbencil)piperazina; 1-(4fluorbencil)piperazina; 1-(3-fluor-bencil)-piperazina clorhidrato; 1-(2-fluor-bencil)-piperazina clorhidrato; 1-(2-yodobencil)piperazina; 1-(3-yodobencil)piperazina; 1-(4-yodobencil)-piperazina; 1-(2-metilbencil)piperazina; 1-(3-metilbencil)piperazina; 1-(4-metilbencil)piperazina; 1-(3-metil-bencil)-piperazina diclorhidrato; 1-(2-metil-bencil)-piperazina clorhidrato; 1-(4-metil-bencil)-piperazina clorhidrato; 1-(2-nitrobencil)piperazina diclorhidrato; 1-(3-nitrobencil)piperazina diclorhidrato; 1-[3-(trifluormetil)bencil]piperazina; 1-(2,4,6-trimetilbencil)piperazina.
R3
R3
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R4
NHN
+
Nimagen92NH X R5
R5
R6
R6
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Esquema 4
Además de los reactivos que son productos comerciales, los compuestos de la fórmula 11 pueden obtenerse también por el procedimiento representado en el esquema 4. Según este proceso se hace reaccionar la sal monoclorhidrato de piperazina (la de piperazina base libre tiene la fórmula 13) con un compuesto de la fórmula 7, en la que X significa un grupo saliente de tipo haluro (p.ej. cloruro o con preferencia bromuro) o un éster sulfonato (p.ej. mesilato, tosilato o bencenosulfonato)] en un disolvente inerte del tipo etanol, a temperatura ambiente, durante aproximadamente una hora y después a 70°C durante unos 30 min. Los ejemplos de condiciones precisas idóneas para llevar a cabo tal reacción de alquilación se encontrarán en la bibliografía técnica, por ejemplo en GB-840,358. Como alternativa, el compuesto de la fórmula 7, en la que X significa un grupo saliente de tipo haluro (p.ej. cloruro o con preferencia bromuro) o un éster sulfonato (p.ej. mesilato, tosilato o bencenosulfonato) puede calentarse a aprox. 120ºC en un exceso de piperazina y en ausencia de disolvente adicional. Los ejemplos de condiciones precisas idóneas para llevar a cabo tal reacción de alquilación se encontrarán en la bibliografía técnica, por ejemplo en US2,451,645.
La invención se refiere además a compuestos de la fórmula (I) para el uso como sustancia terapéuticamente activa.
La invención se refiere además a compuestos de la fórmula (I) para la fabricación de medicamentos destinados a la profilaxis y la terapia de enfermedades causadas por trastornos asociados con la enzima estearoil-CoA-desaturasa
1.
Es también objeto de la invención una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I) y un vehículo terapéuticamente inerte.
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Es también objeto de la invención el uso de un compuesto de la fórmula (I) para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y profilaxis de la obesidad.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medica
5 mentos (p.ej. en forma de preparaciones farmacéuticas). Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse por vías internas, por ejemplo oral (p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones), nasal (p.ej. en forma de esprays nasales) o rectal (p.ej. en forma de supositorios). Sin embargo, la administración puede efectuarse también por vía parenteral, por ejemplo intramuscular o intravenosa (p.ej. en forma de soluciones inyectables).
10 Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden procesarse con adyuvantes inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes, para la producción de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Para las tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura pueden utilizarse como adyuvantes por ejemplo la lactosa, el almidón de maíz o sus derivados, el talco, el ácido esteárico o sus sales, etc.
15 Los adyuvantes idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas, las sustancias semisólidas, los polioles líquidos, etc.
Los adyuvantes idóneos para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, los polioles, la saca20 rosa, el azúcar invertido, la glucosa, etc.
Los adyuvantes idóneos para las soluciones inyectables son, por ejemplo, el agua, los alcoholes, polioles, glicerina, aceites vegetales, etc.
25 Los adyuvantes idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles semisólidos y líquidos, etc.
Las preparaciones farmacéuticas pueden contener además conservantes, solubilizantes, sustancias que aumentan la viscosidad, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales 30 para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener también otras sustancias terapéuticamente valiosas.
La invención se describirá ahora con los ejemplos que siguen, cuya finalidad es meramente ilustrativa, y que no limitan el alcance de la invención. 35
Ejemplos
Para los reactivos de la síntesis se emplean las abreviaturas siguientes:
abreviatura reactivo suministrado por
MP-TsOH resina macroporosa de ácido poliestireno-sulfónico Aldrich
PL-NCO resina StratoSpheres™ PL-NCO (isocianato) Aldrich
Método LC-EM Se evalúa la pureza de los compuestos intermedios por LC-EM aplicando las condiciones siguientes. Columna:
40 Atlantis dC18, 2,1 x 50 mm, 5 µm; fase móvil A = agua que contiene un 0,1% de ácido fórmico, fase móvil B = acetonitrilo que contiene un 0,1% de ácido fórmico; gradiente: del 5% de B al 100% de B durante 2,5 min; caudal = 1 ml/min; volumen a inyectar = 3 µl; detección a 215 nm.
La pureza e identidad de los compuestos de los ejemplos se evalúa por LC-EM empleando un espectrómetro del tipo
45 Micromass Platform II: ionización ES en modo positivo (intervalo de masas: 150-1200 amu). Fase móvil = agua que contiene un 0,02% de TFA, fase móvil B = acetonitrilo que contiene un 0,02% de TFA; gradiente: del 10% de B al 90% de B a lo largo de 3 minutos; tiempo de equilibrado de 1 minuto; caudal = 2 ml/minuto
Compuesto intermedio 1 50 6-cloro-3H-pirimidin-4-ona imagen96 imagen97
5
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15
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25
30
35
Cl O HCl H2O/dioxano
N
imagen98HN
imagen99NCl imagen100NCl
C4H2Cl2N2 C4H3ClN2O
147.96 130.53 Se calienta a 70ºC durante 6 h una mezcla de 4,6-dicloropirimidina (Aldrich; 10,00 g, 67,1 mmoles), ácido clorhídrico concentrado (50 ml), agua (50 ml) y dioxano (50 ml) y después se deja enfriar a temperatura ambiente. Se forma una solución rosa. Se evaporan los disolventes a presión reducida (bomba de vacío), obteniéndose un sólido rosa. Se añade etanol (50 ml) y se calienta la mezcla. El sólido se disuelve. Se coloca la solución sobre un baño caliente (unos 50°C) y se deja enfriar lentamente. Después del reposo de un fin de semana se separa por filtración un sólido blanco mate, obteniéndose la 6-cloro-3H-pirimidin-4-ona (5,02 g, 57%), de p.f. = 193-194°C (según la bibliografía
técnica, p.f. = 192-193°C en D.J. Brown y J.S. Harper, J. Chem. Soc. 1298-1303, 1961). RMN-H1 (DMSO-d6) δ = 6,50 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 13,00 (ancha s, 1 H).
Compuesto intermedio 2 4-(6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il)-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo
O
HNimagen101
O
C4H3ClN2O
C9H18N2O2 C13H20N4O3
130.53 186.26 280.33
A una suspensión de 6-cloro-3H-pirimidin-4-ona (~ 0,23 moles) en sec-butanol (525 ml) se le añaden la etildiisopropilamina (49,7 ml, 0,3 moles) y BOC-piperazina (suministrada por Aldrich; 55,9 g, 0,3 moles). Se agita la mezcla reaccionante a 80°C durante 8 horas y después se deja enfriar a temperatura ambiente. Se filtra la mezcla reaccionante en bruto y se lava con sec-butanol, obteniéndose el 4-(6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il)-piperazina-1carboxilato de tert-butilo (47,8 g, 74%) pureza según LC-EM = 100% (Rt = 1,42). RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ = 7,80 (s, 1 H), 5,34 (s, 1H), 3,56-3,46 (m, 4 H), 3,46-3,38 (m, 4 H), 1,38 (s, 9 H).
Compuesto intermedio 3 4-(6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il)-piperazina-1-carboxilato de bencilo
O O
O DIPEA
imagen102HN
2-butanol
imagen103Nimagen104OHN
+ imagen105 imagen106
imagen107NN imagen108N Cl
HN imagen109Nimagen110O
C4H3ClN2O O
C12H16N2O2 C16H18N4O3
130.53
220.27
314.35
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, equipado con condensador de reflujo, colocado sobre un baño de aceite se calienta a 80ºC (temperatura del baño de aceite) durante 8 horas una mezcla de 6-cloro-3H-pirimidin-4-ona (36984-063-A; 3,90 g, 29,9 mmoles), 1-piperazinacarboxilato de bencilo (Aldrich; 8,81 g, 40,0 mmoles) y diisopropiletilamina (7,0 ml, 40,2 mmoles) en 2-butanol (100 ml). Se retira el baño de calentamiento y se deja la mezcla reaccionante en reposo a temperatura ambiente durante una noche. Se filtra el sólido blanco, se lava con 2butanol y se seca con aire, obteniéndose el 4-(6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il)-piperazina-1-carboxilato de bencilo (7,76 g, 83%) en forma de polvo blanco, p.f. = 247-249°C. RMN-H1 (DMSO-d6) δ = 1,39 (s, 9 H), 3,45-3,50 (m, 8 H), 5,08 (s, 2 H), 5,26 (s, 1 H), 7,28-7,38 (m, 5 H), 7,90 (s, 1 H), 11,66 (ancha s, 1 H).
Compuesto intermedio 4 6-piperazin-1-il-3H-pirimidin-4-ona Método 1 A una solución de 4-(6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il)-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo (13,5 g, 48,2 mmoles) en diclorometano (200 ml) se le añade MP-TsOH (suministrado por Aldrich; 81,0 g). Se agita la mezcla reaccionante a imagen111 imagen112 imagen113 imagen114
5 temperatura ambiente durante 4 días. Se filtra la mezcla reaccionante en bruto y se lava la resina con metanol (460 ml). Se eluye el producto deseado de la resina con amoníaco 2M en metanol (460 ml), obteniéndose la 6-piperazin1-il-3H-pirimidin-4-ona (8,4 g, 90%). Pureza según LC-EM = 96% (Rt = 0,22 en el frente del disolvente). RMN-H1 (DMSO-d6) δ = 7,75 (s, 1 H), 5,10 (s, 1H), 2,60-2,42 (m, 4 H), 2,38-2,25 (m, 4 H).
10 Método 2
O O imagen115
C16H18N4O3 C8H12N4O
314.35 180.21
Se hidrogena a temperatura ambiente y presión atmosférica una mezcla de 4-(6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il)-piperazina-1-carboxilato de bencilo (compuesto intermedio 3; 2,00 g, 7,14 mmoles) y una cantidad catalíticamente
15 suficiente de paladio al 10% sobre carbón en etanol (300 ml). El material de partida no se disuelve fácilmente en etanol, por lo que es claramente visible. Pasadas 6 h, la cantidad de material de partida se ha reducido significativamente. Se continúa la hidrogenación durante una noche, después de lo cual está presente una gran cantidad de sólido. Se añade acetonitrilo (300 ml) y se calienta la mezcla para disolver el sólido. Se separa el catalizador por filtración empleando Celite y se evapora el disolvente del líquido filtrado, obteniéndose la 6-piperazin
20 1-il-3H-pirimidin-4-ona (820 mg, 64%) en forma de sólido blanco.
Procedimiento A Alquilación reductora
O O
i. tamices O moleculares
HN HN
ii. NaBH(OAc)3
+ Arimagen116Himagen117NN imagen118
imagen119NN imagen120NH imagen121N imagen122Ar
C8H12N4O
180.21 25 A una suspensión de la 6-piperazin-1-il-3H-pirimidin-4-ona en dicloroetano (110 volúmenes) se le añade el aldehído (1,5 equivalentes) y tamices moleculares. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añade el triacetoxiborhidruro sódico (2,0 equivalentes) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 48 horas. Se añade metanol (2 volúmenes) y se deja la mezcla reaccionante en reposo durante 30 minutos. 30 Se le añade la resina PL-NCO (isocianato) (4 equivalentes) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 48 horas. Se separa la resina absorbente de la mezcla reaccionante en bruto por filtración a través de una frita de tamaño de poro grande. En caso de que haya producto sólido presente en el líquido filtrado, entonces este se separa por filtración y se lava con metanol (1 volumen) y dicloroetano (1 volumen). Se concentra el líquido filtrado y se suspende en metanol/dicloroetano (1:1, 1 volumen). Se filtra la suspensión y se lava el sólido deseado 35 con metanol (1 volumen) y dicloroetano (1 volumen). Si no se forma suspensión, entonces se carga la solución
resultante en una resina MP-TsOH (3 equivalentes) y se lava con metanol, dicloroetano, metanol, dicloroetano y metanol. Se eluye el producto deseado con amoníaco 7M en metanol (0,5 volúmenes x 5) y se concentra. imagen123 imagen124 imagen125 imagen126
Procedimiento B Alquilación reductora
O O
i.tamices O moleculares
HN HN
ii. NaBH(OAc)3
+ Arimagen127Himagen128NN imagen129
imagen130NN imagen131NH imagen132N imagen133Ar
C8H12N4O
180.21 5 En atmósfera de nitrógeno se agita a temperatura ambiente durante 10 min una mezcla de 6-piperazin-1-il-3H-pirimidin-4-ona (compuesto intermedio 4) y tamices moleculares de 4Å en dicloroetano (0,05 M). Se añade el aldehído (1,5 equivalentes) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se añade el triacetoxiborhidruro sódico (2,0-2,5 equivalentes) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 48 h. Se evapora el disolvente a presión
reducida y se purifica el residuo a través de gel de sílice (100-200 mesh), eluyendo con metanol al 5-10% en 10 diclorometano, obteniéndose el producto.
Ejemplo 1
6-[4-(3-metil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona
O O
i. tamices O moleculares
HN
imagen134HN
ii. NaBH(OAc)3
+
H
imagen135NN
imagen136 imagen137NN imagen138NH
N imagen139
C8H12N4O C8H8O C16H20N4O
180.21 120.15 284.36 15
Se obtiene la 6-[4-(3-metil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona aplicando el procedimiento A a partir de la 6piperazin-1-il-3H-pirimidin-4-ona (compuesto intermedio 4) y m-tolualdehído. Espectro de masas (ES) MH+ = 285.
Ejemplo 2 20 6-[4-(2-metil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona
O O
i. tamices O moleculares
HN
imagen140HN
ii. NaBH(OAc)3
+
H
imagen141NN
imagen142 imagen143NN imagen144NH imagen145N imagen146
C8H12N4O C8H8O C16H20N4O
180.21 120.15 284.36
Se obtiene la 6-[4-(2-metil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona aplicando el procedimiento A a partir de la 6piperazin-1-il-3H-pirimidin-4-ona (compuesto intermedio 4) y o-tolualdehído. Espectro de masas (ES) MH+ = 285.
25 Ejemplo 3 6-[4-(2,6-dimetil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona
O O
i. tamices O moleculares
HN
imagen147HN
imagen148ii. NaBH(OAc)3
+
H
imagen149NN
imagen150 imagen151NN imagen152NH imagen153N imagen154 imagen155 imagen156 imagen157 imagen158 imagen159 imagen160 imagen161 imagen162
C8H12N4O C9H10O C17H22N4O
180.21 134.18 298.39 imagen163 imagen164 imagen165 imagen166
Se obtiene la 6-[4-(2,6-dimetil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona aplicando el procedimiento A a partir de la 6piperazin-1-il-3H-pirimidin-4-ona (compuesto intermedio 4) y 2,6-dimetilbenzaldehído. Espectro de masas (ES) MH+ = 299.
5 Ejemplo 4 6-[4-(2,4-dimetil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona
O O
i. tamices O moleculares
HN
imagen167HN
ii. NaBH(OAc)3
+
H
imagen168NN
imagen169 imagen170NN imagen171NH
imagen172 imagen173N imagen174
C8H12N4O C9H10O C17H22N4O
180.21 134.18 298.39
Se obtiene la 6-[4-(2,4-dimetil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona aplicando el procedimiento A a partir de la 610 piperazin-1-il-3H-pirimidin-4-ona (compuesto intermedio 4) y 2,4-dimetilbenzaldehído. Espectro de masas (ES) MH+ = 299.
Ejemplo 5 6-[4-(4-metoxi-2,3-dimetil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona O
O
i. tamices O moleculares
HN
imagen175HN
ii. NaBH(OAc)3
+
H
imagen176 imagen177Oimagen178NN
imagen179NN imagen180NH imagen181
imagen182O imagen183N imagen184 imagen185 imagen186 imagen187 imagen188
C8H12N4O C10H12O2 C18H24N4O2
180.21 164.21 328.42
15 Se obtiene la 6-[4-(4-metoxi-2,3-dimetil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona aplicando el procedimiento A a partir de la 6-piperazin-1-il-3H-pirimidin-4-ona (compuesto intermedio 4) y 2,3-dimetilanisaldehído. Espectro de masas (ES) MH+ = 329.
20 Ejemplo 6 6-[4-(5-bromo-2-metoxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona
O O
i. tamices O moleculares
HN HN Br
ii. NaBH(OAc)3
Br
+
imagen189H
imagen190NN
imagen191 imagen192NN imagen193NH
O imagen194N Oimagen195 imagen196
C8H7BrO2 C16H19BrN4O2C8H12N4O imagen197
180.21 215.05 379.26
25 Se obtiene la 6-[4-(5-bromo-2-metoxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona aplicando el procedimiento A a partir de la 6-piperazin-1-il-3H-pirimidin-4-ona (compuesto intermedio 4) y 5-bromo-2-metoxibenzaldehído. Espectro de masas (ES) MH+ = 379.
Ejemplo 7 30 6-[4-(5-bromo-2-hidroxi-3-metoxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona
O OO
i. tamices moleculares
HN Br imagen198H ii. NaBH(OAc)3 HN imagen199
Br
+
imagen200NN imagen201
NN imagen202NH OH
imagen203N imagen204OO imagen205 imagen206 imagen207 imagen208
OH
C8H7BrO3 C16H19BrN4O3
C8H12N4O
180.21 231.05 395.26 imagen209 imagen210 imagen211 imagen212
Se obtiene la 6-[4-(5-bromo-2-hidroxi-3-metoxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona aplicando el procedimiento A a partir de la 6-piperazin-1-il-3H-pirimidin-4-ona (compuesto intermedio 4) y 5-bromo-2-hidroxi-3-metoxibenzaldehído. Espectro de masas (ES) MH+ = 395.
5 Ejemplo 8 6-[4-(2-trifluormetil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona
O O
O i. tamices
HN HN
moleculares
ii. NaBH(OAc)3
imagen213H
imagen214 imagen215NN
+
F imagen216N imagen217NN NH FF F imagen218F
C8H5F3O F
C8H12N4O C16H17F3N4O
180.21 174.12 338.34
10 Se obtiene la 6-[4-(2-trifluormetil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona aplicando el procedimiento A a partir de la 6-piperazin-1-il-3H-pirimidin-4-ona (compuesto intermedio 4) y 2-(trifluormetil)benzaldehído. Espectro de masas (ES) MH+ = 339. Ejemplo 9 6-[4-(2,5-bis-trifluormetil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona
O imagen219 imagen220
O
F O i. tamices
F HN F F
moleculares
FHN
ii. NaBH(OAc)3
imagen221H
imagen222 imagen223NN
+F
F imagen224N imagen225NH
imagen226NN imagen227
F
F F F
C9H4F6O F
C8H12N4O C17H16F6N4O
180.21 242.12 406.33
15 Se obtiene la 6-[4-(2,5-bis-trifluormetil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona aplicando el procedimiento A a partir de la 6-piperazin-1-il-3H-pirimidin-4-ona (compuesto intermedio 4) y 2,5-bis(trifluormetil)benzaldehído. Espectro de masas (ES) MH+ = 407.
20 Ejemplo 10 3-[4-(6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-benzonitrilo
O O
O i. tamices
imagen228HN HN
moleculares
N
ii. NaBH(OAc)3
H
imagen229 imagen230NN imagen231NN N
+
imagen232NH N imagen233
C8H5NO
C8H12N4O C16H17N5O
180.21 131.14 295.35
25 Se obtiene el 3-[4-(6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-benzonitrilo aplicando el procedimiento A a partir de la 6-piperazin-1-il-3H-pirimidin-4-ona (compuesto intermedio 4) y 3-cianobenzaldehído. Espectro de masas (ES) MH+ = 296.
Ejemplo 11 30 2-fluor-5-[4-(6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-benzo-nitrilo imagen234 imagen235 imagen236 imagen237 imagen238 imagen239 imagen240 imagen241 imagen242
O O
O i. .tamices
HN
moleculares
NHN
ii. NaBH(OAc)3
imagen243H
imagen244 imagen245NN
+
imagen246NN imagen247N imagen248NH
F imagen249N
C8H4FNO C16H16FN5OC8H12N4O
180.21 149.13 313.34
Se obtiene el 2-fluor-5-[4-(6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-benzonitrilo aplicando el procedimiento A a partir de la 6-piperazin-1-il-3H-pirimidin-4-ona (compuesto intermedio 4) y 2-fluor-5-formilbenzonitrilo. Espectro 5 de masas (ES) MH+ = 314.
Ejemplo 12 6-[4-(3-cloro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona
O O
O i. .tamices
imagen250HN HN
moleculares Cl
ii. NaBH(OAc)3
H
imagen251 imagen252NN
+
imagen253NN imagen254N imagen255NH
Cl
C7H5ClO C15H17ClN4OC8H12N4O
180.21 140.57 304.78 10
Se obtiene la 6-[4-(3-cloro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona aplicando el procedimiento A a partir de la 6piperazin-1-il-3H-pirimidin-4-ona (compuesto intermedio 4) y 3-clorobenzaldehído. Espectro de masas (ES) MH+ =
305.
15 Ejemplo 13 6-[4-(3-bromo-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona
O O
O i. tamices
imagen256HN
moleculares
HN Br
ii. NaBH(OAc)3
H
imagen257 imagen258NN imagen259NN imagen260N imagen261NH
+
imagen262Br
C7H5BrO C15H17BrN4OC8H12N4O
180.21 185.02 349.23
Se obtiene la 6-[4-(3-bromo-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona aplicando el procedimiento A a partir de la 620 piperazin-1-il-3H-pirimidin-4-ona (compuesto intermedio 4) y 3-bromobenzaldehído. Espectro de masas (ES) MH+ =
349.
Ejemplo 14 6-[4-(2,6-dicloro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona
O O
Cl O i. tamices
HN
moleculares
HN
ii. NaBH(OAc)3
Climagen263H
imagen264 imagen265NN
+
imagen266NN imagen267N
Climagen268NH Cl imagen269
C7H4Cl2O C15H16Cl2N4OC8H12N4O
180.21 175.02 339.23
25 Se obtiene la 6-[4-(2,6-dicloro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona aplicando el procedimiento A a partir de la 6piperazin-1-il-3H-pirimidin-4-ona (compuesto intermedio 4) y 2,6-diclorobenzaldehído (suministrado por Fluka). Espectro de masas (ES) MH+ = 339. imagen270 imagen271 imagen272 imagen273
5 Ejemplo 15 6-[4-(3,4-dicloro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona
O O
O i. tamices
imagen274HN HN
moleculares Cl
ii. NaBH(OAc)3
imagen275Cl
H
imagen276 imagen277NN
+
imagen278NN N NH
Cl Cl
C7H4Cl2O
C8H12N4O C15H16Cl2N4O
180.21 175.02 339.23
Se obtiene la 6-[4-(3,4-dicloro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona aplicando el procedimiento A a partir de la 6piperazin-1-il-3H-pirimidin-4-ona (compuesto intermedio 4) y 3,4-diclorobenzaldehído. Espectro de masas (ES) MH+ 10 = 339.
Ejemplo 16 6-[4-(2,3,6-tricloro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona
O O
Cl O i. tamices
HN HN
moleculares
ii. NaBH(OAc)3
Cl
imagen279H
imagen280 imagen281NN imagen282NN N imagen283NH
+
Cl
imagen284Cl Cl
Cl
C7H3Cl3O
C8H12N4O C15H15Cl3N4O
180.21 209.46 373.67
15 Se obtiene la 6-[4-(2,3,6-tricloro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona aplicando el procedimiento A a partir de la 6-piperazin-1-il-3H-pirimidin-4-ona (compuesto intermedio 4) y 2,3,6-triclorobenzaldehído. Espectro de masas (ES) MH+ = 373.
20 Ejemplo 17 6-[4-(2,3-dicloro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona
O O
O
i. tamices
HN
moleculares
HN
ii. NaBH(OAc)3
imagen285H
imagen286 imagen287NN
+
imagen288NN N
Climagen289NH
imagen290Cl Cl
Cl
C7H4Cl2O C15H16Cl2N4OC8H12N4O
180.21 175.02 339.23
Se obtiene la 6-[4-(2,3-dicloro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona aplicando el procedimiento A a partir de la 625 piperazin-1-il-3H-pirimidin-4-ona (compuesto intermedio 4) y 2,3-diclorobenzaldehído. Espectro de masas (ES) MH+ = 339.
Ejemplo 18 6-[4-(2-bromo-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona
O O
O i. tamices
HN
moleculares
HN
ii. NaBH(OAc)3
imagen291H
imagen292 imagen293NN imagen294NN imagen295N imagen296NH
+
imagen297Br Br imagen298 imagen299 imagen300 imagen301 imagen302 imagen303 imagen304 imagen305 imagen306
C7H5BrO C15H17BrN4O
C8H12N4O
180.21 185.02 349.23 imagen307 imagen308 imagen309 imagen310
Se obtiene la 6-[4-(2-bromo-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona aplicando el procedimiento A a partir de la 6piperazin-1-il-3H-pirimidin-4-ona (compuesto intermedio 4) y 2-bromobenzaldehído. Espectro de masas (ES) MH+ =
349.
5 Ejemplo 19 6-[4-(5-bromo-2-fluor-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona
O O
O i. tamices
HN Br
moleculares
HN Br
ii. NaBH(OAc)3
imagen311H
imagen312 imagen313NN
+
imagen314NN imagen315N
Fimagen316NH F imagen317
C7H4BrFO C15H16BrFN4OC8H12N4O
180.21 203.01 367.22 Se obtiene la 6-[4-(5-bromo-2-fluor-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona aplicando el procedimiento A a partir de
la 6-piperazin-1-il-3H-pirimidin-4-ona (compuesto intermedio 4) y 5-bromo-2-fluorbenzaldehído. Espectro de masas 10 (ES) MH+ = 367.
Ejemplo 20 6-[4-(2-bromo-5-fluor-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona
O O
O i. tamices
HN F
moleculares F
HN
ii. NaBH(OAc)3
imagen318H
imagen319 imagen320NN
+
imagen321NN imagen322N
Brimagen323NH Br imagen324
C7H4BrFO C15H16BrFN4OC8H12N4O
180.21 203.01 367.22 15 Se obtiene la 6-[4-(2-bromo-5-fluor-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona aplicando el procedimiento A a partir de
la 6-piperazin-1-il-3H-pirimidin-4-ona (compuesto intermedio 4) y 2-bromo-5-fluorbenzaldehído. Espectro de masas (ES) MH+ = 367.
20 Ejemplo 21 6-[4-(3,4-difluor-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona
O O
O i. tamices
HN
moleculares F
HN
ii. NaBH(OAc)3
imagen325 imagen326F
imagen327H
imagen328 imagen329NN imagen330NN imagen331N imagen332NH
+
F F
C8H12N4O C7H4F2O C15H16F2N4O
180.21 142.11 306.32
Se obtiene la 6-[4-(3,4-difluor-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona aplicando el procedimiento A a partir de la 625 piperazin-1-il-3H-pirimidin-4-ona (compuesto intermedio 4) y 3,4-difluorbenzaldehído. Espectro de masas (ES) MH+ = 307.
Ejemplo 22 6-[4-(3-cloro-4-fluor-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona imagen333 imagen334 imagen335 imagen336 imagen337 imagen338 imagen339
O O
O i. tamices
imagen340HN
moleculares
HN Cl
ii. NaBH(OAc)3
imagen341FH
imagen342 imagen343NN
+
imagen344NN imagen345N imagen346NH
F Cl
C7H4ClFO C15H16ClFN4OC8H12N4O
180.21 158.56 322.77
Se obtiene la 6-[4-(3-cloro-4-fluor-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona aplicando el procedimiento A a partir de la 6-piperazin-1-il-3H-pirimidin-4-ona (compuesto intermedio 4) y 3-cloro-4-fluorbenzaldehído. Espectro de masas (ES) 5 MH+ = 323.
Ejemplo 23 6-[4-(2-cloro-5-trifluormetil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona
O O
F O i. tamices
F HN F F
moleculares
FHN
ii. NaBH(OAc)3
imagen347H
imagen348 imagen349NN
+F
imagen350NN N imagen351NH
imagen352Cl Cl imagen353
C8H4ClF3O C16H16ClF3N4OC8H12N4O
180.21 208.57 372.78 10 Se obtiene la 6-[4-(2-cloro-5-trifluormetil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona aplicando el procedimiento A a
partir de la 6-piperazin-1-il-3H-pirimidin-4-ona (compuesto intermedio 4) y 2-cloro-5-(trifluormetil)benzaldehído. Espectro de masas (ES) MH+ = 373.
15 Ejemplo 24 6-[4-(3,5-dicloro-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona
O O
O i. tamices
HN Cl
moleculares Cl
HN
ii. NaBH(OAc)3
imagen354H
imagen355 imagen356NN imagen357NN N imagen358NH
+
OH
imagen359Cl Cl
OH
C7H4Cl2O2
C8H12N4O C15H16Cl2N4O2
180.21 191.01 355.23
Se obtiene la 6-[4-(3,5-dicloro-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona aplicando el procedimiento A a 20 partir de la 6-piperazin-1-il-3H-pirimidin-4-ona (compuesto intermedio 4) y 3,5-diclorosalicilaldehído. Espectro de masas (ES) MH+ = 355.
Ejemplo 25 6-[4-(5-bromo-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona
O O
O i. tamices
HN Br
moleculares Br
HN
ii. NaBH(OAc)3
imagen360H
imagen361 imagen362NN
+
imagen363NN imagen364N
OH imagen365NH OH imagen366
C7H5BrO2 C15H17BrN4O2C8H12N4O
180.21 201.02 365.23
25
Se obtiene la 6-[4-(5-bromo-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona aplicando el procedimiento A a partir imagen367MH+ = 365. imagen368 imagen369 imagen370 imagen371 imagen372 imagen373 imagen374 imagen375 imagen376 imagen377 imagen378 imagen379
Ejemplo 26 6-[4-(3-nitro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona
O O
i. tamices O O moleculares
HN N+
imagen380 imagen381HN
ii. NaBH(OAc)3
H
+O
imagen382NN imagen383

imagen384NN NH imagen385N
+imagen386O imagen387
imagen388Nimagen389 imagen390
OC7H5NO3
C8H12N4O C15H17N5O3
180.21 151.12 315.33
5 Se obtiene la 6-[4-(3-nitro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona aplicando el procedimiento A a partir de la 6piperazin-1-il-3H-pirimidin-4-ona (compuesto intermedio 4) y 3-nitrobenzaldehído. Espectro de masas (ES) MH+ =
316.
Ejemplo 27 10 6-[4-(2-nitro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona
O O
i. tamices O moleculares
HN HN
ii. NaBH(OAc)3
+
imagen391H
imagen392NN imagen393NN imagen394
+O
imagen395NH
N imagen396N
O C7H5NO3
C8H12N4O C15H17N5O3 imagen397O Nimagen398O
180.21 151.12 315.33
Se obtiene la 6-[4-(2-nitro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona aplicando el procedimiento A a partir de la 6piperazin-1-il-3H-pirimidin-4-ona (compuesto intermedio 4) y 2-nitrobenzaldehído. Espectro de masas (ES) MH+ = 15 316.
Ejemplo 28 6-[4-(5-cloro-2-nitro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona
O O
i. tamices O moleculares
HN
HN imagen399 imagen400 imagen401Cl
ii. NaBH(OAc)3
Cl
+
imagen402H
imagen403NN NNimagen404
O
imagen405NH +
N N
O+ C7H4ClNO3 C15H16ClN5O3
C8H12N4O O imagen406N imagen407O
180.21 185.57 349.78
20 Se obtiene la 6-[4-(5-cloro-2-nitro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona aplicando el procedimiento A a partir de la 6-piperazin-1-il-3H-pirimidin-4-ona (compuesto intermedio 4) y 5-cloro-2-nitrobenzaldehído. Espectro de masas (ES) MH+ = 350.
25 Ejemplo 29 6-[4-(2-hidroxi-5-nitro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona
O O
i. tamices O O moleculares
O
imagen408+Oimagen409
HN HN N
imagen410ii. NaBH(OAc)3
N+ imagen411
H
+O
imagen412NN
imagen413 imagen414NN imagen415NH
OH N imagen416
OH
C7H5NO4
C8H12N4O C15H17N5O4
180.21 167.12 331.33
Se obtiene la 6-[4-(2-hidroxi-5-nitro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona aplicando el procedimiento A a partir de imagen41730 (ES) MH+ = 332. imagen418 imagen419 imagen420
Ejemplo 30 6-[4-(2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona
O O
i. tamices O moleculares
HN HN
ii. NaBH(OAc)3
+
imagen421Himagen422NN imagen423
imagen424NN imagen425NH
OH
imagen426N OH imagen427 imagen428 imagen429
C8H12N4O C7H6O2 C15H18N4O2
180.21 122.12 286.34
Se obtiene la 6-[4-(2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona aplicando el procedimiento A a partir de la 6piperazin-1-il-3H-pirimidin-4-ona (compuesto intermedio 4) y salicilaldehído. Espectro de masas (ES) MH+ = 287.
Ejemplo 31 6-[4-(2-hidroxi-5-trifluormetoxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona
O O F
i. tamices
imagen430F
O moleculares
HN HN OF
ii. NaBH(OAc)3
imagen431O
imagen432 imagen433F
+
imagen434H
imagen435NN F imagen436NNF imagen437NH OH imagen438N OH imagen439
C8H12N4O C8H5F3O3 C16H17F3N4O3
180.21 206.12 370.33
10 Se obtiene la 6-[4-(2-hidroxi-5-trifluormetoxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona aplicando el procedimiento A a partir de la 6-piperazin-1-il-3H-pirimidin-4-ona (compuesto intermedio 4) y 2-hidroxi-5-trifluormetoxibenzaldehído. Espectro de masas (ES) MH+ = 371.
15 Ejemplo 32 6-[4-(2-cloro-4-fluor-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona
O O HN HN
imagen440N imagen441F
+
imagen442NN imagen443N Cl HN
imagen444F
imagen445N
Cl C4H3ClN2O C11H14ClFN2 C15H16ClFN4O
130.53 228.70 322.77
20 Sobre una plancha caliente, dentro de un vial de centelleo sellado se calienta a 80ºC durante 8 horas una mezcla de 6-cloro-3H-pirimidin-4-ona (compuesto intermedio 4; 100 mg, 0,77 mmoles), 1-(2-cloro-6-fluorbencil)piperazina (Oakwood; 87 mg, 0,38 mmoles) y diisopropiletilamina (200 µl, 1,1 mmoles) en 2-butanol (5 ml), después se deja enfriar a temperatura ambiente y se deja en reposo a temperatura ambiente durante 40 horas. Se filtra la mezcla. Se lava el sólido con 2-butanol y se seca con aire, obteniéndose la 6-[4-(2-cloro-6-fluorbencil)-piperazin-1-il]-3H
25 pirimidin-4-ona (21 mg, 17%) en forma de sólido blanco, de p.f. = 255-256°C (descomp.). RMN-H1 (DMSO-d6) δ = 2,41-2,44 (m, 4 H), 3,42-3,45 (m, 4 H), 5,24 (s, 1 H), 7,19-7,24 (m, 1 H), 7,40-7,43 (m, 1 H), 7,51-7,56 (m, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 11,61 (ancha s, 1 H). LR-EM ES+ M+H = 323. HR-EM calculado para el C15H17ClFN4O (M+H) = 323,1070; hallado = 323,1069.
30 Ejemplo 33 6-[4-(3-fluor-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona imagen446 imagen447 imagen448 imagen449
5
10
15
20
25
30
35
O O imagen450F
imagen451HN imagen452N
HN
+
imagen453NN imagen454N Cl
HN imagen455N
imagen456F
C4H3ClN2O C11H15FN2 C15H17FN4O
130.53 288.33
194.25 Sobre una plancha caliente, dentro de un vial de centelleo sellado se calienta a 80ºC durante 8 horas una mezcla de 6-cloro-3H-pirimidin-4-ona (compuesto intermedio 4; 100 mg, 0,77 mmoles), 1-(3-fluorbencil)piperazina (Aldrich; 194 mg, 1,0 mmoles) y diisopropiletilamina (200 µl, 1,1 mmoles) en 2-butanol (5 ml), después se deja enfriar y se deja en reposo a temperatura ambiente durante una noche. Se filtra la mezcla. Se lava el sólido con 2-butanol y se seca con aire, obteniéndose 6-[4-(3-fluor-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona (145 mg, 65%), en forma de sólido blanco, de p.f. = 273-275°C (descomp.). RMN-H1 (DMSO-d6) δ = 2,36-2,39 (m, 4 H), 3,44-3,47 (m, 4 H), 5,23 (s, 1 H), 7,04
7,16 (m, 3 H), 7,32-7,40 (m, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 11,60 (s, 1 H). LR-EM ES+ M+H = 289. HR-EM calculado para el C15H18FN4O (M+H) = 289,1459; hallado = 289,1459.
Ejemplo 34 6-[4-(4-bromo-2-fluor-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona
O F
O HN imagen457N
HN imagen458Br
+
imagen459NN imagen460N Cl
HN
imagen461Br
imagen462N
F C4H3ClN2O C11H14BrFN2 C15H16BrFN4O
130.53 367.22
273.15
Sobre una plancha caliente, dentro de un vial de centelleo sellado se calie-nta a 80ºC durante 14 horas una mezcla de 6-cloro-3H-pirimidin-4-ona (compuesto intermedio 4; 100 mg, 0,77 mmoles), 1-(4-bromo-2-fluorbencil)piperazina (Aldrich; 273 mg, 1,0 mmoles) y diisopropiletilamina (200 µl, 1,1 mmoles) en 2-butanol (5 ml), se deja enfriar y se deja en reposo a temperatura ambiente durante una noche. Se filtra la mezcla. Se lava el sólido con 2-butanol y se seca con aire, obteniéndose la 4-(4-bromo-2-fluor-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona (229 mg, 81%), en forma de sólido blanco, de p.f. = 275-276°C. RMN-H1 (DMSO-d6) δ = 2,37-2,40 (m, 4 H), 3,42-3,45 (m, 4 H), 5,22 (s, 1 H), 7,35-7,41 (m, 2 H), 7,49-7,52 (m, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 11,59 (ancha s, 1 H). LR-EM ES+ M+H = 367. HR-EM calculado para el C15H17BrFN4O (M+H) = 367,0565; hallado = 367,0564.
Ejemplo 35 6-[4-(3-bromo-2-metil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona
O
HNimagen463Br C8H7BrO C16H19BrN4OC8H12N4O
180.21 199.05 363.26
Se obtiene la 6-[4-(3-bromo-2-metil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona aplicando el procedimiento B a partir de la 6-piperazin-1-il-3H-pirimidin-4-ona (compuesto intermedio 4) y 3-bromo-2-metilbenzaldehído (que puede obtenerse del modo descrito por N. Subasinghe y col., WO 2003/099805). RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ = 2,45-2,50 (m, 7 H), 3,48-3,54 (m, 6 H), 5,36 (s, 1 H), 6,97-7,01 (m, 1 H), 7,16-7,21 (m, 1 H), 7,47-7,49 (m, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 11,95 (ancha s, 1 H). Espectro de masas (ES) MH+ = 363.
Ejemplo 36 6-(4-bifenil-2-ilmetil-piperazin-1-il)-3H-pirimidin-4-ona imagen464 imagen465 imagen466 imagen467 imagen468 imagen469 imagen470 imagen471
O
C8H12N4O C13H10O C21H22N4O
180.21 182.22 346.44 imagen472
Se obtiene la 6-(4-bifenil-2-ilmetil-piperazin-1-il)-3H-pirimidin-4-ona aplicando el procedimiento B a partir de la 6piperazin-1-il-3H-pirimidin-4-ona (compuesto intermedio 4) y 2-fenilbenzaldehído (suministrado por Aldrich). RMN-H1 5 (400 MHz, CDCl3) δ = 2,36-2,39 (m, 4 H), 3,43-3,48 (m, 6 H), 5,32 (s, 1 H), 7,25-7,40 (m, 8 H), 7,80 (s, 1 H), 12,20 (ancha s, 1 H). Espectro de masas (ES) MH+ = 347.
Ejemplo 37 6-(4-benzo[1,3]dioxol-4-ilmetil-piperazin-1-il)-3H-pirimidin-4-ona
imagen473O
O OO
imagen474HN HN
O H
imagen475 imagen476NN
+
imagen477NN N
NH
imagen478O O imagen479
C8H12N4O C8H6O3 C16H18N4O3
180.21 150.14 314.35
10 Se obtiene la 6-(4-benzo[1,3]dioxol-4-ilmetil-piperazin-1-il)-3H-pirimidin-4-ona aplicando el procedimiento B a partir de la 6-piperazin-1-il-3H-pirimidin-4-ona (compuesto intermedio 4) y 2,3-(metilenodioxi)benzaldehído (suministrado por Aldrich). RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ = 2,51-2,54 (m, 4 H), 3,48-3,58 (m, 6 H), 5,35 (s, 1 H), 5,95 (s, 2 H), 6,74
15 6,82 (m, 2 H), 7,81 (s, 1 H). Espectro de masas (ES) MH+ = 315.
Ejemplo 38 6-[4-(2-hidroxi-3-metil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona
O
O O
imagen480HN
HN H
imagen481 imagen482NN
+
imagen483NN N
NH OH imagen473 imagen484 imagen485
C8H12N4O C8H8O2 C16H20N4O2
180.21 136.15 300.36 20
Se obtiene la 6-[4-(2-hidroxi-3-metil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona aplicando el procedimiento B a partir de la 6-piperazin-1-il-3H-pirimidin-4-ona (compuesto intermedio 4) y 2-hidroxi-3-metilbenzaldehído (suministrado por Aldrich). RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ = δ 2,25 (s, 3 H), 2,58-2,63 (m, 4 H), 3,48-3,63 (m, 4 H), 3,71 (s, 2 H), 5,39 (s,
1 H), 6,69-6,73 (m, 1 H), 6,82-6,83 (m, 1 H), 7,05-7,07 (m, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 10,60 (ancha s, 1 H), 12,60 (ancha s, 1 25 H). Espectro de masas (ES) MH+ = 301.
Ejemplo 39 6-[4-(2-hidroxi-5-metil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona
O
O
imagen486HN
HN
imagen487 imagen488NN
+
imagen489NN N
NH imagen490 imagen491
O
imagen492N
HN
imagen493 imagen494NN
+
imagen495NN
H
imagen473N
NH imagen496 imagen497 imagen498
OH
C8H12N4O C8H8O2 C16H20N4O2
180.21 136.15 300.36 imagen499 imagen500 imagen501 imagen502
10
15
20
25
30
35
Se obtiene la 6-[4-(2-hidroxi-5-metil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona aplicando el procedimiento B a partir de la 6-piperazin-1-il-3H-pirimidin-4-ona (compuesto intermedio 4) y 2-hidroxi-5-metilbenzaldehído (suministrado por Aldrich). RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ = 2,23 (s, 3 H), 2,58-2,63 (m, 4 H), 3,48-3,63 (m, 4 H), 3,69 (s, 2 H), 5,39 (s, 1 H), 6,73-6,78 (m, 2 H), 6,98-7,00 (m, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 10,10 (ancha s, 1 H), 12,75 (ancha s, 1 H). Espectro de masas (ES) MH+ = 301.
Ejemplo 40 6-[4-(3-alil-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona
O
imagen473O O
imagen503H HN
HN
imagen504 imagen505NN
+
imagen506NN N
NH OH imagen507 imagen508
C8H12N4O C10H10O2 C18H22N4O2
180.21 162.19 326.40
Se obtiene la 6-[4-(3-alil-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona aplicando el procedimiento B a partir de la 6-piperazin-1-il-3H-pirimidin-4-ona (compuesto intermedio 4) y 3-alilsalicilaldehído (suministrado por Aldrich). RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ = 2,58-2,64 (m, 4 H), 3,38 (s, 2 H), 3,58-3,63 (m, 4 H), 3,89 (s, 2 H), 5,06-5,15 (m, 2 H), 5,39
(s, 1 H), 5,97-6,06 (m, 1 H), 6,73-6,77 (m, 1 H), 6,85-6,89 (m, 1 H), 6,99-7,08 (m, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 10,65 (ancha s, 1 H), 12,31 (ancha s, 1 H). Espectro de masas (ES) MH+ = 327.
Ejemplo 41 6-[4-(3-tert-butil-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona
OOO
imagen509NHHN
imagen510 imagen511NN
+
imagen512NN N imagen473
NH imagen513 imagen514
C8H12N4O C11H14O2 C19H26N4O2
180.21 178.23 342.44
Se obtiene la 6-[4-(3-tert-butil-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona aplicando el procedimiento B a partir de la 6-piperazin-1-il-3H-pirimidin-4-ona (compuesto intermedio 4) y 3-tert-butil-2-hidroxibenzaldehído (suministrado por Aldrich). RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ = 1,40 (s, 9 H), 2,58-2,63 (m, 4 H), 3,48-3,60 (m, 4 H), 3,73 (s, 2 H), 5,40 (s, 1 H), 6,72-6,76 (m, 1 H), 6,84-6,86 (m, 1 H), 7,20-7,22 (m, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 10,80 (ancha s, 1 H), 12,65 (ancha s, 1 H). Espectro de masas (ES) MH+ = 343.
Ejemplo 42 6-[4-(3-fluor-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona
O
HNimagen515F OH C7H5FO2 C15H17FN4O2
C8H12N4O
180.21 140.12 304.33
Se obtiene la 6-[4-(3-fluor-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona aplicando el procedimiento B a partir de la 6-piperazin-1-il-3H-pirimidin-4-ona (compuesto intermedio 4) y 3-fluorsalicilaldehído (suministrado por Aldrich). RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ = 2,62-2,66 (m, 4 H), 3,58-3,65 (m, 4 H), 3,79 (s, 2 H), 5,40 (s, 1 H), 6,71-6,76 (m, 2 H), 6,99-7,03 (m, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 11,85 (ancha s, 1 H). Espectro de masas (ES) MH+ = 305. imagen516 imagen517 imagen518
E08860570 22-01-2015
Ejemplo 43 6-[4-(5-fluor-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona
O
O O
imagen519HN
imagen473FHN F
imagen520H
imagen521NN
+
imagen522NN N
OH
NH OH imagen523 imagen524
C7H5FO2
C8H12N4O C15H17FN4O2
180.21 140.12 304.33
5 Se obtiene la 6-[4-(5-fluor-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona aplicando el procedimiento B a partir de la 6-piperazin-1-il-3H-pirimidin-4-ona (compuesto intermedio 4) y 5-fluor-2-hidroxibenzaldehído (suministrado por Aldrich). RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2,45-2,48 (m, 4 H), 3,43-3,49 (m, 4 H), 3,57 (s, 2 H), 5,28 (s, 1 H), 6,736,80 (m, 1 H), 6,89-6,94 (m, 1 H), 6,99-7,02 (m, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 9,90 (ancha s, 1 H), 11,64 (ancha s, 1 H). Espectro de masas (ES) MH+ = 305.
10 Ejemplo 44 6-[4-(3,5-difluor-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona
O
O
O HN
imagen525FFHN
H
imagen526 imagen527NN
+
imagen528NN N
NH
imagen473 imagen529F
F OH imagen530
C8H12N4O C7H4F2O2 C15H16F2N4O2
180.21 158.11 322.32
15 Se obtiene la 6-[4-(3,5-difluor-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona aplicando el procedimiento B a partir de la 6-piperazin-1-il-3H-pirimidin-4-ona (compuesto intermedio 4) y 3,5-difluorsalicilaldehído (suministrado por Aldrich). RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ = 3,48-3,53 (m, 4 H), 3,67 (s, 2 H), 5,27 (s, 1 H), 6,89-6,91 (m, 1 H), 7,097,13 (m, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 11,64 (ancha s, 1 H). Espectro de masas (ES) MH+ = 323.
20 Ejemplo 45 6-[4-(3-cloro-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona
O
O
O HN
HN
imagen531H
imagen532 imagen533NN
+
imagen534NN N
NH
imagen535 imagen536Cl
Cl OH C7H5ClO2 C15H17ClN4O2C8H12N4O imagen537
180.21 156.57 320.78
Se obtiene la 6-[4-(3-cloro-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona aplicando el procedimiento B a partir de
25 la 6-piperazin-1-il-3H-pirimidin-4-ona (compuesto intermedio 4) y 3-cloro-2-hidroxibenzaldehído (suministrado por Aldrich). RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,50-3,58 (m, 4 H), 3,79 (s, 2 H), 5,29 (s, 1 H), 6,76-6,80 (m, 1 H), 7,047,06 (m, 1 H), 7,27-7,29 (m, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 11,66 (ancha s, 1 H). Espectro de masas (ES) MH+ = 321.
Ejemplo 46 30 6-[4-(5-cloro-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona imagen538 imagen539 imagen540
E08860570 22-01-2015
O
O
O HN
imagen541ClClHN
H
imagen542 imagen543NN
+
imagen544NN OH
imagen473N NH OH imagen545 imagen546
C7H5ClO2 C15H17ClN4O2C8H12N4O
180.21 156.57 320.78
Se obtiene la 6-[4-(5-cloro-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona aplicando el procedimiento B a partir de la 6-piperazin-1-il-3H-pirimidin-4-ona (compuesto intermedio 4) y 5-clorosalicilaldehído (suministrado por Aldrich). RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ = 2,60-2,64 (m, 4 H), 3,58-3,65 (m, 4 H), 3,70 (s, 2 H), 5,40 (s, 1 H), 6,76-6,78 (m, 1 H),
5 6,96-6,99 (m, 1 H), 7,13-7,15 (m, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 10,60 (ancha s, 1 H), 12,65 (ancha s, 1 H). Espectro de masas (ES) MH+ = 321.
Ejemplo 47 6-[4-(5-cloro-2-hidroxi-3-metil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona
O
O
O HN
imagen547ClClHN H
imagen548 imagen549NN
+
imagen550NN N
NH OH imagen473 imagen551 imagen552
C8H7ClO2 C16H19ClN4O2C8H12N4O
180.21 170.60 334.81
10 Se obtiene la 6-[4-(5-cloro-2-hidroxi-3-metil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona aplicando el procedimiento B a partir de la 6-piperazin-1-il-3H-pirimidin-4-ona (compuesto intermedio 4) y 5-cloro-2-hidroxi-3-metilbenzaldehído (suministrado por Alfa Aesar, Ward Hill, MA, EE.UU.). RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ = 2,19 (s, 3 H), 2,58-2,63 (m, 4
15 H), 3,48-3,67 (m, 6 H), 5,40 (s, 1 H), 6,80-6,81 (m, 1 H), 7,03-7,04 (m, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 10,60 (ancha s, 1 H), 12,45 (ancha s, 1 H). Espectro de masas (ES) MH+ = 335.
Ejemplo 48 6-[4-(3-bromo-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona
O
O
O HN
HN
imagen553 imagen554NN
+
imagen555NN N
NH
imagen556 imagen557Br
Br OH C7H5BrO2 C15H17BrN4O2 C8H12N4O imagen558 imagen559
180.21 201.02 365.23
20 Se obtiene la 6-[4-(3-bromo-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona aplicando el procedimiento B a partir de la 6-piperazin-1-il-3H-pirimidin-4-ona (compuesto intermedio 4) y 3-bromo-2-hidroxibenzaldehído (suministrado por Aldrich). RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ = 2,62-2,66 (m, 4 H), 3,60-3,70 (m, 4 H), 3,75 (s, 2 H), 5,40 (s, 1 H), 6,67
25 6,70 (m, 1 H), 6,92-6,94 (m, 1 H), 7,43-7,45 (m, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 11,95 (ancha s, 1 H). Espectro de masas (ES) MH+ = 365.
Ejemplo 49 6-[4-(3,5-dibromo-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona
O
O
O HN
imagen560BrBrHN
H
imagen561 imagen562NN
+
imagen563NN N
NH
imagen473 imagen564BrBr imagen565
OH
C7H4Br2O2
C8H12N4O C15H16Br2N4O2
180.21 279.92 444.13 imagen566 imagen567 imagen568 imagen569
Se obtiene la 6-[4-(3,5-dibromo-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona aplicando el procedimiento B a partir de la 6-piperazin-1-il-3H-pirimidin-4-ona (compuesto intermedio 4) y 3,5-dibromosalicilaldehído (suministrado por Aldrich). RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ = 2,62-2,66 (m, 4 H), 3,48 (s, 1 H), 3,58-3,65 (m, 4 H), 3,72 (s, 2 H), 5,40
5 (s, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 11,90 (ancha s, 1 H). Espectro de masas (ES) MH+ = 445.
Ejemplo 50 6-[4-(3-bromo-5-cloro-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona
O
O
O HN
imagen570ClCl
i. Molecular sieves
HN
H
imagen571 imagen572NN
+
imagen573NN OH
imagen473N NH
imagen574Br
Br OH C7H4BrClO2 C15H16BrClN4O2C8H12N4O imagen575
180.21 235.47 399.68 10
Se obtiene la 6-[4-(3-bromo-5-cloro-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona aplicando el procedimiento B a partir de la 6-piperazin-1-il-3H-pirimidin-4-ona (compuesto intermedio 4) y 3-bromo-5-clorosalicilaldehído (suministrado por Aldrich). RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ = 2,62-2,66 (m, 4 H), 3,48-3,66 (m, 4 H), 3,72 (s, 2 H), 5,40 (s, 1
H), 6,93-6,94 (m, 1 H), 7,44-7,45 (m, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 12,85 (ancha s, 1 H). Espectro de masas (ES) MH+ = 401.
15 Ejemplo 51 6-[4-(2-hidroxi-5-yodo-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona
imagen473O
O O
imagen576HN IHN I
imagen577H
imagen578NN
+
imagen579NN N
OHNH OH imagen580 imagen581
C7H5IO2
C8H12N4O C15H17IN4O2
180.21 248.02 412.23
20 Se obtiene la 6-[4-(2-hidroxi-5-yodo-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona aplicando el procedimiento B a partir de la 6-piperazin-1-il-3H-pirimidin-4-ona (compuesto intermedio 4) y 5-yodosalicilaldehído (suministrado por Aldrich). RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2,42-2,47 (m, 4 H), 3,28-3,55 (m, 6 H), 5,26 (s, 1 H), 6,61-6,63 (m, 1 H), 7,38-7,46 (m, 2 H), 7,84 (s, 1 H), 10,30 (ancha s, 1 H), 11,63 (ancha s, 1 H). Espectro de masas (ES) MH+ = 413.
25 Ejemplo 52 6-[4-(5-alil-2-hidroxi-3-metoxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona
O
O imagen582O
imagen473HNHHN
imagen583 imagen584NN
+
imagen585NN N
NH O
imagen586 imagen587O imagen588 imagen589
OH
C8H12N4O C11H12O3 C19H24N4O3
180.21 192.22 356.43
Se obtiene la 6-[4-(5-alil-2-hidroxi-3-metoxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona aplicando el procedimiento B a
30 partir de la 6-piperazin-1-il-3H-pirimidin-4-ona (compuesto intermedio 4) y 5-alil-2-hidroxi-3-metoxibenzaldehído (suministrado por Acros Organics, Geel, Bélgica). RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ = 2,58-2,63 (m, 4 H), 3,27-3,29 (m, 2 H), 3,58-3,65 (m, 4 H), 3,71 (s, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 5,03-5,08 (m, 2 H), 5,39 (s, 1 H), 5,88-5,95 (m, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 10,40 (ancha s, 1 H), 12,80 (ancha s, 1 H). Espectro de masas (ES) MH+ = 357.
35 Ejemplo 53
6-[4-(5-cloro-2-hidroxi-3-metoxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona imagen590 imagen591 imagen592 imagen593
O
imagen594O imagen595O
imagen473HN ClClHN H
imagen596 imagen597NN
+
NN N
NH O
imagen598O imagen599 imagen600 imagen601
OH
C8H12N4O C8H7ClO3 C16H19ClN4O3
180.21 186.60 350.81 Se obtiene la 6-[4-(5-cloro-2-hidroxi-3-metoxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona aplicando el procedimiento B a partir de la 6-piperazin-1-il-3H-pirimidin-4-ona (compuesto intermedio 4) y 5-cloro-2-hidroxi-3-metoxibenzaldehído (suministrado por Aldrich). RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ = 2,50-2,55 (m, 4 H), 3,60-3,66 (m, 4 H), 3,70 (s, 2 H), 3,88
5 (s, 3 H), 5,39 (s, 1 H), 6,61-6,62 (m, 1 H), 6,80-6,81 (m, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 12,40 (ancha s, 1 H). Espectro de masas (ES) MH+ = 351.
Ejemplo 54 6-[4-(2-hidroxi-5-yodo-3-metoxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona
O
O O
imagen473HN IIHN H
imagen602 imagen603NN
+
imagen604NN N
NH imagen605O
imagen606O imagen607 imagen608 imagen609
OH
C8H7IO3 C16H19IN4O3C8H12N4O
180.21 278.05 442.26
10 Se obtiene la 6-[4-(2-hidroxi-5-yodo-3-metoxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona aplicando el procedimiento B a partir de la 6-piperazin-1-il-3H-pirimidin-4-ona (compuesto intermedio 4) y 5-yodo-o-vanilina (suministrada por Alfa Aesar, Ward Hill, MA, EE.UU.). RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ = 2,60-2,64 (m, 4 H), 3,48-3,52 (m, 4 H), 3,69 (s, 2 H),
15 3,85 (s, 3 H), 5,39 (s, 1 H), 6,94-6,96 (m, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 12,13 (ancha s, 1 H). Espectro de masas (ES) MH+ = 443.
Ejemplo 55 6-[4-(2-hidroxi-3-metoxi-5-nitro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona
O
O OO N+ imagen610
imagen473O
imagen611 imagen612O
imagen613N+HN
HN HO
imagen614 imagen615NN
+
imagen616NN OH N
NH O
imagen617O imagen618 imagen619 imagen620
OH
C8H7NO5
C8H12N4O C16H19N5O5
180.21 197.15 361.36
20
Se obtiene la 6-[4-(2-hidroxi-3-metoxi-5-nitro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona aplicando el procedimiento B a partir de la 6-piperazin-1-il-3H-pirimidin-4-ona (compuesto intermedio 4) y 3-metoxi-5-nitrosalicilaldehído (suministrado por Aldrich). RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ = 2,65-2,70 (m, 4 H), 3,59-3,66 (m, 4 H), 3,85 (s, 2 H), 3,99 (s, 3 25 H), 5,40 (s, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 12,20 (ancha s, 1 H). Espectro de masas (ES) MH+ = 362.
Ensayo biológico Ejemplo 56 Ensayo “in vitro” de los compuestos de la invención
30 Se hace el seguimiento de la actividad de la estearoil-CoA-desaturasa por una modificación del ensayo de la proteína vehicular acilo descrito por B.R. Talamo y K. Bloch en Anal. Biochem. 29, 300-304, 1968. Con el ensayo de la SCD se hace el seguimiento de la liberación de agua tritiada de la desaturación de la 9,10-estearoil-CoA-H3.
Se toman microsomas de hígado de ratón, preparados a partir de ratones alimentados con dieta de alto contenido en
35 hidratos de carbono, como fuentes de la SCD y de las reductasas cyt b5 y cyt b5, proteínas accesorias necesarias para la reacción de condensación. Las mezclas reaccionantes para las valoraciones del compuesto contienen 50 mM Tris HCl de pH = 7,5, 100 mM NaCl, 0,165 mg/ml BSA, 2,4% DMSO, 1 mM NADH, 0,03% T-20, y 300 nM (9,10)estearoil-CoA-H3 (Perkin-Elmer). Se inician las reacciones con la adición de 4 µg/ml de microsomas de SCD. Se imagen621muestras en reposo a 4ºC durante 10 minutos y se centrifugan a 4000 rpm durante 15 minutos, obteniéndose la proteína precipitada en forma de culote. Se introducen los líquidos sobrenadantes a las placas de microvaloración que contienen suspensiones de carbón activo (Darco G-60, Fisher Scientific) y se mezclan por inversión. Después se centrifugan las placas para separar el producto H2O-H3 de los reactivos fijados sobre el carbón. Se cuantifican los imagen622 imagen623
5 líquidos sobrenadantes en un instrumento Perkin Elmer Topcount 384 después de solubilizar en ScintiSafe Plus 50% (Fisher Scientific).
Se calcula la inhibición (en %) de la actividad de la SCD causada por los compuestos con arreglo a la fórmula siguiente:
10 inhibición en % = 100 * [1-(CPMmuestra - CPMblanco)/(CPMtotal - CPMblanco)]
Los resultados de la inhibición “in vitro” de la SCD1 causada por compuestos representativos de la presente invención se recogen en la siguiente tabla, en la que “A” significa un valor de IC50 inferior o igual a 1,0 µM y “B” un valor de IC50 mayor que o igual a 1,1 µM.
IC50Compuesto Nombre µM
Ejemplo 1 6-[4-(3-metil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona 1,886
Ejemplo 2 6-[4-(2-metil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona 0,528
Ejemplo 3 6-[4-(2,6-dimetil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona 0,324
Ejemplo 4 6-[4-(2,4-dimetil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona 2,633
6-[4-(4-metoxi-2,3-dimetil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-
Ejemplo 5 1,37
ona
Ejemplo 6 6-[4-(5-bromo-2-metoxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona 1,081
6-[4-(5-bromo-2-hidroxi-3-metoxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-piri-
Ejemplo 7 0,772
midin-4-ona
Ejemplo 8 6-[4-(2-trifluormetil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona 0,329
Ejemplo 9 6-[4-(2,5-bis-trifluormetil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona 0,41
3-[4-(6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-benzo-
Ejemplo 10 2,035
nitrilo
2-fluor-5-[4-(6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-
Ejemplo 11 0,943
benzonitrilo
Ejemplo 12 6-[4-(3-cloro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona 0,265
Ejemplo 13 6-[4-(3-bromo-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona 0,378 imagen624
E08860570 22-01-2015 E08860570 22-01-2015
Compuesto
Nombre IC50 µM
Ejemplo 14
6-[4-(2,6-dicloro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona 1,672
Ejemplo 15
6-[4-(3,4-dicloro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona 0,479
Ejemplo 16
6-[4-(2,3,6-tricloro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona 0,412
Ejemplo 17
6-[4-(2,3-dicloro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona 0,525
Ejemplo 18
6-[4-(2-bromo-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona 0,49
Ejemplo 19
6-[4-(5-bromo-2-fluor-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona 1,325
Ejemplo 20
6-[4-(2-bromo-5-fluor-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona 0,599
Ejemplo 21
6-[4-(3,4-difluor-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona 1,016
Ejemplo 22
6-[4-(3-cloro-4-fluor-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona 0,515
Ejemplo 23
6-[4-(2-cloro-5-trifluormetil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4ona 1,799
Ejemplo 24
6-[4-(3,5-dicloro-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4ona 0,066
Ejemplo 25
6-[4-(5-bromo-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona 0,124
Ejemplo 26
6-[4-(3-nitro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona 3,674
Ejemplo 27
6-[4-(2-nitro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona 0,269
Ejemplo 28
6-[4-(5-cloro-2-nitro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona 0,08
Ejemplo 29
6-[4-(2-hidroxi-5-nitro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona 0,537
Ejemplo 30
6-[4-(2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona 1,882
Ejemplo 31
6-[4-(2-hidroxi-5-trifluormetoxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin4-ona 0,036
imagen625
Compuesto
Nombre IC50 µM
Ejemplo 32
6-[4-(2-cloro-4-fluor-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona 5,716
Ejemplo 33
6-[4-(3-fluor-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona 3,713
Ejemplo 34
6-[4-(4-bromo-2-fluor-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona 4,854
Ejemplo 35
6-[4-(3-bromo-2-metil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona 0,047
Ejemplo 36
6-(4-bifenil-2-ilmetil-piperazin-1-il)-3H-pirimidin-4-ona 0,999
Ejemplo 37
6-(4-benzo[1,3]dioxol-4-ilmetil-piperazin-1-il)-3H-pirimidin-4-ona 1,743
Ejemplo 38
6-[4-(2-hidroxi-3-metil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona 0,024
Ejemplo 39
6-[4-(2-hidroxi-5-metil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona 0,29
Ejemplo 40
6-[4-(3-alil-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona 0,289
Ejemplo 41
6-[4-(3-tert-butil-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4ona 0,775
Ejemplo 42
6-[4-(3-fluor-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona 0,542
Ejemplo 43
6-[4-(5-fluor-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona 0,426
Ejemplo 44
6-[4-(3,5-difluor-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona 0,097
Ejemplo 45
6-[4-(3-cloro-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona 0,058
Ejemplo 46
6-[4-(5-cloro-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona 0,029
Ejemplo 47
6-[4-(5-cloro-2-hidroxi-3-metil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin4-ona 0,001
Ejemplo 48
6-[4-(3-bromo-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona 0,116
Ejemplo 49
6-[4-(3,5-dibromo-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4ona 0,003
imagen626 imagen627
IC50Compuesto Nombre µM
6-[4-(3-bromo-5-cloro-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimi-
Ejemplo 50 0,007
din-4-ona
Ejemplo 51 6-[4-(2-hidroxi-5-yodo-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona 0,008
6-[4-(5-alil-2-hidroxi-3-metoxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-
Ejemplo 52 3,818
4-ona
6-[4-(5-cloro-2-hidroxi-3-metoxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimi-
Ejemplo 53 0,976
din-4-ona
6-[4-(2-hidroxi-5-yodo-3-metoxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimi-
Ejemplo 54 0,467
din-4-ona
6-[4-(2-hidroxi-3-metoxi-5-nitro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-
Ejemplo 55 2,117
4-ona
Ejemplo A Puede utilizarse un compuesto de la fórmula I de una manera de por sí conocida como ingrediente activo para la producción de tabletas de la composición siguiente:
por tableta
5 ingrediente activo 200 mg celulosa microcristalina 155 mg almidón de maíz 25 mg talco 25 mg hidroxipropilmetilcelulosa 20 mg
10 ----------425 mg Ejemplo B Puede utilizarse un compuesto de la fórmula I de una manera de por sí conocida como ingrediente activo para la producción de cápsulas de la composición siguiente:
15 por cápsula ingrediente activo 100,0 mg almidón de maíz 20,0 mg lactosa 95,0 mg talco 4,5 mg
20 estearato magnésico 0,5 mg
220,0 mg Se da por supuesto que la invención no se limita a las formas de ejecución concretas de la invención antes descritas, ya que pueden introducirse variaciones en las formas de ejecución concretas sin apartarse del alcance que se
25 define en las reivindicaciones anexas. imagen628

Claims (22)

  1. imagen1
    imagen2
    REIVINDICACIONES
    1.Compuestos de la fórmula (I): O
    5 en la que: R1 y R5, con independencia entre sí, son hidrógeno, alquilo inferior sin sustituir, halógeno, trifluormetilo, hidroxi, arilo, alcoxi o NO2; R2 y R4, con independencia entre sí, son hidrógeno, alquilo inferior sin sustituir, alquenilo inferior, alcoxi, halógeno, ciano, cianometilo, trifluormetilo, O-trifluormetilo o NO2;
    10 R3 es hidrógeno, alquilo inferior sin sustituir, alcoxi o halógeno; o R1 y R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de 9 eslabones que tiene 1 ó 2 heteroátomos; o R4 y R5 juntos forman 1,3-dioxo; y en la que por lo menos uno de R1, R2, R3, R4 o R5 es hidrógeno;
    15 y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; en donde el término “alquilo inferior” es un radical alquilo monovalente de cadena ramificada o lineal de uno a seis átomos de carbono.
  2. 2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que
    20 R1 y R5, con independencia entre sí, son hidrógeno, alquilo inferior sin sustituir, halógeno, trifluormetilo, hidroxi, arilo, alcoxi o NO2; o R1 y R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de 9 eslabones que tiene 1 ó 2 heteroátomos; R2 y R4, con independencia entre sí, son hidrógeno, alquilo inferior sin sustituir, alquenilo inferior, alcoxi, halógeno,
    25 ciano, trifluormetilo, O-trifluormetilo o NO2; R3 es hidrógeno, alquilo inferior sin sustituir, alcoxi o halógeno; y en la que por lo menos uno de R1, R2, R3, R4 o R5 es hidrógeno,
  3. 3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en los que R1 es halógeno, R4 es alcoxi y R5 es hidroxi. 30
  4. 4.
    Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en los que R1, R4 y R5 son en cada caso hidrógeno.
  5. 5.
    Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en los que R2 es halógeno, R4 es halógeno y R5 es hidroxi.
    35 6. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en los que tanto R2 como R3 son alquilo inferior sin sustituir.
  6. 7. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en los que tanto R2 como R5 son trifluormetilo.
  7. 8. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en los que tanto R3 como R4 son halógeno. 40
  8. 9.
    Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en los que tanto R4 como R5 son halógeno.
  9. 10.
    Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en los que R2 es halógeno y R3 es hidroxi.
    45 11. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en los que R2 es halógeno y R5 es NO2.
  10. 12. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en los que R2 es -O-trifluormetilo y R5 es hidroxi.
  11. 13. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en los que R3 es halógeno. 50
  12. 14.
    Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en los que R4 es alquilo inferior sin sustituir.
  13. 15.
    Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en los que R5 es alquilo inferior sin sustituir.
    55 16. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en los que R5 es trifluormetilo.
  14. 17.
    Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en los que R5 es halógeno.
  15. 18.
    Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en los que R5 es NO2.
  16. 19.
    Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 18, elegidos entre: 6-[4-(3-metil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona;
    imagen3
    imagen4
    5 6-[4-(2-metil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(2,6-dimetil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(2,4-dimetil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(4-metoxi-2,3-dimetil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(5-bromo-2-metoxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(5-bromo-2-hidroxi-3-metoxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(2-trifluormetil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(2,5-bis-trifluormetil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 3-[4-(6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-benzonitrilo; 2-fluor-5-[4-(6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-benzonitrilo;
    15 6-[4-(3-cloro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(3-bromo-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(2,6-dicloro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(3,4-dicloro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(2,3,6-tricloro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(2,3-dicloro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(2-bromo-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(5-bromo-2-fluor-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(2-bromo-5-fluor-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(3,4-difluor-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona;
    25 6-[4-(3-cloro-4-fluor-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(2-cloro-5-trifluormetil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(3,5-dicloro-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(5-bromo-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(3-nitro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(2-nitro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(5-cloro-2-nitro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(2-hidroxi-5-nitro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(2-hidroxi-5-trifluormetoxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona;
    35 6-[4-(2-cloro-4-fluor-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(3-fluor-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(4-bromo-2-fluor-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(3-bromo-2-metil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-(4-bifenil-2-ilmetil-piperazin-1-il)-3H-pirimidin-4-ona; 6-(4-benzo[1,3]dioxol-4-ilmetil-piperazin-1-il)-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(2-hidroxi-3-metil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(2-hidroxi-5-metil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(3-alil-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(3-tert-butil-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona;
    45 6-[4-(3-fluor-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(5-fluor-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(3,5-difluor-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(3-cloro-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(5-cloro-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(5-cloro-2-hidroxi-3-metil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(3-bromo-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(3,5-dibromo-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(3-bromo-5-cloro-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(2-hidroxi-5-yodo-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona;
    55 6-[4-(5-alil-2-hidroxi-3-metoxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(5-cloro-2-hidroxi-3-metoxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(2-hidroxi-5-yodo-3-metoxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; y 6-[4-(2-hidroxi-3-metoxi-5-nitro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona.
  17. 20. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 19, elegidos entre: 6-[4-(3-bromo-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(5-bromo-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(3-cloro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(5-cloro-2-nitro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona;
    65 6-[4-(2,3-dicloro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(3,5-dicloro-2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona;
    imagen5
    imagen6
    6-[4-(2,6-dimetil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(2-hidroxi-5-trifluormetoxi-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; 6-[4-(2-nitro-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona; y 6-[4-(2-trifluormetil-bencil)-piperazin-1-il]-3H-pirimidin-4-ona.
  18. 21. Un proceso para la obtención de los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 20 que consiste en uno de los pasos siguientes:
    (a) la reacción de un compuesto de la fórmula (II)
    O
    10
    con un compuesto de la fórmula (III)
    R2
    15 (b) la reacción de un compuesto de la fórmula (II)
    imagen7
    imagen8
    con un compuesto de la fórmula (IV)
    20 para formar un compuesto que se trata con un reductor, para obtener un compuesto de la fórmula (I);
    (c) el tratamiento de un compuesto de la fórmula (V)
    con un reductor, para obtener un compuesto de la fórmula (I);
    25
    (d) la reacción de un compuesto de la fórmula (VI)
    imagen9
    imagen10
    imagen11
    imagen12
    R2
    R3
    R4
    (VI) con un compuesto de la fórmula (VII)
    Cl (VII)
    5 en presencia de una base, para obtener un compuesto de la fórmula (I); en las que X es un grupo saliente y R1-R5 tienen los significados definidos en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 18.
  19. 22. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 20 para el uso como sustancia terapéuti10 camente activa.
  20. 23. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 20 para la fabricación de medicamentos destinados a la profilaxis y la terapia de enfermedades causadas por trastornos asociados con la enzima estearoil-CoAdesaturasa 1.
    15
  21. 24. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 20 y un vehículo terapéuticamente inerte.
  22. 25. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 20 para la fabricación de medica20 mentos destinados al tratamiento y profilaxis de la obesidad.
    imagen13
    imagen14
    imagen15
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