ES2534444T3

ES2534444T3 - Derivados de pirazolopirimidina

Info

Publication number: ES2534444T3
Application number: ES12715201.5T
Authority: ES
Inventors: Zhengming Du; Rajender Reddy Leleti; Yugang Liu; Wolfgang Miltz; Berndt Oberhauser; Andrea Vaupel; Juraj Velcicky; Klaus Weigand
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2011-04-01
Filing date: 2012-03-30
Publication date: 2015-04-23
Anticipated expiration: 2032-03-30
Also published as: AR085750A1; TW201245203A; PL2694513T3; PT2694513E; EP2694513B1; JP2014514293A; US20120252778A1; CA2831929A1; WO2012131633A1; CN103502248B; BR112013025001A2; KR20140023331A; US8748435B2; MX2013011421A; AU2012235665A1; JP5963843B2; EP2694513A1; EA201391440A1; UY33976A; CN103502248A

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una sal de este farmacéuticamente aceptable,**Fórmula** en donde R1 es H o alquilo C1-C6; R2 y R3 son independientemente uno del otro H o alquilo C1-C6; A es un grupo de enlace bivalente seleccionado del grupo que consiste de: - CH>=CH-, -CH>=CH-CH2-,-CH2-CH>=CH-, -CH2-CH2-CH2-, -CH>=CH-C(O)-, -C(O)-CH>=CH-, -CH2-CH2-C(O)-, -C(O)- CH2-CH2-, -C(O)-NH-CH2-, -CH2-NH-C(O)-, -O-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-O-,**Fórmula** (en donde un * indica el enlace (o lugares de enlace)); R representa un heterociclilo o cicloalquilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido 1 a 4 veces; y R4 es H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halógeno, hidroxi, ciano o trifluorometilo.

Description

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06-04-2015

DESCRIPCIÓN

Derivados de pirazolopirimidina

La presente invención se refiere a derivados de pirazolopirimidina, a los métodos para preparar estos, a las combinaciones y la composición farmacéutica que los comprende, y a su uso en el tratamiento de enfermedades y 5 trastornos que pueden implicar, por ejemplo enfermedades autoinmunes, angiogénesis, dolor, y/o enfermedades inflamatorias.

Antecedentes:

Existe una necesidad de enfoques nuevos e innovadores para el tratamiento de la artritis reumatoide y de otras enfermedades autoinmunes, ya que aún no existen tratamientos ideales disponibles. Además, parece que el 10 receptor de GPR4 podría estar asociado con el sistema autoinmune.

Por lo tanto, la presente invención se dirige a la interacción del receptor GPR4 con compuestos de bajo peso molecular, especialmente con compuestos GPR4 selectivos, especialmente con antagonistas de los receptores GPR4. Este enfoque puede proveer una ruta innovadora para el tratamiento de enfermedades o trastornos que implican el sistema autoinmune, tales como a modo de ejemplo, el tratamiento del dolor, en particular, en asociación 15 con procesos inflamatorios, tratamiento de enfermedades o trastornos inflamatorios, o tratamiento de enfermedades

o trastornos que implican la angiogénesis .

Técnica anterior:

El documento WO2009/144201 describe los derivados de imidazopiridina que pueden ser eficaces en el tratamiento de una enfermedad o trastorno que se está asociado con la interacción del receptor GPR4.

20 La presente invención describe en una modalidad un compuesto de fórmula (I) o una sal de este farmacéuticamente aceptable,

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en donde

R1 es H o alquilo C1-C6; 25 R2 y R3 son independientemente uno del otro H o alquilo C1-C6;

A es un grupo de enlace bivalente seleccionado del grupo que consiste en:

-CH=CH-, -CH=CH-CH2-,-CH2-CH=CH-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-C(O)-, -C(O)-CH=CH-, -CH2-CH2-C(O)-, -C(O)-

CH2-CH2-, -C(O)-NH-CH2-, -CH2-NH-C(O)-, -O-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-O-,

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(en donde un * indica el enlace (o lugares de unión));

R representa un heterociclilo o cicloalquilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido 1 a 4 veces; y R4 es H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halógeno, hidroxi, ciano o trifluorometilo. La presente invención describe en otra modalidad un compuesto de fórmula (I') o una sal de este farmacéuticamente

aceptable,

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en donde 10 R1 es H o alquilo C1-C6;

R2 y R3 son independientemente uno del otro H o alquilo C1-C6; A es un grupo de enlace bivalente seleccionado del grupo que consiste en: -CH=CH-, -CH=CH-CH2-,-CH2-CH=CH-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-C(O)-, -C(O)-CH=CH-, -CH2-CH2-C(O)-, -C(O)-

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(en donde un * indica el enlace (o lugares de unión));

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R representa una azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, ciclohexano o ciclopentano, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido de 1 a 4 veces por oxo (= O); hidroxi; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido una o más veces por hidroxi, oxo (= O), amino opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C6-carbonilo, mono alquilo C1C6-amino opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C6-carbonilo, di-alquilo C1-C6-amino, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6

5 carbonilo o tri-alquilo C1-C6 sililoxi; tetrazol opcionalmente sustituido por alquilo C1-C6; un grupo hidroxipirrolidinacarbonilo; un grupo hidroxipirrolidina-aminocarbonilo o un grupo hidroxipirrolidina-carbonilamino; y

R4 es H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halógeno, hidroxi, ciano o trifluorometilo.

Los compuestos de la invención, por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) o (I’) o sus sales, por ejemplo, las sales de estos farmacéuticamente aceptables, pueden modular las interacciones de GPR4, por ejemplo como 10 antagonistas de GPR4.

En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I”) o una sal de este farmacéuticamente aceptable,

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en donde 15 R1 es H o alquilo C1-C6;

R2 y R3 son independientemente uno del otro H o alquilo C1-C6;

A es un grupo de enlace bivalente seleccionado del grupo que consiste en:

-CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-C(O)-, -CH2-CH2-C(O)-, -C(O)-NH-CH2-, -O-CH2-,-O -OCH2-

CH2-,

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(en donde un * indica el enlace (o lugares de unión));

R representa una azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, ciclohexano o ciclopentano, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido de 1 a 4 veces por oxo (= O); hidroxi; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido una o más veces por hidroxi, oxo (= O), amino opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C6-carbonilo, mono alquilo C1

25 C6-amino opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C6-carbonilo, di-alquilo C1-C6-amino, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6carbonilo o tri-alquilo C1-C6 sililoxi; tetrazol opcionalmente sustituido por alquilo C1-C6; un grupo hidroxipirrolidinacarbonilo; un grupo hidroxipirrolidina-aminocarbonilo o un grupo hidroxipirrolidina-carbonilamino; y

R4 es H o alquilo C1-C6.

En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II) o una sal de este farmacéuticamente 30 aceptable,

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en donde

R1 es H o alquilo C1-C6;

R2 y R3 son independientemente uno del otro H o alquilo C1-C6;

5 R representa un heterociclilo o cicloalquilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido de 1 a 4 veces por oxo (= O); hidroxi; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido una o más veces por hidroxi, oxo (= O), amino opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C6-carbonilo, mono alquilo C1-C6-amino opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C6-carbonilo, di-alquilo C1-C6-amino, alcoxi C1-C6, o alcoxi C1-C6-carbonilo; tetrazol opcionalmente sustituido por alquilo C1-C6; un grupo hidroxipirrolidina-carbonilo; un grupo hidroxipirrolidina-aminocarbonilo o un grupo

10 hidroxipirrolidina-carbonilamino; y

R4 es H o alquilo C1-C6.

En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (III) o una sal de este farmacéuticamente aceptable,

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15 en donde

R1 es H o alquilo C1-C6;

R2 y R3 son independientemente uno del otro H o alquilo C1-C6;

R representa una azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, ciclohexano o ciclopentano, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido de 1 a 4 veces por oxo (= O); hidroxi; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido

20 una o más veces por hidroxi, oxo (= O), amino opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C6-carbonilo, mono alquilo C1C6-amino opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C6-carbonilo, di-alquilo C1-C6-amino, alcoxi C1-C6, o alcoxi C1-C6carbonilo; tetrazol opcionalmente sustituido por alquilo C1-C6; un grupo hidroxipirrolidina-carbonilo; un grupo hidroxipirrolidina-aminocarbonilo o un grupo hidroxipirrolidina-carbonilamino; y

R4 es H o alquilo C1-C6.

25 En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (IV) o una sal de este farmacéuticamente aceptable,

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en donde

R1 es H o alquilo C1-C6;

R2 y R3 son independientemente uno del otro H o alquilo C1-C6;

5 R representa una azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, ciclohexano o ciclopentano, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido de 1 a 4 veces por oxo (= O); hidroxi; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido una o más veces por hidroxi, oxo (= O), amino opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C6-carbonilo, mono alquilo C1C6-amino opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C6-carbonilo, di-alquilo C1-C6-amino, alcoxi C1-C6, o alcoxi C1-C6carbonilo; tetrazol opcionalmente sustituido por alquilo C1-C6; un grupo hidroxipirrolidina-carbonilo; un grupo

10 hidroxipirrolidina-aminocarbonilo o un grupo hidroxipirrolidina-carbonilamino; y

R4 es H o alquilo C1-C6.

En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (V) o una sal de este farmacéuticamente aceptable,

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15 en donde

R1 es H o alquilo C1-C6;

R2 y R3 son independientemente uno del otro H o alquilo C1-C6;

R4 es H o alquilo C1-C6.

25 En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con las fórmulas anteriores (I), (I’), (I”), (II), (III),

(IV) y/o (V), o una sal de este farmacéuticamente aceptable, en donde R se selecciona de piperidina y piperazina cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido una o más veces por oxo (= O); hidroxi; alquilo C1-C6

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opcionalmente sustituido una o más veces por hidroxi, oxo (= O ), amino opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C6carbonilo, mono alquilo C1-C6-amino opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C6-carbonilo, di-alquilo C1-C6-amino, alcoxi C1-C6, o alcoxi C1-C6-carbonilo; o tetrazol opcionalmente sustituido por alquilo C1-C6;

y los sustituyentes restantes son como se definen anteriormente.

En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula general (II), o una sal de este farmacéuticamente aceptable, en donde

R1 es H o alquilo C1-C6, en particular etilo;

R2 y R3 son independientemente uno del otro H o alquilo C1-C6, en particular H o metilo;

R representa un heterociclilo que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo en donde uno a cuatro átomos en el anillo son un heteroátomo (siendo por lo tanto los átomos en el anillo restantes, carbono), que puede estar opcionalmente sustituido de 1 a 4 veces por hidroxilo, tiol, ciano, nitro, oxo, alquilimino, alquilo C1-C4, alquenilo C1-C4, alquinilo C1-C4, alcoxi C1-C4, tioalquilo C1-C4, alqueniloxi C1-C4, alquiniloxi C1-C4, halógeno, alquilo C1-C4-carbonilo, carboxi, alcoxi C1-C4-carbonilo, amino, alquilo C1-C4-amino, di-alquilo C1-C4-amino, alquilo C1-C4-aminocarbonilo, di-alquilo C1-C4-aminocarbonilo, alquilo C1-C4-carbonilamino, alquilo C1-C4-carbonilo(alquilo C1-C4)amino, hidroxipirrolidinilcarbonilo, por ejemplo 3-hidroxipirrolidin-2-il-carbonilo, alquilo C1-C4-1H-tetrazolil, por ejemplo, 1-metil-1H-tetrazol-5ilo, sulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, alquilo C1-C4-aminosulfonilo donde cada uno de los grupos de hidrocarburos mencionados anteriormente (por ejemplo, residuos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi) puede estar adicionalmente sustituido por uno o más residuos seleccionados independientemente en cada aparición entre grupos amino, alquilo C1-C4-amino, di-alquilo C1-C4-amino, alquilo C1-C4-carbonilamino, alquilo C1-C4-carbonilo, halógeno, hidroxilo o alcoxi C1-C4;

y

R4 es H o alquilo C1-C6.

R1 es etilo;

R2 y R3 son independientemente uno del otro metilo;

R representa un heterociclilo que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo en donde uno a cuatro, especialmente uno o dos átomos en el anillo son un heteroátomo (siendo, por lo tanto los átomos en el anillo restantes, carbono), que puede estar opcionalmente sustituido 1 a 2 veces por oxo (= O) ; hidroxi; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido una

o más veces por hidroxi, oxo (= O), amino opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C6-carbonilo, mono alquilo C1-C6amino opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C6-carbonilo, di-alquilo C1-C6-amino, alcoxi C1-C6, o alcoxi C1-C6carbonilo; o tetrazol opcionalmente sustituido por alquilo C1-C6; y

R4 es H.

En otra modalidad, la invención se refiere a los compuestos de acuerdo con la fórmula general (II), o una sal de este farmacéuticamente aceptable, en donde

R1 es etilo;

R2 y R3 son independientemente uno del otro metilo;

R representa un heterociclilo que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, en donde uno a cuatro, especialmente uno o dos átomos en el anillo son un heteroátomo (siendo, por lo tanto los átomos en el anillo restantes, carbono), que puede estar opcionalmente sustituido 1 a 2 veces por hidroxi; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido una o más veces por hidroxi, oxo (=O), amino opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C6-carbonilo, di-alquilo C1-C6-amino, alcoxi C1-C6, o alcoxi C1-C6-carbonilo; y R4 es H.

En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II) o una sal de este farmacéuticamente aceptable, en donde

R1 es H o alquilo C1-C6;

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R2 y R3 son independientemente uno del otro H o alquilo C1-C6;

R representa una azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, ciclohexano o ciclopentano, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido de 1 a 4 veces por oxo (= O); hidroxi; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido una o más veces por hidroxi, oxo (= O), amino opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C6-carbonilo, mono alquilo C1C6-amino opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C6-carbonilo, di-alquilo C1-C6-amino, alcoxi C1-C6, o alcoxi C1-C6carbonilo; tetrazol opcionalmente sustituido por alquilo C1-C6; un grupo hidroxipirrolidina-carbonilo; un grupo hidroxipirrolidina-aminocarbonilo o un grupo hidroxipirrolidina-carbonilamino; y

R4 es H o alquilo C1-C6.

En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con las fórmulas anteriores (I), (I’), (I”), (II), (III),

(IV) y/o (V), o una sal de este farmacéuticamente aceptable, en donde

R1 es alquilo C1-C2;

R2 y R3 son independientemente uno del otro metilo;

R significa piperidina o piperazina que puede estar opcionalmente sustituido 1 a 2 veces por alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido una o más veces por hidroxi, oxo (=O), amino opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C6carbonilo, o mono alquilo C1-C6-amino opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C6-carbonilo; y

R4 es H.

En otra modalidad, la invención se refiere a los compuestos de acuerdo con las fórmulas anteriores (I), (I’), (I”), (II), (III), (IV) y/o (V), o una sal de este farmacéuticamente aceptable, en donde R1 es etilo; R2 y R3 son independientemente uno del otro metilo; R significa piperidina o piperazina que puede estar opcionalmente sustituido 1 a 2 veces por alquilo C1-C6

opcionalmente sustituido una o más veces por hidroxi, oxo (= O), o mono alquilo C1-C6-amino; y R4 es H. En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con las fórmulas anteriores (I), (I’), (I”), (II), (III),

(IV) y/o (V), o una sal de este farmacéuticamente aceptable, en donde R1 es etilo; R2 y R3 son independientemente uno del otro metilo; R representa un 4-piperidinilo o 1-piperazinilo que puede estar opcionalmente sustituido 1 a 2 veces por alquilo C1-

C6 opcionalmente sustituido una o más veces por hidroxi, oxo (= O), o mono alquilo C1-C6-amino; y R4 es H. En otra modalidad, la invención se refiere a los compuestos de acuerdo con las fórmulas anteriores (I), (I’), (I”), (II),

(III), (IV) y/o (V), o una sal de estos farmacéuticamente aceptable, en donde R1 es etilo; R2 y R3 son independientemente uno del otro metilo; R significa 4-piperidinilo o 1-piperazinilo que puede estar opcionalmente sustituido una vez con alquilo C1-C6

opcionalmente sustituido 1 -3 veces por hidroxi, oxo (= O), o mono alquilo C1-C6-amino; y R4 es H. En otra modalidad, la invención se refiere a los compuestos de acuerdo con las fórmulas anteriores (I), (I’), (I”), (II),

(III), (IV) y/o (V), o una sal de estos farmacéuticamente aceptable, en donde

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R1 es etilo;

R2 y R3 son independientemente uno del otro metilo;

R representa un 4-piperidinilo o 1-piperazinilo que puede estar opcionalmente sustituido una vez con alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido 1 -3 veces por hidroxi, oxo (=O), o mono alquilo C1-C6-amino, con la condición de que 5 alquilo C1-C6 no puede ser no sustituido cuando el alquilo C1-C6 está unido a un átomo de N;

y

R4 es H.

En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de la invención, por ejemplo, a un compuesto de acuerdo con las fórmulas anteriores (I), (I’), (I”), (II), (III), (IV) y/o (V), o una sal de este farmacéuticamente aceptable, en 10 donde R representa una azetidina, piperidina, o piperazina, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido de 1 a 4 veces por oxo (= O); hidroxi; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido una o más veces por hidroxi, oxo (= O), amino opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C6-carbonilo, mono alquilo C1-C6-amino opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C6-carbonilo, di-alquilo C1-C6-amino, alcoxi C1-C6, o alcoxi C1-C6-carbonilo; tetrazol opcionalmente sustituido por alquilo C1-C6, un grupo hidroxipirrolidina-carbonilo; un grupo hidroxipirrolidina

15 aminocarbonilo o un grupo hidroxipirrolidina-carbonilamino, con la condición de que cuando la azetidina, piperidina, o piperazina están sustituidas en el átomo de N, dicho sustituyente no deberá ser alquilo C1-C6 no sustituido.

En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con las fórmulas anteriores (I), (I’), (I”), (II), (III), (IV) y/o (V), o una sal de este farmacéuticamente aceptable, en donde

R1 es alquilo C1-C2, en particular etilo;

20 R2 y R3 son independientemente uno del otro metilo;

R4 es H; y

R se selecciona entre el grupo de

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en donde un * indica el lugar de unión. 25 En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con las fórmulas anteriores (II), (III), (IV) o (V),

o una sal de este farmacéuticamente aceptable, en donde R1 es etilo;

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R2 y R3 son independientemente uno del otro metilo; R4 es hidrógeno; y R se selecciona entre el grupo de

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5 en donde un * indica el lugar de unión. En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con las fórmulas anteriores (II), (III), (IV) o (V),

o una sal de este farmacéuticamente aceptable, en donde R1 es etilo; R2 y R3 son independientemente uno del otro metilo;

10 R4 es hidrógeno; y R se selecciona entre el grupo de

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en donde un * indica el lugar de unión. En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con las fórmulas anteriores (II), o (III), o una

15 sal de este farmacéuticamente aceptable, en donde R1 es etilo; R2 y R3 son independientemente uno del otro metilo; R4 es hidrógeno; y R se selecciona entre el grupo de

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en donde un * indica el lugar de unión. En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de la presente invención, en particular de conformidad con las fórmulas anteriores (I), (I’), (I”), (II), (III), (IV) y/o (V), o una sal de este farmacéuticamente aceptable, donde el

5 compuesto se selecciona de: 4-{((E)-2-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-vinil}-piperidin-4-ol, tert-butil éster del ácido 4-{((E)-2-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-vinil}-4-hidroxi

piperidina-1-carboxílico, 3-{((E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-azetidin-3-ol,

10 tert-butil éster del ácido 3-{((E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-3-hidroxi-azetidina1-carboxílico, 4-{((E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-piperidin-4-ol, tert-butil éster del ácido 4-{((E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-4-hidroxi-piperidina

1-carboxílico, 15 4-{3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-propil}-piperidin-4-ol,

tert-butil éster del ácido 4-{3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-propil}-4-hidroxi-piperidina-1carboxílico, (2S,4S)-4-{(E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-2-metil-piperidin-4-ol, 1-{((E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-piperazin-2-ona,

20 (R)-3-(4-{(E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-4-hidroxi-piperidin-1-il)-propano-1,2

diol, 1-((4-{(E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-4-hidroxi-piperidin-1-il)-2-metilaminoetanona,

tert-butil éster del ácido [2-((4-{(E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-4-hidroxi25 piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-metil-carbámico,

((S)-4-{(E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-piperazin-2-il)-metanol, tert-butil éster del ácido (S)-4-{(E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-2-hidroximetilpiperazina-1-carboxílico,

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2-Etil-5,7-dimetil-3-{4-[(E)-3-((S)-3-metil-piperazin-1-il)-propenil]-bencil}-pirazolo[1,5-a]pirimidina, 2-Etil-3-{4-[(E)-3-((S)-3-metoximetil-piperazin-1-il)-propenil]-bencil}-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina, 2-Amino-1-(4-{(E)-3-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-piperazin-1-il)-etanona, 2-Etil-5,7-dimetil-3-(4-{(E)-3-[4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-piperidin-1-il]-propenil}-bencil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina, ((S)-4-{(E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-piperazin-2-ilmetil)-dimetil-amina, tert-butil éster del ácido (R)-2-Dimetilcarbamoil-4-{(E)-3-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]

alil}-piperazina-1-carboxílico,

tert-butil éster del ácido (S)-2-Dimetilaminometil-4-{(E)-3-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]alil}-piperazina-1-carboxílico 2-Etil-5,7-dimetil-3-[4-((E)-3-piperazin-1-il-propenil)-bencil]-pirazolo[1,5-a]pirimidina, (S)-1-(4-{(E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-piperazin-1-il)-3-hidroxi-2-metilamino

propan-1-ona,

(4-{((E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-piperazin-1-il)-((2S,3R)-3-hidroxi-pirrolidin2-il)-metanona, (R)-3-(4-{(E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-piperazin-1-il)-propano-1,2-diol, (R)-1-(tert-Butil-dimetil-silaniloxi)-3-(4-{(E)-3-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-piperazin

1-il)-propan-2-ol, (E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-1-piperazin-1-il-propenone, tert-butil éster del ácido 4-{((E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-acriloil}-piperazina-1

carboxílico, 3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-1-piperazin-1-il-propan-1-ona, tert-butil éster del ácido 4-{3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-propionil}-piperazina-1

carboxílico, 4-((2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-N-piperidin-4-ilmetil-benzamida, 2-Etil-5,7-dimetil-3-[4-(piperidin-4-ilmetoxi)-bencil]-pirazolo[1,5-a]pirimidina, 4-[4-(2-Etil-5,7-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenoximetil]-piperidina-1-carboxílico tert-butil éster del ácido, {4-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenoximetil]-piperidin-1-il}-((2S,3R)-3-hidroxi-pirrolidin-2-il)

metanona, 4-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenoximetil]-ciclohexilamina,

{4-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenoximetil]-ciclohexil}-amida del ácido (2S,3R)-3-Hidroxipirrolidina-2-carboxílico, 4-{2-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenoxi]-etil}-piperidin-4-ol, 2-Etil-5,7-dimetil-3-[4-(2-piperazin-1-il-etoxi)-bencil]-pirazolo[1,5-a]pirimidina, tert-butil éster del ácido 4-{2-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenoxi]-etil}-piperazina-1

carboxílico, 2-Etil-3-{4-[2-((R)-3-metoximetil-piperazin-1-il)-etoxi]-bencil}-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina,

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1-{1-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-1H-pirazol-4-ilmetil}-azetidin-3-ol,

1-{1-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-1H-pirazol-4-ilmetil}-azetidin-3-ilamina, 1-{1-[4-(2-Etil5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-1H-pirazol-4-ilmetil}-piperidin-4-ilamina, 2-Etil-5,7-dimetil-3-[4-(4-piperazin-1-ilmetil-pirazol-1-il)-bencil]-pirazolo[1,5-a]pirimidina, ((R)-4-{1-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-1H-pirazol-4-ilmetil}-piperazin-2-il)-metanol, 2-Etil-5,7-dimetil-3-[4-(4-piperazin-1-ilmetil-[1,2,3]triazol-1-il)-bencil]-pirazolo[1,5-a]pirimidina, 4-{1-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil}-piperidin-4-ol, 4-{1-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil}-4-hidroxipiperidine-1

carboxílico tert-butil éster del ácido, 2-Etil-5,7-dimetil-3-[4-(5-piperidin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-bencil]-pirazolo[1,5-a]pirimidina, tert-butil éster del ácido 4-{N’-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-benzoil]-hidrazinocarbonil}

piperidina-1-carboxílico, 4-{5-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-ciclohexilamina, tert-butil éster del ácido 4-{N’-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-benzoil]-hidrazinocarbonil}

ciclohexil)-carbámico, 4-{1-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil}-piperidin-4-ol, 1-((4-{5-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-piperidin-1-il)-2-metilamino

etanona, and

(S)-1-(4-{5-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-piperidin-1-il)-3-hidroxi-2metilamino-propan-1-ona. En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de la presente invención, en particular de conformidad

con las fórmulas anteriores (I), (I'), (I"), (II), (III), (IV) y/o (V), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto se selecciona de 4-{((E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-2-metil-piperidin-4-ol, 3-((4-{(E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-4-hidroxi-piperidin-1-il)-propano-1,2-diol,

(4-{((E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-piperazin-2-il)-metanol, tert-butil éster del ácido 4-{((E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-2-hidroximetilpiperazina-1-carboxílico,

2-Etil-5,7-dimetil-3-{4-[(E)-3-(3-metil-piperazin-1-il)-propenil]-bencil}-pirazolo[1,5-a]pirimidina, 2-Etil-3-{4-[(E)-3-(3-metoximetil-piperazin-1-il)-propenil]-bencil}-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina, (4-{((E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-piperazin-2-ilmetil)-dimetil-amina, tert-butil éster del ácido 2-Dimetilcarbamoil-4-{(E)-3-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}

piperazina-1-carboxílico,

tert-butil éster del ácido 2-dimetilaminometil-4-{(E)-3-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}piperazina-1-carboxílico, 1-((4-{(E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-piperazin-1-il)-3-hidroxi-2-metilamino

propan-1-ona,

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(4-{((E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-piperazin-1-il)-(3-hidroxipirrolidin-2-il)metanona,

(3-((4-{(E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-piperazin-1-il)-propano-1,2-diol,

1-((tert-Butil-dimetil-silaniloxi)-3-(4-{(E)-3-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo-[1,5-]-pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-piperazin-1il)-propan-2-ol,

{4-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenoximetil]-piperidin-1-il}-(3-hidroxi-pirrolidin-2-il)-metanona,

{4-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenoximetil]-ciclohexil}-amida del ácido 3-hidroxi-pirrolidina-2carboxílico,

2-Etil-3-{4-[2-(3-metoximetil-piperazin-1-il)-etoxi]-bencil}-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina,

(4-{1-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-1H-pirazol-4-ilmetil}-piperazin-2-il)-metanol, y

1-((4-{5-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-piperidin-1-il)-3-hidroxi-2metilamino-propan-1-ona.

Como se utiliza en este documento, el término "halógeno" (o halo) se refiere a flúor, bromo, cloro o yodo, en particular flúor, cloro. Los grupos y fracciones sustituidas con halógeno, tales como alquilo sustituido por halógeno (haloalquilo) pueden ser mono-, poli-o per-halogenados.

Como se utiliza en este documento, el término "heteroátomo" se refiere a átomos de nitrógeno (N), oxígeno (O) o azufre (S), en particular, nitrógeno u oxígeno.

Como se utiliza en este documento, el término "alquilo" se refiere a una fracción hidrocarburo ramificada o no ramificada completamente saturado que tiene hasta 20 átomos de carbono. A menos que se disponga lo contrario, alquilo se refiere a fracciones de hidrocarburo que tienen de 1 a 16 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono, de 1 a 7 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, ndecilo y similares. Un alquilo sustituido es un grupo alquilo que contiene uno o más, tales como uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de grupos halógeno, hidroxi o alcoxi.

Como se utiliza en este documento, el término "alquileno" se refiere a un grupo alquilo divalente como se define anteriormente en este documento, que tiene 1 a 20 átomos de carbono. Comprende de 1 a 20 átomos de carbono, a menos que se disponga lo contrario, alquileno se refiere a fracciones alquileno que tienen de 1 a 16 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono, de 1 a 7 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquileno incluyen, pero no se limitan a, metileno, etileno, n-propileno, iso-propileno, n-butileno, sec-butileno, iso-butileno, tert-butileno, n-pentileno, isopentileno, neopentileno, n-hexileno, 3-metilhexileno, 2,2dimetilpentileno, 2,3-dimetilpentileno, n-heptileno, n-octileno, n-nonileno, n-decileno y similares.

Un alquileno sustituido es un grupo alquileno que contiene uno o más, tal como uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de grupos halógeno, hidroxi o alcoxi.

Como se utiliza en este documento, el término "haloalquilo" se refiere a un alquilo como se define en este documento, que está sustituido por uno o más grupos halo como se define en este documento. El haloalquilo puede ser monohaloalquilo, dihaloalquilo o polihaloalquilo incluyendo perhaloalquilo. Un monohaloalquilo puede tener un yodo, bromo, cloro o flúor dentro del grupo alquilo. Los grupos diihaloalquilo y polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos halo o una combinación de diferentes grupos halo dentro del alquilo. Por lo general, el polihaloalquilo contiene hasta 12, o 10, u 8, o 6, o 4, o 3, o 2 grupos halo. Los ejemplos no limitantes de haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. Un perhalo-alquilo se refiere a un alquilo que tiene todos los átomos de hidrógeno reemplazados con átomos halo.

Como se utiliza en este documento, el término "alcoxi" se refiere a alquilo-O-, en donde alquilo se define en este documento anteriormente. Los ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, tert-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, ciclopropiloxi-, ciclohexiloxi-y similares. Normalmente, los grupos alcoxi tienen 1-16, 1-10, 1-7, más preferiblemente 1-4 átomos de carbono.

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Un alcoxi sustituido es un grupo alcoxi que contiene uno o más, tal como uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de grupos halógeno, hidroxi o alcoxi.

De modo semejante, cada parte alquilo de otros grupos como "alquilaminocarbonilo", "alcoxialquilo", "alcoxicarbonilo", "alcoxicarbonilalquilo", "alquilsulfonilo", "alquilsulfoxilo", "alquilamino", "haloalquilo" tendrá el mismo significado como se describe en la definición antes mencionada de "alquilo".

Como se utiliza en este documento, el término "cicloalquilo" se refiere a grupos hidrocarburo saturados o insaturados, monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos o espirocíclicos de 3-12 átomos de carbono. A menos que se disponga lo contrario, cicloalquilo se refiere a grupos de hidrocarburos cíclicos que tienen entre 3 y 9 átomos de carbono en el anillo o entre 3 y 7 átomos de carbono en el anillo.

Un cicloalquilo sustituido es un grupo cicloalquilo sustituido con uno, o dos, o tres, o cuatro, o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxilo, tiol, ciano, nitro, oxo, alquilimino, alquilo C1-C4, alquenilo C1-C4, alquinilo C1-C4, alcoxi C1-C4, tioalquilo C1-C4, alqueniloxi C1-C4, alquiniloxi C1-C4, halógeno, alquilo C1-C4-carbonilo, carboxi, alcoxi C1-C4-carbonilo, amino, alquilo C1-C4-amino, di-alquilo C1-C4-amino, alquilo C1-C4-aminocarbonilo, di-alquilo C1-C4-aminocarbonilo, alquilo C1-C4-carbonilamino, alquilo C1-C4-carbonilo(alquilo C1-C4)amino, hidroxipirrolidinil-carbonilo por ejemplo, 3-hidroxipirrolidin-2-il-carbonilo, alquilo C1-C4-1H-tetrazolil por ejemplo 1-metil-1 H-tetrazol-5-il, sulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, alquilo C1-C4-aminosulfonilo donde cada uno de los grupos de hidrocarburos mencionados anteriormente (por ejemplo, residuos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi) puede estar adicionalmente sustituido por uno o más residuos seleccionados independientemente en cada aparición entre grupos amino, alquilo C1-C4-amino, di-alquilo C1-C4-amino, alquilo C1-C4-carbonilamino, alquilo C1C4-carbonilo, halógeno, hidroxilo o alcoxi C1-C4. Grupos hidrocarburo monocíclicos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo y ciclohexenilo y similares. Grupos hidrocarburo bicíclicos ejemplares incluyen bornilo, indilo, hexahidroindilo, tetrahidronaftilo, decahidronaftilo, biciclo

[2.1. hexilo, biciclo [2.2. heptilo, biciclo [2.2. heptenilo, 6,6-dimetilbiciclo [3.1. heptilo, 2,6,6-trimetilbiciclo [3.1. heptilo, biciclo [2.2.2] octilo y similares. Grupos hidrocarburo tricíclicos ejemplares incluyen adamantilo y similares. Similarmente, cada parte cicloalquilo de otros grupos como "cicloalquiloxi", "cicloalcoxialquilo", "cicloalcoxicarbonilo", "cicloalcoxi-carbonilalquilo", "cicloalquilsulfonilo", "halocicloalquilo" tendrá el mismo significado como se describe en la definición mencionada anteriormente de "alquilo". Como se utiliza en este documento, el término "arilo" se refiere a un grupo hidrocarburo aromático que tiene 6-20 átomos de carbono en la porción del anillo. Por lo general, el arilo es un arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene de 6-20 átomos de carbono. Además, el término "arilo" como se usa en este documento, se refiere a un sustituyente aromático que puede ser un único anillo aromático o múltiples anillos aromáticos que están fusionados juntos. Los ejemplos no limitantes incluyen fenilo, naftilo o tetrahidronaftilo.

Un arilo sustituido es un grupo arilo sustituido con 1-5 (tal como uno, o dos, o tres) sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxilo, tiol, ciano, nitro, alquilo C1-C4, alquenilo C1-C4, alquinilo C1-C4, alcoxi C1-C4, tioalquilo C1-C4, alqueniloxi C1-C4, alquiniloxi C1-C4, halógeno, alquilo C1-C4-carbonilo, carboxi, alcoxi C1-C4-carbonilo, amino, alquilo C1-C4-amino, di-alquilo C1-C4-amino, alquilo C1-C4-aminocarbonilo, di-alquilo C1-C4-aminocarbonilo, alquilo C1-C4-carbonilamino, alquilo C1-C4-carbonilo(alquilo C1-C4)amino, sulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, alquilo C1-C4-aminosulfonilo donde cada uno de los grupos hidrocarburo mencionados anteriormente (por ejemplo, residuos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi) puede estar adicionalmente sustituido por uno o más residuos seleccionados independientemente en cada ocurrencia entre grupos halógeno, hidroxilo o alcoxi C1-C4.

De modo semejante, cada parte arilo de otros grupos como "ariloxi", "ariloxialquilo", "ariloxicarbonilo", "ariloxicarbonilalquilo" tendrá el mismo significado como se describe en la definición mencionada anteriormente de "arilo".

Como se utiliza en este documento, el término "heterociclilo" se refiere a un radical heterocíclico que está saturado

o parcialmente saturado y es preferiblemente un anillo monocíclico o un policíclico (en el caso de un anillo policíclico particularmente un anillo bicíclico, tricíclico o espirocíclico); y tiene 3 a 24, más preferiblemente de 4 a 16, más preferiblemente de 5 a 10 y lo más preferiblemente 5 o 6 átomos en el anillo; en donde uno o más, preferiblemente uno a cuatro, especialmente uno o dos átomos en el anillo son un heteroátomo (siendo, por lo tanto los átomos en el anillo restantes, carbono). El anillo de enlace (i.e., el anillo de conexión con la molécula) tiene preferiblemente de 4 a 12, especialmente de 5 a 7 átomos en el anillo. El término heterociclilo excluye heteroarilo. El grupo heterocíclico puede estar unido a un heteroátomo o un átomo de carbono. El heterociclilo puede incluir anillos fusionados o en puente, así como anillos espirocíclicos. Ejemplos de heterociclos incluyen tetrahidrofurano (THF), dihidrofurano, 1, 4dioxano, morfolina, 1,4-ditiano, piperazina, piperidina, 1,3-dioxolano, imidazolidina, imidazolina, pirrolina, pirrolidina, tetrahidropirano, dihidropirano, oxatiolano, ditiolano , 1,3-dioxano, 1,3-ditiano, oxatiano, tiomorfolina, y similares

Un heterociclilo sustituido es un grupo heterociclilo sustituido independientemente por 1-4, tal como uno, o dos, o tres, o cuatro sustituyentes seleccionados de, hidroxilo, tiol, ciano, nitro, oxo, alquilimino, alquilo C1-C4, alquenilo C1-C4, alquinilo C1-C4, alcoxi C1-C4, tioalquilo C1-C4, alqueniloxi C1-C4, alquiniloxi C1-C4, halógeno, alquilo C1-C4carbonilo, carboxi, alcoxi C1-C4-carbonilo, amino, alquilo C1-C4-amino, di-alquilo C1-C4-amino, alquilo C1-C4

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aminocarbonilo, di-alquilo C1-C4-aminocarbonilo, alquilo C1-C4-carbonilamino, alquilo C1-C4-carbonilo(alquilo C1C4)amino, hidroxipirrolidinil-carbonilo por ejemplo 3-hidroxipirrolidin-2-il-carbonilo, alquilo C1-C4-1H-tetrazolil por ejemplo 1-metil-1 H-tetrazol-5-il, sulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, alquilo C1-C4-aminosulfonilo donde cada uno de los grupos de hidrocarburos mencionados anteriormente (por ejemplo, residuos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi) puede estar adicionalmente sustituido por uno o más residuos seleccionados independientemente en cada aparición entre grupos amino, alquilo C1-C4-amino, di-alquilo C1-C4-amino, alquilo C1-C4-carbonilamino, alquilo C1C4-carbonilo, halógeno, hidroxilo o alcoxi C1-C4.

De modo semejante, cada parte de heterociclilo de otros grupos como "heterocicliloxi", "heterocicliloxialquilo", "heterocicliloxicarbonilo" tendrá el mismo significado como se describe en la definición mencionada anteriormente de "heterociclilo".

Como se utiliza en este documento, el término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico-o bicíclico-o tricíclico aromático de 5-14 miembros, que tiene de 1 a 8 heteroátomos. Por lo general, el heteroarilo es un sistema de anillo de 5-10 miembros (por ejemplo, monociclo de 5-7 miembros, o un biciclo de 8-10 miembros) o un sistema de anillo de 5-7 miembros. Los grupos heteroarilo típicos incluyen 2-o 3-tienilo, 2-o 3-furilo, 2-o 3pirrolilo, 2-, 4-o 5-imidazolilo, 3-, 4-, o 5-pirazolilo, 2-, 4-o 5-tiazolilo, 3-, 4-, o 5-isotiazolilo, 2-, 4-o 5-oxazolilo, 3-, 4, o 5-isoxazolilo, 3-o 5-1,2, 4-triazolilo, 4-o 5-1,2, 3-triazolilo, tetrazolilo, 2-, 3-o 4-piridilo, 3-o 4-piridazinilo, 3-, 4-, o 5-pirazinilo, 2-pirazinilo y 2-, 4-o 5-pirimidinilo.

El término "heteroarilo" también se refiere a un grupo en el cual un anillo heteroaromático está fusionado con uno o más arilo, cicloalifático, o anillos de heterociclilo, donde el radical o punto de unión está en el anillo heteroaromático. Los ejemplos no limitantes incluyen 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, o 8-indolizinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-o 7-isoindolilo, 2-, 3 -, 4-, 5-, 6-o 7-indolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-o 7-indazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-o 8-purinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, o 9-quinolizinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, o 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-o 8-isoquinolilo, 1-, 4-, 5-, 6-, 7-o 8-ftalazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, o 6naftiridinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-o 8-quinazolinilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, o 8-cinolinilo, 2-, 4-, 6-o 7-pteridinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, o 8-4aH carbazolilo, 1-, 2 -, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-o 8-carbzaolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, o 9-carbolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, o 10-fenantridinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-o 9-acridinilo, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, o 9-perimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, o 10-phenathrolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, o 9-fenazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7 -, 8, 9, o 10fenotiazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, o 10-fenoxazinilo, 2-, 3-, 4-, 5, 6, o 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, o 10benzisoqinolinilo, 2-, 3-, 4-, o tieno [2 , 3-b] furanilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10 -, o 11-7H-pirazino [2,3-c] carbazolilo, 2-, 3 -, 5-, 6-, o 7-2H-furo [3,2-b] -piranilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 7-, o 8-5H-pirido [2,3-d] -o-oxazinilo, 1-, 3-o 5-1H-pirazolo [4,3-d] oxazolilo, 2-, 4-, o 54H-imidazo [4,5-d] tiazolilo, 3-, 5, o 8-pirazino [2,3-d] piridazinilo, 2-, 3-, 5-, 6-o imidazo [2,1-b] tiazolilo, 1-, 3-, 6-, 7-, 8, o 9-furo [3,4-c] cinolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10, o 11-4H-pirido [ 2,3-c] carbazolilo, 2-, 3-, 6-o 7-imidazo [1,2-b] [1,2,4] triazinilo, 7-benzo [b] tienilo, 2-, 4-, 5, 6, o 7-benzoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-o 7-bencimidazolilo, 2-, 4-, 4-, 5-, 6-o 7-benzotiazolilo, 1 -, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, o 9-benzoxapinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-o 8-benzoxazinilo, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, o 11-1H-pirrolo [1,2-b] [2] benzaxapinilo. Grupos heteroarilo fusionados típicos incluyen, pero no se limitan a 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-o 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7 -, o 8isoquinolinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-o 7-indolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-o 7-benzo [b] tienilo , 2-, 4-, 5-, 6-o 7-benzoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-o 7-bencimidazolilo, y 2-, 4-, 5-, 6-, o 7 -benzotiazolilo.

Un heteroarilo sustituido es un grupo heteroarilo que contiene uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, tiol, ciano, nitro, alquilo C1-C4, alquenilo C1-C4, alquinilo C1-C4, alcoxi C1-C4, tioalquilo C1-C4, alqueniloxi C1-C4, alquiniloxi C1-C4, halógeno, alquilo C1-C4-carbonilo, carboxi, alcoxi C1-C4-carbonilo, amino, alquilo C1-C4-amino, dialquilo C1-C4-amino, alquilo C1-C4-aminocarbonilo, di-alquilo C1-C4-aminocarbonilo, alquilo C1-C4-carbonilamino, alquilo C1-C4-carbonilo(alquilo C1-C4)amino, sulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, alquilo C1-C4-aminosulfonilo donde cada uno de los grupos hidrocarburo mencionados anteriormente (por ejemplo, residuos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi) puede estar adicionalmente sustituido por uno o más residuos seleccionados independientemente en cada ocurrencia entre grupos halógeno, hidroxilo o alcoxi C1-C4.

De modo semejante, cada parte heteroarilo de otros grupos como "heteroariloxi", "heteroariloxialquilo", "heteroariloxicarbonilo" tendrá el mismo significado como se describe en la definición mencionada anteriormente de "heteroarilo".

Tal como se usa en el presente documento, el término "isómeros" se refiere a diferentes compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en la disposición y configuración de los átomos. También como se utiliza en este documento, el término "un isómero óptico" o "un estereoisómero" se refiere a cualquiera de las diversas configuraciones de estereoisómeros que pueden existir para un compuesto dado de la presente invención e incluye los isómeros geométricos. Se entiende que un sustituyente puede estar unido a un centro quiral de un átomo de carbono. El término "quiral" se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no ser superponibles con su socio de imagen especular, mientras que el término "aquiral" se refiere a moléculas que son superponibles con su socio de imagen especular. Por lo tanto, la invención incluye enantiómeros, diastereómeros o racematos del compuesto. Los "enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles el uno del otro. Una mezcla 1: 1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El término se utiliza para designar una mezcla racémica cuando sea apropiado. Los "diastereoisómeros" son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos

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asimétricos, pero que no son imágenes especulares el uno del otro. La estereoquímica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema R-S Cahn-Ingold-Prelog. Cuando un compuesto es un enantiómero puro la estereoquímica en cada carbono quiral puede estar especificada por R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta es desconocida pueden ser designados (+) o (-), dependiendo de la dirección (dextro o levógira) que rotan la luz polarizada plana a la longitud de onda de la línea D del sodio. Ciertos compuestos descritos en este documento contienen uno o más centros asimétricos o ejes y por lo tanto pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros, y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R) -o (S) -.

Dependiendo de la elección de las materias primas y los procedimientos, los compuestos pueden estar presentes en forma de uno de los posibles isómeros o como mezclas de los mismos, por ejemplo como isómeros puros ópticos o como mezclas de isómeros, tales como mezclas de racematos y diastereoisómeros, dependiendo del número de átomos de carbono asimétricos. La presente invención se entiende que incluye todos estos isómeros posibles, incluyendo mezclas racémicas, mezclas diastereoméricas y formas ópticamente puras. Los isómeros (R) -y (S) ópticamente activos se pueden preparar usando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse usando técnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede tener configuración E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente cicloalquilo puede tener una configuración cis-o trans-. Todas las formas tautoméricas también están destinadas a ser incluidas.

Como se utiliza en este documento, los términos "sal" o "sales" se refiere a una sal de adición de ácido o de adición de base de un compuesto de la invención. Las "sales" incluyen, en particular, "sales farmacéuticamente aceptables". El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales que conservan la eficacia y las propiedades de los compuestos de esta invención y, que normalmente no son biológicamente o de otra manera indeseables biológicamente. En muchos casos, los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales ácidas y/o básicas en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos.

Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden formar con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos, por ejemplo, acetato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/bromhidrato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canforsulfonato, cloruro/clorhidrato, clorteofilonato, citrato, etandisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrógeno fosfato/dihidrógeno fosfato, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfosalicilato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato.

Los ácidos inorgánicos de los cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares.

Los ácidos orgánicos a partir de los cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido sulfosalicílico, y similares. Sales de adición de base farmacéuticamente aceptables se pueden formar con bases inorgánicas y orgánicas.

Las bases inorgánicas de las cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, sales de amonio y metales de las columnas I a XII de la tabla periódica. En ciertas modalidades, las sales se derivan de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, zinc, y cobre; en particular las sales apropiadas incluyen sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio.

Las bases orgánicas de las cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, aminas primaria, secundaria, y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas, las resinas básicas de intercambio iónico, y similares. Ciertas aminas orgánicas incluyen isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina y trometamina.

Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir de una fracción básica o ácido, por métodos químicos convencionales. Generalmente, dichas sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada (tal como hidróxido de Na, Ca, Mg, o K, carbonato, bicarbonato o similares), o haciendo reaccionar formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado. Tales reacciones se llevan a cabo por lo general en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos. Generalmente, es deseable el uso de medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo, cuando sea posible. Las listas de sales apropiadas adicionales se pueden encontrar, por ejemplo, en "Remington’s Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); y en "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).

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Cualquier fórmula suministrada en este documento también tiene la intención de representar formas no marcadas, así como las formas marcadas isotópicamente de los compuestos. Los compuestos marcados isotópicamente tienen las estructuras representadas por las fórmulas dadas en el presente documento, excepto que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico seleccionado. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I, respectivamente. La invención incluye diversos compuestos marcados isotópicamente como se define en este documento, por ejemplo aquellos en los que los isótopos radiactivos, tales como 3H y 14C, o aquellos en los cuales los isótopos no radiactivos, tales como 2H y 13C están presentes. Tales compuestos marcados con isótopos son útiles en estudios metabólicos (con 14C), estudios de cinética de reacción (con, por ejemplo 2H o 3H), detección o técnicas de imágenes, como la tomografía por emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) incluyendo ensayos de distribución en tejidos de fármacos o sustratos, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un compuesto 18F o marcado puede ser particularmente deseable para estudios PET o SPECT. Los compuestos de la invención marcados con isótopos, generalmente se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o por procesos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones adjuntos usando reactivos marcados isotópicamente apropiados en lugar del reactivo no marcado empleado previamente.

Además, la sustitución con isótopos más pesados, en particular de deuterio (i.e., 2H o D) puede proveer ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo aumento en la vida media in vivo

o menores requisitos de dosificación o una mejora en el índice terapéutico. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera como un sustituyente de un compuesto de la invención. La concentración de un isótopo más pesado, específicamente el deuterio, puede ser definida por el factor de enriquecimiento isotópico. El término "factor de enriquecimiento isotópico" como se usa en este documento significa la relación entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo especificado. Si un sustituyente en un compuesto de esta invención se indica deuterio, dicho compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de al menos 3500 (52.5% de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio designado), al menos 4000 (60% de incorporación de deuterio), al menos 4500 (67.5% de incorporación de deuterio), al menos 5000 (75% de incorporación de deuterio), al menos 5500 (82.5% de incorporación de deuterio), al menos 6000 (90% de incorporación de deuterio), al menos 6333.3 (95% de incorporación de deuterio) , al menos 6466.7 (97% de incorporación de deuterio), al menos 6600 (99% de incorporación de deuterio), o al menos 6633.3 (99,5% de incorporación de deuterio).

Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en donde el solvente de cristalización puede estar isotópicamente sustituido, por ejemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO.

Los compuestos de la invención que contienen grupos capaces de actuar como donantes y/o aceptores de enlaces de hidrógeno pueden ser capaces de formar co-cristales con formadores de co-cristal apropiados. Estos co-cristales se pueden preparar mediante procedimientos de formación de co-cristales conocidos. Tales procedimientos incluyen la molienda, calentamiento, co-sublimación, co-fusión, o ponerse en contacto en solución con el formador de cocristal bajo condiciones de cristalización y aislamiento de co-cristales formados de ese modo. Los formadores de cocristales apropiados incluyen los descritos en el documento WO 2004/078163. Por lo tanto la invención provee además los co-cristales que comprenden un compuesto de la invención.

Como se utiliza en este documento, el término "portador farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, surfactantes, antioxidantes, conservantes (por ejemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotónicos, agentes retardantes de la absorción, sales, conservantes, estabilizadores de fármacos, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegración, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, colorantes, y similares, y combinaciones de los mismos, como será conocido por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329). Excepto la medida en que cualquier portador convencional es incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas o farmacéuticas.

El término "una cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto de la presente invención se refiere a una cantidad del compuesto de la presente invención que provocará la respuesta biológica o médica de un sujeto, por ejemplo, la reducción o la inhibición de actividad de una enzima o una proteína, o mejora los síntomas, alivia condiciones, desacelera o retrasa la progresión de la enfermedad, o previene de una enfermedad, etc. En una modalidad no limitante, el término "una cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a un sujeto, es eficaz para (1) al menos parcialmente, aliviar, inhibir, prevenir y/o mejorar una afección o un trastorno o una enfermedad (i) mediada por GPR4, o (ii) asociada con la actividad de GPR4, o (iii) caracterizada por la actividad (normal o anormal) de GPR4; o (2) reducir o inhibir la actividad de GPR4; o (3) reducir o inhibir la expresión de GPR4. En otra modalidad no limitativa, el término "una cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a una célula, o un tejido, o un material biológico no celular, o un medio, es eficaz para al menos, reducir o inhibir parcialmente la actividad de GPR4; o al menos reducir o inhibir parcialmente la expresión de GPR4.

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Como se utiliza en este documento, el término "sujeto" se refiere a un animal. Por lo general, el animal es un mamífero. Un sujeto también se refiere a, por ejemplo, primates (por ejemplo, los seres humanos, hombres o mujeres), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, aves y similares. En ciertas modalidades, el sujeto es un primate. En aún otras modalidades, el sujeto es un ser humano.

Como se utiliza en este documento, el término "compuestos de la invención" se refiere a un compuesto de acuerdo a la definición de las fórmulas (I), (I’), (I”), (II), (III), (IV ) y/o (V).

Como se utiliza en este documento, el término "inhibir", "inhibición" o "que inhiben" se refiere a la reducción o supresión de una condición dada, síntoma o trastorno o enfermedad, o una disminución significativa en la actividad basal de un proceso o actividad biológica.

Como se utiliza en este documento, el término "tratar", "que trata" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere en una modalidad, para mejorar la enfermedad o trastorno (i.e., ralentizar o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de la misma). En otra modalidad "tratar", "que trata" o "tratamiento" se refiere a aliviar o mejorar al menos un parámetro físico incluyendo aquellos que no pueden ser discernibles por el paciente. En aún otra modalidad, "tratar", "que trata" o "tratamiento" se refiere a la modulación de la enfermedad o trastorno, ya sea físicamente, (por ejemplo, la estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente, (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico), o ambos. En aún otra modalidad, "tratar", "que trata" o "tratamiento" se refiere a prevenir o retrasar la aparición o el desarrollo o progresión de la enfermedad o trastorno.

Como se utiliza en este documento, un sujeto "necesitado de" un tratamiento, si tal sujeto pudiera beneficiarse biológica, médicamente o en la calidad de vida de dicho tratamiento.

Como se utiliza en este documento, el término "un", "una", "el" y términos similares utilizados en el contexto de la presente invención (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) está construido para cubrir tanto el singular como plural, a menos que se indique lo contrario en este documento o se contradiga claramente por el contexto.

Todos los métodos descritos en este documento se pueden realizar en cualquier orden adecuado a menos que se indique lo contrario en este documento o se contradiga claramente por el contexto. El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o lenguaje ejemplar (por ejemplo, "tal como") proporcionado en este documento está destinado sólo para iluminar mejor la invención y no plantea una limitación en el alcance de la invención de otra manera reivindicada.

Cualquier átomo asimétrico (por ejemplo, de carbono o similares) del compuesto(s) de la presente invención puede estar presente en configuración racémica o enantioméricamente enriquecida, por ejemplo, la configuración -(R), -(S) o -(R, S). En ciertas modalidades, cada átomo de carbono asimétrico tiene al menos 50% de exceso enantiomérico, al menos 60% de exceso enantiomérico, al menos 70% de exceso enantiomérico, al menos 80% de exceso enantiomérico, al menos 90% de exceso enantiomérico, al menos 95% de exceso enantiomérico, o al menos 99% de exceso enantiomérico en la configuración -(R) o -(S). Los sustituyentes en átomos con dobles enlaces insaturados pueden, si es posible, estar presentes en forma cis -(Z) o trans -(E).

Por consiguiente, como se usa en este documento un compuesto de la presente invención pueden estar en la forma de uno de los posibles isómeros, rotámeros, atropisómeros, tautómeros o mezclas de los mismos, por ejemplo, como isómeros geométricos (cis o trans) sustancialmente puros, diastereómeros, isómeros ópticos (antípodas), racematos o mezclas de los mismos.

Cualquier mezcla de isómeros resultantes pueden separarse sobre la base de las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, en los isómeros geométricos u ópticos puros o sustancialmente puros, diastereómeros, racematos, por ejemplo, por cromatografía y/o cristalización fraccionada.

Cualquiera de los racematos resultantes de productos finales o intermedios se puede resolver en los antípodas ópticos por métodos conocidos, por ejemplo, por separación de las sales diastereoméricas de los mismos, obtenidas con un ácido o base ópticamente activo, y liberando el compuesto ácido o básico ópticamente activo. En particular, una fracción básica por lo tanto se puede emplear para resolver los compuestos de la presente invención en sus antípodas ópticos, por ejemplo, por cristalización fraccionada de una sal formada con un ácido ópticamente activo, por ejemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoil tartárico, ácido diacetil tartárico , ácido di-O, O'-p-toluoilo tartárico, ácido mandélico, ácido málico o ácido alcanfor-10-sulfónico. Los productos racémicos también pueden resolverse mediante cromatografía quiral, por ejemplo, cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) usando un adsorbente quiral.

Además, los compuestos de la presente invención, incluyendo sus sales, también pueden obtenerse en la forma de sus hidratos, o incluir otros solventes usados para su cristalización. Los compuestos de la presente invención puede

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inherentemente o por diseño formar solvatos con solventes farmacéuticamente aceptables (incluyendo agua); por lo tanto, se pretende que la invención abarque ambas formas solvatadas y no solvatadas. El término "solvato" se refiere a un complejo molecular de un compuesto de la presente invención (incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) con una o más moléculas de solvente. Tales moléculas de solvente son las utilizadas

5 comúnmente en la técnica farmacéutica, que se sabe que son inocuas para el receptor, por ejemplo, agua, etanol, y similares. El término "hidrato" se refiere al complejo, cuando la molécula de solvente es agua.

Los compuestos de la presente invención, incluyendo sales, hidratos y solvatos de los mismos, podrán inherentemente o por diseño formar polimorfos.

Síntesis de los compuestos de la invención

10 Los compuestos de la invención se pueden preparar mediante las secuencias de reacción detalladas y descritas a continuación. En una modalidad un intermedio 3 se forma por medio de la reacción de un propionitrilo fenilo apropiadamente sustituido, que por lo general, es disponible comercialmente, por ejemplo, con un éster apropiado R1COOalquilo C1-6 para formar el intermedio (1), el cual se hace reaccionar con hidrazina, por ejemplo bajo calor para formar el intermedio (2) aminopirazol, el cual se hace reaccionar con una dicetona apropiadamente sustituida

15 para formar el intermedio (3).

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El intermedio (3), convenientemente se puede hacer reaccionar con un número de sustratos para formar los compuestos de la invención, tales como por ejemplo el compuesto que lleva un ligador central triazolo-, oxadiazolo-, imidazo metileno-, vinilo, o alilo (para x = 1), que provee el compuesto de la invención de acuerdo a la fórmula

20 general (III).

Un compuesto de fórmula general (III), se puede hacer reaccionar convenientemente, por ejemplo con hidrógeno en la ausencia o presencia de un catalizador para proveer un compuesto de fórmula general (V), como se indica a continuación:

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También, el intermedio (3) se puede hacer reaccionar con otros reactivos para proveer el intermedio (15), hidrazina (véase el siguiente esquema), la cual se puede hacer reaccionar convenientemente por ejemplo, con un acrilato para formar un intermedio (16), imidazol, que luego se hace reaccionar con un apropiado radical R, activado para proveer un compuesto de acuerdo con la fórmula general (IV).

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Una ruta alternativa para sintetizar la fracción de pirazolopirimidina se muestra a continuación, en el siguiente esquema. Las conversiones específicas figuran en el esquema de reacción 6, y se explican las etapas genéricas con ejemplos específicos. El nitrilo activado (24) se obtiene mediante la reacción de condensación de un 10 cianobenzaldehído opcionalmente sustituido con cianocetona (23). Tras la hidrogenación del intermedio (24), el cetonitrilo resultante (25), se hace reaccionar con una dicetona apropiada para dar el intermedio (27) de anillo cerrado que puede ser convenientemente convertido al derivado (29), hidrazida. Los compuestos intermedios (27) y

(29) se pueden hacer reaccionar adicionalmente para obtener diversos compuestos de la invención, i.e., como se muestra en la sección experimental.

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El intermedio (29) es en particular útil para la preparación de un compuesto de la invención de acuerdo con la fórmula general II. Por ejemplo, el intermedio (29) se hace reaccionar con un ácido carboxílico apropiado de acuerdo con la fórmula RCOOH, en donde R representa las definiciones dadas anteriormente en este documento, por ejemplo, en condiciones de acoplamiento, por ejemplo, con HOBT/EDC, para proveer la hidrazona acoplada (como se describe a continuación), que después se hace reaccionar por ejemplo, con cloruro de tosilo por ejemplo, en presencia de una base orgánica para hacer que el compuesto de anillo cerrado, i.e., el compuesto oxadiazol de acuerdo con la fórmula general II.

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10 SECCIÓN EXPERIMENTAL Abreviaturas: AcOH Ácido acético Boc tert butoxi carbonilo Boc2O Di-tert butil dicarbonato

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cHex ciclohexano BINAP 2,2'-bis (difenilfosfino) -1,1'-binaftilo DIAD Azodicarboxilato de diisopropilo DIBAH Di-isobutil-aluminio-hidruro

5 DIPEA diisopropiletilamina DMEM Medio de Eagle Modificado de Dulbecco DMF N, N-dimetil formamida DMSO Dimetilsulfóxido EDC 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida

10 EDTA Etilendiaminatetraacético EtOAc Éster etílico del ácido acético Et2O Éter dietílico EtOH Etanol HBS Solución salina estandarizada con HEPES

15 HCl Ácido clorhídrico HEPES Ácido 2-(4-(2-hidroxietil) -1-piperazinil) -etansulfónico HOBT Hidroxibenzotriazol HV Alto Vacío HPLC Cromatografía líquida de alta resolución

20 HTRF Fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo (ensayo) IBMX 3-isobutil-1-metil-xantina MeCN Acetonitrilo MeOH Metanol MTBE tert-butilmetiléter

25 rt temperatura ambiente SPA Ensayo de proximidad de centelleo TFA Ácido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano TLC Cromatografía en capa fina

30 TMSCl Trimetilsililcloruro TsCl 4-Toluol-sulfocloruro

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Los espectros de 1H-RMN se registraron en un espectrómetro de NMR Varian Gemini 500 MHz. Los picos significativos se tabulan en el orden: multiplicidad (s, singlete; d, doblete, t, triplete, q, cuarteto; m, multiplete; br, ancho) y el número de protones. Los espectros de masas de ionización ElectroSpray (ESI), se registraron en un espectrómetro de masas Hewlett Packard 5989A. Los resultados de la espectrometría de masas se informaron como la relación de masa sobre carga. Las purificaciones por HPLC preparativa se realizaron con columnas XTerraTM RP18 19x150mm, utilizando acetonitrilo/agua o MeOH/agua como sistemas eluyentes. Todos los reactivos, materias primas e intermedios utilizados en estos ejemplos estaban disponibles de fuentes comerciales o se preparan fácilmente por métodos conocidos por los expertos en la técnica.

Síntesis de los bloques de construcción pirazolopirimidina

imagen20

Síntesis of 3-(4-bromo-bencil)-2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (3)

(1) Etapa A: 2-(4-bromo-bencil)-3-oxo-pentanonitrilo (1)

Una solución 1.7 M de tert-pentilato de potasio en tolueno (81 ml, 139 mmol) se adicionó gota a gota a una solución de 3-(4-bromo-fenil)-propionitrilo (9.70 g, 46.2 mmol) en 200 ml of THF a rt, seguido por la adición de etil propionato

15 (18.9 ml, 185 mmol). Se continuó agitando, durante 20 min. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición cuidadosa de ácido clorhídrico 1N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna (silica gel, EtOAc/n-hexano 3:7) para producir 1 como un aceite de color amarillo.

MS (ESI): 283 [M+NH4]+, 264 [M-H]-1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz, 121 °C) δ (ppm): 7.48 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 3.23 20 (br. s, 2H), 2.84 (br, 1 H), 2.61 (br, 2H), 1.08 (t, 3H).

(2) Etapa B: 4-(4-bromo-bencil)-5-etil-2H-pirazol-3-ilamina (2)

Una mezcla de 2-(4-bromo-bencil)-3-oxo-pentanonitrilo (1, 10.4 g, 39.1 mmol) e hidrato de hidrazina (1.9 ml, 39.1 mmol) en 35 ml de una mezcla 1:1 de etanol y ácido acético se calentó en un reactor de microondas a 140 °C, durante 15 min. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó varias veces con 25 bicarbonato de sodio sat., seguido de salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó para proveer una mezcla de 2 y su N-acetamida. Para la conversión de este último a 2, el producto en bruto se recogió en hidróxido de sodio 1N y se calentó a 160 °C en un reactor de microondas hasta que no se pueda detectar Nacetamida por LC-MS (10 -20 min). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó para producir 2 como un polvo de color blanco, el cual se utilizó

30 en la siguiente etapa sin purificación adicional.

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MS (ESI): 280 [M+H]+; 1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 7.41 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.34 (q, 2H),

1.90 (s, 2H), 0.99 (t, 3H).

(3) Etapa C: 3-(4-bromo-bencil)-2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (3)

A una solución de 4-(4-bromo-bencil)-5-etil-2H-pirazol-3-ilamina (2) (7.9 g, 28.2 mmol) en 120 ml de una mezcla 1:1

5 de dioxano y ácido trifluoroacético 1:1 se le adicionó acetilacetona (2.9 ml, 28.2 mmol) a rt y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla se neutralizó con bicarbonato de sodio sat., se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a sequedad para producir 3, como un sólido de color blanco-crema el cual se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

MS (ESI): 344 [M+H]+; 1H-RMN (DMSO-d6, 600 MHz) δ (ppm): 7.41 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.75 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 10 2,67 (q, 2H), 2,64 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.12 (t, 3H).

imagen21

Síntesis of (E)-3-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-propenal (7)

imagen22

(1) Etapa A: metil éster del ácido (E)-3-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-acrílico (4)

15 Se disolvió la 3-(4-bromo-bencil)-2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (3) (525 mg, 1.47 mmol) en 15 ml de dioxano y después de la adición de acrilato de metilo (264 ul, 2.93 mmol), diciclohexil-metilamina (622 ul ml, 2.93 mmol) y Pd(PtBu3)2 (15 mg, 0.03 mmol) la mezcla se calentó, durante 5 min a 130 °C en un horno de microondas. A continuación, la mezcla se evaporó a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución saturada de NaHCO3 y NaCl, y se secó sobre Na2SO4. La evaporación dio un sólido de color amarillo. El producto en

20 bruto se purificó por recristalización a partir de éter dietílico para proveer un sólido incoloro.

MS (ESI): 350 [M+H]+, 1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 7.62 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 6.76 (s, 1 H),

6.53 (d, 1 H), 4.1 (s, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.3 (s, 6H), 2.65 (q, 2H),1.15 (t, 3H).

(2) Etapa B: (E)-3-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-prop-2-en-1-ol (6)

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Se disolvió el metil éster del ácido (E)-3-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-acrílico (4) (780 mg, 2.3 mmol), en 23 ml de diclorometano y se enfrió a -78°C. Se adicionó gota a gota, una solución 1.2M de DIBAH en diclorometano (5.8 ml, 7 mmol).

La mezcla se agitó, durante 3h (TLC control) a -78°C. A continuación, la mezcla se inactivó con agua y se evaporó. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y solución de NaCl, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexanos (1:1), silica gel), para producir un aceite incoloro.

MS (ESI): 322 [M+H]+; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 7.27 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.73 (s, 1 H), 6.45 (d, 1 H),

6.25 (dt, 1 H), 4.8 (t, 1 H), 4.08 (m, 2H), 4.0 (s, 2H), 2.65 (q, 2H), 2.6 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.1 (t, 3H).

(3) Etapa C: (E)-3-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-propenal (7)

Se disolvió el (E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-prop-2-en-1-ol (6) (650 mg, 2.02 mmol), en 20 ml de acetonitrilo. Se adicionó MnO2 (1.76 g, 20.2 mmol) y la suspensión de color negro se agitó a rt, durante 2.5 h. La mezcla de reacción se filtró sobre celite y se lavó con acetonitrilo. El filtrado se evaporó y se purificó por cromatografía instantánea (silica gel, EtOAc/cHex (0-40%) para proveer un polvo de color beige.

MS (ESI): 320 [M+H]+; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 9.67 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.44 (d, 2H), 7.31 (d, 2H),

6.67 (dd, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 2.74 (q, 2H),2.72 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.21 (t, 3H).

Síntesis del ácido (E)-3-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-acrílico (5)

Se disolvió el metil éster del ácido (E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-acrílico (4) (2.94 g, 8.4 mmol) en 25 ml de THF y se adicionó LiOH 1M (25ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a rt. A continuación, se adicionó HCl 0.5M hasta que se alcanzó un pH de 3.5. La mezcla se extrajo dos veces con EtOAc, la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después de la evaporación, el producto se purificó por recristalización a partir de EtOAc para proveer un sólido de color blanco.

MS (ESI): 336 [M+H]+; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 12.3 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.25 (d, 2H),

6.78 (s, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.08 (s, 2H), 2.68 (q, 2H), 2.5 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.12 (t, 3H).

imagen23

Síntesis del 4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenol (8)

Se disolvió hidróxido de potasio (1.96 g, 34.9 mmol) en 30 ml de una mezcla 1:1 de dioxano purgado con argón y agua. Después de la adición de 3-(4-bromo-bencil)-2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (3) (4g, 11.62 mmol), Pd2(dba)3 (426 mg, 0.465 mmol) y tetrametil Xphos (894 mg, 1.859 mmol), la mezcla se purgó con argón y se agitó, durante 1h a 100°C. A continuación, la mezcla se trató con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. La purificación mediante cromatografía (silica gel, acetato de etilo/n-heptano) dio un sólido de color amarillo.

MS (ESI): 282 [M+H]+; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 9.15 (s, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.68 (d, 2H), 3.97 (s, 2H), 2.7 (q, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.74 (q, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.2 (t, 3H).

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Síntesis del metil éster del ácido [4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenoxi]-acético (9)

Se disolvió el 4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenol (8) (1g, 3.55 mmol) en 30 ml de THF y después de la adición de NaH (60% en aceite mineral, 0.171 g, 4.27 mmol) la mezcla se agitó, durante 20 min a rt. A continuación, se adicionó metil 2-bromoacetato (0.382 ml, 3.91 mmol) y la mezcla se agitó, durante 16h a rt. La

5 mezcla se inactivó con H2O. La mezcla se concentró. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y solución de NaCl, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El producto en bruto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

MS (ESI): 354 [M+H]+; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 7.09 (d, 2H), 6.8 (d, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.7 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.68 (q, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.15 (t, 3H).

10 Síntesis de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenoxi]-etanol (10)

Se disolvió el metil éster del ácido [4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenoxi]-acético (9) (1.2 g,

3.40 mmol) en 36 ml de THF. Se adicionó lentamente LiAlH4 (1.867 ml, 3.73 mmol) a la mezcla de reacción y se continuó la agitación, durante 3h a rt. La mezcla se inactivó con agua y se lavó dos veces con CH2Cl2. La capa acuosa se acidificó con HCl 1N a pH 3 y se extrajo tres veces con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se

15 lavaron con agua y solución de NaCl, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El producto se purificó por cromatografía (silica gel, chexano/acetato de etilo).

MS (ESI): 326 [M+H]+; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 7.16 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.1 (s, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 2.75 (q, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.43 (t, 1 H), 1.22 (t, 3H).

Síntesis del ácido metanosulfónico 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenoxi]-etil éster 20 (11)

Una mezcla de 2-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenoxi]-etanol (10) (200 mg, 0.62 mmol), cloruro de metanosulfonilo (0.05ml, 0.62 mmol) y Et3N (0.09 ml, 0.62 mmol) se agitó a temperatura ambiente, durante 2h. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de CH2Cl2 y agua. A continuación, la capa orgánica se extrajo con agua y solución de NaCl, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El producto en bruto se utilizó

25 en la siguiente etapa sin purificación.

MS (ESI): 404 [M+H]+; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 7.17 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 4.55 (m, 2H), 4.20 (m, 2H),

4.11 (s, 2H), 3.07 (s, 3 H), 2.73 (m, 2H), 2. 17 (s, 3H), 1.20 (t, 3 H).

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Síntesis de 1-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-3-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído

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(1): Etapa A: benzhidrilideno-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-amina (12)

5 Difenilmetanimina (7.53 g, 39.5 mmol), BINAP (447 mg, 0.718 mmol) y tert-butóxido de sodio (6.9 g, 71.8 mmol) se disolvieron en 100 ml de tolueno. La mezcla de reacción se calentó a 105°C y se agitó, durante 5 min. A continuación, se adicionaron 3-(4-bromo-bencil)-2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (3) (13 g, 35.9 mmol) y diacetato de paladio (81 mg, 0.36 mmol) y la mezcla de reacción se agitó, durante 12h a 110°C. La capa orgánica se extrajo dos veces con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión

10 reducida. El precipitado se suspendió en ciclohexano y se filtró para proveer un sólido de color beige.

MS (ESI): 445 [M+H]+, 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 7.75 (d, 2H), 7.4-7.5 (m, 3H), 7.27 (m, 2H), 7.12 (d, 2H),

7.00 (d, 2H), 6.65 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.58 (q, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.09 (t, 3H).

(2) Etapa B: 4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenilamina (13)

Se disolvió benzhidrilideno-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-amina (12) (3.97 g, 8.93 mmol)

15 en una mezcla de agua (40 ml), EtOH (10 ml) y HCl conc. (10 ml) y se agitó a rt, durante 1 h. La mezcla de reacción se basificó a pH 11 con Na2CO3. La capa orgánica se extrajo con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proveer un aceite de color naranja. El producto en bruto se purificó por cromatografía (2-50% de EtOAc en ciclohexano) para proveer un sólido de color amarillo. MS (ESI): 281 [M+H]+, 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 6.82 (d, 2H), 6.73 (s, 1 H), 6.43 (d, 2H), 4.78 (br s, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.65 (q, 2H),

20 2.62 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.12 (t, 3H).

(3) Etapa C: sal de 4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-bencenodiazonio (14)

Se disolvió trifluoruro de boro eterato (2.4ml, 19.1 mmol) en 30 ml de THF y se enfrió a -50°C. Se adicionó lentamente 4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenilamina (13) (1.79 g, 6.38 mmol) y la mezcla de

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reacción se agitó, durante 10 min a -50°C. A continuación, se adicionó isopentilnitrito (1.5g, 128 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche.

La mezcla de reacción se concentró y se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

(4) Etapa D: [4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-hidrazina (15)

La sal 4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-bencenodiazonio (14) en bruto (1.8g, 6.16mmol) se disolvió en 40 ml de HCl conc.. Después de la adición de cloruro de estaño (II) (1.75 g, 9.24 mmol), la mezcla de reacción se agitó, durante 30 min a r.t. La mezcla de reacción se concentró y se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

MS (ESI): 296 [M+H]+.

(5) Etapa E: etil éster del ácido 5-amino-1-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-3-metil1H-pirazol-4-carboxílico (16)

Se disolvió [4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-hidrazina (15) (1.8 g, 6.1 mmol) en 40 ml agua/AcOH (1:3),y después de la adición de (E)-etil 2-ciano-3-etoxiacrilato (1.24 g, 7.3 mmol) y acetato de sodio (1.1 g, 13.4 mmol) la mezcla de reacción se agitó, durante 3 h a 100°C. Se adicionó carbonato de sodio (pH 11). La capa orgánica se extrajo 2 veces con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía (50-90% de EtOAc en ciclohexano).

MS (ESI): 419 [M+H]+, 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 7.77 (s, 1 H), 7.39 (m, 4H), 6.50 (s, 1H), 7.36 (d, 2H),

6.50 (s, 1H), 5.75 (br, 2H), 4.34 (q, 2H), 4.21 (s, 2H), 2.76 (q, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.37 (t, 3H), 1.24 (t, 3H).

(6) Etapa F: etil éster del ácido 1-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-3-metil-1Hpirazol-4-carboxílico (17)

Se disolvió etil éster del ácido 5-amino-1-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-3-metil-1Hpirazol-4-carboxílico (16) (923 mg, 1.76 mmol) en 15 ml de THF y después de la adición de isoamilnitrito (620 mg,

5.29: mmol) la mezcla de reacción se agitó, durante 12 h a 70°C. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y se purificó mediante cromatografía (10-50% de EtOAc en ciclohexano, 30 min) para proveer un sólido de color amarillo.

MS (ESI): 404 [M+H]+, 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 8.36 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.58 (d, 2H), 7.36 (d, 2H),

6.50: (s, 1H), 4.35 (q, 2H), 4.21 (s, 2H), 2.76 (q, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.39 (t, 3H), 1.23 (t, 3H).

(7) Etapa G: {1-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-3-metil-1H-pirazol-4-il}-metanol (18)

Se disolvió el etil éster del ácido 1-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-3-metil-1H-pirazol-4carboxílico (17) (618 mg, 1.53 mmol) en 10 ml de diclorometano y se enfrió a -70°C. Se adicionó una solución 1M de DIBAH en THF (3.1 ml, 3.1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó, durante 2 h a -70°C. La mezcla se inactivó con agua y se diluyó con diclorometano. La mezcla se filtró y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proveer una espuma de color amarillo. El producto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

MS (ESI): 362 [M+H]+, 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 7.8 (s, 1 H), 7.6 (s, 1 H), 7.44 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 6.37 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 2.77 (q, 2H), 2.7 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.13 (t, 3H).

(8): Etapa H: 1-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-3-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído

(19)

Se disolvió el {1-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-3-metil-1H-pirazol-4-il}-metanol (18) (500 mg, 1.38 mmol) en 10 ml de diclorometano y después de la adición de dióxido de manganeso (1.2g, 13.8 mmol), la mezcla de reacción se agitó, durante 3h a rt. La mezcla se filtró a través de celite y se evaporó a presión reducida. El producto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

MS (ESI): 360 [M+H]+, 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 9.97 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.15 (s, 1H), 7.58 (d, 2H),

7.38 (d, 2H), 6.51 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 2.77 (q, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.24 (t, 3H).

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Síntesis de 1-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carbaldehído (22)

(1) Etapa A: 3-(4-azido-bencil)-2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (20)

Un vial que contiene 3-(4-bromo-bencil)-2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (3) (10 g, 29.0 mmol), azida de

5 sodio (3.78 g, 58.1 mmol), yoduro de cobre (I) (0.553 g, 2.90 mmol), N,N’-dimetiletilendiamina (0.469 ml, 4.36 mmol) y ascorbato de sodio (0.288 g, 1.452 mmol) en etanol (45 ml)/agua (15.00 ml) se sometió a irradiaciones de microondas, durante 1h a 100°C. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con Na2CO3 sat. acuoso, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y concentró bajo HV. El producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea (silica gel, EtOAc/heptano 5% a 40%) para proveer un sólido de color amarillo

10 pálido.

MS (ESI): 306 [M]+, 1H-RMN (MeOD, 360 MHz) δ (ppm): 7.23 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 2.75 (q, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.19 (t, 9H).

(2) Etapa B: 3-[4-(4-dietoximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-bencil]-2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (21)

Una solución de la 3-(4-azido-bencil)-2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (20) (2 g, 6.53 mmol),

15 propionaldehído dietilacetal (1.294 g, 9.79 mmol) y yoduro de cobre (I) (1.492 g, 7.83 mmol) en 33 ml de acetonitrilo se agitó a r.t., durante 24 h. La reacción se diluyó en EtOAc y se lavó con Na2CO3 sat. acuoso, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y concentró bajo HV. El producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea (silica gel, EtOAc/DCM 0% a 50%) para proveer un aceite color amarillo pálido.

MS (ESI): 435 [M+H]+, 1H-RMN (DMSO-d6, 360 MHz) δ (ppm): 8.69 (s, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 6.79 (s, 1 H),

20 5.74 (s, 1 H), 4.14 (s, 2H), 3.61 (q, 4H), 2.72 (q, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.17 (t, 9H).

(3) Etapa C: 1-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carbaldehído (22)

Una solución de 3-[4-(4-dietoximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-bencil]-2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (21) (2.19 g,

5.04 mmol) y HCl 4N (50 ml, 200 mmol) en 30 ml de dioxano se agitó a r.t., durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 sat acu., y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con

25 salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y concentraron bajo HV. El producto fue obtenido como un sólido de color blanco.

MS (ESI): 361 [M+H]+, 1H-RMN (DMSO-d6, 360 MHz) δ (ppm): 10.11 (s, 1 H), 9.50 (s, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.44 (d, 2H),

6.80 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 2.73 (q, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.5 (s, 3H), 1.18 (t, 3H).

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Síntesis del ácido 4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-benzoico hidrazida (29)

(1) Etapa A: 3-oxopentanenitrilo (23)

Un matraz de cuatro cuellos de 1000 ml, equipado con un agitador superior, una termocupla y un condensador se cargó con t-butóxido de potasio (36.5 g, 323.1 mmol) y 200 ml de THF. Se le adicionó una mezcla de propionato de etilo (30 g, 293.7 mmol) y acetonitrilo (14.4 g, 352.5 mmol) a la solución resultante, durante 45 min mientras que mantiene la temperatura del lote a aproximadamente 20°C. El lote se agitó, durante 1 hora adicional a 20°C, y se enfrió a 0°C, seguido por la adición de HCl 1N (400 ml) a pH ~7, mientras que se mantiene la temperatura del lote a aproximadamente 0°C. Los orgánicos se extrajeron con acetato de etilo (300 ml) y se lavaron con NaCl al 15% (200 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4. Se filtró y concentró in vacuo para proveer un producto residuo con algo de solvente residual. Este producto de aceite en bruto 23 se podría utilizar directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3.42 (s, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.05 (t, 3H).

(2) Etapa B: 4-(2-ciano-3-oxopent-1-enil)benzonitrilo (24)

Un matraz de cuatro cuellos de 1000 ml, equipado con un agitador superior, una termocupla y un condensador se cargó con 3-oxopentanonitrilo (23) (21.8 g, 135 mmol, 60%), se le adicionaron 4-formilbenzonitrilo (17.7 g, 135 mmol), L-prolina (3.65 g, 27 mmol, 0.2eq) y 200 ml de EtOH. La mezcla se agitó a 22°C, durante 16 horas y se concentró a un volumen de aproximadamente 120 ml. Se adicionaron 100 ml de MTBE y la mezcla se agitó a 22°C, durante aproximadamente 30 min. El precipitado se recolectó mediante filtración con vacío. El sólido se lavó con 50 ml de MTBE. Se secó en un horno con vacío a 50°C para proveer el producto 24 como un sólido de color blanco crema. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.20(s, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 3.00 (m, 2H), 1.28 (t, 3H).

(3) Etapa C: 4-(2-ciano-3-oxopentyl)benzonitrilo (25)

Un reactor de hidrogenación se cargó con 4-(2-ciano-3-oxopent-1-enil)benzonitrilo (24) (20 g, 95.1 mmol), Pd/C (2 g, 10%, húmedo), MeOH (100 ml) y MeCN (100 ml). La mezcla se agitó a 25°C bajo 50 psi de hidrógeno, durante 2h hasta que se detuvo la absorción de hidrógeno. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite para eliminar el catalizador. Se concentró a presión reducida para proveer el producto 25 (20 g, 99%) como un aceite. El producto se utilizó directamente para la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.70 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 3.69 (t, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 1.13 (t, 3H).

(4) Etapa D: 4-((5-amino-3-etil-1H-pirazol-4-il)metil)benzonitrilo (26)

Un matraz de 500 ml de cuatro cuellos equipado con un agitador superior, una termocupla y un condensador se cargó 4-(2-ciano-3-oxopentyl)benzonitrilo (25) (5 g, 23.6 mmol) y 50 ml de EtOH. La solución se agitó y se adicionó

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hidrazina (1.65 g, 33 mmol, 64%,1.4 eq). El lote se agitó a 65°C, durante 3 horas. El solvente se concentró con vacío y el residuo se remojó con 50 ml de MTBE a temperatura ambiente, durante 30 min. El precipitado se recolectó mediante filtración con vacío y el sólido se lavó con MTBE para proveer el producto 26, como un sólido de color blanco.

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.62 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 6.42 -6.80 (s, br, 3H), 3.79 (s, 2H), 2.56 (m, 2H), 1.20 (t, 3H).

(5) Etapa E: Ácido 4-((2-etil-5,7-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil)benzoico (27)

Un matraz de 500 ml de cuatro cuellos equipado con un agitador superior, una termocupla y un condensador se cargó con 4-((5-amino-3-etil-1H-pirazol-4-il)metil)benzonitrilo (26) (12.8 g, 56.5 mmol), pentano-2,4-diona (6.8 g, 67.9 mmol, 1.2 eq), 20 ml de HOAc y 40 ml de HCl concentrado. La mezcla se agitó a 110°C, durante 43 horas. Se enfrió a temperatura ambiente y se adicionaron 300 ml de agua. Lentamente, la solución se transforma en una suspensión. Se agitó a temperatura ambiente, durante 1 h. El precipitado se recolectó mediante filtración con vacío y el sólido se lavó con agua. El sólido se secó en un horno con vacío 50°C, durante 5h.

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12.61 -12.89 (s, br, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.11 (d, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.12 (t, 3H).

(6) Etapa F: metil éster del ácido 4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-benzoico (28)

Se disolvió el ácido 4-((2-etil-5,7-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil)benzoico (27) (1.6g, 5.17 mmol) en 10 ml de metanol, a continuación se adicionó TMSCl (1.983 ml, 15.52 mmol) y la mezcla de reacción se agitó, durante 16h a rt. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proveer un sólido de color amarillo. El compuesto será utilizado en la siguiente etapa sin purificación adicional.

MS (ESI): 324 [M-H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.85 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 6.77 (s, 1H), 3.82 (s, 3H),

2.68 (q, 2H), 1.12 (t, 3H).

(7) Etapa G: ácido 4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-benzoico hidrazida (29)

Se disolvió el metil éster del ácido 4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-benzoico (28) (2.13 g, 6.59 mmol) en 40 ml de metanol y después de la adición de hidrato de hidrazina (9.1 ml, 198 mmol) la mezcla se agitó a 80°C, durante 3hr. La mezcla de reacción se filtró para proveer un sólido de color blanco, el cual se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

MS (ESI): 324 [M-H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.65 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 6.5 (s, 1 H), 4.2 (s, 2H), 4.1 (br, 1 H), 3.82 (s, 3H), 2.75 (q, 2H), 1.2 (t, 3H).

Síntesis de los bloques de construcción de piperidina, azetidina y piperazina

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tert-butil éster del ácido 4-vinil-4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico (30)

Se disolvió el tert-butil éster del ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico (2.5 g, 12.5 mmol) en 25 ml de éter dietílico y se enfrió a 0°C. Se adicionó gota a gota a 0°C, una solución 1M de bromuro de vinilmagnesio en THF (16.3 ml, 16.31 mmol). Después de 90 min de agitación a 0°C, la mezcla de reacción se inactivó con solución de NH4Cl y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. Adicionalmente, el producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea (silica gel, ciclohexano/acetato de etilo 4:1).

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MS (ESI): 226 [M-H]+, 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 5.95 (dd, 1 H), 5.30 (d, 1 H), 5.12 (d, 1 H), 3.84 (m, 2H),

3.25 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.55 (m, 3H), 1.48 (s, 9H).

tert-butil éster del ácido 4-alil-4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico (31)

Este compuesto se sintetizó de manera análoga a 30, utilizando bromuro de alil magnesio.

5 MS (ESI): 240 [M-H]+, 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 5.87 (m, 1 H), 5.22 (d, 1 H), 5.15 (d, 1 H),3.82 (dt, 2H),

3.2 (m, 2H), 2.25 (d, 2H), 1.5-1.6 (m, 5H), 1.48 (s, 9H).

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Síntesis del tert-butil éster del ácido 3-alil-3-hidroxi-azetidina-1-carboxílico (32)

Se disolvió el tert-butil éster del ácido 3-oxo-azetidina-1-carboxílico (1.37g, 8 mmol) en Et2O (10 ml) y se adicionó

10 gota a gota a 0°C una solución 1M de bromuro de alil magnesio en Et2O (10.4 ml, 10.4 mmol). La agitación se continuó a rt, durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó con H2O, se extrajo dos veces con EtOAc, las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se separaron por filtración y se concentraron a presión reducida para proveer un aceite de color naranja. El producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea (silica gel, EtOAc/ciclohexano15-25%) lo que proporcionó el producto como un aceite de

15 color amarillo.

MS (ESI): 212 [M-H]+, 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 5.7 (m, 1 H), 5.13 (s, 1 H), 5.1 (d, 1 H), 3.72 (m, 4H), 2.38 (d, 2H), 2.0 (br, 1 H), 1.3 (s, 9H).

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Síntesis del tert-butil éster del ácido (S)-4-alil-4-hidroxi-2-metil-piperidina-1-carboxílico (35). 20 (1) Etapa A: (S)-2-metil-1-((S)-1-fenil-etil)-piperidin-4-ona (33)

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En un matraz de fondo redondo seco a la llama, se disolvió metoxi-metil-amida del ácido (E)-but-2-enoico (Einhorn et al., Synth. Commun. 20 (8),1105-1112(1990)) (8.0 g, 61.9 mmol) en 150 ml de THF. Se adicionó a 0°C, una solución 1M de bromuro de vinil magnesio en Et2O (68.1ml, 68.1 mmol) y a continuación la mezcla se agitó, durante 1h a rt. Se adicionó a rt (S)-(-)-alfa-metilbencilamina (15.8 ml, 124 mmol), seguido de agua (15 ml). La reacción se agitó a rt, durante 1 h. Se evaporó el THF y se adicionaron 150 ml de agua. A continuación, la mezcla se extrajo tres veces con CH2Cl2, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea (silica gel, 20% EtOAc/ciclohexano) lo que proporcionó el producto (S,S) como la primera fracción (confirmado por rayos X).

MS (ESI): 218 [M+H]+, 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 7.2-7.6.7 (m, 5H), 4.03 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 2.6-2.8 (m, 2H), 2.2-2.4 (m, 2H), 1.3-1.6 (m, 2H), 1.3 (d, 3H), 1.15 (d, 3H).

(2) Etapa B: tert-butil éster del ácido (S)-2-metil-4-oxo-piperidina-1-carboxílico (34)

En un matraz de fondo redondo de 2 cuellos, la (S)-2-metil-1-((S)-1-fenil-etil)-piperidin-4-ona (33) (0.8 g, 3.68 mmol) se disolvió en 18 ml de THF. Se adicionó Boc20 (964 mg, 4.42 mmol) bajo argón. Se adicionó Pd(OH)2 (130 mg,

0.184 mmol) y la mezcla de reacción se hidrogenó durante la noche a rt. La mezcla se filtró sobre celite, se aclaró con THF y se evaporó. El producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea (silica gel, EtOAc/ciclohexano, 10-20%) lo que proporcionó el producto como un sólido de color blanco.

MS (ESI): 214 [M+H]+, 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 4.71 (m, 1H), 4.24 (ddd, 1 H), 3.32 (ddd, 1 H), 2.68 (dd, 1 H), 2.48 (ddd, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 2.26 (m, 1 H), 1.50 (s, 9H), 1.19 (d, 3H).

(3) Etapa C: tert-butil éster del ácido (S)-4-alil-4-hidroxi-2-metil-piperidina-1-carboxílico (35)

En un matraz de fondo redondo de 2 cuellos de 25 ml seco purgando con argón, se disolvió el tert-butil éster del ácido (S)-2-metil-4-oxo-piperidina-1-carboxílico (34) (0.6 g, 2.81 mmol) en 10 ml de éter. Se le adicionó gota a gota a 0°C, una solución 1M de bromuro de alil magnesio en Et2O (3.66 ml, 3.66 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C, durante 2h. La mezcla se inactivó con solución de NH4Cl y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea (silica gel, 20-30% EtOAc/ciclohexano) lo que proporcionó el producto como un sólido de color blanco

MS (ESI): 256 [M+H]+, 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 5.85 (m, 1H), 5.05 (d, 1H), 5.0 (d, 1H), 4.18 (m, 1H),

3.7 (dd, 1H), 3.1 (dd, 1H), 2.1 (d, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.3-1.5 (m, 5H), 1.2 (d, 3H).

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Síntesis de 4-(1-metil-1 H-tetrazol-5-il)-piperidina (38)

(1) Etapa A: metilamida del ácido 1-bencil-piperidina-4-carboxílico (36)

Una mezcla del ácido 1-bencilpiperidina-4-carboxílico (1 g, 4.56 mmol), metilamina (9.12 ml de una solución 2N en THF, 18.2 mmol), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (1.75 g, 9.1 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (0.7 g, 4.56 mmol) en 10 ml de DMF se agitó a rt, durante 3h. La mezcla de reacción se vertió sobre NaHCO3 saturado acuoso y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución de NaHCO3 y salmuera, se secó (Na2SO4) y se evaporó. El secado in vacuo dio un sólido incoloro el cual se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

MS (ESI): 233 [M+H]+, 1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 7.65 (br d, 1 H), 7.21 -7.32 (m, 5H), 3.42 (s, 2H),

2.79 (m, 2H), 2.54 (d, 3H), 2.03 (m, 1 H), 1.88 (m, 2H), 1.50 -1.61 (m, 4H).

(2) Etapa B: 1-bencil-4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-piperidina (37)

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Una solución de metilamida del ácido 1-bencil-piperidina-4-carboxílico (36) (853 mg, 3.67 mmol) en diclorometano (10 ml) se enfrió en un baño de hielo y se adicionó gota a gota pentacloruro de fósforo (841 mg, 4 mmol). La mezcla se agitó a rt, durante 5 h, se enfrió a -5°C y se adicionó gota a gota trimetilsilil azida (387 ul, 3.67 mmol). La mezcla de reacción se agitó, durante 3 h a rt y a continuación se inactivó mediante la adición de solución sat. acuosa de

5 NaHCO3. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó para producir un sólido incoloro.

MS (ESI): 258 [M+H]+, 1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 7.31 -7.38 (m, 5H), 4.01 (s, 3H), 3.33 (br. s, 2H), 3.07 (br. m, 5H), 1.75-2.0 (br. m, 4H).

(3) Etapa C: 4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-piperidina (38)

10 Se adicionó Pd(OH)2 (20 % sobre C, 30 mg) a una solución de 1-bencil-4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-piperidina (37) (150 mg, 0.58 mmol) en 15 ml de etanol y la mezcla se hidrogenó a 4 -5 bar de H2 a 50°C, durante 16 h. El catalizador se separó por filtración y el solvente se evaporó para proveer 38, como un sólido incoloro.

MS (ESI): 168 [M+H]+, 1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 4.02 (s, 3H), 3.17 (m, 1H), 3.09 ( m, 2H), 2.70 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.68 (m, 2H).

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Síntesis del tert-butil éster del ácido 4-hidroxi-4-(2-hidroxi-etil)-piperidina-1-carboxílico (41).

(1) Etapa A: 4 tert-butil éster del ácido -etoxicarbonilmetil-4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico (39)

Se adicionó gota a gota a -78°C, acetato de etilo (1.95 ml, 20 mmol) a una solución 1M de LiHMDS en THF (20 ml, 20 mmol). Después de agitar, durante 10 min a -78°C, se adicionó gota a gota a -78°C tert-butil éster del ácido 4

20 oxo-piperidina-1-carboxílico (3.98 g, 20 mmol) en 8 ml de THF y el baño de acetona/hielo seco se retiró para dejar que la temperatura alcance lentamente 0°C. A esta temperatura, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de 25 ml de H2O y la mezcla se extrajo dos veces con Et2O, las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron con vacío para proveer el producto como un aceite de color amarillo.

MS (ESI): 286 [M-H]+, 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 4.17 (q, 2H), 3.81 (dt, 2H), 3.19 (dt, 2H), 2.44 (s, 2H), 1.66 25 (d, 2H), 1.40 (dd, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.27 (t, 3H).

(2) Etapa B: tert-butil éster del ácido 4-carboximetil-4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico (40)

Una solución 2M acuosa de NaOH (13.5 ml, 27 mmol) se adicionó a una solución de tert-butil éster del ácido 4etoxicarbonilmetil-4-hidroxipiperidina-1-carboxílico (39) (5.17g, 18 mmol) a rt. Después de agitar a rt, durante 1 h, se evaporó el metanol y el residuo se trató con agua y se extrajo dos veces con Et2O, la capa acuosa se acidificó a

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continuación con solución 2M acuosa de HCl (15ml), se extrajo dos veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para proveer el producto como un sólido de color blanco. MS (ESI): 258 [M-H]+, 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 3.84 (d, 2H), 3.22 (t, 2H), 2.54 (s, 2H), 1.73 (d, 2H), 1.56 (td, 2H), 1.44 (s, 9H).

(3) Etapa C: tert-butil éster del ácido 4-hidroxi-4-(2-hidroxi-etil)-piperidina-1-carboxílico (41)

Se adicionó lentamente una solución 1M de borano en THF (15.8 ml, 15.8 mmol) a una solución del ácido 2-(1-(tertbutoxicarbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il) acético (40) (1.02 g, 3.94 mmol) a 0°C. Después de agitar la mezcla a 0°C, durante 1 hora y a rt, durante 16 horas la reacción se inactivó mediante la adición de solución de NH4Cl y se extrajo con acetato de etilo. A continuación, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea (silica gel, EtOAc/n-pentano), lo que proporcionó el producto como aceite incoloro.

MS (ESI): 246 [M+H]+; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 3.96 (t, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 1.76 (t, 2H) 1.70 (d, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).

Síntesis del tert-butil éster del ácido 4-hidroxi-4-prop-2-inil-piperidina-1-carboxílico (43)

(1) Etapa A: tert-butil éster del ácido 4-hidroxi-4-(3-trimetilsilanil-prop-2-inil)-piperidina-1-carboxílico (42)

Se disolvió el 3-bromopropenil-1-trimetilsilano (1.15 g, 6.02 mmol) en éter dietílico (25ml) y se enfrió a 0°C. Se adicionaron virutas de magnesio (0.195 g, 8.03 mmol) y bromuro de zinc (0.100 g, 0.44 mmol) y se continuó la agitación, durante 2h a 0°C. Se adicionó tert-butil-4-oxopiperidina-1-carboxilato (0.80 g, 4.02 mmol) y se continuó la agitación a rt, durante 48 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se inactivó con agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía instantánea sobre silica gel para proveer el compuesto base como un aceite de color amarillo.

1H-RMN (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 3.69 (d, 2H), 3.00 3.03-2.96 (m, 2H), 2.23 (s, 1H, OH), 1.66-1.62 (m, 1 H), 1.50

1.42 (m, 5), 1.29 (s, 9H), 0.00 (s, 9H).

(2) Etapa B: tert-butil éster del ácido 4-hidroxi-4-prop-2-inil-piperidina-1-carboxílico (43)

Se disolvió tert-butil éster del ácido 4-Hidroxi-4-(3-trimetilsilanil-prop-2-inil)-piperidina-1-carboxílico (42) (0.49 g, 1.59 mmol) en 10 ml de MeOH a rt. Se adicionó carbonato de potasio (0.66 g, 4.78 mmol) y se continuó la agitación, durante 2 h a rt. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua, la capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó y se concentró para proveer el compuesto base como un aceite de color amarillo, el cual se utilizó sin purificación adicional para la siguiente etapa.

1H-RMN (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 5.14 (s, 1 H, OH), 3.69.3.63 (m, 1 H), 3.08-3.02 (m, 3H), 2.22 (s, 1H), 1.53-1.42 (m, 4H), 1.30 (s, 9H).

Síntesis de los ejemplos

imagen32

R representa el ejemplo del tert-butiléster del ácido 4-hidroxi-piperidin-4-il-1-carboxílico o para otros radicales como se define de ahora en adelante para un radical R, y x es 0 o 1.

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Ejemplo 1

4-{(E)-2-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-vinil}-piperidin-4-ol

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(1) Etapa A: tert-butil éster del ácido 4-{(E)-2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]5 vinil}-4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico (R’=Boc)

Se disolvió el tert-butil éster del ácido 4-vinil-4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico (30) (363 mg, 1.6 mmol) en 12 ml de dioxano y se adicionó 3-(4-bromo-bencil)-2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (3) (500mg, 1.45 mmol) seguido de diisopropiletilamina (0.5 ml, 2.9 mmol). Después la mezcla se purgó con argón, se adicionó Pd(t-Bu3P)2 (14.8mg,

0.03 mmol) y la mezcla se agitó, durante 10 min., a 130°C en un horno de microondas. A continuación, la mezcla se

10 dejó enfriar, se trató con solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4. El producto en bruto se purificó por cromatografía (silica gel, ciclohexano/acetato de etilo 1:1).

MS (ESI): 491 [M+H]+, 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 7.28 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.75 (s, 1 H), 6.50 (d, 1 H),

6.29 (d, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 4.01 (s, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.11 (brs, 2H), 2.65 (q, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.67 (m, 15 2H), 1.51 (m, 4H), 1.39 (s, 9H), 1.19 (m, 2H), 1.11 (t, 3H).

(2) Etapa B: 4-{(E)-2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-vinil}-piperidin-4-ol (R’=H)

El tert-butil éster del ácido 4-{(E)-2-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-vinil}-4-hidroxipiperidina-1-carboxílico (190 mg, 0.387 mmol, ejemplo 1 Etapa A) se disolvió en 1ml de 1-propanol y después de la adición de solución 1M acuosa de Na2CO3 (3.887 ml, 3.87 mmol) la mezcla se agitó, durante 30 minutos a 170°C en

20 un horno de microondas La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo/agua).

LC/MS: 1.81min (2.1x50 mm, HSS T3 1.7 um a 50°C, 1.2 ml/min, gradiente 2-98% de acetonitrilo (+0.04% del ácido fórmico) en agua (+0.05% del ácido fórmico + NH4OAc 3.75 mM);

MS (ESI): 391 [M+H]+, 1H-RMN (DMSO-d6, 600 MHz) δ (ppm): 7.28 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.76 (s, 1 H), 6.46 (d, 1 H),

25 6.29 (d, 1 H), 4.50 (br s, 1 H), 4.02 (s, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.66 (q, 2H), 2.6-2.7 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.54 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.12 (t, 3H).

Ejemplo 2

3-{(E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-azetidin-3-ol

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(1) Etapa A: tert-butil éster del ácido 3-{(E)-3-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}3-hidroxi-azetidina-1-carboxílico (R’=Boc)

Este compuesto se sintetizó de manera análoga a la etapa A del ejemplo 1, utilizando tert-butil éster del ácido 3-alil3-hidroxi-azetidina-1-carboxílico (32).

MS (ESI): 477 [M+H]+, 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 7.22 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.72 (s, 1 H), 6.40 (d, 1 H),

6.19 (dt, 1 H), 5.67 (s, 1 H), 4.01 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 2.65 (q, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.11 (t, 3H).

(2) Etapa B: 3-{(E)-3-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-azetidin-3-ol (R’=H)

El tert-butil éster del ácido 3-{(E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-3-hidroxiazetidina-1-carboxílico (47.7mg, 0.1 mmol) se disolvió en 1ml de CF3COOH al 95% y se agitó, durante 30 min a 0°C. El solvente se evaporó a rt a presión reducida, se trató con solución 1M de Na2CO3 y se extrajo dos veces con CH2Cl2. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a presión reducida para proveer un aceite de color amarillo. Adicionalmente, el producto en bruto se purificó mediante TLC preparativa (CH2Cl2/CH3OH/NH3 conc. = 80:18:2).

LC/MS: 1.64 min (2.1x50 mm, HSS T3 1.8 um a 50°C, 1.2 ml/min, gradiente 2-98% de acetonitrilo (+0.04% ácido fórmico) en agua (+0.05% del ácido fórmico + NH4OAc 3.75 mM);

MS (ESI): 377 [M+H]+, 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 7.25 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.75 (s, 1 H), 6.40 (d, 1 H),

6.24 (dt, 1 H), 5.35 (brs, 1 H), 4.00 (s, 2H), 3.41 (d, 2H), 3.26 (d, 2H), 2.66 (q, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.12 (t, 3H).

Ejemplo 3

4-{(E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-piperidin-4-ol

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(1) Etapa A: tert-butil éster del ácido 4-{(E)-3-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico (R’=Boc)

Este compuesto se sintetizó de manera análoga a la etapa A del ejemplo 1, utilizando el tert-butil éster del ácido 4alil-4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico (31).

MS (ESI): 505 [M+H]+, 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 7.25 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.75 (s, 1 H), 6.33 (d, 1 H), 6.20-6.28 (m, 1 H), 4.41 (s, 1 H), 4.00 (m, 2H), 3.61 (d, 2H), 3.05 (brs, 2H), 2.66 (q, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.48 (s, 3H),

2.26 (d, 2H), 1.39 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.12 (t, 3H).

(2) Etapa B: 4-{(E)-3-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-piperidin-4-ol

El tert-butil éster del ácido 4-{(E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-4-hidroxipiperidina-1-carboxílico (etapa A) (555 mg, 1.1 mmol)) se disolvió en HCl 4M en dioxano (11 ml) y se agitó, durante 1h a rt. A continuación, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y se purificó por cromatografía instantánea (silica gel, CH2Cl2/CH3OH/NH3 conc. 90:9:1).

LC/MS: 1.95min (2.1x50 mm, HSS T3 1.7 um a 50°C, 1.2 ml/min, gradiente 2-98% de acetonitrilo (+0.04% del ácido fórmico) en agua (+0.05% del ácido fórmico + NH4OAc 3.75 mM);

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MS (ESI): 405 [M+H]+, 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 7.25 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.18-6.36 (m, 2H), 4.19 (s, 1H), 4.00 (s, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.66 (q, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 2.48 (s, 3 H), 2.23 (d, 2H), 1.37 (m, 4H), 1.12 (t, 3H).

Ejemplo 4 4-{3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-propil}-piperidin-4-ol clorhidrato

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(1) Etapa A: tert-butil éster del ácido 4-{3-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-propil}4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico (R’=Boc)

Se disolvió el Ejemplo 3, etapa B (316 mg, 0.63 mmol) en 12 ml de metanol. Después de la adición de 10% de Pd-C 10 (31.6 mg), la mezcla se hidrogenó a rt, durante 12h. A continuación, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía (EtOAc/heptano 20-40%).

MS (ESI): 507 [M+H]+, 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 7.06 (m, 4H), 6.74 (s, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.98 (s, 2H),

3.55 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.02 (brs, 2H), 2.65 (q, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.56 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.28

1.35 (m, 4H), 1.10 (t, 3H), 0.84 (m, 2H).

15 (2) Etapa B: 4-{3-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-propil}-piperidin-4-ol

Este compuesto se sintetizó a partir de la etapa A de manera análoga a la etapa B del ejemplo 3.

LC/MS: 0.86min (4.6x50 mm, Sunfire C18, 5um a 45°C, 2 ml/min, gradiente 5-100% de acetonitrilo (+0.1 % del ácido trifluoroacético) en agua (+0.1% del ácido trifluoroacético) en 8min;

MS (ESI): 407 [M+H]+, 1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 8.60 (brs, 1H), 8.41 (brs, 1 H), 7.08 (d, 2H), 7.05 (d, 20 2H), 6.75 (s, 1 H), 5.75 (s, 1 H), 3.99 (s, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.03 (brs, 4H), 2.66 (q, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.48 (s, 3H),

1.52 -1.58 (m, 4H), 1.33 -1.41 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 0.84 (m, 2H).

Ejemplo 5

(2S,4S)-4-{(E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-2-metil-piperidin-4-ol

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25 Este compuesto se sintetizó de manera análoga al ejemplo 1, etapa A utilizando tert-butil éster del ácido (S)-4-alil-4hidroxi-2-metil-piperidina-1-carboxílico (35) seguido de la desprotección con Boc de manera análoga al ejemplo 3, etapa B.

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LC/MS: 1.98min (2.1x50 mm, HSS T3 1.7um a 50°C, 1.2 ml/min, gradiente 2-98% de acetonitrilo (+0.04% del ácido fórmico) en agua (+0.05% del ácido fórmico + NH4OAc 3.75 mM);

MS (ESI): 419 [M+H]+, 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 7.24 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.75 (s, 1 H), 6.21 -6.36 (m, 2H), 4.32 (s, 1 H), 4.00 (s, 2H), 2.78 (m, 1 H), 2.66 (q, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.57 (m, 1 H), 2.48 (s, 3H), 2.34 (m, 2H),

1.55 (m, 2H), 1.28 (ddd, 1 H), 1.17 (m, 1H), 1.13 (t, 3H), 0.98 (dd, 1H), 0.92 (d, 3H).

imagen38

A partir del ejemplo No. 3 y de acuerdo con el esquema 13, se puede introducir un sustituyente R" como se muestra en los siguientes ejemplos 6 y 7, utilizando por ejemplo un procedimiento de aminación reductora (ejemplo 6), o una reacción de acoplamiento estándar de una amina con un ácido carboxílico (ejemplo 7).

10 Ejemplo 6

(R)-3-(4-{(E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-4-hidroxi-piperidin-1-il)propano-1,2-diol

imagen39

4-{(E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-piperidin-4-ol (ejemplo 3) (100 mg, 0.247

15 mmol), (S)-2,3-dihidroxipropanal (22.3 mg, 0.247 mmol), NaBH(OAc)3 (81 mg, 0.383 mmol) y DIPEA (0.050 ml, 0.287 mmol) se disolvieron en 1.5 ml de dicloroetano y se agitó, durante 3h a 70°C. A continuación, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con solución de NaCl y se secó sobre Na2SO4. La evaporación dio un aceite de color amarillo. El producto en bruto se purificó por cromatografía (silica gel, MeOH, EtOAc).

LC/MS: 1.75min (2.1x50 mm, HSS T3 1.8 um a 50°C, 1.2 ml/min, gradiente 2-98% de acetonitrilo (+0.04% del ácido 20 fórmico) en agua (+0.05% del ácido fórmico + NH4OAc 3.75 mM);

MS (ESI): 479 [M+H]+, 1H-RMN (DMSO-d6, 600 MHz) δ (ppm): 7.26 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.76 (s, 1 H), 6.33 (d, 1 H),

6.28 (m, 1 H), 4.55 (br s, 1 H), 4.3 (br, 1 H), 4.17 (br, 1 H), 4.01 (s, 2H), 3.57 (m, 1 H), 3.32 (m, 2H), 2.68 (q, 2H),

2.64 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.35 (m, 4H), 2.32 (m, 1 H), 2.25 (m, 2H), 2.23 (m, 1 H), 1.44 (m, 4H), 1.13 (t, 3H).

Ejemplo 7

25 1-(4-{(E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-4-hidroxi-piperidin-1-il)-2metilamino-etanona clorhidrato

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(1) Etapa A: tert-butil éster del ácido [2-(4-{(E)-3-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]alil}-4-hidroxipiperidin-1-il)-2-oxo-etil]-metil-carbámico (R’=Boc)

4-{(E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-piperidin-4-ol (ejemplo 3) (150 mg, 0.371 5 mmol), ácido 2-(tert-butoxicarbonil (metil) amino) acético (70.2 mg, 0.371 mmol), EDC (107 mg, 0.556 mmol), HOBT

(68.1 mg, 0.445 mmol) y NEt3 (0.067 ml, 0.482 mmol) se disolvieron en 8 ml de DMF y se agitó, durante 3h a 60°C. A continuación, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con solución de NaCl y se secó sobre Na2SO4. La evaporación dio un aceite de color marrón. El producto en bruto se purificó por cromatografía (silica gel, EtOAc/ciclohexano).

MS (ESI): 576 [M+H]+, 1H-RMN (DMSO-d6, 600 MHz) δ (ppm): 7.25 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.75 (m, 1 H), 6.30 (m, 1 10 H), 6.23 (m, 1 H), 4.53 (d, 1 H), 4.00 (s, 2H), 3.6-4.0 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.72 (m, 3H),

2.65 (q, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.27 (m, 2H), 1.45 (m, 4H), 1.24 (s, 9H), 1.12 (t, 3H).

(2) Etapa B: 1-(4-{(E)-3-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-4-hidroxipiperidin-1-il)2-metilamino-etanona diclorhidrato (R’=H)

Este compuesto se sintetizó a partir de la etapa A de manera análoga al ejemplo 3, etapa B.

15 LC/MS: 1.83min (2.1x50 mm, HSS T3 1.8um a 50°C, 1.2 ml/min, gradiente 2-98% de acetonitrilo (+0.04% del ácido fórmico) en agua (+0.05% del ácido fórmico + NH4OAc 3.75 mM);

MS (ESI): 476 [M+H]+, 1H-RMN (DMSO-d6, 600 MHz) δ (ppm): 8.74 (br, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.77 (m, 1 H), 6.33 (d, 1 H), 6.27 (m, 1 H), 3.95 -4.1 (m, 5H), 4.02 (s, 2H), 3.3 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.68 (q, 2H), 2.64 (s, 3H),

2.54 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.31 (d, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.35 (m, 1 H), 1.13 (t, 3H), 1.05 (m, 1 H).

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HN-Pip representa una Piperidina-o una fracción Piperazina además opcionalmente sustituida.

El Método A se refiere a un procedimiento de aminación reductora, y el Método B se refiere a una N-alquilación de un alcohol con un derivado de amina, utilizando por ejemplo el reactivo de Zaragoza.

Ejemplo 8

((S)-4-{(E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-piperazin-2-il)-metanol diclorhidrato (Método A)

imagen42

(E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-propenal (7)

10 (100 mg, 0.313 mmol), (R)-tert-butil 2-(hidroximetil)piperazina-1-carboxilato (67.7 mg, 0.313 mmol), Na-BH(OAc)3 (103 mg, 0.485 mmol) y DIPEA (0.063 ml, 0.363 mmol) se disolvieron en 2ml de dicloroetano y se agitó, durante 4h a rt. A continuación, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con solución de NaCl y se secó sobre Na2SO4. La evaporación dio un aceite de color amarillo.

El producto en bruto se purificó por cromatografía (silica gel, acetato de etilo/metanol) para producir una espuma de 15 color blanco. La desprotección con Boc se llevó a cabo de manera análoga al ejemplo 3, etapa B. LC/MS: 1.77min

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(2.1x50 mm, HSS T3 1.7um a 50°C, 1.2 ml/min, gradiente 2-98% de acetonitrilo (+0.04% del ácido fórmico) en agua (+0.05% del ácido fórmico + NH4OAc 3.75 mM);

MS (ESI): 420 [M+H]+, 1H-RMN (DMSO-d6, 600 MHz) δ (ppm): 12.5 (br, 1H), 10.3 (br, 1 H), 9.9 (br, 1 H), 7.37 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 6.85 (d, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 6.32 (m, 1 H), 4.10 (s, 2H), 3.97 (m, 3H), 3.6-3.75 (m, 3H), 3.1-3.5 (m, 6H), 2.67 (q, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.12 (t, 3H).

Ejemplo 9

2-Etil-5,7-dimetil-3-{4-[(E)-3-((S)-3-metil-piperazin-1-il)-propenil]-bencil}-pirazolo[1,5-a]pirimidina (Método B)

imagen43

10 (E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-prop-2-en-1-ol (6) (100 mg, 0.311 mmol) se disolvió en 2 ml de propionitrilo y después de la adición de (S)-2-metil-piperazina (31.2 mg, 0.311 mmol), DIPEA (0.272 ml,

1.556 mmol) y (cianometil)-trimetilfosfonio yoduro (reactivo Zaragoza) (178 mg, 0.778 mmol) la mezcla se agitó, durante 2 h a 95°C. A continuación, la mezcla se evaporó a presión reducida (HV).El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHCO3 al 5% y solución de NaCl y se secó sobre Na2SO4. La evaporación dio un aceite de

15 color marrón. El producto en bruto se purificó por cromatografía (silica gel, acetato de etilo/luego metanol) para producir un aceite de color beige.

LC/MS: 1.69min (2.1x50 mm, HSS T3 1.8um a 50°C, 1.2 ml/min, gradiente 2-98% de acetonitrilo (+0.04% del ácido fórmico) en agua (+0.05% del ácido fórmico + NH4OAc 3.75 mM);

MS (ESI): 404 [M+H]+, 1H-RMN (DMSO-d6, 600 MHz) δ (ppm): 7.28 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.43 (d, 1H),

20 6.18 (dt, 1H), 4.0 (s, 2H), 3.0 (m, 2H), 2.6-2.8 (m, 6H), 2.65 (q, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.5 (s, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.1 (t, 3H), 0.9 (d, 3H).

Ejemplo 10

2-Etil-3-{4-[(E)-3-((S)-3-metoximetil-piperazin-1-il)-propenil]-bencil}-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (Método A)

imagen44

Este compuesto se sintetizó de manera análoga al ejemplo 8, utilizando (R)-tert-butil 2-(metoximetil)piperazina-1carboxilato.

LC/MS: 4.77min (2.1x50 mm, HSS T3 1.7 um a 50°C, 1.2 ml/min, gradiente 2-98% de acetonitrilo (+0.04% del ácido fórmico) en agua (+0.05% del ácido fórmico + NH4OAc 3.75 mM);

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MS (ESI): 434 [M+H]+, 1H-RMN (DMSO-d6, 600 MHz) δ (ppm): 7.30 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.46 (d, 1H),

6.17 (dt, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.29 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.08 (m, 2H), 3.00 (m, 1 H), 2.93 (m, 1 H), 2.79 (m, 1 H), 2.76 (m, 2H), 2.68 (q, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.05 (m, 1 H), 1.81 (m, 1 H), 1.13 (t, 3H).

Ejemplo 11

2-Amino-1-(4-{(E)-3-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-piperazin-1-il)-etanona diclorhidrato (Método B)

imagen45

Este compuesto se sintetizó de manera análoga al ejemplo 9 (método B), utilizando tert-butil 2-oxo-2-(piperazin-1il)etilcarbamato seguido de la desprotección con Boc de manera análoga al ejemplo 3, etapa B.

10 LC/MS: 1.29min (2.1x50 mm, HSS T3 1.7 um a 50°C, 1.2 ml/min, gradiente 2-98% de acetonitrilo (+0.04% del ácido fórmico) en agua (+0.05% del ácido fórmico + NH4OAc 3.75 mM);

MS (ESI): 447 [M+H]+, 1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 11.6 (br, 1H), 8.20 (br s, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 6.76 (s, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 6.31 (dt, 1 H), 4.40 (m, 1 H), 4.03 (s, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.87 (m, 4H), 3.52 (m, 1H),

3.45 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 3.05 (m, 1 H), 2.91 (m, 1 H), 2.66 (q, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.11 (t, 3H).

15 Ejemplo 12

2-Etil-5,7-dimetil-3-(4-{(E)-3-[4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-piperidin-1-il]-propenil}-bencil)-pirazolo[1,5a]pirimidina clorhidrato (Método A)

imagen46

Este compuesto se sintetizó de manera análoga al ejemplo 8, utilizando 4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-piperidina (38). 20 LC/MS: 1.77min (2.1x50 mm, HSS T3 1.8um a 50°C, 1.2 ml/min, gradiente 2-98% de acetonitrilo (+0.04% del ácido fórmico) en agua (+0.05% del ácido fórmico + NH4OAc 3.75 mM);

MS (ESI): 471 [M+H]+, 1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 7.31 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.46 (d, 1H),

6.22 (dt, 1H), 4.00 (2s, 5H), 3.09 (d, 2H), 2.98 (m,1 H), 2.93 (m, 2H), 2.65 (q, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.08 (t, 2H), 1.97 (d, 2H), 1.67 -1.76 (m, 2H).

25 Ejemplo 13

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((S)-4-{(E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-piperazin-2-ilmetil)-dimetil-amina triclorhidrato (Método B)

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(1) Etapa A: tert-butil éster del ácido (R)-2-dimetilcarbamoil-4-{(E)-3-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,55 a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-piperazina-1-carboxílico, R’=Boc

Este compuesto se sintetizó de manera análoga al ejemplo 8, utilizando (R)-tert-butil 2-(dimetilcarbamoil)piperazina1-carboxilato.

MS (ESI): 561 [M+H]+, 1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 7.28 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.43 (d, 1H),

6.15 (dt, 1H), 4.76 (br d, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.03 (m, 4H), 2.92 (br s, 3H), 2.81 (br s, 3H), 2.68 (q, 2H),

10 2.64 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.20 (m, 1 H), 1.92 (m, 1 H), 1.38 (br s, 9H), 1.13 (t, 3H).

(2) Etapa B: tert-butil éster del ácido (S)-2-dimetilaminometil-4-{(E)-3-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-piperazina-1-carboxílico (R’=Boc)

El tert-butil éster del ácido (R)-2-dimetilcarbamoil-4-{(E)-3-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]alil}-piperazina-1-carboxílico (etapa A) (80 mg, 0.143 mmol) se disolvió en 1 ml de CH2Cl2 y se enfrió a -78 °C.

15 Después de la adición de DIBAH (1.577 ml, 1.577 mmol) la mezcla se agitó, durante 3h a -78°C. A continuación, la mezcla se inactivó con agua y se filtró sobre celite. A continuación, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y solución de NaCl, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El producto en bruto se purificó por cromatografía, acetato de etilo/metanol para producir un sólido de color blanco.

MS (ESI): 547 [M+H]+, 1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 7.29 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.75 (s, 1 H), 6.46 (d, 1 H),

20 6.15 (dt, 1 H), 4.01 (s, 2H), 3.70 (d, 1 H), 3.06 (dd, 1 H), 3.00 (dd, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.6-2.7 (m, 4H),

2.66 (q, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.21 (br, 6H), 1.91 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.12 (t, 3H).

(3) Etapa C: ((S)-4-((E)-3-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-piperazin-2-ilmetil)dimetil-amina (R’=H)

Este compuesto se sintetizó a partir de la etapa B de manera análoga al ejemplo 3, etapa B.

25 LC/MS: 1.38min (2.1x50 mm, HSS T3 1.8um a 50°C, 1.2 ml/min, gradiente 2-98% de acetonitrilo (+0.04% del ácido fórmico) en agua (+0.05% del ácido fórmico + NH4OAc 3.75 mM);

MS (ESI): 447 [M+H]+, 1H-RMN (DMSO-d6, 600 MHz) δ (ppm): 7.39 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 6.85 (m, 1H), 6.79 (s, 1H),

6.31 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.5-4.0 (m, 12H), 2.88 (s, 6H), 2.67 (q, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.13 (t, 3H).

Ejemplo 14

30 2-Etil-5,7-dimetil-3-[4-((E)-3-piperazin-1-il-propenil)-bencil]-pirazolo[1,5-a]pirimidina (Método B)

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Este compuesto se sintetizó de manera análoga al ejemplo 8, utilizando tert-butil éster del ácido piperazina-1carboxílico seguido de la desprotección con Boc de manera análoga al ejemplo 3, etapa B.

LC/MS: 1.85min (2.1x50 mm, HSS T3 1.8um a 50°C, 1.2 ml/min, gradiente 2-98% de acetonitrilo (+0.04% del ácido fórmico) en agua (+0.05% del ácido fórmico + NH4OAc 3.75 mM);

MS (ESI): 390 [M+H]+, 1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 10.01 (br, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 6.86 (s, 1H),

6.82 (m, 1H), 6.32 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.95 (d, 2H), 3.25-3.7 (m, 8H), 2.67 (q, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.12 (t, 3H).

imagen49

10

El esquema 15 describe la reacción de acoplamiento del "péptido" del derivado del ácido carboxílico con el sustrato amina, en donde_R" representa dicho derivado del ácido carboxílico sin su grupo hidroxi como se describe en los siguientes ejemplos 15 y 16

Ejemplo 15

15 (S)-1-(4-{(E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il metil)-fenil]-alil}-piperazin-1-il)-3-hidroxi-2metilamino-propan-1-ona

imagen50

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Este compuesto se sintetizó a partir del ejemplo 14, de manera análoga al ejemplo 7, etapa A utilizando el ácido (S)3-hidroxi-2-(metilamino)propanoico.

LC/MS: 1.50min (2.1x50 mm, HSS T3 1.7 um a 50°C, 1.2 ml/min, gradiente 2-98% de acetonitrilo (+0.04% del ácido fórmico) en agua (+0.05% del ácido fórmico + NH4OAc 3.75 mM);

5 MS (ESI): 491 [M+H]+, 1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 7.31 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.75 (s, 1 H), 6.46 (d, 1 H),

6.21 (dt, 1 H), 4.01 (s, 2H), 3.25-3.7 (m, 9H), 3.07 (d, 2H), 2.67 (q, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.35 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.12 (t, 3H).

Ejemplo 16

(4-{(E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-piperazin-1-il)-((2S,3R)-3-hidroxi10 pirrolidin-2-il)-metanona diclorhidrato

imagen51

Este compuesto se sintetizó a partir del ejemplo 14, de manera análoga al ejemplo 7, etapa A utilizando ácido (2S,3R)-1-(tertbutoxicarbonil)-3-hidroxipirrolidina-2-carboxílico.

LC/MS: 1.49 min (2.1x50 mm, HSS T3 1.7um a 50°C, 1.2 ml/min, gradiente 2-98% de acetonitrilo (+0.04% del ácido 15 fórmico) en agua (+0.05% del ácido fórmico + NH4OAc 3.75 mM);

MS (ESI): 503 [M+H]+, 1H-RMN (DMSO-d6, 600 MHz) δ (ppm): 11.8 (br d, 1H), 10.3 (br d, 1 H), 8.57 (br s, 1 H), 7.38 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 6.79 (s, 1 H), 6.78 (m, 1 H), 6.36 (dt, 1 H), 4.68 (m, 2H), 4.45 (m, 1 H), 4.24 (m, 1 H), 4.06 (s, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.66 (m, 1 H), 3.47 (m, 1 H), 3.33 (m, 1 H), 3.22 (m, 3H), 3.00 (m, 2H), 2.67 (q, 2H), 2.62 (s, 3H),

2.48 (s, 3H), 2.06 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.13 (t, 3H).

imagen52

El esquema de reacción15 (1) describe una reacción de alquilación del átomo de N contenido en el radical R, de la fórmula general (I) por ejemplo con un derivado de oxirano sustituido apropiadamente, como se muestra anteriormente y como se ejemplifica en el siguiente ejemplo 17. R"’ representa un grupo protector apropiado, por ejemplo un grupo dialquil silil.

25 Ejemplo 17

(R)-3-(4-{(E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-piperazin-1-il)-propano-1,2-diol diclorhidrato

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imagen53

(1) Etapa A: (R)-1-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-3-(4-{(E)-3-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-]pirimidin-3-ilmetil)fenil]-alil}-piperazin-1-il)-propan-2-ol (R"’=TBDMS)

2-Etil-5,7-dimetil-3-[4-((E)-3-piperazin-1-il-propenil)-bencil]-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo 14) (150 mg, 0.32 mmol)

5 y(R)-tert-butildimetil(oxiran-2-ilmetoxi)silano (0.1 ml, 0.32 mmol) y K2CO3 (90 mg, 0.65 mmol) se disolvieron en 0.9 ml de etanol y se agitó, durante 6 min a 120°C en el horno de microondas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (silica gel, metanol/EtOAc (0-40%)) para proveer un aceite de color amarillo.

MS (ESI): 578 [M+H]+, 1H-RMN (DMSO-d6, 600 MHz) δ (ppm): 7.29 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.75 (s, 1 H), 6.44 (m, 1 H),

10 6.18 (m, 1 H), 4.32 (br, 1 H), 4.02 (s, 2H), 3.59 (m, 1 H), 3.49 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.67 (q, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.49

2.5 (m, 8H), 2.48 (s, 3H), 2.35 (m, 1 H), 2.20 (m, 1 H), 1.13 (t, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.03 (s, 6H).

(2) Etapa B: (R)-3-(4-{(E)-3-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-piperazin-1-il)propano-1,2-diol diclorhidrato (R"’=H)

(R)-1-(tert-Butil-dimetil-silaniloxi)-3-(4-{(E)-3-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-piperazin

15 1-il)-propan-2-ol (etapa A, R"’=TBDMS) (175 mg, 0.3 mmol) se disolvió en 2 ml de THF. Se adicionó HCl 0.5M en H2O (3.6 ml, 1.8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó, durante 1h a rt. La mezcla de reacción se evaporó y se secó con alto vacío para producir un sólido de color amarillo.

LC/MS: 0.73min (4.6x50 mm, Sunfire C18, 5um a 45°C, 2 ml/min, gradiente 5-100% de acetonitrilo (+0.1 % del ácido trifluoroacético) en agua (+0.1% del ácido trifluoroacético) en 8min;

20 MS (ESI): 464 [M+H]+, 1H-RMN (DMSO-d6, 600 MHz) δ (ppm): 12.3 (br, 1H), 11.3 (br, 1 H), 7.37 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 6.87 (m, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 6.32 (m, 1 H), 4.07 (s, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.4-3.6 (m, 10H), 3.42 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 2.68 (q, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.13 (t, 3H).

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imagen54

El esquema de reacción16 describe la reacción de acoplamiento de un “péptido” del sustrato del ácido carboxílico con una amina apropiada, tal como por ejemplo con un derivado de piperidina o un derivado de piperazina. Por consiguiente, N-Pip puede indicar una Piperidina o una fracción de Piperazina en donde un átomo de H se elimina, cuya fracción puede comprender una sustitución opcional.

Ejemplo 18

(E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-1-piperazin-1-il-propenona clorhidrato

imagen55

Se adicionó EDC (0.575g, 3 mmol) a una solución del ácido (E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3ilmetil)-fenil]-acrílico (5) (671 mg, 2 mmol), Boc-piperazina (0.41 g, 2.2 mmol), HOBT (324 mg, 2.4 mmol) y Et3N

(0.36 ml, 2.6 mmol) estaban en 20 ml de CH2Cl2 y la mezcla de reacción se agitó a rt, durante 16h. La mezcla se inactivó con solución saturada de NaHCO3 y se extrajo dos veces con CH2Cl2. La capa orgánica se lavó con H2O, se

15 secó sobre Na2SO4, se separaron por filtración y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía (silica gel, EtOAc/ciclohexano 50-100%), para proveer un sólido de color amarillo.

MS (ESI): 504 [M+H]+, 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 7.59 (d, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.17 (d, 1H),

6.78 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.68 (brs, 2H), 3.56 (brs, 2H), 3.37 (brs, 4H), 2.67 (q, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.12 (t, 3H).

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Etapa B: (E)-3-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-1-piperazin-1-il-propenona (R’=H)

LC/MS: 1.51min (2.1x50 mm, HSS T3 1.7um a 50°C, 1.2 ml/min, gradiente 2-98% de acetonitrilo (+0.04% del ácido fórmico) en agua (+0.05% del ácido fórmico + NH4OAc 3.75 mM);

5 MS (ESI): 404 [M+H]+, 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 9.38 (brs, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.24 (d, 2H),

7.18 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.91 (brs, 2H), 3.78 (brs, 2H, 3.10 (brs, 4H), 2.68 (q, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.13 (t, 3H).

Ejemplo 19

3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-1-piperazin-1-il-propan-1-ona clorhidrato

imagen56

Se disolvió el tert-butil éster del ácido 4-{(E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-acriloil}piperazina-1-carboxílico (ejemplo 18 etapa A) (0.353g, 0.7 mmol) en CH3OH. Se adicionó bajo argón Pd(OH)2

15 (35.3mg, 0.7 mmol) y la mezcla se hidrogenó, durante 1h a rt. A continuación, la mezcla de reacción se filtró sobre celite y se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía (silica gel, CH2Cl2/CH3OH/NH3 0 95:4.5:0.5), para proveer un aceite de color amarillo.

MS (ESI): 506 [M+H]+, 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 7.08 (s, 4H), 6.74 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.39 (m, 2H),

3.34 (m, 2H), 3.22 (brs, 4H), 2.73 (t, 2H), 2.66 (q, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.55 (t, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.13 (t, 20 3H).

Etapa B: 3-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-1-piperazin-1-il-propan-1-ona (R’=H)

25 MS (ESI): 406 [M+H]+, 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 9.07 (brs, 2H), 7.09 (s, 4H), 6.75 (s, 1H), 3.99 (s, 2H),

3.63 (brs, 4H), 3.02 (brs, 4H), 2.73 (t, 2H), 2.67 (q, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.60 (t, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.14 (t, 3 H).

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imagen57

El esquema de reacción 17, describe una reacción de acoplamiento de la amida del sustrato del ácido carboxílico

(27) con una amina apropiada, tal por ejemplo con un derivado aminometil piperidina, opcionalmente sustituido por un grupo R’.

Ejemplo 20 4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-N-piperidin-4-ilmetil-benzamida

imagen58

Este compuesto se sintetizó a partir de la etapa A de manera análoga al ejemplo 18, a partir del ácido 4-((2-etil-5,7dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil)benzoico (27) y 1-Boc-4-(aminometil) piperidina seguido de la desprotección

10 con Boc de manera análoga al ejemplo 3, etapa B. LC/MS: 1.63min (2.1x50 mm, HSS T3 1.7um a 50°C, 1.2 ml/min, gradiente 2-98% de acetonitrilo (+0.04% del ácido fórmico) en agua (+0.05% del ácido fórmico + NH4OAc 3.75 mM);

MS (ESI): 406 [M+H]+, 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8.97 (brs, 1H), 8.69 (brs, 1H), 8.50 (t, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 6.79 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.15 (dd, 2H), 2.73 -2.88 (m, 2H), 2.67 (q, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.70 -1.89 (m, 3H), 1.37 (m, 2H), 1.13 (t, 3H).

imagen59

El esquema de reacción 18, describe la alquilación del sustrato de fenol 8 con un derivado de hidroximetileno sustituido apropiadamente, en el cual R(iv) representa un radical 4-piperidinil-o uno ciclohexil-, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido como se muestra en los siguientes ejemplos.

Ejemplo 21

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2-Etil-5,7-dimetil-3-[4-(piperidin-4-ilmetoxi)-bencil]-pirazolo[1,5-a]pirimidina clorhidrato (R’=H)

imagen60

El 4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenol (8), (0.12 g, 0.4 mmol) N-Boc-4-piperidinmetanol (0.11 g, 0.49mmol) se disolvieron en 3 ml de diclorometano y se adicionaron trifenilfosfina (0.13 g, 0.49 mmol) y DIAD (0.12

5 g, 0.49 mmol). La mezcla de reacción se agitó a rt, durante 12 h. A continuación, se diluyó con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con solución acuosa al 5% de NaHCO3. La capa orgánica se lavó de nuevo con salmuera y se secó sobre Na2SO4. A continuación, se concentró a presión reducida y el producto en bruto se purificó mediante cromatografía para proveer el compuesto base como un sólido de color blanco. La desprotección con Boc se llevó a cabo de manera análoga al ejemplo 3, etapa B.

10 LC/MS: 1.95min (2.1x50 mm, HSS T3 1.7um a 50°C, 1.2 ml/min, gradiente 2-98% de acetonitrilo (+0.04% del ácido fórmico) en agua (+0.05% del ácido fórmico + NH4OAc 3.75 mM);

MS (ESI): 378 [M+H]+, 1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 8.87 (br, 1 H), 8.55 (br, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 6.75 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.78 (d, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.66 (q, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.0 (m, 1H), 1.86 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.12 (t, 3H).

15 Ejemplo 22

{4-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenoximetil]-piperidin-1-il}-((2S,3R)-3-hidroxi

pirrolidin-2-il)-metanona

imagen61

Este compuesto se sintetizó de manera análoga al ejemplo 21, utilizando Boc-cis-3-hidroxi-L-prolina seguido de la 20 desprotección con Boc de manera análoga al ejemplo 3, etapa B.

LC/MS: 2.07min (2.1x50 mm, HSS T3 1.7um a 50°C, 1.2 ml/min, gradiente 2-98% de acetonitrilo (+0.04% del ácido fórmico) en agua (+0.05% del ácido fórmico + NH4OAc 3.75 mM);

MS (ESI): 492 [M+H]+, 1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 8.5 (bs, 1H, NH), 7.09 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 6.7 (s, 1H), 4.65-4.59 (m, 3H), 4.50 (dd, 1 H), 3.98 (s, 2H), 3.79 (d, 2H), 3.36-3.33 (m, 1 H), 3.21-3.17 (m, 1 H), 3.14 (dd, 1

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H), 2.67 (q, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.34-2.30 (m, 1H), 2.08.2.02 (m, 1H), 1.95-1.91 (m, 1H), 1.83-1.79 (m, 3H), 1.13 (t, 3H).

imagen62

Este compuesto se sintetizó de manera análoga al ejemplo 21, utilizando tert-butil (1S,4S)-4(hidroximetil)ciclohexilcarbamato seguido de la desprotección con Boc de manera análoga al ejemplo 3, etapa B.

LC/MS: 0.85min (4.6x50 mm, Sunfire C18, 5um a 45°C, 2 ml/min, gradiente 5-100% de acetonitrilo (+0.1 % del ácido trifluoroacético) en agua (+0.1% del ácido trifluoroacético) en 8 min;

10 MS (ESI): 394.4 [M+H]+, 1H-RMN (MeOH-d4, 500 MHz) δ (ppm): 1.20 (t, 3 H) 1.63-1.89 (m, 8 H) 1.98 -2.10 (m, 1 H) 2.68-2.79 (m, 5 H) 2.90 (s, 3 H) 3.91 (d, 2 H) 4.16 (s, 2 H) 6.86 (m, 2 H) 7.03 (s, 1 H) 7.10 (m, 2 H).

Ejemplo 24

{4-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenoximetil]-ciclohexil}-amida del ácido (2S,3R)-3Hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico

imagen63

Este compuesto se sintetizó de manera análoga al ejemplo 7, utilizando ácido (2S,3R)-1-(tert-butoxicarbonil)-3hidroxipirrolidina-2-carboxílico seguido de la desprotección con Boc de manera análoga al ejemplo 3, etapa B.

LC/MS: 0.88min (4.6x50 mm, Sunfire C18, 5um a 45°C, 2 ml/min, gradiente 5-100% de acetonitrilo (+0.1 % del ácido trifluoroacético) en agua (+0.1% del ácido trifluoroacético) en 8min;

20 MS (ESI): 507 [M+H]+, 1H-RMN (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 6.89 -7.03 (m, 3 H), 6.73 (d, 2 H), 4.63 (d, 1 H), 4.12 (d, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.92 (br. s, 1 H), 3.74 (d, 2H), 3.56 (s, 1 H), 3.37 -3.50 (m, 1H), ) 3.32 (d, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.60

2.68 (m, 5H), 2.06 -2.19 (m, 1 H), 2.01(d, 1H), 2.01(d,1H), 1.82 (d, J=4.80 Hz, 1 H), 1.54 -1.70 (m, 5 H), 1.46 (dd, 2 H), 1.08 (t, 3H).

Ejemplo 25

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4-{2-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenoxi]-etil}-piperidin-4-ol

imagen64

Este compuesto se sintetizó de manera análoga al ejemplo 21, utilizando tert-butil éster del ácido 4-hidroxi-4-(2hidroxi-etil)-piperidina-1-carboxílico (41), seguido de la desprotección con Boc de manera análoga al ejemplo 3,

5 etapa B.

LC/MS: 1.83min (2.1x50 mm, HSS T3 1.8um a 50°C, 1.2 ml/min, gradiente 2-98% de acetonitrilo (+0.04% del ácido fórmico) en agua (+0.05% del ácido fórmico + NH4OAc 3.75 mM);

MS (ESI): 409 [M+H]+, 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8.61 (brs, 1H), 8.39 (brs, 1 H) 7.08 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.75 (s, 1 H), 4.04 (t, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.66 (q, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.84 (t, 3H), 1.60

10 1.77 (m, 4H), 1.13 (t, 3H).

imagen65

N-Pip puede indicar una Piperazina o una fracción de Piperidina

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imagen66

(1) Etapa A: tert-butil éster del ácido 4-{2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenoxi]-etil}piperazina-1-carboxílico (R’=Boc)

Una mezcla de 2-(4-((2-etil-5,7-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil)fenoxi)etil metanosulfonato (11) (90 mg, 0.223

5 mmol), tert-butil piperazina-1-carboxilato (41.5 mg, 0.223 mmol) y K2CO3 (92 mg, 0.669 mmol) en DMF seco (4 ml) se calentó a 80°C, durante 3 horas. Después de enfriar a rt, se adicionó acetato de etilo y la mezcla se extrajo con agua y se lavó con solución de NaCl. Después del secado (Na2SO4) y la evaporación de los solventes, el residuo se purificó por cromatografía de fase reversa (gradiente H2O -CH3CN) para proveer el producto base.

MS (ESI): 494 [M+H]+, 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 7.15 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 6.45 (s, 1 H), 4.14 (m, 2H),

10 4.08 (s, 2H), 3.52 (m, 4H), 2.87 (m, 2H), 2.73 (q, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.58 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.20 (t, 3H).

(2) Etapa B: 2-etil-5,7-dimetil-3-[4-(2-piperazin-1-il-etoxi)-bencil]-pirazolo[1,5-a]pirimidina (R’=H)

LC/MS: 1.75min (2.1x50 mm, HSS T3 1.7um a 50°C, 1.2 ml/min, gradiente 2-98% de acetonitrilo (+0.04% del ácido 15 fórmico) en agua (+0.05% del ácido fórmico + NH4OAc 3.75 mM);

MS (ESI): 394 [M+H] +, 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 11.76 (brs, 1H), 9.52 (brs, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.33 (t, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.57 (m, 10H), 2.66 (q, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.13 (t, 3H).

Ejemplo 27

2-Etil-3-{4-[2-((R)-3-metoximetil-piperazin-1-il)-etoxi]-bencil}-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina 20 (Método B)

imagen67

Este compuesto se sintetizó a partir de la etapa A de manera análoga al ejemplo 9 (que es una reacción de alquilación utilizando el reactivo Zaragoza), utilizando 2-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenoxi]

25 etanol (intermedio (10) descrito anteriormente en el esquema de reacción 3) y (R)-tert-butil 2-(metoximetil) piperazina-1-carboxilato seguido de la desprotección con Boc de manera análoga al ejemplo 3, etapa B. LC/MS: 1.63min (2.1x50 mm, HSS T3 1.7um a 50°C, 1.2 ml/min, gradiente 2-98% de acetonitrilo (+0.04% del ácido fórmico) en agua (+0.05% del ácido fórmico + NH4OAc 3.75 mM);

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MS (ESI): 438 [M+H]+, 1H-RMN (DMSO-d6, 600 MHz) δ (ppm): 10.0-10.3 (br, 1H), 7.13 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 6.78 (s, 1 H), 4.37 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.95 (m, 1 H), 3.80 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.59 (m, 4H), 3.50 (m, 2H), 3.33 (s, 3H),

2.68 (q, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.14 (t, 3H).

imagen68

5 El esquema de reacción 20 describe un procedimiento de aminación reductora de forma análoga al esquema de reacción 14 (Método A). N-Az representa una fracción de azetidina opcionalmente sustituida por OH, NH2, y similares; y N-Az también puede ser N-Pip y por lo tanto puede indicar una Piperidina o una fracción de Piperazina opcionalmente sustituida por amino, hidroximetilo y similares.

Ejemplo 28

10 1-{1-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-1H-pirazol-4-ilmetil}-azetidin-3-ol

imagen69

Este compuesto se sintetizó a partir de la etapa A de manera análoga al ejemplo 9, etapa A, utilizando 1-[4-(2-Etil5,7-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-3-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído (19) y azetidin-3-ol.

LC/MS: 0.78min (4.6x50 mm, Sunfire C18, 5um a 45°C, 2 ml/min, gradiente 5-100% de acetonitrilo (+0.1 % del ácido 15 trifluoroacético) en agua (+0.1% del ácido trifluoroacético) en 8min;

MS (ESI): 417 [M+H]+, 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 7.79 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 6.49 (s, 1 H), 4.46 (q, 1 H), 4.18 (s, 2H), 3.66 (dd, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.92 -2.99 (m, 2H), 2.71 -2.79 (m, 6H), 2.57 (s, 3H),

1.22 (t, 3H).

Ejemplo 29

20 1-{1-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-1H-pirazol-4-ilmetil}-azetidin-3-ilamina

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Este compuesto se sintetizó a partir de la etapa A de manera análoga al ejemplo 9, etapa A, utilizando 1-[4-(2-Etil5,7-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-3-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído (19) y tert-butil azetidin-3ilcarbamato seguido de la desprotección con Boc de manera análoga al ejemplo 3, etapa B.

5 LC/MS: 0.78min (4.6x50 mm, Sunfire C18, 5um a 45°C, 2 ml/min, gradiente 5-100% de acetonitrilo (+0.1 % del ácido trifluoroacético) en agua (+0.1% del ácido trifluoroacético) en 8min;

MS (ESI): 416 [M+H]+, 1H-RMN (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 8.46 -8.51 (m, 1H), 7.86 -7.92 (m, 1 H), 7.63 -7.71 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 6.90 (s, 1 H), 4.57 (br s, 1 H), 4.44 -4.53 (m, 3 H), 4.31 -4.44 (m, 1 H), 4.25 (s, 2H), 2.73 -2.85 (m, 5 H), 2.66 (s, 3 H), 1.21 (t, 3H).

10 Ejemplo 30

1-{1-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-1H-pirazol-4-ilmetil}-piperidin-4-ilamina

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Este compuesto se sintetizó a partir de la etapa A de manera análoga al ejemplo 9, etapa A, utilizando 1-[4-(2-Etil5,7-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-3-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído (19) y tert-butil éster del ácido

15 piperidin-4-il-carbámico seguido de la desprotección con Boc de manera análoga al ejemplo 3, etapa B.

LC/MS: 0.59min (4.6x50 mm, Sunfire C18, 5um a 45°C, 2 ml/min, gradiente 5-100% de acetonitrilo (+0.1 % del ácido trifluoroacético) en agua (+0.1% del ácido trifluoroacético) en 8min;

MS (ESI): 444 [M+H]+, 1H-RMN (400 MHz, MeOD) δ (ppm): 8.52 (s, 1H), 7.90 (s,1H), 7.71 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.03 (s, 1,H), 4.37 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.63 -3.74 (m, 2H), 3.50 (d, 1H), 3.17 (t, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.71 -2.82 (m, 5H),

20 2.30 (d, 2H), 2.06 (t, 2H), 1.22 (t, 3H).

Ejemplo 31

2-Etil-5,7-dimetil-3-[4-(4-piperazin-1-ilmetil-pirazol-1-il)-bencil]-pirazolo[1,5-a]pirimidina

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Este compuesto se sintetizó a partir de la etapa A de manera análoga al ejemplo 9, etapa A, utilizando 1-[4-(2-Etil5,7-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-3-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído (19) y tert-butil piperazina-1carboxilato seguido de la desprotección con Boc de manera análoga al ejemplo 3, etapa B.

5 LC/MS: 0.73min (4.6x50 mm, Sunfire C18, 5um a 45°C, 2 ml/min, gradiente 5-100% de acetonitrilo (+0.1 % del ácido trifluoroacético) en agua (+0.1% del ácido trifluoroacético) en 8min;

MS (ESI): 430 [M+H]+, 1H-RMN (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.85 (br. s., 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.53 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.60 (br. s., 2H), 3.27 (br s, 4H), 2.86 (br s, 3H), 2.70 -2.78 (m, 5H), 2.57 (s, 3 H),

1.22 (t, 3H).

10 Ejemplo 32

((R)-4-{1-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-1H-pirazol-4-ilmetil}-piperazin-2-il)

metanol

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Este compuesto se sintetizó a partir de la etapa A de manera análoga al ejemplo 8, etapa A utilizando 1-[4-(2-Etil15 5,7-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-3-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído (19) y (R)-tert-butil 2-(hidroximetil) piperazina-1-carboxilato.

LC/MS: 1.60min (2.1x50 mm, HSS T3 1.7um a 50°C, 1.2 ml/min, gradiente 2-98% de acetonitrilo (+0.04% del ácido fórmico) en agua (+0.05% del ácido fórmico + NH4OAc 3.75 mM);

MS (ESI): 460 [M+H]+, 1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 8.26 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.58 (s, 1 H), 7.27 (d, 2H),

20 6.75 (s, 1 H), 5.76 (s, 2H), 4.51 (br, 1 H), 4.07 (s, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.69 (q, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.51 (m, 1 H), 2.49 (s, 3H), 1.91 (m, 1 H), 1.59 (m, 1 H), 1.14 (t, 3H).

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El esquema de reacción 21 describe la síntesis de los compuestos de la invención que lleva un ligador de triazolometileno "A". El intermedio azida (20) se describe en el esquema de reacción 5. El esquema de reacción 5 también describe la conversión del intermedio 20 en intermedio 22. El intermedio anterior (20) se puede utilizar para sintetizar los compuestos de la invención con un ligador de triazolo-metileno "A" y grupos "R" diferentes, por ejemplo grupos 1piperidinil-o 4-piperidinil.

N-Pip puede indicar una Piperidina o una fracción de Piperazina, por ejemplo como se muestra en el ejemplo 33

Ejemplo 33

2-Etil-5,7-dimetil-3-[4-(4-piperazin-1-ilmetil-[1,2,3]triazol-1-il)-bencil]-pirazolo[1,5-a]pirimidina (Método A)

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Una solución de aldehído 22 (100 mg, 0.28 mmol) y piperazina (47.8 mg, 0.56 mmol) en 6 ml de MeOH/AcOH (98:2) se agitó a r.t., durante 30 min. Se adicionó NaCNBH3 (26.2 mg, 0.416 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a r.t., durante 1 hr. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 sat acu., y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y concentró bajo HV. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (agua/acetonitrilo (0.1% de TFA)) para producir un sólido de color blanco. LC/MS: 0.70min (4.6x50 mm, Sunfire C18, 5um a 45°C, 2 ml/min, gradiente 5-100% de acetonitrilo (+0.1 % del ácido trifluoroacético) en agua (+0.1% del ácido trifluoroacético) en 8min;

MS (ESI) 431 [M+H]+ , 1H-RMN (360 MHz, MeOD) δ (ppm): 8.47 (s, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 6.78 (s, 1 H), 4.26 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.24 -3.31 (m, 4H), 2.76 -2.88 (m, 6H), 2.75 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.22 (t, 3H).

Ejemplo 34

4-{1-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil}-piperidin-4-ol (Método B) (R’=H)

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(1) Etapa A: tert-butil éster del ácido 4-{1-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-1H[1,2,3]triazol-4-ilmetil}-4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico (R’=Boc)

Se disolvieron 3-(4-azido-bencil)-2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (20) (0.25 g, 0.81 mmol) y tert-butil éster del ácido 4-hidroxi-4-prop-2-inil-piperidina-1-carboxílico (43) (0.29g, 1.22 mmol) en 2ml de acetonitrilo. Se adicionó yoduro de cobre (I) (0.186 g, 0.97 mmol). La mezcla de reacción se agitó, durante 2h a 50°C. Se dejó enfriar a rt y se concentró. El residuo se volvió a disolver en diclorometano y se lavó con salmuera. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró. El material en bruto restante se purificó por cromatografía instantánea sobre silica gel para proveer el compuesto base como una espuma de color amarillo.

MS (ESI): 546 [M+H]+, 1H-RMN (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 1.21 -1.25 (m, 3 H) 1.47 (s, 9H) 1.61 (d, J=12.13 Hz, 4H)

2.58 (s, 3 H) 2.71 -2.80 (m, 5 H) 2.94 (s, 2 H) 3.23 (t, J=9.22 Hz, 3 H) 3.83 (d, J=10.11 Hz, 2 H) 4.23 (s, 2 H) 6.51 (s, 1 H) 7.40 (m, J=8.34 Hz, 2 H) 7.60 (m, J=8.34 Hz, 2 H) 7.77 (s, 1 H).

(2) Etapa B: 4-{1-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil}piperidin-4-ol (R’=H)

El tert-butil éster del ácido 4-{1-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil}4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico (etapa A) se sometió a las condiciones descritas en el ejemplo 3, etapa B para la desprotección con Boc. LC/MS: 0.70min (4.6x50 mm, Sunfire C18, 5um a 45°C, 2 ml/min, gradiente 5-100% de acetonitrilo (+0.1 % del ácido trifluoroacético) en agua (+0.1% del ácido trifluoroacético) en 8min;

MS (ESI): 446 [M+H]+, 1H-RMN (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.79 (s, 1 H), 7.60 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 6.51 (s, 1 H),

4.22 (s, 2H), 3.00 -3.08 (m, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.89 (d, 2H), 2.71 -2.79 (m, 5H), 2.58 (s, 3H), 1.63 (br s, 4H), 1.24 (t, 3H).

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El esquema de reacción 22 describe dos rutas alternativas (método A y método B) mediante el cual los compuestos de la invención se pueden preparar, para que lleven un ligador central oxadiazol "A". En ambos métodos, el ligador oxadiazol se puede obtener mediante la reacción de los derivados de hidrazona con una reacción de deshidratación apropiada, por ejemplo cloruro de tosilo en la presencia de una base, para producir el oxadiazol deseado.

Ejemplo 35

2-Etil-5,7-dimetil-3-[4-(5-piperidin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-bencil]-pirazolo[1,5-a]pirimidina (Método A)

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5

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(1) Etapa A: tert-butil éster del ácido 4-{N’-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-benzoil]hidrazinocarbonil}-piperidina-1-carboxílico

Un matraz de cuatro cuellos de 500 ml equipado con un agitador superior y una termocupla se cargó con ácido 27

(10.0 g, 32.3 mmol, 1.0 eq), 120 ml de DMF y 2,4,6 trimetilpiridina (11.75 g, 96.9 mmol) bajo purga de nitrógeno. Después de agitar la mezcla de reacción durante 30 min a 23°C, se le adicionaron tert-butil éster del ácido 4hidrazinocarbonil-piperidina-1-carboxílico (9.4g, 38.7 mmol, 1.2eq), EDC (12.3 g, 64.3 mmol), HOBT (1.48 g, 9.6 mmol). La mezcla de reacción se agitó, durante 12 h a 23 °C. Después de la terminación de la reacción, se diluyó con i-PrOAc/heptano (100 mL, 1:1) y seguido de agua (250 ml) a 23°C. La suspensión se agitó, durante 1 h a 23°C. El sólido se recolectó mediante filtración y se lavó con 50 ml de agua. El producto húmedo se secó a 40 °C, durante 12 h, para obtener un sólido de color blanco.

MS (ESI): 446 [M+H]+, 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.89 (d, 2 H), 7.36 (d, 2 H), 4.20 (s, 2 H), 4.06 -4.15 (m, 2 H), 3.07 -3.17 (m, 2 H), 2.97 (d, 2 H), 2.68 -2.77 (m, 5 H), 2.55 (s, 3 H), 2.09 (dd, 2 H), 1.81 -1.92 (m, 2 H), 1.47 (s, 9 H), 1.39 -1.44 (m, 1 H), 1.20 (t, 3H).

(2) Etapa B: 2-etil-5,7-dimetil-3-[4-(5-piperidin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-bencil]-pirazolo[1,5-a]pirimidina

Un matraz de cuatro cuellos de 500 ml equipado con un agitador superior, una termocupla, y un embudo de adición se cargó con tert-butil éster del ácido 4-{N’-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-benzoil]hidrazinocarbonil}-piperidina-1-carboxílico (etapa A) (10.0 g, 18.7 mmol), TsCl (3.92 g, 20.5 mmol) y 150 ml de CH2Cl2. Se adicionó trietil amina (2.83 g 28.0 mol) durante 10 min, manteniendo la temperatura del lote por debajo de r.t. y la mezcla se agitó, durante 12 h a 23°C. A continuación, se adicionó TFA (10.6 g, 93.6 mmol) y se continuó la agitación, durante otras 6 h a r.t. Después de la terminación de la reacción, se evaporó el solvente a presión reducida hasta que se alcanzó un volumen final de -30 mL. Se adicionaron 100 ml de acetato de etilo y la mezcla se evaporó a presión reducida. Este procedimiento se repitió una vez más para asegurar que todo el CH2Cl2 se elimina. Se adicionaron 150 ml de acetato de etilo y se enfrió a 0°C. Se adicionó solución de NaOH 6 N (100 ml) a la reacción durante un periodo de 30 min, mientras que se mantiene la temperatura del lote a 0°C. A continuación, la mezcla se agitó a 0°C, durante 30 min. La capa orgánica se separó y se lavó con NaOH 6 N, seguido de agua. La capa orgánica se evaporó a presión reducida a un volumen final de -50 ml y se cristalizó a partir de heptanos. El sólido se recolectó mediante filtración y se aclaró con acetato de etilo/heptanos (20 ml, 1:3). El producto húmedo se secó a 40 °C, durante 12 h para obtener un sólido de color blanco.

LC/MS: 1.54min (2.1x50 mm, HSS T3 1.8um a 50°C, 1.2 ml/min, gradiente 2-98% de acetonitrilo (+0.04% del ácido fórmico) en agua (+0.05% del ácido fórmico + NH4OAc 3.75 mM);

MS (ESI): 446 [M+H]+,1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.89 (d, 2 H), 7.36 (d, 2 H), 6.48 (s, 1 H), 4.20 (s, 2 H),

3.16 -3.22 (m, 2 H), 3.05 -3.14 (m, 1 H), 2.68 -2.80 (m, 7 H), 2.55 (s, 3 H), 2.04-2.13 (m, 2 H), 1.80-1.91 (m, 2 H),

1.20 (t, 3 H).

Ejemplo 36

4-{5-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-ciclohexilamina (Método B)

imagen79

(1) Etapa A: tert-butil éster del ácido (4-{N’-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-benzoil]hidrazinocarbonil}-ciclohexil)-carbámico)

La hidrazida del ácido 4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-benzoico (29) (200 mg, 0.618 mmol), ácido trans-4-(tert-butoxicarbonilamino) ciclohexano carboxílico (226 mg, 0.928 mmol), EDC (119 mg, 0.618 mmol),

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HOBT (95 mg, 0.618 mmol) y Et3N (0.086 ml, 0.618 mmol) se disolvieron en 2 ml de DMF y se agitó, durante 16 h a rt. A continuación, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con solución de NaCl y se secó sobre Na2SO4. La evaporación dio un aceite de color marrón. El producto en bruto se purificó por cromatografía (silica gel, metanol/EtOAc) para producir un sólido de color blanco.

MS (ESI): 549 [M+H]+, 1H-RMN (DMSO-d6, 600 MHz) δ (ppm): 10.15 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.26 (d, 2H),

6.77 (s, 1H), 6.70 (br, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.17 (m, 1H), 2.67 (q, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 1.7-1.85 (m, 4H), 1.3-1.4 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.17 (m, 2H), 1.12 (t, 3H).

(2) Etapa B: 4-{1-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil}piperidin-4-ol (R’=Boc)

Se disolvieron (tert-butil éster del ácido 4-{N’-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-benzoil]hidrazinocarbonil}-ciclohexil)-carbámico) (etapa A) (110 mg, 0.200 mmol) y cloruro de tosilo (57.3 mg, 0.301 mmol) en 2 ml de CH2Cl2 y 0.2 ml de DMF. A continuación, se adicionó Et3N (0.111 ml, 0.802 mmol) y la mezcla de reacción se agitó, durante 4 h a rt. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 y se extrajo dos veces con CH2Cl2. Las capas orgánicas se lavaron con H2O, se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía (silica gel, metanol/EtOAc). MS (ESI): 531 [M+H]+, 1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 7.86 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 6.82 (br, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 4.14 (s, 2H), 3.30 (m, 1 H), 2.88 (m, 1 H), 2.70 (q, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.30 (m, 2H), 1.13 (t, 3H).

(3) Etapa C: 4-{5-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}ciclohexilamina clorhidrato (R’=H)

Se disolvió 4-{1-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil}-piperidin-4-ol (etapa B), (61 mg, 0.115 mmol) en 1 ml de dioxano. A continuación, se adicionó HCl 4M en dioxano (0.287 ml, 1.150 mmol) y la mezcla se agitó, durante 2h a rt. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se trituró con éter dietílico y un sólido de color amarillo se separó por filtración. El compuesto fue utilizado sin purificación adicional.

LC/MS: 1.72min (2.1x50 mm, HSS T3 1.8um a 50°C, 1.2 ml/min, gradiente 2-98% de acetonitrilo (+0.04% del ácido fórmico) en agua (+0.05% del ácido fórmico + NH4OAc 3.75 mM);

MS (ESI): 431 [M+H]+, 1H-RMN (DMSO-d6, 600 MHz) δ (ppm): 8.10 (br, 3H), 7.85 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 6.79 (s, 1H),

4.14 (s, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.68 (q, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.18 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.12 (t, 3H).

Ejemplo 37

1-(4-{5-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-piperidin-1-il)-2metilamino-etanona

imagen80

Este compuesto se sintetizó a partir del ejemplo 36 de manera análoga al ejemplo 8, etapa A, utilizando ácido 2(tert-butoxicarbonil(metil)amino) acético seguido de la desprotección con Boc de manera análoga al ejemplo 3, etapa

B.

LC/MS: 1.55min (2.1x50 mm, HSS T3 1.8um a 50°C, 1.2 ml/min, gradiente 2-98% de acetonitrilo (+0.04% del ácido fórmico) en agua (+0.05% del ácido fórmico + NH4OAc 3.75 mM);

MS (ESI): 488 [M+H]+, 1H-RMN (DMSO-d6, 600 MHz) δ (ppm): 7.85 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 6.75 (s, 1 H), 4.26 (m, 1 H),

4.12 (s, 2H), 3.77 (m, 1 H), 3.60 (m, 2H), 3.34 (m, 1 H), 3.21 (m, 1 H), 2.94 (m, 1 H), 2.67 (q, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.76 (m, 1 H), 1.62 (m, 1 H), 1.11 (t, 3H).

Ejemplo 38

(S)-1-(4-{5-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-piperidin-1-il)-3hidroxi-2-metilamino-propan-1-ona clorhidrato

imagen81

Este compuesto se sintetizó a partir del ejemplo 36 de manera análoga al ejemplo 8, etapa A, utilizando ácido (S)-2(tert-butoxicarbonil(metil)amino)-3-hidroxipropanoico seguido de la desprotección con Boc de manera análoga al

10 ejemplo 3, etapa B.

LC/MS: 0.74min (4.6x50 mm, Sunfire C18, 5um a 45°C, 2 ml/min, gradiente 5-100% de acetonitrilo (+0.1 % del ácido trifluoroacético) en agua (+0.1% del ácido trifluoroacético) en 8min;

MS (ESI): 518 [M+H]+, 1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 9.13 (br, 1H), 8.74 (br, 1 H), 7.86 (m, 2H), 7.40 (d, 2H), 6.79 (s, 1 H), 4.6 (br, 1 H), 4.49 (m, 1 H), 4.32 (m, 1 H), 4.15 (s, 2H), 3.93 (m, 1 H), 3.79 (m, 1 H), 3.70 (m, 1 H),

15 3.40 (m, 1 H), 3.33 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.68 (q, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.12 (t, 3H).

[3H]4-2-Etil-3-{4-[3-(4-isopropil-piperazin-1-il)-propil]-bencil}-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina

imagen82

20 (1) Etapa A: 2-Etil-3-{4-[(E)-3-(4-isopropil-piperazin-1-il)-propenil]-bencil}-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina diclorhidrato

Este compuesto se sintetizó de manera análoga al ejemplo 10 utilizando 1-isopropilpiperazina. MS (ESI): 432 [M+H]+, 1H-RMN(DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 12.1 (br, 1H), 11.8 (br, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 6.84 (d, 1H),

6.77 (s, 1H), 6.29 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.4-3.8 (m, 9H), 2.66 (q, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.28 (d, 25 6H), 1.12 (t, 3H).

5

10

15

20

25

30

35

(2) Etapa B: 2-Etil-3-{4-[(E)-3-(4-isopropil-piperazin-1-il)-propenil]-bencil}-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina

Se disolvió 2-Etil-3-{4-[(E)-3-(4-isopropil-piperazin-1-il)-propenil]-bencil}-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (etapa A) (70 mg, 0.13 mmol) en 2 ml de metanol y después de la adición de Pd/C (14 mg), la mezcla se hidrogenó con tritio, durante 2h a rt. A continuación, la mezcla se filtró sobre celite y se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (metanol/agua). El compuesto base fue tritiado (parcialmente) en 4 diferentes sitios como se indica en la fórmula mostrada anteriormente.

LC/MS: 1.26min (2.1x50 mm, HSS T3 1.7um a 50°C, 1.2 ml/min, gradiente 2-98% de acetonitrilo (+0.04% del ácido fórmico) en agua (+0.05% del ácido fórmico + NH4OAc 3.75 mM);

MS (ESI): 434 [M+H]+, 1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 11.0-11.8 (br, 2H), 7.12 (m, 4H), 6.76 (s, 1 H), 4.01 (s, 2H), 3.35-3.8 (m, 9H), 3.10 (m, 2H), 2.66 (q, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.58 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.96 (m, 2H), 1.28 (d, 6H), 1.13 (t, 3H).

2-Etil-3-{4-[(E)-3-(4-isopropil-piperazin-1-il)-propenil]-bencil}-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina

imagen83

Este compuesto se ha preparado como se describe en el documento WO 2009/144201, ejemplo No. 46.

Los compuestos de la invención en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable muestran propiedades farmacológicas valiosas, por ejemplo, como antagonistas de GPR4 como se indica en los diversos ensayos descritos a continuación.

a) ensayo de enlace de GPR4 humano

Ensayo de medición de [3H]4 (ejemplo 39) de enlace con membranas preparadas a partir de células 300.19 de la línea celular pre-B de murino que expresan el receptor de GPR4 humano.

Preparación de la membrana: Las membranas homogeneizadas se preparan a partir de los clones de la línea celular pre-B de murino, 300.19 que expresan establemente un GPR4 humano con etiqueta c-myc N-terminal. Las células se cultivaron en matraces T175 a una densidad de aproximadamente 1x106 células/mL en medio de crecimiento. Las células fueron cosechadas por centrifugación (3000 rpm, durante 30 minutos a 4 °C) y el sedimento se resuspendió en solución reguladora A enfriada con hielo (HEPES 20 mM pH 7.8, EDTA 10 mM, NaCl 100 mM, 1 tab/40 ml de inhibidor de proteasa completo). La suspensión celular se homogeneizó en hielo, utilizando un homogeneizador Polytron (PT10/35) a una velocidad 8 en dos intervalos de 30 segundos cada uno. El homogeneizado se centrifugó a

18.000 rpm durante 50 min a 4 °C y el pellet de proteína de membrana se resuspendieron en solución reguladora A fría usando el Polytron (2 x 20 segundos). La concentración de proteína se determina utilizando el ensayo de proteínas Bio Rad e IgG humano como estándar. El volumen de la suspensión de proteína de membrana se ajustó a una concentración final de aproximadamente 2 mg de proteína/mL. A continuación, la suspensión se homogeneíza una vez más (Polytron) sobre hielo a 25.000 rpm, durante 20 segundos antes de que se divida en alícuotas y se almacene a -80 °C.

Ensayo de enlace de Radio Ligando: Las diluciones en serie de los compuestos (valores en DMSO 10 mM) se prepararon diluyendo primero los compuestos en DMSO seguido de una dilución 1:50 en solución reguladora de ensayo (HEPES 10 mM, pH 8,0, NaCl 100 mM, MgCl2 5 mM, CaCl2 1 mM, BSA libre de ácidos grasos al 0.5%, 0,05% de Tween-20). El radioligando [3H]4 (ejemplo 39) (actividad específica de 1500 GBq/mmol) se diluye directamente en el solución reguladora de ensayo inmediatamente antes de su uso para obtener una solución 20 nM. La cantidad deseada de las membranas (20 µg/pozo) se diluye con solución reguladora de ensayo. 50 µl de compuesto pre-diluido y 50 µl de [3H]4 (ejemplo 39) se colocaron en el fondo de una placa de 96 pozos. Se adicionan 100 µl de la membrana de la suspensión y la placa se agitó durante 60 minutos. La reacción se detiene por transferencia sobre el filtro de una placa de filtro GF/C de 96 pozos (en remojo durante 1 hora en 0.25% de PEI)

5 usando un recolector de células. La placa de filtro se lavó 5 veces con solución reguladora de lavado enfriada con hielo, se secó y se selló en la parte inferior. A continuación, se adicionan a cada pozo 20 µL de Microscint 40 y la parte superior de la placa se sella. Finalmente la placa se recuenta por 2 min/pozo en un instrumento TopCount NXT (Packard Instruments). Los datos se analizaron usando el software GraphPad Prism ™.

Como control negativo, se usaron membranas aisladas de la línea celular pre-B 300,19 de murino parental (no

10 transfectadas). En la presencia de radioligando [3H]4 5 nM (ejemplo 39) solamente se observó una señal de fondo. Este experimento confirma la afinidad del radioligando del ejemplo 39 con el receptor de GPR4 humano.

Basándose en el procedimiento del ensayo descrito anteriormente, los compuestos de la invención mostraron los siguientes valores de IC50:

Ejemplo: GPR4 [nM] Ejemplo GPR4 [nM] Ejemplo GPR4 [nM] Ejemplo GPR4 [nM] Ejemplo GPR4 [nM]

1: 45 9 19 17 30 25 110 33 38

2: 34 10 33 18 81 26 44 34 77

3: 44 11 38 19 54 27 59 35 74

4: 47 12 33 20 nd 28 118 36 5

5: 15 13 7 21 22 29 21 37 nd

6: 24 14 10 22 19 30 26 38 15

7: 34 15 51 23 35 31 43 39 13

8: 28 16 35 24 54 32 nd 40 55

15 De una manera similar, se ha establecido un ensayo de enlace con la albúmina de suero humano adicional (4% de HSA). En este ensayo los compuestos de la invención mostraron los siguientes valores de IC50:

Ejemplo: GPR4 4% de HSA [nM] Ejemplo GPR4 4% de HSA [nM] Ejemplo GPR4 4% de HSA [nM] Ejemplo GPR4 4% de HSA [nM] Ejemplo GPR4 4% de HSA [nM]

1: 25 9 6 17 78 25 63 33 nd

2: 52 10 93 18 67 26 69 34 78

3: 49 11 nd 19 28 27 81 35 51

4: nd 12 nd 20 nd 28 180 36 17

5: 11 13 7 21 13 29 30 37 nd

6: 18 14 12 22 12 30 18 38 29

7: 56 15 44 23 19 31 61 39 nd

8: 51 16 120 24 63 32 nd 40 512

5

10

15

20

b) ensayo basado en células para la actividad de GPR4 humano

Las células HeLa que expresan establemente GPR4 humano se establecieron mediante la transfección de las células con una construcción que contiene la secuencia de codificación de GPR4 humano. Las células se cultivaron en medio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM)/medio de cultivo tisular F12 de Ham (F12 de HAM) suplementado con 10% de suero fetal bovino (FCS), 100 u/ml de penicilina, 100 mg/mL de estreptomicina y 400 µg/ml de G418 y Hepes 10 mM pH 8.0. Se determinó la formación inducida por el pH de cAMP, utilizando la tecnología de fluorescencia de resolución tardía homogénea (HTRF) como se provee por CisBio Inc.. Las células se sembraron en placas de 384 pozos y se cultivaron durante 24 horas a 37 °C, 5% de CO2 antes de realizar la ensayo. Se retiró el medio y se adicionaron 10 µl de solución reguladora A (solución salina estandarizada con Hepes (HBS), Hepes 10 mM, pH 8, 2 mM 3-isobutil-1-metilxanthin (IBMX)). Para el ensayo de los compuestos, se utilizó solución reguladora A, con los compuestos concentrados 2x. Las células se incubaron durante 15 min a temperatura ambiente. Se adicionaron 10 µl de solución reguladora B (HBS, Hepes 30 mM, pH específico) para alcanzar el pH final apropiado para la estimulación (véase más adelante) y se continuó la incubación durante 15 min a temperatura ambiente. Finalmente, fueron dispensados 10 µl de cAMP-XL 665 y 10 µl de anti cAMP-criptato y las placas se leyeron en un lector de Pherastar después de 60 min de incubación a temperatura ambiente. Se calcularon los datos de la proporción 665 nm/620 nm y se normalizó el % de actividad de acuerdo con los valores mínimo y máximo de la activación de GPR4. HBS: NaCl 130 mM, NaH2PO4 0.9 mM, KCl 5.4 mM, MgSO4 0.8 mM, CaCl2 18 mM, glucosa 25 mM, Hepes 10-30 mM. Ajuste de soluciones reguladoras HBS:

Solución reguladora A Solución reguladora B

PH Estimulación final (1 volumen de solución reguladora A + 1 volumen de solución reguladora B)

pH 5.68: 6.92

pH 6.19: 6.98

pH 6.46: 7.04

pH 6.86: 7.19

pH 7.26: 7.44

pH 7.62: 7.70

pH 8.00: 8.00

pH 8.19: 8.14

Los compuestos se diluyeron a partir de soluciones madre frescas a 10 mM en DMSO hasta 2 mM y a continuación se utilizó para diluciones en serie en DMSO. Se prepararon soluciones concentradas 2x de los compuestos para alcanzar concentraciones finales de 20, 6.33, 2, 0.63, 0.2, 0.063, 0.02, 0.0063 uM (micro molar).

Basándose en el procedimiento de ensayo descrito anteriormente, los compuestos de la invención mostraron los siguientes valores de IC50:

Ejemplo: cAMP [nM] Ejemplo cAMP [nM] Ejemplo cAMP [nM] Ejemplo cAMP [nM] Ejemplo cAMP [nM]

1: 37 9 59 17 21 25 52 33 31

2: 55 10 54 18 43 26 96 34 58

3: 31 11 46 19 44 27 64 35 50

4: 50 12 27 20 79 28 49 36 51

5: 17 13 68 21 12 29 36 37 40

6: 19 14 55 22 13 30 29 38 45

7: 33 15 56 23 21 31 53 39 18

8: 34 16 41 24 70 32 61 40 114

De manera similar, se han establecido los ensayos para los receptores GPR4 de ratón (m) y de rata (r). Debido a la especificidad de especie de los antagonistas de GPR4, los compuestos de la invención tenían una IC50 entre 0.07 y

1.92 µM en el ensayo de GPR4 de ratón y entre 0.18 y 2.64 µM (micromolar) en el ensayo de GPR4 de rata:

Ejemplo: m cAMP [nM] Ejemplo m cAMP [nM] Ejemplo m cAMP [nM] Ejemplo m cAMP [nM] Ejemplo m cAMP [nM]

1: 265 9 890 17 86 25 635 33 872

2: 632 10 401 18 1283 26 633 34 534

3: 124 11 499 19 1924 27 507 35 982

4: 125 12 233 20 366 28 687 36 284

5: 70 13 388 21 96 29 211 37 nd

6: 128 14 127 22 90 30 384 38 180

7: 253 15 216 23 262 31 511 39 123

8: 378 16 200 24 365 32 255 40 760

Ejemplo: r cAMP [nM] Ejemplo r cAMP [nM] Ejemplo r cAMP [nM] Ejemplo r cAMP [nM] Ejemplo r cAMP [nM]

1: 931 9 1443 17 949 25 2087 33 616

2: 989 10 1340 18 1795 26 2644 34 1227

3: 338 11 2791 19 2580 27 2629 35 972

4: 1171 12 181 20 1502 28 2303 36 2286

5: 162 13 1694 21 489 29 430 37 nd

6: 491 14 691 22 202 30 497 38 811

7: 1724 15 634 23 1412 31 1333 39 274

8: 670 16 837 24 792 32 1331 40 1290

c) ensayo de enlace de H3 humano

El ensayo, Ensayo de Enlace de Proximidad de Centelleo (SPA) se realizó en un volumen final de 50 µl por pozo en una placa de poliestireno de 384 pozos. Los componentes de los pozos se adicionaron de la siguiente manera:

-10 µL de los compuestos de ensayo en DMSO al 1,5%/agua destilada

El enlace total se determinó mediante la adición de 10 µl de agua con 1.5% de DMSO y se determinó el enlace no 5 específico, mediante la adición de 10 µl de clobenpropit (concentración final 10 µM).

-20 µl de [3H] -R-alfa-metilhistamina 7.5 nM en solución reguladora de ensayo (Tris-HCl 50 mM, EDTA 5 mM, EDTA 1 mM, pH 7.4). La concentración final del radioligando fue de 3 nM.

-20 µl de una perlas (PVT-WGA tipo A) y suspensión de membranas mezcladas en solución reguladora de ensayo, con el fin de obtener una concentración final de 10 µg/pozo de membranas y 200 µg/pozo de perlas. Como ejemplo,

10 1471 µl de las membranas (Conc: 5.1 mg/mL) y 1500 µl de suspensión de perlas (Conc: 100 mg/mL) se diluyen a un volumen final de 15 ml de solución reguladora de ensayo.

Las placas se sellaron y se agitaron a temperatura ambiente, después se dejaron reposar a temperatura ambiente durante al menos 1 hora. Las placas se contaron usando un lector TopCount de Perkin Elmer, cada pozo se contó durante 1 minuto.

Ejemplo: h H3 [uM] Ejemplo h H3 [uM] Ejemplo h H3 [uM] Ejemplo h H3 [uM] Ejemplo h H3 [uM]

1: >30 9 18 17 >30 25 >30 33 >10

2: >10 10 >30 18 >30 26 >30 34 >30

3: >30 11 >30 19 >30 27 >30 35 >10

4: >10 12 >30 20 >30 28 20 36 >30

5: >30 13 4.9 21 25 29 >30 37 nd

6: nd 14 >30 22 >30 30 >30 38 >30

7: >30 15 26 23 >30 31 >30 39 0.17

8: >30 16 >30 24 >30 32 >30 40 0.9

15

d) actividad de GPR4 en la angiogénesis inducida por VEGF en ratones

La actividad funcional de GPR4 se determinó en el modelo de implante del factor de crecimiento angiogénesis. Cámaras de tejido poroso hechas de perfluoro-alcoxi-Teflón se llenaron con 0.8% de agar y 20 U/ml de heparina suplementados con o sin 8 µg/mL de VEGF humano recombinante. Las soluciones se mantuvieron a 39 °C antes del

20 procedimiento de llenado. Los ratones fueron anestesiados utilizando 3% de la inhalación de isoflurano. Para la implantación subcutánea, se realizó una pequeña incisión en la piel en la base de la cola para permitir la inserción de un implante trocar. La cámara se implantó bajo condiciones asépticas a través de la pequeña incisión en la parte posterior del animal. La incisión en la piel fue cerrada por grapas para heridas. Los compuestos se aplicaron po en 30 mg/kg bid empezando en el día de la implantación de cámara.

25 En el cuarto día después de la implantación, se sacrificaron los animales utilizando CO2. Las cámaras fueron removidas por incisión y el tejido fibroso vascularizado formado alrededor de cada implante se retiró y se pesó cuidadosamente y se expresó como ∆ del % del peso del tejido [((compuesto/VEGF) -(sin compuesto/sin VEGF)) / ((sin compuesto/VEGF) -sin compuesto/sin VEGF)) x100]. El peso corporal se utiliza para supervisar el estado general de los ratones.

30

Ejemplo No. Compuesto: Dosis [mg/kg] ∆ Peso del tejido [%]

9: 30 (bid) 44

35: 30 (bid) 49

e) actividad GPR4 en modelo en rata de artritis inducida por antígeno

Ratas Lewis hembra se sensibilizaron por vía intradérmica en la parte posterior en dos sitios con albúmina de suero

5 bovino metilado (mBSA) homogeneizado 1: 1 con adyuvante de Freund completo en los días -21 y -14 (0.1 ml que contiene 1 mg/mL de mBSA). En el día 0, la rodilla derecha recibió 50 ml de 10 mg/mL de mBSA en solución de glucosa al 5% (rodilla inyectada con antígeno), mientras que la rodilla izquierda recibió 50 ml de solución de glucosa al 5% sola (rodilla inyectada con vehículo). Los diámetros de las rodillas izquierda y derecha se midieron entonces utilizando calibradores inmediatamente después de las inyecciones intra-articulares y de nuevo el día 2, 4 y 7. Los

10 compuestos de la invención se administraron dos veces al día por sonda oral; vehículo (solución salina) a 5 ml/kg, y dexametasona a 0.3 mg/kg se dio como control. La inflamación de la rodilla derecha se calculó como una proporción de inflamación de la rodilla izquierda, y la proporción de inflamación de la rodilla R/L en función del tiempo para dar los gráficos del Área Bajo la Curva (AUC) para los grupos de control y tratamiento. El porcentaje de inhibición de las AUC del grupo de tratamiento individual se calculó vs AUC del grupo de control (0% de inhibición).

Ejemplo: Dosis [mg/kg] Inhibición de la inflamación Ejemplo Dosis [mg/kg] Inhibición de la inflamación

8: 90 (bid) 30 35 30 (bid) 26

17: 30 (bid) 36 35 60 (bid) 34

23: 30 (bid) 24 35 90 (bid) 40

28: 90 (bid) 25

31: 30 (bid) 24

31: 60 (bid) 38

15

f) Modelo de hiperalgesia en rata Establecido

Se determinaron los umbrales de retirada de ambas patas traseras en Naïve mediante el uso de un estímulo

creciente de presión colocado sobre la superficie dorsal de cada pata utilizando un analgesímetro. A continuación, el

dolor inflamatorio retardado fue inducido por la inyección intra-plantar de 25 µl de adyuvante de Freund completo 20 (CFA) en una pata trasera con la pata contralateral actuando como control. Después de 3 días, los compuestos de la

invención (3, 10, y 30 mg/kg), o diclofenaco (30 mg/kg) como control, o vehículo, se les administró por sonda en

forma de suspensión en metilcelulosa al 5%. Una hora más tarde, los umbrales de retirada de la pata se midieron de

nuevo tanto en la pata ipsilateral (inyectada con CFA) como en la contralateral (no inyectada); las mediciones se

repitieron a las 3 hrs y 6 hrs después de la dosificación. La reversión de la hiperalgesia se calculó utilizando la 25 siguiente fórmula: Reversión (%) = 100 x (umbral ipsilateral después de la dosis -umbral ipsilateral antes de la dosis)

(umbral ipsilateral de naïve -umbral ipsilateral antes de la dosis).

Ejemplo: Dosis [mg/kg] % de reversión de la hiperalgesia

1h: 3h 6h

vehículo: 5 3 3

diclofenaco: 30 58 60 30

Ejemplo: Dosis [mg/kg] % de reversión de la hiperalgesia

1h: 3h 6h

17: 3 28 18 3

17: 10 36 29 7

17: 30 55 32 15

35: 3 36 25 5

35: 10 43 36 15

35: 30 62 47 25

40: 3 23 11 0

40: 10 48 40 0

40: 30 55 45 8

5

10

15

20

25

30

35

Los compuestos de la presente invención son en particular útiles en el tratamiento en donde, la modulación de GPR4 tal como la inhibición juega un papel, por ejemplo en donde la homeostasis de protones está desequilibrada, y por lo tanto puede ser útil en el tratamiento de condiciones médicas seleccionadas del grupo que consiste de:

Osteoporosis (juvenil, menopáusica, después de la menopausia, post-traumático, causado por la vejez o la terapia con corticosteroides o la inactividad), gingivitis, periodontitis, enfermedad de Paget, hipercalcemia maligna, hipercalcemia inducida por tumor, enfermedad metabólica ósea, cáncer, tumores sólidos, trastornos cardiovasculares, aterosclerosis, infarto de miocardio, enfermedades de las extremidades, enfermedad oclusiva arterial periférica, enfermedades oculares, retinopatía diabética, degeneración macular, uveitis, artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, cicatrización de heridas, enfermedades de la piel, enfermedades inflamatorias y obstructivas de las vías respiratorias, asma, asma intrínseca y extrínseca, asma leve, asma moderada, asma severa, asma bronquial, asma inducida por ejercicio, asma ocupacional y asma inducida después de una infección bacteriana, lesión aguda pulmonar, síndrome de distrés respiratorio agudo/adulto, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas de las vías respiratorias, pulmonares o bronquitis crónica, disnea asociada con esta, enfisema, exacerbación de la hiperactividad de las vías respiratorias como consecuencia de otra terapia con fármacos, bronquitis, araquídica aguda, catarral, crupal, crónica o bronquitis ftinoide. La neumoconiosis, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis, bisinosis, eosinofilia, aspergilosis broncopulmonar, poliarteritis nodosa, granuloma eosinofílico y trastornos relacionados con eosinófilos que afectan las vías respiratorias ocasionadas por reacción a fármacos, infecciones por organismos tales como pneumocystis carinii, trypanosoma cruzi, tripanosoma brucei, crithidia fusculata, enfermedades parasitarias tales como la esquistosomiasis y la malaria, la sarcoidosis y otras inflamaciones granulomatosas, invasión y metástasis tumoral, leucodistrofia metacromática, distrofia muscular, amiotrofía, enfermedades autoinmunes, enfermedades respiratorias, enfermedades de origen inmunológico, rechazo de trasplantes, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor agudo y crónico, dolor tumoral, dolor neuropático, enfermedades renales, acidosis tubular renal y otros trastornos de ácido-base y el metabolismo, la enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, reacciones de hipersensibilidad.

Una enfermedad o trastorno susceptible a GPR4, por lo general puede hacer referencia a una enfermedad o trastorno seleccionado de:

Osteoporosis (juvenil, menopáusica, después de la menopausia, post-traumático, causado por la vejez o la terapia con corticosteroides o inactividad), gingivitis, periodontitis, la enfermedad de Paget, la hipercalcemia de malignidad, hipercalcemia inducida por tumor, enfermedad ósea metabólica, cáncer, tumores sólidos, trastornos cardiovasculares, aterosclerosis, infarto de miocardio, enfermedades de las extremidades, enfermedad oclusiva arterial periférica, enfermedades oculares, retinopatía diabética, degeneración macular, uveítis, artritis, artritis reumatoide, la osteoartritis, la cicatrización de heridas, enfermedades de la piel, enfermedades inflamatorias y obstructivas de las vías respiratorias, asma, asma intrínseca y extrínseca, asma leve, asma moderada, asma severa, asma bronquial, asma inducida por el ejercicio, asma ocupacional y asma inducida después de una infección bacteriana, lesión pulmonar aguda, síndrome de dificultad respiratoria aguda/adulto, enfermedades de las vías

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pulmonares o pulmonares obstructivas crónicas, bronquitis crónica, disnea asociada con esta, enfisema, exacerbación de hiperactividad de las vías respiratorias consecuencia de otra terapia de fármacos, la bronquitis araquıdica aguda, catarral, crupal, crónica o bronquitis ftinoide. La neumoconiosis, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, Tabacosis, bisinosis, eosinofilia, aspergilosis broncopulmonar, poliarteritis nodosa, granuloma eosinofílico y trastornos relacionados con eosinófilos que afectan las vías respiratorias ocasionados por reacción a fármacos, infecciones por organismos tales como pneumocystis carinii, trypanosoma cruzi, tripanosoma brucei, crithidia fusculata, enfermedades parasitarias como la esquistosomiasis y la malaria, la sarcoidosis y otras inflamaciones granulomatosas, invasión y metástasis tumoral, leucodistrofia metacromática, distrofia muscular, amiotrofía, enfermedades autoinmunes, enfermedades respiratorias, enfermedades de origen inmunológico, rechazo de trasplantes, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor agudo y crónico, dolor tumoral, dolor neuropático, enfermedades renales, acidosis tubular renal y otros trastornos de ácidobase y el metabolismo, la enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, reacciones de hipersensibilidad.

Además se provee un compuesto de la presente invención para uso como un producto farmacéutico, en particular para uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno que es mediada por el receptor de GPR4, especialmente por la inhibición de GPR4.

Como se utiliza en este documento, el término "mediación" por o "modulación" de los receptores de GPR4, trata en particular, la inhibición del receptor de GPR4 por un compuesto de la invención.

También se describe un método para modular la actividad del receptor de GPR4 en un sujeto, en particular un método de tratamiento de un trastorno o una enfermedad en un sujeto, es mediado por el receptor de GPR4, en donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con la presente invención.

En otra modalidad, la invención provee el método o uso de acuerdo con los párrafos precedentes, en donde dicho tratamiento de un trastorno o enfermedad en un sujeto, es mediada por el receptor de GPR4 o caracterizado por una actividad del receptor de GPR4.

En otra modalidad, la invención provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención junto con un portador farmacéuticamente aceptable.

En otra modalidad, la invención provee una combinación que comprende un compuesto de la invención junto con uno o más de otros agentes activos apropiados, que pueden ser seleccionados de, pero que no se limitan a las siguientes clases de agentes Anti IL-1 agentes, por ejemplo: Anakinra; anti citoquinas y agentes del receptor anticitoquina, por ejemplo anti IL-6 R Ab, anti IL-15 Ab, anti IL-17 Ab, anti IL-12 Ab; fármacos moduladores de células B y células T, por ejemplo, anti CD20 Ab; CTL4-lg, agentes antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD), por ejemplo, metotrexato, leflunamida, sulfasalazina; agentes anti-nocioceptiva y analgésicos incluyendo, pero no limitado a agentes anti-inflamatorios no esteroideos (incluyendo inhibidores de COX2 tanto selectivos como no selectivos) y derivados del ácido salicílico, acetaminofeno; opiáceos naturales y sintéticos; agentes que modulan la migración de las células inmunes, por ejemplo, antagonistas de los receptores de quimioquinas; moduladores de moléculas de adhesión, por ejemplo, inhibidores de LFA-1, VLA-4; agentes anti-tumorales, por ejemplo, Inhibidores de VEGF, o inhibidores del PDGFR; y también agentes citotóxicos y anti-mitóticos.

Otra modalidad de la invención describe una combinación, por ejemplo, una combinación farmacéutica o un kit, que comprende a) un primer agente que es un compuesto de la presente invención, o una sal del mismo, en particular, una sal de este farmacéuticamente aceptable, y b) al menos un co-agente, por ejemplo un agente inmunosupresor, inmunomodulador, anti-inflamatorio, quimioterapéutico o anti-infeccioso.

Resumen de la invención:

Una modalidad se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una sal de este farmacéuticamente aceptable,

imagen84

en donde R1 es H o alquilo C1-C6; R2 y R3 son independientemente uno del otro H o alquilo C1-C6; A es un grupo de enlace bivalente seleccionado del grupo que consiste de: -CH=CH-, -CH=CH-CH2-,-CH2-CH=CH-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-C(O)-, -C(O)-CH=CH-, -CH2-CH2-C(O)-, -C(O)-

imagen85

(en donde un * indica el enlace (o lugares de enlace));

10 R representa un heterociclilo o cicloalquilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido 1 a 4 veces; y R4 es H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halógeno, hidroxi, ciano o trifluorometilo. La modalidad dos se refiere a un compuesto de fórmula (I’) o una sal de este farmacéuticamente aceptable,

imagen86

15 en donde R1 es H o alquilo C1-C6;

R2 y R3 son independientemente uno del otro H o alquilo C1-C6; A es un grupo de enlace bivalente seleccionado del grupo que consiste en: -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-C(O)-, -C(O)-CH=CH-, -CH2-CH2-C(O)-, -C(O)-

CH2-CH2-, -C(O)-NH-CH2-, -CH2-NH-C(O)-,-O-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-O-,

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(en donde un * indica el enlace (o lugares de enlace));

10 C6-amino opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C6-carbonilo, di-alquilo C1-C6-amino, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6carbonilo o tri-alquilo C1-C6 sililoxi; tetrazol opcionalmente sustituido por alquilo C1-C6; un grupo hidroxipirrolidinacarbonilo; un grupo hidroxipirrolidina-aminocarbonilo o un grupo hidroxipirrolidina-carbonilamino; y

La modalidad tres se refiere a un compuesto de fórmula (I”) o una sal de este farmacéuticamente aceptable,

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en donde

R1 es H o alquilo C1-C6;

R2 y R3 son independientemente uno del otro H o alquilo C1-C6;

A es un grupo de enlace bivalente seleccionado del grupo que consiste en: 20 -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-C(O)-, -CH2-CH2-C(O)-, -C(O)-NH-CH2-, -O-CH2-, -O-CH2-CH2-,

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(en donde un * indica el enlace (o lugares de enlace));

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R representa una azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, ciclohexano o ciclopentano, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido de 1 a 4 veces por oxo (= O); hidroxi; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido una o más veces por hidroxi, oxo (= O), amino opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C6-carbonilo, mono alquilo C1-C6-amino opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C6-carbonilo, mono alquilo C1-C6-amino opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C6-carbonilo, di-alquilo C1-C6-amino, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6-carbonilo o tri-alquilo C1-C6; tetrazol opcionalmente sustituido por alquilo C1-C6; un grupo hidroxipirrolidina-carbonilo; un grupo hidroxipirrolidinaaminocarbonilo o un grupo hidroxipirrolidina-carbonilamino; y

R4 es H o alquilo C1-C6.

La modalidad cuatro refiere a un compuesto de acuerdo con la definición de la modalidad uno, que es un compuesto de fórmula (II) o una sal de este farmacéuticamente aceptable,

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en donde

R1 es H o alquilo C1-C6, en particular etilo;

R2 y R3 son independientemente uno del otro H o alquilo C1-C6, en particular H o metilo; R representa un heterociclilo que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo en donde uno a cuatro átomos en el anillo son un heteroátomo (siendo, por lo tanto los átomos en el anillo restantes, carbono), que puede estar opcionalmente sustituido de 1 a 4 veces por hidroxilo, tiol, ciano, nitro, oxo, alquilimino, alquilo C1-C4, alquenilo C1-C4, alquinilo C1-C4, alcoxi C1-C4, tioalquilo C1-C4, alqueniloxi C1-C4, alquiniloxi C1-C4, halógeno, alquilo C1-C4-carbonilo, carboxi, alcoxi C1-C4carbonilo, amino, alquilo C1-C4-amino, di-alquilo C1-C4-amino, alquilo C1-C4-aminocarbonilo, di-alquilo C1-C4aminocarbonilo, alquilo C1-C4-carbonilamino, alquilo C1-C4-carbonilo(alquilo C1-C4)amino, hidroxipirrolidinil-carbonilo por ejemplo 3-hidroxipirrolidin-2-il-carbonilo, alquilo C1-C4-1H-tetrazolilo por ejemplo, 1-metil-1 H-tetrazol-5-ilo, sulfonilo, sulfamoílo, alquilsulfamoílo, alquilo C1-C4-aminosulfonilo donde cada uno de los grupos hidrocarburo mencionados anteriormente (por ejemplo, residuos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi) puede estar adicionalmente sustituido por uno o más residuos seleccionados independientemente en cada aparición entre amino, alquilo C1-C4amino, di-alquilo C1-C4-amino, alquilo C1-C4-carbonilamino, alquilo C1-C4-carbonilo, grupos halógeno, hidroxilo o alcoxi C1-C4; y

R4 es H o alquilo C1-C6.

La modalidad cinco se refiere a un compuesto de acuerdo a la definición de una modalidad, que es un compuesto de fórmula (III) o una sal de este farmacéuticamente aceptable,

imagen91

en donde R1 es H o alquilo C1-C6;

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R2 y R3 son independientemente uno del otro H o alquilo C1-C6;

5 C6-amino opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C6-carbonilo, di-alquilo C1-C6-amino, alcoxi C1-C6, o alcoxi C1-C6carbonilo; tetrazol opcionalmente sustituido por alquilo C1-C6; un grupo hidroxipirrolidina-carbonilo; un grupo hidroxipirrolidina-aminocarbonilo o un grupo hidroxipirrolidina-carbonilamino; y

R4 es H o alquilo C1-C6.

La modalidad seis se refiere a un compuesto de acuerdo con la definición de la modalidad 1, que es un compuesto 10 de fórmula (IV) o una sal de este farmacéuticamente aceptable,

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en donde

R1 es H o alquilo C1-C6;

R2 y R3 son independientemente uno del otro H o alquilo C1-C6;

15 R representa una azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, ciclohexano o ciclopentano, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido de 1 a 4 veces por oxo (= O); hidroxi; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido una o más veces por hidroxi, oxo (= O), amino opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C6-carbonilo, mono alquilo C1C6-amino opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C6-carbonilo, di-alquilo C1-C6-amino, alcoxi C1-C6, o alcoxi C1-C6carbonilo; tetrazol opcionalmente sustituido por alquilo C1-C6; un grupo hidroxipirrolidina-carbonilo; un grupo

20 hidroxipirrolidina-aminocarbonilo o un grupo hidroxipirrolidina-carbonilamino; y

R4 es H o alquilo C1-C6.

La modalidad siete refiere a un compuesto de acuerdo con la definición de la modalidad 1, que es un compuesto de fórmula (V) o una sal de este farmacéuticamente aceptable,

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25 en donde

R1 es H o alquilo C1-C6;

R2 y R3 son independientemente uno del otro H o alquilo C1-C6;

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R4 es H o alquilo C1-C6.

La modalidad ocho se refiere a un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1, 2, 3, 4, 5 o 6, o una sal de este farmacéuticamente aceptable, en donde

R1 es alquilo C1-C2;

R2 y R3 son independientemente uno del otro metilo; R significa piperidina o piperazina que puede estar opcionalmente sustituido 1 a 2 veces por alquilo C1-C6

opcionalmente sustituido una o más veces por hidroxi, oxo (= O), amino opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C6carbonilo, o mono alquilo C1-C6-amino opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C6-carbonilo; y R4 es H. La modalidad nueve se refiere a un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7, o una sal

de este farmacéuticamente aceptable, en donde R1 es etilo; R2 y R3 son independientemente uno del otro metilo; R representa un 4-piperidinilo o 1-piperazinilo que puede estar opcionalmente sustituido 1 a 2 veces por alquilo C1-

C6 opcionalmente sustituido 1 -3 veces por hidroxi, oxo (= O), o mono alquilo C1-C6-amino, con la condición de que el sustituyente alquilo C1-C6 no pueda ser no sustituido, cuando alquilo C1-C6 está unido a un átomo de N;

y R4 es H. La modalidad diez se refiere a un compuesto de una cualquiera de las modalidades anteriores, o una sal

farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el compuesto se selecciona de: 4-{((E)-2-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-vinil}-piperidin-4-ol, tert-butil éster del ácido 4-{((E)-2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-vinil}-4-hidroxi-piperidina

1-carboxílico, 3-{((E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-azetidin-3-ol, tert-butil éster del ácido 3-{((E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-3-hidroxi-azetidina

1-carboxílico, 4-{((E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-piperidin-4-ol, tert-butil éster del ácido 4-{((E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-4-hidroxi-piperidina

1-carboxílico, 4-{3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-propil}-piperidin-4-ol, tert-butil éster del ácido 4-{3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-propil}-4-hidroxi-piperidina-1

carboxílico, (2S,4S)-4-{(E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-2-metil-piperidin-4-ol,

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1-{((E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-piperazin-2-ona,

(R)-3-(4-{(E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-4-hidroxi-piperidin-1-il)-propano-1,2diol, 1-((4-{(E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-4-hidroxi-piperidin-1-il)-2-metilamino

etanona,

tert-butil éster del ácido [2-((4-{(E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-4-hidroxipiperidin-1-il)-2-oxo-etil]-metil-carbámico, ((S)-4-{(E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-piperazin-2-il)-metanol, tert-butil éster del ácido (S)-4-{(E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-2-hidroximetil

piperazina-1-carboxílico, 2-Etil-5,7-dimetil-3-{4-[(E)-3-((S)-3-metil-piperazin-1-il)-propenil]-bencil}-pirazolo[1,5-a]pirimidina, 2-Etil-3-{4-[(E)-3-((S)-3-metoximetil-piperazin-1-il)-propenil]-bencil}-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina, 2-Amino-1-(4-{(E)-3-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-piperazin-1-il)-etanona, 2-Etil-5,7-dimetil-3-(4-{(E)-3-[4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-piperidin-1-il]-propenil}-bencil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina, ((S)-4-{(E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-piperazin-2-ilmetil)-dimetil-amina, tert-butil éster del ácido (R)-2-dimetilcarbamoil-4-{(E)-3-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]

alil}-piperazina-1-carboxílico,

propan-1-ona,

1-il)-propan-2-ol, (E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-1-piperazin-1-il-propenona, tert-butil éster del ácido 4-{((E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-acriloil}-piperazina-1

carboxílico, 4-((2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-N-piperidin-4-ilmetil-benzamida, 2-Etil-5,7-dimetil-3-[4-(piperidin-4-ilmetoxi)-bencil]-pirazolo[1,5-a]pirimidina, tert-butil éster del ácido 4-[4-(2-Etil-5,7-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenoximetil]-piperidina-1-carboxílico,

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{4-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenoximetil]-piperidin-1-il}-((2S,3R)-3-hidroxi-pirrolidin-2-il)metanona,

4-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenoximetil]-ciclohexilamina, {4-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenoximetil]-ciclohexil}-amida del ácido (2S,3R)-3-Hidroxipirrolidina-2-carboxílico,

4-{2-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenoxi]-etil}-piperidin-4-ol,

2-Etil-5,7-dimetil-3-[4-(2-piperazin-1-il-etoxi)-bencil]-pirazolo[1,5-a]pirimidina, tert-butil éster del ácido 4-{2-[4-(2-Etil5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenoxi]-etil}-piperazina-1-carboxílico, 2-Etil-3-{4-[2-((R)-3-metoximetil-piperazin-1-il)-etoxi]-bencil}-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina, 1-{1-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-1H-pirazol-4-ilmetil}-azetidin-3-ol, 1-{1-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-1H-pirazol-4-ilmetil}-azetidin-3-ilamina, 1-{1-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-1H-pirazol-4-ilmetil}-piperidin-4-ilamina, 2-Etil-5,7-dimetil-3-[4-(4-piperazin-1-ilmetil-pirazol-1-il)-bencil]-pirazolo[1,5-a]pirimidina, ((R)-4-{1-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-1H-pirazol-4-ilmetil}-piperazin2-il)-metanol, 2-Etil-5,7-dimetil-3-[4-(4-piperazin-1-ilmetil-[1,2,3]triazol-1-il)-bencil]-pirazolo[1,5-a]pirimidina, 4-{1-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil}-piperidin-4-ol, 4-{1-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil}-4-hidroxipiperidina-1

etanona, y

(S)-1-(4-{5-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-piperidin-1-il)-3-hidroxi-2metilamino-propan-1-ona. La modalidad once se refiere a un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las modalidades precedentes, o

una sal de este farmacéuticamente aceptable, para uso como un medicamento, en particular para uso en el

tratamiento de una enfermedad o trastorno susceptible a GPR4. La modalidad doce se refiere a un compuesto de cualquiera de las modalidades anteriores, o una sal de este farmacéuticamente aceptable, para uso en un método para tratar un paciente susceptible a modulación de GPR4 que comprende administrar una cantidad eficaz de dicho compuesto de ese modo el tratamiento de una enfermedad

o condición que se selecciona de:

Osteoporosis (juvenil, menopáusica, después de la menopausia, post-traumático, causado por la vejez o la terapia con corticosteroides o inactividad), gingivitis, periodontitis, enfermedad de Paget, hipercalcemia maligna, hipercalcemia inducida por tumor, enfermedad metabólica ósea, cáncer, tumores sólidos, trastornos

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cardiovasculares, aterosclerosis, infarto de miocardio, enfermedades de las extremidades, enfermedad oclusiva arterial periférica, enfermedades oculares, retinopatía diabética, degeneración macular, uveitis, artritis, artritis reumatoide, la osteoartritis de curación de heridas, enfermedades de la piel, enfermedades inflamatorias y obstructivas de las vías respiratorias, asma, asma intrínseca y extrínseca, asma leve, asma moderada, asma severa, asma bronquial, asma inducida por ejercicio, asma ocupacional y asma inducida después de una infección bacteriana, lesión aguda de pulmón, síndrome de distrés respiratorio agudo/adulto, enfermedades pulmonares obstructivas de las vías respiratorias pulmonares o crónica, bronquitis crónica, disnea asociada en esto, enfisema, exacerbación de la hiperactividad de las vías respiratorias como consecuencia de otra terapia con fármacos, bronquitis, araquídica aguda, catarral, crupal, crónica o bronquitis ftinoide. La neumoconiosis, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis bisinosis, eosinofilia, aspergilosis broncopulmonar, poliarteritis nodosa, granuloma eosinofílico y trastornos relacionados con eosinófilos que afectan las vías respiratorias ocasionados por reacción a fármacos, infecciones por organismos tales como pneumocystis carinii, trypanosoma cruzi, tripanosoma brucei, crithidia fusculata, enfermedades parasitarias como la esquistosomiasis y la malaria, la invasión tumoral y la metástasis, leucodistrofia metacromática, distrofia muscular, amiotrofía, enfermedades autoinmunes, enfermedades respiratorias, enfermedades de origen inmunológico, rechazo de trasplantes, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor crónico, dolor tumoral, acidosis tubular renal, enfermedad de Crohn, y la enfermedad inflamatoria intestinal.

La modalidad trece se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las modalidades anteriores, o una sal de este farmacéuticamente aceptable, junto con un portador farmacéuticamente aceptable.

La modalidad catorce se refiere a una combinación, por ejemplo, una combinación farmacéutica o un kit, que comprende a) un primer agente, que es un compuesto de una cualquiera o las modalidades anteriores, o una sal del mismo, en particular, una sal de este farmacéuticamente aceptable, y b) al menos un co-agente, por ejemplo un agente inmunosupresor, inmunomodulador, anti-inflamatorio, quimioterapéutico o anti-infeccioso.

La modalidad quince se refiere a un procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula (II), (III), (IV), o (V) tal como se define en las modalidades 3, 4, 5, o 6, que comprende las etapas de:

(a): hacer reaccionar un 4-bromo-fenil propionitrilo opcionalmente sustituido por R4 con un éster R1COO alquilo C1-6 por ejemplo, en presencia de una base, por ejemplo, t-butilato de sodio, potasio t-pentilato o similares, y un solvente por ejemplo, THF, para formar el intermedio (1), el cual se hace reaccionar con hidrazina, por ejemplo bajo calor para formar el intermedio l (2) aminopirazo, el cual se hace reaccionar con una dicetona sustituida apropiadamente como se muestra en el siguiente esquema para formar el intermedio (3); intermedio (3) que convenientemente se puede hacer reaccionar con un compuesto de fórmula CH2=CH-(CH2)x -R y opcionalmente en presencia de un catalizador, por ejemplo, Pd (t-Bu3P)2, para formar los compuestos de la invención, por ejemplo, un compuesto de acuerdo con la fórmula general (III), llevando por ejemplo, un ligador triazolo-central, oxadiazolo-, imidazo metilen-, vinilo, o alilo (para x = 1, en donde x es 0 o 1, y en donde las otras variables son como se definen en las modalidades 3, 4, 5 y 6;

o,

(b): hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (III), por ejemplo con hidrógeno por ejemplo, en ausencia o presencia de un catalizador para producir un compuesto de fórmula general (V), en donde las variables son como se proporcionan en el párrafo anterior;

imagen15

imagen94

o

(c) el intermedio (3) también se puede hacer reaccionar por ejemplo en 4 etapas; (I) con difenilmetanimina en la presencia de una base tal como t-butóxido sódico, acto seguido (ii) con HCl conc., para suministrar la amina 10 primaria, que (iii) se puede hacer reaccionar por ejemplo, con isopentilnitrito para producir la sal de diazonio, que (iv) se puede hacer reaccionar por ejemplo, con cloruro de estaño (II) en un ácido fuerte, por ejemplo, HCl, para producir el intermedio (15), hidrazina (véase el siguiente esquema), que el intermedio (15) se puede hacer reaccionar por ejemplo, con un acrilato tal como (E)-etil 2-ciano-3-etoxiacrilato de etilo para formar un intermedio (16) imidazol, que después se hace reaccionar por ejemplo, con nitrito de isoamilo para formar el intermedio (17) que por ejemplo, se

15 puede hacer reaccionar con DIBAH y dióxido de manganeso para dar el intermedio (19) aldehído, como se muestra en el esquema de reacción 4, aldehído (19) el cual se hace reaccionar por ejemplo en condiciones de aminación reductora (por ejemplo, de acuerdo con el esquema de reacción 20) con el grupo amino libre por ejemplo, de una piperidina, piperazina, pirrolidina, o un derivado de azetidina para producir un compuesto de acuerdo con la fórmula general (IV);

20

imagen95

o

(d) hacer reaccionar la cianocetona (23) con un cianobenzaldehído opcionalmente sustituido bajo condiciones de reacción de condensación estándar, por ejemplo, hidróxido de sodio en metanol para dar el nitrilo (24), que, tras la reacción de hidrogenación produce el cetonitrilo (25), el cual se hace reaccionar con la dicetona apropiada R2-COCH2-CO-R3 para proveer el intermedio (27) de anillo cerrado, que puede ser convenientemente convertido al derivado de hidrazida (29);

imagen96

después de lo cual el intermedio (29) se hace reaccionar con un ácido carboxílico de acuerdo a la fórmula RCOOH, donde R representa las definiciones de la reivindicación 1, por ejemplo, en condiciones de acoplamiento de péptidos, por ejemplo, con HOBT/EDC, para proveer la hidrazona acoplada, el cual se hace reaccionar por ejemplo, con cloruro de tosilo por ejemplo, en presencia de una base orgánica para suministrar el compuesto de anillo cerrado, i.e., el compuesto oxadiazol de la invención de acuerdo con la fórmula general II.

imagen97

La modalidad dieciséis se refiere a un procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula (II),

imagen98

en donde

R1 es H o alquilo C1-C6;

R2 y R3 son independientemente uno del otro H o alquilo C1-C6;

5 R representa una azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, ciclohexano o ciclopentano, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido de 1 a 4 veces por oxo (= O); hidroxi; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido una o más veces por hidroxi, oxo(=O), amino opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C6-carbonilo, mono alquilo C1C6-amino opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C6-carbonilo, di-alquilo C1-C6-amino, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6carbonilo o tri-alquilo C1-C6 sililoxi; tetrazol opcionalmente sustituido por alquilo C1-C6; un grupo hidroxipirrolidina

10 carbonilo; un grupo hidroxipirrolidina-aminocarbonilo o un grupo hidroxipirrolidina-carbonilamino; y

R4 es H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halógeno, hidroxi, ciano o trifluorometilo;

O a un procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula (III)

imagen99

en donde las variables son como se definen anteriormente, o para 15 un procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula (IV),

imagen100

en donde las variables son como se definen anteriormente, o para un procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula (V)

imagen101

en donde las variables son como se definen anteriormente;

que comprende las etapas de:

(a) hacer reaccionar un 4-bromo-fenil propionitrilo opcionalmente sustituido por R4 con un éster R1COO alquilo C1-6

5 en presencia de una base, por ejemplo, t-butilato de sodio, t-pentilato de potasio o similares, y un solvente por ejemplo, THF, para formar el intermedio (1), el cual se hace reaccionar con hidrazina, por ejemplo bajo calor para formar el intermedio aminopirazol (2), el cual se hace reaccionar con una dicetona sustituida apropiadamente como se muestra en el siguiente esquema para formar el intermedio (3);

intermedio (3) que convenientemente se puede hacer reaccionar con un compuesto de fórmula CH2=CH-(CH2)x-R y

10 opcionalmente en presencia de un catalizador, por ejemplo, Pd (t-Bu3P)2, para formar, por ejemplo, un compuesto de acuerdo con la fórmula general (III), llevando por ejemplo, un enlazador triazolo-central, oxadiazolo-, imidazo metileno-, vinilo-, o alilo-(para x = 1); en donde x es 0 o 1, y en donde las otras variables son como se definen en las reivindicaciones 3, 4, 5 o 6;

imagen15

15 o,

(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (III), por ejemplo con hidrógeno por ejemplo, en ausencia o presencia de un catalizador para producir un compuesto de fórmula general (V), en donde las variables son como se proporcionan en el párrafo anterior;

imagen102

o

(c) el intermedio (3) también se puede hacer reaccionar por ejemplo en 4 etapas; (I) con difenilmetanimina en presencia de una base tal como t-butóxido sódico, acto seguido (ii) con HCl conc., para suministrar la amina 5 primaria, (iii) que se puede hacer reaccionar por ejemplo, con isopentilnitrito para producir la sal de diazonio, (iv) que se puede hacer reaccionar por ejemplo, con cloruro de estaño (II) en un ácido fuerte, por ejemplo, HCl, para producir el intermedio hidrazina (15) (véase el siguiente esquema), el intermedio (15) que se puede hacer reaccionar por ejemplo, con un acrilato tal como (E)-etil 2-ciano-3-etoxiacrilato de etilo para formar un intermedio de imidazol (16), que después se hace reaccionar por ejemplo, con nitrito de isoamilo para formar el intermedio (17) por ejemplo, que

10 se puede hacer reaccionar con DIBAH y dióxido de manganeso para producir el intermedio aldehído (19) como se muestra en el esquema de reacción 4, aldehído (19) el cual se hace reaccionar por ejemplo en condiciones de aminación reductora (por ejemplo, de acuerdo con el esquema de reacción 20) con el grupo amino libre por ejemplo, de un derivado de piperidina, piperazina, pirrolidin, o de azetidina para producir un compuesto de acuerdo con la fórmula general (IV);

imagen103

o

(d) hacer reaccionar la cianocetona (23) con un cianobenzaldehído opcionalmente sustituido bajo condiciones de reacción de condensación estándar, por ejemplo, hidróxido de sodio en metanol para dar el nitrilo (24), que, tras la reacción de hidrogenación produce el cetonitrilo (25), el cual se hace reaccionar con la dicetona apropiada R2-COCH2-CO-R3 para proporcionar el intermedio de anillo cerrado (27), que se puede convertir convenientemente al derivado de hidrazida (29);

imagen104

después de lo cual el intermedio (29) se hace reaccionar con un ácido carboxílico de acuerdo a la fórmula RCOOH, donde R representa las definiciones de la reivindicación 1, por ejemplo, en condiciones de acoplamiento de péptidos,

10 por ejemplo, con HOBT/EDC, para proporcionar la hidrazona acoplada, que a continuación se hace reaccionar por ejemplo, con cloruro de tosilo por ejemplo, en presencia de una base orgánica para suministrar el compuesto de anillo cerrado, es decir, el compuesto oxadiazol de la invención de acuerdo con la fórmula general II.

imagen105

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal de este farmacéuticamente aceptable,

imagen1

en donde R1 es H o alquilo C1-C6; R2 y R3 son independientemente uno del otro H o alquilo C1-C6; A es un grupo de enlace bivalente seleccionado del grupo que consiste de: -CH=CH-, -CH=CH-CH2-,-CH2-CH=CH-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-C(O)-, -C(O)-CH=CH-, -CH2-CH2-C(O)-, -C(O)-

CH2-CH2-, -C(O)-NH-CH2-, -CH2-NH-C(O)-, -O-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-O-,

imagen2

10

(en donde un * indica el enlace (o lugares de enlace));

R representa un heterociclilo o cicloalquilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido 1 a 4 veces; y R4 es H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halógeno, hidroxi, ciano o trifluorometilo.

15 2. Un compuesto como se define en la reivindicación 1, o una sal de este farmacéuticamente aceptable, en donde R1 es H o alquilo C1-C6; R2 y R3 son independientemente uno del otro H o alquilo C1-C6; A es un grupo de enlace bivalente seleccionado del grupo que consiste de: -CH=CH-, -CH=CH-CH2-,-CH2-CH=CH-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-C(O)-, -C(O)-CH=CH-, -CH2-CH2-C(O)-, -C(O)

20 CH2-CH2-, -C(O)-NH-CH2-, -CH2-NH-C(O)-, -O-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-O-, (en donde un * indica el enlace (o lugares de enlace));

imagen3

R representa una azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, ciclohexano o ciclopentano, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido de 1 a 4 veces por oxo (= O); hidroxi; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido

5 una o más veces por hidroxi, oxo (= O), amino opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C6-carbonilo, mono alquilo C1C6-amino opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C6-carbonilo, di-alquilo C1-C6-amino, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6carbonilo o tri-alquilo C1-C6 sililoxi; tetrazol opcionalmente sustituido por alquilo C1-C6; un grupo hidroxipirrolidinacarbonilo; un grupo hidroxipirrolidina-aminocarbonilo o un grupo hidroxipirrolidina-carbonilamino; y

R4 es H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halógeno, hidroxi, ciano o trifluorometilo.

10 3. Un compuesto como se define en la reivindicación 1, o una sal de este farmacéuticamente aceptable, en donde R1 es H o alquilo C1-C6; R2 y R3 son independientemente uno del otro H o alquilo C1-C6; A es un grupo de enlace bivalente seleccionado del grupo que consiste de:

15 -CH = CH-, -CH = CH-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH = CH-C (O) -, -CH2-CH2-C (O) -, -C (O) -NH-CH2-, -O-CH2-, -O-CH2-CH2-,

imagen4

(en donde un * indica el enlace (o lugares de enlace));

R representa una azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, ciclohexano o ciclopentano, cada uno de los cuales

20 puede estar opcionalmente sustituido de 1 a 4 veces por oxo (= O); hidroxi; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido una o más veces por hidroxi, oxo (= O), amino opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C6-carbonilo, mono alquilo C1C6-amino opcionalmente sustituido por alquilo alcoxi C1-C6-carbonilo, di-alquilo C1-C6-amino, alcoxi C1-C6, alcoxi C1C6-carbonilo o tri-alquilo C1-C6 sililoxi; tetrazol opcionalmente sustituido por alquilo C1-C6; un grupo hidroxipirrolidinacarbonilo; un grupo hidroxipirrolidinaamino-carbonilo o un grupo hidroxipirrolidina-carbonilamino; y

25 R4 es H o alquilo C1-C6.
4. Un compuesto de acuerdo con la definición de la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (II) o una sal de este farmacéuticamente aceptable,

imagen5

en donde

R1 es H o alquilo C1-C6, en particular etilo;

R2 y R3 son independientemente uno del otro H o alquilo C1-C6, en particular H o metilo; R representa un

5 heterociclilo que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, en donde uno a cuatro átomos en el anillo son un heteroátomo (los átomos en el anillo restantes siendo por lo tanto, carbono), que pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 4 veces por hidroxilo, tiol, ciano, nitro, oxo, alquilimino, alquilo C1-C4, alquenilo C1-C4, alquinilo C1-C4, alcoxi C1-C4, tioalquilo C1-C4, alqueniloxi C1-C4, alquiniloxi C1-C4, halógeno, alquilo C1-C4-carbonilo, carboxi, alcoxi C1-C4carbonilo, amino, alquilo C1-C4-amino, di-alquilo C1-C4-amino, alquilo C1-C4-aminocarbonilo, di-alquilo C1-C4

10 aminocarbonilo, alquilo C1-C4-carbonilamino, alquilo C1-C4-carbonilo(alquilo C1-C4)amino, hidroxipirrolidinil-carbonilo, alquilo C1-C4-1H-tetrazolil, sulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, alquilo C1-C4-aminosulfonilo donde cada uno de los grupos hidrocarburo mencionados anteriormente seleccionados de residuos alquilo, alquenilo, alquinilo, y alcoxi pueden estar sustituidos adicionalmente con uno o más residuos seleccionados independientemente en cada aparición entre grupos amino, alquilo C1-C4-amino, di-alquilo C1-C4-amino, alquilo C1-C4-carbonilamino, alquilo C1

15 C4-carbonilo, halógeno, hidroxilo y alcoxi C1-C4;

y

R4 es H o alquilo C1-C6.
5. Un compuesto de acuerdo con la definición de la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (III) o una sal de este farmacéuticamente aceptable,

imagen6

en donde

R1 es H o alquilo C1-C6;

R2 y R3 son independientemente uno del otro H o alquilo C1-C6;

R representa una azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, ciclohexano o ciclopentano, cada uno de los cuales

25 puede estar opcionalmente sustituido de 1 a 4 veces por oxo (= O); hidroxi; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido una o más veces por hidroxi, oxo (= O), amino opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C6-carbonilo, mono alquilo C1C6-amino opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C6-carbonilo, di-alquilo C1-C6-amino, alcoxi C1-C6, o alcoxi C1-C6carbonilo; tetrazol opcionalmente sustituido por alquilo C1-C6; un grupo hidroxipirrolidina-carbonilo; un grupo hidroxipirrolidina-aminocarbonilo o un grupo hidroxipirrolidina-carbonilamino;

30 y

R4 es H o alquilo C1-C6.
6. Un compuesto de acuerdo con la definición de la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (IV) o una sal de este farmacéuticamente aceptable,

imagen7

5 en donde

R1 es H o alquilo C1-C6;

R2 y R3 son independientemente uno del otro H o alquilo C1-C6;

R representa una azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, ciclohexano o ciclopentano, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido de 1 a 4 veces por oxo (= O); hidroxi; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido

10 una o más veces por hidroxi, oxo (= O), amino opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C6-carbonilo, mono alquilo C1C6-amino opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C6-carbonilo, di-alquilo C1-C6-amino, alcoxi C1-C6, o alcoxi C1-C6carbonilo; tetrazol opcionalmente sustituido por alquilo C1-C6; un grupo hidroxipirrolidina-carbonilo; un grupo hidroxipirrolidina-aminocarbonilo o un grupo hidroxipirrolidina-carbonilamino;

y

15 R4 es H o alquilo C1-C6.
7. Un compuesto de acuerdo con la definición de la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (V) o una sal de este farmacéuticamente aceptable,

imagen8

en donde

20 R1 es H o alquilo C1-C6;

R2 y R3 son independientemente uno del otro H o alquilo C1-C6;

R representa una azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, ciclohexano o ciclopentano, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido de 1 a 4 veces por oxo (= O); hidroxi; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido una o más veces por hidroxi, oxo(= O), amino opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C6-carbonilo, mono alquilo C1

25 C6-amino opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C6-carbonilo, di-alquilo C1-C6-amino, alcoxi C1-C6, o alcoxi C1-C6carbonilo; tetrazol opcionalmente sustituido por alquilo C1-C6; un grupo hidroxipirrolidina-carbonilo; un grupo hidroxipirrolidina-aminocarbonilo o un grupo hidroxipirrolidina-carbonilamino; y

R4 es H o alquilo C1-C6.

5

10

15

20

25

30

35
8. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7, o una sal de este farmacéuticamente aceptable, en donde

R1 es alquilo C1-C2;

R2 y R3 son independientemente uno del otro metilo;

R representa piperidina o piperazina que puede estar opcionalmente sustituido 1 a 2 veces por alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido una o más veces por hidroxi, oxo (= O), amino opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C6carbonilo, o mono alquilo C1-C6-amino, opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C6-carbonilo; y

R4 es H.
9. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8, o una sal de este farmacéuticamente aceptable, en donde

R1 es etilo;

R2 y R3 son independientemente uno del otro metilo;

R representa un 4-piperidinilo o 1-piperazinilo que puede estar opcionalmente sustituido 1 a 2 veces por alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido 1 -3 veces por hidroxi, oxo (= O), o mono alquilo C1-C6-amino, con la condición de que el sustituyente alquilo C1-C6 no puede ser no sustituido cuando alquilo C1-C6 está unido a un átomo de N;

y R4 es H.
10. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto se selecciona de:

4-{((E)-2-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-vinil}-piperidin-4-ol, tert-butil éster del ácido 4-{((E)-2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-vinil}-4-hidroxi-piperidina1-carboxílico,

3-{((E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-azetidin-3-ol,

tert-butil éster del ácido 3-{((E)-3-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-3-hidroxi-azetidina-1carboxílico, 4-{((E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-piperidin-4-ol, tert-butil éster del ácido 4-{((E)-3-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-4-hidroxi-piperidina

1-carboxílico, 4-{3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-propil}-piperidin-4-ol, tert-butil éster del ácido 4-{3-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-propil}-4-hidroxi-piperidina-1

carboxílico, (2S,4S)-4-{(E)-3-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-2-metil-piperidin-4-ol, 1-{((E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-piperazin-2-ona, (R)-3-(4-{(E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-4-hidroxi-piperidin-1-il)-propano-1,2

diol, 1-((4-{(E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-4-hidroxi-piperidin-1-il)-2-metilaminoetanona,

5

10

15

20

25

30

35

tert-butil éster del ácido [2-((4-{(E)-3-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-4-hidroxipiperidin-1-il)-2-oxo-etil]-metil-carbámico,

((S)-4-{(E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-piperazin-2-il)-metanol, tert-butil éster del ácido (S)-4-{(E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-2-hidroximetilpiperazina-1-carboxílico,

2-Etil-5,7-dimetil-3-{4-[(E)-3-((S)-3-metil-piperazin-1-il)-propenil]-bencil}-pirazolo[1,5-a]pirimidina, 2-Etil-3-{4-[(E)-3-((S)-3-metoximetil-piperazin-1-il)-propenil]-bencil}-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina, 2-Amino-1-(4-{(E)-3-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-piperazin-1-il)-etanona, 2-Etil-5,7-dimetil-3-(4-{(E)-3-[4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-piperidin-1-il]-propenil}-bencil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina, ((S)-4-{(E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-piperazin-2-ilmetil)-dimetil-amina, tert-butil éster del ácido (R)-2-dimetilcarbamoil-4-{(E)-3-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]

alil}-piperazina-1-carboxílico,

tert-butil éster del ácido (S)-2-dimetilaminometil-4-{(E)-3-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]alil}-piperazina-1-carboxílico 2-Etil-5,7-dimetil-3-[4-((E)-3-piperazin-1-il-propenil)-bencil]-pirazolo[1,5-a]pirimidina, (S)-1-(4-{(E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-piperazin-1-il)-3-hidroxi-2-metilamino

propan-1-ona,

(4-{((E)-3-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-piperazin-1-il)-((2S,3R)-3-hidroxi-pirrolidin-2il)-metanona, (R)-3-(4-{(E)-3-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-piperazin-1-il)-propano-1,2-diol, (R)-1-(tert-Butil-dimetil-silaniloxi)-3-(4-{(E)-3-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-alil}-piperazin

1-il)-propan-2-ol, (E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-1-piperazin-1-il-propenona, tert-butil éster del ácido 4-{((E)-3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-acriloil}-piperazina-1

carboxílico, 3-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-1-piperazin-1-il-propan-1-ona, tert-butil éster del ácido 4-{3-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-propionil}-piperazina-1

carboxílico, 4-((2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-N-piperidin-4-ilmetil-benzamida, 2-Etil-5,7-dimetil-3-[4-(piperidin-4-ilmetoxi)-bencil]-pirazolo[1,5-a]pirimidina, tert-butil éster del ácido 4-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenoximetil]-piperidina-1-carboxílico, {4-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenoximetil]-piperidin-1-il}-((2S,3R)-3-hidroxi-pirrolidin-2-il)

metanona, 4-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenoximetil]-ciclohexilamina, {4-[4-(2-etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenoximetil]-ciclohexil}-amida del ácido (2S,3R)-3-hidroxi

pirrolidina-2-carboxílico, 4-{2-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenoxi]-etil}-piperidin-4-ol,

5

10

15

20

25

30

35

40

2-Etil-5,7-dimetil-3-[4-(2-piperazin-1-il-etoxi)-bencil]-pirazolo[1,5-a]pirimidina,

tert-butil éster del ácido 4-{2-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenoxi]-etil}-piperazina-1carboxílico,

2-Etil-3-{4-[2-((R)-3-metoximetil-piperazin-1-il)-etoxi]-bencil}-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina,

1-{1-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-1H-pirazol-4-ilmetil}-azetidin-3-ol,

1-{1-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-1H-pirazol-4-ilmetil}-azetidin-3-ilamina,

1-{1-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-1H-pirazol-4-ilmetil}-piperidin-4-ilamina,

2-Etil-5,7-dimetil-3-[4-(4-piperazin-1-ilmetil-pirazol-1-il)-bencil]-pirazolo[1,5-a]pirimidina,

((R)-4-{1-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-1H-pirazol-4-ilmetil}-piperazin-2-il)-metanol,

2-Etil-5,7-dimetil-3-[4-(4-piperazin-1-ilmetil-[1,2,3]triazol-1-il)-bencil]-pirazolo[1,5-a]pirimidina,

4-{1-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil}-piperidin-4-ol,

tert-butil éster del ácido 4-{1-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil}-4hidroxi-piperidina-1-carboxílico,

2-Etil-5,7-dimetil-3-[4-(5-piperidin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-bencil]-pirazolo[1,5-a]pirimidina,

tert-butil éster del ácido 4-{N’-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-benzoil]-hidrazinocarbonil}piperidina-1-carboxílico,

4-{5-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-ciclohexilamina,

tert-butil éster del ácido 4-{N’-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-benzoil]-hidrazinocarbonil}ciclohexil)-carbámico,

4-{1-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil}-piperidin-4-ol,

1-((4-{5-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-piperidin-1-il)-2-metilaminoetanona, y

(S)-1-(4-{5-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-piperidin-1-il)-3-hidroxi-2metilamino-propan-1-ona.
11.

Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal de este farmacéuticamente aceptable, para uso como un medicamento.
12.

Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal de este farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de una enfermedad o una condición susceptible a la modulación de GPR4, en donde dicha enfermedad o afección se selecciona de:

Osteoporosis (juvenil, menopáusica, después de la menopausia, después de un trauma, causado por la vejez o la terapia con corticosteroides o inactividad), gingivitis, periodontitis, enfermedad de Paget, hipercalcemia de malignidad, hipercalcemia inducida por tumor, enfermedad metabólica ósea, cáncer, tumores sólidos, trastornos cardiovasculares, aterosclerosis, infarto de miocardio, enfermedades de las extremidades, enfermedad oclusiva arterial periférica, enfermedades oculares, retinopatía diabética, degeneración macular, uveitis, la artritis, la artritis reumatoide, la osteoartritis, curación de heridas, enfermedades de la piel, enfermedades inflamatorias y obstructivas de las vías respiratorias, el asma, asma intrínseca y extrínseca, asma leve, asma moderada, asma severa, asma bronquial, asma inducida por ejercicio, asma ocupacional y asma inducida después de una infección bacteriana, lesión aguda de pulmón, síndrome de distrés respiratorio agudo/adulto, enfermedades pulmonares o de las vías respiratorias obstructivas crónicas, bronquitis crónica, disnea adjunto asociada con esta, enfisema, exacerbación de la hiperactividad de las vías respiratorias como consecuencia de otra terapia con fármacos, bronquitis, bronquitis araquídica aguda, catarral, crupal, crónica o ftinoide, la neumoconiosis, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis bisinosis, eosinofilia, aspergilosis broncopulmonar, poliarteritis nodosa, granuloma eosinofílico y trastornos relacionados con eosinófilos que afectan las vías respiratorias ocasionados por reacción a fármacos, infecciones por organismos tales como pneumocystis carinii, trypanosoma cruzi, trypanosoma brucei, crithidia fusculata, enfermedades parasitarias tales como la esquistosomiasis y la malaria, la invasión tumoral y la metástasis, leucodistrofia metacromática, distrofia muscular, amiotrofía, enfermedades autoinmunes, enfermedades respiratorias, enfermedades de origen inmunológico, rechazo de trasplantes, dolor inflamatorio, dolor

5 visceral, crónico dolor, dolor tumoral, acidosis tubular renal, enfermedad de Crohn, y la enfermedad inflamatoria intestinal.
13.

Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal de este farmacéuticamente aceptable, junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
14.

Una combinación farmacéutica o un kit, que comprende a) un primer agente que es un compuesto de una

10 cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal de este farmacéuticamente aceptable, y b) al menos un co-agente, seleccionado de un agente inmunosupresor, inmunomodulador, anti-inflamatorio, quimioterapéutico y anti-infeccioso.