ES2533241T3 - Aminopirimidinas útiles como inhibidores de cinasas - Google Patents

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ES2533241T3 ES06836890.1T ES06836890T ES2533241T3 ES 2533241 T3 ES2533241 T3 ES 2533241T3 ES 06836890 T ES06836890 T ES 06836890T ES 2533241 T3 ES2533241 T3 ES 2533241T3
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Hayley Binch
Michael Mortimore
Damien Fraysse
Chris Davis
Michael O'donnell
Simon Everitt
Daniel Robinson
Joanne Pinder
Andrew Miller
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Vertex Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Un compuesto de fórmula ii-d **Fórmula** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde: R2 es alquilo C1-3 o ciclopropilo; R5 es CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CF3, **Fórmula** o **Fórmula** RY es **Fórmula** J1 es H o CH3; J2 es alquilo C1-4; y Cy es C3; cicloalquilo.

Description

Aminopirimidinas útiles como inhibidores de cinasas.
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de proteínas cinasas Aurora. La invención también se refiere a composiciones farmacéutica mente aceptables que comprenden los compuestos de la invención, que se pueden utilizar en el tratamiento de varios trastornos.
Antecedentes de la invención
Las proteinas Aurora son una familia Oa de tres serina/treonina·cinasas relacionadas (denominadas Aurora-A,-B y -Cl que son esenciales para el avance a traves de la fase mitótica del ciclo celular. Específicamente, Aurora-A desempeña una función crucial en la maduración y la segregación del centrosoma, la formación del huso mitótico y la segregación fiable de cromosomas. Aurora-B es una proteina pasajera cromosómica que desempeña una función central en la regulación del alineamiento de cromosomas en la placa metafasica, el punto de verificación del ensamblaje del huso y para la ejecución correcta de la citocinesis.
Se ha observado sobreexpresión de Aurora-A, -B o -C en varios cánceres humanos que incluyen los adenocarcinomas colorrectales, ovaricos, gastficos y ductales infiltrantes.
Varios estudios han demostrado que la reducción o la inhibición de Aurora-A o -B en líneas celulares de cancer humano mediante ARNip, anticuerpos negativos dominantes o anticuerpos neutralizantes interrumpe el avance a través de la mitosis con consecuente acumulación de células con AON 4N y, en algunos casos, esto va seguido de la endorreduplicación y la muerte celular
El documento WO 20041000833 describe pifimidinas sustituidas y derivados de pirimidina útiles como inhibidores de cinasas Aurora y para su uso en el tratamiento de afecciones o enfermedades mediados por Aurora.
Las cinasas Aurora son dianas especialmente atractivas debido a su asociación con numerosos cánceres humanos y las funciones que desempeñan en la proliferación de estas células cancerosas. Seria deseable disponer de un inhibidor de cinasas Aurora con propiedades típicas de fármacos favorables, tales como la capacidad para inhibir la proliferación celular. Por consiguiente , se necesitan compuestos que inhiban cinasas Aurora y también exhiban propiedades típicas de farmacos favorables
Compendio de la invención
Esta invención proporciona compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables de estos que son útiles como inhibidores de proteinas cinasas Aurora. Estos compuestos son representados por la fórmula 1:
R'
HN HJ .J-,.¡NH H~I f""Y~"R'
~N
vJl....Á ~ o
RN S .
I
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde las variables son como se definen en la presente
Estos compuestos y sus composiciones farmacéuticamente aceptables son útiles para inhibir cinasas in vitro, in vivo y ex vivo. Tales usos incluyen tratar o prevenir trastornos mieloproliferativos y trastornos proliferativos tales como un melanoma, mieloma, leucemia, linfoma, neuroblastoma y cáncer. Otros usos incluyen el estudio de cinasas en fenómenos biológicos y patológicos; el estudio de los sistemas de Iransducción de señales intracelulares mediados por tales cinasas; y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de cinasas.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula l·
I
o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, donde: R2 es ciclopropilo o alquilo Cl -3; Rb es CH2CH3, CH2CF3,
CH2CH 2CF3,
¡-<]
Cy es cicloalquilo C~5 En algunos aspectos de esta invención, Rb
o
C'v--
/VN-I
HO o i es H o eH3;
se selecciona entre CH2CF~, CH2CH2CF3,
¡----,<l
o CF3
En olras realizaciones, R5 se selecciona entre CH2CF3o
En olras realizaciones adicionales, R5 es CH2CF3. En olros aspectos de esta invención, RY es
CYv"
/'yN-¡
HO
o
C'v"
F/'yN--¡
En algunas realizaciones, RYes
En algunas realizaciones, Cy es ciclopropilo
En otros aspectos de esta invención, R2 es metilo.
Un aspecto proporciona un compuesto seleccionado de la Tabla 1 (o una de sus sales farmacéutica mente aceptables):
1-1
1-2
1-3
1-4
1-5
1 -6
r -7
r-'
r-9
1-10
1-12
I-13
1-14
I-1S
I -16
I -l;
j
1-1.9
1-20
l -21
I
A efectos de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla periódica de los elementos, versión CAS, "Handbook of Chemistry and Physics", 75.a ed. Además, los principios generales de química orgánica se describen en textos con los que estarán familiarizados los expertos en la tecnica que incluyen, por ejemplo, "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalilo: 1999 y "March's Advanced Organic Chemistry", 5.a ed., Ed.: Smith, M.B. y March, J., John Wiley & Sons, Nueva York ' 2001
Un rango de átomos especificado, tal como se describe en la presente, incluye cualquier número entero comprendido en tal rango. Por ejemplo, un grupo que contenga 1-4 átomos podría tener 1, 2, 3 o 4 átomos.
Los compuestos de la invención, tal como se describen en la presente, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes como los que se han ilustrado de forma general anteriormente o como los representados por clases, subclases y especies particulares de la invención. Se apreciará que la frase "opcionalmente sustituido" y la frase "sustituido o no sustituido" se emplean de forma indistinta. En general, el término "sustituido", ya sea precedido o no por el término "opcionalmente", se refiere al reemplazo de radicales de hidrógeno en una estructura determinada por el radical de un sustituyente especificado. A menos que se indique lo contrario, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo y, cuando se pueda sustituir más de una posición en una estructura determinada con más de un sustituyente seleccionado de un grupo especificado, el sustituyente puede ser el mismo o diferente en cada posición. Las combinaciones de sustituyentes previstas por esta invención son preferentemente aquellas que dan lugar a la formación de compuestos estables o químicamente viables.
El término "estable", tal como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos que no se alleran sustancialmente cuando se someten a condiciones adecuadas para su producción, detección y preferentemente su recuperación, purificación y uso para uno o más de los fines descritos en la presente. En algunas realizaciones, un compuesto estable o un compuesto químicamente viable es aquel que no se allera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura menor o igual a 40 oC, en ausencia de humedad o en otras condiciones reactivas desde un punto de vista química, durante al menos una semana
El término "alquilo", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal, ramificada o no ramificada, que está completamente saturado y que tiene un único punta de unión con el resto de la molécula_Los ejemplos especificas de grupos alquilo incluyen, sin carácter limitante, metilo, etilo, isopropilo, n-propilo y sec-butilo.
El término "cicloalquilo" se refiere a un hidrocarburo monocíclico que está completamente saturado y que tiene un único punto de unión con el resto de la molécula Los grupos cicloalquilo adecuados incluyen, sin carácter limitante, cidopropilo, cidobutilo y ciclopenlilo
El término "insaturado", tal como se utiliza en la presente, quiere decir que un resto tiene una o más unidades de insaturación
El término "haloalquiloH se refiere a un alquilo sustituido con uno o más átomos halógenos Este término incluye grupos alquilo perfluorados tales como CF3.
5 El término "halógeno" quiere decir F, CI, Sr 01.
El término Hgrupo protector", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un agente utilizado para bloquear temporalmente uno o mas sitios reactivos deseados en un compuesto mullifuncional. En ciertas realizaciones, un grupo protector tiene una o más de las siguientes características, o preferentemente todas ellas: a) reacciona selectivamente con un buen rend imiento para proporcionar un sustrato protegido que es estable frente a las 10 reacciones que tienen lugar en uno o más de los demas sitios reactivos; y b) se puede eliminar selectivamente con un buen rendimiento utilizando reactivos que no atacan al grupo funcional regenerado. En el libro de Greene, T.W., Wuts, P. G titulado "Protective Groups in Organic Synthesis", tercera edición, John Wiley & Sons, Nueva York: 1999 y en otras ediciones de este libro se describen detalladamente grupos protectores ilustrativos. La expresión "grupo protector de nitrógeno ", tal como se utiliza en la presente, se refiere a agentes utilizados para bloquear
15 temporalmente uno o más sitios reactivos correspondientes a nitrógeno deseados en un compuesto multifuncional. Los grupos protectores de nitrógeno preferidos también poseen las características indicadas anteriormente y también se describen ciertos grupos protectores de nitrógeno ilustrativos en el capitulo 7 del libro de Greene, T.W., Wuts, P. G titulado "Protective Groups in Organic Synthesis", tercera edición, John Wiley & Sons, Nueva York: 1999
A menos que se indique lo contrario, también se pretende que las estructuras representadas en la presente incluyan
20 todas las formas isoméricas (p. ej., enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales» de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, los isómeros de doble enlace (Z) y (E), Y los isómeros conformacionales (Z) y (E) . Por ello, tanto los isómeros estereoquimicos únicos como las mezclas enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos quedan incluidos dentro del alcance de la invención
25 A menos que se indique lo contrario, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención quedan incluidas dentro del alcance de la invención. Cómo sobreentendera un experto, un grupo pirazol se puede representar de varias formas Por ejemplo, una estructura dibujada como
representa otros tautómeros posibles, tales como
Asimismo, una estructura dibujada como
también representa otros tautómeros posibles, tales como
35 A menos que se indique lo contrario, un sustituyente puede girar libremente en lomo a cualesquiera enlaces rolables. Por ejemplo, un sustituyenle dibujado como
también representa Asimismo, un suslituyente dibujado como
también representa
Los compuestos de esta invención se pueden preparar teniendo en cuenta la memoria descriptiva mediante pasos con los que estarán familiarizados los expertos en la técnica. Estos compuestos se pueden analizar mediante métodos conocidos que incluyen, sin caracter limitante, LCMS (cromatografía de líquidos combinada con espectrometría de masas) y RMN (resonancia magnética nuclear). Se sobreentenderá que las condiciones
10 especificas que se indican a continuación son únicamente ejemplos y que no se pretende que limiten el alcance de las condiciones que se pueden utilizar para sintetizar los compuestos de esta invención. En cambio, esta invención también incluye condiciones que ser¿m evidentes para los expertos en la técnica en vista de esta memoria descriptiva a la hora de sintetizar los compuestos de la invención. A menos que se indique lo contrario, todas las variables en los siguientes esquemas son como se definen en la presente
15 Se emplean las siguientes abreviaturas· DIPEA es diisopropiletilamina DMF es dimetilformamida n-BuOH es n-butanol t-BuOH es tort-bulanol
20 EtOH es etanol MeOH es metanol EtOAc es acetato de etilo TFA es acido trifluoroacético DMSO es sulfóxido de dimetilo
25 tR es tiempo de retención DCM es dicloromelano MeCN es acetonitrilo THF es tetrahidrofurano TBTU es tetranuoroborato de 2-(1 H-benzotriazol-1-íl)-1, 1 ,3,3-tetrametíluronío
30 HPLC es cromatografia de liquidos de alta resolución LCMS es cromatografía de liquidas combinada con espectrometría de masas l H RMN es resonancia magnética nuclear
HN·Het oxidación H N·.Het
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esquema general anterior muestra algunos métodos para sintetizar compuestos de esta invención.
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El Esquema I anterior muestra una ruta general para sintetizar compuestos de fórmula 4 (en el Esquema 1), donde JJ corresponde a las sustituciones en la azetidina tal como se describen en la presente y donde R2 y RS son como se definen en la presente. La pirimidina dielorada de fórmula 1 se combina con HQ-R 1 para formar un compuesto de
10 fórmula 2. En algunas realizaciones, los dos compuestos se calientan en presencia de un disolvente adecuado (p ej., t-BuOH) durante 16 horas. En otras realizaciones, los dos compuestos se mezclan a O QC en presencia de acetonitrilo y trietilamina durante 1 hora. El compuesto de fórmula 2 se calienta posteriormente en presencia de un disolvente adecuado (p. ej., DMF) y una base adecuada (p. ej., DIPEA/Nal) con un aminopirazol opcionalmente sustituido para formar un compuesto de fórmula 3, que se calienta en presencia de un derivado de azetidina en presencia de un disolvente adecuado (p ej., n-BuOH) para foonar un compuesto de fórmula 4
Esquema 11
p~rl.dl.na
;y-HN-'!. , 1)
"-R
O
HN
H0 H x"A R,
N
XA-.I-L
2) NaOMe MeOH
f;¡N N S ~-NH,
JJ
El Esquema 11 anterior muestra una ruta general para sintetizar compuestos de fórmula 6 (en el Esquema 11), donde
5 JJ corresponde a las sustituciones en la azetidina tal como se describen en la presente y donde R1 y R5 son como se definen en la presente. El compuesto de fórmula 5 se combina con un cloruro de acilo adecuado (en el que X· es CI) en presencia de piridina para formar un compuesto inteonedio que, al mezclar10 en presencia de metóxido de sodio y metanol, forma un compuesto de fórmula 6. En algunas realizaciones, X· puede ser OH, en cuyo caso se utiliza un reactivo de acoplamiento de ácido adecuado para acoplar el ácido con la amina. Los ejemplos de reactivos de
10 acoplamiento de ácido adecuados incluyen, sin caracter limitante, EDC, DCI y HOBT. Los disolventes adecuados para estas reacciones de acoplamiento incluyen, sin carácter limitante, THF, CH2CI2 y diox:ano.
Los siguientes esquemas describen métodos para sintetizar varios tipos de azetidinas. Estas azetidinas se pueden utilizar para formar compuestos de esta invención de acuerdo con los métodos descritos en la presente.
Esquema A
i-PrOH, KOH
Pd(OH12, EtOH. H2
r ':'H
H O--r-'
60 ~C
JJ
7 8 9
15 El Es~uema A anterior muestra una ruta general para la síntesis de azetidinas sustituidas con OH en las que JJ es -CHiJ o Cy
Esquema B
C>-MgB,
pi ridina.~de azufre
_78°C
p H
ir°H
THF OJNHel
HCl/eter
()-6
O DMSO
vI EI3N
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deoxoflúor
DCM. -78 ac
Hl' Pd;C EIOH.TA 60 psí
El Esquema B representa una ruta general para la síntesis de azetidinas sustituidas con ciclopropilo y fluoro. El compuesto 10 se oxida en condiciones adecuadas para formar el compuesto 11 , que, en condiciones de Grignard adecuadas, se combina con ciclopropil-MgBr para formar la azetidina sustituida con ciclopropilo 12. El compuesto 12 se fluora posteriormente en condiciones de nuoración adecuadas para fonnar 13, que se hidrogena en condiciones de Pd/C para formar la azetidina libre desprotegida 14
Por consiguiente, esta invención se refiere a procesos para preparar los compuestos de esta invención.
En la técnica se dispone de métodos para evaluar la actividad de los compuestos de esta invención (p ej., ensayos de cinasas) y estos también se describen en los ejemplos expuestos .
La actividad de los compuestos como inhibidores de proteínas cinasas se puede evaluar ín vítro, ín vívo o en una linea celular. Los ensayos ín vitro incluyen ensayos que determinan la inhibición de la actividad cinasa o la actividad ATPasa de la cinasa activada. En cambio, los ensayos in vitro cuantifican la capacidad del inhibidor para unirse a la proteína cinasa y esta se puede medir marcando radioactiva mente el inhibidor antes de la unión, aislando el complejo de inhibidorfcinasa y determinando la cantidad de radiomarcador unido, o realizando un experimento competitivo en el que los nuevos inhibidores se incuban con la cinasa unida a radioligandos conocidos.
Otro aspecto de la invención se refiere a la inhibición de la actividad cinasa en una muestra biológica, este método comprende poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de fórmula l auna composición que comprende dicho compuesto. La expresión "muestra biológica", tal como se utiliza en la presente, se refiere a una muestra in vítro o ex vivo que incluye, sin carácter limitante, los cultivos celulares o extractos de estos; el material de una biopsia obtenido de un mamifero o extractos de este; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas u olros fluidos corporales, o extractos de estos.
La inhibición de la actividad cinasa en una muestra biológica es útil para diversos fines con los que estara familiarizado un experto en la técnica. Los ejemplos de tales fines incluyen, sin carácter limitante, una transfusión sanguínea, trasplante de órganos, almacenamiento de especímenes biológicos y ensayos biológicos
La inhibición de la actividad cinasa en una muestra biológica también es útil para el estudio de cinasas en fenómenos biológicos y patológicos; el estudio de los sistemas de transducción de señales intracelulares mediados por dichas cinasas; y la valoración comparativa de nuevos inhibidores de cinasas
Los inhibidores de proteínas cinasas Aurora o sus sales farmacéuticas se pueden formular en composiciones fannacéuticas para su administración a animales o seres humanos. Estas composiciones fannacéuticas, que comprenden una cantidad de un inhibidor de proteínas Aurora efectiva para tratar o prevenir una afección mediada por Aurora y un portador farmacéutica mente aceptable, constituyen otra realización de la presente invención
La expresión "afección mediada por Aurora" o "enfennedad mediada por Aurora", tal como se utiliza en la presente, se refiere a toda enfermedad u otra afección perjudicial en la que se sabe que Aurora (Aurora A, Aurora B y Aurora C) interviene. Tales afecciones incluyen, sin carácter limitante, el cáncer, trastornos proliferativos y trastornos mieloproliferativos
Los ejemplos de trastomos mieloproliferativos incluyen, sin carácler limitante, policitemia vera, trombocitemia, metaplasia mieloide con mielofibrosis, leucemia mielógena crónica (LMC), leucemia mielomonocitica crónica, síndrome hipereosinofílico, leucemia mielomonocítica juvenil y mastocitosis sistémica .
El término "cáncer" también incluye, sin carácter limitante, los siguientes cánceres· carcinomas epidermoides bucales: de la cavidad bucal, labios, lengua, boca, faringe; tumores cardíacos: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; carcinomas broncopulmonares: carcinoma broncogénico (escamocelular o epidermoide, microcitico indiferenciado, de células grandes indiferenciadas, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquioalveolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; cánceres gastrointestinales: de esófago (carcinoma escamocelular, de laringe, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma cubular, adenoma venoso, hamartoma, leiomioma), colon, colon-recto, colorrectal, recio; del sistema genitourinario· riñón (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], linfama, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma escamocelular, carcinoma de células de transición, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); de hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma, vias biliares; de huesos: sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células reticulares), mieloma múltiple, tumor de células gigantes maligno, cordoma, osleocronfroma (exoslosis osleocartilaginosa), condroma benigno, condroblasloma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; del sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, genninoma
[pinealoma], glioblastoma multifonne, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos), neurofibroma de la médula espinal, meningioma, glioma, sarcoma); ginecológicos: de útero (carcinoma endometrial), cuello uterino (carcinoma cervical, displasia cervical pretumoral), ovarios (carcinoma ovárico [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado], tumores de células de la granulosa-teca, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma escamocelular, carcinoma inlraepilelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, mela noma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma escamocelular, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario), trompas de Falopio (carcinoma), mama; hematológicos: sangre (leucemia mieloide [aguda y crónica], leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocitica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico), enfermedad de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano [Iinfoma maligno], tricoleucemia; trastornos linfoides; cutáneos· melanoma maligno, carcinoma basocelular, carcinoma escamocelular, sarcoma de Karposi, queratoacantoma, nevo displásico, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis, de la glándUla tiroides: carcinoma tiroideo papilar, carcinoma tiroideo folicular; carcinoma tiroideo medular, cáncer tiroideo indiferenciado, neoplasia endocrina múltiple del tipo 2A, neoplasia endocrina múltiple del tipo 2B, cáncer tiroideo medular familiar, feocromocitoma, paraganglioma; y de las glándulas suprarrenales: neuroblastoma. Por tanto, la expresión "célula cancerosa", tal como se contempla en la presente, incluye una célula afectada por una de las afecciones indicadas anterionnente. En algunas realizaciones, el cáncer se selecciona entre el cáncer colorreclal, tiroideo o de mama
En algunas realizaciones, los compuestos de esta invención son útiles para tratar el cáncer, tal como el cáncer colorrectal, tiroideo, de mama y broncopulmonar; y trastomos mieloproliferativos, tales como la policitemia vera, trombocitemia, metaplasia mieloide con mielofibrosis, leucemia mielÓQena crónica, leucemia mielomonocítica crónica, síndrome hipereosinofílico, leucemia mielomonocítica juvenil y mastocitosis sistémica.
En algunas realizaciones, los compuestos de esta invención son útiles para tratar trastornos hematopoyéticos, en particular, la leucemia mielógena aguda (LMA), leucemia mielógena crónica (LMC), leucemia promielocítica aguda (LPA) y leucemia linfocltica aguda (LLA).
Además de los compuestos de esta invención, se pueden emplear derivados o profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención en composiciones para tratar o prevenir los trastornos identificados anteriormente.
Los compuestos de esta invención pueden existir en forma libre para el tratamiento, o cuando proceda, como una sal farmacéuticamente aceptable.
La expresión "sal farmacéutica mente aceptable", tal como se utiliza en la presente, se refiere a sales de un
compuesto que son, dentro del marco de un juicio médico razonable, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales inferiores sin dar lugar a toxicidad, irritación, respuesta alérgica o una reacción similar excesiva, y se ajustan a una relación beneficiofriesgo razonable
La sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellas derivadas de bases y ácidos orgánicos e inorgánicos adecuados. Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos. Las sales de adición de ácidos se pueden preparar 1) haciendo reaccionar el compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico ° inorgánico adecuado y 2) aislando la sal formada de este modo
Los ejemplos de sales de adición de ácidos adecuadas incluyen acetato, adipato, alginato, asparlato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, camforato, camforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Otros acidos, tales como el oxálico, aunque no son farmacéuticamente aceptables de por si, se pueden emplear en la preparación de sales útiles como intermedios para obtener los compuestos de la invención y sus sales de adición de acidos farmacéutica mente aceptables
Las sales de adición de bases se pueden preparar 1) haciendo reaccionar el compuesto purificado en su forma ácida con una base organica o inorganica adecuada y 2) aislando la sal formada de este modo
La sales derivadas de bases adecuadas incluyen las sales de metales alcalinos (p. ej., sodio y potasio), metales alcalinotérreos
(p. ej., magnesio), amonio y N4(alquilo Cl-4~. Esta invención también contempla la cuaternización de cualesquiera grupos que contengan nitrógeno basico de los compuestos descritos en la presente. Mediante dicha cuaternización se pueden obtener productos solubles o dispersables en agua o aceite.
La sales de adición de bases también ind uyen las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos. Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Otras sales farmacéutica mente aceptables incluyen, cuando proceda, sales de cationes de amonio atóxicos, amonio cuaternario y amínicos formadas utilizando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo. Otros ácidos y bases, aunque no sean farmacéuticamente aceptables de por sí, se pueden emplear para preparar sales útiles como intermedios en la obtención de los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables.
Los portadores farmacéutica mente aceptables que se pueden utilizar en estas composiciones farmacéuticas incluyen, sin caracter limitante, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como la albúmina sérica humana, sustancias tamponantes tales como fosfatos, glicina, acido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de acidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolilos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato potásico, cloruro sódico, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno, polielilenglicol y lanolina.
Las composiciones de la presente invención se pueden administrar por vía oral, parenteral, mediante un espray de inhalación, por vía tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o mediante un reservorio implantado. El término "parenteral", tal como se utiliza en la presente, incluye las técnicas de infusión o inyección subcutanea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraestemal, intratecal, intraperitoneal, intrahepática, intralesional e intracraneal
Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser suspensiones acuosas u oleaginosas. Estas suspensiones se pueden formular mediante técnicas conocidas en la técnica utilizando agentes dispersantes o humeclantes y agentes de suspensión adecuados. El preparado inyectable estéril también puede ser una solución o una suspensión inyectable estéril en un disolvente o diluyente parenteralmente aceptable atóxico, por ejemplo, como una solución en 1 ,3-butanodiol. Entre los vehiculos y disolventes aceptables que se pueden emplear se encuentra el agua, solución de Ringer y solución de cloruro sódico isotónica. Ademas, habitualmente se emplean aceites fijos estériles como disolvente o medio de suspensión. Con este fin, se puede emplear un aceite fijo suave que incluya mono-o diglicéridos sintéticos. Los acidos grasos tales como el acido oleico y sus derivados glicéridos son útiles en la preparación de composiciones inyectables, ya que son aceites farmacéuticamente aceptables naturales, tales como el aceite de oliva o aceite de ricino, en especial en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones de aceite también pueden contener un alcohol de cadena larga como diluyente o dispersante, tal como la carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se utilizan habitualmente en la
fonnulación de fonnas fannacéuticas farmacéuticamente aceptables, incluidas emulsiones y suspensiones. También se pueden utilizar otros sulfactantes utilizados habitualmente, tales como Tween, Span, y otros agentes emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad que se utilizan habitualmente en la elaboración de formas farmacéuticas sólidas, líquidas o de otro tipo farmacéuticamente aceptables a efectos de su formulación.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar por vía oral en cualquier fonna farmacéutica oralmente aceptable que incluye, sin carácter limitante, cápsulas, comprimidos, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de los comprimidos de uso oral, los portadores de uso habitual pueden incluir lactosa y almidón de maíz. También se pueden añadir agentes lubricantes tales como el estearato de magnesio Para la administración oral en forma de capsulas, los diluyentes útiles pueden incluir lactosa y almidón de maíz seco Cuando se requieren suspensiones acuosas para el uso oral, el principio activo se puede combinar con agentes emulsionantes o de suspensión. Si se desea, también se pueden añadir ciertos agentes edulcorantes, saborizantes
o colorantes
Como alternativa, las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar en forma de supositorios para la administración rectal. Estos se pueden preparar mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y que, por lo tanto, se derretirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales pueden incluir manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles
Las composiciones fannacéuticas de esta invención también se pueden administrar por vía tópica, especialmente cuando la diana del tratamiento incluya zonas u órganos a los que se puede acceder facilmente mediante la aplicación tópica, entre estas dianas se encuentran las enfermedades de los ojos, la piel o el tubo digestivo bajo. Se pueden preparar formulaciones tópicas adecuadas para cada una de estas zonas u órganos.
La aplicación tópica en el tubo digestivo bajo se puede conseguir mediante una formulación en forma de supositorio rectal (véase más arriba) o en una formulación en forma de enema adecuada. También se pueden utilizar parches transdénnicos tópicos
Para las aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en una pomada adecuada que contenga el componente activo suspendido o disuelto en uno o rnas porladores. Los porladores para la administración tópica de los compuestos de esta invención pueden incluir, sin carácter limitante, aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, propilenglicol, un compuesto polioxietilénico, polioxipropilénico, cera emulsionante yagua. Como alternativa, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en una loción o crema adecuada que contenga los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Los portadores aceptables pueden incluir, sin caracter limitante, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencilico yagua.
Para el uso oftalmico, las composiciones farmacéuticas se pueden formular como suspensiones micronizadas en solución salina estéril con pH regulado isotónica o como soluciones en solución salina estéril con pH regulado isotónica, ya sea con o sin un conservante tal como cloruro de benzalconio. Como alternativa, para los usos oftalmicos, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en una pomada tal como petrolato
Las composiciones farmacéuticas de esta invención también se pueden administrar mediante un aerosol nasal o por inhalación. Tales composiciones se pueden preparar como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes, promotores de la absorción para incrementar la biodisponibilidad, fluorocarburos y/u otros agentes lubricantes o dispersantes adecuados
La cantidad de inhibidor de cinasas que se puede combinar con los materiales portadores para producir una única fonna farmacéutica variará dependiendo del huésped que se haya de tratar, la vía de administración particular y la indicación. En una realización, las composiCiones se deben formular de modo que se pueda administrar una dosis comprendida entre 0,01-100 mgfkg de peso corporal/día del inhibidor a un paciente que reciba estas composiciones En otra realización, las composiciones se deben formular de modo que se pueda administrar una dosis comprendida entre 0,1-100 mg/kg de peso corporal/día del inhibidor a un paciente que reciba estas composiCiones.
También se sobreentendera que una dosis y un régimen de tratamiento especificos para un paciente particular dependerán de diversos factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos y el criterio del médico terapeuta y la gravedad de la enfermedad particular que se esté tratando. La cantidad de inhibidor también dependerá del compuesto particular que contenga la composición.
Los compuestos de la invención se pueden utilizar en métodos para tratar o prevenir el cáncer, un trastorno proliferativo o un trastorno mieloproliferativo que comprenden el paso de administrar a un paciente uno de los compuestos o las composiciones farmacéuticas que se describen en la presente
El término "paciente", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un animal e incluye un ser humano.
En algunas realizaciones, dicho método se utiliza para tratar o prevenir un trastorno hematopoyético tal como la leucemia mielógena aguda (LMA), leucemia promielocitica aguda (LPA), leucemia mielógena crónica (LMC) o leucemia linfocitica aguda (LLA).
En otras realizaciones, dicho método se utiliza para tratar o prevenir trastornos mieloproliferativos, tales como la policitemia vera, trombocitemia, metaplasia mieloide con mielofibrosis, leucemia mielógena crónica (LMC), leucemia mielomonocitica crónica, síndrome hipereosinofílico, leucemia mielomonocitica juvenil y mastocitosis sistémica.
En otras realizaciones adicionales, dicho método se utiliza para tratar o prevenir el cáncer, tal como los cánceres de mama, colon, próstata, piel, páncreas, cerebro, sistema genitourinario, sistema linfático, estómago, laringe y pulmón, incluidos el adenocarcinoma de pulmón, el carcinoma microcítico de pulmón y el carcinoma no microcítico de pulmón
Otra realización proporciona un método para tratar o prevenir el cáncer que comprende el paso de administrar a un paciente un compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho compuesto
Los compuestos de la invención se pueden utilizar para inhibir la actividad cinasa en un paciente, dicho método comprende administrar al paciente un compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho compuesto. En algunas realizaciones, dicha cinasa es una cinasa Aurora (Aurora A, Aurora B, Aurora e), Abl, Abl (T3151), Arg, FL T-3, JAK-2, MLK1, PLK4, Tie2 o TrkA.
Dependiendo de las afecciones particulares que se deseen tratar o prevenir, se pueden administrar fármacos adicionales junto con los compuestos de esta invención. En algunos casos, estos fármacos adicionales normalmente se administran para tratar o prevenir la misma afección. Por ejemplo, se pueden combinar agentes quimioterápicos u otros agentes antiproliferativos con los compuestos de esta invención para tratar enfermedades proliferativas
Otro aspecto de esta invención se refiere a un método para tratar el cáncer en un sujeto que lo necesite, que comprende la administración secuencial o conjunta de un compuesto de esta invención o una sal farmacéutica mente aceptable de este y otro agente terapéutico. En algunas realizaciones, dicho agente terapéutico ad icional se selecciona entre un agente anticanceroso, un agente antiproliferativo o un agente quimioterápico
En algunas realizaciones, dicho agente terapéutico adicional se selecciona entre camptotecina, el inhibidor de MEK: U0126, un inhibidor de KSP (proteína cinesina del huso), adriamicina, interierones y derivados del platino, tales como cisplatino.
En otras realizaciones, dicho agente terapéutico adicional se selecciona entre taxanos; inhibidores de bcr-abl (tales como Gleevec, dasatinib y nilotinib); inhibidores de EGFR (tales como Tarceva e Iressa); agentes que dañan el ADN (tales como cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, inhibidores de topoisomerasas y antraciclinas); y antimetabolitos (tales como Arae y 5-FU)
En otras realizaciones más, dicho agente terapéutico adicional se selecciona entre camptotecina, doxorrubicina, idarrubicina, cisplatino, taxol, taxotere, vincristina, tarceva y el inhibidor de MEK, U0126, un inhibidor de KSP, vorinostat, Gleevec, dasatinib y nilotinib
En otra realización, dicho agente terapéutico adicional se selecciona entre inhibidores de Her-2 (tales como Herceptin); inhibidores de HDAe (tales como vorinostat), inhibidores de VEGFR (tales como Avastin), inhibidores de c-KIT y FL T-3 (tales como sunitinib), inhibidores de BRAF (tales como BAY 43-9006 de Bayer), inhibidores de MEK (tales como PD0325901 de Pfizer); y venenos del huso (tales como epotilonas y partículas de paclitaxel unidas a proteínas (tales como Abraxaneb)
Otras terapias o agentes anticancerosos que se pueden utilizar combinados con los agentes anticancerosos novedosos de la presente invención incluyen cirugía, radioterapia (pero en algunos ejemplos, radiación gamma, radioterapia con haz de neutrones, radioterapia con haz de electrones, terapia con protones, braquiterapia, isótopos radiactivos sistémicos, entre otros), terapia endocrina, modificadores de la respuesta biológica (interierones, inlerleucinas y el faclor de necrosis tumoral (TNF), enlre olros), hipertermia y crioterapia, agenles que atenúan los posibles efectos adversos (p. ej., antieméticos), y otros fármacos quimioterápicos autorizados que incluyen, sin carácter limitante, farmacos alquilantes (mecloretamina, clorambucilo, ciclofosfamida, melfalan, ifosfamida), antimetabolitos (metotrexato), antagonistas purínicos y antagonistas pirimidínicos (6-mercaptopurina, 5-fluorouracilo, citarabile, gemcitabina), venenos del huso (vinblastina, vincristina, vinorelbina, paclitaxel), podofilotoxinas (etopósido, irinotecan, topotecán), antibióticos (doxorrubicina, bleomicina, mitomicina), nitrosoureas (carmustina, lomustina), iones inorganicos (cisplatino, carboplatino), enzimas (asparaginasa) y hormones (tamoxifeno, leuprolida, flutamida y megestrol), Gleevec TM, dexametasona y ciclofosfamida.
Un compuesto de la presente invención también puede ser útil para tratar el cáncer combinado con uno de los siguientes agentes leraRéuticos: abarelix (Plenaxis depol®); aldesleucina (Prokine®); aldesleucina (Proleukin~; alemluzumab (Campath®); alitretinoina (Panretin'!'); alopurinol (Zyloprim®); altretamina (Hexa'en~; amifoslina (Elhyol®); anastrozol ltrimideX®); trióxido arsénico (TriSenOX®¡ asparaginasa (Elspar~; azacitidina (Vidaza®); bevacuzimab (Avastin ); cápsulas de bexaroteno (Targretin ); bexaroleno en gel (Targretin4!'); bleomicina (Blenoxane01); bortezomib (VelcadeQ!l)~ busulfano intravenoso (Busu1fex~); busulfano oral (My_leran'~'); calusterona (Melhosarb®); capecllablna (Xeloda ); carboplatmo (Paraplatm®); carmustma (BCNU®, BICNU®}; cannustma (Gliadel~; cannustina con implante de polifeprosán 20 (Gliadel Wafer~; celecoxib (Celebrexj ; cetuximab (Erbitux®); clorambucilo (Leukeran®); cisplatino (Platino!®); cladribina (Leustatin®, 2-CdA~; clofarabina (Clolar~; ciclofosfamida (Cytoxan®, Neosar®); ciclofosfamida (Cyloxan Injeclion®); ciclofosfamida (Cyloxan Tablet®); citarabina (Cylosar-U®j; citarabina liposomal (De~oCyI®); dacarbazina (OTIC-Oome®); dactinomicina, aclinomicina O (Cosmegenj ; darbepoetina alfa (Aranesp ); daunorrubicina liposomal (OanuoXome®); daunorrubicina, daunomicina (Daunorubicin®); daunorrubicina, daunomicina (Cerubidine®); Denileucina diflitox (Ontak®~ dexrazoxano (Zinecard®); docetaxel (Taxotere®); doxorrublclna (Adnamycm PFS®); doxorrublclna (Adnamycm , Rubex®); doxorrublclna (Adriamycin PFS Injection®); doxorrubicina liposomal (Doxil®); propionato de dromostanolona (dromostanolone®); propionato de dromostanolona ¡masterone injeclion®); solución B de Elliot (Ellioll's B Solution®); epirubicina (El1ence®); epoetina alfa (e~gen ); erlotinib (Tarceva®); estramustina (Emcyt®J; fosfato de etopósido (Etopophos®); etopósldo, VP-16 (V¡f.'esldj ; exemestano (Aromasm®); filgrastlm (Neupogen 1 f10xufldma (mtraartenal) (FUOR®); fludarabina (Fludara ); f1uorouracilo, 5-FU (Adrucil®); fulvestrant (Faslodex"); gefitinib (Iressa~; gemcitabina (Gemzar®); gemtuzumab ozogamicina (Mylotarg®¡; acetato de goserelina (Zoladex Implant®¡; acetato de goserelina (Zoladex®); acetato de histrelina (Histrelin implant®); hidroxiurea (Hydrea®)· Ibritumomab Tiuxetan (Zevalin®); idarrubicina (Idamycin®), ifosfamida (IFEx:®); mesilato de imatinib (Gleevec~: -interterón alfa 2a (RoJeron A®); interterén alfa-2b (Inlron A®); irinotecan (Camptosar®); lenalidomida (Revl imid~; lelrozol (Femara®); leucovorina (wel1covorin®, Leucovorin®); acetato de leuprolida (Eligard®¡; levamisol (Ergamisol~; lomustina, CCNU (CeeBU®); mecloretamma, mostaza nitrogenada (Mustargen®); acetato de megestrol (Megace~; melfalan, L-PAM (Alkeran®); mercaptopurina, 6-MP (Purinethol®); mesna (Mesnex®); mesna (Mesnex tabs®); metotrexato (Methotrexate®); metoxsaleno (Uvadex®); mitomicina C (Mutamycin®); mitotano J,Lysodren~; mitoxantrona (Novantrone®); fenpropionato de nandrolona (Durabolin-50®); nelarabina (Arranon ); Nofetumomab (Verluma®); oprelvecina (Neumega®); oxaliplatino (Eloxatin®); paclitaxel (paxene®); paclitaxel (Taxo¡®); partículas de paclitaxel unidas a proteínas (Abraxane®); palifermina lKepivance®); pamidronato (Aredia®); pegademasa (Adagen (Pegademase Bovine)~; pegaspargasa (Oncaspar"); Pegfilgrastim (Neulasta®); pemetrexed disódico (Alimta®); pentostatina (Nipent~;,¡ipobroman (Vercyte®); plicamicina, mitramicina (Mithracin®); porfimer sódico (Photofrin~; procarbazina (Matulane ); quinacrina (Atabrine®¡; rasburicasa (Elitekj; Rituximab (Rituxan®); sargramostim (leukine®¡; sargramostim (Prokine®), sorafenib JNexavar®); estreptozocina (Zanosar®¡; maleato de sunitinib (Sutent®); talco (Sclerosol®); tamoxifeno (Nolvadex ); temozolomida (Temodar®); tenipósido, VM-26 (Vumon®); testolactona (Teslac~; tioguanina, 6-TG (Thioguanine®); tiotepa (Thioplex®), topotecán (Hycamtin®); toremifeno (Fareston®); tositumomab (Bexxar®); tositumomabll-131 tositumomab (Bexxar®); lrastuzumab (Herceptin®); tretinoína, ATRA (Vesanoid®); mostaza de uracilo (Uracil Mustard Capsules~; valrubicina (Valstar®); vinblastina (Velban®); vincristina (Oncovin~; vinorelbina (Navelbine®); zoledronato (Zometa®) y vorinostat (Zolinza~.
Para consultar un análisis más completo sobre las terapias contra el cáncer actualizadas remitase a http://www.nci.nih.gov/. una lista de los fármacos oncológicos autorizados por la FOA en http://www.fda.gov/cder/cancer/druglislframe.htmyel Manual de Merck, 17.a Ed. 1999.
Otra realización proporciona un uso simultaneo, independiente o secuencial de un preparado combinado.
Estos agentes adicionales se pueden administrar por separado, como parte de un régimen mullidosis, respeclo al compuesto o la composición que contiene el inhibidor de cinasas. Como alternativa, estos agentes pueden fonnar parte de una única forma farmacéutica, mezclados con el inhibidor de cinasas en una única composición.
Para comprender mejor esta invención, se exponen los siguientes ejemplos preparativos y de ensayo Estos ejemplos son a efectos meramente ilustrativos.
Ejemplos
El ténnino "tR (min)", tal como se utiliza en la presente, se refiere al tiempo de retención de HPLC, en minutos, asociado con el compuesto. A menos que se indique lo contrario, el método de HPLC empleado para obtener el tiempo de retención indicado es el siguiente:
Columna: Columna ca de ACE, 4,6 x 150 mm
Gradiente· 0-100% de acetonitrilo+metanol 60:40 (Tris fosfato 20 mM) Flujo: 1,5 mUminuto
Detección: 225 nm.
Las muestras de espectrometria de masas se analizaron en un microespectrómetro de masas MicroMass Quattro que operaba en modo MS simple con ionización por electronebulización. Las muestras se introdujeron en el
5 espectrómetro de masas mediante cromatografía. La fase móvil para todos los análisis por espectrometría de masas consistió en acetato de amonio 10 mM pH 7 Y una mezcla 1:1 de acetonitrilo-metanol, las condiciones del gradiente de la columna fueron un 5%·100% de acetonitrilo-metanol con una duración del gradiente de 3,5 min y un tiempo de análisis de 5 min en una columna ACE ca, 3,0 x 75 mm. El flujo fue de 1,2 mllmin
Los espectros de 'H-RMN se registraron a 400 MHz con un equipo Bruker DPX 400 Los siguientes compuestos de 10 fórmula I se prepararon y se analizaron como se indica a continuación
Ejemplo 1
N-(4-(4,6-dicloropirimidin-2-iltio)fenil)ciclopentanocarboxamida
Una solución de 4,6-dicloro-2-(metilsulfonil)pirimidina (1,96 g, 8,69 mmol) y N-(415 mercaptofenil)ciclopentanocarboxamida (2,06 g, 8,69 mmol) en acetonitrilo (40 mL) se enfrió hasta O "C. Se añadió trietilamina (0,88 g, 8,69 mmol, 1,21 mL) gota a gota y la solución se agitó durante 10 min a O "c durante 10 min y a continuación a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió agua (15 mL) y la suspensión se filtró, se lavó con agua po mL) y después se secó para obtener el compuesto dellitulo como un sólido de color amarillo claro (1,87 g, 49%). H RMN (DMSO-do) 1,50-1,61 (2H, m), 1,65 -1,78 (4H, m), 1,82 -1,93 (2H, m), 2,76 -1,82 (1H, m), 7,52 (2H, d),
20 1,70-1,75 (3H, m), 10,08 (1H, s). ES· 368.
Ejemplo 2
D
HN:( H n
4-N r"";c N~
C/·N!1..S..r.0 O
N-(4-(4 -(3-meti1-1 H-pi razol-5-i la m i no)-6-cloropiri midin -2-i Itio)feni I )ciclopentanocarboxam ida
A una solución de 3-metil-1H-pirazol-S-amina (160 mg, 1,63 mmol) y N-(4-(4,6-dicloropirimidin-2
25 iltio)fenil)ciclopentanocarboxamida (600 mg, 1,63 mmol) en dimetilformamida (10 mL) se añadió diisopropiletilamina (248 mg, 1,96 mmol, 0,34 mL). A continuación la mezcla se calentó hasta 80 "c durante 18 h Y se dejó enfriar hasta TA. Se añadió EtOAc (40 mL), se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró al vacio. El producto crudo se purificó posteriormente mediante cromatografía flash con 7:3 de EtOAc:hexano ,.lE EtOAc ,.lE 5% de MeOH:EtOAc para obtener el compuesto del título como un sólido blanquecino (431 mg, 62%). 'H RMN (DMSO-do) 1,50 -1,55
30 (2H, m), 1,61 -1,78 (4H, m), 1,79 -1,85 (2H, m), 1,90 (3H, sal, 2,72 -1,81 (1H, m), 5,21 (1H ,sal, 6,46 (1H, sal, 7,52 (2H, d), 7,78 (2H, d), 10,11 (1 H, s), 10,18 (1 H, sal, 11,95 (1 H, sal ES· 429
Ejemplo 3
N-{4-{{4-{3-metil-1 H-pi razol-S-ilam i no)-6-(3-ciclopropi1-3-hid roxiazetidi n -1-i 1) pirimidin-2il)sulfanil)fenil)ciclopentanocarboxamida (1-9)
1.
A una suspensión de N-(4-(4-(3-metil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-cloropirimidin-2-illio)fenil}ciclopentanocarboxamida (200 mg, 0,47 mmol) y clorhidrato de 3-eiclopropilazetidin-3-o1 (70 mg, 0,47 mmol) en n-BuOH (5 mL) se añadió diisopropiletilamina (239 mg, 1,88 mmol, 0,30 mL). La mezcla se calentó hasta 100 oC durante 16 h, después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se diluyó con EtOAe (30 mL) y NaHC03 sal. La capa orgánica se lavó con
5 salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró. Posteriormente el producto crudo se purificó mediante cromatografía flash con EtOAc ,lE 5% de MeOH:EtOAc para obtener el compuesto del título como un sólido blanquecino (70 mg, 30%). 'H RMN (DMSO-d8) 0,30 -0,35 (2H, m), 0,39 -0,44 (2H, m), 1,161,21 (1H, m), 1,56 -1,75 (6H, m), 1,831,90 (2H, m), 2,00 (3H, s), 2,76 -2,82 (1H, m), 3,65 (4H, dd), 5,35 (1H, s), 5,58 (1H, s), 7,47 (2H, d), 7,72 (2H, d), 9,19 (1 H, s), 10,06 (lH, s), 11,65 (lH, s). ES' 506.
10 La Tabla 2 que se presenta a continuación muestra datos de ciertos compuestos ilustrativos sintetizados de acuerdo con el método descrito en el Esquema I y los Ejemplos 1-3. Los números de los compueslos corresponden a los compuestos representados en la Tabla 1.
Tabla 2 Ejemplo 4
N,' de compuesto
M+1 (obs) ' H RMN 1, (min)
1·1
496,00 (DMSO-d6)· 0,98 (9H, s), 1,10 (3H, 1), 1,66 (2H, sal, 1,98 (3H, sal, 2,34 (2H, e), 3,69 (2H, d), 3,83 (2H, d), 5,35 (1H, sal, 5,70 (lH, s), 5,75 (lH, sma), 7,46 (2H, d), 7,70 (2H, d), 9,18 (1 H, sal, 10,08 (1 H, s), 11 ,68 (1 H, sal 8,93
1·2
466,00 (DMSO-d6): 0,29-0 ,33 (2H, m), 0,40-0,49 (2 H, m), 1,10 (3H, t), 1,18-1,21 (1H , m), 1,99 (3H, sal, 2,34 (2H, e), 3,63 (2H, d), 3,68 (2H, d), 5,36 (lH, s), 5,60 (lH, s), 7,47 (2H, d), 7,70 (2H, d), 9,21 (1H , sal, 10,08 (1 H, s), 11,67 (lH, sal, 7,63
1·3
494 ,50 (DMSO-d6): 1,15 (3 11 ,1), 1,3-1,4 (2H,m) , 1,5-1 ,8 (6H,m), 2,02 (3H,s), 2,17-2,23 (lH,m), 2,42 (2H,q), 3,68 (2H,d), 3,82 (2H ,d), 5,5 (lH,s), 5,65 (111 ,s), 5,72 (1 H,brs), 7,52 (2H,d), 7,78 (2H,d), 9,22 (1 H,brs), 10,12 (1 H,s), 11,7 (1 H,brs) 8,9
1-4
454 ,00 (DMSO-d6): 0,89 {3H, 1), 1,10 (3H, t), 1,65 (2H, ca), 1,99 (3H, sal, 2,35 (21 1, e), 3,64 (2H , d), 3,75 (2H, d), 5,38 (l H, sal, 5,51 (l H, s), 5,62 (lH, sma), 7,47 (2 H, d), 7,70 (2H, d), 9,16 (lH, sal, 10,05 (1H, sal, 11,65 (1 H, sal 7,87
1·5
468,00 (DMSO-d6): 0,87 (6H , d), 1,10 {3H , 1),1,81 (111 , sep), 1,99 (311, sal, 2,34 (2H , e), 3,61 (2h, d), 3,81 (211 , d), 5,37 (lH, sal, 5,47 (1H , sal, 5,63 (1 H, sma), 7,47 (2 H, d), 7,70 (2H, d), 9,17 (1 H, sal, 10,05 (lH, s), 11,65 (111 , sal 8,35
I~
482,49 (DMSO-d6): 0,90-0,83 (6 H, m), 1,12-1,08(4H, m), 1,54-1 ,46(2 H, m), 2,02 (3 H, s), 2,35 (2 H, e), 3,1 4 (1 H, mal, 3,68 (2 H, t), 3,88 (2 H, 1), 5,40 (1 H, s), 5,61 (1 H, sal, 7,50 (2 H, d), 7,72(211, d), 9,63 (1 H, sal, 10,14 (1 H, s), 8,830
1·7
492,84 (DMSO-d6): 0,32 (2H , d), 0,41 (2 H, d), 0,53 (2 H, d), 0,82 (2H, d), 1,08 (3H, t), 1,20 (111 , m), 1,70 (111 , m), 2,34 (211 , e), 3,65 (4H , el, 5,34 (lH, s), 5,68 (1 H, sal, 7,52 (211 , d), 7,71 (2H, d), 9,33 (lH, s), 10,04 (l H, s) 8,402
1-8
478,78 (DMSO-d6): 0,34 (2H, d), 0,40 (2 H, d), 0,81 (4H, d), 1,19 (1H , m), 1,81 (1H , m) , 2,01 (3H, s), 3,66 (4H, e), 5,40 (lH, s), 5,61 (lH, sal, 7,48 (2H, d), 7,71 (2H, d), 9,37 (l H, s), 10,39 (1 H, s) 8,229
1·9
506,00 (DMSO-d6): 0,30 -0,35 (2H, m), 0,39 -0,44 (2H, m), 1,16 1,2 1 (lH, m), 1,56 -1,75 (6H, m), 1,83 -1,90 (2H, m), 2,00 (3H, s), 2,76 -2,82 (lH, m), 3,65 (4H, dd), 5,35 (l H, s), 5,58 (1H, s), 7,47 (2 H, d), 7,72 (2 H, d), 9,19 (lH, s), 10,06 (l H, s), 11 ,65 (l H, s) 8,938
1-10
504,83 (DMSO-d6): 0,32 (2H, d), 0,42 (2H, d), 0,55 (2H , m), 0,82 (611, m) , 1,19 (1H , m), 1,70 (lH, m), 1,80 (lH, m), 3,65 (4H , e), 5,43 (lH, s), 5,65 (lH, sal, 7,47 (2H, d), 7,69 (2H, d), 9,68 (lH, s), 10,42 (lH, s) 8,544
N' de compuesto
M+1 (obs) ' H RMN 1, (m in)
1·12
514,80 (DMSQ-d6): 0,35-0,41 (2H, m), 0,45-0,51 (2H, m), 1,2·1 ,28 (2H , s), 2,1-2,15 (5H, m), 2,8-2,9 (1H, m), 3,68·3,75 (4 H, m), 5,45 (1H, s), 5,65 (1H, sal, 7,58 (2H, d) , 7,78 (2H , d), 9,23 (1H , sal, 10,7 (1 H, s), 11 ,7 (1H , sal 8,18
1-13
480,00 (MeOD): 0,40-0,45 (2 H, m), 0,57-0,62 (2H, m), 0 ,80-0,85 (2H , m), 0,90-0,95 (2 H, m), 1,30·1,40 (1 H, m), 1,80-1,85 (1H, m), 2,05-2,10 (1H, s), 3,80-4,00 (4 H, m), 5,40-5,50 (2H, m), 7,50-7,55 (2H, d), 7,65-7,70 (2H, d) 9,148
1-14
522,00 (MeDO): 0,40-0,45 (2H , m), 0,60-0,65 (2H, m), 1,3-1,4 (1 H, m), 2,05 (2H , s), 3,253,40 (2H, m), 3,85-3,40 (4H , m), 5,40-5,50 (2H , m), 7,50-7,55 (2H, d), 7,65-7,70 (2H , di 9,235
1-15
548,00 (MeOD): 0,35-0,40 (2 H, m), 0,55-0,60 (2 H, m), 1,25-1 ,35 (6H , m) , 2,0 (3H , m), 3,80-3,90 (4 H, m), 5,35-5,40 (2H, m), 7,45-7,50 (2H , d), 7,60-7,65 (2H, d) 9,715
1-16
468,40 CD30D: 0,80 (2H , m), 1,10 (2H , d), 1,65 (3H , t), 1,90 (1H, m), 2 ,50 (3H , s), 2,88 (2H , e), 4,40 (4H , m), 5,94 (2H , m), 7,49 (2 H, d), 8 ,10 (2H, d) 9,035
1-17
536,36 (DMSO-d6): 0,42-0,46 (2H , m), 0 ,60-0,63 (2H , m), 1,4(1H, m), 1,98 (3H, s), 2,592,68 (4H , m), 3,80-3,93 (4H , m), 5 ,36 (1H , sal, 5,75 (1H , sal, 7,50-7,52 (2 , d), 7,697,71 (2H , d), 9,37 (1H , s), 10,31 (1 H, s) y 11,75 (1 H, sal 9,58
HN~
...-!-H H
.l! .~N -N
~N N-J..SV r
HO F
N-{4-{{ 4-{3-metil-1 H-pi razol-5-ilam i no )-6-(3-eiclopropi 1-3-hid roxiazetidi n-1-i 1) pi ri midin -2-i I)s ulfa ni 1 )-3fluorofenil)ciclopropanocarboxamida (1-11)
6-Cloro-N-(3-metil-1 H-pirazol-5-il )-2-{ metiItio )pi ri m id in-4-am i na
A una solución agitada de 4,6--{jicloro-2-(metiltio)pirimidina (25 g, 0,128 mol) en DMF (100 mL) se añadió diisopropilamina (19,8 g, 0,154 mol) seguida de 3-amino-5-metilpirazol (13,7 g, 0,154 mol) en porciones en 10 minutos, La solución se calentó hasta 50 oC durante 16 horas, periodo tras el cual todo el material de partida había 10 reaccionado (por análisis de LC/MS). La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua (250 mL). El precipitado se filtró y el sólido húmedo se suspendió en éter dietilico (300 mL). El sólido se volvió a filtrar de nuevo y se volvió a suspender en metanol (100 mL). El producto filtrado se secó al aire sobre el filtro sinterizado y a continuación se secó aún más al vacio. De este modo se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido blanquecino (22,1g, 66% de rendimiento). lH RMN (DMSO-d6) ti 2,22 (3H, s, CH3), 3,31 (3H, s, CH3), 6,00-7,50 (2H, a, CH),
15 10,17 (1H, s, NH), 12,10 (1H, s, NH); MS ES+ 256,08, ES-254,25
6-Cloro-N-(3-metil-1 H-pirazol-5-il)-2-(metíIsu Ifonil)piri m idin-4-am ina
A una suspensión agitada de 6-cloro-N-(3-metil-1H-pirazol-5-il)-2-(metilsulfinil)pirimidin-4-amina (8 g, 31,2 mmol) en metanol (200 mL) a O oC se añadió una suspensión de Oxone (44 g, 71,7 mmol) en agua (100 mL) en porciones en 10 minutos. La mezcla se agitó durante 30 minutos a O oC, y después se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas más. La mezcla de reacción se filtró y el sólido resultante se suspendió en bicarbonato sódico acuoso. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con agua seguida de éter dielilico. El sólido se suspendió en acetato de elilo, se filtró y se secó. De este modo se obtuvo el producto del titulo como un sólido blanquecino (7,9 g, 88%); 'H RMN (DMSO-d6) ti 2,24 (3H, s), 3,35 (3H, s), 5,85 (O,5H, sal, 6,50 (O,5H, sal, 6,95 (O,5H, sal, 8,00 (0,5H, sal, 10,95 (1H, s), 12,28 (1H, s); MS ES' 288,07, ES-286,25.
HN~
H H
I 'N ~N. ./\ CI N<Á. SV 5 F
N-(4-(4-(3-metil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-cloropirimidin-2-iltio)-3-fluorofenil)ciclopropanocarboxamida
Una solución de N-(3-f1uoro-4-mercaptofenil}ciclopropanocarboxamida (1,0 g, 4,8 mmol) y 6-cloro-N-(3-metil-1Hpirazol-5-il)-2-(metilsulfonil)pirimidin-4-amina (1,4 g, 4,8 mmol) en t-butanol (10 ml) se calentó a 70 oC durante 18 h la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, después se diluyó con EtOAc (60 ml), se lavó con solución saturada de NaHC03 (30 ml) y salmuera (30 ml), se secó (MgS04), se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash en sil ice (20-60% de EtOAc/éter de petróleo) para obtener el compuesto del titulo como un sólido blanco (800 mg, 40%). ES' 419
N-(4-«4-(3-metil-1 H-pi razol-S-ilam i no)-6-(3-ciclopropi 1-3-hid fOX iazetidi n -1-i 1) pi ri midin -2-i1)5ulfa ni 1)-3fluorofenil)ciclopropanocarboxamida (1-11)
Una mezcla de N-(4-(4-(3-metil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-cloropirimidin-2-iltio)-3-f1uorofenil}ciclopropanocarboxamida (160 mg, 0,38 mmol), clorhidrato de 3-cicloropilazetidin-3-01 (70 mg, 0,49 mmol) y DIPEA (0,20 ml) en n-butanol (1,5 ml) se calentó en un microondas a 130 oC durante 1 h. A continuación la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó con solución saturada de NaHC03 (10 ml), agua (2 x 10 ml) y salmuera (10 mL), se secó (MgS04), se filtró y se evaporó al vacio. El producto crudo se purificó mediante cromatografia flash en silice (30-80% de EtOAc/éter de petróleo) para obtener el compuesto del titulo como un sólido blanco (55 mg, 29%). 'H RMN (DMSO-d6) 0,33-0,36 (2 H, m), 0,42-0,48 (2 H, m), 0,82-0,86 (4 H, m), 1,211,24 (2 H, m), 1,85-1 ,89 (1 H, m), 2,08 (3 H, s), 2,10-2,15(1 H, m), 3,66-3,75 (4 H, m), 5,42 (1 H, sal, 5,67 (1 H, 1 H, 5), 5,8 (1 H, sal, 7,42 (1 H, d), 7,52.7,58 (1 H, m), 7,75 (1 H, d), 9,27 (1 H, s), 10,65 (1 H, s), 11,9 (1 H, sal. ES' 496,90 .
la Tabla 3 que se presenta a continuación muestra datos de ciertos compuestos representativos sintetizados de acuerdo con el método descrito en el Esquema general (Método B) y en el Ejemplo 6. los números de los compuestos corresponden a los compuestos representados en la Tabla 1.
N' de compuesto
M+1 (obs) 1H RMN IR (m in)
1-11
496,90 (DMSO-do): 0,33-0,36 (2H, m), 0,42-0,48 (2H , m), 0,82-0,86 (4H , m), 1,21 -1,24 (2 H, m), 1,85-1 ,89 (1H, m), 2,08 (3H, s), 2,10-2,15 (1H,m), 3,66-3,75 (4H, m), 5,42 (1 H, sal, 5,67 (1H,s), 5,8 (1H , sal, 7,42 (1H, d), 7,52-7,58 (1H, m), 7,75 (1H, d), 9,27(1 H, S), 10 ,65 (1H , s), 11 ,9(1H , sal 8,52
1-19
494 ,58 (DMSO-d6): 0,20 (2H, m), 0,42-0,51 (4H , m), 0,59 (2H ,), 1,07 (1H. m), 1,40 (1H , m ), 1,99 (3H, rn), 2,24 (2 H, rn), 3,81-3,94 (4H , m), 5,36{1 H, s), 5,70 (1H, sal, 7,47 (2, m), 7,72 (2 H, m), 9,27 (1H , s), 9,99 (1 H, s), 11 ,65 (1H , sal 9,304
Ejemplo 5
N-Benzhidrilazetidin-3-Ona
5 A una suspensión agitada de 1-(difenilmetil)-3-hidroxiazelidina (30 g, 0,126 mol) en Irielilamina (63 g, 0,628 mol) se añadió una solución de complejo de trióxido de azufre-piridina (60 g, 0,376 mol) en DMSO anhidro (300 mL) gota a gota en 30 minutos. La mezcla resultante se calentó hasta 50 oC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió posteriormente hasta temperatura ambiente y se vertió en una mezcla de agua (1 L) y acetato de etilo (800 mL). La capa orgánica se separó y la acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL). A continuación las
10 soluciones organicas combinadas se lavaron con agua (3 x 200 mL) y después con salmuera saturada (200 mL), se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó en gel de silice, eluyendo con un 5-10% de acetato de etilo/éter de petróleo. Se obtuvo el producto como un sólido blanco (26,2 g, 86%); l H RMN CDCI3 O 4,07 (4H, s), 4,62 (1H, s), 7,20-7,39 (6H, m), 7,53 (4H, d)
\;7
.
,
¡ -OH
,te,
15 Clorhidrato de 1-benzhidril-3-ciclopropilazetidin-3-01
Una solución de bromuro de ciclopropilmagnesio en THF (0,5 M, 600 mL, 0,5 mol) se enfrió hasta -78 oC en atmósfera de nitrógeno Se comenzó a observar precipitación a esta temperatura. Se añadió una solución de Nbenzhidrilazetidin-3-ona (24,2 g, 0,102 mol) en THF anhidro (130 mL) gota a gota en 30 minutos. La mezcla se agitó durante 90 minutos mas a -78 oC después de lo cual se añadieron solución saturada de bicarbonato de sodio (400 20 mL) yagua (100 mL) lentamente. A continuación, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (1 L) Y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Posteriormente la fase orgénica se separó (la capa acuosa era una emulsión de sales de magnesio pero se pudo separar fácilmente de la capa orgánica) y la acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x300 mL). Las soluciones organicas combinadas se lavaron a continuación con salmuera saturada (300 mL), se secaron (sulfato de magnesia), se filtraron y se concentraron para obtener un aceite de color amarillo pálido. El crudo se 25 purificó en gel de sílice eluyendo con un 20-30% de acetato de etilo/éter de petróleo. El alcohol resultante (28,3 g) se disolvió en éter (350 mL) y la solución se enfrió hasta O"C. A continuación se añadió una solución de HCI en éter (2 M, 130 mL) gota a gota en 15 minutos. La sal clorhidrica precipitó en la solución. La suspensión densa resultante se agitó a O"C durante 10 minutos más y después se filtró . La masa retenida en el filtro se lavó con éter (2x100 mL) y el sólido se secó al vacío. De este modo se obtuvo el producto como un sólido blanco (28,2 g, 88%); lH RMN
DMSO-d66 0,31-0,50 (4H, m), 1,35 (0,3H, m), 0,51 (0,7H, m), 3,41-4,10 (5H, m), 5,88 (0,3H, d), 6,05 (O,7H, d), 6,35 (1H, sal, 7,30-7,50 (6H, m), 7,61-7,82 (4H, m); ES' 280,71
Clorhidrato de 1-benzhidril-3-ciclopropil-3-fluoroazetidina
Se añadió NaHC03 saturado (100 mL) a una suspensión de clorhidrato de 1-benzhidril-3-ciclopropilazetidin-3-01 (7,78 g, 24,50 mmol) en acetato de etilo (100 mL). La mezcla se transfirió a un embudo de separación y se agitó vigorosamente hasta que todo el sólido se disolvió. La capa organica se separó y la acuosa se extrajo posterionnente con acetato de etilo (50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se concentraron para obtener un aceite. El aceite se disolvió en diclorometano (100 mL) y se enfrió hasta -78 QC . Se añadió trinuoroetilo de [bis(2-metoxietil)amino]azufre (5,98 g, 27,05 mmol, 5,0 mL) gota a gota, la solución se agitó durante 30 min a -78 QC, y después se calentó hasta O ·C y se agitó durante 1 h más. La reacción se desactivó con NaHC03 saturado (50 mL) y salmuera (50 mL), y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (50 mL). Los extractos organicos combinados se secaron (Na2S04) y se concentraron para obtener un aceite amarillo. El crudo se purificó en gel de sílice, eluyendo con un 5% de acetato de etiloféter de petróleo. El alcohol resultante se disolvió en éter (100 mL) y la solución se enfrió hasta O QC. A continuación se añadió una solución de HCI en éter (2 M, 25 mL) gota a gota en cinco minutos. La sal clorhídrica precipitó en la solución. La suspensión densa resultante se agitó a O QC durante 10 minutos más y después se filtró . La masa reten ida en el filtro se lavó con éter (20 mL) y el sólido se secó al vacio. De este modo se obtuvo el producto como un sólido blanco (4,71 g, 61%). ' H RMN MeOH-d4 6 0,300,52 (4H, m), 1,22 (1H, sal, 4,01-4,23 (4H, m), 5,50-5,60 (1H, sal, 7,13-7,46 (10H, m); ES+ 282
Hel
Clorhidrato de 3-ciclopropil-3-fluoroazetidina
A paladio sobre carbón al 10% (catalizador de Degussa) en atmósfera de nitrógeno se añadió etanol (100 mL). Se añadió una solución de clorhidrato de 1-benzhidril-3-ciclopropil-3-nuoroazetidina (6,74 g, 21,23 mmol) en etanol (50 mL) al catalizador y la mezcla se hidrogenó a 60 psi en el hidrogenador Parr Shaker durante 5 h. La reacción se filtró a través de Celite y se concentró para obtener un aceite. Se añadió éter (50 mL), y la mezcla se enfrió hasta O "c y se agitó hasta que se formó un precipitado. La suspensión se filtró, la masa retenida en el filtro se lavó con éter FO mL) y el sólido se secó al vacio. De este modo se obtuvo el producto como un sólido blanquecino (3,00 g, 93%)
H RMN DMSO-d6 6 0,52-0,56 (2H, m), 0,59-0,64 (2H, m) ,1,35-1,40 (1H, m), 3,91-4,10 (4H, m), 4,01-4,23 (4H, m), 9,50 (1 H, sal, 9,63 (1H, sal
Ejemplo 6
N-(4-(4 -(3-Meti1-1 H-pirazol-5-ila m i no)-6-(3-cicl opropil-3-fluoroazetid i n-1-il)pirim idin-2 -i Itio)fen i I )-3,3,3trifluoropropanamida (Compuesto 1-14)
6-(3-Ciclopropil-3-fIuoroazetidi n-1-i 1)-N-(3-meti 1-1 H-pi razol-S-i 1 )-2-(metiItio)pi rim i di n-4-am ina
A una mezcla de 6-cloro-N-(3-metil-1H-pirazol-5-il)-2-(metiltio)pirimidin-4-amina (150 g, 0,58 mol) y clorhidrato de 3ciclopropil-3-fluoroazetidina (132,2 g, 0,87 mol) se añadieron diisopropiletilamina (208 g, 1,61 mol) e isopropanol (1 ,125 L), Y después se calentó a reflujo durante 23 horas. La reacción se enfrió para obtener una solución ligeramente turbia hasta 85 ·C y se filtró, y la solución homogénea se concentró hasta un volumen minimo. Se añadió EtOAc (1 L) Y se concentró hasta un volumen mínimo. Se añadieron EtOAc (1 L) Y H20 (1 L), Y las capas se separaron (comenzó a cristalizar producto en la capa orgánica durante la extracción). La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (500 mL). Se concentró la primera capa orgánica a sequedad para obtener un sólido blanco. Se añadió hexano (750 mL) al segundo extracto orgánico, y la suspensión densa se agitó a temperatura ambiente y después se enfrió hasta O ·C durante 30 mino Se filtró y se lavó con una gran cantidad de heptano. La masa retenida en el filtro se secó al vacio. La masa retenida en el filtro y el sólido blanco de la primera extracción se combinaron para obtener 155,1 g del producto deseado. (155,1 g, 77 %). ' H RMN (DMSO, 400 MHz) 0,44 (2H, m), 0,60 (2H, m), 1,38-1,43 (1H, m), 2,18 (3H, s), 2,42 (3H, s), 3,89-3,97 (4H, m), 5,92 (1H, sal, 6,04 (1H, sal, 9,23 (1H, s), 11,86 (1H, s). ES' 335.
6-(3-Ciclopropil-3-fluoroazetidi n-1-i 1)-N-(3-meti 1-1 H-pi razol-S-i 1)-2-(meti Isu Ifonil)pirimidin-4-amina
Una solución de 6-(3-ciclopropil-3-fluoroazetidin-1-il)-N-(3-metil-1 H-pirazol-5-il)-2-(metiltio)pirimidin-4-amina (130 g, 389 mmol) en MeOH (5,2 L) se enfrió hasta O ·C. Se añadió lentamente una solución de Oxone (526 g, 855 mmol) en H20 (5,2 L) a la suspensión densa manteniendo la temperatura por debajo de 5 ·C. Tras la adición, la reacción se dejÓ calentar hasta temperatura ambiente durante toda la noche. A continuación, se añadieron una solución al 10% de NaHS03 (325 mL) y una solución al 10% de K2C03 (2,6 L) para neutralizar la mezcla de reacción, la solución se filtró y la masa retenida en el filtro se lavó con H20 (3,3 Ll. El sólido se suspendió en H20 (2,6 Ll, la solución se filtró y la masa retenida en el filtro se lavó con H20 (3,3 L). El sólido se secó al vacio (72,3 g, 51 %). ' H RMN (DMSO)· 0,47 (2H, m), 0,60 (2H, m), 1,43-1,46 (1H, m), 2,20 (3H, s), 3,25 (3H, s), 3,97-4,11 (4H, m), 5,93 (1H, sal, 6,47 (1H, sal, 9,88 (1 H, s), 12,01 (1 H, sal. ES' 367
N-(4-(4 -(3-Meti1-1 H-pirazol-S-i la m i no)-6-(3-cicl opropil-3-fIuoroazetid i n-1-il )pi rim idin-2-i Itio)fen i I )-3,3,3trifluoropropanamida (Compuesto 1-14)
Una suspensión de 6-( 3-ciclopropil-3-fluoroazetidin -1-il )-N-( 3-metil-1 H-pirazol-5-il)-2 -(me tilsulfon il)pirimidi n-4-amina (61 g, 170 mmol) y 3,3,3-trifluoro-N-(4-mercaptofenil)propanamida (41 g, 175 mmol) en CH3CN (1300 mL) se calentó a reflujo durante 1,5 horas. Durante este tiempo, la suspensión se transformÓ pasando de ser fluida y amarillenta a espesa y de color blanco intenso. A continuación, la mezcla se enfrió hasta O ·C y se agitó a esta temperatura durante 15 mino Se filtró y se lavó con CH3CN frio (650 mL). El sólido resultante se secó durante 20 horas a 38 ·C con una trompa de vacío. Et sólido blanco se introdujo en un reactor adecuado con EtOAc (1300 mL) y NaHC03 (sal.) (1300 mL) La mezcla se agitó hasta que todo el sólido se disolvió A continuación, las capas se separaron y se lavó la capa acuosa con EtOAc (390 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO" se filtraron, se lavaron con EtOAc (130 mL) y se concentraron hasta un volumen minimo en un rotavapor. La mezcla resultante se recristalizó con EtOAc y hexano para obtener el producto deseado como un sólido blanco (56,2 g, 72%). l H RMN (MeOD, 400 MHz): 0,40-0,45 (2H, m), 0,60-0,65 (2H, m), 1,3-1,4 (1H, m), 2,05 (2H, s), 3,25-3,40 (2H, m), 3,85-3,40 (4H, m), 5,40-5,50 (2H, m), 7,50-7,55 (2H, d), 7,65-7,70 (2H, d). ES+ 522.
La Tabla 4 que se presenta a continuación muestra datos de ciertos compuestos representativos sintetizados de
acuerdo con el método descrito en el Esquema general (Método A) y en el Ejempto 6. Los números de los
compuestos corresponden a los compuestos representados en la Tabla 1_
Tabla 4
N,O de compuesto
M+1 (obs) l H RMN "(min)
1-14
522,00 (MeOD): 0,40-0,45 (2H, m), 0,60-0,65 (2H, m), 1,3-1,4 (1 H, m), 2,05 (2H, s), 3,253,40 (2H, m), 3,85-3,40 (4H, m), 5,40-5,50 (2 H, m), 7,50-7,55 (2H, d), 7,65-7,70 (2H, d), 9,235
1-18
498,70 (DMSO-d6) 6,45-0,48 (2H,m), 0,6-0,63 (2H, m), 0,87-0,92 (4H, m), 1,45 (1H, sal, 1,82-1 ,85 (1H, m), 2,02 (3H, s), 3 ,8-3,95 (4 H,m), 5,3 (1 H, sma), 5,75 (1H, sal, 7,4 (1H, d), 7,52-7,55 (1 H, m), 7,8 (1 H, d), 9,4 (1 H, sal, 10,7(1 H, sal, 11 ,7 (1H, sal 9,2
1-20
516,60 (DMSO-d6): 0, 22~0, 25 (2H, m), 0,42-0,45 (2H, m), 1,20-1,26 (1H, m), 1,75-1,9 (51 1, m), 2,6-2,7(1H, m), 3,65-3,8 (4H, m), 5,1 (1 H, sal, 5,4 (1H, sma), 7,3 (2H, d), 7,52 (2H, d), 9,1 (1 H, sal, 10,4 (1H,s), 11 ,5 (1H, sal 9,34
10 Ejemplo 7
N-(5-(4 -(3-Meti 1-1 H-pirazol-5-i la m i no)-6-{3-eicl opropil-3-fIuoroazeti d i n-1-il )pi rim idin-2-i Itio)piridin-2-i 1) -3,3,3trifluoropropanamida (1-21)
A una solución de 2-(6-a minopiridin-3-illio )-6-(3-ciclopropil-3-fluoroazetid in-1-il )-N-(3-metil-1 H-pirazol-5-il)pirimid in-4
15 amina (300 mg, 0,7 mmol) y BOC20 (220 mg, 1 mmol) en solución de hidróxido de sodio 4,5 M (0,470 mL) y DCM (10 mL) se añadió DMAP (5 mg). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h Y después se lavó con solución saturada de NaHC03 y salmuera, se secó (MgSO,), se filtró y se evaporó al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografla nash (12 9 de Si0 2, EtOAc/éter de petróleo) para obtener el intermedio deseado (60 mg, 17%). ES' 513. Este intermedio (60 mg, 0,12 mmol) se disolvió en piridina (2 mL), se añadió
20 cloruro de 3,3,3-trifluoropropanoílo (34 mg, 0,23 mmol) gota a gota y después se agitó a temperatura ambiente durante 30 mino Se añadieron 3 gotas más de cloruro de 3,3,3-trinuoropropanoilo para obtener una conversión completa en el producto tras agitar durante 30 min mas. Posteriormente, la mezcla de reacción se concentró al vacio, el residuo se redisolvió en DCM (2 mL)fTFA (1 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró al vacío, y el producto crudo se purificó mediante LCMS preparativa y se liofilizó (MeCNfH20fTFA) para
25 obtener el compuesto del titulo como un sólido blanco y la sal trifluoroacética (25 mg, 33%). lH RMN (DMSO-d6) 0,20-0,21 (2 H, m), 0,36-0,38 (2 H, m), 1,15-1,20 (1 H, m), 1,77 (3 H, s), 3,40-3,50 (2 H, m), 3,57-3,72 (4 H, m), 5,105,15 (12 H, s), 7,75-7,80 (1 H, d), 7,92-7,97 (1 H, d), 8,22 (1 H, s), 9,20 (1 H, s), 10,91 (1 H, s). ES+ 523
Los experimentos que se presentan a continuación describen la preparación de algunos de los compuestos empleados en los ejemplos descritos en la presente
Compuesto a
3,3,3-Trifluoro-N-(4-mercaptofenil)propanamida
3,3,3-Trifluoropropanotioato de S-4-(3,3,3-trifluoropropanamido)fenilo
Se derritió 4-aminotiofenol y se introdujo en un matraz. Se añadió EtOAc desgasificado (1950 mL). Se añadió una solución de K2C03 (92 g, 670 mmol) en H20 desgasificada (1300 vol). La solución se enfrió hasta O oC y se añadió lentamente el cloruro de 3,3,3-trifluoropropanoílo (55,2 g, 600 mmol) para mantener la temperatura por debajo de 10 oc . La reacción se calentó hasta TA. La capa organica se separó y se lavó con salmuera (1300 mL). A continuación se concentró en el evaporador rotatorio. El sólido se suspendió en heptanofEtOAc (390 mU390 mL) durante 30 min Se añadió heptano (780 mL) y la suspensión densa se enfrió hasta O oC durante 30 mino La suspensión densa se filtró. La masa retenida en el filtro se secó al vacío para obtener el compuesto deseado (51,3 g, 87,2%).
H
('YNy"-CF,
H~ O
3,3,3-T rifluoro-N-(4-mercaptofenil)propanamida
Se introdujeron 3,3,3-lrifluoropropanolioato de S-4-(3,3,3-lrifluoropropanamido)fenilo (44,8 g, 189 mmol) y EtOH (70 mL) en un matraz. Se añadió HCI concentrado (22,5 mL) lentamente para mantener la temperatura por debajo de 30 oC. Posteriormente, la mezcla de reacción se calentó hasta 50 ·C durante 17,5 h. Se redujo el volumen de la mezcla de reacción hasta 41 mL mediante destilación al vacio a 50 oC. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió H20 (51 mL)_ La suspensión se filtró y la masa retenida en el filtro se lavó con H20 (3 X 35 mL). El sólido se secó al vacío para obtener el compuesto deseado (19,9 g, 58%)
Ejemplo 9: Ensayo de inhibición de Aurora-2 fAurora Al
Los compuestos se evaluaron para determinar su capacidad para inhibir Aurora-2 utilizando un ensayo enzimático acoplado estándar (Fox el al., Prolein Sei., (1998) 7, 2249). Los ensayos se realizaron en una mezcla de HE PES 100 mM (pH 7,5), MgCh 10 mM, OTI 1 mM, NaCI 25 mM, fosfoenolpiruvato 2,5 mM, NAOH 300 IJM, 30 IJgfmL de piruvato-cinasa y 10 IJgfmL de lactato-deshidrogenasa. Las concentraciones finales de sustrato en el ensayo son 400 IJM para el ATP (Sigma Chemicals) y 570 IJM para el péptido (Kemptide, American Peptide, Sunnyvale, CA). Los ensayos se realizaron a 30 "C en presencia de Aurora-2 4 nM .
Se preparó una solución patrón de tampón de ensayo que contenía todos los reactivos enumerados anteriormente, salvo Aurora-2 y el compuesto de ensayo de interés. 55 IJL de la solución patrón se introdujeron en una placa de 96 pocillos y a continuación se añadieron 2 I1L de patrón de DMSO que contenía diluciones en serie del compuesto de ensayo (normalmente partiendo de una concentración final de 7,5 ¡..1M). La placa se preincubó durante 10 minutos at 30 oC y la reacción se inició añadiendo 10 IJL de Aurora-2. Las tasas de reacción iniciales se determinaron con un lector de placas SpectraMax Plus de Molecular Oevices a lo largo de un período de 10 minutos. Los datos de Clso y Ki se calcularon a partir del análisis de regresión no lineal utilizando el paquete informático Prism (GraphPad Prism, versión 3.0cx para Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, EE UU.)
Ejemplo 10: Ensayo (radiométricol de inhibición de Aurora-1 (Aurora Bl
Se preparó una solución de tampón de ensayo que consistía en HEPES 25 mM (pH 7,5), MgCI210 mM, BSA al 0,1% Y glicerol al 10%. Se preparó una solución de Aurora-B 22 nM, que también contenía OTI 1,7 mM y Kemptide (LRRASLG) 1,5 mM en tampón de ensayo. A 22 IJL de la solución de Aurora-B en una placa de 96 pocillos se añadieron 2 IJL de una solución patrón del compuesto en DMSO y se dejó que la mezcla se equilibrara durante 10 minutos a 25 oC. La reacción enzimática se inició mediante la adición de 16 IJL de solución patrón de [V_33pj_ATP (-20 nCifjJL) preparada en tampón de ensayo, hasta una concentración de ensayo final de 800 11M. La reacción se
detuvo 3 horas después mediante la adición de 16 IJL de ácido fosfórico 500 mM y los niveles de incorporación de 33p en el sustrato peplídico se determinaron mediante el siguiente método
Una placa de 96 pocillos de fosfocelulosa (Millipore, n_o de cal. MAPHNOB50) se pretrató con 100 IJL de acido fosfórico 100 mM antes de añadir la mezcla de reacción enzimatica (40 IJL). Se dejÓ que la solución impregnara la membrana de fosfocelulosa durante 30 minutos y la placa se lavó posteriormente cuatro veces con 200 IJL de ácido fosfórico 100 mM. A cada pocillo de la placa seca se añadieron 30 IJL de cóctel de centelleo líquido Optiphase 'SuperMix' (Perkin Elmer) antes de realizar un conteo de centelleo (contador de centelleo líquido 1450 Microbeta, Wallac). Los niveles de radiactividad de fondo no catalizada enzimaticamente se determinaron añadiendo 16 IJL del acido fosfórico 500 nM a pocillos de control, que contenían todos los componentes del ensayo (que actúa para desnaturalizar la enzima), antes de añadir la solución de Iv·33p) -ATP. Los niveles de incorporación de 33p catalizada enzimáticamente se calcularon sustrayendo la media de los conteos de fondo de los medidos en cada concentración de inhibidor. Para cada determinación de Ki, se obtuvieron 8 datos, que normalmente abarcaban un rango de concentración de 0-10 IJM del compuesto, por duplicado (se prepararon patrones de DMSO a partir de un patrón de compuesto inicial de 10 mM con diluciones en serie posteriores con un factor de dilución de 1 :2,5). Los valores de Ki se calcularon a partir de los datos de las tasas iniciales mediante una regresión no lineal utilizando el programa informático Prism (Prism 3.0, Graphpad Software, San Diego, CA).
Ejemplo 11: Ensayo de inhibición de Itk: Ensayos basados en la radioactividad
Los compuestos de la presente invención se evaluaron como inhibidores de la cinasa Itk humana utilizando un ensayo basado en la radioactividad.
Los ensayos se realizaron en una mezcla de MOPS 20 mM (pH 7,0), MgCI2, 10mM, 0,1% de BSA y DTI 1mM. Las concentraciones finales de sustrato en el ensayo fueron 7,5 IJM para el [y_33p) ATP (4001JC i 33p ATP/ IJmol ATP, Amersham Pharmacia Biotech I Sigma Chemicals) y 3IJM para el péptido (proteína SAM68 6.332-443). Los ensayos se realizaron a 25 OC en presencia de IIk 50 nM_ Se preparé una solución patrón de tampón de ensayo que contenia todos los reactivos enumerados anteriormente, salvo ATP y el compuesto de ensayo de interés. 50 IJL de la solución patrón se colocaron en una placa de 96 pocillos y a continuación se añadieron 2 IJL de patrón de DMSO que contenía diluciones en serie del compuesto de ensayo (normalmente partiendo de una concentración final de 50 IJM con diluciones en serie con un factor de dilución de 2) por duplicado (concentración final de DMSO:: 2%). La placa se preincubó durante 10 minutos a 25 oC y la reacción se inició mediante la adición de 50 IJL de [y_ 33p)ATP (concentración final :o 7,5IJM)
La reacción se detuvo 10 minutos después mediante la adición de 100 IJL de ácido fosfórico 0,2 M + 0,01% de TWEEN 20. Se pretrató una placa de 96 pocillos con un filtro de fosfocelulosa multipantalla (Millipore, n.o de cat MAPHNOB50) con 100 IJL de ácido fosfórico 0,2 M + 0,01% de TWEEN 20 antes de añadir 170 IJL de la mezcla de ensayo detenida. La placa se lavó con 4 x 200 IJL de ácido fosfórico 0,2 M + 0,01 '% de TWEEN 20. Tras secar, se añadieron 30 IJL de cóctel de centelle liquido Optiphase 'SuperMix' (Perkin Elmer) al pocillo antes de realizar el conteo de centelleo (contador de centelleo líquido 1450 Microbeta, WaUac).
Los datos de Ki(ap) se calcularon a partir de un analisis de regresión no lineal de los datos de las tasas iniciales utilizando el paquete informático Prism (GraphPad Prism, versión 3.0cx para Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, EE. UU.).
Ejemplo 12: Ensayo de inhibición de JAK-3
Los compuestos se evaluaron para determinar su capacidad para inhibir JAK utilizando el ensayo que se muestra a continuación. Las reacciones se llevaron a cabo en un tampón para cinasas que contenía HEPES 100 mM (pH 7,4), DTI 1 mM, MgCI210 mM, NaCI 25 mM y 0,01% de BSA. Las concentraciones de sustrato en el ensayo fueron ATP 5 IJM (200 uCi/lJmol de ATP) y poli(Glu)4 Tyr 1 IJM. Las reacciones se llevaron a cabo a 25 oC y en presencia de JAK31 nM.
A cada pocillo de una placa de 96 pocillos de policarbonato se añadieron 1,51JL de un candidato a inhibidor de JAK3 junto con 50 IJL de tampón para cinasas que contenía poli(Glu)4Tyr 2IJM y ATP 10 IJM. A continuación, se mezcló y se añadieron 50 IJL de tampón para cinasas que contenia enzima JAK-3 2 nM para iniciar la reacción. Después de 20 minutos a temperatura ambiente (25 oC), la reacción se detuvo con 50 IJL de ácido Iricloroacético al 20% (TCA) que también contenía ATP 0,4 mM. A continuación, el contenido completo de cada pocillo se transfirió a una placa con filtro de fibra de vidrio de 96 pocillos utilizando un cosechador celular TomTek. Tras lavar, se añadieron 60 IJL de liquido de centelleo y la incorporación de 33p se detectó en un contador TopCount de Perkin Elmer.
Ejemplo 13: Ensayo de inhibición de JAK-2
Los ensayos son como se han descrito anteriormente en el Ejemplo 13, salvo que se utilizó la enzima JAK-2, la concentración final de poli(Glu)4Tyrfue de 15¡JM y la concentración final de ATP fue de 1,2¡JM.
Ejemplo 14: Ensayo de inhibición de FLT-3
Los compuestos se evaluaron para determinar su capacidad para inhibir la actividad de FLT-3 utilizando un ensayo de unión a un filtro radiométrico. Este ensayo monitoriza la incorporación de 33P en un sustrato poli(Glu, Tyr) 4:1 (pE4Y). Las reacciones se llevaron a cabo en una solución que contenía HEPES 100 mM (pH 7,5), MgCI¡ 10 mM, NaCI 25 mM, DTT 1 mM, 0,01% de BSA y 2,5% de DMSO. Las concentraciones finales del sustrato en el ensayo fueron de 90 J..IM para el ATP y 0,5 mgfmL para pE4Y (ambos de Sigma Chemicals, St Louis, MO). La concentración final de un compuesto de la presente invención estuvo comprendida en general entre 0,01 y 5 JJM. Normalmente, se realizó una valoración de 12 puntos preparando diluciones en serie a partir de un patrón de DMSO 10 mM del compuesto de ensayo. Las reacciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente
Se prepararon dos soluciones de ensayo. La solución 1 contiene HEPES 100 mM (pH 7,5), MgCI210 mM, NaCI 25 mM, 1 mgfmL de pE4Y y ATP 180 mM (que contenía 0,3 mCi de [y-33P]ATP para cada reacción). La solución 2 contiene HEPES 100 mM (pH 7,5), MgCI210 mM, NaCI 25 mM, DTT 2 mM, 0,02% de BSA y FLT-3 3 nM. El ensayo se realizó en una placa de 96 pocillos mezclando en cada uno 50 jJL de la Solución 1 y 2,5 mL de los compuestos de la presente invención. La reacción se inició con la Solución 2. Tras incubar durante 20 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detuvo con 50 j.JL de TCA al 20% que contenía 0,4 mM de ATP. A continuación, se transfirió el volumen de reacción completo a una placa con filtro y se lavó con TCA al 5% mediante un cosechador 9600 de TOMTEC (Hamden, CT). La cantidad de incorporación de 33p en pE4y se analizó mediante un contador de centelleo para microplacas Packard Top Count (Meriden, CT) Los datos se ajustaron con el software Prism para obtener la Clso o Ki.
Ejemplo 15: Ensayo de estabilidad microsomal
Se monitorizó la estabilidad microsomal mediante la generación de perfiles de agotamiento frente al tiempo en microsomas de un rango de especies (1 ratón CD-1 macho, una rata Sprague-Dawley macho, un perro Beagle macho, un mono cinomólogo macho y un grupo de seres humanos de ambos sexos). Se prepararon soluciones de adición del compuesto diluyendo la solución patrón del compuesto en DMSO (normalmente 10 mM) para obtener una solución en acetonitrilo (0,5 mM). El compuesto (para obtener una concentración final de 5 J..IM) se incubó con una mezcla de reacción final (1000 jJL) que consistía en proteína microsomal hepática (1 mgfmL) y un sistema regenerador (RGS) de ~-fosfato del dinucleótido de nicotina mida y adenina en su forma reducida (NADPH) [constituido por ~-fosfato del dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAOP) 2 mM, acido isocitrico 20,5 mM, 0,5 U de isocitrato-deshidrogenasa/mL, cloruro de magnesio 30 mM y tampón fosfato (PB) 0,1 M de pH 7,4] en presencia de PB 0,1 M (pH 7,4).
La reacción se inició mediante la adición (250 jJL) de RGS preincubado a la mezcla preincubada de microsomaN RT/PB (la preincubación en ambos casos fue de 10 minutos a 37 QC). Las muestras se incubaron dentro de viales Eppendorf (1,5 mL) en un agitador-calentador (OPC Micromix 5 (ajustes; forma 20, amplitud 4) modificado para calentarlo hasta 37 QC, mediante dos calentadores de placas fijados a la plataforma y controlados por un calentador manual Packard) acoplado a un manipulador de líquidos automático Mulliprobe 11 HT Ex. El manipulador de líquidos se programó (software WinPREP) para tomar muestras de la mezcla de incubación microsomal tras O, 2, 10, 30 y 60 minutos de incubación y para transferir una alícuota (100 J..IL) a un bloque de parada (bloque de 96 pocillos) que contenía 100 J..IL de metanol frío. El % de materia organica en la mezcla de parada se optimizó para el analisis mediante la adición de volúmenes adecuados de disolvente acuos%rganico (normalmente 100 J..IL de metanol:agua (50:50))
Antes del analisis, el bloque de parada se colocó en un agitador (OPC Micromix 5; 10 min, forma 20, amplitud 5) para separar las proteinas por precipitación. A continuación, el bloque se centrifugó (Jouan GR412; 2000 rpm, 15 min, 4 QC). Posteriormente se transfirió una alícuota de la muestra (200 j1L) a un bloque de análisis y el bloque se centrifugó de nuevo (Jouan GR412; 2000 rpm, 5 min, 4 QC) antes de enviarlo para su análisis. Los perfiles de agotamiento se determinaron monitorizando la desaparición de VRT mediante cromatografía de líquidos combinada con espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS). Las muestras se inyectaron (20 j.JL; sistema cromatográfico para líquidos Agilent 1100 equipado con un automuestreador) en una columna analítica. La fase móvil consistía en agua + 0,05% (vlv) de ácido fórmico (A) y metanol + 0,05 %, (vlv) de ácido fórmico (B)
Aplicando un método de gradiente optimizado para el compuesto de interés se consiguió eluir el compuesto de la columna analítica. El tiempo de análisis total fue de 6 minutos con un flujo de 0,35 mUmin. Todo el efluente de la columna entró en la fuente de ionización por electronebulización (modo positivo) de un espectrómetro de masas en tándem Micromass Quallro LC en un momento comprendido entre los 0,5 y 5,9 min del análisis. La espectrometría
de masas se optimizó para el compuesto de interés. Todas las incubaciones se realizaron por duplicado y los resultados se expresaron como el % original remanente ya sea los 30 minutos o 60 minutos en relación con la muestra a los O minutos
Ejemplo 16: Análisis de la proliferación y la viabilidad celulares
Los compuestos se evaluaron para determinar su capacidad para inhibir la proliferación celular y sus efectos sobre la viabilidad celular utilizando células Colo20S obtenidas de ECACC y utilizando el ensayo que se muestra a continuación
Se sembraron células Col020S en placas de 96 pocillos y se añadió el compuesto diluido en serie a los pocillos por duplicado. Los grupos de control incluían células sin tratar, el diluyente del compuesto (0,1% de DMSO solamente) y medio de cultivo sin células. Las células se incubaron a continuación durante 72 o 96 h a 37 Oc en una atmósfera con un 5% de C02/9S% de humedad .
Para medir la proliferación, 3 h antes del final del experimento se añadieron 0,5 j.JCi de 3H-timidina a cada pocillo Posteriormente se recogieron las células y se realizó un conteo de la radioactividad incorporada en un lector de microplacas beta de Wallac. La viabilidad celular se evaluó utilizando Promega CellTiter 96AQ para medir la conversión de MTS. Las curvas de respuesta a la dosis se calcularon utilizando el software Prism 3.0 (GraphPad) o SoftMax Pro 4.3.1 LS (Molecular Devices).
Ejemplo 17: Ensayo de inhibición de la actividad de la cinasa Abl y determinación de la constante de inhibición Ki
Se evaluaron los compuestos para determinar su capacidad para inhibir la actividad de la cinasa Abl truncada en el extremo N (/\ 27) utilizando un sistema enzimático acoplado estándar (Fox el al., Prolein Sci., 7, pag o 2249 (1998» Las reacciones se llevaron a cabo en una solución que contenla HEPES 100 mM (pH 7,5), MgC1210 mM, NaCI 25 mM, NAOH 300 j.JM, OTI 1 mM y 3% de OMSO. Las concentraciones finales del sustrato en el ensayo fueron de 110 j.JM para el ATP (Sigma Chemicals, St Louis, MO) Y 70 j.JM para el péptido (EAIYAAPFAKKK, American Peptide, Sunnyvale, CA). Las reacciones se llevaron a cabo a 30 oC y en presencia de la cinasa Abl 21 nM. Las concentraciones finales de los componentes del sistema enzimático acoplado fueron de 2,5 mM para el fosfoenolpiruvato, 200 iJM para el NADH, 60 j.JgfmL de piruvato-cinasa y 20 j.Jg/mL de lactato-deshidrogenasa.
Se preparó una solución patrón de tampón de ensayo que contenía todos los reactivos enumerados anteriormente, salvo ATP y el compuesto de ensayo de interés. La solución patrón de tampón de ensayo (60 j.JL) se incubó en una placa de 96 pocillos con 2 iJL del compuesto de ensayo de interés en concentraciones finales normalmente comprendidas entre 0,002 j.JM Y 30 j.JM a 30 oC durante 10 mino Normalmente, se preparó una valoración de 12 puntos mediante diluciones en serie (a partir de patrones de los compuestos 1 mM) con DMSO de los compuestos de ensayo en placas secundarias. La reacción se inició mediante la adición de 5 j.JL de ATP (concentración final = 110 j.JM). Las tasas de reacción se obtuvieron utilizando un leclor de placas Spectramax de Molecular Devices (Sunnyvale, CA) en 10 min a 30 oC. Los valores de Ki se determinaron a partir de los datos de las tasas residuales en función de la concentración de inhibidor utilizando una regresión no lineal (Prism 3.0, Graphpad Software, San Diego, CA)
Elemolo 18' Ensayo de inhibición de la actividad de la c inasa Abl mutante IT31511 y determinación de la constante de inhibición CI!jQ
Los compuestos se evaluaron para determinar su capacidad para inhibir la forma mutante T31S1 de la Abl humana en soluciones de señalización celular Upstate (Dundee, R.U.). En un volumen de reacción final de 25 j.JL, la forma mutante T3151 de la Abl humana (5-10 mU) se incubó con MOPS 8 mM, pH 7,0, EDTA 0,2 mM, EAIYAAPFAKKK 50 j.JM, acetato de Mg 10 mM, IV_33p-ATPj (actividad específica de aprox. 500 cpm/pmol, concentración final de ensayo = 10 mM) y el compuesto de ensayo de interés en concentraciones finales comprendidas entre O y 4 j.JnM. La reacción se inició mediante la adición de la mezcla MgATP. Tras incubar durante 40 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detuvo mediante la adiciÓn de 5 j.JL de una solución de ácido fosfórico al 3%. 10 j.JL de la reacción se depositaron posteriormente sobre un filtro Filtermat P30 y se lavó tres durante 5 minutos en ácido fosfórico 75 mM y una vez en metanol antes de secar y realizar un conteo de centelleo. Los valores de Cisc de la inhibición se determinaron a partir de un analisis de regresión no lineal de las actividades enzimaticas residuales como una función de la concentración de inhibidor (Prism 3.0, Graphpad Software, San Diego, CA).
Ejemplo 19: Ensayo de inhibición de Plk4
Los compuestos se evaluaron para determinar su capacidad para inhibir P1k4 utilizando un ensayo de incorporación de fosfato radioactiva. Los ensayos se realizaron en una mezcla de MOPS 8 mM (pH 7,5), MgCb:10 mM, 0,1% de BSA y DTI 2 mM. Las concentraciones de sustrato finales fueron de 15 IJM para [y-33P] ATP (227 mei de 33P 5 ATP/mmol de ATP, Amersham Pharmacia Biotech I Sigma Chemicals) y 300 IJM para el péptido (KKKMDATFADQ) Los ensayos se llevaron a cabo a 25 QC en presencia de Plk4 25 nM. Se preparó una solución patrón de lampón de ensayo que contenía todos los reactivos enumerados anteriormente, salvo ATP y el compuesto de ensayo de interés. Se colocaron 30 IJL de la solución patrón en una placa de 96 pocillos y a continuación se añadieron 2 IJL de patrón de DMSO que contenia diluciones en serie del compuesto de ensayo (normalmente partiendo de una 10 concentración final de 10 IJM con diluciones en serie con un factor de d ilución de 2) por duplicado (concentración final de DMSO := 5%). La placa se preincubó durante 10 minutos a 25 QC y la reacción se inició mediante la adición de 8 IJL de [y-33P] ATP (concentración final :o 15 IJM). La reacción se detuvo 180 minutos después mediante la adición de 100 IJL de ácido fosfórico 0,14 M. Se pretrató una placa de 96 pocillos con un filtro de fosfocelulosa multipantaUa (Millipore, n.o de cal. MAPHNOBSO) con 100 I1L de ácido fosfórico 0,2 M antes de añadir 125 IJL de la 15 mezcla de ensayo detenida. La placa se lavó con 4 x 200 IJL de ácido fosfórico 0,2 M. Tras secar, se añadieron 100 IJL de cóctel de centelleo liquido Optiphase 'SuperMix' (Perkin Elmer) al pocillo antes de realizar el conteo de centelleo (contador de centelleo líquido 1450 Microbeta, Wallac). Tras sustraer los valores de fondo medios para todos los datos puntuales, los datos de Ki(ap) se calcularon a partir de un análisis de regresión no lineal de los datos de las tasas iniciales utilizando el paquete informático Prism (GraphPad Prism, versión 3.0cx para Macintosh,
20 GraphPad Software, San Diego, California, EE. UU.).
Ejemplo 20: Ensayo de inhibición de FGFR1 MLK1 Tie2 y TrkA
Los compuestos se evaluaron para determinar su capacidad para inhibir Arg (Abl-2), FGFR1, MLK1, Tie2 y TrkA
utilizado métodos de cri bado con los que estará fam iliarizado un experto en la técnica . Todas las enzimas anteriores
se evaluaron con concentraciones de ATP iguales o próximas a la Krndel ATP
25 La Tabla 5 que se presenta a continuación muestra los valores de Cisc obtenidos en el Ejemplo 20·
Tabla 5
N° compuesto
de Cisc de Arg (uM) Cisc de FGFR1 (uM) Cisc de MLK1 (u M) Cisc de Tie2 (uM) Cisc de TrkA (u M)
1-14
0,014 0,121 0,027 0,089 0,018
1-17
0,21 0,088 · · ·
1-18
0,053 0,022 · · ·
1-19
0,13 0,035 · · ·
La Tabla 6 que se presenta a continuación muestra los valores de Ki obtenidos en el Ejemplo 20· Tabla 6
N.O compuesto
de Cisc de Arg (uM) Clso de FGFR1 (uM) Cisc de MLK1 (u M) Clso de Tie2 (uM) Cisc de TrkA (u M)
1-14
0,0033 0,065 0,014 0,047 0,005
La Tabla 7 que se presenta a continuación muestra datos de los Ejemplos 9, 10 Y 16 que se han descrito anteriormente
N° de compuesto
Ki de Aurora A(uM) K' Aurora (u M) de B C1so de la incorporación de 3H~Thy en Colo205 inhibo después de 72 h (uM) Cisc de la incorporación de 3H -Thy en Colo205 inhibo después de 96 h (uM)
'-1
0,00040 0,007 - 0,047
'-2
0,00039 0,0076 0,026 0,026
'-3
0,00067 0,0065 0,002 0,004
'-4
0,0017 0,015 - 0,092
'-5
0,0012 0,014 - 0,033
'-6
0,00077 0,0062 - 0,024
'-7
0,00036 <0,006 - 0,022
,-.
0,00087 0,0071 0,04 0,033
'-9
0,00043 <0,006 - 0,016
1-10
0,00042 0,007 - 0,042
1-11
0,00041 0,009 - 0,028
l·12
0,00035 0,003 0,019 -
1-13
0,0011 0,022 0,072 0,039
1-14
0,00035 0,0068 0,006 0,006
1-15
0,00040 0,0096 0,026
1-16
0,0010 0,024 0,051
1-17
0,00062 0,012 0,026 0,019
1-18
0,00035 0,018 0,027
1-19
0,00044 0,021 0,05
1-20
0,00077 0,018 0,012
1-21
0,00044 0,0095 0,02
La Tabla 8 que se presenta a continuación muestra datos de los Ejemplos 12-14 y 17-18.
Tabla 8
N' de compuesto
K; de FL T·3 (uM) K; de (u M) JAK-2 K; de JAK·3 (uM) K; de (uM) Abl (T3151 ) K; de Abl (natural) (u M)
1-1
- - - 0,43 -
1-2
0,036 0,026 0,16 - 0,064
1-3
0,026 0,034 0,15 - 0,030
1-4
- - - - -
1-5
0,021 0,026 0,1 - -
1-6
0,048 0,044 0,19 - -
1-7
0,023 0,023 0,037 - -
1-8
0,028 0,041 0,14 - 0,030
1-9
0,11 0,022 0,15 - -
1-10
0,0025 0,054 0,051 - -
1-11
0,02 0,015 0,056 - -
1-12
0,015 0,0029 0,028 - -
1-13
0,043 0,11 0,29 0,21 0,088
1-14
0,065 0,011 0,077 0,033 0,023
1-15
- - - 0,2 0,057
1-16
- - - 0,18 0,17
1-17
- - - 0,053 0,022
1-18
0,16 0,36 0,22 - -
119
0,14 0,13 0,62 - -
1-20
0,072 0,051 0,11 - -
1-21
0,12 0,028 0,1 - -
Aunque hemos descrito varias realizaciones de esta invención, es evidente que nuestros ejemplos basicos se
pueden alterar para proporcionar otras realizaciones de esta invención. Por tanto, se apreciará Que el alance de esta
invención ha de ser definido por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    1 Un compuesto de fórmula ii-d
    5 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde·
    R2es alquilo C'.3 o ciclopropilo;
    l-<J
    o
    J' J2-l:;:-H.A Cy-./'
    /V"-I 0,><:"_1
    HO"oXvN-1 Ha o , ,
    15 cy es C3; cicloalquilo. 2 El compuesto de la reivindicación 1, donde R5 se selecciona entre CHzCF3, CH2CHzCF3,
    l~F
    F
    o 3 El compuesto de la reivindicación 2, donde R5 se selecciona entre CHzCF3 o
    l-(l
    C F,
    4 El compuesto de la reivindicación 3, donde RSes CHzCF3
    5 El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde RY es
    Cy'-./'
    l o F"'vN-¡
  2. 6.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, donde R'I' es
  3. 7.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, donde Cy es ciclopropilo.
  4. 8.
    El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde R2 es metilo.
  5. 9.
    Un compuesto seleccionado entre los siguientes:
    , -1
    X-2
    ------1--.-.. --.-.-----....
    X-4
    1-6
    1-S
    1 -B
    1-7
    1-1.0
    1-9
    '1
    I-l.'iI
    ~_.
    ....._.-----.--_.. _..
    I-18
    1 -1.7
    I-20
    I-19
    I-21.
    10 Un compuesto de la siguiente fórmula ·
    :r -:!.l
    11 Una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10 y un portador, 5 adyuvante o vehículo farmacéutica mente aceptable.
  6. 12.
    Un método para inhibir la actividad de la proteina cinasa Aurora en una muestra biológica que comprende poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10
  7. 13.
    Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para su uso en el tratamiento de un trastorno proliferativo en un paciente
  8. 14.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, donde dicho trastorno proliferativo se selecciona entre mela noma, mieloma, leucemia, linfoma, neuroblastoma o un cancer seleccionado entre cancer de colon, mama, gástrico, ovárico, cervical, broncopulmonar, sistema nervioso central (SNC), renal, de próstata, vejiga, pancreatico, cerebral (gliomas), bucorrinofaringolaríngeo, riñón, hígado, melanoma, sarcoma o cáncer de tiroides en un paciente
    5 que lo necesite.
  9. 15. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y otro agente terapéutico para su uso en el tratamiento del cáncer en un sujeto que lo necesite, donde dicho compuesto o sal de este y el agente terapéutico se administran de forma secuencial o se administran de forma conjunta.
    10 16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, donde dicho agente terapéutico se selecciona entre taxanos, inhibidores de bcr-abl, inhibidores de EGFR, agentes que dañan el ADN y antimetabolitos, o donde dicho agente terapéutico se selecciona entre Paclitaxel, Gleevec, dasatinib, nilotinib, Tarceva, Iressa, cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, antraciclinas, AraC y S-FU, o donde dicho agente terapéutico se selecciona entre camptotecina, doxorrubicina, idarrubicina, cisplatino, taxol, taxotere, vincristina, tarceva, el inhibidor de MEK, U0126, un inhibidor
    15 de KSP, vorinoslat, Gleevec, dasatinib y nilotinib
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