ES2531465T3 - Derivados de pirimidinona, su preparación y su utilización farmacéutica - Google Patents

Derivados de pirimidinona, su preparación y su utilización farmacéutica Download PDF

Info

Publication number
ES2531465T3
ES2531465T3 ES11799724.7T ES11799724T ES2531465T3 ES 2531465 T3 ES2531465 T3 ES 2531465T3 ES 11799724 T ES11799724 T ES 11799724T ES 2531465 T3 ES2531465 T3 ES 2531465T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
pyrimidin
radical
morpholin
trifluoromethyl
pyrimido
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES11799724.7T
Other languages
English (en)
Inventor
Jérome ARIGON
Maurice Brollo
Jacques Clement
Romain Combet
Florence Durand
Youssef El Ahmad
Jean-Robert Labrosse
Jean-Philippe Letallec
Baptiste Ronan
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR1061194A external-priority patent/FR2969612B1/fr
Priority claimed from FR1061197A external-priority patent/FR2969613B1/fr
Application filed by Sanofi SA filed Critical Sanofi SA
Application granted granted Critical
Publication of ES2531465T3 publication Critical patent/ES2531465T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Compuestos de la fórmula (Ia):**Fórmula** en la que: R1a representa un radical alquilo, alquenilo o alquinilo, lineales o ramificados, un radical cicloalquilo o un radical heterocicloalquilo, que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, estando todos estos radicales opcionalmente sustituidos por uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales R7a, -S(O)xa-R7a con xa representando el número entero 0, 1 ó 2, -SO2NR5aR7a, -CN, -OR5a, -NR5aR6a, -NR5a- COR7a, - NR5a-CO2-R7a, -NR5a-SO2-R7a, -NHCONR5aR6a, -COR7a, -CO2R5a y -CONR5aR6a; R2a representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono o un radical cicloalquilo que contiene de 3 a 10 átomos de carbono; R3a representa un radical alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, un radical cicloalquilo que contiene de 3 a 10 átomos de carbono o fenilo opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales -OR5a y -NR5aR6a; R2a y R3a pueden formar opcionalmente con el átomo de carbono al que están unidos un radical cíclico elegido entre un radical carbocíclico y un radical heterocíclico, y que contiene de 3 a 10 eslabones y opcionalmente uno o varios heteroátomos más elegido(s) entre O, S y -NR5a, estando este radical cíclico sustituido opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno, los radicales oxo, R5a, -OR5a y -NR5aR6a; R4a representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, un átomo de halógeno o un radical -CN; con R5a y R6a idénticos o diferentes que representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo que contiene de 3 a 10 átomos de carbono o heterocicloalquilo donde el radical heterocicloalquilo designa un radical carbocíclico monocíclico o bicíclico, que contiene de 3 a 10 eslabones, interrumpido por uno o varios heteroátomos, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de oxígeno, de nitrógeno o de azufre; y R7a, idéntico o diferente de R5a y R6a, representa un radical alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo que contiene de 3 a 10 átomos de carbono o heterocicloalquilo donde el radical heterocicloalquilo designa un radical carbocíclico monocíclico o bicíclico, que contiene de 3 a 10 eslabones, interrumpido por uno o varios heteroátomos, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de oxígeno, de nitrógeno o de azufre; los radicales anteriores alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo que pueden representar R5a, R6a y R7a estando ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno, -OR8a y -NR8aR9a con R8a y R9a idénticos o diferentes representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo que contiene de 3 a 10 átomos de carbono o heterocicloalquilo donde el radical heterocicloalquilo designa un radical carbocíclico monocíclico o bicíclico, que contiene de 3 a 10 eslabones interrumpido por uno o varios heteroátomos, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de oxígeno, de nitrógeno o de azufre; estando dichos compuestos de fórmula (Ia) en sus formas racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales por adición de ácidos minerales y orgánicos o de bases minerales y orgánicas de dichos compuestos de fórmula (Ia).

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
E11799724
25-02-2015
DESCRIPCIÓN
Derivados de pirimidinona, su preparación y su utilización farmacéutica
La presente invención se refiere a los nuevos compuestos químicos (2,3-dihidro-1H-imidazo{1,2-a} pirimidin-5-ona y 1,2,3,4-tetrahidro-pirimido{1,2-a}pirimidin-6-ona), derivados de pirimidinonas, a su procedimiento de preparación, a los nuevos intermedios obtenidos, a su aplicación como medicamentos, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a la nueva utilización de dichos derivados.
La presente invención se refiere también a la utilización de dichos derivados para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento del ser humano.
Más particularmente, la invención se refiere a nuevos derivados de pirimidinonas y a su utilización farmacéutica para la prevención y el tratamiento de afecciones capaces de ser moduladas mediante la inhibición de la vía Vps34/PIK3C3. Vps34/PIK3C3 es una parte clave de la autofagia. Vps34/PIK3C3 también está implicada en los fenómenos de endocitosis y de fagocitosis (B. Vanhaesebroeck et coll Nat Rev Mol Cell Biol 2010).
La inhibición y la regulación de la vía Vps34/PIK3C3 constituyen principalmente un nuevo mecanismo de acción para el tratamiento de un gran número de enfermedades cancerosas que incluyen tumores sólidos y líquidos.
Papel de la vía Vps34/PIK3C3
La vía de señalización Vps34/PIK3C3 es una red compleja que regula múltiples funciones celulares como la autofagia, la endocitosis y la fagocitosis (B. Vanhaesebroeck et coll Nat Rev Mol Cell Biol 2010). Esta vía de señalización es una diana importante en el tratamiento del cáncer porque los fenómenos de autofagia, endocitosis y fagocitosis están alterados en los tumores humanos.
La lípido quinasa PI3K de clase III (Vps34/PIK3C3) forma un heterodímero con la proteína Vps15. Vps15 es una proteína miristoilada, que permite así al complejo Vps34/Vps15 ser anclado en las membranas. Este heterodímero se encuentra en diferentes complejos multiproteicos, subrayando así sus diferentes funciones biológicas (B. Vanhaesebroeck et al Nat Rev Mol Cell Biol 2010). Vps34/PIK3C3 fosforila el fosfatidilinositol (PI) en la posición 3 del inositol para proporcionar el fosfatidilinositol 3 fosfato (PI3P). El PI3P es un mensajero secundario. Las lípido fosfatasas miotubularinas (MTM) desfosforilan el PI3P en la posición 3. Entre las 16 MTM descritas, las proteínas MTMR3 ,6, 7, 14 (JUMPY) estarían implicadas en la inhibición de la formación de los autofagosomas y por lo tanto de la autofagia (I. Vergne FEBS Lett 2010).
Papel de Vps34/PIK3C3 en la autofagia
El PI3P formado por Vps34/PIK3C3 es un mensajero secundario clave en la formación de los autofagosomas mediante el reclutamiento de proteínas tales como WIPI, DFCP1 y Alfy (S. Tooze et al, Nat Cell Biol 2010). Los autofagosomas formados se fusionan con los lisosomas permitiendo degradar los constituyentes del citoplasma (orgánulos, proteínas de larga vida…) (Z Yang et al Nat Cell Biol 2010).
La autofagia es un mecanismo de supervivencia celular que permite a la célula sobrevivir en situación de estrés, como por ejemplo frente a un estrés metabólico. En el caso del cáncer, la autofagia está implicada en la resistencia de las células tumorales frente a los estrés medioambientales, tales como : la hipoxia, los estrés oxidativos, la carencia de nutrientes, pero también frente a los estrés terapéuticos : tratamientos con agentes anticancerosos, radiaciones ionizantes. Además, esta vía de señalización es un factor importante de la resistencia a la quimioterapia, radioterapia y terapias dirigidas tales como los inhibidores de EGFR, HER2 o Bcr-Abl por ejemplo (QW. Fan et al, Since signaling 2010, A. Gupta et al PNAS 2010, X Li et al Cancer Res 2010, A Vazquez-Martin et al PLos One 2009, Z. Wu et al Genes Cancer 2010).
Papel de Vps34/PIK3C3 en la endocitosis
A nivel de los endosomas, el PI3P permite el reclutamiento de moléculas tales como EEA1, HRS y ESCRT, conduciendo así a la fusión de las vesículas endocíticas. Se ha descrito que la proteína Vps34/PIK3C3 está implicada en el tráfico endosomal de determinados receptores transmembrana tales como los receptores tirosina quinasa (receptor del EGF, del PDGF), el receptor de la transferrina, por ejemplo (B. Vanhaesebroeck et al Nat Rev Mol Cell Biol 2010).
Papel de Vps34/PIKC3 en la fagocitosis
El PI3P se genera igualmente a nivel de las membranas de los fagosomas. El papel de la proteína Vps34/PIKC3 no parece estar implicado en el inicio de las membranas de los fagosomas, sino en la maduración de los fagosomas. Finalmente, el PI3P formado por la proteína Vps34/PIKC3 estaría implicado en la activación de la NADPH oxidasa a nivel del fagosoma (B. Vanhaesebroeck et al Nat Rev Mol Cell Biol 2010).
Los derivados morfolinopirimidinonas inhibidores de quinasas son conocidos por el experto en la materia.
E11799724
25-02-2015
La solicitud WO2008/148074 describe productos que poseen una actividad inhibidora de mTOR. Estos productos son pirido[1,2-a]pirimidin-4-onas que se diferencian de los productos de la presente invención por su carácter enteramente aromático y sus sustituciones.
La solicitud WO2008/064244 describe la aplicación de los productos TGX-221 y TGX-155 inhibidores de PI3Kβ útiles
5 en el tratamiento del cáncer y principalmente en el cáncer de mama. Estos productos son pirido[1,2-a]pirimidin-4onas descritos anteriormente en las solicitudes WO2004/016607 y WO2001/053266 que se diferencian de los productos de la presente invención por su carácter enteramente aromático y sus sustituciones.
Las solicitudes WO2006/109081, WO2006/109084 y WO2006/126010 describen productos inhibidores de ADN-PK útiles para el tratamiento de los cánceres deficientes en ATM. Estos productos son pirido[1,2-a]pirimidin-4-onas que
10 se diferencian de los productos de la presente invención por su carácter enteramente aromático y sus sustituciones.
La solicitud WO2003/024949 describe productos inhibidores de DNA-PK útiles para el tratamiento de cánceres ATM deficientes. Estos productos son pirido[1,2-a]pirimidin-4-onas que se diferencian de los productos de la presente invención por su carácter enteramente aromático y sus sustituciones.
La solicitud de patente EP 2 448 940 A1 describe compuestos (1,2,3,4-tetrahidro-pirimido{1,2-a}pirimidin-6-ona)
15 utilizados para la prevención y el tratamiento de afecciones capaces de ser moduladas por la inhibición de la vía PI3K/AKT/mTor y definidos por la fórmula general (I):
imagen1
en la que R1 representa un radical que comprende un grupo -L-arilo o -L-heteroarilo. Se describen particularmente los intermedios de síntesis de fórmulas siguientes:
imagen2
La solicitud de patente EP 2448939 A1 describe los compuestos (2,3-dihidro-1H-imidazo{1,2-a}pirimidin-5-ona) 25 utilizados para la prevención y el tratamiento de afecciones capaces de ser moduladas por la inhibición de la vía PI3K/AKT/mTor y definidos por la fórmula general (I):
E11799724
25-02-2015
imagen3
en la que R1 representa un radical que comprende un grupo -L-arilo o -L-heteroarilo. Se describen particularmente los intermedios de síntesis de fórmulas siguientes:
imagen4
La presente invención tiene por objeto los productos de la fórmula (Ia):
imagen5
10 en la que:
R1 a representa un radical alquilo, alquenilo o alquinilo, lineales o ramificados, un radical cicloalquilo o un radical heterocicloalquilo, que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, estando todos estos radicales opcionalmente sustituidos por uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales R7a, -S(O)xa-R7a con xa representando el número entero 0, 1 ó 2, -SO2NR5aR7a, -CN, -OR5a, -NR5aR6a, -NR5a
15 COR7a, -NR5a-CO2-R7a, -NR5a-SO2-R7a, -NHCONR5aR6a, -COR7a, -CO2R5a y -CONR5aR6a;
R2a representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un radical cicloalquilo;
R3a representa un radical alquilo, un radical cicloalquilo o fenilo opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales -OR5a y -NR5aR6a;
R2a y R3a pueden formar opcionalmente con el átomo de carbono al que están unidos un radical cíclico que
20 contiene de 3 a 10 eslabones y opcionalmente uno o varios heteroátomos más elegido(s) entre O, S y –NR5a, estando este radical cíclico sustituido opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno, los radicales oxo, R5a, -OR5a y -NR5aR6a;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
E11799724
25-02-2015
R4a representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un átomo de halógeno o un radical -CN;
con R5a y R6a idénticos o diferentes que representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo,
y R7a, idéntico o diferente de R5a y R6a, representa un radical alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo,
los radicales anteriores alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo que pueden representar R5a, R6a y R7a estando ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno, -OR8a y -NR8aR9a con R8a y R9a idénticos o diferentes representando un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo;
estando dichos productos de fórmula (Ia) en todas las formas isómeras racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras posibles, así como las sales por adición de ácidos minerales y orgánicos o de bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (Ia).
El radical cíclico que pueden formar opcionalmente R2a y R3a por una parte, y R5a y R6a por otra parte, con el átomo de carbono al que están unidos, tal como se ha definido anteriormente, puede representar así un radical carbocíclico (espirocicloalquilo) tal como el radical espirociclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, o representar un radical heterocíclico tal como por ejemplo el radical oxetano, estando todos estos radicales sustituidos opcionalmente como se ha definido anteriormente.
La presente invención tiene por objeto principalmente los productos de fórmula (Ia) tales como se ha definido anteriormente en la que:
R1 a representa un radical alquilo lineal o ramificado, un radical cicloalquilo o un radical heterocicloalquilo, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, el radical alquilo estando opcionalmente sustituido con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alcoxi, O-cicloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y -S(O)xa-alquilo con xa representando el número entero 0,1 ó 2;
estando estos últimos radicales alquilo, alcoxi y -S(O)xa-alquilo ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno;
R2a representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo;
R3a representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo sustituido opcionalmente con uno o varios átomos de halógeno;
R5a representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo;
R6a representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo sustituido opcionalmente con uno o varios átomos de halógeno;
pudiendo formar R2a y R3a por una parte, y R5a y R6a por otra, opcionalmente, respectivamente con el átomo de carbono al que están unidos, un radical cíclico que contiene de 3 a 7 eslabones y opcionalmente un átomo de oxígeno, estando este radical cíclico opcionalmente sustituido con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno, los radicales alquilo, hidroxilo, oxo, alcoxi, NH2; NHAlq y N(Alq)2,
entendiéndose que R2a, R3a, R5a y R6a son tales que R2a y R3a o bien R5a y R6a representan dos átomos de hidrógeno;
R4a representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un átomo de halógeno;
estando dichos productos de fórmula (Ia) en todas las formas isómeras racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras posibles, así como las sales por adición de ácidos minerales y orgánicos o de bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (Ia).
La presente invención tiene así por objeto los productos de fórmula (la) tal como se definen anteriormente en los que R5a y R6a representan dos átomos de hidrógeno y R2a y R3a se eligen entre los valores definidos anteriormente o bien forman un radical cíclico con el átomo de carbone al que están unidos como se indica anteriormente.
La presente invención tiene así por objeto los productos de fórmula (la) tal como se definen anteriormente en los que R2a y R3a representan dos átomos de hidrógeno y R5a y R6a se eligen entre los valores definidos anteriormente o bien forman un radical cíclico con el átomo de carbone al que están unidos como se indica anteriormente.
10
15
20
25
30
35
E11799724
25-02-2015
La presente invención tiene por objeto principalmente los productos de fórmula (Ia) tales como se ha definido
anteriormente en la que: R1 a representa un radical alquilo lineal o ramificado o un radical cicloalquilo, estando el radical alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los de halógeno y los radicales hidroxilo, alcoxi, cicloalquilo y -S(O)2-alquilo;
estos últimos radicales alquilo, alcoxi y -S(O)2-alquilo, estando ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno;
R2a representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo; R3a representa un radical alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno;
R2a y R3a pueden formar opcionalmente con el átomo de carbono al que están unidos un radical cíclico que contiene de 3 a 5 eslabones; R4a representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un átomo de halógeno;
R5a y R6a representan dos átomos de hidrógeno, estando dichos productos de fórmula (Ia) en todas las formas isómeras racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras posibles, así como las sales por adición de ácidos minerales y orgánicos o de bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (Ia).
La presente invención tiene muy particularmente por objeto los productos de fórmula (Ia) tales como se han definido anteriormente, que responden a las fórmulas siguientes : (2S)-1-(2-Etilbutil)-2-metil-7-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo [1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona (2S)-1-ciclopropil-2-metil-7-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona (2S)-1-ciclopentil-2-metil-7-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona (S)-1-(2-isopropoxi-etil)-2-metil-7-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona (S)-1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-metil-7-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona (S)-1-(2-metoxi-2-metil-propil)-2-metil-7-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo [1,2-a]pirimidin-5(1 H)-ona 1-((2-Isopropoxietil)-2,2-dimetil-7-(morfolin-4-il)-2,3-dihidroimidazo [1,2-a]pirimidin-5(1 H)-ona 1'-(2-metoxietil)-7'-morfolin-4-ilspiro[ciclopentan-1,2'-imidazo[1,2-a]pirimidin]-5'-ona
1'-(2-Isopropoxiietil)-7'-morfolin-4-ilspiro[ciclopentan-1,2'-imidazo[1,2-a]pirimidin]-5'-ona así como las sales por adición de ácidos minerales y orgánicos o de bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (Ia).
La presente invención tiene igualmente por objeto los productos de fórmula (Ib):
imagen6
en la que: p = 0 o 1 y q = 1 o 2 tal que: si p = 0 entonces q =2; si p = 1 entonces q = 1
E11799724
25-02-2015
R1b representa un radical alquilo, alquenilo o alquinilo, lineales o ramificados, un radical cicloalquilo o un radical heterocicloalquilo, que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, estando todos estos radicales opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales R7b, -S(O)xb-R7b con xb representando el número entero 0,1 o 2, -SO2NR5bR7b, -CN, -OR5b, -NR5bR6b, -NR5b-COR7b, -NR5b-CO2-R7b, -NR5b-SO2-R7b, -NHCONR5bR6b, -COR7b, -CO2R5b y -CONR5bR6b;
R2b representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un radical cicloalquilo;
R3b representa un radical alquilo, un radical cicloalquilo o fenilo opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales -OR5b y -NR5bR6b;
R2b y R3b pueden formar opcionalmente con el átomo de carbono al que están unidos un radical cíclico que contiene de 3 a 10 eslabones y opcionalmente uno o varios heteroátomos más elegido(s) entre O, S y –NR5b, estando este radical cíclico sustituido opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno, los radicales oxo, R5b, -OR5b y -NR5bR6b;
R4b representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un átomo de halógeno o un radical -CN;
con R5b y R6b idénticos o diferentes que representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo,
y R7b, idéntico o diferente de R5b y R6b, representa un radical alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo,
los radicales anteriores alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo que pueden representar R5b, R6b y R7b estando ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno, -OR8b y -NR8bR9b con R8b y R9b idénticos o diferentes representando un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo;
estando dichos productos de fórmula (Ib) en todas las formas isómeras racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras posibles, así como las sales por adición de ácidos minerales y orgánicos o de bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (Ib).
El radical cíclico que pueden formar opcionalmente R2b y R3b con el átomo de carbono al que están unidos, tal como se define anteriormente, puede así representar un radical carbocíclico (espirocicloalquilo) tal como el radical ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, o también representar un radical heterocíclico tal como por ejemplo el radical oxetano, estando todos estos radicales opcionalmente sustituidos como se define anteriormente.
La presente invención tiene por objeto principalmente los productos de fórmula (Ib) tales como se ha definido anteriormente en la que:
p = 1 y q = 1
R1b representa un radical alquilo lineal o ramificado, un radical cicloalquilo o un radical heterocicloalquilo, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, el radical alquilo estando opcionalmente sustituido con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alcoxi, O-cicloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y -S(O)xb-alquilo con xb representando el número entero 0,1 ó 2;
estando estos últimos radicales alquilo, alcoxi y -S(O)xb-alquilo ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno;
R2b representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo;
R3b representa un radical alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno ;
R2b y R3b pudiendo opcionalmente formar con el átomo de carbono al que están unidos un radical cíclico que contiene de 3 a 7 eslabones y opcionalmente un átomo de oxígeno, estando este radical cíclico opcionalmente sustituido con uno o varios radicales idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de halógeno, los radicales alquilo, hidroxilo, oxo, alcoxi, -NH2; -NHalk y -N(alk)2;
R4b representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un átomo de halógeno;
estando dichos productos de fórmula (Ib) en todas las formas isómeras racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras posibles, así como las sales por adición de ácidos minerales y orgánicos o de bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (Ib).
5
10
15
20
25
30
35
40
E11799724
25-02-2015
La presente invención tiene por objeto principalmente los productos de fórmula (Ib) tales como se ha definido anteriormente en la que:
p = 1 y q = 1 R1 b representa un radical alquilo lineal o ramificado o un radical cicloalquilo, estando el radical alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los de halógeno y los radicales hidroxilo, alcoxi, cicloalquilo y -S(O)2-alquilo;
estos últimos radicales alquilo, alcoxi y -S(O)xb-alquilo, estando ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno;
R2b representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo; R3b representa un radical alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno;
R2b y R3b pueden formar opcionalmente con el átomo de carbono al que están unidos un radical cíclico que contiene de 3 a 5 eslabones;
R4b representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un átomo de halógeno; estando dichos productos de fórmula (Ib) en todas las formas isómeras racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras posibles, así como las sales por adición de ácidos minerales y orgánicos o de bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (Ib).
La presente invención tiene muy particularmente por objeto los productos de fórmula (Ib) tales como se han definido anteriormente, que responden a las fórmulas siguientes :  (8S)-9-(2-Etilbutil)-2-(morfolin-4-il)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona  (8S)-9-(ciclopropilmetil)-2-(morfolin-4-il)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona  (8S)-9-ciclopentil-2-(morfolin-4-il)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona  (8S)-9-(2-hidroxietil)-2-(morfolin-4-il)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
 (S)-9-(2-Isopropoxi-etil)-2-(morfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona  (S)-2-(morfolin-4-il)-9-[2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-etil]-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
 (8S)-3-Fluoro-9-(2-isopropoxi-etil)-2-(morfolin-4-il)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2
a]pirimidin-4-ona  (8S)-9-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-(morfolin-4-il)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
 (S)-9-(2-hidroxi-2-metil-propil)-3-metil-2-(morfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2
a]pirimidin-4-ona  (S)-9-(2-metoxi-2-metil-propil)-2-(morfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin4-ona
 (8S)-8-metil-2-(morfolin-4-il)-9-(2-(propan-2-iloxy)etil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2
a]pirimidin-4-ona  (8R)-8-metil-2-(morfolin-4-il)-9-(2-(propan-2-iloxi)etil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
 9-(2-metoxietil)-8,8-dimetil-2-(morfolin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona  9-(2-Isopropoxietil)-8,8-dimetil-2-(morfolin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona  9-(2-metoxietil)-7,7-dimetil-2-(morfolin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona  9-(2-Isopropoxietil)-7,7-dimetil-2-(morfolin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
E11799724
25-02-2015
 1'-(2-Isopropoxietil)-8'-(morfolin-4-il)-1',2'-dihidro-espiro[ciclopropan-1,3'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'-ona
 (8S)-9-(2-Metanosulfonil-etil)-2-morfolin-4-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
así como las sales por adición de ácidos minerales y orgánicos o de bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (Ib).
En los productos de fórmula (la) o (Ib):
 el término radical alquilo (o alk) designa los radicales, lineales y ramificados que contienen de 1 a 10 átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo e igualmente heptilo, octilo, nonilo y decilo así como sus isómeros de posición lineales o ramificados: se prefieren los radicales alquilo que contienen de 1 a 6 átomos de carbono y más particularmente los radicales alquilo que contienen de 1 a 4 átomos de carbono de la lista anterior ;
 el término radical alquenilo designa los radicales, lineales o ramificados, que contienen de 2 a 10 átomos de carbono elegidos entre los radicales alquilos definidos anteriormente que contienen uno o varios enlaces dobles tales como alilo, but-3-enilo, pent-4-enilo, así como sus isómeros de posición lineales o ramificados: se prefieren los radicales alilo y but-3-enilo;
 el término radical alquinilo designa los radicales, lineales o ramificados, que contienen de 2 a 10 átomos de carbono elegidos entre los radicales alquilos definidos anteriormente que contienen uno o varios enlaces triples tales como propargilo, but-3-inilo, pent-4-inilo, así como sus isómeros de posición lineales o ramificados: se prefieren los radicales propargilo y but-3-inilo;
 el término radical alcoxi designa los radicales lineales y ramificados, que contienen de 1 a 10 átomos de carbono, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi lineal, secundario o terciario, pentoxi o hexoxi, así como sus isómeros de posición lineales o ramificados: se prefieren los radicales alcoxi que contienen de 1 a 4 átomos de carbono de la lista anterior ;
 el término radical alquiltio o –S(O)x-alquilo designa los radicales lineales y llegado el caso ramificados, en los que el resto alquilo tiene la definición indicada anteriormente para el radical alquilo; –S(O)x-alquilo representa así principalmente -S(O)xmetilo, -S(O)xetilo, -S(O)xpropilo, -S(O)xisopropilo, -S(O)xbutilo lineal, secundario o terciario, S(O)xpentilo o -S(O)xhexilo así como sus isómeros de posición lineales o ramificados: se prefieren los radicales – S(O)xalquilo que contienen de 1 a 4 átomos de carbono de la lista anterior ;
 el término átomo de halógeno designa los átomos de cloro, bromo, yodo o flúor y preferiblemente el átomo de cloro, bromo o flúor.
 el término radical cicloalquilo designa un radical carbocíclico saturado que contiene de 3 a 10 átomos de carbono y designa así principalmente los radicales ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo y muy particularmente los radicales ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo ;
 en el radical -O-cicloalquilo, en el que el resto cicloalquilo es tal como se ha definido anteriormente;
 el término radical heterocicloalquilo designa así un radical carbocíclico monocíclico o bicíclico, que contiene de 3 a 10 miembros, interrumpido por uno o varios heteroátomos, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre: se pueden citar, por ejemplo, los radicales morfolinilo, tiomorfolinilo, homomorfolinilo, aziridilo, azetidilo, piperacinilo, piperidilo, homopiperacinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidroxienilo, tetrahidropirano, oxodihidropiridacinilo, o también oxetanilo estando todos estos radicales sustituidos opcionalmente ; se pueden citar principalmente los radicales morfolinilo, tiomorfolinilo, homomorfolinilo, piperacinilo, piperidilo, homopiperacinilo o también pirrolidinilo,
Los compuestos de fórmula (la) o (Ib) pueden contener uno o varios centros asimétricos. Pueden existir, por lo tanto, en formas de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereómeros, así como sus mezclas, incluidas las mezclas racémicas, forman parte de la invención.
Los compuestos de fórmula (la) o (Ib) pueden contener una o varias estereoquímicas de tipo E/Z sobre los dobles enlaces o cis/trans sobre los ciclos no aromáticos. Estos diferentes estereoisómeros, así como sus mezclas, forman parte de la invención;
Los compuestos de fórmula (la) o (Ib) pueden existir en forma de sal, formando parte de la invención tales sales;
estas sales se pueden preparar con ácidos o bases farmacéuticamente aceptables (P. Stahl, C. Wermuth ; Handbook of Pharmaceutical Salts ; Wiley Ed.), pero otras sales obtenidas por ejemplo para la purificación o el aislamiento de los compuestos de fórmula (la) o (Ib) forman parte de la invención.
E11799724
25-02-2015
Se puede recordar que la estereoisomería se puede definir en su sentido amplio como la isomería de los compuestos que tienen las mismas fórmulas desarrolladas, pero en las que los diferentes grupos ocupan diferentes posiciones en el espacio, tal como ocurre principalmente en los ciclohexanos monosustituidos, cuyo sustituyente puede estar en posición axial o ecuatorial, y las diferentes conformaciones rotacionales posibles de los derivados del
5 etano. Sin embargo, existe otro tipo de estereoisomería, debido a las diferentes disposiciones espaciales de los sustituyentes fijos, bien sobre los dobles enlaces, o bien sobre ciclos, que suele denominarse isomería geométrica o isomería cis-trans. El término estereoisómeros se utiliza en la presente solicitud en su sentido más amplio y se refiere, por lo tanto, al conjunto de compuestos indicados anteriormente.
La presente invención tiene también por objeto cualquier procedimiento de preparación de los productos de fórmulas 10 (la) y (Ib) tal como se definen anteriormente.
Los productos según la invención se pueden preparar a partir de métodos convencionales de química orgánica.
La presente invención tiene así especialmente por objeto un procedimiento de síntesis de los productos de la fórmula (Ia) tales como los definidos antes, descrito en el esquema general 1 a.
Preparación de compuestos de fórmula (Ia)
15 El esquema general 1a a continuación es ilustrativo de los métodos utilizados para la preparación de los productos de fórmula (Ia). A este respecto, los métodos no pretenden limitar el alcance de la invención en lo que concierne a los métodos de preparación de los compuestos reivindicados.
Los productos de fórmula (Ia) tal como se definen anteriormente según la presente invención pueden así particularmente prepararse según el procedimiento descrito en el esquema general 1.
20 La presente invención tiene así igualmente como objetivo el procedimiento de preparación de los productos de fórmula (Ia) según el esquema general 1 a tal como se define a continuación.
imagen7
en el que los sustituyentes R1 a, R2a, R3a, R4a, R5a y R6a tienen los significados indicados anteriormente para los productos de fórmula (la).
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
E11799724
25-02-2015
En el Esquema General 1a :
Las diaminas Aa son o bien comerciales o bien se preparan, en versión aquiral, quiral o racémica, según los métodos conocidos del experto en la materia tales como particularmente según el procedimiento descrito por Brigaud, T. et coll. en J. Org. Chem. 2006, 71(18), 7075-7078, cuando R2a = CF3 y R3a = Me o por analogía con esta misma referencia para los otros valores de R2a y R3a tales como se definen anteriormente.
Alternativamente, las diaminas Aa pueden obtenerse según los métodos conocidos del experto en la materia tales como especialmente por reacción de tipo Strecker entre una cetona y una amina en presencia de cianuro de trimetisililo seguido de una reducción del grupo nitrilo en amina como es reportado por ejemplo por Larock, Richard,
C. et coll. en Comprehensive Organic Transformations A Guide to Functional Group Préparations en VCH.
Las guanidinas Ba son o bien comerciales o bien se preparan por ejemplo por reacción de una diamina Aa y del bromuro de cianógeno en un disolvente tal como agua o acetonitrilo, a una temperatura comprendida entre 0°C y el punto de ebullición del disolvente, según las condiciones descritas por ejemplo por Gallet, T. et coll. (documento de patente EP1340761 2003).
Los compuestos Da pueden obtenerse especialmente por condensación de una guanidina Ba con un malonato de dialquilo (de preferencia de dietilo) Ca, en presencia de una base tal como metilato de sodio, a una temperatura comprendida entre 0°C y 150°C, como describe por ejemplo Badawey E.-S.A.M. et coll. (Eur J Med Chem, 1998, 33(5), 349-361.
Los compuestos Ea pueden obtenerse especialmente a partir de un compuesto Da por tratamiento con un agente de cloración tal como oxicloruro de fósforo, en ausencia de disolvente, a una temperatura comprendida entre 20°C y 150°C, o en presencia de un disolvente tal como dicloroetano, a una temperatura comprendida entre 20°C y la temperatura de ebullición del disolvente, como por ejemplo en las condiciones descritas por Yamashita, A. et coll. (Syn. Commun. (2004), 34(5), 795-803)
Los compuestos Fa pueden obtenerse especialmente a partir de un compuesto Ea por reacción con morfolina, en ausencia de disolvente a una temperatura comprendida entre 20°C y 150°C, o en presencia de un disolvente tal como acetonitrilo, a una temperatura comprendida entre 20°C y la temperatura de reflujo del disolvente, en presencia o no de una base tal como carbonato de sodio por ejemplo, como describe por ejemplo Aliabiev S.B. (Lett. Org. Chem. (2007), 4(4), 273-280. ).
Los compuestos (Ia) pueden obtenerse especialmente por reacción entre un compuesto Fa y un electrófilo.
Los compuestos (Ia) pueden obtenerse especialmente por ejemplo por una reacción de alquilación, por adición de un compuesto Ga (R1a-Xa con R1a representando un radical alquilo lineal o ramificado o cíclico o heterocíclico tal como se define anteriormente y Xa = Cl, Br, I, OMs, OTs u OTf en el caso de una alquilación) sobre una mezcla de un compuesto Fa y de una base tal como hidruro de sodio o carbonato de cesio en exceso, en un disolvente tal como tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida o acetonitrilo, a una temperatura comprendida entre 0°C y 200°C, tal como describe por ejemplo Ting P.C. et coll. (J. Med. Chem. (1990), 33(10), 2697-2706) en el caso de la reacción de alquilación.
Alternativamente, los compuestos (Ia) pueden obtenerse por ejemplo por reacción de adición de tipo Michaël de un compuesto Fa sobre un compuesto Ha (alkylS(O)naCH=CH2 tal como se define anteriormente con na = 1, 2), en presencia de una base tal como fosfato de potasio o carbonato de cesio por ejemplo, en un disolvente tal como acetonitrilo, a una temperatura comprendida entre 0°C y 200°C, siguiendo por analogía el procedimiento tal como es descrito por Wallace, Eli M. et coll. (US2004/116710 A1) y Wallace, Eli M. et coll. (US2003/232869 A1) y Ishikawa, T. et coll. (US2009/233937 A1) por ejemplo.
Alternativamente, los compuestos (la) pueden obtenerse por ejemplo por reacción de alquilación por adición de un compuesto la (epoxietileno disustituido en posición 1 por los sustituyentes Ya,Za que representan un hidrógeno o un radical alquilo lineal tal como se define anteriormente, un metilo de preferencia) sobre una mezcla de un compuesto Fa y una base tal como el carbonato de cesio o de potasio en exceso, en un disolvente tal como tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o acetonitrilo, a una temperatura comprendida entre 0°C y 200°C, tal como describe por ejemplo Maekawa, T. et coll. (US2010/197683, WO2010/87515 ).
Alternativamente, los compuestos (Ia) pueden obtenerse por ejemplo a partir de un compuesto Ja por reacción con la morfolina, en ausencia de disolvente, a una temperatura comprendida entre 20°C y 120°C, o en presencia de un disolvente tal como acetonitrilo, a una temperatura comprendida entre 20°C y la temperatura de reflujo del disolvente, como describe por ejemplo Aliabiev S.B. (Lett. Org. Chem. (2007), 4(4), 273-280.
Los compuestos Ja pueden obtenerse especialmente por una reacción de alquilación, por adición de un compuesto Ga (R1a-Xa con R1a representando un radical alquilo lineal o ramificado o cíclico o heterocíclico tal como se define anteriormente y Xa = Cl, Br, I, OMs, OTs u OTf en el caso de una alquilación) sobre una mezcla de un compuesto Ea y de una base tal como hidruro de sodio o carbonato de cesio en exceso, en un disolvente tal como tetrahidrofurano,
10
15
20
25
30
35
40
E11799724
25-02-2015
N,N-dimetilformamida o acetonitrilo, a una temperatura comprendida entre 0°C y 200°C, tal como describe por ejemplo Ting P.C. et coll. (J. Med. Chem. (1990), 33(10), 2697-2706) en el caso de la reacción de alquilación.
Alternativamente, los compuestos Ja pueden obtenerse especialmente por reacción de adición de tipo Michaël de un compuesto Ea sobre un compuesto Ha (alkylS(O)naCH=CH2 tal como se define anteriormente con na = 1, 2), en presencia de una base tal como fosfato de potasio o carbonato de cesio por ejemplo, en un disolvente tal como acetonitrilo, a una temperatura comprendida entre 0°C y 200°C, siguiendo por analogía el procedimiento tal como es descrito por Wallace, Eli M. et coll. (US2004/116710 A1) y Wallace, Eli M. et coll. (US2003/232869 A1) e Ishikawa, T. et coll. (US2009/233937 A1) por ejemplo.
Alternativamente, los compuestos Ja pueden obtenerse por ejemplo por reacción de alquilación por adición de un compuesto la (epoxietileno disustituido en posición 1 por los sustituyentes Ya,Za que representan un hidrógeno o un radical alquilo lineal tal como se define anteriormente, un metilo de preferencia) sobre una mezcla de un compuesto Fa y una base tal como el carbonato de cesio o de potasio en exceso, en un disolvente tal como tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o acetonitrilo, a una temperatura comprendida entre 0°C y 200°C, por analogía al procedimiento tal como describe Maekawa, T. et coll. (US2010/197683, WO2010/87515 ), por ejemplo.
En los casos en que R2a es diferente de R3a y si la síntesis no es estereoselectiva, los enantiómeros o los eventuales diastereoisómeros de los intermedios de síntesis o de los compuestos (Ia) pueden separarse por cromatografía sobre soporte quiral.
Los ejemplos siguientes de productos de fórmula (la) ilustran la invención.
Entre los productos de partida de fórmula Aa, Ba, Ca, Ga, Ha o la algunos son conocidos y pueden obtenerse bien comercialmente, bien según los métodos habituales conocidos por el experto en la técnica como describen por ejemplo Larock, Richard, C. et al. en Comprehensive Organic Transformations A Guide to Functional Group Preparations en VCH, por ejemplo a partir de productos comerciales.
El experto en la materia entiende que, para la realización de los procedimientos según la invención descritos anteriormente, puede ser necesario introducir grupos protectores de las funciones como es descrito por ejemplo por Greene, Theodora W. et coll. en Protective Groups in Organic Synthesis en Wiley-Intersience.
Se puede indicar que se puede someter, si se desea y si es necesario, los productos intermedios o los productos de fórmula (Ia) así obtenidos por los procedimientos indicados anteriormente, para obtener otros intermedios u otros productos de fórmula (Ia), a una o varias reacciones de transformaciones conocidas por el experto en la técnica como describen por ejemplo Larock, Richard, C. et al. en Comprehensive Organic Transformations A Guide to Functional Group Preparations en VCH.
La presente invención tiene igualmente por objeto un procedimiento de síntesis de los productos de la fórmula (Ib) tales como los definidos antes, descrito en el esquema 1 b.
Preparación de compuestos de fórmula (Ib)
El esquema general 1 b a continuación es ilustrativo de los métodos utilizados para la preparación de los productos de fórmula (Ib). A este respecto, los métodos no pretenden limitar el alcance de la invención en lo que concierne a los métodos de preparación de los compuestos reivindicados.
Los productos de fórmula (Ib) tal como se definen anteriormente según la presente invención pueden así particularmente prepararse según el procedimiento descrito en el esquema general 1b.
La presente invención tiene así igualmente como objetivo el procedimiento de preparación de los productos de fórmula (Ib) según el esquema general 1 b tal como se define a continuación.
E11799724
25-02-2015
imagen8
en el que los sustituyentes p, q, R1 b, R2b, R3b y R4b tienen los significados indicados anteriormente para los productos de fórmula (Ib).
5 En el Esquema General 1b :
Las diaminas Ab son bien comerciales, bien preparadas, en versión aquiral, quiral o racémica, según los métodos conocidos por el experto en la técnica tales como principalmente por analogía y homologación con el procedimiento descrito por Brigaud, T. et al. en J. Org. Chem. 2006, 71(18), 7075-7078, para los valores de R2b y R3b tales como se han definido anteriormente.
10 Alternativamente, las diaminas Ab pueden obtenerse según los métodos conocidos por el experto en la materia, tales como particularmente por analogía con la bibliografía tal como es reportado por ejemplo por Carreira, E.M. et coll. en Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 9052 -9067 y en Organic Letters 2010, 1944-1947, para los valores de R2b et R3b tal como se definen anteriormente.
Alternativamente, las diaminas Ab simétricas o bien se comercializa, o bien se preparan según los métodos
15 conocidos por el experto en la materia tales como particularmente a partir de dioles simétricos comerciales por transformación de grupos hidroxilo en grupos salientes tales como halogenuros o mesilatos o tosilatos seguido de una doble sustitución por un reactivo nitrogenado como es descrito por ejemplo por Larock, Richard, C. et coll. en Comprehensive Organic Transformations A Guide to Functional Group Préparations en VCH, para los valores de R2b et R3b tal como se definen anteriormente.
20 Las guanidinas Bb (p = 0, q = 2) son bien comerciales, bien preparadas a partir de A1b según los métodos conocidos por el experto en la materia tales como particularmente según los procedimientos descritos por Lochead,
A.W. et coll. (EP1460076 2002), Lochead, A.W. et al. (EP1340761 2003), Lochead, A.W. et al. (EP1454909 2004) y Lochead, A.W. et coll. (WO2005058908 2005) o por analogía con esta misma referencia en los otros casos.
Las guanidinas Bb pueden obtenerse principalmente por reacción de una diamina Ab y de bromuro de cianógeno en
25 un disolvente tal como agua o acetonitrilo, a una temperatura comprendida entre 0°C y el punto de ebullición del disolvente, según las condiciones descritas por ejemplo por Gallet, T. et al. (documento de patente EP1340761 2003).
Los compuestos Db pueden obtenerse especialmente por condensación de una guanidina Bb con un malonato de dialquilo (de preferencia de dietilo) Cb, en presencia de una base tal como metilato de sodio, a una temperatura
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
E11799724
25-02-2015
comprendida entre 0°C y 150°C, como describe por ejemplo Badawey E.-S.A.M. et coll. (Eur J Med Chem, 1998, 33(5), 349-361.
Los compuestos Eb pueden obtenerse especialmente a partir de un compuesto Db por tratamiento con un agente de cloración tal como oxicloruro de fósforo, en ausencia de disolvente, a una temperatura comprendida entre 20°C y 150°C, o en presencia de un disolvente tal como dicloroetano, a una temperatura comprendida entre 20°C y la temperatura de ebullición del disolvente, como por ejemplo en las condiciones descritas por Yamashita, A. et coll. (Syn. Commun. (2004), 34(5), 795-803)
Los compuestos Fb pueden obtenerse especialmente a partir de un compuesto Eb por reacción con morfolina, en ausencia de disolvente a una temperatura comprendida entre 20°C y 150°C, o en presencia de un disolvente tal como acetonitrilo, a una temperatura comprendida entre 20°C y la temperatura de reflujo del disolvente, en presencia o no de una base tal como carbonato de sodio por ejemplo, como describe por ejemplo Aliabiev S.B. (Lett. Org. Chem. (2007), 4(4), 273-280. ).
Los compuestos (Ib) pueden obtenerse especialmente por reacción entre un compuesto Fb y un electrófilo.
Los compuestos (Ib) pueden obtenerse especialmente por ejemplo por una reacción de alquilación, por adición de un compuesto Gb (R1 b-Xb con R1 b representando un radical alquilo lineal o ramificado o cíclico o heterocíclico tal como se define anteriormente y Xb = Cl, Br, I, OMs, OTs u OTf en el caso de una alquilación) sobre una mezcla de un compuesto Fb y de una base tal como hidruro de sodio o carbonato de cesio en exceso, en un disolvente tal como tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida o acetonitrilo, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 200°C, tal como describe por ejemplo Ting P.C. et coll. (J. Med. Chem. (1990), 33(10), 2697-2706) en el caso de la reacción de alquilación.
Alternativamente, los compuestos (Ib) pueden obtenerse por ejemplo por reacción de adición de tipo Michaël de un compuesto Fb sobre un compuesto Hb (alkylS(O)nbCH=CH2 tal como se define anteriormente con nb = 1, 2), en presencia de una base tal como fosfato de potasio o carbonato de cesio por ejemplo, en un disolvente tal como acetonitrilo, a una temperatura comprendida entre 0°C y 200°C, siguiendo por analogía el procedimiento tal como es descrito por Wallace, Eli M. et coll. (US2004/116710 A1) y Wallace, Eli M. et coll. (US2003/232869 A1) EIshikawa, T. et coll. (US2009/233937 A1) por ejemplo.
Alternativamente, los compuestos (lb) pueden obtenerse por ejemplo por reacción de alquilación por adición de un compuesto lb (epoxietileno disustituido en posición 1 por los sustituyentes Yb,Zb que representan un hidrógeno o un radical alquilo lineal tal como se define anteriormente, un metilo de preferencia) sobre una mezcla de un compuesto Fb y una base tal como el carbonato de cesio o de potasio en exceso, en un disolvente tal como tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o acetonitrilo, a una temperatura comprendida entre 0°C y 200°C, tal como describe por ejemplo Maekawa, T. et coll. (US2010/197683, WO2010/87515 ), por ejemplo.
Alternativamente, los compuestos (Ib) pueden obtenerse por ejemplo especialmente a partir de un compuesto Jb por reacción con morfolina, en ausencia de disolvente a una temperatura comprendida entre 20°C y 120°C, o en presencia de un disolvente tal como acetonitrilo, a una temperatura comprendida entre 20°C y la temperatura de reflujo del disolvente, en presencia o no de una base tal como carbonato de sodio por ejemplo, como describe por ejemplo Aliabiev S.B. (Lett. Org. Chem. (2007), 4(4), 273-280.
Los compuestos Jb pueden obtenerse especialmente por una reacción de alquilación, por adición de un compuesto Gb (R1b-Xb con R1b representando un radical alquilo lineal o ramificado o cíclico o heterocíclico tal como se define anteriormente y Xb = Cl, Br, I, OMs, OTs u OTf en el caso de una alquilación) sobre una mezcla de un compuesto Eb y de una base tal como hidruro de sodio o carbonato de cesio en exceso, en un disolvente tal como tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida o acetonitrilo, a una temperatura comprendida entre 0°C y 200°C, tal como describe por ejemplo Ting P.C. et coll. (J. Med. Chem. (1990), 33(10), 2697-2706) en el caso de la reacción de alquilación.
Alternativamente, los compuestos Jb pueden obtenerse particularmente por reacción de adición de tipo Michaël de un compuesto Eb sobre un compuesto Hb (alkylS(O)nbCH=CH2 tal como se define anteriormente con nb = 1, 2), en presencia de una base tal como fosfato de potasio o carbonato de cesio por ejemplo, en un disolvente tal como acetonitrilo, a una temperatura comprendida entre 0°C y 200°C, siguiendo por analogía el procedimiento tal como es descrito por Wallace, Eli M. et coll. (US2004/116710 A1) y Wallace, Eli M. et coll. (US2003/232869 A1) EIshikawa, T. et coll. (US2009/233937 A1) por ejemplo.
Alternativamente, los compuestos Jb pueden obtenerse por ejemplo por reacción de alquilación por adición de un compuesto lb (epoxietileno disustituido en posición 1 por los sustituyentes Yb,Zb que representan un hidrógeno o un radical alquilo lineal tal como se define anteriormente, un metilo de preferencia) sobre una mezcla de un compuesto Fb y una base tal como el carbonato de cesio o de potasio en exceso, en un disolvente tal como tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o acetonitrilo, a una temperatura comprendida entre 0°C y 200°C, por analogía al procedimiento tal como describe Maekawa, T. et coll. (US2010/197683, WO2010/87515 ), por ejemplo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
E11799724
25-02-2015
En los casos en que R2b es diferente de R3b y si la síntesis no es estereoselectiva, los enantiómeros o los eventuales diastereoisómeros de los intermedios de síntesis o de los compuestos (Ib) pueden separarse por cromatografía sobre soporte quiral.
Los ejemplos siguientes de productos de fórmula (Ib) ilustran la invención sin limitarla en modo alguno.
Entre los productos de partida de fórmula Ab, Bb, Cb, Gb, Hb o Ib algunos son conocidos y pueden obtenerse bien comercialmente, bien según los métodos habituales conocidos por el experto en la técnica como describen por ejemplo Larock, Richard, C. et al. en Comprehensive Organic Transformations A Guide to Functional Group Preparations en VCH, por ejemplo a partir de productos comerciales.
El experto en la materia entiende que, para la realización de los procedimientos según la invención descritos anteriormente, puede ser necesario introducir grupos protectores de las funciones como es descrito por ejemplo por Greene, Theodora W. et coll. en Protective Groups in Organic Synthesis en Wiley-Intersience.
Se puede indicar que se puede someter, si se desea y si es necesario, los productos intermedios o los productos de fórmula (Ib) así obtenidos por los procedimientos indicados anteriormente, para obtener otros intermedios u otros productos de fórmula (Ib), a una o varias reacciones de transformaciones conocidas por el experto en la técnica como describen por ejemplo Larock, Richard, C. et al. en Comprehensive Organic Transformations A Guide to Functional Group Preparations en VCH.
Los productos de fórmula (Ia) o (Ib) tales como se han definido anteriormente así como sus sales de adición con los ácidos presentan propiedades farmacológicas interesantes debido principalmente a sus propiedades inhibidoras de quinasas tal como se ha indicado anteriormente.
Los productos de la presente invención son principalmente útiles para las terapias antitumorales.
Los productos de la invención pueden así igualmente aumentar los efectos terapéuticos de los agentes antitumorales utilizados corrientemente.
Los productos de la invención pueden así aumentar igualmente los efectos terapéuticos de las radioterapias utilizadas habitualmente.
Estas propiedades justifican su aplicación en terapéutica y la invención tiene particularmente por objeto como medicamentos, los productos de fórmula (la) o (Ib) tal como se ha definido anteriormente, estando dichos productos de fórmula (la) o (Ib) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas aceptables farmacéuticamente de dichos productos de fórmula (la) o (Ib).
La invención tiene más particularmente por objeto, como medicamentos, los productos de fórmula (la) que responden a las fórmulas siguientes:
 (2S)-1-(2-Etilbutil)-2-metil-7-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo [1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona
 (2S)-1-ciclopropil-2-metil-7-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona
 (2S)-1-ciclopentil-2-metil-7-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona
 (S)-1-(2-isopropoxi-etil)-2-metil-7-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona
 (S)-1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-metil-7-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo[1,2-a]pirimidin5(1H)-ona
 (S)-1-(2-metoxi-2-metil-propil)-2-metil-7-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo [1,2-a]pirimidin5(1 H)-ona
 1-((2-Isopropoxietil)-2,2-dimetil-7-(morfolin-4-il)-2,3-dihidroimidazo [1,2-a]pirimidin-5(1 H)-ona
 1'-(2-metoxietil)-7'-morfolin-4-ilspiro[ciclopentan-1,2'-imidazo[1,2-a]pirimidin]-5'-ona
 1'-(2-Isopropoxiietil)-7'-morfolin-4-ilspiro[ciclopentan-1,2'-imidazo[1,2-a]pirimidin]-5'-ona
así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (Ia).
La invención tiene más particularmente por objeto, como medicamentos, los productos de fórmula (lb) que responden a las fórmulas siguientes:
(8S)-9-(2-Etilbutil)-2-(morfolin-4-il)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
5
10
15
20
25
30
35
40
45
E11799724
25-02-2015
(8S)-9-(ciclopropilmetil)-2-(morfolin-4-il)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (8S)-9-ciclopentil-2-(morfolin-4-il)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (8S)-9-(2-hidroxietil)-2-(morfolin-4-il)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (S)-9-(2-Isopropoxi-etil)-2-(morfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (S)-2-(morfolin-4-il)-9-[2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-etil]-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (8S)-3-Fluoro-9-(2-isopropoxi-etil)-2-(morfolin-4-il)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4
ona (8S)-9-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-(morfolin-4-il)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (S)-9-(2-hidroxi-2-metil-propil)-3-metil-2-(morfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4
ona (S)-9-(2-metoxi-2-metil-propil)-2-(morfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (8S)-8-metil-2-(morfolin-4-il)-9-(2-(propan-2-iloxy)etil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4
ona
(8R)-8-metil-2-(morfolin-4-il)-9-(2-(propan-2-iloxi)etil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4ona 9-(2-metoxietil)-8,8-dimetil-2-(morfolin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona 9-(2-Isopropoxietil)-8,8-dimetil-2-(morfolin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona 9-(2-metoxietil)-7,7-dimetil-2-(morfolin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona -9-(2-Isopropoxietil)-7,7-dimetil-2-(morfolin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona -1'-(2-Isopropoxietil)-8'-(morfolin-4-il)-1',2'-dihidro-espiro[ciclopropan-1,3'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'-ona -(8S)-9-(2-Metanosulfonil-etil)-2-morfolin-4-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas
farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (Ib). La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen a título de principio activo al menos uno de los productos de fórmula (la) o (Ib) tales como se han definido anteriormente o una sal farmacéuticamente
aceptable de este producto o un profármaco de este producto y, llegado el caso, un soporte farmacéuticamente aceptable. La invención se extiende así a las composiciones farmacéuticas que a título de principio activo contienen al menos
uno de los medicamentos tales como se han definido anteriormente. Tales composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden, llegado el caso, comprender los
principios activos de otros medicamentos antimitóticos tales como principalmente los basados en taxol, cis-platino, agentes intercalantes de ADN y otros. Estas composiciones farmacéuticas pueden administrarse por vía bucal, por vía parenteral o por vía local en
aplicación tópica sobre la piel y las mucosas o por inyección por vía intravenosa o intramuscular. Estas composiciones pueden ser sólidas o líquidas y pueden presentarse en todas las formas farmacéuticas corrientemente utilizadas en medicina humana como, por ejemplo, comprimidos simples o grageados, píldoras, tabletas, cápsulas, gotas, granulados, preparaciones inyectables, pomadas, cremas o geles ; se preparan según los métodos habituales. El principio activo puede incorporarse a los excipientes empleados habitualmente en estas composiciones farmacéuticas, tales como talco, goma arábiga, lactosa, almidón, estearato de magnesio, manteca de
cacao, vehículos acuosos o no acuosos, grasas de origen animal o vegetal, derivados parafínicos, glicoles, diversos agentes humectantes, dispersantes o emulsionantes y conservantes. La posología habitual, variable según el producto utilizado, el sujeto tratado y la afección que se trata, puede ser, por
ejemplo, de 0,05 a 5 g por día en adultos, o preferentemente de 0,1 a 2 g por día. La presente invención tiene igualmente por objeto la utilización de productos de fórmula (la) o (Ib) tales como se han definido anteriormente para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la prevención de una enfermedad caracterizada por el mal funcionamiento de la actividad de una proteína o de un lípido quinasa.
10
15
20
25
30
35
40
45
50
E11799724
25-02-2015
Dicho medicamento puede estar destinado especialmente para el tratamiento o a la prevención de una enfermedad en un mamífero.
La presente invención tiene principalmente como objetivo la utilización de un producto de fórmula (la) o (Ib) tal como se ha definido anteriormente para la preparación de un medicamento destinado a la prevención o al tratamiento de enfermedades asociadas a una proliferación no controlada.
La presente invención tiene así muy particularmente por objeto la utilización de un producto de fórmula (la) o (Ib) tal como se ha definido anteriormente para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la prevención de enfermedades en oncología y principalmente destinado al tratamiento de cánceres. La presente invención tiene por objeto los productos de fórmula (la) o (Ib) tales como se han definido anteriormente para su utilización para el tratamiento de tumores sólidos o líquidos.
Los productos de la presente invención citados pueden utilizarse principalmente para el tratamiento de tumores primarios y/o de metástasis en particular en los cánceres gástricos, hepáticos, renales, de ovarios, de colon, de la próstata, de endometrio, de pulmón (NSCLC y SCLC), glioblastomas, cánceres de tiroides, de la vejiga, de mama, en melanomas, en tumores hematopoyéticos linfoides o mieloides, en sarcomas, en cánceres de cerebro, de laringe, del sistema linfático, cánceres óseos y de páncreas, en los hamartomas.
La presente invención también tiene por objeto la utilización de productos de fórmula (la) o (Ib) tal como la definida anteriormente para la preparación de medicamentos destinados a la quimioterapia de cánceres. La presente invención tiene por lo tanto por objeto los productos de fórmulas (la) o (Ib) tales como se han definido anteriormente para su utilización para la quimioterapia de cánceres, solos o en asociación. Los productos de la presente solicitud pueden administrarse principalmente solos o en asociación con la quimioterapia o radioterapia o también en asociación, por ejemplo, con otros agentes terapéuticos. Dichos agentes terapéuticos pueden ser los agentes antitumorales utilizados habitualmente.
Se puede esperar principalmente un beneficio terapéutico administrando los productos de la presente solicitud en combinaciones con terapias dirigidas variadas. Estas terapias dirigidas son principalmente las siguientes : i) las terapias dirigidas que inhiben las quinasas o pseudo-quinasas como EGFR, HER2, HER3, PI3K, AKT, mTOR, Bcr-Abl, Kit, PDGFR, Src (QW. Fan et al, Since signaling 2010, A. Gupta et al PNAS 2010, X Li et al Cancer Res 2010, A Vazquez-Martin et al PLos One 2009, Z. Wu et al Genes Cancer 2010) ii) las terapias dirigidas que inhiben el receptor del estrógeno, proteasoma, proteína HDAC (JS Samaddar et al Mol Cancer Ther 2008, B ; Hoang et al Mol Cancer Ther 2009, JS Carew et al Blood 2007). Igualmente, puede esperarse un efecto terapéutico combinando los productos de la presente solicitud con agentes de quimioterapia tales como camptotecina, 5-FU por ejemplo; o bien en combinación con radioterapia (J Li et al Eur J of Cancer 2010, A. Appel et al Cancer Res 2008).
La presente invención tiene principalmente por objeto la utilización de un producto de fórmula (la) o (Ib) tal como se han definido anteriormente para la preparación de un medicamento destinado a la prevención o al tratamiento de enfermedades lisosomales tales como la glicogenosis de tipo II (o enfermedad de Pompe), la enfermedad de Danon, por ejemplo (N. Raben et al, Autophagy 2010, B Levine et al. Cell 2008, N. Mizushima et al Nature 2008). Tales medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades lisosomales pueden utilizarse solos o en asociación por ejemplo con otros agentes terapéuticos.
La presente invención tiene igualmente por objeto la utilización de un producto de fórmula (la) o (Ib) tal como se ha definido anteriormente para la preparación de un medicamento destinado a la prevención o al tratamiento de miopatías miotubulares ligadas a I'X, enfermedades de Charcot-Marie-Tooth; en las que se han descrito mutaciones de las proteínas de la familia de las miotubularinas (I. Vergne et al, FEBS Lett , 2010). La presente invención tiene así por objeto la utilización tal como se ha definido anteriormente en la que dichos productos de fórmula (la) o (Ib) están solos o en asociación.
Entre estos cánceres, interesa el tratamiento de tumores sólidos o líquidos, en el tratamiento de cánceres resistentes a los agentes citotóxicos
Los productos de la presente solicitud pueden administrarse principalmente solos o en asociación con la quimioterapia o radioterapia o también en asociación, por ejemplo, con otros agentes terapéuticos.
Dichos agentes terapéuticos pueden ser los agentes antitumorales utilizados habitualmente.
Como inhibidores de quinasas, se pueden citar la butirolactona, flavopiridol, 2(2-hidroxietilamino)-6-bencilamino-9metilpurina denominada olomucina, sorafenib, imatinib, erlotinib, gefitinib y Lapatinib.
Así, la presente solicitud se refiere particularmente a los productor de fórmulas (la) o (Ib) tal como se definen anteriormente para su utilización para el tratamiento de cánceres.
Así, la presente solicitud se refiere particularmente a los productos de fórmula (la) o (Ib) tales como se han definido anteriormente para su utilización para el tratamiento de tumores sólidos o líquidos.
10
15
20
25
30
35
40
E11799724
25-02-2015
Así, la presente solicitud se refiere particularmente a los productos de fórmula (la) o (Ib) tales como se han definido anteriormente para su utilización para el tratamiento de cánceres resistentes a agentes citotóxicos.
Así, la presente solicitud se refiere principalmente a los productos de fórmulas (la) o (Ib) tales como se han definido anteriormente para su utilización para el tratamiento de tumores primarios y/o de metástasis en particular en los cánceres gástricos, hepáticos, renales, de ovario, de colon, de la próstata, de pulmón (NSCLC y SCLC), los glioblastomas, los cánceres de tiroides, de la vejiga, de mama, en el melanoma, en los tumores hematopoyéticos linfoides o mieloides, en los sarcomas, en los cánceres de cerebro, de laringe, del sistema linfático, cánceres de huesos y de páncreas, en los hamartomas.
Así, la presente solicitud se refiere particularmente a los productor de fórmulas (la) o (Ib) tal como se definen anteriormente para su utilización para la quimioterapia de cánceres.
Así, la presente solicitud se refiere particularmente a los productos de fórmulas (la) o (Ib) tal como se definen anteriormente para su utilización para la quimioterapia de cánceres solo o en asociación.
Así, la presente solicitud se refiere particularmente a los productos de fórmulas (la) o (Ib) tal como se definen anteriormente para su utilización para el tratamiento de enfermedades lisosomales tales como la glucogenosis de tipo II (o enfermedad de Pompe) o la enfermedad de Danon.
Así, la presente solicitud se refiere particularmente a los productos de fórmulas (la) o (Ib) tal como se definen anteriormente para su utilización para el tratamiento de miopatías miotubulares asociadas a X, las enfermedades de Charcot-Marie-Tooth.
La presente invención tiene también por objeto, como productos industriales nuevos, los intermedios de síntesis de fórmulas Da, Ea, Fa y Ja tales como se han definido anteriormente y se recuerdan a continuación :
imagen9
en los que los sustituyentes R1 a, R2a, R3a, R4a, R5a y R6a tienen las definiciones indicadas anteriormente para los productos de fórmula (la).
La presente invención tiene igualmente por objeto, como productos industriales nuevos, los intermedios de síntesis de fórmulas Db, Eb, Fb y Jb tales como se han definido anteriormente y se recuerdan a continuación :
imagen10
en los que los sustituyentes p, q, R1 b, R2b, R3b y R4b tienen las definiciones indicadas anteriormente para los productos de fórmula (Ib).
Los ejemplos siguientes que son productos de fórmulas (Ia) o (Ib) ilustran la invención.
Parte experimental
La nomenclatura de los compuestos de esta presente invención se ha efectuado con el programa informático ACDLABS versión 10.0.
El horno de microondas utilizado es un aparato Biotage, InitiatorTM Eight, 400W máx, 2.450 MHz.
Los espectros RMN 1H a 400 MHz y 1H a 500 MHz se han efectuado en un espectrómetro BRUKER AVANCE 250 o BRUKER AVANCE DPX-400 o BRUKER AVANCE DPX-500 con los desplazamientos químicos ( δ en ppm) en el disolvente dimetilsulfóxido-d6 (DMSO-d6) referenciado a 2,5 ppm a la temperatura de 303K.
Los espectros de masa (SM) se han obtenido bien por el método A, o bien por el método B,
Método A:
Aparato WATERS UPLC-SQD; Ionización: electropulverización en modo positivo y/o negativo (ES+/-);Condiciones cromatográficas: Columna: ACQUITY BEH C18 1,7 µm -2,1 x 50 mm; Disolventes: A: H2O (ácido fórmico al 0,1%).
5
10
15
20
25
30
35
40
E11799724
25-02-2015
B: CH3CN (ácido fórmico al 0,1 %); Temperatura de la columna: 50°C; Caudal: 1 ml/min; Gradiente (2 min): de 5% a 50% de B en 0,8 min; 1,2 min: 100% de B; 1,85 min: 100% de B; 1,95: 5% de B; Tiempo de retención = Tr (min).
Método B:
Aparato WATERS ZQ; lonización: electropulverización en modo positivo y/o negativo (ES+/-); Condiciones cromatográficas: Columna: XBridge C18 2,5 μm -3 x 50 mm; Disolventes: A: H2O (ácido fórmico al 0,1%). B: CH3CN (ácido fórmico al 0,1 %); Temperatura de la columna: 70°C ; Caudal: 0,9 ml/min; Gradiente (7 min): de 5% a 100% de B en 5,3 min; 5,5 min: 100% de B; 6,3 min : 5% de B; Tiempo de retención = Tr (min).
Los poderes rotatorios (PR) se han medido en un polarímetro modelo 341 de Perkin Elmer. Longitud de onda : raya α del sodio (589 nanómetros).
Ejemplo 1A : (2S)-1-(2-Etilbutil)-2-metil-7-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo [1,2-a]pirimidin5(1H)-ona
imagen11
Una suspensión de 200 mg (0,657 mmol) de (2S)-2-metil-7-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo [1,2a]pirimidin-5(1H)-ona, 542 mg (3,285 mmol) de 3-(bromometil)pentano y 1,392 g (4,271 mmol) de carbonato de cesio en 5 cm3 de DMF se calienta al microondas a 170°C durante 1h30, después a 190°C durante 1 h. El medio de reacción se diluye con 150 cm3 de acetato de etilo, después la fase orgánica se lava con 2 veces con 10 cm3 de agua destilada y 2 veces con 10 cm3 de una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El bruto obtenido se purifica por cromatografía flash en sílice [eluyente: diclorometano / metanol / acetonitrilo (88/6/6 en volúmenes)]. Después de evaporación de las fracciones a presión reducida, se obtienen 197 mg de (2S)-1-(2-etilbutil)-2-metil-7-(morfolin-4-il)2-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona, en forma de un sólido amarillento, cuyas características son las siguientes :
[α]D 25 a 589 nm = + 30 +/-1,4 en DMSO; C =1,90 mg/ml
Espectro de Masas (método A) : ES+/-: [M+H]+: m/z 389
Espectro de RMN de 1H (400 MHz, δ en ppm, DMSO-d6): 0,81 a 0,92 (m, 6 H); 1,16 a 1,35 (m, 4 H); 1,62 (s, 3 H); 1,82 (m, 1 H); 3,12 (dd, J = 8,4 y 14,4 Hz, 1 H); 3,32 (m parcialmente enmascarado, 1 H); 3,41 (m, 4 H); 3,61 (m, 4 H); 3,91 (d ancho, J=12,7 Hz, 1 H) ; 4,11 (d, J = 12,7 Hz, 1 H); 4,87 (s, 1 H).
La (2S)-2-metil-7-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo [1,2-a]pirimidin-5(1 H)-ona se puede preparar de la manera siguiente.
imagen12
Una mezcla de 2,2 g de (2S)-7-cloro-2-metil-2-trifluorometil-2,3-dihidroimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona en 60 mL de morfolina se calienta a 120°C. Después de una hora de calentamiento y después de control por LC/MS, la reacción se termina. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. Sobre el residuo obtenido, se añaden 30 mL de agua fría y 150 mL de acetato de etilo. La fase orgánica entonces se separa, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y después se concentra bajo presión reducida para proporcionar 2,6 g de (2S)2metil--7-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona cuyas características son las siguientes:
Espectro de masas (método B), ES+/-: [M+H]+: m/z 305; [M-H]-: m/z 303; Tr (min) = 2,53
[α]D 25 a 589 nm = --9,0 +/-0,6 (c = 1,996710 mg / 0,5 ml DMSO)
5
10
15
20
25
30
35
40
E11799724
25-02-2015
La (2S)-7-cloro-2-metil-2-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo [1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona puede prepararse de la manera siguiente.
imagen13
A una suspensión de 5,6 g de (2S)-7-hidroxi-2-metil-2-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona en 100 mL de 1,2-dicloroetano, se añaden, a temperatura ambiente y bajo atmósfera de argón, 11 mL de oxicloruro de fósforo. La mezcla resultante se calienta entonces a 70°C. Después de dos horas de agitación y después de control por LC/MS, la reacción se termina. Después de enfriar, la mezcla de reacción se evapora a sequedad bajo presión reducida. El residuo obtenido se recoge con 5 ml de agua fría y 200 mL de acetato de etilo. A la mezcla obtenida se añade sosa al 32% hasta pH = 6. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida para proporcionar 6 g de (2S)-7-cloro-2-metil-2-(trifluorometil)-2,3dihidroimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona cuyas características son las siguientes:
Espectro de masas (método A), ES+/-: [M+H]+: m/z 254; [M-H]-: m/z 252; Tr (min) = 0,51
[α]D 25 a 589 nm = -64,8 +/--1,1 (c = 2,2 mg / 0,5 ml DMSO)
La (2S)-7-hidroxi-2-metil-2-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo [1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona puede prepararse de la manera siguiente.
imagen14
Sobre una mezcla de 5,4 g de malonato de dietilo en 50 mL de metanol se añaden 8,4 g de hidrobromuro de (2S)-4metil-4-(trifluorometil)-imidazolidin-2-ilideno amina y 2,16 g de metilato de sodio. La mezcla resultante se lleva a reflujo durante 18 horas. Después de enfriar, la mezcla obtenida se concentra a sequedad bajo presión reducida. Sobre el residuo obtenido, se añaden 20 ml de agua fría para obtener una suspensión espesa sobre la que se añade ácido clorhídrico al 25% hasta pH=5. La suspensión resultante se agita en un baño de hielo durante dos horas, después se filtra sobre vidrio fritado. El insoluble obtenido se lava con agua (2 veces 4 ml) después se seca para proporcionar 5,6 g de (2S)-7-hidroxi-2-metil-2-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona, en forma de un sólido blanco, cuyas características son las siguientes :
Espectro de masas (método A), ES+/-: [M+H]+: m/z 236; [M-H]-: m/z 234; Tr (min) = 0,32
[α]D 25 a 589 nm = -5,6 +/-0,6 (c = 1,789 mg / 0,5 ml DMSO)
El hidrobromuro de la (2S)-4-metil-4-(trifluorometil)-imidazolidin-2-iliden amina puede prepararse de la manera siguiente.
imagen15
Sobre una disolución enfriada a 5°C de 2,3 g de (2S)-3,3,3-trifluoro-2-metil-propano-1,2-diamina en 10 mL de agua, se añaden, en pequeñas partes, 1,7 g de bromuro de cianógeno, manteniendo la temperatura entre 5 y 10°C. Al final de la adición, la mezcla de reacción se deja a 5°C durante 30 minutos. El baño de hielo se retira a continuación y la mezcla obtenida se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla resultante se concentra entonces bajo presión reducida. El residuo obtenido se recoge 2 veces con 100 ml de etanol, después 2 veces con 100 ml de tolueno, cada vez con evaporación a sequedad. El sólido obtenido se tritura con éter etílico y se filtra para proporcionar 4,5 g de hidrobromuro de (2S)-4-metil-4-(trifluorometil)-imidazolidin-2-ilideno amina, en forma de un sólido blanco, cuyas características son las siguientes :
Espectro de masas (método A), ES+/-: [M+H]+: m/z 168; Tr (min) = 0,14
[α]D 25 a 589 nm : -5,2 +/-0,3 (c = 4,909 mg / 0,5 ml DMSO)
La (2S)-3,3,3-trifluoro-2-metil-propano-1,2-diamina puede prepararse de la manera siguiente.
imagen16
En un matraz, se introducen 4,8 g de hidrocloruro de (2S)-3,3,3-trifluoro-2-metil-propano-1,2-diamina, 2,5 mL de agua y 100 mL de éter etílico. Se añaden, gota a gota, sobre la mezcla resultante, 4,5 mL de sosa al 32% hasta 10
15
20
25
30
35
40
E11799724
25-02-2015
pH=12. La fase acuosa se decanta y se extrae 4 veces con 200 mL de éter etílico. Las fases orgánicas se reúnen, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran bajo presión reducida (300 mbares / temperatura del baño = 25°C) para proporcionar 2,3 g de (2S)-3,3,3-trifluoro-2-metil-propano-1,2-diamina, en forma de un aceite amarillo claro, cuyas características son las siguientes :
Espectro de masas (método B), ES+/-: [M+H]+: m/z 143; pico base: m/z 126; Tr (min) = 0,34
[α]D 25 a 589 nm = -4,3 +/-0,6 (c = 1,778 mg / 0,5 ml DMSO)
El dihidrocloruro de la (2S)-3,3,3-trifluoro-2-metil-propano-1,2-diamina puede prepararse de la manera siguiente.
imagen17
En un autoclave, se hidrogenan a 22°C, a una presión de hidrógeno de 5 bar y durante 18 horas, una mezcla de 7 g de (2R)-2-((S)-1-aminometil-2,2,2-trifluoro-1-metil-etilamino)-2-fenil-etanol en 40,5 mL de metanol, 23,5 mL de ácido clorhídrico 3 N y 0,94 g de Pd(OH)2/C (20% p/p). La mezcla obtenida se filtra a continuación y el filtrado se evapora a sequedad. El aceite obtenido se recoge con una disolución de ácido clorhídrico 3 N (50 mL). La mezcla obtenida se extrae con éter dietílico (3 x 50 mL). La fase acuosa se evapora a continuación a sequedad, se recoge con metanol, después de evapora de nuevo a sequedad. El sólido amarillento obtenido se seca a vacío para conducir a 5,54 g (79%) de dihidrocloruro de (2S)-3,3,3-trifluoro-2-metil-propano-1,2-diamina, en forma de un sólido blanco roto, cuyas características son las siguientes :
Espectro RMN 1H (400 MHz, D2O) : 1,55 (s, 3 H), 3,40 (d, J = 14,6 Hz, 1 H), 3,51 (d, J = 14,6 Hz, 1 H).
RMN 19F (400 MHz, D2O): -81,08 (no calibrado con C6F6)
[α]D 25 a 589 nm = + 4,65 +/-0,6 (c = 2,2; MeOH)
El (2R)-2-((S)-1-Aminometil-2,2,2-trifluoro-1-metil-etilamino)-2-fenil-etanol puede prepararse de la manera siguiente.
imagen18
En un matraz de tres bocas bajo argón, se añaden, en pequeñas porciones, 1,6 g de hidruro de litio aluminio, sobre una disolución enfriada a 4 °C, de 2,5 g de (2S)-3,3,3-trifluoro-2-((R)-2-hidroxi-1-fenil-etilamino)-2-metil-propionitrilo en 250 mL de éter etílico anhidro. Se observa una fuerte desgasificación gaseosa con elevación de la temperatura hasta 8°C. Al final de la adición, se deja subir a temperatura ambiente y se deja la mezcla de reacción con agitación durante 18h. La mezcla obtenida se enfría a 4°C antes de añadir, gota a gota y muy lentamente, 2 mL de agua. Se observa una fuerte desgasificación gaseosa con elevación de la temperatura hasta 12°C. A la mezcla resultante mantenida a 4°C, se añaden, gota a gota y muy lentamente, 2 mL de potasa al 15% después, siempre gota a gota y muy lentamente, 4 mL de agua. El precipitado blanco formado se filtra y el filtrado obtenido se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida para proporcionar 2,2 g de (2R)-2-((S)-1-aminometil-2,2,2-trifluoro-1metil-etilamino)-2-fenil-etanol cuyas características son las siguientes :
Espectro de masas (método A), ES+/-: [M+H]+: m/z 263; Tr (min) = 0,43
[α]D 25 a 589 nm = -51,2 +/-1,3 (c = 1,576 mg / 0,5 ml DMSO)
El (2S)-3,3,3-trifluoro-2-((R)-2-hidroxi-1-fenil-etilamino)-2-metil-propionitrilo puede prepararse de la manera siguiente.
imagen19
En un matraz de tres bocas bajo argón, se añaden, gota a gota, sobre una disolución enfriada a 0 °C de 5,3 g de (2R,2S)-2-metil-4-(R)-fenil-2-(trifluorometil)-oxazolidina en 100 mL de diclorometano, 3,4 g de cianuro de trimetilsililo, y, gota a gota, 4,9 g de trifluoro eterato de boro. El baño frío se retira a continuación para dejar que la temperatura vuelva a subir a la ambiente. La mezcla resultante se deja con agitación a temperatura ambiente durante 18 horas antes de la adición de una disolución saturada de bicarbonato de sodio hasta pH = 8. La fase orgánica se separa, después se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/AcOEt : 80/20) para proporcionar 3 g de (2R)-3,3,3-trifluoro-2-((R)-2-hidroxi-1-fenil-etilamino)-2-metil
5
10
15
20
25
30
35
E11799724
25-02-2015
propionitrilo, en forma de un aceite incoloro y 2,5 g de (2S)-3,3,3-trifluoro-2-((R)-2-hidroxi-1-fenil-etilamino)-2-metilpropionitrilo, en forma de un sólido blanco, cuyas características son : Espectro de masas (método A), ES+/-: [M+H]+: m/z 259; [M-H+HCO2H]-: m/z 303; Tr (min) = 0,86 [α]D 25 a 589 nm = -89,0 +/-1,4 (c = 2,444 mg / 0,5 ml CHCl3) [α]D 25 a 589 nm = -77,6 +/-1,4 (c = 1,818 mg / 0,5 ml DMSO) La (2R,2S)-2-metil-4-(R)-fenil-2-(trifluorometil)-oxazolidina puede prepararse de la manera siguiente.
imagen20
En un matraz de tres bocas coronado con un Dean-Stark, se añaden sobre una disolución de 5 g de trifluoroacetona en 180 mL de tolueno, 4,8 g de (R)-fenilglicinol, y, de una sola vez, 0,8 g de ácido para-tolueno sulfonato de piridinio. La mezcla obtenida se calienta a reflujo durante 18 horas durante las que se recogen 0,3 mL de agua. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica por filtración sobre sílice (eluyente: diclorometano) para proporcionar 5,3 g de la (2R,2S)-2-metil-4-(R)-fenil-2-(trifluorometil)-oxazolidina, en forma de un líquido incoloro, cuyas características son las siguientes :
Espectro de masas (método A), ES+/-: [M+H]+: m/z 232; Tr (min) = 0,96
[α]D25 a 589 nm = -23,4 +/-0,8 (c = 1,794 mg / 0,5 ml MeOH)
Ejemplo 2a : (2S)-1-ciclopropil-2-metil-7-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo [1,2-a]pirimidin5(1 H)-ona
imagen21
Una suspensión de 500 mg (1,643 mmol) de (2S)-2-metil-7-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo [1,2a]pirimidin-5(1H)-ona, 795 mg (6,572 mmol) de bromociclopropano y 3,480 g (4,271 mmol) de carbonato de cesio en 10 cm3 de DMF se calienta al microondas a 160°C durante 1h30, después a 190°C durante 1h30. El medio de reacción se diluye con 150 cm3 de acetato de etilo, después la fase orgánica se lava con 2 veces con 10 cm3 de agua destilada y 2 veces con 15 cm3 de una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El bruto obtenido se purifica por cromatografía flash en sílice [eluyente: diclorometano / isopropanol / acetonitrilo (85/7,5/7,5 en volúmenes)]. La mezcla obtenida después de evaporación de las fracciones a presión reducida se purifica por LCMS preparativa en las condiciones siguientes:
Columna C18 SunFire (Waters) -30x100,5 µm Gradiente de acetonitriloe (+0,07% de TFA) en agua (+0,07% de TFA): T0: 60% de agua (+0,07% de TFA) y 40% de acetonitrilo (+0,07% de TFA) T2: 60% de agua (+0,07% de TFA) y 40% de acetonitrilo (+0,07% de TFA) T11 : 20% de agua (+0,07% de TFA) y 80% de acetonitrilo (+0,07% de TFA) T11,5: 5% de agua (+0,07% de TFA) y 95% de acetonitrilo (+0,07% de TFA) T15 : 5% de agua (+0,07% de TFA) y 95% de acetonitrilo (+0,07% de TFA) T15,5: 95% de agua (+0,07% de TFA) y 5% de acetonitrilo (+0,07% de TFA) T19: 95% de agua (+0,07% de TFA) y 5% de acetonitrilo (+0,07% de TFA) Caudal: 30 ml/min. ESP+: 150-1300_15min
E11799724
25-02-2015
Detección: UV 210 a 400 nm (dispositivo de diodo)
Después de evaporación de las fracciones a presión reducida, se obtienen 5 mg de (2S)-1-ciclopropil-2-metil-7(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona, en forma de un sólido marrón, cuyas características son las siguientes :
Espectro de Masas (método A) : ES+/-: [M+H]+: m/z 345
Espectro RMN 1H (400 MHz, δ en ppm, DMSO-d6): 0,76 a 0,97 (m, 4 H); 1,66 (s, 3 H); 2,42 (m, 1 H); 3,43 (m, 4 H); 3,62 (m parcialmente enmascarado, 4 H); 3,79 (d ancho, J=12,7 Hz, 1 H) ; 4,09 (d, J = 12,7 Hz, 1 H); 4,89 (s, 1 H).
La (2S)-2-metil-7-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo [1,2-a]pirimidin-5(1 H)-ona se puede preparar como se describe en el ejemplo 1 a.
imagen22
Ejemplo 3a: (2S)-1-ciclopentil-2-metil-7-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo[1,2-a]pirimidin5(1H)-ona
imagen23
Una suspensión de 200 mg (0,657 mmol) de (2S)-2-metil-7-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo[1,2
15 a]pirimidin-5(1H)-ona, 490 mg (3,285 mmol) de bromociclopentano y 1,392 g (4,271 mmol) de carbonato de cesio en 4 cm3 de DMF se calienta al microondas a 180°C durante 1h30, después a 200°C durante 1h30. 783 mg (5,256 mmol) de bromociclopentano se añaden, después la mezcla se calienta al microondas a 170°C durante 4h. El medio de reacción se diluye con 150 cm3 de acetato de etilo, después la fase orgánica se lava con 2 veces con 10 cm3 de agua destilada y 3 veces con 10 cm3 de una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato
20 de magnesio anhidro, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El bruto obtenido se purifica por cromatografía flash en sílice [eluyente: diclorometano / metanol / acetonitrilo (88/6/6 en volúmenes)]. El producto obtenido se purifica por cromatografía flash en sílice [eluyente: diclorometano / isopropanol / acetonitrilo (80/10/10 en volúmenes)]. Después de evaporación de las fracciones a presión reducida, se obtienen 112 mg de (2S)-1ciclopentil-2-metil-7-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona, en forma de un
25 sólido amarillento, cuyas características son las siguientes :
[α]D 25 a 589 nm = -5 en DMSO; C =2,024 mg/ml
Espectro de Masas (método A) : ES+/-: [M+H]+: m/z 373
Espectro RMN 1H (400 MHz, δ en ppm, DMSO-d6): 1,45 a 1,59 (m, 2 H); 1,64 (s, 3 H); 1,66 a 1,84 (m, 4 H); 2,11 a 2,36 (m, 2 H); 3,39 (m, 4 H); 3,62 (m, 4 H); 3,79 a 3,92 (m, 2 H); 4,08 (d, J=12,7 Hz, 1 H); 4,85 (s, 1 H).
30 La (2S)-2-metil-7-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo [1,2-a]pirimidin-5(1 H)-ona se puede preparar como se describe en el ejemplo 1 a.
imagen24
5
10
15
20
25
30
35
E11799724
25-02-2015
Ejemplo 4a : (S)-1-(2-isopropoxi-etil)-2-metil-7-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo[1,2a]pirimidin-5(1H)-ona
imagen25
A 0,35 g (1,150 mmol) de (S)-2-metil-7-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo [1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona, en suspensión en 17 cm3 de acetonitrilo, se añade a una temperatura próxima a 20°C, 0,386 g (1,495 mmol) de 2isopropoxi-etil tolueno-4-sulfonato y 0,487 g (1,495 mmol) de carbonato de cesio. Después de 16 horas de agitación a reflujo del acetonitrilo, el medio de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa), después se diluye en 50 cm3 de diclorometano y se lava 3 veces con 20 cm3 de agua destilada, después 20 cm3 de disolución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar 0,29 g de un aceite amarillo claro que se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre sílice [eluyente: diclorometano / metanol / acetonitrilo (96/2/2 en volúmenes)]. Después de concentración de las fracciones a presión reducida (2,7 kPa), se obtiene un aceite amarillo que se tritura en 5 cm3 de pentano durante 30 min. Después de filtrar el sólido, se obtienen 0,169 g de (S)-1-(2-isopropoxi-etil)-2-metil-7(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo [1,2-a]pirimidin-5(1 H)-ona en forma de un sólido blanco que funde a 88°C y cuas características son las siguientes:
[α]D 25 a 589 nm= + 31,6 (c = 0,39% g/100ml en DMSO)
Espectro de masas (método A), ES+/-: [M+H]+: m/z 391. Tr (min) = 0,85.
Espectro RMN 1H (400 MHz, δ en ppm, DMSO-d6): 1,06 (d, J = 6,1 Hz, 3 H); 1,07 (d, J = 6,1 Hz, 3 H); 1,63 (s, 3 H); 3,36 a 3,68 (m, 12 H); 88 (d ancho, J = 12,7 Hz, 1H) ; 4,12 (d, J = 12,7 Hz, 1 H); 4,87 (s, 1 H).
La (S)-2-metil-7-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo [1,2-a]pirimidin-5(1 H)-ona se puede preparar como se describe en el ejemplo 1 a.
imagen26
El 2-isopropoxi-etil tolueno-4-sulfonato se puede preparar como se describe en la patente US2008/21032 A1.
imagen27
Ejemplo 5a: (S)-1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-metil-7-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo[1,2a]pirimidin-5(1H)-ona
imagen28
A 0,500 g (1,643 mmol) de (S)-2-metil-7-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo [1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona, en disolución en 15 cm3 de acetonitrilo, se añade a una temperatura próxima a 20°C, 1,185 g (16,43 mmol) de óxido de isobutileno y 0,535 g (16,43 mmol) de carbonato de cesio. Después de 1 hora de agitación a 120°C y 1 hora 30 a 130°C en un aparato de microondas, el medio de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa), después se diluye en 30 cm3 de acetato de etilo, después se lava 2 veces con 20 cm3 de agua destilada y 30 cm3 de disolución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar un aceite amarillo claro que se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre sílice [eluyente: diclorometano / metanol / acetonitrilo (94/3/3 en volúmenes)]. Después de concentrar las fracciones a presión reducida (2,7 kPa), se obtienen 500 mg de (S)-1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-metil-7-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona en forma de un sólido blanco que funde a 72°C y cuyas características son las siguientes:
E11799724
25-02-2015
[α]D 25 a 589 nm= + 55,5 (c = 2,380 mg / 0,5 ml DMSO)
Espectro de masas (método A), ES+/-: [M+H]+: m/z 377. Tr (min) = 0,65.
Espectro RMN 1H (400 MHz, δ en ppm, DMSO-d6): 1,11 (s, 3 H); 1,16 (s, 3 H); 1,68 (s, 3 H); 3,17 (d, J = 15,0 Hz, 1 H); 3,33 a 3,46 (m, 4 H); 3,54 a 3,66 (m, 5 H); 3,88 (d ancho, J=12,7 Hz, 1 H) ; 4,17 (d, J = 12,7 Hz, 1 H); 4,82 (s, 1 H); 4,88 (s, 1 H).
La (S)-2-metil-7-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo [1,2-a]pirimidin-5(1 H)-ona se puede preparar como se describe en el ejemplo 1 a.
imagen29
Ejemplo 6a : (S)-1-(2-metoxi-2-metil-propil)-2-metil-7-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo [1,210 a]pirimidin-5(1 H)-ona
imagen30
0,500 g (1,328 mmol) de (S)-1-(2-hidroxy-2-metil-propil)-2-metil-7-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo [1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona, en suspensión en 45 cm3 de tetrahidrofurano, se añaden a una temperatura próxima a 20°C, 58,4 mg (1,461 mmol) de hidruro de sodio al 60% en aceite y 91 µl (1,461 mmol) de iodometano. Después de 15 16 horas de agitación a 50°C, se añaden 372 mg (9,296 mmol) de hidruro de sodio al 60% en aceite, 661 µl (10,62 mmol) de iodometano y 2cm3 de dimetilformamida. Después de 16 horas de agitación a 50°C se añaden 10 cm3 de agua destilada. El medio de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) después se diluye en 70 cm3 de diclorometano y se lava 3 veces con 30 cm3 de agua destilada, después 30 cm3 de disolución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica obtenida se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra a
20 sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar 317 mg de un sólido beis que se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre sílice [eluyente: diclorometano / metanol / acetonitrilo (98/1/1 en volúmenes)]. Después de concentrar las fracciones a presión reducida (2,7 kPa), se obtienen 240 mg de (S)-1-(2-metoxi-2-metil-propil)-2-metil7-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona en forma de un sólido blanco que funde a entre 56 y 60°C y cuyas características son las siguientes:
25 [α]D 25 a 589 nm= + 55,5 (c = 0,4% g/100ml en DMSO)
Espectro de masas (método A), ES+/-: [M+H]+: m/z 391. Tr (min) = 0,84.
Espectro RMN 1H (400 MHz, δ en ppm, DMSO-d6): 1,12 (s, 3 H); 1,15 (s, 3 H); 1,63 (s, 3 H); 3,11 (s, 3 H); 3,24 (d, J = 15,2 Hz, 1 H); 3,33 a 3,49 (m, 4 H); 3,59 a 3,63 (m, 4 H); 3,67 (d, J = 15,2 Hz, 1 H); 3,88 (d ancho, J=12,7 Hz, 1 H) ; 4,16 (d, J = 12,7 Hz, 1 H); 4,87 (s, 1 H).
30 La (S)-1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-metil-7-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo [1,2-a]pirimidin-5(1H)ona se puede preparar como se describe en el ejemplo 5a.
imagen31
E11799724
25-02-2015
Ejemplo 7A : 1-((2-Isopropoxietil)-2,2-dimetil-7-(morfolin-4-il)-2,3-dihidroimidazo [1,2-a]pirimidin-5(1 H)-ona
imagen32
150 mg de 7-cloro-1-(2-isopropoxietil)-2,2-dimetil-2,3-dihidroimidazo [1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona en 2 ml de morfolina se calientan al microondas a 80°C durante 45 min. El producto bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre
5 gel de sílice (CH2Cl2 100% a CH2Cl2/MeOH, 92/8). Se obtienen 0,085g (Rto = 60%) de 1-(2-isopropoxietil)-2,2dimetil-7-(morfolin-4-il)-2,3-dihidroimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1 H)-ona en forma de un sólido beis y cuyas características son las siguientes:
Espectro de masas (método A), ES+/-: Tr : 1,31 min, M/Z = 337.
Espectro RMN 1H (250 MHz, δ en ppm, DMSO-d6): 1,07 (d, 6 H), 1,28 (s, 6 H), 3,27 -3,35 (m, 1 H), 3,38 (t, 4 H), 10 3,47 -3,65 (m, 10 H), 4,78 (s, 1 H).
La 7-cloro-1-(2-isopropoxietil)-2,2-dimetil-2,3-dihidroimidazo [1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona puede prepararse de la siguiente manera.
imagen33
A 0,200g de 7-cloro-2,2-dimetil-2,3-dihidroimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1 H)-ona en suspensión en 7ml de CH3CN, se
15 añaden 0,65g de carbonato de cesio y 0,51g de 2-isopropoxietil 4-metilbenzenesulfonato. Se calienta la mezcla a 65°C durante 36 h. Se añade agua, acetato de etilo, a continuación después de decantar la fase orgánica se seca con sulfato de magnesio, después de evapora. El bruto se purifica por cromatografía flash en gel de sílice (CH2Cl2/MeOH, 99/1). Se obtienen 0,17g (Rto = 45%) de 7-cloro-1-(2-isopropoxietil)-2,2-dimetil-2,3-dihidroimidazo [1,2-a]pirimidin-5(1 H)-ona en forma de polvo marrón.
20 El 2-isopropoxi-etil tolueno-4-sulfonato se puede preparar como se describe en la patente US2008/21032 A1.
imagen34
\ La 7-cloro-2,2-dimetil-2,3-dihidroimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona puede prepararse de la manera siguiente.
imagen35
25 Se ponen en suspensión 18,5 g de 7-hidroxi-2,2-dimetil-2,3-dihidroimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona en 200 ml de dicloroetano. Se añaden 48 ml de POCl3 y se calienta a 60°C durante 3 h. Después de volver a TA los disolventes se evaporan a sequedad. El residuo se recoge en agua y AcOEt, se añade NaOH al 30% hasta pH 12. El producto precipitado se filtra, después se seca. Se obtienen 16,9 g (Rto = 83%) de 7-cloro-2,2-dimetil-2,3-dihidroimidazo[1,2a]pirimidin-5(1H)-ona en forma de un sólido amarillo y cuyas características son las siguientes:
30 Espectro de masas (método A) LC/MS: Tr : 1,92 min, M/Z = 200.
5
10
15
20
25
30
35
E11799724
25-02-2015
La 7-hidroxi-2,2-dimetil-2,3-dihidroimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona puede prepararse de la manera siguiente.
imagen36
A 250ml de metanol bajo nitrógeno se añaden 5,21g de sodio. Una vez que la disolución es total y se vuelve a TA, se añaden 20g de bromuro de 5,5-dimetil-4,5-dihidro-imidazol-2-amina y 31,2g de malonato de etilo. Se calienta el medio a reflujo durante 16h. El medio de reacción se concentra a sequedad, después se recoge en 40ml de agua helada. El producto esperado precipita por adición de HCL 1N. El precipitado obtenido se filtra, se lava con agua y después se seca en estufa a 50°C. Se obtienen 18,62g (Rto = 97%) de 7-hidroxi-2,2-dimetil-2,3-dihidroimidazo [1,2a]pirimidin-5(1H)-ona en forma de un sólido blanco.
El bromuro de 5,5-dimetil-4,5-dihidro-imidazol-2-amina se puede preparar de la manera siguiente.
imagen37
25g de 2-metilpropan-1,2-diamina se solubilizan en 250ml de agua. Se enfría a 0°C, después se añaden en fracciones 33,7g de bromuro de cianógeno. Se deja que el medio de reacción suba a TA y se deja con agitación durante 3 horas. El medio se concentra a sequedad. El aceite obtenido se recoge en 25ml de etanol, se añaden 300ml de éter. El producto precipita. Se filtra, después se seca. Se obtienen 55,78g (Rto = 99%) de 5,5-dimetil-4,5dihidro-imidazol-2-amina en forma de un polvo blanco.
Ejemplo 8A : 1'-(2-metoxietil)-7'-morfolin-4-ilspiro[ciclopentan-1,2'-imidazo[1,2-a]pirimidin]-5'-ona
imagen38
150 mg de 7'-cloro-1'-(2-metoxietil)spiro[ciclopentan-1,2'-imidazo[1,2-a]pirimidin]-5'-ona en 2 ml de morfolina se calientan al microondas a 80°C durante 45 min. El producto bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (CH2Cl2 100% a CH2Cl2/MeOH, 92/8). Se obtienen 0,070g (Rto = 52%) de 1'-(2-metoxietil)-7-morfolin-4ilspiro[ciclopentan-1,2'-imidazo[1,2-a]pirimidin]-5'-ona en forma de un sólido blanco y cuyas características son las siguientes:
Espectro de masas (método A), ES+/-: Tr : 1,48 min, M/Z = 335.
Espectro RMN 1H (400 MHz, δ en ppm, DMSO-d6): 1,48 -1,97 (m, 8 H), 3,27 (s, 3 H), 3,32 -3,42 (m, 6 H), 3,51 (t, 2H), 3,61 (t, 4 H), 3,69 (s, 2 H), 4,78 (s, 1 H)
La 7'-cloro-1'-(2-metoxietil)spiro[ciclopentan-1,2'-imidazo[1,2-a]pirimidin]-5'-ona se puede preparar de la siguiente manera.
imagen39
0,200g de 7'-clorospiro[ciclopentan-1,2'-imidazo[1,2-a]pirimidin]-5'-ona se ponen en suspensión en 7ml de CH3CN, se añaden 0,62g de carbonato de cesio y 0,49g de 2-metoxietil 4-metilbencenosulfonato. Se calienta la mezcla a 65°C durante 36 h. Se añade agua, acetato de etilo, a continuación después de decantar la fase orgánica se seca con sulfato de magnesio, después de evapora. El bruto se purifica por cromatografía flash en gel de sílice (CH2Cl2/MeOH, 99/1). Se obtienen 0,16g (Rto = 41%) de 7'-cloro-1'-(2-metoxietil)espiro[ciclopentan-1,2'-imidazo[1,2a]pirimidin]-5'-ona en forma de polvo marrón y cuyas características son las siguientes:.
Espectro de masas (método A), ES+/-: Tr : 2,31 min, M/Z = 284
5
10
15
20
25
30
35
E11799724
25-02-2015
El 2-metoxietil 4-metilbencenosulfonato se puede preparar como se describe en « la patente US2008/21032 A1. »
imagen40
La 7'-cloroespiro[ciclopentan-1,2'-imidazo[1,2-a]pirimidin]-5'-ona se puede preparar de la siguiente manera.
imagen41
3,935 g de 7'-hidroxiespiro[ciclopentan-1,2'-imidazo[1,2-a]pirimidin]-5'-ona se ponen en suspensión en 60 ml de 1,2dicloroetano. Se añaden 8,78 mL de POCl3 y el medio se calienta a 65°C durante 2H. El medio se concentra a sequedad. El residuo se recoge en 80 ml de EtOAc y 10 ml H2O después de enfriar en baño de hielo. Se añade NaOH concentrada hasta pH 7. La fase acuosa se extrae con EtOAc, después la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio. Después de evaporar el disolvente, se obtienen 1,8 g (Rto= 42%) de 7-cloroespiro[ciclopentan-1,2imidazo[1,2-a]pirimidin-5'-ona en forma de un sólido marrón cuyas características son las siguientes:
Espectro de masas (método A), ES+/-: Tr : 1,97 min, M/Z = 226
La 7'-hidroxiespiro[ciclopentan-1,2'-imidazo[1,2-a]pirimidin]-5'-ona se puede preparar de la siguiente manera.
imagen42
Se añaden 2,37 g de sodio de manera fraccionada a 10 ml de MeOH. Después de la disolución total, se añaden 5,68 g de 1,3-diazaspiro[4.4]non-2-en-2-amina previamente solubilizada en 5 ml de MeOH, después 25,38 ml de malonato de etilo. La mezcla se calienta a 100 °C, después de 4h de calentamiento el medio se concentra a sequedad. El aceite obtenido se recoge en éter. El precipitado se filtra, el residuo se recoge en 10 mL de H2O y se acidifica con HCl conc. hasta pH 3-4. El precipitado formado se filtra, se lava con éter y se seca en estufa bajo vacío. Se obtienen 3,97 g (Rto = 74%) de 7'-hidroxiespiro[ciclopentan-1,2'-imidazo[1,2-a]pirimidin]-5'-ona en forma de un sólido beis.
La 1,3-diazaspiro[4.4]non-2-en-2-amina se puede preparar de la siguiente manera.
imagen43
3,35 g de 1-(aminometil)ciclopentanamina se solubilizan en 20 ml de agua, previamente enfriada en un baño de hielo. Se añaden 3,52 g de BrCN, después se agita la mezcla durante 3h a TA. Se evapora el disolvente. Se obtienen 5,67g (Rto = 88%) de 1,3-diazaspiro[4.4]non-2-en-2-amina en forma de un aceite marrón.
La 1-(aminometil)ciclopentanamina se puede preparar de la siguiente manera.
imagen44
14,1 g de 1-(aminometil)-N-bencilciclopentanamina se solubilizan en 28 ml de ácido acético y 80 mL de metanol. Se añaden 3,67 g de paladio sobre carbono al 5%, después la mezcla se coloca en una bomba de hidrógeno a 7 bar de hidrógeno a 30°C. La mezcla de reacción se agita a 30°C durante 24h. Después de filtrar sobre Celite, el medio se concentra, después el aceite obtenido se recoge en 5 ml H2O y 180 ml de Et2O. La fase acuosa se basifica por adición, gota a gota, de NaOH concentrado. La fase acuosa se extrae con Et2O. Las fase orgánicas se secan sobre sulfato de magnesio, después se concentran. Se obtienen 3,57 g (Rto = 76%) de 1-(aminometil)ciclopentanamina en forma de un aceite amarillo.
La 1-(aminometil)-N-bencilciclopentanamina se puede preparar de la siguiente manera.
imagen45
14,1 g de 1-(bencilamino)ciclopentanocarbonitrilo se solubilizan en 300 ml de Et2O. La mezcla se enfría, después se añade en fracciones 10,68 g de LiAlH4 manteniendo la T °C alrededor de -5°C -0°C. Se pone con agitación y con nitrógeno, a 0°C durante 1h. Después de volver a TA, se añaden gota a gota 11 ml de H2O, después 11 ml de KOH
E11799724
25-02-2015
al 15% y por ultimo 33 ml de H2O manteniendo la Tª inferior a 15°C. El precipitado se filtra sobre Celite, después ña fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio. Los disolventes se evaporan a sequedad. Se obtienen 14,23 g (Rto = 99%) de 1-(aminometil)-N-bencilciclopentanamina en forma de un aceite amarillento.
El 1-(bencilamino)ciclopentanocarbonitrilo se puede preparar de la siguiente manera.
imagen46
7 g de ciclopentanona se solubilizan en 10 ml de bencilamina. La mezcla de reacción se agita durante 30 min con argón y a TA. Se añaden gota a gota 12,75 ml de TMSCN, después se pone con agitación durante 1h. Se evapora a sequedad. Se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (Hept/EtOAc 99:1, a Hept/EtOAc 65:35). Se obtienen 14,15 g (Rto = 85%) de 1-(bencilamino)ciclopentanocarbonitrilo en forma de un aceite incoloro.
10 Ejemplo 9A : 1'-(2-Isopropoxiietil)-7'-morfolin-4-ilspiro[ciclopentan-1,2'-imidazo[1,2-a]pirimidin]-5'-ona
imagen47
150 mg de 7'-cloro-1'-(2-isopropoxietil)espiro[ciclopentan-1,2'-imidazo[1,2-a]pirimidin]-5'-ona en 2 ml de morfolina se calientan al microondas a 80°C durante 45 min. El producto bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (CH2Cl2 100% a CH2Cl2/MeOH, 92/8). Se obtienen 0,085g (Rto = 61%) de 1'-(2-isopropoxietil)-7-morfolin-4
15 ilspiro[ciclopentan-1,2'-imidazo[1,2-a]pirimidin]-5'-ona en forma de un sólido blanco cuyas características son las siguientes:
Espectro de masas (método A), ES+/-: Tr : 1,25 min, M/Z = 363.
Espectro RMN 1H (400 MHz, δ en ppm, DMSO-d6): 1,07 (d, 6 H), 1,51 -1,77 (m, 6 H), 1,79 -1,97 (m, 2 H), 3,31 (m, 1 H), 3,39 (t, 4 H), 3,48 -3,64 (m, 8 H), 3,69 (s, 2 H), 4,77 (s, 1 H).
20 La 7'-cloro-1'-(2-isopropoxietil)spiro[ciclopentan-1,2'-imidazo[1,2-a]pirimidin]-5'-ona se puede preparar de la siguiente manera.
imagen48
0,200g de 7'-clorospiro[ciclopentan-1,2'-imidazo[1,2-a]pirimidin]-5'-ona se ponen en suspensión en 7ml de CH3CN, se añaden 0,70g de carbonato de cesio y 0,55g de 2-isopropoxietil 4-metilbencenosulfonato. Se calienta la mezcla a
25 65°C durante 36 h. Se añade agua, acetato de etilo, a continuación después de decantar la fase orgánica se seca con sulfato de magnesio, después de evapora. El bruto se purifica por cromatografía flash en gel de sílice (CH2Cl2/MeOH, 99/1). Se obtienen 0,17g (Rto = 47%) de 7'-cloro-1'-(2-isopropoxietil)espiro[ciclopentan-1,2'imidazo[1,2-a]pirimidin]-5'-ona en forma de polvo marrón y cuyas características son las siguientes:.
Espectro de masas (método A), ES+/-: Tr : 2,59 min, M/Z = 312
30 El 2-isopropoxi-etil tolueno-4-sulfonato se puede preparar como se describe en la patente US2008/21032 A1.
imagen49
E11799724
25-02-2015
La 7'-clorospiro[ciclopentan-1,2'-imidazo[1,2-a]pirimidin]-5'-ona se puede preparar como se describe en el ejemplo 8a.
imagen50
Ejemplo 10A : Composición farmacéutica
Se prepararon comprimidos que respondían a la fórmula siguiente:
Producto del ejemplo 2a
0,2 g
Excipiente para un comprimido terminado de
1 g
(detalle del excipiente: lactosa, talco, almidón, estearato de magnesio).
El ejemplo 2a se toma como ejemplo de preparación farmacéutica, pudiendo realizarse esta preparación si se desea con otros productos en ejemplos en la presente solicitud.
Ejemplo 1b : (8S)-9-(2-Etilbutil)-2-(morfolin-4-il)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,210 a]pirimidin-4-ona
imagen51
Una suspensión de 200 mg (0,657 mmol) de (8S)-2-(morfolin-4-il)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, 542 mg (3,285 mmol) de 3-(bromometil)pentano y 1,392 g (4,271 mmol) de carbonato de cesio en 5 cm3 de acetonitrilo se calienta en microondas a 180°C durante 1h30. El medio de reacción se diluye con 100 cm3
15 de acetato de etilo, después la fase orgánica se lava con 2 veces con 10 cm3 de agua destilada y 2 veces con 10 cm3 de una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El bruto obtenido se purifica por cromatografía flash en sílice [eluyente: diclorometano / metanol / acetonitrilo (90/5/5 en volúmenes)]. Después de evaporar las fracciones a presión reducida, la mezcla obtenida se purifica por
20 HPLC en las siguientes condiciones:
Equipo : Hipersep de Novasep
Fase estacionaria quiral: Whelk01 SS 10µm lote mixto 7,5x40 cm de Regis
Fase móvil: 0,1% Et3N mezclado con Heptano 80% y EtOH 20%
Caudal: 300 ml/min
25 Detección: UV 254 nm
Después de evaporación de las fracciones a presión reducida, se obtienen 86 mg de (8S)-9-(2-etilbutil)-2-(morfolin-4il)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona, en forma de sólido blanco, cuyas características son las siguientes :
Espectro de Masas (método A) : ES+/-: [M+H]+: m/z 389
30 Espectro RMN 1H (400 MHz, δ en ppm, DMSO-d6): 0,83 (m, 6 H); 1,12 a 1,37 (m, 4 H); 1,85 (m, 1 H); 2,15 (m, 1 H); 2,36 (m, 1 H); 2,89 (dd, J = 7,9 y 13,5 Hz, 1 H); 3,23 (m, 1 H); 3,39 (m, 4 H); 3,60 (m, 4 H); 4,11 (m, 1 H); 4,19 (dd, J = 6,8 y 13,5 Hz, 1 H); 4,52 (m, 1 H); 4,96 (s, 1 H).
5
10
20
25
30
35
E11799724
25-02-2015
La (8S)-2-(morfolin-4-il)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona puede prepararse de la manera siguiente.
imagen52
Una mezcla de 1 g de (8S)-2-cloro-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona y 15 mL de morfolina se calienta a 80°C. Al cabo de una hora y media de calentamiento y después del control por LC/MS, la reacción ha finalizado. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. Sobre el residuo obtenido, se añaden 10 ml de agua fría y 100 ml de acetato de etilo. La fase orgánica resultante se separa, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida para proporcionar 1,2 g de (8S)-2(morfolin-4-il)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona cuyas características son las siguientes:
Espectro de masas (método A), ES+/-: [M+H]+: m/z 305; [M-H]-: m/z 303; Tr (min) = 0,49
[α]D25 a 589 nm = + 14,2 +/-0,6 (c = 2,25 mg / 0,5 ml MeOH)
La (8S)-2-cloro-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona puede prepararse de la manera siguiente.
imagen53
La separación de los dos enantiómeros de (8R,8S)-2-cloro-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (17 g) se realiza por cromatografía quiral : fase estacionaria: Chiralpak AD; fase móvil: EtOH (20%) / Heptano (80%). El enantiómero levógiro se concentra para proporcionar 8,52 g de (R)-2-cloro-8-(trifluorometil)6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona, en forma de un polvo blanco. El enantiómero dextrógiro se concentra para obtener 8.21 g de (8S)-2-cloro-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona, en forma de un polvo blanco, cuyas características son las siguientes:
Espectro de masas (método A), ES+/-: [M+H]+: m/z 254; [M-H]-: m/z 252; Tr (min) = 0,51
[α]D25 a 589 nm = + 21,3 +/-0,5 (MeOH)
La (8R,8S)-2-cloro-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona puede prepararse de la manera siguiente.
imagen54
A una suspensión de 34 g de (8R,8S)-2-hidroxi-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona en 500 mL de 1,2-dicloroetano se añaden, a temperatura ambiente y bajo atmósfera de argón, 60 mL de oxicloruro de fósforo. La mezcla obtenida se calienta entonces a 65ºC. Después de tres horas de agitación a 65°C, la reacción ha finalizado según el control por LC/MS. Después de enfriar, la mezcla de reacción se evapora a sequedad bajo presión reducida. El residuo obtenido se recoge con 100 mL de agua fría y 400 mL de acetato de etilo. A la mezcla obtenida se añade sosa al 32% hasta pH = 6. La fase orgánica resultante se separa, después se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y concentra bajo presión reducida para proporcionar un residuo naranja. Este residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice: CH2Cl2 / MeOH: 97/03) para proporcionar 20 g de (8R,8S)-2-cloro-8(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona, en forma de un sólido blanco, cuyas características son las siguientes :
Espectro de masas (método A), ES+/-: [M+H]+: m/z 254; [M-H]-: m/z 252; Tr (min) = 0,51
5
10
15
20
25
30
35
40
E11799724
25-02-2015
La (8R,8S)-2-hidroxi-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona puede prepararse de la manera siguiente.
imagen55
Sobre una mezcla de 50 mL de malonato de dietilo se añaden 10 g de hidrocloruro de (4R,4S)-4-(trifluorometil)1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilamina y 10 g de metilato de sodio. La mezcla obtenida se lleva a 100°C durante 75 minutos. La mezcla heterogénea se espesa y se vuelve amarilla con un ligero desprendimiento gaseoso. Después de enfriar, la mezcla de reacción se evapora a sequedad bajo presión reducida. El residuo obtenido se tritura con éter etílico. El sólido formado se filtra sobre una frita y después se recoge en 20 mL de agua fría. A la suspensión espesa obtenida se añade ácido clorhídrico 12 N hasta pH=5-6. La suspensión obtenida se filtra sobre vidrio fritado y la sustancia insoluble se aclara con éter etílico para proporcionar 11,5 g de (8R,8S)-2-hidroxi-8-(trifluorometil)6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona, en forma de un sólido blanco, cuyas características son las siguientes:
Espectro de masas (método A), ES+/-: [M+H]+: m/z 236; [M-H]-: m/z 234; Tr (min) = 0,26
El hidrocloruro de la (4R,4S)-4-(trifluorometil)-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilamina puede prepararse de la manera siguiente.
imagen56
En un autoclave se hidrogenan, bajo 3 bares, a 22 °C, durante 24 horas, una mezcla de 1,1 g de Pd/C al 10%, 22 g de 2-amino-4-(trifluorometil)pirimidina disueltos en 200 ml de agua, 50 mL de metanol y 50 ml de HCl 12N. La mezcla resultante se filtra entonces y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se seca en estufa, en presencia de P2O5, para proporcionar 27 g de hidrocloruro de (4R,4S)-4-(trifluorometil)-1,4,5,6tetrahidropirimidin-2-ilamina, en forma de un sólido gris, cuyas características son las siguientes:
Espectro de masas (método A), ES+/-: [M+H]+: m/z 168; Tr (min) = 0,17
Ejemplo 2B : (8S)-9-(ciclopropilmetil)-2-(morfolin-4-il)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
imagen57
Una suspensión de 200 mg (0,657 mmol) de (8S)-2-(morfolin-4-il)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, 443 mg (3,285 mmol) de -(bromometilciclopropano y 1,392 g (4,271 mmol) de carbonato de cesio en 5 cm3 de DMF se calienta en microondas a 170°C durante 1h. El medio de reacción se diluye con 150 cm3 de acetato de etilo, después la fase orgánica se lava con 2 veces con 10 cm3 de agua destilada y 2 veces con 10 cm3 de una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El bruto obtenido se purifica por cromatografía flash en sílice [eluyente: diclorometano / metanol / acetonitrilo (90/5/5 en volúmenes)]. Después de evaporar las fracciones a presión reducida, se obtienen 178 mg de (8S)-9-(ciclopropilmetil)-2-(morfolin-4-il)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona en forma de un sólido rosado cuyas características son las siguientes:
[α]D25 a 589 nm = + 47,6 +/-1 en DMSO; C = 4,30 mg/ml
Espectro de Masas (método A) : ES+/-: [M+H]+: m/z 359
Espectro de RMN de 1H (400 MHz, δ en ppm, DMSO-d6): 0,24 (m, 1 H); 0,38 a 0,48 (m, 3 H); 1,23 (m, 1 H); 2,09 (m, 1 H); 2,39 (m, 1 H); 2,89 (m, 1 H); 3,21 (m, 1 H); 3,34 a 3,45 (m, 4 H); 3,62 (m, 4 H); 4,12 a 4,24 (m, 2 H); 4,69 (m, 1 H); 4,97 (s, 1 H).
5
10
15
20
30
35
E11799724
25-02-2015
La (8S)-2-(morfolin-4-il)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona se puede preparar como se describe en el ejemplo 1 b.
imagen58
Ejemplo 3b: (8S)-9-ciclopentil-2-(morfolin-4-il)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin4-ona
imagen59
Una suspensión de 200 mg (0,657 mmol) de (8S)-2-(morfolin-4-il)-8-(trifluorometil)-6, 7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, 490 mg (3,285 mmol) de bromociclopropano y 1,392 g (4,271 mmol) de carbonato de cesio en 4 cm3 de DMF se calienta al microondas a 185°C durante 1 h. El medio de reacción se diluye con alrededor de 150 cm3 de acetato de etilo, después la fase orgánica se lava con 2 veces con 10 cm3 de agua destilada y 2 veces con 15 cm3 de una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El bruto obtenido se purifica por cromatografía flash en sílice [eluyente: diclorometano / propanol-1 / acetonitrilo (85/7,5/7,5 en volúmenes)]. Después de evaporar las fracciones a presión reducida, se obtienen 97 mg de (8S)-9-ciclopentil-2-(morfolin-4-il)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4Hpirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona en forma de un sólido amarillento cuyas características son las siguientes:
[α]D25 a 589 nm = -24 en DMSO; C = 1,836 mg/ml
Espectro de Masas (método A) : ES+/-: [M+H]+: m/z 373
Espectro RMN 1H (400 MHz, δ en ppm, DMSO-d6): 1,45 a 1,95 (m, 8 H); 2,00 (m, 1 H); 2,37 (m, 1 H); 3,22 (m, 1 H); 3,40 (m, 4 H); 3,62 (m, 4 H); 4,04 (m, 1 H); 4,52 (m, 1 H); 4,70 (m, 1 H); 4,98 (s, 1 H).
La (8S)-2-(morfolin-4-il)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona se puede preparar como se describe en el ejemplo 1 b.
imagen60
Ejemplo 4b : (8S)-9-(2-hidroxietil)-2-(morfolin-4-il)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
imagen61
Une suspensión de 200 mg (0,657 mmol) de (8S)-2-(morfolin-4-il)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, 565 mg (3,285 mmol) de 2-iodoetanol y 1,392 g (4,271 mmol) de carbonato de cesio en 5 cm3 de acetonitrilo se calienta al microondas a 150 °C durante 1 h después a 170 °C durante 1 h. El medio de reacción se diluye con diclorometano, después se filtra sobre vidrio fritado y el filtrado se evapora a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El bruto obtenido se purifica por cromatografía flash en sílice [eluyente: diclorometano / metanol / acetonitrilo (86/7/7 en volúmenes)]. Después de evaporar las fracciones a presión reducida, se obtienen 23 mg de (8S)-9-(2-hidroxietil)-2-(morfolin-4-il)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona en forma de un sólido naranja que funde a 117ºC y cuyas características son las siguientes:
[α]D25 a 589 nm = + 44 en DMSO; C =1,501 mg/ml
Espectro de Masas (método A) : ES+/-: [M+H]+: m/z 349; [M-H+CO2H]-: m/z 393
E11799724
25-02-2015
Espectro de RMN de 1H (400 MHz, δ en ppm, DMSO-d6): 2,11 (m, 1 H); 2,32 (m, 1 H); 3,19 (m, 1 H); 3,24 a 3,44 (m parcialmente enmascarado, 5 H); 3,50 a 3,78 (m, 6 H); 4,09 (m, 1 H); 4,18 (m, 1 H); 4,61 (m, 1 H); 4,79 (t ancho, J=5,7 Hz, 1 H) ; 4,97 (s, 1 H).
La (8S)-2-(morfolin-4-il)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona se puede preparar como se describe en el ejemplo 1 b.
imagen62
Ejemplo 5b: (S)-9-(2-Isopropoxi-etil)-2-(morfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
imagen63
10 A 2,18 g (7,165 mmol) de (S)-2-(morfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona, en suspensión en 120 cm3 de acetonitrilo, se añade a una temperatura próxima a 20°C, 3,03 g (9,312 mmol) de 2isopropoxi-etil toluen-4-sulfonato y 2,40 g (9,312 mmol) de carbonato de cesio. Después de 16 horas de agitación a reflujo del acetonitrilo, el medio de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa), después se diluye en 130 cm3 de diclorometano y se lava 3 veces con 40 cm3 de agua destilada, después 30 cm3 de disolución
15 saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar 3,7 g de un aceite amarillo claro que se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre sílice [eluyente: diclorometano / metanol / acetonitrilo (98/1/1 en volúmenes)]. Después de concentración de las fracciones a presión reducida (2,7 kPa), se obtiene un aceite amarillo que se tritura en 5 cm3 de éter diisopropílico durante 30 min. Después de filtrar el sólido, se obtienen 1,96 g de (S)-9-(2-isopropoxi-etil)-2
20 (morfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona en forma de un sólido blanco que funde a 115,5 °C y cuyas características son las siguientes:
[α]D25 a 589 nm= + 59,1 (c = 2,05 mg / 0,5 ml DMSO)
Espectro de Masas ES +/-: [M+H]+: m/z 391. Tr (min) = 0,85, método A.
Espectro RMN 1H (400 MHz, δ en ppm, DMSO-d6): 1,05 (d, J = 6,1 Hz, 3 H);
25 1,07 (d, J = 6,1 Hz, 3 H); 2,06 (m, 1 H); 2,36 (m, 1 H); 3,17 (m, 1 H);
3,32 a 3,44 (m, 5 H); 3,49 a 3,67 (m, 7 H); 4,10 a 4,24 (m, 2 H); 4,59 (m, 1 H); 4,98 (s, 1 H).
La (8S)-2-(morfolin-4-il)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona se puede preparar como se describe en el ejemplo 1 b.
imagen64
30 El 2-isopropoxi-etil tolueno-4-sulfonato se puede preparar como se describe en la patente US2008/21032 A1. 5
imagen65
10
15
20
25
30
35
E11799724
25-02-2015
Ejemplo 6b: (S)-2-(morfolin-4-il)-9-[2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-etil]-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4Hpirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
imagen66
A 0,3 g (0,986 mmol) de (S)-2-(morfolin-4-il)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona, en suspensión en 12 cm3 de acetonitrilo, se añade a una temperatura próxima a 20°C, 0,481 g (2,958 mmol) de 5-cloro1,1,1-trifluoro-3-oxapentano y 1,285 g (3,944 mmol) de carbonato de cesio. Después de 1 hora de agitación a 160°C en un aparato de microondas, el medio de reacción se vierte en 40 cm3 de acetato de etilo, después de lava 3 veces con 25 cm3 de agua destilada. Las fases acuosas se reúnen, después se extraen con 20 cm3 de acetato de etilo. Las fases orgánicas se reúnen, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar 0,4 g de un aceite naranja. Este aceite se purifica por cromatografía ultra-rápida sobre sílice [eluyente: diclorometano / metanol / acetonitrilo (92/4/4 en volúmenes)]. Después de concentrar las fracciones a presión reducida, se obtienen 0,35 g de un aceite naranja que se tritura en 6 cm3 de diisopropiléter durante 30 minutos. Después de filtrar el sólido, se repite esta operación una segunda vez. El sólido se lava una última vez con 5 cm3 de pentano, después se seca a presión reducida (2,7 kPa) para dar 0,091 g de (S)-2-(morfolin4-il)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona en forma de un sólido blanco que funde a 107,8 °C, y cuyas características son las siguientes:
[α]D25 a 589 nm= + 86 (c = 1,618 mg / 0,5 ml MeOH)
Espectro de Masas (método A) (ES+/-) [M+H]+: m/z 431.
Espectro RMN 1H (400 MHz, δ en ppm, DMSO-d6): 2,08 (m, 1 H); 2,37 (m, 1 H); 3,19 (m, 1 H); 3,21 a 3,51 (m parcialmente enmascarado, 5 H); 3,61 (m, 4 H); 3,75 a 3,93 (m, 2 H); 4,09 (q, J = 9,5 Hz, 2 H); 4,18 (m, 2 H); 4,58 (m, 1 H); 4,99 (s, 1 H).
La (8S)-2-(morfolin-4-il)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona se puede preparar como se describe en el ejemplo 1 b.
imagen67
Ejemplo 7B : (8S)-3-Fluoro-9-(2-isopropoxi-etil)-2-(morfolin-4-il)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4Hpirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
imagen68
A 0,075 g (0,209 mmol) de (8S)-2-cloro-3-fluoro-9-(2-isopropoxi-etil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4Hpirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona, en disolución en 2 cm3 de acetonitrilo, se añade a una temperatura próxima a 20°C, 1 ml de morfolina. Después de 1 hora de agitación a 100°C en un aparato de microondas, el medio de reacción se vierte en 10 cm3 de acetato de etilo, después de lava 3 veces con 10 cm3 de agua destilada. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar un aceite incoloro que se tritura en 5 cm3 de pentano durante 1 h. Después filtrar el sólido y lavarlo 2 veces con 2 cm3 de pentano, se obtienen 0,055 g de (8S)-3-fluoro-9-(2-isopropoxi-etil)-2-(morfolin-4-il)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona en forma de un sólido blanco que funde a 117°C y cuyas características son las siguientes:
[α]D25 a 589 nm= + 59 +/-0,9 (c = 2,875 mg / 0,5 ml DMSO)
Espectro de Masas (método A) (ES+/-) [M+H]+: m/z 409.
5
10
15
20
25
30
35
40
E11799724
25-02-2015
Espectro RMN 1H (400 MHz, δ en ppm, DMSO-d6): 1,06 (d, J = 6,1 Hz, 3 H); 1,08 (d, J = 6,1 Hz, 3 H); 2,08 (m, 1 H); 2,39 (m, 1 H); 3,123 (m, 1 H); 3,36 (m, 1 H); 3,53 (m, 6 H); 3,58 a 3,67 (m, 5 H); 4,07 a 4,24 (m, 2 H); 4,60 (m, 1 H).
La (8S)-2-cloro-3-fluoro-9-(2-isopropoxi-etil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona se puede preparar de la siguiente manera.
imagen69
A 0,15 g (0,552 mmol) de (8S)-2-cloro-3fluoro-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona, en disolución en 3 cm3 de acetonitrilo, se añade a una temperatura próxima a 20°C, 0,157 g (0,607 mmol) de 2isopropoxi-etil toluen-4-sulfonato y 0,2 g (0,607 mmol) de carbonato de cesio. Después de 1 hora de agitación a 100°C en un aparato de microondas, el medio de reacción se vierte en 25 cm3 de acetato de etilo, después de lava 2 veces con 10 cm3 de agua destilada. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra a sequedad presión reducida (2,7 kPa) para dar 0,254 g de un residuo. Este residuo se purifica por cromatografía flash en sílice [eluyente: ciclohexano/acetato de etilo (8/2 en volúmenes)]. Después de concentración de las fracciones a presión reducida (2,7 kPa), se obtienen 0,86 g de (8S)-2-cloro-3-fluoro-9-(2-isopropoxi-etil)-8(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona en forma de un aceite incoloro cuyas características son las siguientes:
Espectro de Masas (método A) (ES+/-) [M+H]+: m/z 358.
Espectro RMN 1H (400 MHz, δ en ppm, DMSO-d6): 1,06 (d, J = 6,1 Hz, 3 H); 1,08 (d, J = 6,1 Hz, 3 H); 2,12 (m, 1 H); 2,43 (m, 1 H); 3,31 a 3,44 (m, 2 H); 3,51 a 3,68 (m, 3 H); 4,17 (ddd, J=4,1 y 5,3 y 14,2 Hz, 1 H) ; 4,25 (ddd, J=1,4 y 6,3 y 14,2 Hz, 1 H) ; 4,70 (m, 1 H).
El 2-isopropoxi-etil tolueno-4-sulfonato se puede preparar como se describe en la patente US2008/21032 A1.
imagen70
La (8S)-2-cloro-3-fluoro-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona puede prepararse de la forma siguiente.
imagen71
La separación de los enantiómeros de (8R,8S)-2-cloro-3-fluoro-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2a]pirimidin-4-ona se realiza por cromatografía quiral (Chiralpak AD 20µm 80X350 mm 250ml/min 254nm ; 5% EtOH 5% MeOH 90% Heptano +0,1% TEA), a partir de 6,8 g de una mezcla racémica. El enantiómero dextrógiro se concentra para obtener 3,13 g de (8S)-2-cloro-3-fluoro-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin4-ona, en forma de un sólido blanco, cuyas características son las siguientes:
[α]D25 a 589 nm = + 19,6 +/-0,6 (c = 2,488 mg / 0,5 ml MeOH)
Espectro de Masas (método A) (ES+/-) [M+H]+: m/z 272; [M-H]-: m/z 270; Tr (min) = 0,62.
La (8R,8S)-2-cloro-3-fluoro-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona puede prepararse de la forma siguiente.
imagen72
A una solución de 6,5 g de (8R, 8S)-3-fluoro-2-hidroxi-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin4-ona en 20 mL de 1,2-dicloroetano se añaden 8 mL de tricloruro de fósforo. Después de 4 horas de agitación a una temperatura de 65°C y retorno a una temperatura próxima a 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad bajo presión reducida. El residuo se diluye en 150 mL de acetato de etilo y 10 mL de agua helada. A una temperatura comprendida entre 0°C y 10°C, se añade una disolución concentrada de hidróxido de sodio hasta la obtención de un pH comprendido entre 6 y 7. l sólido formado se filtra para proporcionar 3,5 g de un sólido color
10
15
20
30
35
E11799724
25-02-2015
beis S1. El filtrado se decanta y la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida. Después de la purificación del residuo en columna de sílice (eluyente: CH2Cl2 / MeOH 97/03), se obtienen 3,3 g de un sólido amarillo claro S2. Los dos sólidos S1 y S2 se reúnen para proporcionar 6,8 g de (8R, 8S)-2-cloro-3-fluoro-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona, en forma de un polvo amarillo claro, cuyas características son las siguientes :
Espectro de Masas (método B) (ES+/-) [M+H]+: m/z 272; [M-H]-: m/z 270; Tr (min) = 2,9.
La (8R,8S)-3-fluoro-2-hidroxi-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona puede prepararse de la forma siguiente.
imagen73
A una suspensión de 7 g de hidrocloruro de la (4R,4S)-4-(trifluorometil)-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilamina en 35 mL de fluoro propanodioato de dimetilo se añaden 5,6 g de metilato de sodio. Después de 3 horas de agitación de la suspensión a una temperatura de 100°C, el medio obtenido se concentra a sequedad bajo presión reducida. El residuo se recoge en óxido de dietilo, después se filtra con succión en vacío. El sólido obtenido se recoge en 14 mL de agua y la mezcla resultante se enfría en hielo antes de la acidificación hasta pH 5-6 por adición de ácido clorhídrico concentrado (25%). Al cabo de 2 horas de agitación a una temperatura de 0°C y después de una noche a una temperatura próxima a 20°C, la suspensión se filtra y después el sólido se filtra con succión y se seca en vacío sobre P2O5. Se obtienen 6,5 g de (8R, 8S)-3-fluoro-2-hidroxi-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, en forma de un polvo amarillo, cuyas características son las siguientes :
Espectro de Masas (método A) (ES+/-) [M+H]+: m/z 254; [M-H]-: m/z 252; Tr (min) = 0,28.
El hidrocloruro de (4R,4S)-4-(trifluorometil)-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilamina se puede preparar como se describe en el ejemplo 1 b.
imagen74
Ejemplo 8B : (8S)-9-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-(morfolin-4-il)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4Hpirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
imagen75
Una suspensión de 370 mg (1,216 mmol) de (8S)-2-(morfolin-4-il)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, 877 mg (12,16 mmol) de 2,2-dimetiloxirano y 198 g (0,608 mmol) de carbonato de cesio en 4 cm3 de acetonitrilo se calienta en microondas a 120°C durante 1h. El medio de reacción se diluye con diclorometano, después se filtra sobre algodón y el filtrado se evapora a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El bruto obtenido se purifica por cromatografía flash en sílice [eluyente: diclorometano / propanol-1 / acetonitrilo (86/7/7 en volúmenes)]. Después de evaporar las fracciones a presión reducida, se obtienen 62 mg de (8S)-9-(2-hidroxi-2metilpropil)-2-(morfolin-4-il)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona en forma de un sólido blanco cuyas características son las siguientes:
[α]D25 a 589 nm = + 36,4 +/-0,9 en DMSO; C = 3,96 mg/ml
Espectro de Masas (método A) : ES+/-: [M+H]+: m/z 377; [M-H+CO2H]-: m/z 421
Espectro RMN 1H (400 MHz, δ en ppm, DMSO-d6): 1,03 (s, 3 H); 1,15 (s, 3 H); 2,24 (m, 1 H); 2,40 (m, 1 H); 3,01 (d, J = 14,5 Hz, 1 H); 3,18 a 3,43 (m parcialmente enmascarado, 5 H); 3,61 (m, 4 H); 4,13 (m, 1 H); 4,49 (d, J = 14,5 Hz, 1 H); 4,76 (s ancho, 1 H); 4,90 (m, 1 H); 4,95 (s, 1 H).
15
20
25
30
E11799724
25-02-2015
La (8S)-2-(morfolin-4-il)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona se puede preparar como se describe en el ejemplo 1 b.
imagen76
Ejemplo 9B : (S)-9-(2-hidroxi-2-metil-propil)-3-metil-2-(morfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidro-4Hpirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
imagen77
y
Ejemplo 10B : (S)-9-(2-metoxi-2-metil-propil)-2-(morfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidro-4Hpirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
imagen78
A 0,140 g (0,372 mmol) de (S)-9-(2-hidroxy-2-metil-propil)-2-metil-(morfolin-4-il)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4(H)-ona, en suspensión en 6 cm3 de dimetilformamida, se añaden a una temperatura próxima a 20°C, 30 mg (0,744 mmol) de hidruro de sodio al 60% en aceite y 0,264 g (1,860 mmol) de iodometano. Después de 16 horas de agitación a 50°C se añaden 10 cm3 de agua destilada. El medio de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) después se diluye en 30 cm3 de acetato de etilo y se lava 3 veces con 20 cm3 de agua destilada, después 20 cm3 de disolución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica obtenida se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar 95 mg de un sólido amarillo claro que se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre sílice [eluyente: diclorometano / metanol / acetonitrilo (96/2/2 en volúmenes)]. Después de concentrar las fracciones a presión reducida (2,7 kPa), se obtienen 19,6 mg de (S)-9-(2-metoxi-2-metil-propil)-2-(morfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2a]pirimidin-4-ona en forma de un sólido blanco que funde a 172°C y cuyas características son las siguientes:
[α]D25 a 589 nm= + 31,2 (c = 2,897 mg / 0,5 ml DMSO)
Espectro de Masas ES +/-: [M+H]+: m/z 391. Tr (min) = 0,84, método A.
Espectro RMN 1H (400 MHz, δ en ppm, DMSO-d6): 1,07 (s, 3 H); 1,13 (s, 3 H); 2,18 (m, 1 H); 2,39 (m, 1 H); 3,12 (d, J = 14,7 Hz, 1 H); 3,14 (s, 3 H); 3,24 (m, 1 H); 3,32 a 3,45 (m, 4 H); 3,55 a 3,67 (m, 4 H); 4,13 (dd, J = 6,6 y 14,9 Hz, 1 H); 4,54 (d, J = 14,7 Hz, 1 H); 4,73 (m, 1 H); 4,96 (s, 1 H).
y
10,2 mg de (S)-9-(2-hidroxi-2-metil-propil)-3-metil-2-(morfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, en forma de un sólido blanco que funde a 170°C y cuyas características son las siguientes:
Espectro de Masas ES +/-: [M+H]+: m/z 391. Tr (min) = 0,71, método A.
Espectro RMN 1H (400 MHz, δ en ppm, DMSO-d6): 1,05 (s, 3 H); 1,16 (s, 3 H); 1,80 (s, 3 H); 2,24 (m, 1 H); 2,41 (m, 1 H); 3,02 (d, J = 14,4 Hz, 1 H); 3,09 a 3,18 (m, 4 H); 3,30 (m parcialmente enmascarado, 1 H); 3,57 a 3,73 (m, 4 H); 4,17 (dd, J = 7,0 y 14,3 Hz, 1 H); 4,53 (d, J = 14,4 Hz, 1 H); 4,76 (s, 1 H); 4,92 (m, 1 H).
E11799724
25-02-2015
La (S)-9-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-(morfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona se puede preparar como en el ejemplo 8b.
imagen79
Ejemplo 11Ab: (8S)-8-metil-2-(morfolin-4-il)-9-(2-(propan-2-iloxy)etil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4Hpirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
imagen80
y
Ejemplo 11Bb: (8R)-8-metil-2-(morfolin-4-il)-9-(2-(propan-2-iloxi)etil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4Hpirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
imagen81
8-metil-2-(morfolin-4-il)-9-(2-(propan-2-iloxi)etil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
imagen82
Una suspensión de 51 mg (0,160 mmol) de 8-metil-2-(morfolin-4-il)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4Hpirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona, 54 mg (0,208 mmol) de 2-isopropoxi-etil tolueno-4-sulfonato y 68 mg (0,208 mmol) de 15 carbonato de cesio en 2 cm3 de DMF se calienta a 90°C durante 14h. El medio de reacción se diluye con 20 cm3 de acetato de etilo, después la fase orgánica se lava 4 veces con 20 cm3 de agua y 20 cm3 de salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El bruto obtenido se purifica por cromatografía flash en sílice [eluyente: diclorometano / propanol-1 / acetonitrilo (90/5/5 en volúmenes)]. Después de evaporar las fracciones a presión reducida, se obtienen 37 mg de 8-metil-2-(morfolin-4-il)-9-(2-(propan
20 2-iloxi)etil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona en forma de un sólido amarillo claro cuyas características son las siguientes:
Espectro de Masas (método A) : ES+/-: [M+H]+: m/z 405
Espectro RMN 1H (300 MHz, δ en ppm, DMSO-d6): 1,06 (m, 6 H); 1,61 (s, 3 H); 2,07 (m, 1 H); 2,36 (m, 1 H); 3,36 a 3,44 (m, 5 H); 3,47 a 3,58 (m, 4 H); 3,59 a 3,66 (m, 4 H); 3,84 (m, 1 H); 3,97 (m, 1 H); 5,00 (s, 1 H).
25 La mezcla de enantiómeros se purifica por cromatografía preparativa en columna quiral en las condiciones siguientes:
Equipo : Pic solution miniprep
Fase estacionaria quiral: Whelk01 SS 5m injertada kromasil 3x25 cm
Fase móvil: Heptano 50% -EtOH 50%
5
10
15
20
25
E11799724
25-02-2015
Caudal: 40 ml/min Detección: UV 230 nm Después de evaporar las fracciones a presión reducida, se obtienen 3 mg de 8-8-metil-2-(morfolin-4-il)-9-(2-(propan
2-iloxi)etil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona en forma de sólido blanco cuyas
características son las siguientes:
Espectro de Masas (método A) : ES+/-: [M+H]+: m/z 405
Espectro RMN 1H (500 MHz, δ en ppm, DMSO-d6): 1,06 (m, 6 H); 1,61 (s, 3 H); 2,07 (m, 1 H); 2,36
(m, 1 H); 3,36 (m, 1 H); 3,41 (m, 4 H); 3,47 a 3,57 (m, 4 H); 3,62 (m, 4 H); 3,86 (m, 1 H); 3,97 (m, 1 H); 5,00 (s, 1 H).
Tiempo de retención por HPLC en fase quiral: 11,6 minutos
Condiciones utilizadas para HPLC en fase quiral:
Equipo : Gilson
Fase estacionaria quiral: Whelk01 SS 5µm 250x4,6 mm
Fase móvil: Heptano 50% -EtOH 50%
Caudal: 1 ml/min
Detección: UV 254 nm Se obtienen igualmente después de evaporar las fracciones a presión reducida, 10 mg de (8R)-8-metil-2-(morfolin-4il)-9-(2-(propan-2-iloxi)etil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona en forma de sólido blanco cuyas características son las siguientes:
Espectro de Masas (método A) : ES+/-: [M+H]+: m/z 405
Espectro RMN 1H (400 MHz, δ en ppm, DMSO-d6): 1,06 (m, 6 H); 1,61 (s, 3 H); 2,07 (m, 1 H); 2,36
(m, 1 H); 3,36 (m, 1 H); 3,40 (m, 4 H); 3,47 a 3,56 (m, 4 H); 3,62 (m, 4 H); 3,86 (m, 1 H); 3,97 (m, 1 H); 5,00 (s, 1 H).
Tiempo de retención por HPLC en fase quiral: 14,4 minutos
Condiciones utilizadas para HPLC en fase quiral:
Equipo : Gilson
Fase estacionaria quiral: Whelk01 SS 5µm 250x4,6 mm
Fase móvil: Heptano 50% -EtOH 50%
Caudal: 1 ml/min
Detección: UV 254 nm
El 2-isopropoxi-etil tolueno-4-sulfonato se puede preparar como se describe en la patente US2008/21032 A1.
imagen83
La (8R,8S)-8-metil-2-(morfolin-4-il)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona se puede preparar de la siguiente manera.
imagen84
Una suspensión de 97 mg (0,362 mmol) de (8R,8S)-2-cloro-8-metil-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4Hpirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona en 4 cm3 de acetonitrilo se trata a temperatura ambiente con 0,957 cm3 (10,870 mmol) de morfolina. El medio de reacción se calienta a 80°C durante 4h15, después se evapora a sequedad. El residuo
E11799724
25-02-2015
obtenido se recoge en 10 cm3 de acetato de etilo y 2 cm3 de agua. La fase orgánica se separa, se lava con 2 cm3 de agua y después se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El bruto obtenido se purifica por cromatografía flash en sílice [eluyente: diclorometano / propanol1 / acetonitrilo (90/5/5 en volúmenes)]. Después de evaporar las fracciones a presión reducida, se obtienen 53 mg de (8R,8S)-8-metil-2-(morfolin-4-il)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona en forma de un sólido blanco roto cuyas características son las siguientes:
Espectro de Masas (método A) : ES+/-: [M+H]+: m/z 319; [M-H]-: m/z 317
Espectro RMN 1H (300 MHz, δ en ppm, DMSO-d6): 1,43 (s, 3 H); 1,91 (m, 1 H); 2,29 (m, 1 H); 3,30 a 3,53 (m, 5 H); 3,60 (m, 4 H); 4,05 (m, 1 H); 4,92 (s, 1 H); 8,12 (s ancho, 1 H).
La (8R,8S)-2-cloro-8-metil-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona puede prepararse de la forma siguiente.
imagen85
Una suspensión de 91 mg (0,365 mmol) de (8R,8S)-2-hidroxi-8-metil-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4Hpirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona en 3 cm3 de 1,2-dicloroetano se trata a temperatura ambiente con 0,170 cm3 (1,826 mmol) de POCI3. El medio de reacción se calienta a 65°C durante 1h30, después se añaden 2 cm3 de 1,2dicloroetano y el medio de reacción se calienta a 65°C durante 6h. El medio de reacción se evapora a sequedad, después el residuo se diluye con 10 cm3 de acetato de etilo y 0,5 cm3 de agua, después se enfría en un baño de agua-hielo y se basifica hasta pH=10 con una disolución acuosa al 32% de hidróxido de sodio. La fase orgánica se separa, la fase acuosa se extrae con 8 cm3 de acetato de etilo, después las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se evaporan a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 102 mg de (8R,8S)-2-cloro-8-metil-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona en forma de un sólido marrón cuyas características son las siguientes:
Espectro de Masas (método A) : ES+/-: [M+H]+: m/z 268; [M-H]-: m/z 266
La (8R,8S)-2-hidroxi-8-metil-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona puede prepararse de la forma siguiente.
imagen86
Una disolución de 44 mg (1,927 mmol) de sodio en 4 cm3 de metanol se trata a temperatura ambiente con una disolución de 101 mg (0,385 mmol) de hidrobromuro de (4R,4S)-4-metil-4-(trifluorometil)-tetrahidropirimidin-2(1 H)imina en 2 cm3 de metanol, después con 0,264 cm3 (2,312 mmol) de propanodioato de dimetilo. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos, después se calienta a reflujo durante 5h45. Después en enfriamiento, el medio de reacción se evapora a sequedad, después el residuo obtenido se recoge con 0,5 cm3 de agua, después se enfría en un baño de agua-hielo y se acidifica hasta pH=5 con HCl 8N. Después de agitación durante alrededor de 15 minutos, se añaden 3 cm3 de éter, después el medio de reacción se filtra sobre vidrio fritado y se seca a vacío. Se obtienen 92 mg de (8R,8S)-2-hidroxi-8-metil-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4Hpirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona en forma de un sólido beis cuyas características son las siguientes:
Espectro de Masas (método A) : ES+/-: [M+H]+: m/z 250; [M-H]-: m/z 248
Espectro RMN 1H (300 MHz, δ en ppm, DMSO-d6): 1,40 (s, 3 H); 1,92 (m, 1 H); 2,22 (m, 1 H); 3,45(m, 1 H); 3,95 (m, 1 H); 4,61 (s ancho, 1 H); 10,30 (m extendido, 2 H).
El hidrobromuro de (4R,4S)-4-metil-4-(trifluorometil)-tetrahidropirimidin-2(1 H)-imina se puede preparar de la forma siguiente.
imagen87
Una disolución de 87 mg (0,557 mmol) de (3R,3S)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutano-1,3-diamina en 1 cm3 de acetonitrilo se trata a temperatura ambiente con 59 mg (0,557 mmol) de bromuro de cianógeno, después se añaden 2 cm3 de acetonitrilo. El medio de reacción se calienta a reflujo durante 3h, después se evapora a sequedad. Se obtienen 106 mg de hidrobromuro de (3R,3S)-4-metil-4-(trifluorometil)-tetrahidropirimidin-2(1 H)-imina en forma de un sólido marrón cuyas características son las siguientes:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
E11799724
25-02-2015
Espectro de Masas (método A) : ES+/-: [M+H]+: m/z 182
Espectro RMN 1H (300 MHz, δ en ppm, DMSO-d6): 1,45 (s, 3 H); 1,94 (m, 1 H); 2,17 (m, 1 H); 3,11 a 3,44 (m parcialmente enmascarado, 2 H); 6,97 (s ancho, 2 H); 8,17 (s ancho, 1 H); 8,60 (s ancho, 1 H). La (3R,3S)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutano-1,3-diamina se puede preparar de la forma siguiente.
imagen88
Una suspensión de 3,336 g (12,074 mmol) de (3R,3S)-4,4,4-trifluoro-N1-(4-metoxibencil)-3-metilbutano-1,3-diamina y 2,570g (2,415 mmol) de paladio sobre carbono (10%) en 135 cm3 de metanol y 5,31 cm3 de HCl 5N se hidrogena en un autoclave a 50 °C bajo 10 bar de hidrógeno durante 4 días. Se filtra el medio de reacción sobre celite y se evapora a sequedad el filtrado. El sólido marrón obtenido se disuelve en 18 cm3 de agua. La fase acuosa se lava 3 veces con 50 cm3 de éter, después se gasifica con 12 cm3 de una disolución acuosa al 32% de hidróxido de sodio hasta pH=12. Se extrae con 100 cm3 de éter, después 2 veces con 50 cm3 de éter. Las fases orgánicas se combinan, se lavan con 30 cm3 de una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, después se secan sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de filtrar sobre vidrio fritado, el filtrado se evapora a sequedad en rotavapor (la temperatura del baño no debe sobrepasar 20 °C y la presión interna de la bomba del rotavapor no debe ir por debajo de 100 mbar). Se obtienen 1,765 g de (3R,3S)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutano-1,3-diamina en forma de un líquido amarillo cuyas características son las siguientes:
Espectro de Masas (método A) : ES+/-: [M+H]+: m/z 157
Espectro RMN 1 H (300 MHz, δ en ppm, DMSO-d6): 1,11 (s, 3 H); 1,55 (m, 2 H); ۢ,87 (m extendido, 4 H) ;2,68 (m, 2 H).
La (3R,3S)-4,4,4-trifluoro-N1-(4-metoxibencil)-3-metilbutano-1,3-diamina se puede preparar de la forma siguiente.
imagen89
947 mg (24,95 mmol) de LiAlH4 se añaden a temperatura ambiente bajo argón a una disolución de 1,13 g (3,893 mmol) de (3R,3S)-3-amino-4,4,4-trifluoro-N-(4-metoxibencil)-3-metilbutanamida en 45 ml de éter. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 25h, después se añaden 10 cm3 de éter y se agita a temperatura ambiente durante 16h. El medio de reacción se enfría a 0°C, después se le añaden sucesivamente 0,935 cm3 de agua, 0,935 cm3 de una disolución acuosa al 15% de hidróxido de sodio, y 2,8 cm3 de agua. La mezcla se filtra sobre vidrio fritado, el filtrado se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, después se filtra sobre vidrio fritado y el filtrado se evapora a sequedad. El bruto obtenido se purifica por cromatografía flash en sílice (eluyente: diclorometano / acetonitrilo / metanol). Después de evaporar las fracciones a presión reducida se obtienen 365 mg de (3R,3S)-4,4,4trifluoro-N1-(4-metoxibencil)-3-metilbutano-1,3-diamina en forma de un aceite incoloro cuyas características son las siguientes:
Espectro de Masas (método A) : ES+/-: [M+H]+: m/z 277; pico base: m/z 121
,01 (m extendido, 3 H) ۢH (300 MHz, δen ppm, DMSO-d6): 1,10(s ancho, 3H); 1,63(m, 2H); Espectro RMN 1
;2,61 (m, 2 H); 3,60 (s, 2 H); 3,72 (s, 3 H); ۢ,86 (d, J = 8,8 Hz, 2 H); 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 2 H).
Le (3R,3S)-3-amino-4,4,4-trifluoro-N-(4-metoxibencil)-3-metilbutanamida se puede preparar de la forma siguiente.
imagen90
Una suspensión de 4,492 g (21,640 mmol) de hidrocloruro del ácido (3R,3S)-3-amino-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoico en 100 cm3 de diclorometano se trata a temperatura ambiente con 12,450 g (64,920 mmol) de hidrocloruro de N-(3(dimetilamino)propil)-N'-etilcarbodiimida y 8,773 g (64,920 mmol) de hidroxibenzotriazol. A continuación se añaden 13,250 cm3 (95,220 mmol) de trietilamina y 180 cm3 de diclorometano, así como 8,458 cm3 de 4-metoxibencilamina. El medio de reacción se agita durante 15 h a temperatura ambiente. A continuación se añaden 200 cm3 de diclorometano y el medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se filtra sobre vidrio fritado. El sólido blanco obtenido se lava con 200 cm3 de diclorometano, después el filtrado se evapora a sequedad. El bruto obtenido se purifica por cromatografía flash en sílice [eluyente: diclorometano/ propanol-1 / acetonitrilo (98/1/1 y 96/2/2 en volúmenes)]. Después de evaporación de las fracciones a presión reducida, se obtienen 1,632 g de un aceite amarillo que se purifica de nuevo por cromatografía ultrarrápida sobre sílice [eluyente: diclorometano/ propanol-1 / acetonitrilo (98/1/1 y 96/2/2 en volúmenes)]. Después de evaporación de las fracciones a
5
10
15
20
25
30
35
E11799724
25-02-2015
presión reducida se obtienen 1,285 g de (3R,3S)-3-amino-4,4,4-trifluoro-N-(4-metoxibencil)-3-metilbutanamida en forma de un aceite incoloro cuyas características son las siguientes: Espectro de Masas (método A) : ES+/-: [M+H]+: m/z 291; [M-H]-: m/z 289 Espectro RMN 1H (300 MHz, δ en ppm, DMSO-d6): 1,22 (s, 3 H); 2,20 a 2,44 (m, 4 H); 3,73 (s, 3 H);
◌,22 (d, J = 6,1 Hz, 2 H); ۢ,88 (d, J = 8,6 Hz, 2 H); ۢ,20 (d, J = 8,6 Hz, 2 H); 8,46 (t ancho, J = 6,1 Hz, 1 H).
ۢ
El hidrocloruro del ácido (3R,3S)-3-amino-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoico se puede preparar de la forma siguiente.
imagen91
Se añaden 361,4 cm3 de ácido clorhídrico acuoso 5N lentamente a temperatura ambiente a 20 g (100,40 mmol) de (3R,3S)-3-amino-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoato de etilo. Se agita el medio de reacción a temperatura ambiente durante 5 minutos, después se calienta a 90°C durante 3h30. Se añaden tolueno al medio de reacción y éste se evapora a sequedad. Esta operación se efectúa 3 veces. Se obtienen 20,84 g de hidrocloruro del ácido (3R,3S)-3amino-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoico en forma de un sólido amarillo claro cuyas características son las siguientes:
Espectro de Masas (método A) : ES+/-: [M+H]+: m/z 172; [M-H]-: m/z 171
Espectro RMN 1 H (400 MHz, δ en ppm, DMSO-d6): 1,60 (s, 3 H); 2,93 (m, 2 H); 10,11 (m extendido, 3 H).
El (3R,3S)-3-amino-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoato de etilo se puede preparar de la forma siguiente.
imagen92
Una disolución de 1,5 g (8,235 mmol) de (2E)-4,4,4-trifluoro-3-metilbut-2-enoato de etilo y 11,76 cm3 (82,35 mmol) de amoniaco (7N en metanol) en 6 cm3 de acetonitrilo se calienta a 130°C durante 1h20 en microondas. El medio de reacción se diluye con 20 cm3 de diclorometano, después se evapora a sequedad a presión reducida con precaución de forma que la temperatura del baño del rotavapor sea inferior a 25°C y el vacío de la bomba del rotavapor sea superior a 100 mbar. Se obtienen 1,355 g mg de (3R,3S)-3-amino-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoato de etilo en forma de un líquido amarillo cuyas características son las siguientes:
Espectro de Masas (método A) : ES+/-: [M+H]+: m/z 200
Espectro de RMN de 1H (400 MHz, δ en ppm, DMSO-d6): 1,19 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); 1,28 (s, 3 H); ۢ,18 (m extendido, 2 H) ;3,17 (m, 2 H); 4,08 (q, J=7,1 Hz, 2 H).
Ejemplo 12b: 9-(2-metoxietil)-8,8-dimetil-2-(morfolin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
imagen93
0,07g de 2-cloro-9-(2-metoxietil)-8,8-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona en 2,5 ml de morfolina se calientan al microondas a 80°C durante 2h. El producto bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice SiO2 (CH2Cl2 100% a CH2Cl2/MeOH, 92/8). Se obtienen 0,050g (Rto = 58%) de 9-(2-metoxietil)8,8-dimetil-2-(morfolin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona en forma de un sólido blanco cuyas características son las siguientes:
Espectro de Masas LC/MS: Tr : 1,2 min, M/Z = 323.
Espectro de RMN de 1H (400 MHz, δ en ppm, DMSO-d6): 1,29 (s, 6 H), 1,84 (t, 2 H), 3,26 (s, 3 H), 3,37 (t, 4 H), 3,50 (t, 2H), 3,55 -3,64 (m, 6 H), 3,68 -3,75 (m, 2 H), 4,89 (s, 1 H)
La 2-cloro-9-(2-metoxietil)-8,8-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona se puede preparar de la forma siguiente.
5
10
15
20
25
30
35
E11799724
25-02-2015
imagen94
0,19 g de 2-cloro-8,8-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona se ponen en suspensión en 7ml de CH3CN, se añaden 0,58g de carbonato de cesio y 0,27g de metanosulfonato de 2-metoxietilo. Se calienta la mezcla a 65°C durante 36 h. Se añade agua, acetato de etilo, a continuación después de decantar la fase orgánica se seca con sulfato de magnesio, después de evapora. El bruto se purifica por cromatografía flash en gel de sílice SiO2 (CH2Cl2/MeOH, 99/1). Se obtienen 0,17g (Rto = 50%) de 2-cloro-9-(2-metoxietil)-8,8-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-4Hpirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona en forma de polvo marrón cuyas características son las siguientes:
Espectro de masas (método A), ES+/-: 2,35 min, M/Z = 272.
El metanosulfonato de 2-metoxietilo se puede preparar como es descrito por Tavecchia, P. et coll. en Tetrahedron, 1995, vol. 51, N°16, p. 4867 -4890.
imagen95
La 2-cloro-8,8-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona se puede preparar de la forma siguiente.
imagen96
Se ponen en suspensión 1,14 g de 2-hidroxi-8,8-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona en 28 mL de 1,2-dicloroetano. Se añaden 12 mL de POCl3 y el medio se calienta a 65°C durante 2h. El medio se concentra a sequedad. El residuo se recoge en 50 ml de EtOAc y 10 ml H2O después de enfriar en baño de hielo. Se añade NaOH concentrada hasta pH 7. La fase acuosa se extrae con EtOAc, después la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio. Después de evaporar el disolvente, se obtienen 0,8 g (Rto = 55%) de 2-cloro-8,8-dimetil-6,7,8,9tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona en forma de un sólido marrón cuyas características son las siguientes:
Espectro de masas (método A), ES+/-: Tr : 2,14 min, M/Z = 214.
La 2-hidroxi-8,8-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona puede prepararse de la forma siguiente.
imagen97
Se añaden 1,2 g de sodio de manera fraccionada a 15 ml de MeOH. Después de disolución total, se añaden 3g de ,4,4-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-amins previamente solubilizado en 5 ml de MeOH, después 14,4 ml de malonato de etilo. La mezcla se calienta a 100 °C, después de 4h de calentamiento el medio se concentra a sequedad. El aceite obtenido se recoge en éter. El precipitado se filtra, el residuo se recoge en 7 mL de H2O y se acidifica con HCl conc. hasta pH 3-4. El precipitado formado se filtra, se lava con éter y se seca en estufa bajo vacío. Se obtienen 1,14 g (Rto = 90%) de 2-hidroxi-8,8-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona en forma de un sólido beis utilizado tal cual.
El hidrobromuro de 4,4-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-amina puede prepararse de la forma siguiente.
imagen98
Se ponen en suspensión 1,95 g de dihidrobromuro de 3-metilbutano-1,3-diamina en 20 mL de MeOH, se añaden 1,2 g de metanolato de sodio. La mezcla se agita a TA durante 2 h. La mezcla se filtra y se evapora a sequedad. El bruto de reacción se solubiliza en 20 ml de agua, se enfría con un baño de hielo. Se añaden 0,78 g de BrCN y se pone con agitación, a TA, durante 12H. La mezcla se evapora a sequedad, se obtienen 3 g (Rto = cuantitativo) de hidrobromuro de 4,4-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-amina en forma de un aceite translúcido que se utilizará tal cual en lo que sigue.
5
10
15
20
25
30
35
E11799724
25-02-2015
El dihidrobromuro de 3-metilbutano-1,3-diamina puede prepararse de la forma siguiente.
imagen99
Se enfrían 2,8 g de (3-amino-1,1-dimetilpropil)carbamato de etilo con un baño de hielo. Se añaden, gota a gota, 9,9 mL de HBr al 33% en ácido acético y la mezcla se calienta a reflujo durante 2H. Después de volver a TA, se hace precipitar el producto con Et2O, se filtra. El polvo obtenido se seca en estufa a 70ºC. Se obtienen 2,34 g (Rto = 55%) de dihidrobromuro de 3-metilbutano-1,3-diamina en forma de un polvo blanco utilizado tal cual.
El (3-amino-1,1-dimetilpropil)carbamato de etilo puede prepararse de la forma siguiente.
imagen100
Se ponen en disolución 5,12 g de [3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-1,1-dimetilpropil]carbamato de etilo en 47mL de etanol. Se añaden 4 mL de hidrato de hidrazina y la mezcla se calienta a reflujo durante 30 minutos. Después de volver a TA, el medio de reacción se filtra, después el disolvente se evapora. Se obtienen 2,8g (Rto = 88%) de (3amino-1,1-dimetilpropil)carbamato de etilo en forma de una goma marrón utilizada tal cual.
El [3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-1,1-dimetilpropil]carbamato de etilo puede prepararse de la forma siguiente.
imagen101
Se ponen en disolución 34,2 g de carbamato de etilo en tolueno, se añaden 22 mL de BF3,Et2O y se calienta 1h30 a 70°C. Se añaden 11 g de 2-(3-metilbut-2-en-1-il)-1H-isoindol-1,3-diona y se calienta a reflujo durante 12h. Después de volver a TA, la mezcla se evapora a sequedad y se recoge en una mezcla H2O/AcOEt. La fase orgánica se decanta, se lava con una disolución de NaCl saturada y se seca sobre sulfato de magnesio. El bruto se purifica por cromatografía flash en gel de sílice (CH2Cl2/MeOH, 99/1). Se obtienen 5,12 g (Rto = 31%) de [3-(1,3-dioxo-1,3dihidro-isoindol-2-il)-1,1-dimetilpropil]carbamato de etilo en forma de un polvo marrón utilizado tal cual.
La 2-(3-metilbut-2-en-1-il)-1H-isoindol-1,3-diona puede prepararse de la forma siguiente.
imagen102
Se ponen en suspensión 20 g de 1-bromo-3-metilbut-2-eno y 26,1 g de ftalimida en DMF anhidro y la mezcla se calienta a reflujo durante 12H. Después de volver a TA el medio de reacción se filtra, después se recoge con una disolución acuosa saturada de NH4Cl. La fase acuosa se extrae con AcOEt , se lava con una disolución de NaCl, después se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. El sólido obtenido se pone en suspensión en 100 mL de agua y se agita. El producto precipitado se filtra, se lava con éter y se seca en estufa a vacío a 65°C. Se obtienen 18,3 g (Rto = 63%) de 2-(3-metilbut-2-en-1-il)-1H-isoindol-1,3-diona en forma de un polvo blanco utilizado tal cual.
Ejemplo 13b: 9-(2-Isopropoxietil)-8,8-dimetil-2-(morfolin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4ona
imagen103
0,19g de 2-cloro-9-(2-isopropoxietil)-8,8-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona en 2,5 ml de morfolina se calientan al microondas a 80°C durante 2h. El producto bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice SiO2 (CH2Cl2100% a CH2Cl2/MeOH, 92/8). Se obtienen 0,06g (Rto = 29%) de 9-(2isopropoximetil)-8,8-dimetil-2-(morfolin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona en forma de un sólido blanco cuyas características son las siguientes:
5
10
15
20
25
30
E11799724
25-02-2015
Espectro de masas (método A), ES+/-: Tr : 1,43 min, M/Z = 351.
Espectro RMN 1H (400 MHz, δ en ppm, DMSO-d6): 1,07 (d, 6 H), 1,28 (s, 6 H), 1,83 (t, 2 H), 3,37 (t, 4 H), 3,47 -3,57 (m, 5 H), 3,60 (t, 4 H), 3,71 (t, 2 H), 4,89 (s, 1 H)
La 2-cloro-9-(2-isopropoximetil)-8,8-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona se puede preparar de la forma siguiente.
imagen104
0,2 g de 2-cloro-8,8-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona se ponen en suspensión en 7ml de CH3CN, se añaden 0,61g de carbonato de cesio y 0,34g de metanosulfonato de 2-isopropoxietilo. Se calienta la mezcla a 65°C durante 72 h. Se añade agua, acetato de etilo, a continuación después de decantar la fase orgánica se seca con sulfato de magnesio, después de evapora. El bruto se purifica por cromatografía flash en gel de sílice SiO2 (CH2Cl2/MeOH, 99/1). Se obtienen 0,19g (Rto = 67%) de 2-cloro-9-(2-isopropoxietil)-8,8-dimetil-6,7,8,9tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona en forma de polvo blanco cuyas características son las siguientes:
Espectro de masas (método A), ES+/-: 2,35 min, M/Z = 272.
El metanosulfonato de 2-isopropoxietilo se puede preparar como es descrito por Mitsuya, Morihiro et coll. en Bioorganic & Medicinal Chemistry, 1999, vol. 7, N° 11, p 2555 -2568.
imagen105
La 2-cloro-8,8-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona se puede preparar como se describe en el ejemplo 12b.
imagen106
Ejemplo 14b: 9-(2-metoxietil)-7,7-dimetil-2-(morfolin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
imagen107
0,22g de 7,7-dimetil-2-(morfolin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona se solubilizan en DMF anhidro. Se añaden 0,07 g de NaH 60% y se ponen con agitación durante 30min. Se añaden 0,24 g de metanosulfonato de 2-metoxietilo y se calienta a reflujo durante 3h. Después de volver a TA, la mezcla se vierte en una mezcla de agua/hielo/AcOEt. La fase orgánica se decanta, se lava con una disolución de NaCl saturada, después se seca con sulfato de magnesio. Los disolventes se evaporan. El bruto se purifica por cromatografía flash en gel de sílice (CH2Cl2/MeOH, 95/5). Se obtienen 0,1g (Rto = 39%) de 9-(2-metoxietil)-7,7-dimetil-2-(morfolin-4-il)6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona en forma de polvo blanco cuyas características son las siguientes:
Espectro de masas (método A), ES+/-: Tr : 2,54 min, M/Z = 323.
Espectro RMN 1 H (400 MHz, δ en ppm, DMSO-d6): 0,96 (s, 6 H), 3,18 (s, 2 H), 3,25 (s, 3 H), 3,36 (t, 4 H), 3,46 (s, 2H), 3,53 (t, 2 H), 3,61 (t, 4 H), 3,66 (t, 2 H), 4,85 (s, 1 H)
El metanosulfonato de 2-metoxietilo se puede preparar como es descrito por Tavecchia, P. et coll. en Tetrahedron, 1995, vol. 51, N°16, p. 4867 -4890.
imagen108
E11799724
25-02-2015
La 7,7-dimetil-2-(morfolin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona se puede preparar de la forma siguiente.
imagen109
0,7g de 2-cloro-7,7-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona en 5 ml de morfolina se calientan al microondas a 80°C durante 1h30. El producto bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice SiO2 (CH2Cl2 100% a CH2Cl2/MeOH, 92/8). Se obtienen 0,58g (Rto = 62%) de 7,7-dimetil-2-(morfolin-4-il)-6,7,8,9tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona en forma de un sólido blanco cuyas características son las siguientes:
Espectro de masas (método A), ES+/-: Tr : 1,8 min, M/Z = 265.
La 2-cloro-7,7-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona se puede preparar de la forma siguiente.
imagen110
Se ponen en suspensión 2 g de 2-hidroxi-7,7-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona en 49 mL de 1,2-dicloroetano. Se añaden 15 mL de POCl3 y el medio se calienta a 65°C durante 2h. El medio se concentra a sequedad. El residuo se recoge en 50 ml de EtOAc y 10 ml H2O después de enfriar en baño de hielo. Se añade NaOH concentrada hasta pH 7. La fase acuosa se extrae con EtOAc, después la fase orgánica se seca sobre sulfato
15 de magnesio. Después de evaporar el disolvente, se obtienen 1,4 g (Rto = 78%) de 2-cloro-7,7-dimetil-6,7,8,9tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona en forma de un sólido marrón cuyas características son las siguientes:
Espectro de Masas (método A) ES+/-: Tr : 1,94 min, M/Z = 214.
La 2-hidroxi-7,7-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona puede prepararse de la forma siguiente.
imagen111
20 Se añaden 1,4 g de sodio de manera fraccionada a 15 ml de MeOH. Después de disolución total, se añaden 2,7g de ,5,5-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-amins previamente solubilizado en 5 ml de MeOH, después 16,5 ml de malonato de etilo. La mezcla se calienta a 100 °C, después de 4h de calentamiento el medio se concentra a sequedad. El aceite obtenido se recoge en éter. El precipitado se filtra, el residuo se recoge en 7 mL de H2O y se acidifica con HCl conc. hasta pH 3-4. El precipitado formado se filtra, se lava con éter y se seca en estufa bajo vacío.
25 Se obtienen 2 g (Rto = 72%) de 2-hidroxi-7,7-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona en forma de un sólido beis utilizado tal cual.
El hidrocloruro de 5,5-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-amina puede prepararse de la forma siguiente.
imagen112
2,5g de 2,2-dimetilpropano-1,3-diamina y 2,17g de hidrocloruro de guanidina se calientan a 140°C bajo argón 30 durante 4h. Después de volver a TA, se añade el etanol y se evapora a sequedad. Se obtienen 3,9g (Rto = 95%) de hidrocloruro de 5,5-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-amina en forma de un polvo blanco utilizado tal cual.
E11799724
25-02-2015
Ejemplo 15b : 9-(2-Isopropoxietil)-7,7-dimetil-2-(morfolin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4ona
imagen113
0,17g de 7,7-dimetil-2-(morfolin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona se solubilizan en DMF
5 anhidro. Se añaden 0,03 g de NaH 60% y se ponen con agitación durante 30min. Se añaden 0.24 g de metanosulfonato de 2-isopropoxietilo y se calienta a reflujo durante 3h. Después de volver a TA, la mezcla se vierte en una mezcla de agua/hielo/AcOEt. La fase orgánica se decanta, se lava con una disolución de NaCl saturada, después se seca con sulfato de magnesio. Los disolventes se evaporan. El bruto se purifica por cromatografía flash en gel de sílice (CH2Cl2/MeOH, 95/5). Se obtienen 0,08g (Rto = 35%) de 9-(2-isopropoxietil)-7,7-dimetil-2-(morfolin-4
10 il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona en forma de polvo blanco cuyas características son las siguientes:
Espectro de masas (método A), ES+/-: Tr : 1,43 min, M/Z = 351.
Espectro RMN 1 H (400 MHz, δ en ppm, DMSO-d6): 0,96 (s, 6 H), 1,07 (d, 6 H), 3,19 (s, 2 H), 3,36 (br. t, 4 H), 3,46 (s, 2 H), 3,49 -3,66 (m, 9 H), 4,85 (s, 1 H)
15 El metanosulfonato de 2-isopropoxietilo se puede preparar como es descrito por Mitsuya, Morihiro et coll. en Bioorganic & Medicinal Chemistry, 1999, vol. 7, N° 11, p 2555 -2568.
imagen114
La 7,7-dimetil-2-(morfolin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona se puede preparar como se describe en el ejemplo 14b.
imagen115
Ejemplo 16b: 1'-(2-Isopropoxietil)-8'-(morfolin-4-il)-1',2'-dihidro-espiro[ciclopropan-1,3'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'-ona
imagen116
0,1 g de 8'-cloro-1'-(2-isopropoxietil)-1',2'-dihidro-6'H-espiro[ciclopropan-1,3'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'-ona en 0,59 ml de morfolina se calientan al microondas a 80°C durante 2h. El producto bruto se purifica por cromatografía
25 ultrarrápida sobre gel de sílice SiO2 (CH2Cl2 100% a CH2Cl2/MeOH, 92/8). Se obtienen 0,07g (Rto = 63%) de 1-(2isopropoximetil)-8'-(morfolin-4-il)-1',2'-dihidro-espiro[ciclopropano-1,3'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'-ona en forma de un sólido blanco cuyas características son las siguientes:
Espectro de masas (método A), ES+/-: Tr : 1,38 min, M/Z = 349.
Espectro RMN 1H (400 MHz, δ en ppm, DMSO-d6): 0,61 (d, 4 H), 1,06 (d, 6 H), 3,30 (s, 2 H), 3,36 (t, 4 H), 3,48 -3,65 30 (m, 11 H), 4,85 (s, 1 H)
5
10
15
20
25
30
35
E11799724
25-02-2015
La 8'-cloro-1'-(2-isopropoxietil)-1',2'-dihidro-6'H-espiro[ciclopropan-1,3'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'-ona se puede preparar de la forma siguiente.
imagen117
0,1g de 8'-cloro-1',2'-dihidro-6'H-espiro[ciclopropan-1,3'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'-ona se ponen en suspensión en 10ml de CH3CN, se añaden 0,2g de carbonato de cesio y 0,17g de metanosulfonato de 2-2-isopropoxietilo. Se calienta la mezcla a 65°C durante 72 h. Se añade agua, acetato de etilo, a continuación después de decantar la fase orgánica se seca con sulfato de magnesio, después de evapora. El bruto se purifica por cromatografía flash en gel de sílice SiO2 (CH2Cl2/MeOH, 99/1). Se obtienen 0,1g (Rto = 71%) de 8'-cloro-1'-(2-isopropoxietil)-1',2'-dihidro-6'Hespiro[ciclopropan-1,3'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'-ona en forma de polvo blanco cuyas características son las siguientes:
Espectro de masas (método A), ES+/-: Tr : 2,57 min, M/Z = 298.
El metanosulfonato de 2-isopropoxietilo se puede preparar como es descrito por Mitsuya, Morihiro et coll. en Bioorganic & Medicinal Chemistry, 1999, vol. 7, N° 11, p 2555 -2568.
imagen118
La 8'-cloro-1',2'-dihidro-6'H-espiro[ciclopropan-1,3'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'-ona se puede preparar de la forma siguiente.
imagen119
0,32 g de 8'-hidroxi-1',2'-dihidro-espiro[ciclopropan-1,3'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'-ona se ponen en suspensión en 15 ml de 1,2-dicloroetano. Se añaden 0,76 mL de POCl3 y el medio se calienta a 65°C durante 2H. El medio se concentra a sequedad. El residuo se recoge en 50 ml de EtOAc y 10 ml H2O después de enfriar en baño de hielo. Se añade NaOH concentrada hasta pH 7. La fase acuosa se extrae con EtOAc, después la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio. Después de evaporación del disolvente, se obtienen 0,2 g (Rto = 57%) de 8'-cloro-1',2'-dihidro6'H-espiro[ciclopropan-1,3'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'-ona en forma de un sólido marrón utilizado tal cual.
La 8'-hidroxi-1',2'-dihidro-6'H-espiro[ciclopropan-1,3'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'-ona se puede preparar de la forma siguiente.
imagen120
Se añaden 1,1 g de sodio de manera fraccionada a 15 ml de MeOH. Después de la disolución total, se añaden 1,6 g de hidrobromuro de 5,7-diazaspiro[2.5]oct-5-en-6-amina previamente solubilizada en 5 ml de MeOH, después 8 ml de malonato de etilo. La mezcla se calienta a 100 °C, después de 4h de calentamiento el medio se concentra a sequedad. El aceite obtenido se recoge en éter. El precipitado se filtra, el residuo se recoge en 7 mL de H2O y se acidifica con HCl concentrado hasta pH 3-4. El precipitado formado se filtra, se lava con éter y se seca en estufa bajo vacío. Se obtienen 1,5 g (Rto = 60%) de 8'-hidroxi-1',2'-dihidrospiro[ciclopropan-1,3'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'ona en forma de un sólido beis utilizado tal cual.
El hidrobromuro de 5,7-diazaspiro[2.5]oct-5-en-6-amina se puede preparar de la forma siguiente.
imagen121
0,6g de hidrocloruro de ciclopropan-1,1-diildimetanamina se solubilizan en 6ml de agua, se añaden 0,48g de K2CO3 y se enfría a 0 °C, después se añaden 0,37g de BrCN y se deja con agitación y en frío durante 3h. La mezcla de reacción que contiene el hidrobromuro de 5,7-diazaspiro[2.5]oct-5-en-6-amina se liofiliza, después se utiliza tal cual en la siguiente.
5
10
15
20
25
30
35
40
E11799724
25-02-2015
El hidrocloruro de ciclopropan-1,1-diildimetanamina se puede preparar de la forma siguiente.
imagen122
5,9g de 1,1-bis(azidometil)ciclopropano se diluyen en 123ml de THF, se añaden, gota a gota, 24,4g de PPh3 previamente solubilizados en 62ml de THF. Después de 30min de agitación a TA, se añaden 2,8ml de agua y se calienta a 40°C durante 2h. El medio de reacción se evapora a sequedad, después el residuo se recoge en 125ml de CH2Cl2. El 1,1-bis(azidometil)ciclopropano se extrae en forma de sal con una disolución de HCl 10%. El precipitado obtenido se filtra, después se seca en estufa. Se obtienen 4,5g (Rto = 67%) de dihidrocloruro de ciclopropan-1,1diildimetanamina en forma de polvo blanco utilizado tal cual.
El 1,1-bis(azidometil)ciclopropano se puede preparar de la forma siguiente.
imagen123
10g de 1,1-diilbis(metilen)dimetanosulfonato se solubilizan en 130ml de DMSO, se añaden 8,2g de NaN3 y se calienta a 60°C bajo nitrógeno durante 4h. El medio de reacción se vierte en 1300ml de agua/hielo, la fase acuosa se extrae 500ml de CH2Cl2, después las fases orgánicas reunidas se lavan con agua, una disolución de NaCl saturada, después se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran (no a sequedad, riesgo de explosión !). El 1,1-bis(azidometil)ciclopropano se utiliza tal cual para la siguiente.
El ciclopropan-1,1-diylbis(metilen)dimetanosulfonato se puede preparar de la forma siguiente.
imagen124
5g de ciclopropan-1,1-diildimetanol se solubilizan en 31ml de piridina. Se enfría a 0-5°C, después se añaden gota a gota 10,3 ml de cloruro de mesilo, se pone con agitación durante 2h. Añadir 40,46ml de H2O + 12,24ml de HCl concentrado para hacer precipitar el compuesto. Se filtra el precipitado, después se seca en estufa. Se obtienen 10 g (Rto = 80%) de ciclopropan-1,1-diilbis(metilen) dimetanosulfonato en forma de un polvo blanco:
Ejemplo 17b : (8S)-9-(2-Metanosulfonil-etil)-2-morfolin-4-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
imagen125
A 0,300 g (0,834 mmol) de (8S)-2-cloro-9-(2-metanosulfonil-etil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2a]pirimidin-ona, en disolución en 15 cm3 de acetonitrilo, se añade a una temperatura próxima a 20°C, 0,221 g (2,085 mmol) de carbonato de sodio y 0,727 g (8,34 mmol) de morfolina. Después de 1 hora de agitación a 150°C en un aparato de microondas, el medio de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa), después se diluye en 30 cm3 de diclorometano y se lava 3 veces con 15 cm3 de agua destilada, después con 15 3 de disolución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar 440 mg de un aceite incoloro que se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre sílice [eluyente: diclorometano / metanol / acetonitrilo (96/2/2 en volúmenes)]. Después de concentrar las fracciones a presión reducida (2,7 kPa), se obtienen 298 mg de (8S)-9-(2-metanosulfonil-etil)-2(morfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-ona en forma de un sólido blanco que funde a 96°C y cuyas características son las siguientes:
[α]D 25 a 589 nm=+22,7 (c =1,914 mg/0,5ml de DMSO) Espectro de Masas (método A) ES+/-: [M+H]+: m/z 411. Tr (min) = 0,55.
Espectro RMN 1H (400 MHz, δ en ppm, DMSO-d6): 2,13 (m, 1 H); 2,34 (m, 1 H); 3,04 (s, 3 H); 3,17 (m, 1 H); 3,36 a 3,46 (m, 5 H); 3,58 a 3,72 (m, 6 H); 4,18 (m, 1 H); 4,37 (m, 1 H); 4,66 (m, 1 H); 5,01 (s, 1 H).
5
10
15
20
25
30
35
E11799724
25-02-2015
La (8S)-2-cloro-9-(2-metanosulfonil-etil)-8-triofluorometil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-ona puede prepararse de la forma siguiente.
imagen126
A 0,300 g (1,183 mmol) de (8S)-2-cloro-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-ona, en disolución en 15 cm3 de acetonitrilo, se añade a una temperatura próxima a 20°C, 0,251 g (1,183 mmol) de fosfato de potasio y 0,150 g (1,42 mmol) de metil vinil sulfona. Después de 45 minutos de agitación a 90°C en un aparato de microondas, el medio de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa), después se diluye en 30 cm3 de diclorometano y se lava 3 veces con 15 cm3 de agua destilada, después con 15 3 de disolución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar 390 mg de un aceite incoloro que se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre sílice [eluyente: acetato de etilo/ ciclohexano (50/50 en volúmenes)]. Después de concentración de las fracciones a presión reducida (2,7 kPa), se obtienen 300 mg de (8S)-2-cloro-9-(2-metnosulfonil-etil)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona en forma de un sólido blanco cuyas características son las siguientes:
Espectro de Masas ES +/-: [M+H]+: m/z 360. Tr (min) = 0,65, método A.
Espectro RMN 1H (400 MHz, δ en ppm, DMSO-d6): 2,19 (m, 1 H); 2,41 (m, 1 H); 3,09 (s, 3 H); 3,28 (m parcialmente enmascarado, 1 H); 3,44 (m, 1 H); 3,59 a 3,75 (m, 2 H); 4,22 (m, 1 H); 4,37 (m, 1 H); 4,78 (m, 1 H); 5,98 (s, 1 H).
La (8S)-2-cloro-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona se puede preparar como se describe en el ejemplo 1 b.
imagen127
Ejemplo 18b: Composición farmacéutica
Se prepararon comprimidos que respondían a la fórmula siguiente:
Producto del ejemplo 13b
0,2 g
Excipiente para un comprimido terminado de
1 g
(detalle del excipiente: lactosa, talco, almidón, estearato de magnesio).
El ejemplo 13b se toma como ejemplo de preparación farmacéutica, pudiendo realizarse esta preparación si se desea con otros productos en ejemplos en la presente solicitud.
Parte farmacológica :
Estudio de la fosforilación del fosfatidilinositol (PI) por Vps34 in vitro
Este ensayo se basa en la detección del producto ADP durante la fosforilación del PI por Vps34 en presencia de ATP. El ADP se detecta por TR-FRET (Time resolved – Fluorescence Resonance Energy transfer) por la utilización del kit Transcreener comercializado por Cisbio (HTRF® Transcreener® ADP, referencia 62ADPPEB).
Las moléculas se diluyen con un paso de dilución de 3 en dimetilsulfóxido puro (DMSO Sigma Fluka 41647), y se diluyen en una segunda etapa en DMSO 10% en agua. Se añaden 2 µL de las moléculas a placas de 96 pocillos (Corning Costar 3694) seguido de 8 µL de una mezcla PI (Sigma P5766) / Vps34 (Invitrogen PV5126) en tampón A : Hepes 50 mM, MnCl2 5 mM, CHAPS 0,1 %, TCEP 2 mM, pH 7,1. La reacción se inicia con 10 µL de una disolución de ATP (Sigma A7699) en tampón A y dura 1 hora a temperatura ambiente. Las concentraciones durante la reacción son 1% DMSO, 10 µM ATP, 55 µg/mL PI, aproximadamente 3 nM de Vps34 y comprendidas entre 0,51 nM y 10 µM para las moléculas. La cantidad de enzima se adapta para cada lote de manera que se forma aproximadamente 2 µM de ADP durante la reacción. En paralelo se prepara una gama de ADP y de ATP que permite el escalonamiento de los resultados según las indicaciones del kit. Se preparan igualmente en paralelo controles que no contienen
E11799724
25-02-2015
enzima (control negativo) o que no contienen moléculas (control positivo). La reacción se bloquea y se revela con el kit transcreener utilizando 10 µL de cada uno de los dos reactivos y siguiendo las indicaciones del kit. La emisión de fluorescencia se detecta en un aparato Rubystar a 620 y 665nm. La proporción de señal se calcula dividiendo la señal 665 nm por la señal 620 nm y multiplicando por 10 000. Las proporciones de las señales se convierten en
5 concentración de ADP utilizando la gama control y según las instrucciones del kit. Los porcentajes de inhibición de las moléculas se calculan respecto a los controles positivos según la fórmula (1 – proporción de señal de la molécula / proporción de señal del control positivo) x 100. Las CI50 absolutas (concentración inhibidora que proporciona 50% de inhibición) se calculan según un modelo logístico de 4 parámetros. 2 experimentos independientes permiten calcular la media de las CI50.
10 Tabla de resultados farmacológicos :
Ejemplo
VPS34 CI 50 (nM)
1a
A
2a
A
3a
A
4a
B
5a
B
6a
A
7a
C
8a
C
9a
B
1b
A
2b
A
3b
A
4b
B
5b
A
6b
B
7b
A
8b
A
9b
C
10b
B
11Ab
A
11Bb
C
12b
B
13b
B
14b
C
15b
C
16b
B
17b
A
Los resultados anteriores son tales que: A <10 nM 10 nM < B < 100nM
15 C > 100nM
52

Claims (18)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. Compuestos de la fórmula (Ia):
    imagen1
    en la que:
    R1a representa un radical alquilo, alquenilo o alquinilo, lineales o ramificados, un radical cicloalquilo o un radical heterocicloalquilo, que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, estando todos estos radicales opcionalmente sustituidos por uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales R7a, -S(O)xa-R7a con xa representando el número entero 0, 1 ó 2, -SO2NR5aR7a, -CN, -OR5a, -NR5aR6a, -NR5a-COR7a, -NR5a-CO2-R7a, -NR5a-SO2-R7a, -NHCONR5aR6a, -COR7a, -CO2R5a y -CONR5aR6a;
    R2a representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono o un radical cicloalquilo que contiene de 3 a 10 átomos de carbono;
    R3a representa un radical alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, un radical cicloalquilo que contiene de 3 a 10 átomos de carbono o fenilo opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales -OR5a y -NR5aR6a;
    R2a y R3a pueden formar opcionalmente con el átomo de carbono al que están unidos un radical cíclico elegido entre un radical carbocíclico y un radical heterocíclico, y que contiene de 3 a 10 eslabones y opcionalmente uno o varios heteroátomos más elegido(s) entre O, S y –NR5a, estando este radical cíclico sustituido opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno, los radicales oxo, R5a, -OR5a y -NR5aR6a;
    R4a representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, un átomo de halógeno o un radical -CN;
    con R5a y R6a idénticos o diferentes que representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo que contiene de 3 a 10 átomos de carbono o heterocicloalquilo donde el radical heterocicloalquilo designa un radical carbocíclico monocíclico o bicíclico, que contiene de 3 a 10 eslabones, interrumpido por uno o varios heteroátomos, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de oxígeno, de nitrógeno o de azufre;
    y R7a, idéntico o diferente de R5a y R6a, representa un radical alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo que contiene de 3 a 10 átomos de carbono o heterocicloalquilo donde el radical heterocicloalquilo designa un radical carbocíclico monocíclico o bicíclico, que contiene de 3 a 10 eslabones, interrumpido por uno o varios heteroátomos, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de oxígeno, de nitrógeno o de azufre;
    los radicales anteriores alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo que pueden representar R5a, R6a y R7a estando ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno, -OR8a y -NR8aR9a con R8a y R9a idénticos o diferentes representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo que contiene de 3 a 10 átomos de carbono o heterocicloalquilo donde el radical heterocicloalquilo designa un radical carbocíclico monocíclico o bicíclico, que contiene de 3 a 10 eslabones interrumpido por uno o varios heteroátomos, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de oxígeno, de nitrógeno o de azufre;
    estando dichos compuestos de fórmula (Ia) en sus formas racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales por adición de ácidos minerales y orgánicos o de bases minerales y orgánicas de dichos compuestos de fórmula (Ia).
  2. 2. Compuestos de fórmula (la) tal como se definen en la reivindicación 1, que responden a las fórmulas siguientes:
    (2S)-1-(2-Etilbutil)-2-metil-7-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo [1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona
    (2S)-1-ciclopropil-2-metil-7-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona
    (2S)-1-ciclopentil-2-metil-7-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    (S)-1-(2-isopropoxi-etil)-2-metil-7-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona (S)-1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-metil-7-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona (S)-1-(2-metoxi-2-metil-propil)-2-metil-7-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo [1,2-a]pirimidin-5(1 H)-ona 1-((2-Isopropoxietil)-2,2-dimetil-7-(morfolin-4-il)-2,3-dihidroimidazo [1,2-a]pirimidin-5(1 H)-ona 1'-(2-metoxietil)-7'-morfolin-4-ilspiro[ciclopentan-1,2'-imidazo[1,2-a]pirimidin]-5'-ona 1'-(2-Isopropoxiietil)-7'-morfolin-4-ilspiro[ciclopentan-1,2'-imidazo[1,2-a]pirimidin]-5'-ona así como las sales por adición de ácidos minerales y orgánicos o de bases minerales y orgánicas de dichos
    compuestos de fórmula (Ia).
  3. 3. Compuestos de la fórmula (Ib):
    imagen2
    en la que:
    p = 0 o 1 y q = 1 o 2 tal que:
    si p = 0 entonces q =2;
    si p = 1 entonces q = 1
    R1b representa un radical alquilo, alquenilo o alquinilo, lineales o ramificados, un radical cicloalquilo o un radical heterocicloalquilo, que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, estando todos estos radicales opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales R7b, -S(O)xb-R7b con xb representando el número entero 1 0 o 2, -SO2NR5bR7b, -CN, -OR5b, -NR5bR6b, -NR5b-COR7b, -NR5b-CO2-R7b, -NR5b-SO2-R7b, -NHCONR5bR6b, -COR7b, -CO2R5b y -CONR5bR6b;
    R2b representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono o un radical cicloalquilo que contiene de 3 a 10 átomos de carbono;
    R3b representa un radical alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, un radical cicloalquilo que contiene de 3 a 10 átomos de carbono o fenilo opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales -OR5b y -NR5bR6b;
    R2b y R3b pueden formar opcionalmente con el átomo de carbono al que están unidos un radical cíclico elegido entre un radical carbocíclico y un radical heterocíclico, y que contiene de 3 a 10 eslabones y opcionalmente uno o varios heteroátomos más elegido(s) entre O, S y –NR5b, estando este radical cíclico sustituido opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno, los radicales oxo, R5b, -OR5b y -NR5bR6b;
    R4b representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, un átomo de halógeno o un radical -CN;
    con R5b y R6b idénticos o diferentes que representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo que contiene de 3 a 10 átomos de carbono o heterocicloalquilo donde el radical heterocicloalquilo designa un radical carbocíclico monocíclico o bicíclico, que contiene de 3 a 10 eslabones, interrumpidos por uno o varios heteroátomos, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de oxígeno, de nitrógeno o de azufre;
    y R7b, idéntico o diferente de R5b y R6b, representa un radical alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo que contiene de 3 a 10 átomos de carbono o heterocicloalquilo donde el radical heterocicloalquilo designa un radical carbocíclico monocíclico o bicíclico, que contiene de 3 a 10 eslabones, interrumpidos por uno o varios heteroátomos, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de oxígeno, de nitrógeno o de azufre;
    los radicales anteriores alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo que pueden representar R5b, R6b y R7b estando ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno, -OR8b y -NR8bR9b con R8b y R9b idénticos o diferentes representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo que contiene de 3 a 10 átomos de carbono o heterocicloalquilo donde el radical heterocicloalquilo designa un radical carbocíclico monocíclico o bicíclico, que contiene de 3 a 10 eslabones interrumpidos por uno o varios heteroátomos, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de oxígeno, de nitrógeno o de azufre;
    estando dichos compuestos de fórmula (Ib) en sus formas racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales por adición de ácidos minerales y orgánicos o de bases minerales y orgánicas de dichos compuestos de fórmula (Ib).
  4. 4. Compuestos de fórmula (lb) tal como se definen en la reivindicación 3, que responden a las fórmulas siguientes: -(8S)-9-(2-Etilbutil)-2-(morfolin-4-il)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona -(8S)-9-(ciclopropilmetil)-2-(morfolin-4-il)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona -(8S)-9-ciclopentil-2-(morfolin-4-il)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona -(8S)-9-(2-hidroxietil)-2-(morfolin-4-il)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona -(S)-9-(2-Isopropoxi-etil)-2-(morfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona -(S)-2-(morfolin-4-il)-9-[2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-etil]-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4
    ona
    -(8S)-3-Fluoro-9-(2-isopropoxi-etil)-2-(morfolin-4-il)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4ona -(8S)-9-(2-hidroxy-2-metilpropil)-2-(morfolin-4-il)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona -(S)-9-(2-hidroxi-2-metil-propil)-3-metil-2-(morfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin
    4-ona -(S)-9-(2-metoxi-2-metil-propil)-2-(morfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona -(8S)-8-metil-2-(morfolin-4-il)-9-(2-(propan-2-iloxy)etil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin
    4-ona
    -(8R)-8-metil-2-(morfolin-4-il)-9-(2-(propan-2-iloxi)etil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin4-ona -9-(2-metoxietil)-8,8-dimetil-2-(morfolin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona -9-(2-Isopropoxietil)-8,8-dimetil-2-(morfolin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona -9-(2-metoxietil)-7,7-dimetil-2-(morfolin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona -9-(2-Isopropoxietil)-7,7-dimetil-2-(morfolin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona -1'-(2-Isopropoxietil)-8'-(morfolin-4-il)-1',2'-dihidro-espiro[ciclopropan-1,3'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'-ona -(8S)-9-(2-Metanosulfonil-etil)-2-morfolin-4-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona así como las sales por adición de ácidos minerales y orgánicos o de bases minerales y orgánicas de dichos
    compuestos de fórmula (Ib).
  5. 5. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (Ia) tales como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 según el esquema 1a tal como se define a continuación.
    imagen3
    en el que los sustituyentes R1 a, R2a, R3a, R4a, R5a y R6a tienen los significados indicados en una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2.
  6. 6. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (Ib) tales como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 3 o 4 según el esquema 1b tal como se define a continuación.
    imagen4
    en el que los sustituyentes p, q, R1 b, R2b, R3b y R4b tienen los significados indicados en una cualquiera de las 5 reivindicaciones 3 o 4 anteriores.
  7. 7.
    Compuestos de fórmula (la) o (Ib) tal como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2 o 3 y 4, así como las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos de fórmula (la) o (Ib) para su utilización como medicamentos.
  8. 8.
    Composiciones farmacéuticas que contienen a título de principio activo al menos uno de los compuestos de
    10 fórmula (Ia) o (Ib) tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2 o 3 y 4, o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto y un soporte farmacéuticamente aceptable.
  9. 9. Compuestos de fórmula (la) o (Ib) tal como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2 o 3 y 4, para su utilización en el tratamiento o ña prevención de una enfermedad elegida en el grupo siguiente: trastornos de la proliferación de los vasos sanguíneos, trastornos fibróticos, trastornos de la proliferación de células ‘mesangiales’,
    15 afecciones metabólicas, alergias, asmas, trombosis, enfermedades del sistema nervioso, retinopatía, psoriasis, artritis reumatoide, diabetes, degeneración muscular y cánceres.
  10. 10. Compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) tal como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2 o 3 y 4 para su utilización en el tratamiento de cánceres.
  11. 11. Compuestos de fórmula (la) o (Ib) para su utilización según la reivindicación 10, en el tratamiento de tumores 20 sólidos o líquidos.
  12. 12.
    Compuestos de fórmula (la) o (Ib) para su utilización según la reivindicación 10 u 11 en el tratamiento de cánceres existentes a agentes citotóxicos.
  13. 13.
    Compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) para su utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12 en el que el cáncer se elige entre tumores primarios y/o metástasis, en particular en los cánceres gástricos, hepáticos,
    25 renales, de ovario, de colon, de la próstata, de pulmón (NSCLC y SCLC), los glioblastomas, los cánceres de tiroides, de la vejiga, de mama, en el melanoma, los tumores hematopoyéticos linfoides o mieloides, los sarcomas, los cánceres de cerebro, de laringe, del sistema linfático, los cánceres de huesos y de páncreas, en los hamartomas.
  14. 14.
    Compuestos de fórmula (la) o (Ib) tal como se definen en las reivindicaciones 1 y 2 o 3 y 4 para su utilización en la quimioterapia de cánceres, solos o en asociación.
  15. 15.
    Compuestos de fórmula (la) o (Ib) tal como se definen en las reivindicaciones 1 y 2 o 3 y 4, para su utilización en el tratamiento de enfermedades lisosomales tales como la glucogenosis de tipo II (o enfermedad de Pompe) o la enfermedad de Danon.
  16. 16.
    Compuestos de fórmula (la) o (Ib) tal como se definen en las reivindicaciones 1 y 2 o 3 y 4, para su utilización en el tratamiento de miopatías miotubulares asociadas a X, enfermedades de Charcot-Marie-Tooth.
  17. 17.
    Compuestos de fórmulas Da, Ea, Fa y Ja definidos a continuación:
    imagen5
    10 en los que los sustituyentes R1 a, R2a, R3a, R4a, R5a y R6a tienen las definiciones indicadas en una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2.
    con excepción de los compuestos de fórmulas siguientes:
    imagen6
  18. 18. Compuestos de fórmulas Db, Eb, Fb y Jb tal como se definen a continuación:
    imagen7
    en los que p, q, R1b, R2b, R3b y R4b tienen las definiciones indicadas en una cualquiera de las reivindicaciones 3 o 4,
    con excepción de los compuestos de fórmulas siguientes:
    imagen8
ES11799724.7T 2010-12-23 2011-12-22 Derivados de pirimidinona, su preparación y su utilización farmacéutica Active ES2531465T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1061194A FR2969612B1 (fr) 2010-12-23 2010-12-23 Nouveaux derives de 2,3-dihydro-1h-imidazo{1,2-a}pyrimidin-5-one, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique
FR1061197 2010-12-23
FR1061197A FR2969613B1 (fr) 2010-12-23 2010-12-23 Nouveaux derives de 1,2,3,4-tetrahydro-pyrimido{1,2-a}pyrimidin-6-one, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique
FR1061194 2010-12-23
PCT/EP2011/073874 WO2012085244A1 (fr) 2010-12-23 2011-12-22 Derives de pyrimidinone, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2531465T3 true ES2531465T3 (es) 2015-03-16

Family

ID=45401087

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11799724.7T Active ES2531465T3 (es) 2010-12-23 2011-12-22 Derivados de pirimidinona, su preparación y su utilización farmacéutica

Country Status (11)

Country Link
US (1) US8815853B2 (es)
EP (1) EP2655375B1 (es)
CY (1) CY1116100T1 (es)
DK (1) DK2655375T3 (es)
ES (1) ES2531465T3 (es)
HR (1) HRP20150235T1 (es)
HU (1) HUE024504T2 (es)
PL (1) PL2655375T3 (es)
PT (1) PT2655375E (es)
SI (1) SI2655375T1 (es)
WO (1) WO2012085244A1 (es)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2992314B1 (fr) 2012-06-22 2015-10-16 Sanofi Sa Nouveaux derives de 2,3-dihydro-1h-imidazo{1,2-a}pyrimidin-5-one et 1,2,3,4-tetrahydro-pyrimido{1,2-a}pyrimidin-6-one comportant une morpholine substituee, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique
FR2992316A1 (fr) 2012-06-22 2013-12-27 Sanofi Sa Derives de pyrimidinones, leur preparation et leur application en therapeutique
CN105407889B (zh) 2013-03-15 2018-06-01 G1治疗公司 针对Rb阳性异常细胞增殖的HSPC节制性治疗
CN107417691B (zh) 2013-03-15 2020-06-26 G1治疗公司 高效的抗赘生剂和抗增生剂
WO2015108881A1 (en) 2014-01-14 2015-07-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
AP2016009368A0 (en) 2014-01-14 2016-08-31 Millennium Pharm Inc Heteroaryls and uses thereof
WO2015161283A1 (en) * 2014-04-17 2015-10-22 G1 Therapeutics, Inc. Tricyclic lactams for use in hspc-sparing treatments for rb-positive abnormal cellular proliferation
WO2016040848A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 G1 Therapeutics, Inc. Treatment of rb-negative tumors using topoisomerase inhibitors in combination with cyclin dependent kinase 4/6 inhibitors
WO2016040858A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 G1 Therapeutics, Inc. Combinations and dosing regimes to treat rb-positive tumors
PT3416945T (pt) * 2016-02-19 2020-09-11 Sprint Bioscience Ab Compostos de 6-aril-4-(morfolin-4-il)-1h-piridina-2-ona úteis para o tratamento do cancro e da diabetes
RS60900B1 (sr) 2016-02-19 2020-11-30 Sprint Bioscience Ab Jedinjenja 6-heterociklil-4-morfolin-4-ilpiridin-2-ona korisna za lečenje kancera i dijabetesa
EP4001278A1 (en) 2017-08-23 2022-05-25 Sprint Bioscience AB Azaindolylpyridone and diazaindolylpyridone compounds
HUE058661T2 (hu) * 2017-08-23 2022-09-28 Sprint Bioscience Ab Morfolinilpiridon vegyületek
CN111094271B (zh) 2017-08-23 2023-02-28 思普瑞特生物科学公司 吡啶胺-吡啶酮化合物和嘧啶胺-吡啶酮化合物
LT3672941T (lt) 2017-08-23 2022-07-11 Sprint Bioscience Ab Piridilpiridono junginiai
US10988479B1 (en) 2020-06-15 2021-04-27 G1 Therapeutics, Inc. Morphic forms of trilaciclib and methods of manufacture thereof
WO2022093820A1 (en) * 2020-10-28 2022-05-05 Genentech, Inc. Substituted morpholine compounds
CN115448921B (zh) * 2021-06-08 2023-08-01 四川大学 一类咪唑烷并嘧啶酮化合物及在治疗HsClpP介导的疾病中的用途

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1891693A (zh) 2000-01-24 2007-01-10 基纳西亚股份有限公司 用于治疗的吗啉代基取代的化合物
KR100800250B1 (ko) * 2000-09-01 2008-02-01 사노피-아벤티스 2-피리디닐-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[1,2-α]피리미딘-4-온 및7-피리디닐-2,3-디히드로이미다조[1,2-α]피리미딘-5(1Ｈ)온유도체
GB0119865D0 (en) 2001-08-14 2001-10-10 Cancer Res Campaign Tech DNA-PK inhibitors
CA2457965C (en) 2001-09-21 2010-06-01 Sanofi-Synthelabo Substituted 2-pyridinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one and 7-pyridinyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-5(1h)one derivatives
EP1340761A1 (en) 2002-02-28 2003-09-03 Sanofi-Synthelabo Substituted 2-pyridinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one and 7-pyridinyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-5(1H)one derivatives
DK3000810T3 (en) 2002-03-13 2017-10-16 Array Biopharma Inc N3-ALKYLED BENZIMIDAZOLE DERIVATIVE AS MEK INHIBITOR
US7235537B2 (en) 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
US7598377B2 (en) 2002-08-16 2009-10-06 Astrazeneca Ab Inhibition of phosphoinositide 3-kinase β
EP1454909B1 (en) 2003-03-07 2008-08-20 Sanofi Aventis 8'-pyridinyl-dihydrospiro- (cycloalkyl) -pyrimido (1,2-a) pyrimidin-6-one and 8'-pyrimidinyl-dihydrospiro (cycloalkyl) -pyrimido (1,2-a) pyrimidin-6-one derivatives and their use against neurodegenerative diseases
EP1460076A1 (en) 2003-03-21 2004-09-22 Sanofi-Synthelabo Substituted 8-perfluoroalkyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a] pyrimidin-4-one derivatives
EP1557417B1 (en) 2003-12-19 2007-03-07 Sanofi-Aventis Substituted 8'-pyri(mi)dinyl-dihydrospiro-[cycloalkylamine]-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-6-one derivatives
AR053358A1 (es) 2005-04-15 2007-05-02 Cancer Rec Tech Ltd Inhibidores de adn - pk
EP1895997A2 (en) 2005-05-26 2008-03-12 Kudos Pharmaceuticals Ltd Use of dna-pk inhibition to sensitise atm deficient cancers to dna-damaging cancer therapies
BRPI0715531A2 (pt) 2006-07-24 2014-06-24 Hoffmann La Roche Composto, composição farmacêutica, método para o tratamento de uma enfermidade e/ou distúrbio metabólico, processo para a preparação de compostos e uso do composto
WO2008064244A2 (en) 2006-11-20 2008-05-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Phosphoinositide modulation for the treatment of neurodegenerative diseases
WO2008148074A2 (en) 2007-05-24 2008-12-04 Research Foundation Of State University Of New York Inhibitors of mtor and methods of treatment using same
JP2011510071A (ja) 2008-01-25 2011-03-31 アストラゼネカ アクチボラグ 鏡像異性的に純粋な（−）２−［１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸、医学的療法における該物質の使用、および該物質を含む薬学的組成物−０２６
TW200944528A (en) 2008-03-12 2009-11-01 Takeda Pharmaceutical Fused heterocyclic compound
CA2750710C (en) 2009-01-30 2018-09-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused ring compound and use thereof
BRPI1015943A8 (pt) 2009-07-02 2018-01-09 Sanofi Sa derivados de 1,2,3,4-tetra - hidro - pirimido {1,2-a} pirimidin-6-ona, o respectivo preparo e a respectiva utilização farmacêutica.
PL2448939T3 (pl) 2009-07-02 2017-08-31 Sanofi Pochodne 2,3-dihydro-1h-imidazo {1,2-a} pirymidyn-5-onu, ich wytwarzanie i ich zastosowanie farmaceutyczne

Also Published As

Publication number Publication date
US8815853B2 (en) 2014-08-26
EP2655375B1 (fr) 2014-12-03
SI2655375T1 (sl) 2015-03-31
HUE024504T2 (en) 2016-01-28
PL2655375T3 (pl) 2015-05-29
PT2655375E (pt) 2015-03-02
EP2655375A1 (fr) 2013-10-30
HRP20150235T1 (hr) 2015-04-24
WO2012085244A1 (fr) 2012-06-28
US20130289031A1 (en) 2013-10-31
DK2655375T3 (en) 2015-03-09
CY1116100T1 (el) 2017-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2531465T3 (es) Derivados de pirimidinona, su preparación y su utilización farmacéutica
US11739100B2 (en) 2,3-dihydro-1h-imidazo{1,2-a}pyrimidin-5-one and this 1,2,3,4-tetrahydropyrimido{1,2-a}pyrimidin-6-one derivatives comprising a substituted morpholine, preparation thereof and pharmaceutical use thereof
EP4384159A1 (en) Heterocyclic compounds and methods of use
JP2025508702A (ja) キナゾリン化合物、及び変異ｋｒａｓタンパク質の阻害剤としてのその使用
JP2024532734A (ja) 複素環式化合物及び使用方法
JP2025508703A (ja) キナゾリン化合物及びそれらの変異ｋｒａｓタンパク質の阻害剤としての使用
JP5129812B2 (ja) ビシクロアニリン誘導体
JP2024532733A (ja) 複素環式化合物及び使用方法
JP7399968B2 (ja) Ａｌｋ２及び／またはｆｇｆｒ調節剤としてのピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン化合物
JP7617005B2 (ja) Ａｋｔ阻害剤
ES2967432T3 (es) Compuestos de imidazo[4,5-b]piridina y composiciones farmacéuticas de los mismos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
WO2023001133A1 (zh) Prmt5抑制剂
JP2012511502A (ja) ジヒドロピリミドピリミジン誘導体
US20240352021A1 (en) Covalent egfr inhibitors and methods of use thereof
FR2969613A1 (fr) Nouveaux derives de 1,2,3,4-tetrahydro-pyrimido{1,2-a}pyrimidin-6-one, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique
WO2025194057A1 (en) Macrocyclic compounds as modulators of kras and uses thereof
CN117835976A (zh) 杂环化合物及使用方法