JP5249770B2 - キナーゼインヒビターとして有用なアミノピリジン - Google Patents
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Description
（発明の技術分野）
本発明は、Ａｕｒｏｒａプロテインキナーゼのインヒビターとして有用な化合物に関する。本発明はさらに、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物と、上述の化合物および組成物を使用して種々の障害を処置する方法と、上述の化合物を調製するプロセスにも関する。
本発明は、Ａｕｒｏｒａプロテインキナーゼのインヒビターとして有用な化合物に関する。本発明はさらに、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物と、上述の化合物および組成物を使用して種々の障害を処置する方法と、上述の化合物を調製するプロセスにも関する。
（発明の背景）
Ａｕｒｏｒａプロテインには、３種類の関連するセリン／スレオニンキナーゼ（Ａｕｒｏｒａ−Ａ、−Ｂおよび−Ｃ）があり、細胞周期の分裂期の進行にとって必須である。特に、Ａｕｒｏｒａ−Ａは、中心体の成熟および分離、紡錘体の形成および染色体の正確な分離に重要な役割を果たす。Ａｕｒｏｒａ−Ｂは、染色体パッセンジャータンパクであり、中期板への染色体の整列、紡錘の集合チェックポイントを制御するのに中心的な役割を果たし、細胞質分裂を正しく終了させるために中心的な役割を果たす。
Ａｕｒｏｒａプロテインには、３種類の関連するセリン／スレオニンキナーゼ（Ａｕｒｏｒａ−Ａ、−Ｂおよび−Ｃ）があり、細胞周期の分裂期の進行にとって必須である。特に、Ａｕｒｏｒａ−Ａは、中心体の成熟および分離、紡錘体の形成および染色体の正確な分離に重要な役割を果たす。Ａｕｒｏｒａ−Ｂは、染色体パッセンジャータンパクであり、中期板への染色体の整列、紡錘の集合チェックポイントを制御するのに中心的な役割を果たし、細胞質分裂を正しく終了させるために中心的な役割を果たす。
直腸結腸癌、卵巣癌、胃癌および浸潤性導管腺癌を含むさまざまなヒト癌で、Ａｕｒｏｒａ−Ａ、−Ｂおよび−Ｃの過剰発現が観察されている。
多くの研究から、ｓｉＲＮＡ、優性阻害抗体または中和抗体によって、ヒトの癌細胞株においてＡｕｒｏｒａ−Ａまたは−Ｂが欠損したり、阻害されたりすると、４Ｎ ＤＮＡを有する細胞の蓄積を伴う有糸分裂の進行が破壊され、ある場合には、これに次いで核内倍加および細胞死が起こることが示された。
Ａｕｒｏｒａキナーゼは、多くのヒトの癌に関与し、これらの癌細胞の増殖に対する役割を有するため、魅力的な標的である。Ａｕｒｏｒａキナーゼインヒビターが、好ましい薬物様性質（例えば、ヒト肝臓ミクロソームでの安定性）を有することが望ましい。従って、Ａｕｒｏｒａキナーゼを阻害し、好ましい薬物様特性を示す化合物の必要性が存在する。
（発明の要旨）
本発明は、Ａｕｒｏｒａプロテインキナーゼのインヒビターとして有用な化合物および薬学的に受容可能な組成物を提供する。これらの化合物は、式Ｉ
本発明は、Ａｕｒｏｒａプロテインキナーゼのインヒビターとして有用な化合物および薬学的に受容可能な組成物を提供する。これらの化合物は、式Ｉ
（発明の詳細な説明）
これらの化合物およびこれらの薬学的に受容可能な組成物は、キナーゼをｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｉｎ ｖｉｖｏおよびｅｘ ｖｉｖｏで阻害するのに有用である。このような用途としては、骨髄増殖性障害および増殖性障害（例えば、黒色腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、神経芽細胞腫および癌）の処置または予防が挙げられる。他の用途としては、生物学的現象および病理学的現象におけるキナーゼの研究、このようなキナーゼによって媒介される細胞内信号変換経路の研究、および新規キナーゼインヒビターの比較評価が挙げられる。
これらの化合物およびこれらの薬学的に受容可能な組成物は、キナーゼをｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｉｎ ｖｉｖｏおよびｅｘ ｖｉｖｏで阻害するのに有用である。このような用途としては、骨髄増殖性障害および増殖性障害（例えば、黒色腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、神経芽細胞腫および癌）の処置または予防が挙げられる。他の用途としては、生物学的現象および病理学的現象におけるキナーゼの研究、このようなキナーゼによって媒介される細胞内信号変換経路の研究、および新規キナーゼインヒビターの比較評価が挙げられる。
本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
Ｒ２はＣ１〜３アルキルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ９は、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜３アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１〜３アルキル）、−ＯＣＦ３またはＣＦ３であり、
ｐは１〜２である〕。
いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルである。
他の実施形態では、ｐは１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ９はオルト位で置換されている。
本発明のいくつかの局面では、Ｒ９は、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１〜３アルキルまたは−Ｓ−（Ｃ１〜３アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ９はＦ、ＣｌまたはＣＦ３である。
１つの局面は、表１から選択される化合物（またはその薬学的に受容可能な塩）を提供する。
（表１）
本明細書で記載される場合、原子の特定の数範囲は、その間の任意の整数を含む。例えば、１〜４個の原子を有する基は、１個、２個、３個または４個の原子を有することができる。
本明細書で記載される場合、本発明の化合物は、場合により、例えば、上に一般的に記載されているような、または本発明の特定の分類、副分類および種類によって例示されるような、１個以上の置換基で置換されていてもよい。句「場合により置換された」は、句「置換されているかまたは置換されていない」と互換可能に使用されることが理解される。一般的に、用語「置換された」は、用語「場合により」の後に続く続かないに関わらず、所与の構造の水素基と、特定の置換基との交換を指す。他に言及されない限り、場合により置換された基は、基のそれぞれの置換可能な位置で置換基を有していてもよく、任意の所与の構造の２つ以上の位置で、特定の基から選択された２つ以上の置換基で置換されている場合、それぞれの位置にある置換基は、同じであっても異なっていてもよい。本発明で想定された置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な化合物または化学的に可能な化合物を形成するものである。
用語「安定な」は、本明細書で使用される場合、本明細書に開示される１つ以上の目的のために、製造し、検出し、好ましくは、回収し、精製し、使用するための条件にさらされた場合でも、実質的に変化しない化合物を指す。いくつかの実施形態では、安定な化合物または化学的に可能な化合物は、４０℃以下の温度で、水分または他の化学反応条件が存在しない状態で、少なくとも一週間保持されても実質的に変化しない化合物である。
用語「アルキル」は、本明細書で使用される場合、完全に飽和で、分子の残りの部分に１個の結合点で結合している、分枝していないかまたは分枝している直鎖炭化水素を意味する。アルキル基の特定の例としては、限定されないが、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピルおよびｓｅｃ−ブチルが挙げられる。
用語「シクロアルキル」は、完全に飽和で、分子の残りの部分に１個の結合点で結合している単環の炭化水素を指す。適切なシクロアルキル基としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルが挙げられる。
用語「不飽和」は、本明細書で使用される場合、ある部分に１つ以上の不飽和単位を有することを意味する。
用語「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキルを意味する。これには、ペルフッ素化アルキル（例えばＣＦ３）が含まれる。
用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
用語「保護基」は、本明細書で使用される場合、多官能化合物中の１つ以上の所望の反応部位を一時的にブロックするために使用される薬剤を指す。特定の実施形態では、保護基は、以下の性質のうち１つ以上、好ましくは全部を有する。（ａ）良好な収率で選択的に反応し、他の１つ以上の反応部位で生じる反応に対して安定な保護された基質を与えること、および（ｂ）再生した官能基を攻撃しない試薬によって、良好な収率で選択的に除去されること。例示的な保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：１９９９およびこの本の他の版に詳細に記載されており、この内容全体は、本明細書に参考として組み込まれる。用語「窒素保護基」は、本明細書で使用される場合、多官能化合物中の１つ以上の所望な窒素反応性部位を一時的にブロックするのに使用される薬剤を指す。好ましい窒素保護基は、上に例示される特徴も有しており、特定の例示的な窒素保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：１９９９の第７章に詳細に記載されており、この内容全体は、本明細書に参考として組み込まれる。
他に言及されない限り、本明細書に示される構造は、その構造のあらゆる異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体））、例えば、各不斉中心のＲ配置およびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）の二重結合異性体、および（Ｚ）および（Ｅ）の配座異性体も含むことを意味する。それ故に、本発明の化合物の１個の立体化学異性体、およびエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体（または配座異性体）の混合物は、本発明の範囲内にある。
他に言及されない限り、本発明のあらゆる互変異性体は、本発明の範囲内にある。当業者によって理解されるように、ピラゾール基は、種々の様式であらわすことができる。例えば、
他に言及されない限り、置換基は、任意の回転可能な結合の周りを自由に回転することができる。例えば、
さらに、他に言及されない限り、本明細書に示される構造は、１つ以上の同位体が濃縮された原子が存在することだけが異なる化合物を含むことも意味する。例えば、水素が重水素または三重水素に交換されていることだけが異なる同じ構造を有する化合物、または炭素が１３Ｃまたは１４Ｃが濃縮された炭素に交換されていることだけが異なる同じ構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。このような化合物は、例えば、生体アッセイの分析ツールまたはプローブとして有用である。
本発明の化合物は、当業者に一般的に知られている工程を用いる本明細書の観点で調製されてもよい。これらの化合物は、既知の方法によって分析されてもよい。既知の方法としては、限定されないが、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析法）およびＮＭＲ（核磁気共鳴）が挙げられる。以下に示される特定の条件は単なる例示であり、本発明の化合物を製造するのに使用可能な条件の範囲を限定することを意味していないことは、理解されるべきである。それどころか、本発明は、本発明の化合物を製造するための本明細書の観点で、当業者にとって明らかな条件も含む。他に言及されない限り、以下のスキームのあらゆる変数は、本明細書に定義されるとおりである。
以下の省略形を使用する。
ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンであり、
ＤＭＦはジメチルホルムアミドであり、
ｎ−ＢｕＯＨはｎ−ブタノールであり、
ｔ−ＢｕＯＨはｔｅｒｔ−ブタノールであり、
ＭｅＯＨはメタノールであり、
ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、
ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、
ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、
Ｒｔは保持時間であり、
ＤＣＭはジクロロメタンであり、
ＭｅＣＮはアセトニトリルであり、
ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、
ＴＢＴＵは２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートであり、
ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーであり、
ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー質量分析法であり、
１Ｈ ＮＭＲは核磁気共鳴である。
ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンであり、
ＤＭＦはジメチルホルムアミドであり、
ｎ−ＢｕＯＨはｎ−ブタノールであり、
ｔ−ＢｕＯＨはｔｅｒｔ−ブタノールであり、
ＭｅＯＨはメタノールであり、
ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、
ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、
ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、
Ｒｔは保持時間であり、
ＤＣＭはジクロロメタンであり、
ＭｅＣＮはアセトニトリルであり、
ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、
ＴＢＴＵは２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートであり、
ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーであり、
ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー質量分析法であり、
１Ｈ ＮＭＲは核磁気共鳴である。
（一般的なスキーム）
したがって、本発明は、本発明の化合物を製造するプロセスに関する。
本発明の化合物の活性を評価する方法（例えばキナーゼアッセイ）は当該技術分野で既知であり、以下の実施例にも記載されている。
これらの化合物のプロテインキナーゼインヒビターとしての活性を、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｉｎ ｖｉｖｏまたは細胞株内で評価してもよい。ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイとしては、キナーゼ活性または活性化キナーゼのＡＴＰａｓｅ活性のいずれかの阻害を測定するアッセイが挙げられる。代替法のｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイは、インヒビターがプロテインキナーゼに結合する能力を定量する。このアッセイは、結合前にインヒビターを放射能標識し、インヒビター／キナーゼ複合体を単離し、放射能標識の結合量を測定するか、または、新規インヒビターを、既知の放射能標識に結合したキナーゼとともにインキュベートする競争反応によって行なうことによって測定してもよい。
本発明の別の局面は、生体サンプル中でキナーゼ活性を阻害することに関する。この方法は、上記生体サンプルと、式Ｉの化合物またはこの化合物を含む組成物とを接触させる工程を含む。用語「生体サンプル」は、本明細書で使用される場合、ｉｎ ｖｉｔｒｏサンプルまたはｅｘ ｖｉｖｏサンプルを意味し、限定されないが、細胞培養物またはその抽出物、哺乳動物由来の検体材料またはその抽出物、および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、または他の体液またはその抽出物が挙げられる。
生体サンプル中のキナーゼ活性の阻害は、当業者に既知の種々の目的のために有用である。このような目的の例としては、限定されないが、輸血、臓器移植、生物試料の保管および生物学的アッセイが挙げられる。
生体サンプル中のキナーゼ活性の阻害は、生物学的現象および病理学的現象におけるキナーゼの研究、このようなキナーゼによって媒介される細胞内信号変換経路の研究、および新規キナーゼインヒビターの比較評価にも有用である。
Ａｕｒｏｒａプロテインキナーゼインヒビターまたはその薬学的な塩は、動物またはヒトに投与するための薬学的組成物に配合されてもよい。これらの薬学的組成物は、Ａｕｒｏｒａによって媒介される状態を処置または防ぐのに有効な量のＡｕｒｏｒａプロテインインヒビターと、薬学的に受容可能なキャリアとを含み、この薬学的組成物は本発明の別の実施形態である。
用語「Ａｕｒｏｒａによって媒介される状態」または「Ａｕｒｏｒａによって媒介される疾患」は、本明細書で使用される場合、Ａｕｒｏｒａ（Ａｕｒｏｒａ Ａ、Ａｕｒｏｒａ ＢおよびＡｕｒｏｒａ Ｃ）が何らかの役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。このような状態としては、限定されないが、癌、増殖性障害および骨髄増殖性障害が挙げられる。
骨髄増殖性障害の例としては、限定されないが、真性赤血球増加症、血小板血症、骨髄線維症を合併する骨髄様化生、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病、好酸球増加症候群、若年性骨髄単球性白血病および全身性肥満細胞症が挙げられる。
さらに、用語「癌」としては、限定されないが、以下の癌が挙げられる。口腔の扁平上皮癌（頬、唇、舌、口、咽頭）、心臓（肉腫（血管肉腫、繊維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、繊維腫、脂肪腫および奇形腫）、肺（気管支癌（扁平上皮細胞または上皮様細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫）、胃腸（食道（扁平上皮細胞癌、喉頭癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（膵管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（ｓｍａｌｌ ｂｏｗｅｌまたはｓｍａｌｌ ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ）（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫（Ｋａｒｐｏｓｉ’ｓ ｓａｒｃｏｍａ）、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経繊維腫、繊維腫）、大腸（ｌａｒｇｅ ｂｏｗｅｌまたはｌａｒｇｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ）（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸直腸（ｃｏｌｏｎ−直腸）、結腸直腸（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ））、直腸、尿生殖路（腎臓（腺癌、ウィルム腫瘍〔腎芽細胞腫〕、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、睾丸（セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛腫、肉腫、間質細胞腫、繊維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫））、肝臓（肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞アデノーマ、血管腫、胆汁道）、骨（骨形成系の肉腫（骨肉腫）、繊維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍、脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ（骨軟骨の外骨腫））、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫瘍）、神経系（頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫（ｍｅｎｉｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経繊維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫））、婦人科系（子宮（子宮内膜癌）、頸部（頸部癌、前腫瘍状態の頸部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、ムチン性嚢胞腺癌、分類されていない癌］、顆粒膜−莢膜細胞腫、Ｓｅｒｔｏｌｉ−Ｌｅｙｄｉｇ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、繊維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌）、乳房）、血液（血液（脊髄白血病（急性および慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］ヘアリー細胞）、リンパ系の障害、皮膚（悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫（Ｋａｒｐｏｓｉ’ｓ ｓａｒｃｏｍａ）、角化棘細胞腫、形成異常母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、甲状腺（甲状腺乳頭癌、濾胞性甲状腺癌））、甲状腺髄様癌、未分化甲状腺癌、２Ａ型多発性内分泌腺腫、２Ｂ型多発性内分泌腺腫、家族性甲状腺髄様癌、褐色細胞腫、傍神経節腫）および副腎（神経芽細胞腫）。従って、用語「癌性細胞」は、本明細書で提供される場合、上に特定された状態のうちいずれか１つに罹患した細胞を含む。いくつかの実施形態では、癌は、直腸結腸癌、甲状腺癌または乳癌から選択される。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、例えば、結腸直腸癌、甲状腺癌、乳癌および肺癌のような癌、ならびに、例えば、真性赤血球増加症、血小板血症、骨髄線維症を合併する骨髄様化生、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、好酸球増加症候群、若年性骨髄単球性白血病および全身性肥満細胞症のような骨髄増殖性障害を処置するのに有用である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、特に、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）および急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）のような造血障害を処置するのに有用である。
本発明の化合物に加え、本発明の化合物の薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグも、上に特定される障害を処置または予防するための組成物中で使用されてもよい。
「薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグ」は、受容者に投与されると、直接的または間接的に本発明の化合物または阻害活性を有する代謝物質または残基を与えることができる、本発明の化合物の任意の薬学的に受容可能なエステル、エステルの塩、または他の誘導体を意味する。このような誘導体またはプロドラッグとしては、このような化合物が患者に投与されると、本発明の化合物のバイオアベイラビリティーを高める（例えば、経口投与された化合物がきわめて容易に血中に吸収されることによって）もの、または親化合物と比較して生体コンパートメント（例えば、脳またはリンパ系）への親化合物の送達を高めるものが挙げられる。
本発明の化合物の薬学的に受容可能なプロドラッグの例としては、限定されないが、エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩およびスルホン酸エステルが挙げられる。
本発明の化合物は、処置のために遊離形態で存在してもよく、または適切な場合には、薬学的に受容可能な塩の形態で存在してもよい。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」は、過度な毒性、刺激性、アレルギー反応などを有さず、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適し、合理的なリスク対効果比を有する、分別のある医師の判断の範囲内にある化合物の塩を指す。
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な有機および無機の酸と塩基とから誘導されるものが挙げられる。これらの塩は、化合物の最終的な単離中および精製中に系中で調製することができる。酸付加塩は、（１）遊離形態の精製した化合物と適切な有機または無機の酸とを反応させる工程、および（２）このようにして得られた塩を単離する工程によって調製することができる。
適切な酸付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられる。他の酸（例えばシュウ酸）は、それ自体は薬学的に受容可能ではないが、本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な酸付加塩を得るための中間体として有用な塩を調製するのに利用してもよい。
塩基付加塩は、（１）酸形態の精製した化合物と適切な有機または無機の塩基とを反応させる工程、および（２）このようにして得られた塩を単離する工程によって調製することができる。
適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカルシウム）塩、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム）塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。本発明は、本明細書に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基を四級化したものも含む。水または油に可溶性または分散性の生成物は、このような四級化によって得てもよい。
さらに、塩基付加塩は、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩を含む。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩としては、適切な場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンのような対イオンを用いて合成された、非毒性のアンモニウム塩、四級アンモニウム塩、およびアミンカチオン塩が挙げられる。他の酸および塩基は、それ自体は薬学的に受容可能ではないが、本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な酸付加塩および塩基付加塩を得るための中間体として有用な塩を調製するのに利用してもよい。
これらの薬学的組成物で使用可能な薬学的に受容可能なキャリアとしては、限定されないが、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清プロテイン（例えばヒト血清アルブミン）、バッファー基質（例えば、ホスフェート）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系基質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。
本発明の組成物は、経口投与、非経口投与、吸入スプレーによる投与、局所投与、直腸内投与、経鼻投与、口腔投与、膣投与で投与してもよいし、または移植された容器を介して投与してもよい。用語「非経口」は、本明細書で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下、腹腔内、肝内、病巣内および頭蓋内の注射技術または注入技術を含む。
本発明の組成物の滅菌注射用形態は、水性または油性の懸濁物であってもよい。これらの懸濁物は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、当該技術分野で既知の技術によって配合されてもよい。滅菌の注射用製剤は、非毒性の非経口として受容可能な希釈剤または溶媒を用いた滅菌注射用溶液または懸濁物であってもよい（例えば、１、３−ブタンジオール溶液）。使用可能な受容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、Ｒｉｎｇｅｒ溶液および等張性塩化ナトリウム溶液である。それに加え、滅菌の固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来どおり使用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む無菌性の固定油を使用してもよい。脂肪酸（例えば、オレイン酸およびオレイン酸グリセリド誘導体）は、天然の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油またはヒマシ油、特にこれらのポリエトキシル化物）と同様に、注射液を調製するのに有用である。これらの油溶液または懸濁物は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤（例えばカルボキシメチルセルロース）またはエマルションおよび懸濁物を含む薬学的に受容可能な投薬形態の配合で一般的に使用される同様の分散剤を含有してもよい。薬学的に受容可能な固体、液体または他の投薬形態を製造するのに一般的に使用される他の一般的に使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎおよび他の乳化剤またはバイオアベイラビリティー向上剤）も、配合のために使用してもよい。
本発明の薬学的組成物は、任意の経口として受容可能な投薬形態（例えば、限定されないが、カプセル、錠剤、水性懸濁物または溶液）で経口投与されてもよい。経口用途の錠剤の場合、一般的に使用されるキャリアは、ラクトースおよびトウモロコシデンプンを含んでいてもよい。滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム）を添加してもよい。カプセル形態での経口投与の場合、有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンを含んでいてもよい。経口用途で水性懸濁物が必要な場合、有効成分を乳化剤および懸濁剤と混合してもよい。所望な場合、特定の甘味剤、香味剤または着色剤も添加してもよい。
あるいは、本発明の薬学的組成物は、直腸投与用の座剤形態で投与されてもよい。これらの形態は、薬剤と、室温では固体だが、直腸温度では液体である適切な非刺激性賦形剤とを混合することによって調製することができる。これにより、直腸では賦形剤が溶け、薬物を放出する。このような物質は、ココアバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールを含んでいてもよい。
本発明の薬学的組成物は、特に、処置標的が局所適用によって接近可能な領域または臓器を含む（眼、皮膚または下部消化管の疾患を含む）場合、局所投与されてもよい。適切な局所処方物は、各領域または臓器ごとに調製されてもよい。
下部消化管用へは、直腸座剤処方物（上を参照）または適切な浣腸処方物で局所適用することができる。局所的な経皮パッチを使用してもよい。
局所適用の場合、薬学的処方物は、１つ以上のキャリアに懸濁または溶解した有効成分を含有する適切な軟膏に配合されてもよい。本発明の化合物の局所投与用キャリアとしては、限定されないが、鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水を挙げることができる。あるいは、薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に受容可能なキャリアに懸濁または溶解した有効成分を含有する適切なローションまたはクリームに配合されてもよい。適切なキャリアとしては、限定されないが、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を挙げることができる。
眼用途には、薬学的処方物は、等張性のｐＨを調整した滅菌食塩水の微粉化懸濁物または等張性のｐＨを調整した滅菌食塩水溶液として配合されてもよく、これらには、防腐剤（例えばベンジルアルコニウムクロリド）を含んでいても含んでいなくてもよい。あるいは、眼用途には、薬学的処方物は、軟膏（例えばワセリン）に配合されてもよい。
本発明の薬学的組成物は、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与されてもよい。このような組成物は、ベンジルアルコールまたは適切な防腐剤、バイオアベイラビリティーを高めるための吸収促進剤、フッ化炭素および／または他の従来の可溶化剤または分散剤を使用して、食塩水溶液として調製されてもよい。
１回の投薬形態を製造するのにキャリア物質と混合可能なキナーゼインヒビターの量は、処置される宿主、特定の投与態様および適応に依存してさまざまである。一実施形態では、組成物は、組成物を投与された患者に０．０１〜１００ｍｇ／体重ｋｇ／日のインヒビターが投与されるように配合されるべきである。別の実施形態では、組成物は、組成物を投与された患者に０．１〜１００ｍｇ／体重ｋｇ／日のインヒビターが投与されるように配合されるべきである。
任意の特定の患者への特定の投薬法および処置法は、使用される特定の化合物の活性、患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、および処置する医師の判断および処置される特定の疾患の重篤度を含む種々の因子に依存することも理解されるべきである。インヒビターの量は、組成物中の特定の化合物に依存してもよい。
別の実施形態によれば、本発明は、患者に本明細書に記載の化合物または薬学的組成物を投与する工程を含む、癌、増殖性障害または骨髄増殖性を処置または予防する方法を提供する。
用語「患者」は、本明細書で使用される場合、ヒトを含む動物を意味する。
いくつかの実施形態では、この方法は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）または急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）のような造血障害を処置または予防するために使用される。
他の実施形態では、この方法は、真性赤血球増加症、血小板血症、骨髄線維症を合併する骨髄様化生、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病、好酸球増加症候群、若年性骨髄単球性白血病および全身性肥満細胞症のような骨髄増殖性障害を処置または予防するために使用される。
さらに他の実施形態では、この方法は、乳癌、結腸癌、前立腺癌、皮膚癌、膵臓癌、脳癌、尿生殖路癌、リンパ系癌、胃癌、喉頭癌および肺癌（肺腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌を含む）のような癌を処置または予防するために使用される。
別の実施形態は、患者に式Ｉの化合物または式Ｉの化合物を含む組成物を投与する工程を含む、癌を処置または予防する方法を提供する。
本発明の別の局面は、患者に式Ｉの化合物または式Ｉの化合物を含む組成物を投与する工程を含む、患者においてキナーゼ活性を阻害することに関する。いくつかの実施形態では、上記キナーゼは、Ａｕｒｏｒａキナーゼ（Ａｕｒｏｒａ Ａ、Ａｕｒｏｒａ Ｂ、Ａｕｒｏｒａ Ｃ）、Ａｂｌ、Ａｒｇ、ＦＧＦＲ１、ＭＥＬＫ、ＭＬＫ１、ＭｕＳＫ、ＲｅｔまたはＴｒｋＡである。
処置または予防される特定の条件に依存して、本発明の化合物とともにさらなる薬物を投与してもよい。いくつかの場合には、これらのさらなる薬物は、上述の同じ状態を処置または予防するために通常投与されるものである。例えば、化学療法剤または他の抗増殖剤を本発明の化合物と組み合わせ、増殖性疾患を処置してもよい。
本発明の別の局面は、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、別の治療薬剤とを逐次投与するか、または共に投与する工程を含む、処置の必要な被検体において癌を処置する方法に関する。いくつかの実施形態では、上述のさらなる治療薬剤は、抗癌剤、抗増殖剤または化学療法剤から選択される。
いくつかの実施形態では、上述のさらなる治療薬剤は、カンプトテシン、ＭＥＫインヒビター：Ｕ０１２６、ＫＳＰ（キネシンスピンドルタンパク質）インヒビター、アドリアマイシン、インターフェロンおよび白金誘導体（例えばシスプラチン）から選択される。
他の実施形態では、上述のさらなる治療薬剤は、タキサン、ｂｃｒ−ａｂｌインヒビター（例えば、グリーベック、ダサチニブおよびニロチニブ）、ＥＧＦＲインヒビター（例えば、タルセバおよびイレッサ）、ＤＮＡ損傷剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、トポイソメラーゼインヒビターおよびアントラサイクリン）および代謝拮抗物質（例えば、ＡｒａＣおよび５−ＦＵ）から選択される。
さらに他の実施形態では、上述のさらなる治療薬剤は、カンプトテシン、ドキソルビシン、イダルビシン、シスプラチン、タキソール、タキソテール、ビンクリスチン、タルセバ、ＭＥＫインヒビター、Ｕ０１２６、ＫＳＰインヒビター、ボリノスタット、グリーベック、ダサチニブおよびニロチニブから選択される。
別の実施形態では、上述のさらなる治療薬剤は、Ｈｅｒ−２インヒビター（例えばハーセプチン）、ＨＤＡＣインヒビター（例えばボリノスタット）、ＶＥＧＦＲインヒビター（例えばアバスチン）、ｃ−ＫＩＴインヒビターおよびＦＬＴ−３インヒビター（例えばスニチニブ）、ＢＲＡＦインヒビター（例えば、ＢａｙｅｒのＢＡＹ ４３−９００６）、ＭＥＫインヒビター（例えば、ＰｆｉｚｅｒのＰＤ０３２５９０１）および紡錘体毒（例えば、エポチロン）およびパクリタキセルタンパク質結合粒子（例えばアブラキサン（登録商標））から選択される。
本発明の抗癌剤と組み合わせて使用可能な他の治療または抗癌剤としては、外科治療、放射線治療（いくつかの例では、数例を挙げると、γ線照射、中性子線放射線治療、電子線放射線治療、プロトン治療、小線源療法および全身性放射性同位体）、内分泌療法、生物反応修飾物質（数例を挙げると、インターフェロン、インターロイキンおよび腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、温熱療法および凍結療法、任意の副作用を弱める薬剤（例えば制吐薬）および他の承認済の化学療法剤、限定されないが、アルキル化剤（メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド）、代謝拮抗物質（メトトレキサート）、プリンアンタゴニストおよびピリミジンアンタゴニスト（６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビン（Ｃｙｔａｒａｂｉｌｅ）、ゲムシタビン）、紡錘体毒（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、抗生物質（ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン）、ニトロソ尿素類（カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ）およびホルモン（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミドおよびメゲストロール）、Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）、デキサメタゾンおよびシクロホスファミドが挙げられる。
本発明の化合物は、以下の治療薬剤と組み合わせて癌を処置するのに有用であり得る。アバレリクス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ ｄｅｐｏｔ（登録商標））、アルデスロイキン（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））、アルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））、アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標））、アロプリノール（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ（登録商標））、アルトレタミン（Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））、アミフォスチン（Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標））、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、三酸化ヒ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標））、アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ（登録商標））、アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））、ベヴァクチマブ（ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、ベキサロテンカプセル（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））、ベキサロテンゲル（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））、ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、ブスルファン静脈用（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））、ブスルファン経口用（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、カルステロン（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））、カルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））、Ｐｏｌｉｆｅｐｒｏｓａｎ ２０インプラント付カルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ Ｗａｆｅｒ（登録商標））、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）、２−ＣｄＡ（登録商標））、クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ Ｔａｂｌｅｔ（登録商標））、シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））、シタラビンリポソーム（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））、ダーベポエチンアルファ（Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標））、ダウノルビシンリポソーム（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（登録商標））、ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、デニロイキンディフチトクス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））、デクスラゾキサン（Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標））、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ ＰＦＳ（登録商標））、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎｅ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ ＰＦＳ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））、ドキソルビシンリポソーム（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））、プロピオン酸ドロモスタノロン（ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ（登録商標））、プロピオン酸ドロモスタノロン（ｍａｓｔｅｒｏｎｅ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））、ＥｌｌｉｏｔｔのＢ溶液（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ Ｂ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（登録商標））、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））、エポエチンアルファ（ｅｐｏｇｅｎ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））、エトポシドホスフェート（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標））、エトポシド、ＶＰ−１６（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））、フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））、フロクスウリジン（動脈内）（ＦＵＤＲ（登録商標））、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、フルオロウラシル、５−ＦＵ（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標））、フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））、ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））、酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ Ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））、酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））、酢酸ヒストレリン（ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ ａｃｅｔａｔｅ）（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））、ヒドロキシウレア（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、インターフェロンアルファ２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ Ａ（登録商標））、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ Ａ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））、ロイコボリン（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標）、Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標））、酢酸ロイプロリド（Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標））、レバミゾール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ（登録商標））、ロムスチン、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））、メクロレタミン（ｍｅｃｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、ナイトロジェンマスタード（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））、酢酸メゲストロール（Ｍｅｇａｃｅ（登録商標））、メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、メルカプトプリン、６−ＭＰ（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ（登録商標））、メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ ｔａｂｓ（登録商標））、メトトレキサート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ（登録商標））、メトキサレン（Ｕｖａｄｅｘ（登録商標））、マイトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））、ミトタン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、フェニルプロピオン酸ナンドロロン（ｎａｎｄｒｏｌｏｎｅ ｐｈｅｎｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ−５０（登録商標））、ネララビン（Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標））、ノフェツモマブ（Ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）（Ｖｅｒｌｕｍａ（登録商標））、オプレルベキン（Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標））、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））、パクリタキセル（Ｐａｘｅｎｅ（登録商標））、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、パクリタキセルタンパク質結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））、パリフェルミン（ｐａｌｉｆｅｒｍｉｎ）（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（登録商標））、パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ（登録商標））、ペガデマーゼ（ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ）（Ａｄａｇｅｎ（ウシペガデマーゼ）（登録商標））、ペグアスパラガーゼ（Ｏｎｃａｓｐａｒ（登録商標））、ペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））、ペメトレキセド二ナトリウム（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））、ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））、ピポブロマン（Ｖｅｒｃｙｔｅ（登録商標））、プリカマイシン、ミトラマイシン（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ（登録商標））、ポルフィマーナトリウム（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ（登録商標））、プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標））、キナクリン（Ａｔａｂｒｉｎｅ（登録商標））、ラスブリカーゼ（Ｅｌｉｔｅｋ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、サルグラモスチム（Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標））、サルグラモスチム（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））、マレイン酸スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、タルク（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ（登録商標））、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、テモゾロマイド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））、テニポシド、ＶＭ−２６（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、テストラクトン（Ｔｅｓｌａｃ（登録商標））、チオグアニン、６−ＴＧ（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ（登録商標））、チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））、トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））、トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、トシツモマブ／Ｉ−１３１、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、トレチノイン、ＡＴＲＡ（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））、ウラシルマスタード（Ｕｒａｃｉｌ Ｍｕｓｔａｒｄ Ｃａｐｓｕｌｅｓ（登録商標））、バルルビシン（Ｖａｌｓｔａｒ（登録商標））、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））、ゾレドロネート（ｚｏｌｅｄｒｏｎａｔｅ）（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））およびボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））。
最新版の癌治療の総括的な考察は、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／、ＦＤＡで承認された腫瘍薬物のリストは、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｒｕｇｌｉｓｔｆｒａｍｅ．ｈｔｍおよびＴｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ，第１７版，１９９９を参照（これらの内容全体は、本明細書に参考として組み込まれる）。
別の実施形態は、組み合わせ調製物の同時使用、別個使用または逐次使用を提供する。
これらのさらなる薬剤は、キナーゼインヒビター含有化合物または組成物とは別個に、複数投薬法の一部分として投与されてもよい。あるいは、これらの薬剤は、キナーゼインヒビターとともに組成物に混合した１個の投薬形態の一部分であってもよい。
本発明をより完全に理解するために、以下に調製例および試験例を記載する。これらの実施例は、単に説明するだけのものであり、本発明の範囲をいかなる様式にも限定すると解釈されるものではない。本明細書に引用される全ての文書は、本明細書に参考として組み込まれる。
本明細書で使用される場合、用語「Ｒｔ（分）」は、ＨＰＬＣの保持時間（分）を指し、この保持時間は個々の化合物と関連性がある。他に言及されない限り、報告された保持時間を得るために、以下のＨＰＬＣ法を使用する。
カラム：ＡＣＥ Ｃ８カラム、４．６×１５０ｍｍ
勾配：０−１００％アセトニトリル＋メタノール６０：４０（２０ｍＭ トリスホスフェート）
流速：１．５ｍＬ／分
検出：２２５ｎｍ。
勾配：０−１００％アセトニトリル＋メタノール６０：４０（２０ｍＭ トリスホスフェート）
流速：１．５ｍＬ／分
検出：２２５ｎｍ。
質量分析サンプルは、ＭｉｃｒｏＭａｓｓ Ｑｕａｔｔｒｏ Ｍｉｃｒｏ質量分析計をエレクトロスプレーイオン化による単純ＭＳモードで操作して測定した。クロマトグラフィーを用いて、サンプルを質量分析計に導入した。全ての質量分析のための移動相は、１０ｍＭ ｐＨ７の酢酸アンモニウムおよび１：１アセトニトリル−メタノール混合物からなっており、カラムの勾配条件は、ＡＣＥ Ｃ８ ３．０×７５ｍｍカラムで勾配時間が５％−１００％アセトニトリル−メタノールで３．５分間、実行時間が５分間であった。流速は１．２ｍｌ／分であった。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ ４００装置を用いて４００ＭＨｚで記録した。以下の式Ｉの化合物を以下のように調製し、分析した。
（実施例１）
コンデンサを取りつけた２５０ｍｌ丸底フラスコに、窒素下で４，６−ジクロロ−２−メタンスルホニルピリミジン（４．２ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−メルカプト−フェニル）−ベンズアミド（４．９８ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（７５ｍｌ）を入れた。反応混合物を十分に脱気し、９０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。固体残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、生成物が析出し始めるまで濃縮した。次いで、この混合物を冷却し、１２時間置いた。濾過によって生成物を集め、冷酢酸エチルで洗浄し、乾燥させた。これにより、標題化合物をオフホワイト色固体として得た（２．７ｇ、３５％）。
５０ｍｌ丸底フラスコに、窒素下で２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−２−イルスルファニル）−フェニル］−ベンズアミド（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（２５０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（３５１ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３３３ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（５ｍｌ）を入れた。反応混合物を９０℃で１８時間攪拌し、室温まで冷却した。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。化合物をフラッシュクロマトグラフィー（７５〜８０％ 酢酸エチル／ガソリン）で精製し、標題化合物を得た（１．０８ｇ、９８％）。
１０ｍｌ丸底フラスコに、２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［４−クロロ−６−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルスルファニル］−フェニル｝−ベンズアミド（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、アゼチジン（３５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（８０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびｎ−ブタノール（１．５ｍｌ）を入れた。反応混合物を８０℃で４時間攪拌し、冷却し、減圧下で濃縮した。化合物を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水 ０．０５％ＴＦＡ １０／９０−１００／０を１０分）で精製し、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（５４ｍｇ、２９％）。
２５０ｍＬ丸底フラスコに、窒素下で４，６−ジクロロ−２−メタンスルホニルピリミジン（７．００ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（４−メルカプト−フェニル）−ベンズアミド（６．３３ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１００ｍＬ）を入れた。固体が溶解したら、反応混合物を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（３．７ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液を０℃で１０分間攪拌し、室温まで加温し、１時間攪拌した。この時間経過後、水（５０ｍＬ）を添加し、白色固体が析出し、この反応混合物をさらに４時間攪拌した。この時間経過後、反応混合物を濾過し、固体をアセトニトリル（２×１０ｍＬ）で洗浄して、標題化合物を白色固体として得た（８．０３ｇ、７４％）。
２５０ｍＬ丸底フラスコに、窒素下で２−クロロ−Ｎ−［４−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−２−イルスルファニル］−フェニル］−ベンズアミド（１２．５ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）、５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（３．５５ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（４．５６ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．９ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２５ｍＬ）を入れた。反応混合物を９０℃で５時間攪拌し、室温まで冷却した。水（６００ｍＬ）を添加し、得られた懸濁物を室温で２時間攪拌し、濾過によって固体を集め、乾燥させた。得られた白色固体を熱酢酸エチル（５０ｍＬ）を用いて磨砕し、濾過し、酢酸エチル（１×２０ｍＬ）で洗浄し、標題化合物を白色固体として得た（１１．７６ｇ、８２％）。
５００ｍＬ丸底フラスコに、２−クロロ−Ｎ−｛４−［４−クロロ−６−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルスルファニル］−フェニル｝−ベンズアミド（１６．０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）、アゼチジン（３．８７ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３．０ｍＬ、７４．７ｍｍｏｌ）およびｎ−ブタノール（２５０ｍＬ）を入れた。反応混合物を９０℃で５時間攪拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を添加し、淡褐色固体が析出した。溶液を濾過し、固体をエタノールから再結晶させ、白色固体として純粋な生成物を得た（９．４２ｇ、５２％）。
２−クロロ−Ｎ−｛４−［４−クロロ−６−（５−メチル−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルスルファニル］−フェニル｝−ベンズアミド（１６９ｇ、０．３６ｍｏｌ）の２−プロパノール（１．３Ｌ）懸濁物に、アゼチジン（１００ｇ、１．７６ｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を８０〜８２℃に加熱した。２４時間後、ジイソプロピルエチルアミン（７３．４ｇ、０．５７ｍｏｌ）を添加した。反応の進行をＨＰＬＣによって監視した。減圧下で反応混合物を乾燥するまで濃縮し、メタノールとともに３回共沸させ（３×６５０ｍＬ）、メタノール（１Ｌ）中４０℃で２時間攪拌し、１０℃まで冷却した。得られたオフホワイト色固体を濾過した。単離した物質を還流アセトニトリルで３時間かけてスラリー状にし、２０〜２５℃まで冷却し、濾過し、減圧下で一晩乾燥させた。この物質を還流アセトニトリルで３時間かけて再びスラリー状にし、２０〜２５℃まで冷却し、濾過した。この物質を一定重量になるまで乾燥させた。所望の生成物をオフホワイト色固体として単離した（１５４ｇ、８６％）。
以下の表３は、スキームＩおよび実施例４〜６のスキームに記載した方法によって製造した特定の例示的な化合物のデータを示す。化合物番号は、表１に示した化合物番号に対応している。
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−（アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−イルチオ）フェニルカルバメート（実施例６と同様の方法を用いて調製）（２．５３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を１：１ ＴＦＡ−ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を室温で一晩放置した。この溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し（２回）、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた褐色固体（１．８ｇ、９１％）［ＭＳ（ＥＳ＋）３５４］をさらに精製したり特性決定したりすることなく、次の工程で使用した。
（実施例８）
２−（４−アミノフェニルチオ）−６−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４−アミン（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）に入れ、ｍ−トルオイルクロリド（０．１８７ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。１５分後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をメタノール（３ｍＬ）に入れた。ナトリウムメトキシド（２５％ｗ／ｗ ＭｅＯＨ溶液、１ｍＬ）を添加し、得られた濁った溶液を室温で１５分間攪拌した。反応混合物をクロマトグラフィー（シリカ、５−１００％ ＥｔＯＡｃ−ガソリンの勾配を有する溶出液）で直接精製し、標題化合物を白色固体として得た（８９ｍｇ、３３％）。
化合物ａ
脱気ＥｔＯＡｃ（３．２Ｌ）をフラスコに入れた。この溶媒を窒素下で０℃まで冷却した。４−アミノベンゼンチオール（４３５ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を溶融させ、直接フラスコに入れた。トリエチルアミン（７７３ｇ、７．６５ｍｏｌ）を３０分かけて添加すると沈殿が析出した。次いで、温度を５℃未満に保ちつつ、２−クロロベンゾイルクロリド（１３４０ｇ、７．６５ｍｏｌ）をニートで添加した。全部添加した後、混合物を２０℃で１時間加熱した。スラリーをろ過し、ケーキをＥｔＯＡｃ（７８０ｍＬ）で洗浄した。この物質を窒素を流しながら、一定重量になるまで減圧下５０℃で乾燥させた。この化合物をさらに精製することなく、次の反応を行った。
Ｓ−４−（２−クロロベンズアミド）フェニル ２−クロロベンゾチオエート（３０５ｇ、０．７６ｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（３２５ｍＬ）および水（６５ｍＬ）を還流コンデンサを取り付けたフラスコに入れた。ＮａＯＨ（３当量、５０％水溶液）を添加し、この混合物を７０℃で３０〜４０分間加熱した。蒸留によって１００ｍｍＨｇでＥｔＯＡｃを除去し、混合物を５℃まで冷却した。この混合物を６Ｎ ＨＣｌでｐＨ２になるまで酸性にした。次いで、この固体を減圧濾過によって集め、水（３９０ｍＬ）で洗浄した。この固体をＣＨ２Ｃｌ２（５２０ｍＬ）に入れ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して所望の物質（１７４ｇ、８７％）を得た。
（実施例１０：Ａｕｒｏｒａ−２（ＡｕｒｏｒａＡ）阻害アッセイ）
標準的な共役酵素アッセイ（Ｆｏｘら，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．，（１９９８）７，２２４９）を用いて、Ａｕｒｏｒａ−２を阻害する能力について化合物をスクリーニングした。１００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、２５ｍＭ ＮａＣｌ、２．５ｍＭ ホスホエノールピルベート、３００μＭ ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌ ピルベートキナーゼおよび１０μｇ／ｍｌ ラクテートデヒドロゲナーゼの混合物を用いてアッセイを行なった。このアッセイの最終基質濃度は、ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）４００μＭおよびペプチド（Ｋｅｍｐｔｉｄｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ（カリフォルニア州サニーベール））５７０μＭであった。４０ｎＭのＡｕｒｏｒａ−２存在下、３０℃でアッセイを行なった。
標準的な共役酵素アッセイ（Ｆｏｘら，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．，（１９９８）７，２２４９）を用いて、Ａｕｒｏｒａ−２を阻害する能力について化合物をスクリーニングした。１００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、２５ｍＭ ＮａＣｌ、２．５ｍＭ ホスホエノールピルベート、３００μＭ ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌ ピルベートキナーゼおよび１０μｇ／ｍｌ ラクテートデヒドロゲナーゼの混合物を用いてアッセイを行なった。このアッセイの最終基質濃度は、ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）４００μＭおよびペプチド（Ｋｅｍｐｔｉｄｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ（カリフォルニア州サニーベール））５７０μＭであった。４０ｎＭのＡｕｒｏｒａ−２存在下、３０℃でアッセイを行なった。
上に列挙した試薬のうち、Ａｕｒｏｒａ−２および目的の試験化合物をのぞく全てを含有するアッセイストックバッファー溶液を調製した。ストック溶液５５μｌを９６ウェルプレートに置き、試験化合物を順に希釈したもの（典型的には、最終濃度が７．５μＭから開始）を含有するＤＭＳＯストック２μｌを添加した。プレートを３０℃で１０分間プレインキュベーションし、Ａｕｒｏｒａ−２ １０μｌを添加して反応を開始させた。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｐｌｕｓプレートリーダーの１０分コースを用いて初期の反応速度を決定した。Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ，ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（米国カリフォルニア州サンディエゴ）のＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖｅｒｓｉｏｎ ３．０ｃｘ）を用いた非線形回帰分析によってＩＣ５０およびＫｉのデータを算出した。
（実施例１１：Ａｕｒｏｒａ−１（ＡｕｒｏｒａＢ）阻害アッセイ（放射分析））
２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％ ＢＳＡおよび１０％ グリセロールからなるアッセイバッファー溶液を調製した。２２ｎＭ Ａｕｒｏｒａ−Ｂ溶液（１．７ｍＭ ＤＴＴおよび１．５ｍＭ Ｋｅｍｐｔｉｄｅ（ＬＲＲＡＳＬＧ）を含有する）をアッセイバッファーで調製した。９６ウェルプレート中で、Ａｕｒｏｒａ−Ｂ溶液２２μＬに化合物ストックＤＭＳＯ溶液２μｌを添加し、混合物を２５℃で１０分間平衡化させた。最終アッセイ濃度が８００μＭになるように、アッセイバッファーで調製したストック［γ−３３Ｐ］−ＡＴＰ溶液（約２０ｎＣｉ／μＬ）１６μｌを添加することによって酵素反応を開始させた。３時間後に、５００ｍＭリン酸１６μＬを添加することによって反応を停止させ、ペプチド基質への３３Ｐ取り込み濃度を以下の方法によって決定した。
２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％ ＢＳＡおよび１０％ グリセロールからなるアッセイバッファー溶液を調製した。２２ｎＭ Ａｕｒｏｒａ−Ｂ溶液（１．７ｍＭ ＤＴＴおよび１．５ｍＭ Ｋｅｍｐｔｉｄｅ（ＬＲＲＡＳＬＧ）を含有する）をアッセイバッファーで調製した。９６ウェルプレート中で、Ａｕｒｏｒａ−Ｂ溶液２２μＬに化合物ストックＤＭＳＯ溶液２μｌを添加し、混合物を２５℃で１０分間平衡化させた。最終アッセイ濃度が８００μＭになるように、アッセイバッファーで調製したストック［γ−３３Ｐ］−ＡＴＰ溶液（約２０ｎＣｉ／μＬ）１６μｌを添加することによって酵素反応を開始させた。３時間後に、５００ｍＭリン酸１６μＬを添加することによって反応を停止させ、ペプチド基質への３３Ｐ取り込み濃度を以下の方法によって決定した。
ホスホセルロース９６ウェルプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，カタログ番号ＭＡＰＨＮＯＢ５０）を１００ｍＭ リン酸１００μＬで前処理した後、酵素反応混合物（４０μＬ）を添加した。溶液をホスホセルロース膜に３０分浸し、プレートを１００ｍＭリン酸２００μＬで４回洗浄した。乾燥したプレートの各ウェルにＯｐｔｉｐｈａｓｅ「ＳｕｐｅｒＭｉｘ」液体シンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）３０μＬを添加し、シンチレーション計数した（１４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｌｉｑｕｉｄ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｃｏｕｎｔｅｒ，Ｗａｌｌａｃ）。５００ｍＭリン酸１６μＬを、全アッセイ成分（酵素を変性するように作用する）を含有するコントロールウェルに添加した後、［γ−３３Ｐ］−ＡＴＰ溶液を添加することによって、酵素によって触媒されていない放射能活性のバックグラウンドレベルを決定した。各インヒビター濃度で測定した値から平均バックグラウンド値を引くことによって、酵素によって触媒された３３Ｐ取り込み量を算出した。各Ｋｉ決定のために、８データ点（典型的には、０〜１０μＭの化合物濃度範囲をカバーする）を、２ッ組で得た（ＤＭＳＯストックは、初期の化合物ストック１０ｍＭから順次１：２．５に希釈して調製した）。Ｋｉ値は、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（Ｐｒｉｓｍ ３．０，Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（カリフォルニア州サンディエゴ）を用いた非線形回帰によって初期の速度データから算出した。
（実施例１２：Ｉｔｋ阻害アッセイ：放射能活性によるアッセイ）
本発明の化合物を、放射能活性によるアッセイを用いてヒトＩｔｋキナーゼのインヒビターとして評価した。
本発明の化合物を、放射能活性によるアッセイを用いてヒトＩｔｋキナーゼのインヒビターとして評価した。
２０ｍＭ ＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％ ＢＳＡおよび１ｍＭ ＤＴＴの混合物を用いてアッセイを行なった。このアッセイ中の最終基質濃度は、［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（４００μＣｉ ３３Ｐ ＡＴＰ／μｍｏｌ ＡＴＰ、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ／Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）７．５μＭおよびペプチド（ＳＡＭ６８プロテインΔ３３２−４４３）３μＭであった。アッセイを５０ｎＭ Ｉｔｋ存在下２５℃で行なった。上に列挙した試薬のうち、ＡＴＰおよび目的の試験化合物をのぞく全てを含有するアッセイストックバッファー溶液を調製した。ストック溶液５０μｌを９６ウェルプレートに置き、試験化合物を順に希釈したもの（典型的には、最終濃度が５０μＭから順に開始して２倍に希釈）を含有するＤＭＳＯストック２μｌを２ッ組で添加した（最終ＤＭＳＯ濃度２％）。プレートを２５℃で１０分間プレインキュベーションし、［γ−３３Ｐ］−ＡＴＰ ５０μＬ（最終濃度７．５μＭ）を添加して反応を開始させた。
１０分後に、１００μＬの０．２Ｍ リン酸＋０．０１％ ＴＷＥＥＮ２０を添加して、反応を停止させた。マルチスクリーンホスホセルロースフィルター９６ウェルプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，カタログ番号ＭＡＰＨＮ０Ｂ５０）を１００μＬの０．２Ｍ リン酸＋０．０１％ ＴＷＥＥＮ２０を用いて前処理した後、停止させたアッセイ混合物１７０μＬを添加した。プレートを２００μＬの０．２Ｍリン酸＋０．０１％ ＴＷＥＥＮ２０を用いて４回洗浄した。乾燥後、Ｏｐｔｉｐｈａｓｅ「ＳｕｐｅｒＭｉｘ」液体シンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）３０μＬをウェルに添加した後、シンチレーション計数した（１４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｌｉｑｕｉｄ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｃｏｕｎｔｅｒ，Ｗａｌｌａｃ）。
Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ，ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（米国カリフォルニア州サンディエゴ）のＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖｅｒｓｉｏｎ ３．０ｃｘ）を用いた初期速度データの非線形回帰分析によってＫｉ（ａｐｐ）データを算出した。
（実施例１３：ＪＡＫ３阻害アッセイ）
以下に示すアッセイを用いて、ＪＡＫを阻害する能力について化合物をスクリーニングした。１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ ＤＴＴ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ ＮａＣｌおよび０．０１％ ＢＳＡを含有するキナーゼバッファーで反応を行った。このアッセイの基質濃度は、ＡＴＰ（２００ｕＣｉ／μｍｏｌｅ ＡＴＰ）５μＭおよびポリ（Ｇｌｕ）４Ｔｙｒ １μＭであった。１ｎＭ ＪＡＫ３を用いて２５℃で反応を行った。
以下に示すアッセイを用いて、ＪＡＫを阻害する能力について化合物をスクリーニングした。１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ ＤＴＴ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ ＮａＣｌおよび０．０１％ ＢＳＡを含有するキナーゼバッファーで反応を行った。このアッセイの基質濃度は、ＡＴＰ（２００ｕＣｉ／μｍｏｌｅ ＡＴＰ）５μＭおよびポリ（Ｇｌｕ）４Ｔｙｒ １μＭであった。１ｎＭ ＪＡＫ３を用いて２５℃で反応を行った。
９６ウェルポリカーボネートプレートの各ウェルに、１．５μｌの候補ＪＡＫ３インヒビターと、２μＭ ポリ（Ｇｌｕ）４Ｔｙｒおよび１０μＭ ＡＴＰを含有するキナーゼバッファー５０μｌとを添加した。次いで、これを混合し、２ｎＭ ＪＡＫ３酵素を含有するキナーゼバッファー５０μｌを添加して反応を開始させた。室温（２５℃）で２０分後、０．４ｍＭ ＡＴＰを含有する２０％ トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）５０μｌを用いて反応を停止させた。各ウェルの全内容物をＴｏｍＴｅｋ Ｃｅｌｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて９６ウェルガラスファイバーフィルタープレートに移した。洗浄した後、シンチレーション液６０μｌを添加し、３３Ｐ取り込み量をＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＴｏｐＣｏｕｎｔで検出した。
（実施例１４：ＪＡＫ２阻害アッセイ）
ＪＡＫ−２酵素を使用し、最終ポリ（Ｇｌｕ）４Ｔｙｒ濃度が１５μＭであり、最終ＡＴＰ濃度が１２μＭである以外は、上述の実施例１３に記載されるようにアッセイを行なった。
ＪＡＫ−２酵素を使用し、最終ポリ（Ｇｌｕ）４Ｔｙｒ濃度が１５μＭであり、最終ＡＴＰ濃度が１２μＭである以外は、上述の実施例１３に記載されるようにアッセイを行なった。
（実施例１５：ＦＬＴ−３阻害アッセイ）
放射分析フィルター−結合アッセイを用いて、ＦＬＴ−３活性を阻害する能力について化合物をスクリーニングした。このアッセイは、基質ポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１（ｐＥ４Ｙ）への３３Ｐ取り込みを観察する。１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％ ＢＳＡおよび２．５％ ＤＭＳＯを含有する溶液で反応を行った。このアッセイの最終基質濃度は、ＡＴＰ ９０μＭおよびｐＥ４Ｙ ０．５ｍｇ／ｍｌであった（両者ともＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（ミズーリ州セントルイス）から）。本発明の化合物の最終濃度は、一般的に０．０１〜５μＭであった。典型的には、試験化合物の１０ｍＭ ＤＭＳＯストックから順次希釈し、１２点の滴定を行なった。室温で反応を行った。
放射分析フィルター−結合アッセイを用いて、ＦＬＴ−３活性を阻害する能力について化合物をスクリーニングした。このアッセイは、基質ポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１（ｐＥ４Ｙ）への３３Ｐ取り込みを観察する。１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％ ＢＳＡおよび２．５％ ＤＭＳＯを含有する溶液で反応を行った。このアッセイの最終基質濃度は、ＡＴＰ ９０μＭおよびｐＥ４Ｙ ０．５ｍｇ／ｍｌであった（両者ともＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（ミズーリ州セントルイス）から）。本発明の化合物の最終濃度は、一般的に０．０１〜５μＭであった。典型的には、試験化合物の１０ｍＭ ＤＭＳＯストックから順次希釈し、１２点の滴定を行なった。室温で反応を行った。
２種類のアッセイ溶液を調製した。溶液１は、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍｇ／ｍｌ ｐＥ４Ｙおよび１８０ｍＭ ＡＴＰ（各反応ごとに０．３ｍＣｉの［γ−３３Ｐ］ＡＴＰを含有する）を含有する。溶液２は、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＤＴＴ、０．０２％ ＢＳＡおよび３ｎＭ ＦＬＴ−３を含有する。溶液１ ５０μｌおよび本発明の化合物２．５ｍｌをそれぞれ混合することによって、９６ウェルプレートでアッセイを行なった。溶液２を用いて反応を開始させた。室温で２０分間インキュベートした後、０．４ｍＭのＡＴＰを含有する２０％ＴＣＡ５０μｌを用いて反応を停止させた。次いで、全反応物をフィルタープレートに移し、ＴＯＭＴＥＣ（コネティカット州ハムデン）製Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ ９６００によって５％ＴＣＡで洗浄した。ｐＥ４ｙへの３３Ｐ取り込み量は、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｃｏｕｎｔｅｒ（コネティカット州メリデン）で分析した。Ｐｒｉｓｍソフトウェアでデータを解析し、ＩＣ５０またはＫｉを得た。
（実施例１６：ミクロソーム安定性アッセイ）
さまざまな種（雄ＣＤ−１マウス、雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット、雄Ｂｅａｇｌｅイヌ、雄Ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓサルおよびプールしておいた性別混合のヒト）由来のミクロソームの減少時間プロフィールを作成することによって、ミクロソーム安定性をモニタリングした。化合物のＤＭＳＯストック溶液（典型的には１０ｍＭ）を希釈してアセトニトリル溶液（０．５ｍＭ）を得ることによって、化合物のスパイク溶液を作成した。化合物（最終濃度５μＭ）を、肝臓ミクロソームタンパク質（１ｍｇ／ｍＬ）およびβ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート還元形態（ＮＡＤＰＨ）−再生システム（ＲＧＳ）［２ｍＭのβ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート（ＮＡＤＰ）、２０．５ｍＭのイソクエン酸、１ｍＬあたり０．５Ｕのイソクエン酸デヒドロゲナーゼ、３０ｍＭの塩化マグネシウムおよび０．１Ｍ リン酸バッファー（ＰＢ）ｐＨ７．４からなる］からなる最終反応混合物（１０００μＬ）とともに、０．１Ｍ ＰＢ（ｐＨ７．４）存在下でインキュベートした。
さまざまな種（雄ＣＤ−１マウス、雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット、雄Ｂｅａｇｌｅイヌ、雄Ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓサルおよびプールしておいた性別混合のヒト）由来のミクロソームの減少時間プロフィールを作成することによって、ミクロソーム安定性をモニタリングした。化合物のＤＭＳＯストック溶液（典型的には１０ｍＭ）を希釈してアセトニトリル溶液（０．５ｍＭ）を得ることによって、化合物のスパイク溶液を作成した。化合物（最終濃度５μＭ）を、肝臓ミクロソームタンパク質（１ｍｇ／ｍＬ）およびβ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート還元形態（ＮＡＤＰＨ）−再生システム（ＲＧＳ）［２ｍＭのβ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート（ＮＡＤＰ）、２０．５ｍＭのイソクエン酸、１ｍＬあたり０．５Ｕのイソクエン酸デヒドロゲナーゼ、３０ｍＭの塩化マグネシウムおよび０．１Ｍ リン酸バッファー（ＰＢ）ｐＨ７．４からなる］からなる最終反応混合物（１０００μＬ）とともに、０．１Ｍ ＰＢ（ｐＨ７．４）存在下でインキュベートした。
あらかじめインキュベートしておいたＲＧＳ（２５０μＬ）を、予めインキュベートしておいたミクロソーム／ＶＲＴ／ＰＢ混合物（両者とも３７℃で１０分間インキュベートしておいた）に添加して反応を開始させた。Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆバイアル（１．５ｍｌ）内で、３７℃まで加熱するように改変し、Ｍｕｌｔｉｐｒｏｂｅ ＩＩ ＨＴ Ｅｘ自動化液体ハンドラーを取り付けたヒーターシェーカー（２つのプレートヒーターをデッキに固定し、Ｐａｃｋａｒｄ Ｍａｎｕａｌ Ｈｅａｔｅｒにより制御されたＤＰＣ Ｍｉｃｒｏｍｉｘ ５（設定 フォーム２０、強度４））でサンプルをインキュベートした。液体ハンドラーは、インキュベーション０分後、２分後、１０分後、３０分後および６０分後にミクロソームインキュベーション混合物をサンプリングし、冷メタノール１００μＬを含有する停止ブロック（９６ウェルブロック）にアリコート（１００μＬ）を移すようにプログラミングされていた（ＷｉｎＰＲＥＰソフトウェア）。停止混合物中の有機物の％は、適切な容積の水溶性物質／有機物（典型的にはメタノール：水 ５０：５０を１００μＬ）を添加することによって分析用に最適化された。
分析の前に、停止ブロックをシェーカー（ＤＰＣ Ｍｉｃｒｏｍｉｘ ５ １０分、フォーム２０、強度５）に置き、タンパク質を沈殿させた。このブロックを遠心分離した（Ｊｏｕａｎ ＧＲ４１２ ２０００ｒｐｍ、１５分、４℃）。サンプルのアリコート（２００μＬ）を分析ブロックに移し、分析前にこのブロックを再び遠心分離した（Ｊｏｕａｎ ＧＲ４１２ ２０００ｒｐｍ、５分、４℃）。液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）によってＶＲＴの消失をモニタリングすることによって減少プロフィールを決定した。サンプルを分析カラムに注入した（２０μＬ Ａｇｉｌｅｎｔ １１００液体クロマトグラフィーシステム、オートサンプラー付）。移動相は、水＋０．０５％（ｖ／ｖ）ギ酸（Ａ）およびメタノール＋０．０５％（ｖ／ｖ）ギ酸（Ｂ）からなっていた。
目的の化合物に最適化した勾配法を行ない、分析カラムから化合物を溶出させた。合計測定時間は６分であり、流速は０．３５ｍＬ／分であった。カラムからの流出物は全て、測定時間０．５〜５．９分にＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｑｕａｔｔｒｏ ＬＣタンデム質量分析計のエレクトロスプレーイオン化源（ポジティブモード）に入った。質量分析計は、目的の化合物に最適化したものであった。全てのインキュベーションは２ッ組で行い、結果は、０分のサンプルと比較して、３０分または６０分のサンプルに残っている親の％としてあらわした。
（実施例１７：細胞増殖および生存率の分析）
ＥＣＡＣＣから得たＣｏｌｏ２０５細胞を用い、以下に示すアッセイを用いて、細胞増殖を阻害する能力および細胞生存率に与える影響について化合物をスクリーニングした。
ＥＣＡＣＣから得たＣｏｌｏ２０５細胞を用い、以下に示すアッセイを用いて、細胞増殖を阻害する能力および細胞生存率に与える影響について化合物をスクリーニングした。
Ｃｏｌｏ２０５細胞を９６ウェルプレートに接種し、順に希釈した化合物を２ッ組でウェルに添加した。コントロール群は、未処理の細胞と、化合物の希釈剤（０．１％ＤＭＳＯのみ）と、細胞を含まない培地とを含んでいた。次いで、５％ ＣＯ２／９５％湿度で、細胞を３７℃で７２時間または９６時間インキュベートした。
増殖を測定するために、実験の終了の３時間前に、０．５μＣｉの３Ｈチミジンを各ウェルに添加した。次いで、細胞を回収し、Ｗａｌｌａｃマイクロプレートβカウンターにより、取り込まれた放射活性を計数した。Ｐｒｏｍｅｇａ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６ＡＱを用いて細胞生存率を評価し、ＭＴＳ変換率を測定した。Ｐｒｉｓｍ ３．０（ＧｒａｐｈＰａｄ）またはＳｏｆｔＭａｘ Ｐｒｏ ４．３．１ ＬＳ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）ソフトウェアを用いて用量応答曲線を算出した。
（実施例１８：Ａｂｌキナーゼ阻害アッセイおよび阻害定数Ｋｉの決定）
標準的な共役酵素アッセイ（Ｆｏｘら，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．，７，ｐｐ．２２４９（１９９８））を用いて、Ｎ−末端が切断された（Δ２７）Ａｂｌキナーゼの活性を阻害する能力について化合物をスクリーニングした。１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ ＮａＣｌ、３００μＭ ＮＡＤＨ、１ｍＭ ＤＴＴおよび３％ ＤＭＳＯを含有する溶液で反応を行った。このアッセイの最終基質濃度は、ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、ミズーリ州セントルイス）１１０μＭおよびペプチド（ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ（カリフォルニア州サニーベール））７０μＭであった。２１ｎＭ Ａｂｌキナーゼを用いて３０℃で反応を行った。共役酵素システムの成分の最終濃度は、２．５ｍＭ ホスホエノールピルベート、２００μＭ ＮＡＤＨ、６０μｇ／ｍｌ ピルベートキナーゼおよび２０μｇ／ｍｌ ラクテートデヒドロゲナーゼであった。
標準的な共役酵素アッセイ（Ｆｏｘら，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．，７，ｐｐ．２２４９（１９９８））を用いて、Ｎ−末端が切断された（Δ２７）Ａｂｌキナーゼの活性を阻害する能力について化合物をスクリーニングした。１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ ＮａＣｌ、３００μＭ ＮＡＤＨ、１ｍＭ ＤＴＴおよび３％ ＤＭＳＯを含有する溶液で反応を行った。このアッセイの最終基質濃度は、ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、ミズーリ州セントルイス）１１０μＭおよびペプチド（ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ（カリフォルニア州サニーベール））７０μＭであった。２１ｎＭ Ａｂｌキナーゼを用いて３０℃で反応を行った。共役酵素システムの成分の最終濃度は、２．５ｍＭ ホスホエノールピルベート、２００μＭ ＮＡＤＨ、６０μｇ／ｍｌ ピルベートキナーゼおよび２０μｇ／ｍｌ ラクテートデヒドロゲナーゼであった。
上に列挙した試薬のうち、ＡＴＰおよび目的の試験化合物をのぞく全てを含有するアッセイストックバッファー溶液を調製した。アッセイストックバッファー溶液（６０μｌ）を、最終濃度が典型的には０．００２μＭ〜３０μＭの目的の試験化合物２μｌとともに９６ウェルで３０℃で１０分間インキュベートした。典型的には、試験化合物のＤＭＳＯストック（１ｍＭ化合物ストック）を用いて娘プレートに順次希釈し、１２点の滴定を行なった。ＡＴＰ ５μｌ（最終濃度１１０μＭ）を添加し、反応を開始させた。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘプレートリーダー（カリフォルニア州サニベール）で３０℃で１０分間かけて反応速度を得た。残りの速度データから、非線形回帰を用い、インヒビター濃度の関数としてＫｉ値を決定した（Ｐｒｉｓｍ ３．０、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、カリフォルニア州サンディエゴ）。
化合物１４はＡｂｌキナーゼを阻害することがわかった。
（実施例１９：変異Ａｂｌキナーゼ（Ｔ３１５Ｔ）活性阻害アッセイおよび阻害定数ＩＣ５０の決定）
Ｕｐｓｔａｔｅ Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｄｕｎｄｅｅ，ＵＫ）でヒトＡｂｌのＴ３１５Ｉ変異形態を阻害する能力について化合物をスクリーニングした。最終反応容積２５μｌで、ヒトＡｂｌのＴ３１５Ｉ変異（５〜１０ｍＵ）を８ｍＭ ＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、５０μＭ ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫ、１０ｍＭ 酢酸Ｍｇ、［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（特異的な活性約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、最終的なアッセイ濃度１０ｍＭ）および目的の試験化合物とともに最終濃度が０〜４μｎＭの範囲でインキュベートした。ＭｇＡＴＰ混合物を添加することによって反応を開始した。室温で４０分間インキュベートした後、３％リン酸溶液５μｌを添加することによって反応を停止させた。反応物１０μｌをＰ３０濾過マットの上に置き、７５ｍＭ リン酸で５分間の洗浄を３回繰り返し、メタノールで１回洗浄し、乾燥させてシンチレーション計数した。阻害ＩＣ５０値は、インヒビター濃度の関数として残った酵素活性の非線形回帰分析から決定した（Ｐｒｉｓｍ ３．０，Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，カリフォルニア州サンディエゴ）。
Ｕｐｓｔａｔｅ Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｄｕｎｄｅｅ，ＵＫ）でヒトＡｂｌのＴ３１５Ｉ変異形態を阻害する能力について化合物をスクリーニングした。最終反応容積２５μｌで、ヒトＡｂｌのＴ３１５Ｉ変異（５〜１０ｍＵ）を８ｍＭ ＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、５０μＭ ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫ、１０ｍＭ 酢酸Ｍｇ、［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（特異的な活性約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、最終的なアッセイ濃度１０ｍＭ）および目的の試験化合物とともに最終濃度が０〜４μｎＭの範囲でインキュベートした。ＭｇＡＴＰ混合物を添加することによって反応を開始した。室温で４０分間インキュベートした後、３％リン酸溶液５μｌを添加することによって反応を停止させた。反応物１０μｌをＰ３０濾過マットの上に置き、７５ｍＭ リン酸で５分間の洗浄を３回繰り返し、メタノールで１回洗浄し、乾燥させてシンチレーション計数した。阻害ＩＣ５０値は、インヒビター濃度の関数として残った酵素活性の非線形回帰分析から決定した（Ｐｒｉｓｍ ３．０，Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，カリフォルニア州サンディエゴ）。
（実施例２０：Ａｒｇ（Ａｂｌ−２）、ＦＧＦＲ１、ＭＥＬＫ、ＭＬＫ１、ＭｕＳＫ、ＲｅｔおよびＴｒｋＡの阻害アッセイ）
当業者に既知のスクリーニング法を用いて、Ａｒｇ（Ａｂ１−２）、ＦＧＦＲ１、ＭＥＬＫ、ＭＬＫ１、ＭｕＳＫ、ＲｅｔおよびＴｒｋＡを阻害する能力について化合物Ｉ−１をスクリーニングした。上述の酵素は全て、ＡＴＰのＫｍまたはそれに近いＡＴＰ濃度でスクリーニングした。
当業者に既知のスクリーニング法を用いて、Ａｒｇ（Ａｂ１−２）、ＦＧＦＲ１、ＭＥＬＫ、ＭＬＫ１、ＭｕＳＫ、ＲｅｔおよびＴｒｋＡを阻害する能力について化合物Ｉ−１をスクリーニングした。上述の酵素は全て、ＡＴＰのＫｍまたはそれに近いＡＴＰ濃度でスクリーニングした。
以下の表５は、実施例２０から得たＫｉ値を示す。
Claims (15)
- 式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩：
Ｒ２はＣ１〜３アルキルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ９は、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜３アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１〜３アルキル）またはＣＦ３であり、
ｐは１〜２である〕。 - Ｒ２がメチルである、請求項１に記載の化合物。
- ｐが１である、請求項２に記載の化合物。
- Ｒ９がオルト位で置換されている、請求項２に記載の化合物。
- Ｒ９がオルト位で置換されている、請求項３に記載の化合物。
- Ｒ９がＦ、ＣｌまたはＣＦ３である、請求項５に記載の化合物。
- 以下のものから選択される、請求項１に記載の化合物
- 請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとを含む、薬学的組成物。
- 生体サンプルにおいてＡｕｒｏｒａプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、該生体サンプルと請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物とを接触させる工程を含み、ここで、該生体サンプルは人体ではない、方法。
- 患者における増殖性障害を処置するための組成物であって、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物を含む、組成物。
- 前記増殖性障害が、処置の必要な患者における黒色腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、神経芽細胞腫、または結腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、頸部癌、肺癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の癌、腎癌（ｒｅｎａｌ ｃａｎｃｅｒ）、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌、脳癌（神経膠腫）、頭部および頸部の癌、腎癌（ｋｉｄｎｅｙ ｃａｎｃｅｒ）、肝臓癌から選択される癌、黒色腫、肉腫、または甲状腺癌から選択され、該組成物が、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物を含む、請求項１０に記載の組成物。
- 処置の必要な被検体における癌を処置するための組成物であって、該組成物は、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含み、該組成物は、別の治療薬剤と逐次投与されるか、または同時に投与されることを特徴とする、組成物。
- 前記治療薬剤が、タキサン、ｂｃｒ−ａｂｌインヒビター、ＥＧＦＲインヒビター、ＤＮＡ損傷剤および代謝拮抗物質から選択される、請求項１２に記載の組成物。
- 前記治療薬剤が、パクリタキセル、グリーベック、ダサチニブ、ニロチニブ、タルセバ、イレッサ、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、アントラサイクリン、ＡｒａＣおよび５−ＦＵから選択される、請求項１２に記載の組成物。
- 前記治療薬剤が、カンプトテシン、ドキソルビシン、イダルビシン、シスプラチン、タキソール、タキソテール、ビンクリスチン、タルセバ、ＭＥＫインヒビター、Ｕ０１２６、ＫＳＰインヒビター、ボリノスタット、グリーベック、ダサチニブおよびニロチニブから選択される、請求項１２に記載の組成物。
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