BRPI0619708A2 - composto, composição, método para inibir a atividade da proteìna aurora quinase numa amostra biológica, método para tratar distúrbio proliferativo e método para tratar cáncer - Google Patents

composto, composição, método para inibir a atividade da proteìna aurora quinase numa amostra biológica, método para tratar distúrbio proliferativo e método para tratar cáncer Download PDF

Info

Publication number
BRPI0619708A2
BRPI0619708A2 BRPI0619708-6A BRPI0619708A BRPI0619708A2 BR PI0619708 A2 BRPI0619708 A2 BR PI0619708A2 BR PI0619708 A BRPI0619708 A BR PI0619708A BR PI0619708 A2 BRPI0619708 A2 BR PI0619708A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
formula
compound
compounds
original document
document page
Prior art date
Application number
BRPI0619708-6A
Other languages
English (en)
Inventor
Hayley Binch
Michael Mortimore
Damien Fraysse
Alistair Rutherford
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of BRPI0619708A2 publication Critical patent/BRPI0619708A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

COMPOSTO, COMPOSIçãO, MéTODO PARA INIBIR A ATIVIDADE DA PROTEìNA AURORA QUINASE NUMA AMOSTRA BIOLóGICA, MéTODO PARA TRATAR DISTúRBIO PROLIFERATIVO E MéTODO PARA TRATAR CáNCER. A presente invenção refere-se a compostos úteis como inibidores de proteína Aurora quinase. A invenção também provê composições farmaceuticamente aceitáveis compreendendo esses compostos e métodos para utilizar os compostos e composições no tratamento de diversas doenças, condições e distúrbios. A invenção também provê processos para preparar os compostos da invenção.

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO, MÉTODO PARA INIBIR A ATIVIDADE DA PROTEÍNA AURORA QUINASE NUMA AMOSTRA BIOLÓGICA, MÉTODO PARA TRATAR DISTÚRBIO PROLIFERATIVO E MÉTODO PARA TRATAR CÂNCER"
Campo da invenção
A presente invenção refere-se a compostos úteis como inibidores da proteína Aurora quinase. A invenção também refere-se a composições farmaceuticamente aceitáveis compreendendo os compostos da invenção, a métodos para utilizar os compostos e composições no tratamento de diversos distúrbios, e a processos para a preparação dos compostos.
Histórico da invenção
As proteínas Aurora são uma família de três serina/treonina quinases relacionadas (denominadas Aurora-A, -B e -C) que são essenciais para a progressão através da fase mitótica do ciclo celular. Especificamente, a Aurora-A desempenha um papel crucial na maturação e segregação centrossômica, na formação do fuso mitótico e na segregação constante de cromossomos. A
Aurora-B é uma proteína cromossomal transitória ("chromosomal passenger protein") que desempenha um papel central na regulação do alinhamento de cromossomos na placa metafásica, do ponto de controle de montagem do fuso e para a finalização correta da citocinese.
A superexpressão de Aurora-A, -B ou -C foi observada numa categoria de cânceres humanos, inclusive o colorretal, ovariano, gástrico e adenocarcinomas ductais invasivos. Diversos estudos demonstram agora que a depleção ou inibição de Aurora-A ou -B nas linhagens de células cancerosas humanas pelo siRNA, anticorpos negativos dominantes ou anticorpos neutralizantes interrompe o progresso através de mitose com o acúmulo de células com 4N DNA, e, em alguns casos, isso é acompanhado pela endoreduplicação e morte celular. As Aurora quinases são alvos atrativos devido a sua associação com numerosos cânceres humanos e âs funções que desempenham na proliferação de tais células cancerosas. Seria desejável ter um inibidor da Aurora quinase com propriedades favoráveis de semelhança com fármacos, tais como estabilidade em microssomos hepáticos humanos. Conseqüentemente, existe a necessidade de compostos que inibam as Aurora quinases e que também exibam propriedades favoráveis de semelhança com fármaco.
Sumário da invenção
A presente invenção provê compostos e suas composições farmaceuticamente aceitáveis que são úteis como inibidores das proteínas Aurora quinase. Esses compostos são representados pela fórmula I:
<formula>formula see original document page 3</formula>
ou um sal f armaceut icamente aceitável do mesmo, onde R2f R9, e ρ são conforme aqui definido.
Esses compostos e suas composições farmaceuticamente aceitáveis são úteis para inibir as quinases in vitro, in vivo, e ex vivo. Tais usos incluem tratar ou prevenir distúrbios mieloproliferativos e distúrbios proliferativos tais como melanoma, mieloma, leucemia, linfoma, neuroblastoma, e câncer. Outros usos incluem o estudo de quinasas em fenômenos biológicos e patológicos; o estudo de vias de transdução do sinal intracelular mediadas por tais quinases; e a avaliação comparativa de novos inibidores de quinase.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção provê um composto da fórmula I: <formula>formula see original document page 4</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde: R2 é alquila C1-3 ou ciclopropila;
R9 é halo, alquila C1-3, -O- (alquila C1-3) , -S- (alquila C1-3) , -OCF3 ou CF3; e ρ é 1-2.
Em algumas concretizações, R2 é metila.
Em outras concretizações, ρ é 1.
Em algumas concretizações, R9 é substituído na posição orto.
Em alguns aspectos, R9 é CF3, halo, alquila C1-3, ou -S- (alquila C1-3) . Em algumas concretizações, R9 é F, Cl, ou
Um aspecto provê um composto selecionado da Tabela 1 (ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo); CF3.
Tabela 1
<table>table see original document page 4</column></row><table> <table>table see original document page 5</column></row><table> <table>table see original document page 6</column></row><table> <table>table see original document page 7</column></row><table> <table>table see original document page 8</column></row><table> <table>table see original document page 9</column></row><table> <table>table see original document page 10</column></row><table>
Para fins da presente invenção, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica de Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75thEd. Adicionalmente, princípios gerais de química orgânica são descritos em textos conhecidos pelo habilitado na técnica, inclusive, por exemplo, "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, e "March's Advanced Organic Chemistry", 5thEd., Ed.: Smith, M.B. e March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, cujos conteúdos são aqui incorporados por referência.
Conforme aqui descrito, uma faixa numérica especificada de átomos inclui qualquer número inteiro nela contida. Por exemplo, um grupo que possui de 1-4 átomos poderia ter 1, 2, 3, ou 4 átomos.
Conforme aqui descrito, os compostos da invenção podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, tais como geralmente ilustrados acima, ou conforme exemplificado por classes, subclasses e espécies específicas da invenção. Será apreciado que a expressão "opcionalmente substituído" é utilizada alternativamente com a expressão "substituído ou não substituído". Em geral, o termo "substituído", seja precedido pelo termo "opcionalmente" ou não, refere-se â substituição de radicais hidrogênio numa dada estrutura com o radical de um substituinte especificado. Salvo se indicado de outra forma, um grupo opcionalmente substituído pode ter um substituinte em cada posição substituível do grupo e, quando mais de uma posição em qualquer dada estrutura puder ser substituída com mais de um subst ituinte selecionado de um grupo especificado, o substituinte pode ser ou igual ou diferente em cada posição. Combinações de substituintes previstos na presente invenção são preferivelmente os que resultam na formação de compostos estáveis ou quimicamente viáveis.
O termo "estável", conforme aqui utilizado, refere-se a compostos que não são substancialmente alterados quando submetidos a condições que permitam sua produção, detecção e preferivelmente sua recuperação, purificação, e uso para uma ou mais das finalidades aqui descritas. Em algumas concretizações, um composto estável ou quimicamente viável é um composto não substancialmente alterado quando mantido a uma temperatura de 4 0°C ou menos, na ausência de umidade ou de outras condições quimicamente reativas, por pelo menos uma semana.
O termo "alquila" conforme aqui utilizado, significa um hidrocarboneto, de cadeia linear, não ramificada ou ramificada que é completamente saturado e que possui um único ponto de ligação com o restante da molécula. Exemplos específicos de grupos alquila incluem, porém não se restringem a metila, etila, isopropila, n-propila e sec-butila.
O termo "cicloalquila" refere-se a um hidrocarboneto monocíclico que é completamente saturado e que possui um único ponto de ligação com o restante da molécula. Grupos cicloalquila apropriados incluem, porém não se restringem a ciclopropila, ciclobutila, e ciclopentila.
O termo "insaturado", conforme aqui utilizado, significa que uma porção possui uma ou mais unidades de insaturação.
O termo "haloalquila" significa um alquila substituído com um ou mais átomos de halogênio, e que inclui grupos alquila perfluorados, tal como CF3.
O termo "halogênio" significa F, Cl, Br, ou I.
O termo "grupo protetor", conforme aqui utilizado, refere-se a um agente usado para temporariamente bloquear um ou mais sítios reativos desejados num composto multifuncional. Em certas concretizações, um grupo protetor possui uma ou mais, ou preferivelmente todas as seguintes características: a), reage seletivamente com bom rendimento para dar um substrato protegido que é estável para as reações que ocorrem em um ou mais dos outros sítios reativos; b). é seletivamente removível com bom rendimento por reagentes que não ataquem o grupo funcional regenerado. Grupos protetores representativos são detalhados em Greene, T.W.,Wuts, P.G em "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999 e outras edições deste livro, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência. O termo "grupo nitrogênio protetor", conforme aqui utilizado, refere-se a agentes utilizados para temporariamente bloquear um ou mais sítios reativos de nitrogênio num composto multifuncional. Grupos nitrogênio protetores preferidos também possuem as características exemplificadas acima, e certos grupos nitrogênio protetores representativos são também detalhados no Capítulo 7 em Greene, Y.W., Wuts, P.G. em "Protective Groups in Organic SynthesisThird Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999, cujo conteúdo foi aqui incorporado por referência.
Salvo se indicado de outra forma, as estruturas aqui descritas também pretendem incluir todas as formas isoméricas (ex: enantioméricas, diastereoméricas, e geométricas (ou conformacionais)) da estrutura; por exemplo, as configurações ReS para cada centro assimétrico, isômeros de ligação dupla (Z) e (E) e isômeros conformacionais (Z) e (E) . Portanto, isômeros estereoquímicos simples, bem como misturas enantioméricas, diastereoméricas e geométricas (ou conformacionais) dos compostos da presente invenção estão incluídas no escopo da invenção.
Salvo se indicado de outra forma, todas as formas tautoméricas dos compostos da invenção estão incluídas no escopo da presente invenção. Conforme é entendido pelo habilitado na técnica, um grupo pirazol pode ser representado em uma variedade de formas. Por exemplo, uma estrutura representada como
<formula>formula see original document page 13</formula>
também representa outros tautômeros possíveis, tais como
<formula>formula see original document page 13</formula>
Da mesma forma, uma estrutura representada como
<formula>formula see original document page 13</formula>
também representa outros tautômeros possíveis, tais como
<formula>formula see original document page 13</formula> Salvo se indicado de outra forma, um substituinte pode girar livremente em torno de quaisquer ligações giratórias. Por exemplo, um substituinte representado como
<formula>formula see original document page 14</formula>
também representa <formula>formula see original document page 14</formula>
Da mesma forma, um substituinte representado como
<formula>formula see original document page 14</formula>
também representa <formula>formula see original document page 14</formula>
Adicionalmente, salvo se indicado de outra forma, as estruturas aqui representadas, também pretendem incluir compostos que diferem somente quanto à presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, os compostos que possuem as estruturas da presente invenção, exceto quanto à substituição de hidrogênio com deutério ou trítio, ou a substituição de um carbono com um carbono 13C ou 14C enriquecido também estão incluídos no escopo da presente invenção. Tais compostos são úteis, por exemplo, como ferramentas ou sondas analíticas em ensaios biológicos.
Os compostos da presente invenção podem ser preparados à luz do relatório utilizando etapas geralmente conhecidas pelo habilitado na técnica. Tais compostos podem ser analisados através de métodos conhecidos, inclusive, mas não limitados a LCMS (espectrometria de massa acoplada à cromatografia líquida) e NMR (ressonância magnética nuclear). Deve ficar entendido que as condições específicas mostradas abaixo são apenas exemplos, e não pretendem limitar o escopo das condições que podem ser usadas no preparo dos compostos da presente invenção. Em vez disso, a presente invenção também inclui condições que seriam evidentes aos habilitados na técnica à luz do presente relatório para preparo dos compostos da presente invenção. Salvo se indicado de outra forma, todas as variáveis nos esquemas seguintes são aqui definidas. São utilizadas as seguintes abreviações:
DIPEA é diisopropiletilamina
DMF é dimetilformamida
n-BuOH é n-butanol
t-BuOH é ter-butanol
MeOH é metanol
EtOAc é acetato de etila
TFA é ácido trifluoroacético
DMSO é dimetil sulfóxido
Rt é tempo de retenção
DCM é diclorometano
MeCN é acetonitrila
tetrahidrofurano
TBTU é tetrafluoroborato de 2-(ΙΗ-benzotriazol-l-il)- 1,1,3,3 -tetrametilurônio
HPLC é cromatografia líquida de alto desempenho LCMS espectrometria de massa acoplada à cromatografia líquida
1H NMR é ressonância magnética nuclear <formula>formula see original document page 16</formula>
O esquema geral acima mostra alguns métodos para o preparo de compostos da presente invenção. Esquema I
<formula>formula see original document page 16</formula>
O Esquema I acima mostra uma via geral para a preparação de compostos da fórmula 4 (no Esquema I), onde as variáveis são conforme aqui definidas. A pirimidina diclorada da fórmula 1 é combinada com HQ-R1 para formar um composto de fórmula 2. Em algumas concretizações, os dois compostos são aquecidos na presença de um solvente apropriado (ex: t-BuOH) por 16 horas. Em outras concretizações, os dois compostos são misturados a 0°C na presença de acetonitrila e trietilamina durante 1 hora. O composto de fórmula 2 é então aquecido na presença de um solvente apropriado (ex: DMF) e uma base apropriada (ex: DIPEA/Nal) com um aminopirazol opcionalmente substituído para formar um composto de fórmula 3, que é aquecido na presença de azetidina na presença de um solvente apropriado (ex: n-BuoH) para formar um composto de fórmula 4 .
Esquema II
<formula>formula see original document page 17</formula>
O Esquema II acima mostra uma via geral de preparação de compostos de fórmula 6 (no Esquema II), onde R2 e R5 são conforme aqui definidos. 0 composto de fórmula 5 é combinado com um cloreto ácido apropriado (onde X" é Cl) na presença de piridina para formar um composto intermediário que, quando da mistura na presença de metóxido de sódio e metanol, forma o composto de fórmula 6. Em algumas concretizações, X" pode ser OH7 quando então um reagente acoplador de ácido apropriado é usado para acoplar o ácido à amina. Exemplos de reagentes acopladores de ácido apropriados incluem, porém não se restringem a EDC, DCI e HOBT. Solventes apropriados para essas reações de acoplamento incluem, porém não se restringem a THF, CH2Cl2, e dioxano.
Conseqüentemente, a presente invenção refere-se a processos para preparar os compostos da presente invenção. Métodos para avaliar a atividade dos compostos da presente invenção (ex: ensaios de quinase) são conhecidos no estado da técnica e são também descritos nos exemplos estabelecidos.
A atividade dos compostos como inibidores de proteína quinase pode ser testada in vitro, in vivo ou numa linhagem celular. Ensaios in vitro incluem ensaios que determinam a inibição ou da atividade da quinase ou da atividade de ATPase da quinase ativada. Os ensaios alternados in vitro quantificam a capacidade de o inibidor ligar-se à proteína quinase e podem ser medidos radiomarcando-se o inibidor antes da ligação, isolando-se o complexo inibidor/quinase e determinando-se a quantidade de ligado radiomarcado, ou executando um experimento competitivo no qual novos inibidores são incubados com o ligado de quinase a radioligantes conhecidos.
Outro aspecto da invenção refere-se à inibição da atividade da quinase numa amostra biológica, cujo método compreende contatar dita amostra biológica com um composto de fórmula I ou uma composição compreendendo dito composto. 0 termo "amostra biológica", conforme aqui utilizado, significa uma amostra in vitro ou ex-vivo, incluindo, sem limitação, culturas celulares ou seus extratos; material biopsiado obtido de um mamífero ou seus extratos; e sangue, saliva, urina, fezes, sêmen, lágrimas ou outros fluidos corporais ou seus extratos. A inibição da atividade da quinase numa amostra biológica é útil para uma variedade de objetivos conhecidos pelo habilitado na técnica. Exemplos de tais objetivos incluem, porém não se restringem à transfusão de sangue, armazenamento de amostra biológica para transplante de órgão, e ensaios biológicos.
A inibição da atividade da quinase numa amostra biológica é também útil para o estudo de quinases em fenômenos biológicos e patológicos, para o estudo de vias de transdução de sinal intracelular mediado por tais quinases, e para a avaliação comparativa de novos inibidores de quinase.
Os inibidores da proteína Aurora quinase ou de seus sais farmacêuticos podem ser formulados em composições farmacêuticas para administração em animais ou humanos. Essas composições farmacêuticas, que compreendem uma quantidade do inibidor da proteína Aurora eficaz para tratar ou prevenir uma condição mediada por Aurora e um portador farmaceuticamente aceitável, são outra concretização da presente invenção.
0 termo "condição mediada por Aurora" ou "doença mediada por Aurora" conforme aqui utilizado, significa qualquer doença ou outra condição nociva à saúde na qual a Aurora (Aurora A, Aurora B e Aurora C) é conhecida por desempenhar alguma função. Tais condições incluem, sem limitação, câncer, distúrbios proliferativos, e
distúrbios mieloproliferativos.
Exemplos de distúrbios mieloproliferativos incluem, porém não se restringem a policitemia vera, trombocitemia, metaplasia mielóide com mielofibrose, leucemia mielógena crônica (CML), leucemia mielomonocítica crônica, síndrome hipereosinofílica, leucemia mielomonocítica juvenil, e doença mastocitária sistêmica.
0 termo "câncer" também inclui, porém não se restringe aos seguintes tipos de câncer: epidermóide Oral: cavidade bucal, lábios, língua, boca, faringe; Cardíaco: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma,
liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma e teratoma; Pulmão: carcinoma broncogênico (de célula escamosa ou epidermóide, indiferenciado de pequenas células, indiferenciado de grandes células, adenocarcinoma) , carcinoma alveolar (bronquiolar) , adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Gastrointestinal: esôfago (carcinoma de células escamosas, laringe, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estômago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), pâncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinóides, vipoma), intestino grosso e delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinóides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grosso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma viloso, hamartoma, leiomioma), cólon, cólon-reto, colorretal; reto. Trato Genito-urinário: rins (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], linfoma, leucemia), bexiga e uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma celular transitório, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículo (seminoma, teratoma, carcinoma embrionário, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma celular intersticial, carcinoma, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatóides, lipoma); Fígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangiona, vias biliares; Ósseo: sarcoma osteogênico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de célula reticular), mieloma múltiplo, tumor maligno de célula gigante, cordoma, osteocondroma, (exostoses osteocartilaginosas), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteóide e tumores de célula gigante; Sistema Nervoso Central: Esqueleto (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteíte deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatose), cérebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwanoma, retinoblastoma, tumores congênitos), medula espinhal, neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológico: útero (carcinoma endometrial), colo do útero (carcinoma cervical, displasia cervical pré- tumoral), ovários (carcinoma ovariano [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinona não classificado], tumores de células granulosas-tecais, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de célula escamosa, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrióide (rabdomiosarcoma embrionário), trompas de Falópio (carcinoma), mama; Hematológico: sangue (leucemia mielóide[aguda e crônica], leucemia Iinfoblástica aguda, leucemia linfocítica crônica, doenças mieloproliferativas, mieloma múltiplo, síndrome mielodisplásica); doença de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin [linfoma maligno] célula pilosa; distúrbios linfóides; Pele: melanoma maligno, carcinoma de célula basal, carcinoma de célula escamosa, sarcoma de Kaposi, ceratoacantoma, nevo displásico (mola), lipoma, angioma, dermatofibroma, quelóides, psoríase; Glândula Tireóide: carcinoma papilar da tireóide, carcinoma folicular da tireóide; carcinoma medular da tireóide, câncer de tireóide indiferenciado, neoplasia endócrina múltipla tipo 2A, neoplasia endócrina múltipla tipo 2B, câncer medular de tireóide familiar, feocromocitoma, paraganglioma; e Glândulas Supra-Renais: neuroblastoma. Assim, o termo "célula cancerosa", conforme aqui citado, inclui uma célula afetada por qualquer uma das condições acima identificadas. Em algumas concretizações, o câncer é selecionado de colorretal, tireóide, ou câncer de mama. Em algumas concretizações, os compostos da presente invenção são úteis para tratar câncer, tais como colorretal, tireóide, de mama, e câncer de pulmão; e distúrbios mieloproliferativos, tais como policitemia vera, trombocitemia, metaplasia mielóide com mielofibrose, leucemia mielógena crônica, leucemia mielomonocitica crônica, síndrome hipereosinofílica, leucemia mielomonocitica juvenil, e doença mastocitária sistêmica.
Em algumas concretizações, os compostos da presente invenção são úteis para tratar distúrbios hematopoiéticos, em especial, leucemia mielógena aguda (AML), leucemia mielógena crônica (CML), leucemia promielocítica aguda (APL), e leucemia linfocítica aguda (ALL) .
Além dos compostos da presente invenção, derivados ou profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção podem também ser empregados em composições para tratar ou prevenir os distúrbios acima identificados.
Um "derivado ou profármaco farmaceuticamente aceitável" significa qualquer éster, sal de um éster farmaceuticamente aceitável ou outro derivado de um composto da presente invenção que, mediante administração a um receptor, é capaz de prover, seja direta ou indiretamente, um composto da presente invenção ou metabólito inibitoriamente ativo ou seu resíduo. Tais derivados ou profármacos incluem os que aumentam a biodisponibilidade dos compostos da presente invenção, quando tais compostos são administrados a um paciente (ex: permitindo que um composto administrado oralmente seja mais facilmente absorvido pela corrente sangüínea) ou que aumentam a liberação do composto original para um compartimento biológico (ex: cérebro ou sistema linfático) em relação às espécies originais. Exemplos de profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção incluem, sem restrição, ésteres, ésteres de aminoácido, ésteres de fosfato, sais metálicos e ésteres de sulfonato.
Os compostos da presente invenção podem existir na forma livre para tratamento, ou, quando apropriado, como um sal farmaceuticamente aceitável.
Conforme aqui utilizado, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a sais de um composto que são, no escopo de critério médico confiável, adequados para uso em contato com os tecidos de humanos e animais inferiores sem toxicidade, irritação, resposta alérgica indevidas e similares, e são proporcionais à razoável relação risco/benefício. Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção incluem os derivados de ácidos e bases inorgânicos e orgânicos. Esses sais podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação final dos compostos. Sais de adição de ácido podem ser preparados 1). reagindo-se o composto purificado na sua forma em base livre com um ácido orgânico ou inorgânico apropriado e 2). isolando-se o sal assim formado.
Exemplos de sais de adição de ácido apropriados incluem acetato, adipato, . alginato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formiato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, 2-hidroxietanossulfonato, lactato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2- naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, palmoáto, pectinato, perssulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, tosilato e undecanoato. Outros ácidos, tais como oxálico, embora não sejam por si próprios farmaceuticamente aceitáveis, podem ser empregados na preparação de sais úteis como intermediários para obter compostos da invenção e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. Sais de adição de base podem ser preparados 1). reagindo- se o composto purificado em sua forma ácida com uma base orgânica ou inorgânica apropriada e 2). isolando-se o sal assim formado.
Sais derivados de bases apropriadas incluem sais metálicos alcalinos (ex: sódio e potássio), sais metálicos alcalinoterrosos (ex: magnésio), amônio e N+(alquila C1-4)4. A presente invenção também prevê a quaternização de quaisquer grupos básicos contendo nitrogênio dos compostos aqui descritos. Produtos solúveis em água ou óleo ou dispersíveis podem ser obtidos através de tal quaternização.
Sais de adição de base também incluem sais metálicos alcalinos ou metálicos alcalinoterrosos. Sais metálicos alcalinos ou metálicos alcalinoterrosos incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio e similares. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando apropriado, cátions atóxicos de amônio, amônio quaternário e de amina formados utilizando contra-íons tais como haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquila inferior e sulfonato de arila. Outros ácidos e bases, embora não sejam por si próprios farmaceuticamente aceitáveis, podem ser empregados na preparação de sais úteis como intermediários na obtenção dos compostos da invenção e seus sais de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitáveis.
Portadores farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados nessas composições farmacêuticas incluem, porém não se restringem a trocadores iônicos, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas séricas, tais como albumina sérica humana, substâncias tampão tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas glicerídicas parciais de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, hidrogeno fosfato dissódico, hidrogeno fosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trisilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias à base de celulose, polietileno glicol, carboximetilcelulose sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros em bloco de polietileno- polioxipropileno, polietileno glicol e gordura de lã. As composições da presente invenção podem ser administradas oralmente, parenteralmente, através de inalação por pulverização, topicamente, retalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente ou através de um reservatório implantado. O termo "parenteral", conforme aqui utilizado, inclui injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intra-sinovial, intraesternal, intratecal, intraperitoneal, intrahepática, intralesional e intracraniana ou técnicas de infusão.
Formas injetáveis estéreis das composições da presente invenção podem ser uma suspensão aquosa ou oleaginosa. Essas suspensões podem ser formuladas de acordo com as técnicas conhecidas no estado da técnica utilizando agentes de dispersão ou umectantes apropriados e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão estéril injetável num diluente ou solvente atóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão a água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como meio solvente ou de suspensão. Para essa finalidade, um óleo fixo suave pode ser empregado, incluindo os mono ou diglicerídeos sintéticos. Ácidos graxos, tais como ácido oleico e seus derivados de glicerídeo são úteis na preparação de injetáveis, da mesma forma que os óleos naturais farmaceuticamente aceitáveis, tais como óleo de oliva ou óleo de rícino, especialmente em suas versões polioxietiladas. Essas soluções ou suspensões oleosas podem também conter um diluente ou dispersante alcoólico de cadeia longa, tais como carboximetil celulose ou agentes dispersantes similares que são comumente utilizados na formulação de formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis incluindo emulsões e suspensões. Outros surfactantes comumente utilizados, tais como os Tweens, Spans e outros agentes emulsificantes ou intensificadores de biodisponibilidade que são comumente utilizados na fabricação de formas de dosagem sólidas, líquidas ou outras formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis podem também ser usados para fins da formulação. As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser oralmente administradas em qualquer forma de dosagem oralmente aceitável inclusive, porém não restrito a cápsulas, comprimidos, suspensões ou soluções aquosas. No caso de comprimidos para uso oral, portadores comumente utilizados podem incluir lactose e amido de milho. Agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, podem também ser adicionados. Para administração oral na forma de cápsula, diluentes úteis podem incluir lactose e amido de milho seco. Quando suspensões aquosas são necessárias para uso oral, o ingrediente ativo pode ser combinado com agentes emulsificantes e de suspensão. Se desejado, certos agentes adoçantes, aromatizantes ou corantes podem também ser adicionados.
Alternativamente, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas na forma de supositórios para administração retal. Estes podem ser preparados misturando-se o agente com um excipiente não irritante apropriado que seja sólido à temperatura ambiente, mas líquido à temperatura retal de forma a se derreter no reto para liberação do fármaco. Tais materiais podem incluir manteiga de cacau, cera de abelhas e polietileno glicóis.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem também ser administradas topicamente, especialmente quando o alvo de tratamento inclui áreas ou órgãos de fácil acesso pelas aplicações tópicas, incluindo doenças dos olhos, pele, ou do trato intestinal inferior.
Formulações tópicas apropriadas podem ser preparadas para cada uma dessas áreas ou órgãos.
A aplicação tópica no trato intestinal inferior pode ser efetuada numa formulação de supositório retal (vide acima) ou numa formulação de enema apropriada. Adesivos transdérmicos topicamente podem também ser usados.
Para aplicações tópicas, as composições farmacêuticas podem ser formuladas numa pomada apropriada contendo o componente ativo suspenso ou dissolvido em um ou mais portadores. Portadores para administração tópica dos compostos da presente invenção podem incluir, porém não se restringem a óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, composto de propileno glicol, polioxietileno, polioxipropileno, cera emulsificante e água. Alternativamente, as composições farmacêuticas podem ser formuladas numa loção ou creme adequado contendo os componentes ativos suspensos ou dissolvidos em um ou mais portadores farmaceuticamente aceitáveis. Portadores apropriados podem incluir, porém não se restringem a óleo mineral, monoestearato de sorbitan, polisorbato 60, cera de cetil ésteres, álcool cetearílico, 2-octildodecanol, álcool benzílico e água. Para uso oftálmico, as composições farmacêuticas podem ser formuladas na forma de suspensões micronizadas em solução salina estéril isotônica de pH ajustado, ou na forma de soluções em solução salina estéril isotônica com pH ajustado, com ou sem preservativo tal como cloreto de benzilalcônio. Alternativamente, para usos oftálmicos, as composições farmacêuticas podem ser formuladas numa pomada tal como petrolato.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem também ser administradas através de aerosol ou inalação nasal. Tais composições podem ser preparadas como soluções em solução salina, empregando álcool benzílico ou outros preservativos, promotores de absorção para aumentar a biodisponibilidade, fluorocarbonetos, e/ou outros agentes solubilizantes ou dispersantes convencionais.
A quantidade de inibidor de quinase que pode ser combinada com os materiais portadores para produzir uma forma de dosagem única variará dependendo do hospedeiro tratado, do modo específico de administração e da indicação. Em uma concretização, as composições devem ser formuladas de forma que uma dosagem entre 0,01 - 100 mg/kg peso corporal/dia do inibidor possa ser administrada a um paciente recebendo essas composições. Em outra concretização, as composições devem ser formuladas de forma que uma dosagem entre 0,1 - 100 mg/kg de peso corporal/dia do inibidor possa ser administrada a um paciente recebendo essas composições. Deve ficar entendido que uma dosagem e regime de tratamento específicos para qualquer paciente em particular dependerá de uma variedade de fatores, inclusive da atividade do composto específico empregado, da faixa etária, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, taxa de excreção, combinação farmacológica, e do critério do médico responsável e da gravidade da doença específica que estiver sendo tratada. A quantidade de inibidor também dependerá do composto específico na composição.
De acordo com outra concretização, a invenção provê métodos para tratar ou prevenir câncer, um distúrbio proliferativo ou um distúrbio mieloproliferativo compreendendo a etapa de administrar a um paciente um dos compostos ou composições farmacêuticas aqui descritas. O termo "paciente", conforme aqui utilizado, significa um animal, incluindo um ser humano.
Em algumas concretizações, dito método é usado para tratar ou prevenir um distúrbio hematopoiético, tal como leucemia mielógena aguda (AML), leucemia promielocítica aguda (APL), leucemia mielógena crônica (CML), ou leucemia linfocítica aguda (ALL).
Em outras concretizações, dito método é utilizado para tratar ou prevenir distúrbios mieloproliferativos, tais como policitemia vera, trombocitemia, metaplasia mielóide com mielofibrose, leucemia mielógena crônica (CML), leucemia mielomonocítica crônica, síndrome hipereosinofílica, leucemia mielomonocítica juvenil e doença mastocitária sistêmica.
Em outras concretizações ainda, dito método é utilizado para tratar ou prevenir câncer, tais como câncer de mama, cólon, próstata, pele, pâncreas, cérebro, trato genito- urinário, sistema linfático, estômago, laringe e pulmão, incluindo adenocarcinoma pulmonar, câncer pulmonar de pequenas células, e câncer pulmonar não de pequenas células.
Outra concretização provê um método para tratar ou prevenir câncer, compreendendo a etapa de administrar a um paciente um composto de fórmula I ou uma composição compreendendo dito composto.
Outro aspecto da invenção refere-se a inibir a atividade de quinase num paciente, cujo método compreende administrar ao paciente um composto de fórmula I ou uma composição compreendendo dito composto. Em algumas concretizações, dita quinase é uma Aurora quinase (Aurora A, Aurora B, Aurora C) , Abi, Arg, FGFRl, MELK, MuSK, Ret, ou TrkA.
Dependendo das condições específicas a serem tratadas ou prevenidas, fármacos adicionais podem ser administrados juntamente com os compostos da presente invenção. Em alguns casos, esses fármacos adicionais são normalmente administrados para tratar ou prevenir a mesma condição.
Por exemplo, os agentes quimioterápicos ou outros agentes anti-proliferativos podem ser combinados com os compostos da presente invenção para tratar doenças proliferativas. Outro aspecto da presente invenção é dirigido para um método para tratar câncer num indivíduo necessitado do mesmo, compreendendo a administração seqüencial ou a co- administração de um composto da presente invenção ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e outro agente terapêutico. Em algumas concretizações, dito agente terapêutico adicional é selecionado de um agente antineoplásico, agente anti-proliferativo, ou de um agente quimioterápico.
Em algumas concretizações, dito agente terapêutico adicional é selecionado de camptotecina, o inibidor de MEK: UO12 6, um inibidor de KSP (proteína de fuso tipo cinesina), adriamicina, interferons, e derivados de platina, tal como Cisplatina.
Em outras concretizações, dito agente terapêutico adicional é selecionado de taxanos, inibidores de bcr-abl (tal como Gleevec, dasatinibe, e nilotinibe); inibidores de EGFR (tal como Tarceva e Iressa) ; agentes danificadores de DNA (tal como cisplatina, oxaliplatina, carboplatina, inibidores de topoisomerase, e antraciclinas) ; e anti-metabólitos (tal como AraC e 5- FU) .
Em outras concretizações ainda, dito agente terapêutico adicional é selecionado de camptotecina, doxorrubicina, idarubicina, cisplatina, taxol, taxotere, vincristina, tarceva, o inibidor de MEK, U0126, um inibidor de KSP, vorinostat, Gleevec, dasatinibe e nilotinibe. Em outra concretização, dito agente terapêutico adicional é selecionado de inibidores de Her-2 (tal como Herceptina) ; inibidores de HDAC (tal como vorinostat) , inibidores de VEGFR (tal como Avastin) , inibidores de c- KIT e FLT-3 (tal como sunitinibe) inibidores de BRAF (tal como BAY 43-9006 da Bayer), inibidores de MEK (tal como o PD0325901 da Pfizer) ; venenos do fuso (tal como Epothilonas e partículas de paclitaxel ligadas a proteína (tal como Abraxane®).
Outras terapias ou agentes antineoplásicos que podem ser usados em combinação com os agentes antineoplásicos da invenção da presente invenção incluem cirurgia, radioterapia (em alguns exemplos, radiação gama, radioterapia por feixe de neutrons, radioterapia por feixe de elétrons, terapia protônica, braquiterapia, e isótopos radioativos sistêmicos, para citar alguns), terapia endócrina, modificadores de resposta biológica (interferons, interleucinas, e fator de necrose tumoral (TNF) para citar alguns), hipertermia e crioterapia, agentes para atenuar quaisquer efeitos adversos (ex: antieméticos), e outros fármacos quimioterápicos aprovados, inclusive, porém não restritos a fármacos alquilantes (mecloretamina, clorambucil, ciclofosfamida, Melfalan, Ifosfamida) , antimetabólitos (Metotrexate), antagonistas de purina e antagonistas de pirimidina (6- mercaptopurina, 5 -Fluorouracil, Cytarabile, Gemciutabine), venenos do fuso (Vinblastina, Vincristina, Vinorelbina, Paclitaxel), podofilotoxinas (Etoposídeo, Irinotecan, Topotecan), antibióticos (Doxorubicina, Bleomicina, Mitomicina) , nitrosouréias (Carmustina, Lomustina), íons inorgânicos (Cisplatina, Carboplatina), enzimas (Asparaginase), e hormônios (Tamoxifeno, Leuprolida, Flutamida, e Megestrol), Gleevec™, dexametasona, e ciclofosfamida.
Um composto da presente invenção pode também ser útil para tratar câncer em combinação com os seguintes agentes terapêuticos: abarelix (Plenaxis depot®); aldesleucina (Prokine®) ; Aldesleukin (Proleukin®) ; Alemtuzumabb (Campath®); alitretinoína (Panretin®); alopurinol (Zyloprim®); altretamina (Hexalen®); amifostina (Ethyol®); anastrozol (Arimidex®); trióxido arsênico (Trisenox®); asparaginase (Elspar®); azacitidina (Vidaza®); bevacuzimab (Avastin®); cápsulas de bexaroteno (Targretin®); gel de bexaroteno (Targretin®); bleomicina (Blenoxane®); bortezomib (Velcade®); busulfan intravenoso (Busulfex®); busulfan oral (Myleran®); calusterona (Methosarb®); capecitabina (Xeloda®); carboplatina (Paraplatin ); carmustina (BCNU®, BiCNU®); carmustina (Gliadel®); carmustina com Polifeprosan 20 Implante (Gliadel Wafer®); celecoxibe (Celebrex®); cetuximabe (Erbitux®); clorambucil (Leukeran®); cisplatina (Platinol®); cladribina (Leustatin®, 2-CdA®); clofarabina (Clolar®); ciclofosfamida (Cytoxan®, Neosar®); ciclofosfamida (Cytoxan Injection®); ciclofosfamida (Cytoxan Tablet®); citarabina (Cytosar-U®); citarabina liposomal (DepoCyt®); dacarbazina (DTIC-Dome®); dactinomicina, actinomicina D (Cosmegen®); Darbepoetm alfa (Aranesp®); daunorubicina lipossômica (DanuoXome®); daunorubicina, daunomicina (Daunorubicin®); daunorubicina, daunomicina (Cerubidine ); Denileukin diftitox (Ontak®); dexrazoxano (Zinecard®); docetaxel (Taxotere®); doxorubicina (Adriamycin PFS®); doxorubicina (Adriamycin®, Rubex®); doxorubicina (Adriamycin PFS Injection ); doxorubicina lipossômica (Doxilw); propionato de dromostanolona (dromostanolone ); propionato de dromostanolona (Masterone injection ); Solução de Elliott1S B (Elliott1s B Solution®); epirubicina (Ellence®); Epoetina alfa (epogen®); erlotinibe (Tarceva ) ; estramustina (Emcyt ) ; fosfato deetoposideo (Etopophos ) ; etoposídeo, VP-16 (Vepesid ) ; exemestano (Aromasin®); Filgrastim (Neupogen®); floxuridina (intraarterial) (FUDR ); fludarabina (Fludara®); fluorouracil, 5-FU (Adrucil®); fulvestrant (Faslodex ); gefitinibe (Iressa ); gemcitabina (Gemzar ); gemtuzumab ozogamicina (Mylotarg ); acetato de goserelina (Zoladex Implant ); acetato de goserelina (Zoladex ); acetato de histrelina (Histrelin implant ); hidroxiuréia (Hydrea ); Ibritumomab Tiuxetan (Zevalin ); idarubicina (Idamyc in ) ; ifosfamida (IFEX ) ; mesilato de imatinibe (Gleevec®) ; interferon alfa 2a (Roferon A®) ; Interferon alfa-2b (Intron A®); irinotecan (Camptosar®); lenalidomida (Revlimid®); Ietrozol (Femara®); Ieueovorin (Wellcovorin®, Leucovorin®) ; Acetato de Leuprolide (Eligard®); Ievamisol (Ergamisol®); lomustina, CCNU (CeeBU); mecloretamina, mostarda de nitrogênio (Mustargen ); acetato de megestrol (Megace ) ; melfalan, L-PAM (Alkeran®) ; mercaptopurina, 6-MP (Purinethol®); mesna (Mesnex ) ; mesna (Mesnex tabs ) ; metotrexato (Methotrexate®) ; metoxsalen (Uvadex®) ; mitomicina C (Mutamycin®); mitotano (Lysodren®); mitoxantrona (Novantrone ) ; fenpropionato de nandrolona (Durabolin- 50) ; nelarabina (Arranon ) ; Nofetumomab (Verluma ) ; Oprelvekin (Neumega®); oxaliplatina (Eloxatin®); paclitaxel (Paxene ); paclitaxel (Taxol®); partículas de paclitaxel ligadas a proteína (Abraxane ) ; palifermin (Kepivance®); pamidronato (Aredia®); pegademase (Adagen (Pegademase Bovine)®); pegaspargase (Oncaspar®); Pegfilgrastim (Neulasta®); pemetrexed dissódico (Alimta®); pentostatina (Nipent®); pipobroman (Vercyte®); plicamicina, mitramicina (Mithracin®); porfimer sodico (Photofrin®); procarbazina (Matulane®); quinacrina (Atabrine®); Rasburicase (Elitek®); Rituximab (Rituxan®); sargramostim (Leukine®); Sargramostim (Prokine®); sorafenib (Nexavar®); estreptozocina (Zanosar®); maleato de sunitinibe (Sutent®); talco (Sclerosol®); tamoxifeno (Nolvadex®) ; temozolomida (Temodar®) ; teniposídeo, VM-26 (Vumon®) ; testolactona (Teslac®) ; tioguanina, 6-TG (Thioguanine®) ; tiotepa (Thioplex2) ; topotecan (Hycamtin®); toremifeno (Fareston®); Tositumomab (Bexxar®); Tositumomab/I-131 tositumomab (Bexxar®); Trastuzumab (Herceptin®); tretinoína, ATRA (Vesanoid®); Uracil Mustard (Uracil Mustard Capsules®); valrubicina (Valstar®); vinblastina (Velban®); vincristina (Oncovin®); vinorelbina (Navelbine®); zoledronato (Zometa®) e vorinostat (Zolinza®). Para uma discussão abrangente de terapias antineoplásicas consulte http://www.nci.nih.gov/, uma listagem de fármacos oncológicos aprovados pelo FDA em http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm, and The Merck Manual, Seventeenth Ed. 1999, cujos conteúdos são aqui incorporados por referência. Outra concretização provê um uso simultâneo, separado ou seqüencial de uma preparação combinada. Os agentes adicionais podem ser administrados separadamente, como parte de um regime de dosagem múltiplo do composto ou da composição contendo inibidor de quinase. Alternativamente, esses agentes podem fazer parte de uma forma de dosagem única, misturado com o inibidor de quinase numa composição única. Para que a presente invenção seja melhor compreendida, os seguintes exemplos preparatórios e de teste são descritos abaixo. Esses exemplos são para fins de ilustração apenas, não devendo ser interpretados como restringindo o escopo da invenção em nenhum aspecto. Todos os documentos aqui citados são aqui incorporados por referência. EXEMPLOS Conforme aqui utilizado, o termo "Rt(min)" refere-se ao tempo de retenção de HPLC, em minutos, associado com o composto. Salvo se indicado de outra forma, o método de HPLC utilizado para obter o tempo de retenção relatado é o seguinte:
Coluna : Coluna ACE C8, 4,6 x 150 mm
Gradiente: 0-100% acetonitrila+metanol 60:40 (20 mM Tris fosfato)
Taxa de escoamento : 1,5 ml/minuto
Detecção: 225 nm.
Amostras de espectrometria de massa foram analisadas num espectrômetro de massa MicroMass Quattro Micro operado num modo MS simples com ionização por eletropulverização. As amostras foram introduziddas no espectrômetro de massa utilizando cromatografia. A fase móvel para todas as análises de espectrometria de massa consistia de 10 mM acetato de amônio pH 7 e uma mistura 1:1 de acetonitrila- metanol, as condições de gradiente de coluna foram de 5%- 100% acetonitrila-metanol durante um tempo de gradiente de 3,5 min e 5 mins de tempo de operação numa coluna ACE C8 3,0 x 75 mm. Taxa de escoamento foi de 1,2 ml/min. Os espectros 1H-NMR foram registrados a 400 MHz utilizando um instrumento Bruker DPX 400. Os compostos seguintes de fórmula I foram preparados e analisados como segue.
Exemplo 1
<table>table see original document page 34</column></row><table>
2,6-DifIuoro-W- [4 -(4 , 6-dicloro-pirimidin-2-ilsulfanil)- fenil]-benzamida:
Um frasco de fundo redondo de 25Oml equipado com um condensador foi carregado com 4,6-dicloro-2- metanossulfonil pirimidina (4.2g, 18.8mmol), 2,6- difIuoro-W-(4-mercapto-fenil)benzamida (4.98g, 18.8mmol) e ter-butanol (75ml) sob nitrogênio. A mistura de reação foi totalmente degasificada e então aquecida a 90°C durante 2h. A mistura de reação foi deixada esfriar até atingir temperatura ambiente e concentrada em vácuo. 0 resíduo sólido foi recolhido em acetato de etila (50 ml) e lavado com solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até que o produto começasse a precipitar. A mistura foi então resfriada e envelhecida durante 12 horas. O produto foi coletado por filtração, lavado com acetato de etila frio e secado o que deu o composto título na forma de um sólido esbranquiçado (2.7g, 35%). IH NMR (DMSO) 7.32 (2H, m) , 7.61 (3H, m) , 7.79 (1H, s) , 7.82 (2H, d), 10.9 (1H, s).
MS (ES+): 412.19
Exemplo 2
<formula>formula see original document page 35</formula>
2, 6-Difluoro-N-{4-[4-cloro-6-(5-metil-2H-pirazol-3- ilamino)-pirimidin-2 -ilsulf anil]-fenil}-benzamida: Um frasco de fundo redondo de 50 ml foi carregado com 2,6-difIuoro-N-[4-(4,6-dicloro-pirimidin-2-ilsulfanil)- fenil]-benzamida (1.0g, 2.3mmol), 5-metil-2H-pirazol-3- ilamina (250mg, 2.58mmol), iodeto de sódio (351mg, 2.34mmol), diisopropiletil amina (333mg, 2.58mmol) e dimetilformamida (5ml) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 90°C durante 18 h, então deixada resfriar até atingir temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (25 ml) , lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em vácuo. 0 composto foi purificado através de cromatografia de flasheamento ( (75 a 80% acetato de etila/petrol) para dar o composto título (1.08g, 98%). IH NMR (DMSO) 2.00 (3H, s) , 5.25 (1H, brs) , 6.48 (1H, brs) , 7.30-7.97 (7H, m) , 10.28 (1H, s) , 10.89 (IH7 s), 11.90 (1H, s); MS(ES+): 473.4. Exemplo 3
<formula>formula see original document page 36</formula>
N-{4- [4-Azetidin-l-il-6-(5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)- pirimidin-2 -ilsulf anil] -fenil} -2 , 6-Dif luoro-benzamida : (Composto 1-2)
Um frasco de fundo redondo de 10 ml foi carregado com 2,6-difluoro-W- {4-[4-cloro-6-(5-metil-2H-pirazol-3- ilamino)-pirimidin-2-ilsulfanil] -fenil}-benzamida (150mg, 0.31mmol), azetidina (35mg, 0.62mmol), diisopropil etilamina (80mg, 0.62mmol) e n-butanol (1.5ml). A mistura de reação foi agitada a 80°C durante 4h, então resfriada e concentrada em vácuo. 0 composto foi purificado através de HPLC preparatória (MeCN/água + 0.05% TFA 10/90 para 100/0 durante 10 min) para dar o composto título como o sal de ácido trifluoroacético (54 mg, 29%). IH NMR (DMSO) 2.05 (3H, s) , 2.25-2.36 (2H, m) , 3.70-3.98 (4H, m, mascarado), 5.31 (IH, s) , 5.52 (IH, brs), 7.39 (2H, m) , 7.46-7.67 (3H, m) , 7.79 (2H, d), 9.35 (IH, brs), 11.04 (IH, s), 11.80 (IH, brs); MS (ES+):494.5. A Tabela 2 abaixo exibe os dados para compostos preparados de acordo com o método descrito no Esquema I e nos Exemplos 1-3. Os números do composto correspondem aos compostos exibidos na Tabela 1.
Tabela 2
<table>table see original document page 36</column></row><table>
Exemplo 4
<formula>formula see original document page 36</formula> 2-Cloro-N- [4- (4, 6-dicloro-pirimidin-2-ilssulfanil) - fenil]-benzamida:
Um frasco de fundo redondo de 250 ml foi carregado com 4,6-dicloro-2 -metanossulfonilpirimidina (7.00 g, 26.6 mmol) , 2-cloro-N- (4-mercapto-fenil) -benzamida (6.33 g, 27.9 mmol) e acetonitrila (100 mL) sob nitrogênio. Uma vez dissolvido o sólido, a mistura de reação foi resfriada até 0°C e trietilamina (3,7 ml, 26,6 mmol) foi adicionada gota a gota. A solução foi agitada a 0°C durante 10 minutos e então deixada aquecer até temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. Após esse tempo, água (50 ml) foi adicionada e um sólido branco precipitou e a mistura de reação foi agitada por mais 4 horas. Após esse período, a mistura de reação foi filtrada e o sólido lavado com acetonitrila (2 χ 10 mL) para dar o composto título na forma de um sólido branco (8.03 g, 74%). IH NMR (DMSO) 7.4-7.6 (5H, m) , 7.7 (1H, s), 7.80-7.85 (2H, d), 10.9 (1H, s). MS (ES+): 412 Exemplo 5
<formula>formula see original document page 37</formula>
2 -Cloro-N- {4- [4-cloro-6- (5-metil-2H-pirazol-3-ilamino) - pirimidin-2-ilsulfanil] - fenil}-benzamida:
Um frasco de fundo redondo de 2 50 ml foi carregado com 2- cloro-N- [4-(4,6-dicloro-pirimidin-2-ilssulfanil)-fenil]- benzamida (12.5 g, 30.4 mmol), 5-metil-2H-pirazol-3- ilamina (3.55 g, 36.5 mmol), iodeto de sódio (4.56 g, 30.4 mmol), N, N- diisopropiletilamina (6.9 mL, 40.0 mmol) e N,N-dimetilformamida (125 mL) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 90°C durante 5h, e então deixada resfriar até temperatura ambiente. Água (600 ml) foi adicionada e a suspensão resultante agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e o sólido coletado por filtração e secado. 0 sólido branco resultante foi triturado com acetato de etila quente (50 ml), filtrado e lavado com acetato de etila (1 χ 20 ml) para dar o composto título na forma de um sólido branco (ll,76g, 82%). IH NMR (DMSO) : 2.16 (3H, s) , 5.30 (1H, s) , 6.48 (1H, s) , 7.49-7.62 (6H, m) , 7.89 (2H, m) , 10.28 (1H, s) , 10.84 (IHf s), 11.93 (1H, s); MS (ES+): 471. Exemplo 6
<formula>formula see original document page 38</formula>
N-{4- [4-Azetidin-1-il-6-(5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)- pirimidin-2-ilssulfanil]-fenil}-2 -cloro-benzamida : (Composto I-1)
Um frasco de fundo redondo de 500 ml foi carregado com 2- cloro-N- {4- [4-cloro-6- (5-metil-2H-pirazol-3-ilamino) - pirimidin-2-ilssulfanil]-fenil}-benzamida (16.0 g, 34.0 mmol) , azetidina (3.87 g, 68.0 mmol) , N,N- diisopropiletilamina (13.0 mL, 74.7 mmol) e n-butanol (250 mL). A mistura de reação foi agitada a 90°C durante 5 h. A mistura de reação foi resfriada e concentrada em vácuo. Dietil éter (200 ml) foi adicionado e houve precipitação de um sólido marrom claro. A solução foi filtrada e o sólido recristalizado de etanol para dar o produto puro na forma de um sólido branco
(9.42 g, 52%) IH NMR (DMSO) : 2.04 (3H, s) , 2.32 (2H, m) , 3.87 (4H, m) , 5.39 (1H, s) , 5.66 (IHf br s) , 7.48-7.59 (6H, m) , 7.82 (2H, m) , 9.87 (1H, s) , 10.74 (1H, s) , 11.68 (1H, s) ; MS (ES + ) : 492 .
Outro método utilizado para preparar o Exemplo 6 é descrito abaixo.
A uma suspensão de 2-cloro-N- {4 -[4-cloro-6-(5-metil-2H- pirazol-3-ilamino)-pirimidin-2-ilssulfanil]-fenil}- benzamida (169 g, 0.36 mol) em 2-propanol (1.3 L) azetidina (100 g, 1.76 mol) foi adicionado em porções. A mistura de reação foi aquecida a 80-82°C. Após 24 horas, di-isopropiletilamina (73.4 g, 0.57 mol) foi adicionado. 0 progresso da reação foi monitorado por HPLC. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida até secagem, submetida à azeotropia com metanol três vezes (3 χ 650 ml) , agitada durante 2 horas em metanol (IL) a 40°C, e resfriada até 10°C. O sólido esbranquiçado resultante foi filtrado. 0 material isolado foi transformado em pasta refluxando-se acetonitrila durante 3 horas, resfriado a 20-25°C, filtrado e secado em forno a vácuo da noite para o dia. 0 material foi transformado em pasta novamente refluxando-se acetonitrila durante 3 horas, resfriado a 20-25°C, e filtrado. O material foi deixado secar até que apresentasse peso constante. O produto desejado foi isolado na forma de um sólido esbranquiçado (154 g, 86%).
A Tabela 3 abaixo mostra dados para certos compostos representativos preparados de acordo com o método descrito no Esquema I e nos Exemplos 4-6. Os números dos compostos correspondem aos compostos descritos na Tabela 1.
Tabela 3
<table>table see original document page 39</column></row><table> <table>table see original document page 40</column></row><table> <table>table see original document page 41</column></row><table>
Exemplo 7
<formula>formula see original document page 41</formula>
2-(4-aminofeniltio)-6-(azetidin-1-il)-N- (3-metil-1H- pirazol-5-il)pirimidin-4-amina.
4-(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-(azetidin-1- il) pirimidin-2-iltio) fenilcarbamato de ter-butila (preparado utilizando método similar ao descrito para o exemplo 6) (2,53g, 5,6 mmol) foi dissolvido em TFA-DCM 1:1 (20 ml) e a solução resultante deixada repousar da noite para o dia à temperatura ambiente. A solução foi concentrada em vácuo. O resíduo foi recolhido em EtOAc e lavado com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (x2) e então salmoura e secado sobre sulfato de sódio. O sólido marrom-claro resultante (l,8g, 91%) [MS (ES+) 354] foi usado sem purificação ou caracterização adicional na etapa seguinte. Exemplo 8
<formula>formula see original document page 42</formula>
N- (4-(4-(3-metil-lH-pirazol-5-ilamino) -6-(azetidin-1- il)pirimidin-2-iltio)fenil)-3-metilbenzamida (1-4) 2-(4-Aminofeniltio)-6-(azetidin-l-il)-N-(3-metil-lH- pirazol-5-il)pirimidin-4-amina (200mg, 0.57 mmol) foi recolhida em piridina (2 ml) e cloreto de m-toluoíla (0.187 mL, 1.42 mmol) foi adicionado gota a gota à temperatura ambiente. Após 15 minutos, a mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo recolhido em metanol (3 ml). Metóxido de sódio (solução 25% em peso em MeOH, 1 ml) foi adicionado e a solução turva resultante agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. A mistura de reação foi purificada diretamente através de cromatografia (sílica, eluição de gradiente EtOAc-petrol 5-100%) para dar o composto título (89mg, 33%) na forma de um sólido branco. IH NMR: (400 MHz, DMSO) 1.99 (3H, brs) , 2.31 (2H, qn) , 2.42 (3H, s) , 3.88 (4H, t) , 5.39 (1H, brs), 5.67 (1H, vbrs), 7.43-7.46 (2H, m), 7.54 (2H, d), 7.73-7.76 (2H, m) , 7.91 (2H, d), 9.23 (1H, brs), 10.42 (1H, s), 11.67 (1H, brs). ES+ 472.
A Tabela 4 abaixo mostra os dados para certos compostos representativos preparados de acordo com o método descrito no Esquema II e nos Exemplos 7-8. Os números do composto correspondem aos compostos mostrados na Tabela 1. Tabela 4
<table>table see original document page 43</column></row><table> <table>table see original document page 44</column></row><table>
Os experimentos mostrados abaixo descrevem a preparação de alguns compostos usados nos exemplos aqui descritos.
Composto a
<formula>formula see original document page 44</formula>
2-cloro-N-(4-mercaptofenil)benzamida
<formula>formula see original document page 44</formula>
2-clorobenzotioato de S-4-(2-clorobenzamido)fenila EtOAc degasifiçado (3,2 L) foi carregado num frasco. O solvente foi resfriado a O0C sob nitrogênio. 4- aminobenzenot iol (435 g, 3,48 mol) foi fundido e adicionado diretamente ao frasco. Trietilamina (773 g, 7,65 mol) foi adicionada durante 30 minutos formando um precipitado. Então, cloreto de 2-clorobenzoíla (1340g, 7,65 mol) foi adicionado puro mantendo-se a temperatura abaixo de 5°C. Após adição completa, a mistura foi aquecida até 2O0C por uma hora. A pasta foi filtrada e a torta lavada com EtOAc (78 0 ml). O material foi secado a 5O°C sob vácuo com varredura de nitrogênio até que um peso constante fosse obtido. O composto foi transferido para a reação seguinte sem purificação adicional.
<formula>formula see original document page 45</formula>
2-cloro-N-(4-mercaptofenil)benzamida 2-clorobenzotioato de S-4-(2-clorobenzamido)fenila (305 g, 0,76 mol), EtOAc (325 ml) e água (65 ml) foram carregados para um frasco equipado com um condensador de refluxo. Uma solução de NaOH (3 eq., 50% aq.) foi adicionada e a mistura aquecida até 70°C durante 30-40 minutos. EtOAc foi removido por destilação a 100 mm Hg e a mistura resfriada até 5°C. A mistura foi acidifiçada com HCl 6N até pH 2. O sólido foi então coletado por filt raçao a vácuo e lavado com água (390 ml). O sólido foi recolhido em CH2Cl2 (52 0 ml) e lavado com NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o material desejado (174 g, 87%).
Exemplo 10 : Ensaio de Inibição de Aurora-2 (Aurora A) Os compostos foram identificados quanto à sua capacidade de inibir a Aurora-2 utilizando um ensaio padrão de enzima acoplada (Fox et al. , Protein Sci., (1998) 7, 2249). Os ensaios foram conduzidos numa mistura de IOOmM Hepes (pH 7,5), 10mM MgCl2, ImM DTT, 25mM NaCl, 2. 5mM fosfoenolpiruvato, 300 μΜ NADH, 30 μg/ml piruvato quinase e 10 μg/ml lactato dehidrogenase. As concentrações finais de substrato no ensaio foram de 400μΜ ATP (Sigma Chemicals) e 570μΜ peptídeo (Kemptide, American Peptide, Sunnivale, CA). Os ensaios foram conduzidos a 30°C e na presença de 4OnM Aurora-2. Uma solução tampão de ensaio concentrada foi preparada contendo todos os reagentes relacionados acima, com exceção da Aurora-2 e do composto de teste de interesse. 55 μl da solução concentrada foram colocados numa placa de 96 cavidades seguido de adição de 2 μl de diluições seriais contendo DMSO concentrado do composto de teste (tipicamente iniciando a partir de uma concentração final de 7,5 μΜ) . A placa foi pré-incubada por 10 minutos a 30°C e a reação iniciada mediante adição de 10 μl de Aurora-2. As taxas iniciais de reação foram determinadas com um leitor de placas Molecular Devices SpectraMax Plus por um período de 10 minutos. Os dados de IC50 e Ki foram calculados a partir de uma análise de regressão não- linear utilizando o pacote de software Prism (GrafPad Prism versão 3.Ocx para Macintosh, GrafPad Software, San Diego Califórnia, USA).
Exemplo 11 : Ensaio de Inibição de Aurora-I (Aurora B) (radiométricô)
Uma solução tampão de ensaio foi preparada, consistindo de 25 mM HEPES (pH 7,5), 10 mM MgCl2, 0,1% BSA e 10% glicerol. Uma solução 22 nM de Aurora-B, também contendo 1,7 mM DTT e 1,5 mM Kemptide (LRRASLG) foi preparada em tampão de ensaio. A 22 μL de solução de Aurora-B, numa placa de 96 cavidades, adicionou-se 2μ1 de uma solução concentrada de composto em DMSO e a mistura deixada equilibrar durante 10 minutos a 25°C. A reação enzimática foi iniciada mediante adição de 16 μΐ solução concentrada [γ-33Ρ) -ATP (-20 nCi/μl) preparada em tampão de ensaio, até uma concentração final de ensaio de 800 μΜ. A reação foi interrompida após 3 horas mediante adição de 16 μL 500 mM ácido fosfórico e os níveis de incorporação de 33P no substrato peptídico foram determinados através do método a seguir descrito.
Uma placa de fosfocelulose de 96 cavidades (Millipore, Cat. No. MAPHN0B5 0) foi pré-tratada com 100 μL de 100 mM ácido fosfórico antes da adição da mistura de reação enzimática (40 μΐ) . A solução foi deixada impregnar na membrana de fosfocelulose durante 3 0 minutos e a placa posteriormente lavada quatro vezes com 200 μ1> de 100 mM ácido fosfórico. A cada cavidade da placa seca adicionou- se 30 μΐι de coquetel de cintilação líquida Optiphase "Supermix" (Perkin Elmer) antes da contagem de cintilação (Contador de Cintilação Líquida 1450 Microbeta, Wallac). Os níveis de radioatividade de referência não catalisada com enzima foram determinados mediante adição de 16 μΐ de 500 mM ácido fosfórico às cavidades de controle, contendo todos os componentes de ensaio (que atuam para desnaturação da enzima), antes da adição da solução [γ- 33P)-ATP. Os níveis de incorporação de 33P catalisada com enzima foram calculados subtraindo-se as contagens médias de referência daquelas medidas em cada concentração de inibidor. Para cada determinação de Ki, 8 pontos de dados, tipicamente abrangendo a faixa de concentração 0 - 10 μΜ do composto, foram obtidos em duplicata (concentrados DMSO foram preparados a partir de um concentrado de composto de 10 mM com diluições seriais posteriores de 1:2,5). Valores Ki foram calculados a partir de dados de taxa inicial através de regressão não linear utilizando o pacote de software Prism (Prism 3,0, Graphpad Software, San Diego, CA).
Exemplo 12: Ensaio de Inibição de Itk: Ensaio baseado em
Radioatividade
Os compostos da presente invenção foram avaliados como inibidores de Itk quinase humana utilizando um ensaio baseado em radioatividade.
Os ensaios foram conduzidos numa mistura de 2 0 mM MOPS (pH 7,0), 10 mM MgCl2, 0,1% BSA e ImM DPT. As concentrações finais de substrato no ensaio foram de 7,5 μΜ [γ-33Ρ] ATP (400 μΟί 33P ΑΤΡ/μττιοΙ ATP, Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals) e 3mM peptídeo (proteína SAM68 Δ332-443). Os ensaios foram conduzidos a 25°C na presença de 509 nm Itk. Uma solução tampão de ensaio concentrada foi preparada contendo todos os reagentes relacionados acima, com exceção de ATP e do composto de teste de interesse. 50 μl da solução concentrada foram colocados numa placa de 96 cavidades seguido da adição de 2μl de concentrado de DMSO contendo diluições seriais do composto de teste (tipicamente iniciando a partir de uma concentração final de 50 μΜ com diluições seriais duplas) em duplicata (concentração final de DMSO 2%) . A placa foi pré-incubada durante 10 minutos a 25°C e a reação iniciada mediante adição de 50 μl [γ-33Ρ]ATP (concentração final 7,5 μΜ) .
A reação foi interrompida após 10 minutos mediante adição de 100 μl, 0,2M ácido fosfórico + 0,01% TWEEN 20. Uma placa de 96 cavidades com filtro de fosfocelulose "multiscreen" (Millipore, Cat. No. MAPHNOB50) foi pré- tratada com 100 μl, 0,m2 M ácido fosfórico + 0,01% TWEEN 20 antes da adição de 170 μΐι da mistura de interrupção do ensaio. A placa foi lavada com 4 χ 200 μL, 0, 2M ácido fosfórico + 0,01% TWEEN 20. Após secagem, 3 0 μL, de coquetel de cintilação líquida Optiphase "Supermix" (Perkin Elmer) foi adicionado à placa antes da contagem de cintilação (Contador de Cintilação Líquida 1450 Microbeta, Wallac).
Os dados Ki(app) foram calculados a partir da análise de regressão não-linear dos dados da taxa inicial utilizando o pacote de software Prism (GraphPad Prism versão 3, Ocx para Macintosh, GraphPad Software, San Diego, Califórnia, USA).
Exemplo 13 : Ensaio de Inibição de JAK3 Os compostos foram identificados quanto à sua capacidade de inibir JAK utilizando o ensaio mostrado abaixo. As reações foram conduzidas num tampão de quinase contendo 100 mM HEPES (pH 7,4), 1 mM DTT, 10 mg MgCl2, 25 mM NaCl, e 0,01% BSA. As concentrações de substrato no ensaio foram de 5 μΜ ATP (2 00 uCi/μmol ATP) e 1 μΜ poli(Flu)4Tyr. As reações foram executadas a 25°C e 1 nM JAK 3.
A cada cavidade de uma placa de policarbonato contendo 96 cavidades, adicionou-se 1,5 μL de um inibidor JAK3 candidato juntamente com 50 μΐ de tampão quinase contendo 2 μΜ Poli(Glu)4Tyr e 10 μΜ ATP que foi então misturado e 50μl de tampão quinase contendo 2 nM enzima JAK 3 adicionados para dar início à reação. Após 2 0 minutos à temperatura ambiente (25°C) , a reação foi interrompida com 50 μM de ácido tricloroacético a 2 0% (TCA) que também continha 0,4 mM ATP. Todos os conteúdos de cada cavidade foram então transferidos para uma placa de filtro em fibra de vidro de 96 cavidades utilizando um Coletor de Células TomTek. Após lavagem, 60 μΐ de fluido de cintilação foram adicionados e a incorporação de 33P detectada num contador Perkin Elmer TopCount.
Exemplo 14 : Ensaio de Inibição de JAK2
Os ensaios são conduzidos conforme descrito acima no Exemplo 33, com exceção de que a enzima JAK-2 foi utilizada, a concentração final de poli (Glu) 4Tyr foi de μΜ e a concentração final de ATP foi de 12 μΜ.
Exemplo 15 : Ensaio de Inibição de FLT-3
Os compostos foram identificados quanto à sua capacidade de inibir a atividade de FLT-3 utilizando um ensaio de ligação a filtro radiométrico. Este ensaio monitora a incorporação de 33P por um substrato poli(Glu,Tyr) 4:1 (pE4Y). As reações foram executadas numa solução contendo 100 mM HEPES (pH 7,5), 10 mM MgCl2, 25 mM NaCl, 1 mM DTT, 0,01% BSA e 2,5% DMSO. As concentrações finais de substrato no ensaio foram de 90 μΜ ATP e 0,5 mg/ml pE4Y (ambos da Sigma Chemicals, St. Louis, MO). A concentração final de um composto da presente invenção era geralmente entre 0,01 e 5 μΜ. Tipicamente, uma titulação de 12 pontos foi conduzida preparando-se diluições seriais de concentrado de DMSO 10 mM do composto de teste. As reações foram conduzidas à temperatura ambiente. Duas soluções de ensaio foram preparadas. A solução 1 contém 100 mM HEPES (pH 7,5), 10 mM MgCl2, 25 mM NaCl, 1 mg/ml pE4Y e 180 mM ATP (contendo 0,3 mCi de [γ-33ρ]ΑΤΡ para cada reação) . A solução 2 contém 100 mM HEPES (pH 7,5), 10 mM MgCl2, 25 mM NaCl, 2 mM DTT, 0,02% BSA e 3 nM FLT-3. O ensaio foi conduzido numa placa de 96 cavidades misturando-se 50 μΐ cada da Solução 1 e 2,5 ml dos compostos da presente invenção. A reação foi iniciada com a Solução 2. Após incubação durante 20 minutos à temperatura ambiente, a reação foi interrompida com 50 μΐ de TCA 2 0% contendo 0,4 mM de ATP. Todo o volume de reação foi então transferido para uma placa de filtro e lavado com TCA 5% através de um Coletor 9600 da TOMTEC (Hamden, CT) . A quantidade de incorporação de 33P pelo pE4Y foi analisada através de um Contador de Cintilação em Microplaca Packard Top Count (Meriden, CT) . Os dados foram ajustados utilizando o software Prism para obter um IC50 ou Ki.
Exemplo 16 : Ensaio de Estabilidade Microssomal A estabilidade microssomal foi monitorada através da geração de perfis de depleção-tempo em microssomos de uma categoria de espécies (camundongo CD-I macho, rato Sprague-Dawley, cão Beagle, macaco cinomolgo, e humano de sexo misto dividido em grupos). As soluções de composto reforçadas foram preparadas diluindo-se a solução concentrada de composto em DMSO (tipicamente 10 mM) para dar uma solução em acetonitrila (0,5 mM). 0 composto (para dar uma concentração final de 5 μΜ) foi incubado com uma mistura final de reação (100 0 μl) consistindo de proteína de microssomo hepático (1 mg/ml) e um /3-nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato, sistema regenerador (NADPH) na forma reduzida (RGS) [consistindo de 2mM /S-nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADP) , 20,5 mM ácido isocítrico, 0,5 U de isocitrato dehidrogenase/ml, 30 mM cloreto de magnésio, e 0,1 M tampão fosfato (PB) pH 7,4] na presença de 0,1 M PB (pH 7,4).
A reação foi iniciada mediante adição (250 μΐ) do RGS pré-incubado à mistura pré-incubada de microssomo /VRT/PB (a pré-incubação em ambos os casos foi realizada por 10 minutos a 37°C) . As amostras foram incubadas em frascos Eppendorf (1,5 ml) num agitador aquecedor (DPC Micromix 5 (ajustes; forma 20, amplitude 4) modificado para ser aquecido, até 3 7°C, com aquecedores de dupla placa fixados à plataforma e controlados por um aquecedor manual Packard) ligado a um manipulador de líquidos automatizado Multiprobe II HT Ex. 0 manipulador de líquidos foi programado (software WinPREP) para amostrar a mistura de incubação microssomal após 0, 2, 10, 30 e 60 minutos de incubação e transferir uma alíquota (100 μΐ) para um bloco interruptor (bloco de 96 cavidades)contendo 100 μl de metanol resfriado. A % orgânicos na mistura de interrupção foi otimizada para a análise mediante adição de volumes apropriados de aquoso/orgânico(tipicamente 100 μL de 50:50 metanol: água) .
Antes da análise o bloco de interrupção foi colocado sobre um agitador (DPC Micromix 5; 10 min, forma 20, amplitude 5) para precipitar as proteínas. 0 bloco foi então centrifugado (Jouan GR412; 2000 rpm, 15 min, 4°C) . Uma alíquota de amostra (200 μΐ) foi então transferida para um bloco de análise e o bloco centrifugado novamente (Jouan GR412; 2000 rpm, 5 min, 4°C) antes de ser enviado para análise. Os perfis de depleção foram determinados monitorando-se o desaparecimento de VRT através de cromatografia líquida-espectrometria de massa seqüencial (LC-MS/MS) . As amostras foram injetadas (20 μΐ; sistema cromatográfico líquido Agilent 1100 equipado com autoamostrador)sobre uma coluna analítica. A fase móvel consistiu de água + 0,05% (v/v) ácido fórmico (A) e metanol + 0,05% (v/v) ácido fórmico (B).
A execução de um método de gradiente otimizado para o composto de interesse realizou a eluição do composto da coluna analítica: o tempo total de operação foi de 6 minutos com uma taxa de escoamento de 0,35 ml/min. Todo o efluente da coluna ingressou na fonte de ionização de eletropulverização (modo positivo) de um espectrômetro de massa seqüencial Micromass Quattro LC entre 0,5 e 5,9 min da operação. A espectrometria de massa foi otimizada para o composto de interesse. Todas as incubações foram conduzidas em duplicata e os resultados expressados como % remanescente original a 30 minutos ou 60 minutos em relação à amostra a 0 minuto.
Exemplo 17 : Análise de proliferação e viabilidade celular
Os compostos foram identificados quanto à sua capacidade de inibir a proliferação celular e seus efeitos sobre a viabilidade celular utilizando células de Colo205 obtidas de ECACC e utilizando o ensaio mostrado abaixo. As células Colo205 foram inoculadas em placas de 96 cavidades e o composto serialmente diluído adicionado às cavidades em duplicata. Os grupos de controle incluíram células não tratadas, o diluente do composto (0,1% DMSO isoladamente) e o meio de cultura sem células. As células foram então incubadas durante 72 ou 96 horas a 3 7°C numa atmosfera de 5% C02/95% umidade.
Para medir a proliferação, 3 horas antes do final do experimento, 0,5 μα de 3H timidina foi adicionado a cada cavidade. As células foram então coletadas e a radioatividade incorporada contada num beta-contador de microplaca Wallac. A viabilidade celular foi avaliada utilizando Promega CellTiter 96AQ para medir a conversão de MTS. As curvas de resposta à dose foram calculadas utilizando software Prism 3,0 (GraphPad) ou SoftMax Pro 4.3.1 LS (Molecular Devices).
Exemplo 18: Ensaio de Inibição de Atividade de Abl Quinase e Determinação da Constante de Inibição Ki Os compostos foram identificados quanto à sua capacidade de inibir a atividade de Abl quinase truncada no terminal N (Δ 27) utilizando um sistema padrão de enzima acoplada (Fox et al. , Protein Sci., 7, p.2249 (1998). As reações foram conduzidas numa solução contendo 100 mM HEPES (pH 7,5), 10 mg MgCl2, 25 mM NaCl, 300 μΜ NADH, 1 mM DTT e 3% DMSO. As concentrações finais de substrato no ensaio foram de 110 μΜ ATP (Sigma Chemicals, St Louis, MO) e 70 μΜ peptídeo (EAIYAAPFAKKK, American Peptide, Sunnyvale, CA) . As reações foram executadas a 30°C e 21 nM Ab quinase. As concentrações finais dos componentes do sistema de enzima acoplada foram de 2,5 mM fosfoenolpiruvato, 200 μΜ NADH, 60 μg/ml piruvato quinase e 2 0 μ9/τm1 lactato dehidrogenase.
Uma solução tampão de ensaio concentrada foi preparada contendo todos os reagentes listados acima com exceção de ATP e do composto de teste de interesse. A solução tampão de ensaio concentrada (60 μl) foi incubada numa placa de 96 cavidades com 2μl do composto de teste de interesse a concentrações finais tipicamente estendendo- se de 0,002 μΜ a 30 μΜ a 30°C durante 10 minutos. Tipicamente, uma titulação de 12 pontos foi preparada através de diluições seriais (de concentrados de composto de 1mM) com DMSO dos compostos de teste em placas filhas. A reação foi iniciada mediante adição de 5 μl de ATP (concentração final de 110 μΜ) . As taxas de reação foram obtidas utilizando um leitor de placa Spectramax da Molecular Devices (Sunnyvale, CA) durante 10 minutos a 30°C. Os valores Ki foram determinados com base nos dados da taxa residual como uma função de concentração de inibidor utilizando regressão não linear (Prism 3.0, Software Graphpad, San Diego, CA).
0 composto 14 demonstrou inibir a Abl quinase.
Exemplo 19: Ensaio de Inibição da Atividade da Abl Quinase Mutante (T315I) e Determinação da Constante de Inibição IC50
Os compostos foram identificados quanto à sua capacidade de inibir a forma mutante T315I de Abl humana em Soluções de Sinalização Celular Upstate (Dundee, UK). Num volume final de reação de 25 μl, a mutante T315I de Abl humana (5-10 mU) foi incubada com 8 mM MOPS pH 7, 0, 0,2 mM EDTA, 50 μΜ EAIYAAP FAKKK, 10 mM Acetato Mg, [γ"33Ρ-ΑΤΡ] (atividade específica aprox. 500 cpm/pmol, 10 mM concentração final do ensaio) e o composto de teste de interesse em concentrações finais acima da faixa de 0- 4μηΜ. A reação foi iniciada mediante adição da mistura de MgTAP. Após incubação durante 40 minutos à temperatura ambiente, a reação foi interrompida mediante adição de 5 μl de uma solução de ácido fosfórico a 3%. 10 μl da reação foi então borrada sobre uma placa de filtro e lavada três vezes durante 5 minutos em 75 mM ácido fosfórico e uma vez em metanol antes da secagem e contagem de cintilação. Os valores de inibição IC50 foram determinados com análise de regressão não-linear das atividades enzimáticas residuais como uma função da concentração do inibidor (Prism 3.0, GraphPad Software, San Diego, CA) .
Exemplo 20: Ensaio de Inibição de Arg(Abi-2), FGFRl, MELK, MLKl, MuSK, Ret e TrkA
0 Composto I-I foi identificado quanto à sua capacidade de inibir Arg (Abi-2), FGFRl, MELK, MLKl, MuSKi Ret, e TrkA utilizando métodos de identificação conhecidos pelos habilitados na técnica.
Todas as enzimas acima citadas foram identificadas com concentrações de ATP próximas ou ao nível de Km para ATP. A Tabela 5 abaixo mostra os valores Ki obtidos do Exemplo 20:
Tabela 5
<table>table see original document page 54</column></row><table>
A Tabela 6 abaixo mostra os dados dos Exemplos 10-11 e 16 acima descrito.
Tabela 6
<table>table see original document page 54</column></row><table> <table>table see original document page 55</column></row><table>
A Tabela 7 abaixo mostra os dados dos Exemplos 13-15 e 18-19.
Tabela 7
<table>table see original document page 55</column></row><table>
Embora diversas concretizações da presente invenção
tenham sido descritas, é evidente que os exemplos básicos podem ser alterados para prover outras concretizações que utilizem ou abranjam os compostos, métodos, e processos da presente invenção. Portanto, será apreciado que o escopo da presente invenção seja definido pelas reivindicações em anexo.

Claims (15)

1. Composto, caracterizado pelo fato de apresentar a seguinte fórmula I: <formula>formula see original document page 57</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde: R2 é alquila C1-3 ou ciclopropila; R9 é halo, alquila C1-3, -O-(alquila C1-3) , -S-(alquila C1-3) , ou CF3; e ρ é 1-2.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R2 ser metila.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de ρ ser 1.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de R9 ser substituído na posição orto.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de R9 ser substituído na posição orto.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de R9 ser F, Cl ou CF3.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de ser selecionado das seguintes fórmulas: <formula>formula see original document page 58</formula> <formula>formula see original document page 59</formula> <formula>formula see original document page 60</formula>
8. Composição, caracterizada pelo fato de compreender um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-7, e um portador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável.
9. Método para inibir a atividade da proteína Aurora quinase numa amostra biológica, caracterizado pelo fato de compreender contatar dita amostra biológica com um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1- 7.
10. Método para tratar um distúrbio proliferativo, num paciente, caracterizado pelo fato de compreender a etapa de administrar a dito paciente um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-7.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10, no qual dito distúrbio proliferativo é selecionado de melanoma, mieloma, leucemia, 1informa, neuroblastoma, ou câncer selecionado de cólon, mama, gástrico, ovariano, cervical, pulmonar, do sistema nervoso central (SNC), renal, prostático, de bexiga, pancreático, cerebral (gliomas), de cabeça e pescoço, renal, hepático, melanoma, sarcoma ou câncer de tireóide, num paciente necessitado de tal método, caracterizado pelo fato de compreender administrar a dito paciente um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-7.
12. Método para tratar câncer, num indivíduo necessitado do mesmo, caracterizado pelo fato de compreender a administração seqüencial ou a co-administração de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações de 1-7, ou de um sal f armaceuticamente aceitável do mesmo, e de outro agente terapêutico.
13. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de dito agente terapêutico ser selecionado de taxanos, inibidores de ber-abl, inibidores de EGFR, agentes danificadores do DNA, e antimetabólitos.
14. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de dito agente terapêutico ser selecionado de Paclitaxel, Gleevec, dasatinibe, nilotinibe, Tarceva, Iressa, cisplatina, oxaliplatina, carboplatina, antraciclinas, Arac e 5-FU.
15. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de dito agente terapêutico ser selecionado de camptotecina, doxorrubicina, idarubicina, cisplatina, taxol, taxotere, vincristina, tarceva, o inibidor de MEK, U0126, um inibidor de KSP, vorinostat, Gleevec, dasatinibe e nilotinibe.
BRPI0619708-6A 2005-11-03 2006-11-03 composto, composição, método para inibir a atividade da proteìna aurora quinase numa amostra biológica, método para tratar distúrbio proliferativo e método para tratar cáncer BRPI0619708A2 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US73295105P 2005-11-03 2005-11-03
US60/732,951 2005-11-03
US73355705P 2005-11-04 2005-11-04
US60/733,557 2005-11-04
PCT/US2006/042993 WO2007056163A2 (en) 2005-11-03 2006-11-03 Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0619708A2 true BRPI0619708A2 (pt) 2011-10-11

Family

ID=38023840

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0619704-3A BRPI0619704A2 (pt) 2005-11-03 2006-11-03 composto, composição, método para inibir a atividade da proteìna aurora quinase numa amostra biológica, método para tratar um distúrbio proliferativo e método para tratar cáncer
BRPI0619706-0A BRPI0619706A2 (pt) 2005-11-03 2006-11-03 composto, composição, método para inibir a atividade da proteìna aurora quinase numa amostra biológica, método para tratar um distúrbio proliferativo num paciente, método para tratar cáncer num indivìduo
BRPI0619708-6A BRPI0619708A2 (pt) 2005-11-03 2006-11-03 composto, composição, método para inibir a atividade da proteìna aurora quinase numa amostra biológica, método para tratar distúrbio proliferativo e método para tratar cáncer

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0619704-3A BRPI0619704A2 (pt) 2005-11-03 2006-11-03 composto, composição, método para inibir a atividade da proteìna aurora quinase numa amostra biológica, método para tratar um distúrbio proliferativo e método para tratar cáncer
BRPI0619706-0A BRPI0619706A2 (pt) 2005-11-03 2006-11-03 composto, composição, método para inibir a atividade da proteìna aurora quinase numa amostra biológica, método para tratar um distúrbio proliferativo num paciente, método para tratar cáncer num indivìduo

Country Status (18)

Country Link
US (7) US7820685B2 (pt)
EP (3) EP1951715B1 (pt)
JP (5) JP5249770B2 (pt)
KR (3) KR20080067693A (pt)
CN (3) CN101316843B (pt)
AR (3) AR056763A1 (pt)
AU (3) AU2006311797A1 (pt)
BR (3) BRPI0619704A2 (pt)
CA (3) CA2627857A1 (pt)
ES (2) ES2435081T3 (pt)
IL (3) IL191044A0 (pt)
MX (3) MX2008005717A (pt)
NO (3) NO20082508L (pt)
NZ (4) NZ594383A (pt)
RU (5) RU2427578C2 (pt)
SG (2) SG166827A1 (pt)
TW (3) TW200736250A (pt)
WO (3) WO2007056163A2 (pt)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6660731B2 (en) 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
ES2266258T3 (es) 2000-09-15 2007-03-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de proteina cinasas.
SE0104140D0 (sv) * 2001-12-07 2001-12-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
WO2004072029A2 (en) 2003-02-06 2004-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridazines useful as inhibitors of protein kinases
PT1853588E (pt) * 2005-02-16 2008-08-25 Astrazeneca Ab Compostos químicos
JP2008540622A (ja) * 2005-05-16 2008-11-20 アストラゼネカ アクチボラグ 化合物
EP1951234A2 (en) * 2005-10-18 2008-08-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Method of inhibiting flt3 kinase
WO2007049041A1 (en) * 2005-10-28 2007-05-03 Astrazeneca Ab 4- (3-aminopyrazole) pyrimidine derivatives for use as tyrosine kinase inhibitors in the treatment of cancer
WO2007056163A2 (en) * 2005-11-03 2007-05-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
US20070179125A1 (en) * 2005-11-16 2007-08-02 Damien Fraysse Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
EP2016070B1 (en) 2006-04-20 2016-01-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of c-fms kinase
MX2009004807A (es) 2006-11-02 2009-06-15 Vertex Pharma Aminopiridinas y aminopirimidinas utiles como inhibidores de proteina cinasa.
JP2010513567A (ja) 2006-12-19 2010-04-30 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼの阻害剤として有用なアミノピリミジン
WO2008112642A1 (en) 2007-03-09 2008-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
ATE526328T1 (de) * 2007-03-09 2011-10-15 Vertex Pharma Als inhibitoren von proteinkinasen geeignete aminopyrimidine
WO2008112646A1 (en) 2007-03-09 2008-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyridines useful as inhibitors of protein kinases
CA2683785A1 (en) 2007-04-13 2008-10-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
WO2008129255A1 (en) * 2007-04-18 2008-10-30 Astrazeneca Ab 5-aminopyrazol-3-yl-3h-imidazo [4,5-b] pyridine derivatives and their use for the treatment of cancer
CA2685876A1 (en) 2007-05-02 2008-11-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and pyrazoles useful as kinase inhibitors
MX2009011811A (es) * 2007-05-02 2010-01-14 Vertex Pharma Aminopirimidinas utiles como inhibidores de cinasa.
MX2009011812A (es) * 2007-05-02 2010-01-14 Vertex Pharma Aminopirimidinas utiles como inhibidores de cinasa.
UA99459C2 (en) * 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
US20100137398A1 (en) * 2007-05-04 2010-06-03 Novartis Ag Use of hdac inhibitors for the treatment of gastrointestinal cancers
CN101687852A (zh) * 2007-05-24 2010-03-31 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作激酶抑制剂的噻唑类和吡唑类化合物
AU2008262291A1 (en) * 2007-06-11 2008-12-18 Miikana Therapeutics, Inc. Substituted pyrazole compounds
AR067762A1 (es) * 2007-07-31 2009-10-21 Vertex Pharma Proceso para preparar 5-fluoro-1h-pirazolo (3,4-b) piridin-3-amina y derivados de la misma
CA2695753A1 (en) * 2007-08-15 2009-02-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as protein kinases inhibitors
UA101166C2 (ru) 2007-09-21 2013-03-11 Аррей Биофарма Инк. Производные пиридин-2-иламино-1,2,4-тиадиазола как активаторы глюкокиназы для лечения сахарного диабета
WO2009086012A1 (en) * 2007-12-20 2009-07-09 Curis, Inc. Aurora inhibitors containing a zinc binding moiety
WO2009114703A2 (en) * 2008-03-12 2009-09-17 Fox Chase Cancer Center Combination therapy for the treatment of cancer
EP2265601B1 (en) * 2008-03-13 2012-02-01 Bristol-Myers Squibb Company Pyridazine derivatives as factor xia inhibitors
JP5951254B2 (ja) * 2008-03-17 2016-07-13 ザ スクリプス リサーチ インスティテュート 人工多能性幹細胞を作製するための化学的手法と遺伝的手法の組み合わせ法
UY31885A (es) * 2008-06-11 2010-01-29 Astrazeneca Ab Derivados de las 1, 3, 5-triazina-2, 4-diaminas-6-sustituidas-n-sustituidas y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, composiciones y aplicaciones.
KR101341876B1 (ko) * 2008-09-05 2013-12-20 셀진 아빌로믹스 리서치, 인코포레이티드 비가역 인히비터 디자인을 위한 알고리즘
RU2011116928A (ru) * 2008-09-30 2012-11-20 Астразенека Аб (Se) Гетероциклические ингибиторы jак киназы
ES2468391T3 (es) 2008-12-22 2014-06-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combinación de inhibidores de cinasas Aurora y anticuerpos anti-CD20
CN102573481A (zh) * 2009-06-09 2012-07-11 加利福尼亚资本权益有限责任公司 脲基苯基取代的三嗪衍生物及其治疗应用
US9556426B2 (en) * 2009-09-16 2017-01-31 Celgene Avilomics Research, Inc. Protein kinase conjugates and inhibitors
AU2010339456A1 (en) 2009-12-30 2012-07-05 Celgene Avilomics Research, Inc. Ligand-directed covalent modification of protein
WO2012000103A1 (en) 2010-07-02 2012-01-05 University Health Network Methods of targeting pten mutant diseases and compositions therefor
WO2012016082A1 (en) * 2010-07-30 2012-02-02 Oncotherapy Science, Inc. Quinoline derivatives and melk inhibitors containing the same
US9382229B2 (en) 2011-02-15 2016-07-05 The Johns Hopkins University Compounds and methods of use thereof for treating neurodegenerative disorders
MY161925A (en) 2011-07-27 2017-05-15 Astrazeneca Ab 2 - (2, 4, 5 - substituted -anilino) pyrimidine derivatives as egfr modulators useful for treating cancer
MX2014002208A (es) 2011-08-25 2014-05-28 Hoffmann La Roche Inhibidores de serina/treonina quinasa.
CN103781779B (zh) * 2011-09-05 2016-06-08 浙江海正药业股份有限公司 具有蛋白激酶抑制活性的4-取代-(3-取代-1h-吡唑-5-氨基)-嘧啶衍生物及其用途
CA3131037A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Emory University Antiviral jak inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
RU2014129740A (ru) 2011-12-22 2016-02-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные 2,4-диаминопиримидина в качестве ингибиторов серин/треонин киназы
TW201341367A (zh) 2012-03-16 2013-10-16 Axikin Pharmaceuticals Inc ３，５－二胺基吡唑激酶抑制劑
SI3459942T1 (sl) 2012-04-24 2021-05-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitorji DNA-PK
WO2013173506A2 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method of treating muscular degradation
EP2852388A4 (en) 2012-05-23 2016-01-13 Univ Johns Hopkins COMPOUNDS AND METHOD FOR USE THEREOF FOR THE TREATMENT OF NEURODEEGENERATIVE DISEASES
SG10201610869TA (en) 2012-06-26 2017-02-27 Del Mar Pharmaceuticals Methods for treating tyrosine-kinase-inhibitor-resistant malignancies in patients with genetic polymorphisms or ahi1 dysregulations or mutations employing dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalacti
CA2890018A1 (en) * 2012-11-05 2014-05-08 Nant Holdings Ip, Llc Substituted indol-5-ol derivatives and their therapeutical applications
HUE041544T2 (hu) 2013-03-12 2019-05-28 Vertex Pharma DNS-PK inhibitorok
CN105377261B (zh) 2013-03-15 2017-12-15 南特生物科学公司 取代的吲哚‑5‑酚衍生物和它们的治疗应用
EP2983674A4 (en) 2013-04-08 2017-05-10 Dennis M. Brown Therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds
EP2999472B1 (en) * 2013-05-22 2020-07-22 The Regents of The University of California Aurora kinase inhibitors
NZ631142A (en) 2013-09-18 2016-03-31 Axikin Pharmaceuticals Inc Pharmaceutically acceptable salts of 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors
PT3424920T (pt) 2013-10-17 2020-07-07 Vertex Pharma Co-cristais de (s)-n-metil-8-(1-((2'-metil-[4,5'-bipirimidin]-6-il)amino)propan-2-il)quinolina-4-carboxamida e derivados deuterados dos mesmos como inibidores de adn-pk
US10335494B2 (en) 2013-12-06 2019-07-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination of aurora kinase inhibitors and anti-CD30 antibodies
HUE049801T2 (hu) 2014-12-23 2020-10-28 Sma Therapeutics Inc 3,5-diaminopirazol kináz inhibitorok
CA2988306A1 (en) 2015-06-05 2016-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Triazoles for the treatment of demyelinating diseases
WO2017015316A1 (en) 2015-07-21 2017-01-26 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Administration of aurora kinase inhibitor and chemotherapeutic agents
US10722484B2 (en) 2016-03-09 2020-07-28 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
JP2019529475A (ja) 2016-09-27 2019-10-17 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ｄｎａ損傷剤とｄｎａ−ｐｋ阻害剤との組合せ物を使用する、がんを処置するための方法
AU2017376398B2 (en) * 2016-12-14 2021-07-15 Intervet International B.V. Aminopyrazoles as selective janus kinase inhibitors
EP3562821B9 (en) 2016-12-28 2021-05-26 Minoryx Therapeutics S.L. Isoquinoline compounds, methods for their preparation, and therapeutic uses thereof in conditions associated with the alteration of the activity of beta galactosidase
CN106841420A (zh) * 2016-12-30 2017-06-13 广州中大南沙科技创新产业园有限公司 一种LC‑MS/MS测定大鼠血浆中Ly‑7u浓度的方法
US11874276B2 (en) 2018-04-05 2024-01-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. STING levels as a biomarker for cancer immunotherapy
EA202192552A1 (ru) 2019-03-29 2021-12-17 Астразенека Аб Осимертиниб для применения в лечении немелкоклеточного рака легкого
CN110132795A (zh) * 2019-05-20 2019-08-16 华核（天津）新技术开发有限公司 放射性去污效率测试方法
WO2021041532A1 (en) 2019-08-26 2021-03-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Use of heparin to promote type 1 interferon signaling
CN116348116A (zh) * 2020-03-06 2023-06-27 台湾卫生研究院 嘧啶化合物及其医药用途
WO2021222637A1 (en) 2020-04-30 2021-11-04 United States Government As Represented By The Department Of Veterans Affairs Krüppel-like factor 15 (klf15) small molecule agonists in kidney disease
US12084453B2 (en) 2021-12-10 2024-09-10 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK12 inhibitors
WO2025049402A1 (en) * 2023-08-28 2025-03-06 Quanta Therapeutics, Inc. Kras modulators and uses thereof

Family Cites Families (119)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3133081A (en) 1964-05-12 J-aminoindazole derivatives
US3935183A (en) 1970-01-26 1976-01-27 Imperial Chemical Industries Limited Indazole-azo phenyl compounds
BE754242A (fr) 1970-07-15 1971-02-01 Geigy Ag J R Diamino-s-triazines et dinitro-s-triazines
US3998951A (en) 1974-03-13 1976-12-21 Fmc Corporation Substituted 2-arylquinazolines as fungicides
DE2458965C3 (de) 1974-12-13 1979-10-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 3-Amino-indazol-N-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel
MA18829A1 (fr) 1979-05-18 1980-12-31 Ciba Geigy Ag Derives de la pyrimidine,procedes pour leur preparation,compositions pharmaceutiques contenant ces composes et leur utilisation therapeutique
DOP1981004033A (es) 1980-12-23 1990-12-29 Ciba Geigy Ag Procedimiento para proteger plantas de cultivo de la accion fitotoxica de herbicidas.
SE8102193L (sv) 1981-04-06 1982-10-07 Pharmacia Ab Terapeutiskt aktiv organisk forening och dess anvendning
SE8102194L (sv) 1981-04-06 1982-10-07 Pharmacia Ab Terapeutiskt aktiv organisk forening och farmaceutisk beredning innehallande denna
JPS58124773A (ja) * 1982-01-20 1983-07-25 Mitsui Toatsu Chem Inc ５−メチルチオピリミジン誘導体とその製造法と農園芸用殺菌剤
EP0136976A3 (de) 1983-08-23 1985-05-15 Ciba-Geigy Ag Verwendung von Phenylpyrimidinen als Pflanzenregulatoren
DE3725638A1 (de) 1987-08-03 1989-02-16 Bayer Ag Neue aryloxy (bzw. thio)aminopyrimidine
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5597920A (en) 1992-04-30 1997-01-28 Neurogen Corporation Gabaa receptor subtypes and methods for screening drug compounds using imidazoquinoxalines and pyrrolopyrimidines to bind to gabaa receptor subtypes
JPH0665237A (ja) 1992-05-07 1994-03-08 Nissan Chem Ind Ltd 置換ピラゾール誘導体および農園芸用殺菌剤
ES2262137T3 (es) 1993-10-01 2006-11-16 Novartis Ag Derivados de pirimidinamina farmacologicamente activos y procedimientos para su preparacion.
DE69532817T2 (de) 1994-11-10 2005-01-13 Millenium Pharmaceuticals, Inc., Cambridge Verwendung von pyrazole verbindungen zur behandlung von glomerulonephritis, krebs, atherosklerose oder restenose
IL117659A (en) 1995-04-13 2000-12-06 Dainippon Pharmaceutical Co Substituted 2-phenyl pyrimidino amino acetamide derivative process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing same
US5935966A (en) 1995-09-01 1999-08-10 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
WO1997009325A1 (en) 1995-09-01 1997-03-13 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6716575B2 (en) 1995-12-18 2004-04-06 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders
DE69716916T2 (de) 1996-07-13 2003-07-03 Glaxo Group Ltd., Greenford Kondensierte heterozyklische verbindungen als protein kinase inhibitoren
JPH10130150A (ja) 1996-09-05 1998-05-19 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 酢酸アミド誘導体からなる医薬
GB9619284D0 (en) 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
ES2239779T3 (es) 1996-10-02 2005-10-01 Novartis Ag Derivados de pirimidina y procedimientos para la preparacion de los mismos.
CA2268098A1 (en) 1996-10-11 1998-04-23 Warner-Lambert Company Aspartate ester inhibitors of interleukin-1.beta. converting enzyme
JP4439111B2 (ja) 1997-10-10 2010-03-24 サイトビア インコーポレイテッド ジペプチドのアポトーシスインヒビターおよびそれらの使用
US6267952B1 (en) 1998-01-09 2001-07-31 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Lipase inhibiting polymers
JP2000026421A (ja) 1998-01-29 2000-01-25 Kumiai Chem Ind Co Ltd ジアリ―ルスルフィド誘導体及び有害生物防除剤
JP2002503662A (ja) 1998-02-17 2002-02-05 テュラリク インコーポレイテッド 抗ウイルス性ピリミジン誘導体
CN1297354A (zh) 1998-03-16 2001-05-30 西托维亚公司 二肽卡斯帕酶抑制剂及其用途
IL139787A0 (en) 1998-06-02 2002-02-10 Osi Pharm Inc PYRROLO [2, 3d] PYRIMIDINE COMPOSITIONS AND THEIR USE
US6417185B1 (en) 1998-06-19 2002-07-09 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
AU5777299A (en) 1998-08-21 2000-03-14 Du Pont Pharmaceuticals Company Isoxazolo(4,5-d)pyrimidines as CRF antagonists
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
EP1119567B1 (en) 1998-10-08 2005-05-04 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
GB9828640D0 (en) 1998-12-23 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel method and compounds
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
GEP20032999B (en) 1999-01-13 2003-06-25 Warner Lambert Co 1-Heterocycle Substituted Diarylamines
DE60012721T4 (de) 1999-03-29 2010-09-09 Uutech Ltd., Coleraine Analoge des magensaft inhibierenden peptides und ihre verwendung für die behandlung von diabetes
JP4673977B2 (ja) 1999-03-30 2011-04-20 ノバルティス アーゲー 炎症性疾患治療用フタラジン誘導体
JP2003502424A (ja) 1999-06-17 2003-01-21 シオノギ バイオリサーチ コーポレイション Ｉｌ−１２産生の阻害物質
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
HK1045507A1 (zh) 1999-08-12 2002-11-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated C-jun n-末端激酶(jnk)及其他蛋白质激酶的抑制物
JP2003511378A (ja) 1999-10-07 2003-03-25 アムジエン・インコーポレーテツド トリアジン系キナーゼ阻害薬
OA12097A (en) 1999-11-30 2006-05-04 Pfizer Prod Inc 2,4-Diaminopyrimidine compounds useful as immunosuppressants.
WO2001039777A1 (en) 1999-12-02 2001-06-07 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine a1 a2a, and a3 receptors and uses thereof
MY125768A (en) 1999-12-15 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
US6376489B1 (en) 1999-12-23 2002-04-23 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
ATE449764T1 (de) 1999-12-28 2009-12-15 Pharmacopeia Inc Cytokine, insbesondere tnf-alpha, hemmer
US20020065270A1 (en) * 1999-12-28 2002-05-30 Moriarty Kevin Joseph N-heterocyclic inhibitors of TNF-alpha expression
IL145757A (en) * 2000-02-05 2007-12-03 Vertex Pharma History of pyrazole and pharmaceutical preparations containing them
HUP0301117A3 (en) 2000-02-17 2004-01-28 Amgen Inc Thousand Oaks Imidazole derivatives kinase inhibitors, their use, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
JP4806154B2 (ja) 2000-04-03 2011-11-02 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド セリンプロテアーゼ、特にｃ型肝炎ウイルスｎｓ３プロテアーゼのインヒビター
BR0110302A (pt) 2000-04-18 2003-01-14 Agouron Pharma Compostos de pirazol para inibição de proteìnas cinase, sal e pró-droga farmaceuticamente aceitável, metabólito farmaceuticamente ativo ou sal farmaceuticamente aceitável de metabólito, composição farmacêutica, método de tratamento de condição doentia em mamìferos mediada pela atividade de proteìna cinase, método de modulação ou inibição da atividade de um receptor de proteìna cinase
NZ522696A (en) * 2000-06-28 2004-08-27 Astrazeneca Ab Substituted quinazoline derivatives and their use as inhibitors
MXPA03000627A (es) 2000-07-21 2004-07-30 Schering Corp Nuevos peptidos como inhibidores de proteasa serina-ns3 del virus de la hepatitis c.
NZ523656A (en) 2000-08-31 2004-11-26 Pfizer Prod Inc Pyrazole derivatives and their use as protein kinase inhibitors
US6660731B2 (en) * 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
ES2266258T3 (es) * 2000-09-15 2007-03-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de proteina cinasas.
US6613776B2 (en) 2000-09-15 2003-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US7473691B2 (en) 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
EP1317453B1 (en) 2000-09-15 2006-08-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoxazoles and their use as inhibitors of erk
US6610677B2 (en) * 2000-09-15 2003-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
CA2422488A1 (en) 2000-09-20 2002-03-28 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung 4-amino-quinazolines
US6641579B1 (en) * 2000-09-29 2003-11-04 Spectrasonics Imaging, Inc. Apparatus and method for ablating cardiac tissue
US6716851B2 (en) 2000-12-12 2004-04-06 Cytovia, Inc. Substituted 2-aryl-4-arylaminopyrimidines and analogs as activators or caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
DE10061863A1 (de) 2000-12-12 2002-06-13 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Triethylendiamin (TEDA)
AU2002228922A1 (en) 2000-12-12 2002-06-24 Cytovia, Inc. Substituted 2-aryl-4-arylaminopyrimidines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
EP1345925B1 (en) 2000-12-21 2006-05-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
MY130778A (en) 2001-02-09 2007-07-31 Vertex Pharma Heterocyclic inhibitiors of erk2 and uses thereof
US6759983B2 (en) * 2001-03-28 2004-07-06 Strategic Analysis, Inc. Method and device for precise geolocation of low-power, broadband, amplitude-modulated signals
ES2292753T4 (es) 2001-03-29 2009-02-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibidores de quinasas n-terminales c-jun (jnk) y otras proteina quinasas.
JP2004535381A (ja) * 2001-04-13 2004-11-25 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド ｃ−ＪｕｎＮ末端キナーゼ（ＪＮＫ）および他のプロテインキナーゼのインヒビター
US20030096813A1 (en) 2001-04-20 2003-05-22 Jingrong Cao Compositions useful as inhibitors of GSK-3
AU2002308748A1 (en) * 2001-05-16 2002-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic substituted pyrazoles as inhibitors of src and other protein kinases
DE60232510D1 (de) 2001-06-15 2009-07-16 Vertex Pharma 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)benzisoxazole als proteinkinasehemmer
US6689778B2 (en) 2001-07-03 2004-02-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of Src and Lck protein kinases
US6698980B2 (en) * 2001-07-30 2004-03-02 Stewart Mining Products Inc. Rock stabilizing apparatus and method
WO2003026664A1 (en) 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Corporation 2-phenylamino-4- (5-pyrazolylamino) -pyramidine derivatives as kinase inhibitors, in particular, src kinase inhibitors
US6569499B2 (en) 2001-10-02 2003-05-27 Xerox Corporation Apparatus and method for coating photoreceptor substrates
CA2469316A1 (en) 2001-12-07 2003-06-19 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-based compounds useful as gsk-3 inhibitors
EP1485381B8 (en) * 2002-03-15 2010-05-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azolylaminoazine as inhibitors of protein kinases
US7863282B2 (en) * 2003-03-14 2011-01-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
EP1485380B1 (en) 2002-03-15 2010-05-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azolylaminoazines as inhibitors of protein kinases
ES2289279T3 (es) * 2002-03-15 2008-02-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Composiciones utiles como inhibidores de proteinquinasas.
EP1485100B1 (en) 2002-03-15 2010-05-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azinylaminoazoles as inhibitors of protein kinases
US20030207873A1 (en) 2002-04-10 2003-11-06 Edmund Harrington Inhibitors of Src and other protein kinases
AU2003237121A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof
MY141867A (en) * 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
EP1554269A1 (en) 2002-07-09 2005-07-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Imidazoles, oxazoles and thiazoles with protein kinase inhibiting activities
ES2273043T3 (es) 2002-08-02 2007-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Composiciones de pirazol utiles como inhibidores de gsk-3.
WO2004037814A1 (en) 2002-10-25 2004-05-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indazolinone compositions useful as kinase inhibitors
JP2004224944A (ja) * 2003-01-24 2004-08-12 Kuraray Plast Co Ltd 高周波接着性に優れた熱可塑性樹脂組成物
KR20060123164A (ko) 2003-10-17 2006-12-01 아스트라제네카 아베 암 치료에 사용하기 위한 4-(피라졸-3-일아미노)피리미딘유도체
MY141220A (en) * 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
GB0402653D0 (en) * 2004-02-06 2004-03-10 Cyclacel Ltd Compounds
EP1910379B1 (en) 2005-07-28 2011-10-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitor prodrugs
CA2619517A1 (en) 2005-08-18 2007-02-22 Michael Mortimore Pyrazine kinase inhibitors
WO2007023382A2 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Pfizer Inc. Pyrimidine amino pyrazole compounds, potent kinase inhibitors
WO2007041358A2 (en) * 2005-09-30 2007-04-12 Miikana Therapeutics, Inc. Substituted pyrazole compounds
WO2007056163A2 (en) 2005-11-03 2007-05-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
US20070179125A1 (en) 2005-11-16 2007-08-02 Damien Fraysse Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
MX2009004807A (es) * 2006-11-02 2009-06-15 Vertex Pharma Aminopiridinas y aminopirimidinas utiles como inhibidores de proteina cinasa.
JP2010513567A (ja) 2006-12-19 2010-04-30 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼの阻害剤として有用なアミノピリミジン
CN106045965A (zh) * 2006-12-29 2016-10-26 爱尔兰詹森科学公司 抑制hiv的5,6‑取代的嘧啶类化合物
WO2008112646A1 (en) * 2007-03-09 2008-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyridines useful as inhibitors of protein kinases
WO2008112642A1 (en) * 2007-03-09 2008-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
ATE526328T1 (de) 2007-03-09 2011-10-15 Vertex Pharma Als inhibitoren von proteinkinasen geeignete aminopyrimidine
CN101675041A (zh) * 2007-03-20 2010-03-17 沃泰克斯药物股份有限公司 用作激酶抑制剂的氨基嘧啶类化合物
JP2010524962A (ja) * 2007-04-17 2010-07-22 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド オーロラキナーゼ阻害剤のための創薬法
CA2685876A1 (en) 2007-05-02 2008-11-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and pyrazoles useful as kinase inhibitors
MX2009011811A (es) * 2007-05-02 2010-01-14 Vertex Pharma Aminopirimidinas utiles como inhibidores de cinasa.
MX2009011812A (es) 2007-05-02 2010-01-14 Vertex Pharma Aminopirimidinas utiles como inhibidores de cinasa.
CN101687852A (zh) * 2007-05-24 2010-03-31 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作激酶抑制剂的噻唑类和吡唑类化合物
KR101727762B1 (ko) 2009-03-20 2017-04-17 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정자의 제조 방법

Also Published As

Publication number Publication date
JP2009514880A (ja) 2009-04-09
US8129399B2 (en) 2012-03-06
AU2006311831A1 (en) 2007-05-18
AU2006311797A1 (en) 2007-05-18
CN101316843B (zh) 2013-01-02
JP2009514881A (ja) 2009-04-09
JP2009514887A (ja) 2009-04-09
US7528142B2 (en) 2009-05-05
IL191044A0 (en) 2008-12-29
AU2006311831B2 (en) 2013-04-18
US20080032963A1 (en) 2008-02-07
IL191140A0 (en) 2008-12-29
US8557833B2 (en) 2013-10-15
JP5328361B2 (ja) 2013-10-30
NZ594383A (en) 2013-05-31
US20070249031A1 (en) 2007-10-25
ES2533241T3 (es) 2015-04-08
CN101316597A (zh) 2008-12-03
AR056764A1 (es) 2007-10-24
US20120142660A1 (en) 2012-06-07
US7820685B2 (en) 2010-10-26
RU2423361C2 (ru) 2011-07-10
KR20080067694A (ko) 2008-07-21
US20100310675A1 (en) 2010-12-09
KR20080066069A (ko) 2008-07-15
BRPI0619706A2 (pt) 2011-10-11
WO2007056163A2 (en) 2007-05-18
EP1951715A2 (en) 2008-08-06
NZ606259A (en) 2014-06-27
MX2008005717A (es) 2008-10-15
NO20082517L (no) 2008-07-18
EP1951715A4 (en) 2011-11-09
EP1954277A2 (en) 2008-08-13
MX2008005814A (es) 2008-10-15
NO20082514L (no) 2008-07-18
EP1948193A2 (en) 2008-07-30
CA2627830A1 (en) 2007-05-18
US7767672B2 (en) 2010-08-03
US20110020469A1 (en) 2011-01-27
KR20080067693A (ko) 2008-07-21
CA2627808A1 (en) 2007-05-18
RU2011118227A (ru) 2012-11-10
RU2008122070A (ru) 2009-12-10
NZ606263A (en) 2014-03-28
TW200736249A (en) 2007-10-01
NO20082508L (no) 2008-07-31
RU2427578C2 (ru) 2011-08-27
US8637511B2 (en) 2014-01-28
JP2013075904A (ja) 2013-04-25
CA2627857A1 (en) 2007-05-18
RU2011112948A (ru) 2012-10-10
AU2006311830B2 (en) 2013-03-14
WO2007056163A3 (en) 2008-03-27
BRPI0619704A2 (pt) 2011-10-11
SG166827A1 (en) 2010-12-29
JP5249771B2 (ja) 2013-07-31
AU2006311831C1 (en) 2013-11-07
ES2435081T3 (es) 2013-12-18
AU2006311830A1 (en) 2007-05-18
US20070259869A1 (en) 2007-11-08
JP5249770B2 (ja) 2013-07-31
RU2008122046A (ru) 2009-12-10
SG166828A1 (en) 2010-12-29
WO2007056164A3 (en) 2007-12-13
CN103145702A (zh) 2013-06-12
NZ594385A (en) 2013-02-22
AR056763A1 (es) 2007-10-24
EP1954277B1 (en) 2017-01-18
EP1951715B1 (en) 2013-09-04
US20090181938A1 (en) 2009-07-16
CN101316597B (zh) 2013-04-17
WO2007056221A3 (en) 2007-12-06
RU2008122048A (ru) 2009-12-10
EP1954277A4 (en) 2011-11-09
WO2007056221A2 (en) 2007-05-18
JP2013049731A (ja) 2013-03-14
MX2008005818A (es) 2008-10-15
CN101316843A (zh) 2008-12-03
TW200736250A (en) 2007-10-01
EP1948193A4 (en) 2011-11-09
EP1948193B1 (en) 2015-01-07
AR057874A1 (es) 2007-12-26
IL191043A0 (en) 2008-12-29
TW200734327A (en) 2007-09-16
WO2007056164A2 (en) 2007-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2427578C2 (ru) Аминопиримидины в качестве ингибиторов киназ
US8383633B2 (en) Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
EP2148931A2 (en) Drug discovery methods for aurora kinase inhibitors
EP2155730A2 (en) Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
AU2013201058A1 (en) Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A 7A ANUIDADE.

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: REFERENTE AO DESPACHO 8.6 PUBLICADO NA RPI 2261 DE 06/05/2014.