ES2856751T3 - Moduladores de la proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística y métodos de uso - Google Patents

Moduladores de la proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística y métodos de uso Download PDF

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Bo Liu
Thi Thu Trang Mai
Karine Fabienne Malagu
Merayo Nuria Merayo
Olivier Laurent Picolet
Mathieu Rafaël Pizzonero
Xenia B Searle
Der Plas Steven Emiel Van
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Abstract

1-{5-etil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilquinolin-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DES Moduladores de la proteína reguladora de la conductan Antecedentes de la invención
Campo Técnico
La invención se refiere a los compuestos de piridina sust Conductancia Transmembrana de la Fibrosis Quística ( y afecciones mediadas y moduladas por la CFTR.
Descripción de la Tecnología Relacionada
La fibrosis quística (FQ) es provocada por un defecto e quística es la enfermedad genética mortal más común blanca, por ejemplo, en los Estados Unidos aproximad millones de personas portan una única copia del gen d que portan una única copia del gen presentan una may diarrea. Este efecto podría explicar la frecuencia relativa En contraste, los individuos con dos copias del gen aso FQ, que incluyen las infecciones pulmonares crónicas. CFTR epitelial respiratoria endógena no confieren perm los pulmones y otros tejidos, lo que conduce a una redu transporte de iones y fluidos. Esta disminución en el tr de mucosidad y agentes patógenos en el pulmón que de la muerte en los pacientes con FQ. Además de la enfer problemas gastrointestinales e insuficiencia pancreática con fibrosis quística sufren una disminución de la fert infértiles.
Además de la fibrosis quística, la modulación de la enfermedades no causadas directamente por mutacio pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la enfermedad de Los compuestos de sulfonamida con los sustituyentes en las entradas de la base de datos CAS 1948:41879, 1808652-56-3, 1797711-38-6, 1645455-76-0, 1645455-14-1, y 397848-28-1.
El documento WO 2008/127399 describe los modulador o los fragmentos de los mismos, que incluye la CFTR, d CIÓN
ansmembrana de la fibrosis quística y métodos de uso
os que son moduladores de la proteína Reguladora de la ), que son útiles en el tratamiento de las enfermedades
genes que inducen mutaciones en la CFTR. La fibrosis umanos, y afecta ~ 0,04 % de los individuos de la raza nte uno de cada 2500 bebés está afectado, y hasta 10 oso sin efectos nocivos aparentes; además, los sujetos sistencia al cólera y a la deshidratación resultante de la te alta del gen de la FQ en la población.
con la FQ sufren los efectos debilitantes y fatales de la os pacientes con fibrosis quística, las mutaciones en la dad al cloruro y al bicarbonato a las células epiteliales en de la secreción de aniones apicales y la interrupción del rte de aniones provoca una acumulación incrementada adena infecciones microbianas que finalmente provocan ad respiratoria, los pacientes con FQ también sufren de esultan en la muerte si no se tratan. Además, las mujeres d, mientras que los hombres con fibrosis quística son
vidad de la CFTR puede ser beneficiosa para otras en la CFTR, tales como, por ejemplo, la enfermedad seco, y el síndrome de Sjogren.
ropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo se describen 568-04-3, 2126534-79-8, 2125927-23-1, 2125859-91-6, 1436328-26-5, 1424482-43-8, 1333705-41-1, 1333518­
e los transportadores de casete de unión a ATP ("ABC") rmula A más abajo.
Figure imgf000003_0001
El documento WO 2017/060874 describe los compue tratamiento de las enfermedades y afecciones mediada Fórmula A
de la Fórmula B que son útiles como agentes en el oduladas por la CFTR.
Figure imgf000003_0002
Fórmula B Yang & Ma, Expert Opin. Ther. Patents 2015, 25, 991-1 que pueden usarse como correctores de la CFTR.
Existe la necesidad de nuevos compuestos capaces d descripción general describe los compuestos que pued de la fibrosis quística. La presente invención tambié compuestos, las composiciones farmacéuticas que com de la fibrosis quística mediante la administración de los
Resumen
En un aspecto, la invención proporciona un com metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida, o aspecto, la invención proporciona un compuesto que e sulfonil)ciclopropano-1 -carboxamida.
También se describen los compuestos de la Fórmula (I), escriben varios derivados del ciclopropano carboxamida
ular la CFTR. En particular, la presente invención y la tuar como moduladores de la CFTR para el tratamiento porciona los métodos para la preparación de estos en estos compuestos y los métodos para el tratamiento uestos de la invención y la descripción.
o que es 1-{5-etil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(2-sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En otro -etil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(2-metilquinolina-5-
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
Figure imgf000004_0001
en donde
A1 se selecciona del grupo que consiste de ci miembros; R1 se selecciona del grupo que consi cicloalquilo C3-C11, cicloalquenilo C4-C11, y het miembros, heteroarilo de 5-11 miembros, ciclo miembros se sustituye con dos o más sustituyent de R7, OR7, SR7, C(O)R7, OC(O)R7, C(O)OR7, S N(R7)2 , NH2 , C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2 , F, Cl,
R2 se selecciona independientemente del grupo N(R8)2 , NH2 , C(O)OH, OH, CN, NO2, F, Cl, Br y I;
n es 0 o 1 ;
R3 se selecciona del grupo que consiste de a miembros, heteroarilo de 5-11 miembros, ciclo miembros; en donde el R3 alquilo C1-C6 , alquenil o más sustituyentes seleccionados independien oxo, CN, NO2 , F, Cl, Br y I; en donde el R3 arilo C3-C11, cicloalquenilo C4-C11, y heterociclilo de sustituyentes seleccionados independientement C(O)OR9, SO2R9 , C(O)NH2 , C(O)NHR9, C(O)N( NO2 , F, Cl, Br y I;
R4 se selecciona del grupo que consiste de hidró opcionalmente con uno o más sustituyentes se OR10, F, Cl, Br y I;
R7, en cada ocasión, se selecciona independient C6, alquinilo C2-C6 , arilo de 6-10 miembros, het C4-C11, y heterociclilo de 4-12 miembros; en don sustituye opcionalmente con uno o más sustit consiste de alcoxi C1-C6 , cicloalquilo C3-C7 , OH, miembros, heteroarilo de 5-11 miembros, ciclo miembros se sustituye opcionalmente con uno grupo que consiste de R11, OR11, SR11, C(O) C(O)N(R11)2 , NHC(O)R11, NHR11, n (r 11)2 , NH2 , uilo C3-C7, cicloalquenilo C4-C7, y heterociclilo de 4-7 arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-11 miembros, lilo de 4-12 miembros; en donde el R1 arilo de 6 - 1 0 C3-C11, cicloalquenilo C4-C11, y heterociclilo de 4-12 leccionados independientemente del grupo que consiste , C(O)NH2 , C(O)NHR7, C(O)N(R7)2 , NHC(O)R7, NHR7,
consiste de R8, OR8, C(O)R8, C(O)OR8, SO2R8 , NHR8,
C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , arilo de 6-10 o C3-C11, cicloalquenilo C4-C11 y heterociclilo de 4-12 6, y alquinilo C2-C6 se sustituye opcionalmente con uno te del grupo que consiste de alcoxi C1-C6 , fenilo, OH, 0 miembros, heteroarilo de 5-11 miembros, cicloalquilo miembros se sustituye opcionalmente con uno o más rupo que consiste de R9, OR9, SR9, C(O)R9, OC(O)R9, NHC(O)R9, NHR9, N(R9)2 , NH2 , C(O)OH, OH, oxo, CN,
y alquilo C1-C6 ; en donde el R4 alquilo C1-C6 se sustituye nados independientemente del grupo que consiste de
te del grupo que consiste de alquilo C1-C6 , alquenilo C2-lo de 5-11 miembros, cicloalquilo C3-C11, cicloalquenilo a R7 alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6, y alquinilo C2-C6 se es seleccionados independientemente del grupo que CN, NO2, F, Cl, Br y I; en donde cada R7 arilo de 6-10 C3-C11, cicloalquenilo C4-C11, y heterociclilo de 4-12 s sustituyentes seleccionados independientemente del OC(O)R11, C(O)OR11, SO2R11, C(O)NH2 , C(O)NHR11, H, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br y I;
R8, en cada ocasión, se selecciona independient C6, y alquinilo C2-C6 ; en donde cada R8 alq opcionalmente con uno o más sustituyentes sele OR12, C(O)OR12, NHR12, N(R12)2 , NH2 , C(O)OH,
R9, en cada ocasión, se selecciona independient C6, alquinilo C2-C6 , arilo de 6-10 miembros, heter C11, y heterociclilo de 4-12 miembros; en donde sustituye opcionalmente con uno o más sustit consiste de R13, OR13, SR13, C(O)R13, OC(O)R NHC(O)R13, NHR13, N(R13)2 , NH2 , C(O)OH, OH, miembros, heteroarilo de 5-11 miembros, ciclo miembros se sustituye opcionalmente con uno grupo que consiste de R14, OR14, SR14, C(O) C(O)N(R14)2 , NHC(O)R14, NHR14, n (r 14)2 , NH2 ,
R10, en cada ocasión, es independientemente alq
R11, en cada ocasión, se selecciona independient arilo de C6-C10 miembros, cicloalquilo C3-C11, hete de 5-6 miembros; en donde cada R11 alquilo C1-sustituyentes seleccionados independientemente Cl, Br y I; en donde cada R11 arilo de C6-C10 mi cicloalquenilo C4-C11, y heteroarilo de 5-6 miemb seleccionados independientemente del grupo qu
R12, en cada ocasión, se selecciona independient arilo de miembros C6-C10, cicloalquilo C3-C11, heteroarilo de 5-6 miembros; R13, en cada ocasió de alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C cicloalquilo C3-C11, cicloalquenilo C4-C11, y heter alquenilo C2-C6 , y alquinilo C2-C6 se sustituye independientemente del grupo que consiste de
en donde cada R13 arilo de miembros C6-C10, het C4-C11, y heterociclilo de 4-12 miembros se sustitu independientemente del grupo que consiste de oxo, CN, NO2, F, Cl, Br y I; y R14, en cada ocasió de alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C cicloalquilo C3-C11, cicloalquenilo C4-C11, y heter alquenilo C2-C6 , y alquinilo C2-C6 se sustituye independientemente del grupo que consiste de heterociclilo de 4-12 miembros, OH, oxo, CN, N
con la condición de que el compuesto no carboxamida.
Estos y otros objetos de la descripción se describen en l
Descripción detallada de la invención
En una modalidad, la invención proporciona un co metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida, o modalidad, la invención proporciona un compuesto que sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida. También se descri ( I ) ,
te del grupo que consiste de alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C1-C6 , alquenilo C2-C6 , y alquinilo C2-C6 se sustituye ados independientemente del grupo que consiste de R12, CN, NO2 , F, Cl, Br y I;
te del grupo que consiste de alquilo C1-C6 , alquenilo C2-de 5-11 miembros, cicloalquilo C3-C11, cicloalquenilo C4-a R9 alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , y alquinilo C2-C6 se tes seleccionados independientemente del grupo que (O)OR13, SO2R13, C(O)NH2 , C(O)NHR13, C(O)N(R13)2 , CN, NO2 , F, Cl, Br y I; en donde cada R9 arilo de 6-10 o C3-C11, cicloalquenilo C4-C11, y heterociclilo de 4-12 s sustituyentes seleccionados independientemente del OC(O)R14, C(O)OR14, SO2R14, C(O)NH2 , C(O)NHR14, H, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br y I;
C1-C4 ;
nte del grupo que consiste de alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , lilo de 4-12 miembros, cicloalquenilo C4-C11, y heteroarilo alcoxi C1-C6 se sustituye opcionalmente con uno o más rupo que consiste de alcoxi C 1-C6, OH, oxo, CN, NO2, F, ros, cicloalquilo C3-C11, heterociclilo de 4-12 miembros, e sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes siste de alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , F, Cl, Br y I;
nte del grupo que consiste de alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , erociclilo de 4-12 miembros, cicloalquenilo C4-C11, y selecciona independientemente del grupo que consiste ilo de miembros C6-C10, heteroarilo de 5-11 miembros, ilo de 4-12 miembros; en donde cada R13 alquilo C1-C6 , nalmente con uno o más sustituyentes seleccionados xo, CN, NO2 , F, Cl, Br y I;
rilo de 5-11 miembros, cicloalquilo C3-C11, cicloalquenilo pcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados o C1-C6 , alcoxi C1-C6 , heteroarilo de 5-6 miembros, OH, selecciona independientemente del grupo que consiste ilo de miembros C6-C10, heteroarilo de 5-11 miembros, ilo de 4-12 miembros; en donde cada R14 alquilo C1-C6 , nalmente con uno o más sustituyentes seleccionados uilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , heteroarilo de 5-6 miembros, Cl, Br y I;
-(3,4-dimetilfenil)-W-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopentano-1-
guientes párrafos.
sto que es 1-{5-etil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(2-sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En otra {5-etil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(2-metilquinolin-5-n la presente descripción los compuestos de la Fórmula
Figure imgf000005_0001
en donde A1, R1, R2, R3, R4, y n se definen más arrib Además, también se describen las composiciones que afecciones y trastornos mediante el uso de tales compu
Los compuestos incluidos en la presente descripción pu vez en cualquier sustituyente o en las fórmulas de la ocasión es independiente de su definición en otra oc permisibles solo si tales combinaciones dan como re compuestos que pueden aislarse de una mezcla de rea
Definiciones
Se observa que, tal como se usa en esta descripción y "el" incluyen referentes en plural a menos que el conte referencia a "un compuesto" incluye un único compu diferentes; la referencia a "un portador farmacéuticame aceptable, así como también uno o más portadores far
Como se usa en la descripción y las reivindicaciones adj términos tienen el significado indicado:
El término "alquenilo", como se usa en la presente descri que contiene de 2 a 10 carbonos y que contiene al men Ca" significa un grupo alquenilo que contiene de 2-6 áto C6 incluyen buta-1,3-dienilo, etenilo, 2-propenilo, 2-metil
El término "alcoxi C1-C6", como se usa en la presente d la presente descripción, unido al residuo molecular de limitantes de alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi, 2-pr
El término "alquilo" como se usa en la presente descrip lineal o ramificado. En algunos casos, el número de át prefijo "Cx-Cy", en donde x es el mínimo e y es el núme ejemplo, "alquilo C1-C6" significa un sustituyente alquil significa un sustituyente alquilo que contiene de 1 a 4 alquilo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono. Los ej a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, 1 -metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 3,3-dimetilbutil metilpropilo, 2-metilpropilo, 1 -etilpropilo, y 1,2,2-trimetilp "alquilo C1-C3" usados en la presente descripción no se
El término "alquileno" o "alquilenilo" significa un radical lineal o ramificada, por ejemplo, de 1 a 10 átomos de ca a 4 átomos de carbono o de 1 a 3 átomos de carbono (a C6). Los ejemplos de alquilenilo C1-C6 incluyen, pero C(CH3)2-CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, y -CH2CH(CH3)C
El término "alquinilo C2-C6" como se usa en la present lineal o ramificada que contiene de 2 a 6 átomos de carb Los ejemplos representativos de C2-C6 alquinilo incluye butinilo, 2-pentinilo y 1 -butinilo.
El término "cicloalquilo C3-C11", como se usa en la pres que contiene de 3-11 átomos de carbono, cero heteroáto ser un solo anillo (monocíclico) o tener dos o más anillos contienen típicamente de 3 a 8 átomos de carbono en más de 3-7 átomos de carbono en el anillo (cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo contienen dos o más anillos, y los cicloalquilos bicíclic cicloalquilo policíclicos contienen 2 o 3 anillos. Los ani pueden estar en una orientación puenteada, conde espirocíclico, un átomo es común a dos anillos dife espiro[2,5]octanilo y espiro[4,5]decanilo. En un cicloalqu adyacentes. Los ejemplos de cicloalquilos puentead biciclo[2,2,2]octilo, biciclo[3,2,1]octilo, biciclo[3 biciclo[3,3,1]nonilo, y biciclo[4,2,1]nonilo, triciclo[3,3,1,0 el Resumen y más abajo en la Descripción Detallada. renden tales compuestos y los métodos para tratar las y composiciones.
contener una o más variables que aparecen más de una nte descripción. La definición de una variable en cada Además, las combinaciones de los sustituyentes son o compuestos estables. Los compuestos estables son
eivindicaciones previstas, la forma singular "un", "una" y indique de cualquier otra manera. Así, por ejemplo, la así como también uno o más compuestos iguales o ceptable" significa un único portador farmacéuticamente ticamente aceptables, y similares.
, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes
, significa una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada doble enlace carbono-carbono. El término "alquenilo C2-de carbono. Los ejemplos no limitantes de alquenilo C2-openilo, 3-butenilo, 4-pentenilo y 5-hexenilo.
ción, significa un grupo alquilo C1-C6 , como se define en n a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos no butoxi, íerc-butoxi, pentiloxi y hexiloxi.
significa un radical de cadena de hidrocarburo saturado, de carbono en un residuo alquilo se indica mediante el ximo de átomos de carbono en el sustituyente. Así, por contiene de 1 a 6 átomos de carbono y "alquilo C1-C4" os de carbono, "alquilo C1-C3" significa un sustituyente os representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan tilo, íerc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, -dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-. Los términos "alquilo", "alquilo C1-C6", "alquilo C1-C4" y uyen, a menos que se indique de cualquier otra manera.
lente derivado de una cadena hidrocarbonada saturada o de 1 a 6 átomos de carbono (alquilenilo C1-C6) o de 1 nilo C1-C3) o de 2 a 6 átomos de carbono (alquilenilo C2-e limitan a, -CH2-, -CH2CH2-, -C(CH3)2-CH2CH2CH2-, -
cripción, significa un radical hidrocarbonado de cadena que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. ro no se limitan a, acetilenilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 3-
escripción, significa un radical de anillo de hidrocarburo y cero dobles enlaces. El grupo cicloalquilo C3-C11 puede íclicos o bicíclicos). Los grupos cicloalquilo monocíclicos lo (cicloalquilo monocíclico C3-C8), e incluso típicamente íclico C3-C7). Los ejemplos de cicloalquilos monocíclicos oheptilo y ciclooctilo. Los grupos cicloalquilo policíclicos ntienen dos anillos. En ciertas modalidades, los grupos entro de los grupos cicloalquilo policíclicos y bicíclicos o espiro, o sus combinaciones. En un cicloalquilo s. Los ejemplos de cicloalquilo espirocíclico incluyen enteado, los anillos comparten al menos dos átomos no cluyen, pero no se limitan a, biciclo[1,1,1]pentanilo, eptilo, biciclo[2,2,1]heptilo, biciclo[3,2,2]nonilo, nilo (octahidro-2,5-metanopentalenilo o noradamantilo), tricido[3,3,1,13'7]decilo (adamantilo), y tricido[4,3,1,13'8] condensado, los anillos comparten un enlace común. Los no se limitan a, decalina (decahidronaftilo), biciclo[3,1,0]h
El término "cicloalquilo C3-C7", como se usa en la presen que contiene de 3-7 átomos de carbono, cero heteroátom ser de un solo anillo (monocíclico) o tener dos anillos (bic
El término "cicloalquenilo C4-C11" como se usa en la prese no aromático que contiene de 4-11 átomos de carbono, cicloalquenilo C4-C11 puede ser un solo anillo (monocícli ejemplos de cicloalquenilo monocíclico incluyen cicl cicloheptilo, ciclooctenilo, y ciclooctadienilo. Los ejemplos
El término "cicloalquenilo monocíclico C4-C8", como s ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptilo
El término "cicloalquenilo monocíclico C4-C7" como s ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, y cicloheptil
El término "halo" o "halógeno", como se usa en la present
El término "haloalquilo", como se usa en la presente de presente descripción, en el que uno, dos, tres, cuatro, cin El término "haloalquilo C1-C6" significa un grupo alquilo uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis átomos de hidrógen C3"significa un grupo alquilo C1-C3 , como se define en la p átomos de hidrógeno se reemplazan por halógeno. Los e limitan a, clorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, flu pentafluoroetilo, 2-cloro-3-fluoropentilo, trifluorobutilo, y tri
El término "heterociclilo de 4-12 miembros" como se usa hidrocarburo de 4-12 átomos de carbono en el anillo en heteroátomo(s) seleccionado independientemente del gr miembros puede ser un solo anillo (monocíclico) o te modalidades, el heterociclo monocíclico es un anillo de hi donde al menos un átomo de carbono en el anillo se reem del grupo que consiste de O, N y S. En ciertas modalida de 4-7 miembros en donde al menos un átomo de carbon monocíclico de cuatro miembros contiene cero o un do consiste de O, N y S. Un heterociclo monocíclico de cinco heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O miembros incluyen aquellos que contienen en el anillo: 1 y 2 N. Los ejemplos no limitantes de grupos heterocic tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, di imidazolidinilo, isoxazolidinilo, pirazidolidinilo, pirazonililo, Un heterociclo monocíclico de seis miembros contiene ce seleccionados del grupo que consiste de O, N y S. Los incluyen aquellos que contienen en el anillo: 1 O; 2 O; 1 S y 1 O; 1 S y 2 O; 1 O y 1 N; y 1 O y 2 N. Los ejempl dihidropiranilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-ditiani piperazinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, 1,2,3,6-tetrah tritianilo. Los heterociclos monocíclicos de siete y ocho uno, dos, o tres heteroátomos seleccionados del grupo monocíclicos incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, 1,3-ditiolanilo, 1,3-ditianilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxazepanilo, oxetanilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazolinil tetrahidropiridinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotienilo, tiomorfolinilo, tiopiranilo y tritianilo. Los grupos heterociclo bicíclicos contienen dos anillos. En ciertas modalidades, Los anillos dentro de los grupos heterociclos policíclico condensada o espiro, o sus combinaciones. En un he diferentes. Los ejemplos no limitantes del hetero azaespiro[3,3]heptilo, 5-azaespiro[2,4]heptilo, 5-azaespir azaespiro[5,5]undecilo, 5-azaespiro[3,4]octilo, 2-oxae decilo (homoadamantilo). En un cicloalquilo de anillo mplos de cicloalquilo de anillo condensado incluyen, pero anilo, y biciclo[2,2,0]octilo.
descripción, significa un radical de anillo de hidrocarburo y cero dobles enlaces. El grupo cicloalquilo C3-C7 puede ico).
descripción, significa un radical de anillo de hidrocarburo ro heteroátomos, y uno o más dobles enlaces. El grupo ) o tener dos o más anillos (policíclicos o bicíclicos). Los utenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloalquenilo bicíclico incluyen biciclo[2,2,1]hept-2-enilo.
usa en la presente descripción, significa ciclobutenilo, icloheptadienilo, ciclooctenilo, y ciclooctadienilo.
usa en la presente descripción, significa ciclobutenilo,
descripción, significa Cl, Br, I y F.
ripción, significa un grupo alquilo, como se define en la o seis átomos de hidrógeno se reemplazan por halógeno. C6 , como se define en la presente descripción, en el que e reemplazan por halógeno. El término " haloalquilo C1-sente descripción, en el que uno, dos, tres, cuatro, o cinco mplos representativos de haloalquilo incluyen, pero no se metilo, 2,2,2-trifluoroetilo, trifluorometilo, difluorometilo, oropropilo.
la presente descripción, significa un radical de anillo de nde al menos un átomo de carbono se reemplaza por un o que consiste de O, N, y S. El anillo heterociclo de 4-12 r dos o más anillos (bicíclico o policíclico). En ciertas ocarburo de cuatro, cinco, seis, siete u ocho miembros en za por un heteroátomo seleccionado independientemente s, el heterociclo monocíclico es un anillo de hidrocarburo el anillo se reemplaza por un heteroátomo. Un heterociclo enlace, y un heteroátomo seleccionado del grupo que iembros contiene cero o un doble enlace y uno, dos o tres y S. Los ejemplos de heterociclos monocíclicos de cinco 1 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S y 1 N; 1 S y 2 N; 1 O y 1 N; o 1 O s monocíclicos de 5 miembros incluyen 1,3-dioxolanilo, drotienilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, imidazolinilo, rrolidinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, tiazolinilo y tiazolidinilo.
uno o dos dobles enlaces y uno, dos o tres heteroátomos jemplos de heterociclos monocíclicos de seis miembros 2 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S, 1 O y 1 N; 1 S y 1 N; 1 S y 2 N; 1 de heterociclos monocíclicos de seis miembros incluyen hexahidropirimidina, morfolinilo, 1,4-dihidropiridinilo, ropiridinilo, tetrahidrotiopiranilo, tiomorfolinilo, tioxanilo y mbros contienen cero, uno, dos o tres dobles enlaces y ue consiste de O, N y S. Los ejemplos de heterociclos zepanilo, aziridinilo, 1,4-diazepanilo, dihidropiranilo, 1,3-idazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, adiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, policíclicos contienen dos o más anillos, y los heterociclos s grupos heterociclos policíclicos contienen 2 o 3 anillos.
bicíclicos pueden estar en una orientación puenteada, rociclo espirocíclico, un átomo es común a dos anillos lo espirocíclico incluyen 6-oxaespiro[2,5]octanilo, 2-,5]octilo, 2-azaespiro[3,5]nonilo, 2-azaespiro[3,4]octilo, 3-iro[3,3]heptilo, 2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptilo, 6-oxa-2-azaspiro[3,4]octilo, 6-azaespiro[3,4]octilo, 7-az azaespiro[4,4]nonilo, 1-oxa-7-azaespiro[3,5]nonilo, 1-ox oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecilo, 2-oxa-7-azaespiro azaespiro[3,5]nonilo, 7-oxa-2-azaespiro[3,5]nonilo, 8-o dioxa-8-azaespiro[4,5]decilo, 1,3,8-triazaespiro[4,5]decil comparten un enlace común. Los ejemplos de heterocicl 4-6 miembros condensado con un grupo fenilo, o el he cicloalquilo monocíclico C3-C6 , o un heterociclo monoc monocíclico C4-C7 , o un heterociclo monocíclico de 4-6 miembros. Los ejemplos de heterociclos bicíclicos cond 3,4-dihidro-2H- benzo [b][1,4]dioxepinilo, cromanilo, isoindolinilo, 2,3-dihidrobenzo[b]tienilo, hexahidro-1 azabiciclo[3,1,0]hexilo, benzopiranilo, benzotiopira dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidrobenzotienilo, 2,3-dihi tetrahidro-1H-pindo[1,2-a]pirazin-2-ilo, hexahidropiran 2(1 H)-ilo, hexahidrociclopenta[c]pirrol-3a(1 H)-ilo, h b][1,4]oxazinilo, octahidroimidazo[1,5-a]pirazinilo, octahi y octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo. En un heterociclo pue adyacentes. Los ejemplos de tales heterociclos puentead 7- oxabiciclo[2,2,1]heptanilo, azabiciclo[2,2,1]heptilo (qu 8- ilo, octahidro-2,5-epoxipentaleno, 8-oxa-3-azabiciclo[ adamantano(1-azatriciclo[3,3,1,13'7]decano), y oxa-adam nitrógeno y azufre en los anillos heterocíclicos dioxidotetrahidrotienilo, 1,1-dióxido-1,2-tiazolidinilo, 1,1 opcionalmente cuaternizarse. Los ejemplos no lim [1,3]dioxolo[4,5-/]benzofuranilo.
El término "heterociclo de 4-7 miembros" como se usa hidrocarburo de 4-7 átomos de carbono en el anillo en heteroátomo seleccionado independientemente del grup
El término "heteroarilo de 5-11 miembros" como se usa e y un heteroarilo bicíclico. El "heteroarilo de 5-6 miembro miembros contiene dos dobles enlaces. El anillo de cinco O o S; o uno, dos, tres o cuatro átomos de nitrógeno y o seis miembros contiene tres dobles enlaces y uno, dos, tr monocíclico de 5-6 miembros incluyen, pero no se limita 1,3-oxazolilo, piridazinonilo, piridinonilo, piridinilo, pirid tiadiazolilo, 1,3-tiazolilo, tienilo, triazolilo y triazinilo. El condensado con un fenilo, o un heteroarilo monocíclic heteroarilo monocíclico condensado con un cicloalquenilo con un heteroarilo monocíclico, o un heteroarilo mono miembros. Los ejemplos representativos de los grupos he b]pirrolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoisoxazolilo, 2,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-ilo, 6,7-dihidro-pir imidazo[1,2-a]piridinilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, is tetrahidropirazolo[1,5-a]piridinilo, 2,4,6,7-tetrahidro-5 tiazolo[5,4-C]pirimidin-2-ilo, y 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-opcionalmente oxidarse y puede opcionalmente alquilars
El término "arilo de 6-10 miembros", como se usa en hidrocarburo que contiene de 6-10 átomos de carbono, c arilo de 6-10 miembros puede ser de un solo anillo (mon naftilo, o un fenilo condensado con un cicloalquilo m monocíclico. Los ejemplos representativos de los grupos indenilo, tetrahidronaftalenilo, dihidroindenilo (indanilo), n
Los arilos, los cicloalquilos, los cicloalquenilos, los hetero se sustituyen opcionalmente a menos que se indique d origen a través de cualquier átomo sustituible contenido
El término "heteroátomo" como se usa en la presente de
El término "oxo", como se usa en la presente descripción ro[3,5]nonilo, 8-azaespiro[4,5]decilo, 1-oxa-7-aespiro[4,5]decilo, 1-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decilo, 1-onilo, 5-oxa-2-azaespiro[3,5]nonilo, 6-oxa-2-azaespiro[4,5]decilo, 2,7-diazaespiro[4,4]nonilo, 1,4-n un heterociclo de anillo condensado, los anillos cíclicos condensados son el heterociclo monocíclico de iclo monocíclico de 4-6 miembros condensado con un de 4-6 miembros condensado con un cicloalquenilo ros condensado con un heterociclo monocíclico de 4-7 os incluyen, pero no se limitan a, 1,2-dihidroftalazinilo, enilo, isocromanilo, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxinilo, lopenta[c]furanilo, 3-oxabiciclo[3,1,0]hexanilo, 3-indolinilo, decahidropirrolo[3,4-b]azepinilo, 2,3-H-indolilo, 3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilo, 2,3,4,6-b][1,4]oxazin-1(5H)-ilo, hexahidropirrolo[3,4-c]pirrolro-1 H-oxazolo[3,4-a]pirazinilo, octahidropirrolo[3,4-rolo[1,2-a]pirazinilo, octahidro-1 H-pirrolo[3,2-c]piridinilo o, los anillos comparten al menos dos átomos no cluyen, pero no se limitan a, 8-oxabiciclo[3,2,1]octanilo, luye 2-azabiciclo[2,2,1]hept-2-ilo), 8- azabiciclo[3,2,1]octoctilo, hexahidro-1 H-1,4-metanociclopenta[c]furano, azao (2-oxatriciclo[3,3,1,13'7]decano). Los heteroátomos de den opcionalmente oxidarse (por ejemplo, 1,1-dotiomorfolinilo) y los átomos de nitrógeno pueden s del heterociclo policíclico incluyen 6,7-dihidro-
presente descripción, significa un radical de anillo de al menos un átomo de carbono se reemplaza por un consiste de O, N, y S.
resente descripción, significa un heteroarilo monocíclico un anillo de cinco o seis miembros. El anillo de cinco bros puede contener un heteroátomo seleccionado de almente un átomo de oxígeno o de azufre. El anillo de uatro átomos de nitrógeno. Los ejemplos de heteroarilo ranilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, , pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, oarilo bicíclico consiste de un heteroarilo monocíclico densado con un cicloalquilo monocíclico C3-C6, o un ocíclico C4-C7 , o un heteroarilo monocíclico condensado o condensado con un heterociclo monocíclico de 4-7 rilo bicíclicos incluyen, pero no se limitan a, 4H-furo[3,2-oxazolilo, bencimidazolilo, benzoxadiazolilo, ftalazinilo, [1,5-a]pirazin-5(4H)-ilo, 6,7-dihidro-1,3-benzotiazolilo, linilo, naftiridinilo, piridoimidazolilo, quinolinilo, 4,5,6,7-irazolo[4,3-c/piridin-5-ilo, tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilo, l átomo de nitrógeno en los anillos heteroarilos puede
resente descripción, significa un radical de anillo de eteroátomos, y uno o más anillos aromáticos. El grupo ico) o tener dos anillos (bicíclico). El arilo bicíclico es el íclico, o un fenilo condensado con un cicloalquenilo de 6-10 miembros incluyen, pero no se limitan a, fenilo, , y similares.
s y los heteroarilos, que incluyen los anillos ejemplares, lquier otra manera; y se unen al residuo molecular de del sistema del anillo.
ión, significa un nitrógeno, oxígeno y azufre.
ifica un grupo =O.
El término "radiomarcaje" significa un compuesto en el isótopo radiactivo, en donde el átomo o isótopo rad energéticas, por ejemplo, partículas alfa o partículas b incluyen, pero no se limitan a, 3H (tritio), 14C, 11C, 15O, 1
Un residuo se describe como "sustituido" cuando un radi de cualquier átomo sustituible del residuo. Así, por heterocíclico en el que al menos un radical que no e heterociclo. Debe reconocerse que, si hay más de una puede ser idéntico o diferente (a menos que se indique
Si un residuo se describe como "opcionalmente sustituid se describe que un residuo se sustituye opcionalment hidrógeno, ese residuo puede estar (1) no sustituido; o ( no son hidrógeno o por hasta el número máximo de po ejemplo, si un residuo se describe como un heteroarilo hidrógeno, luego cualquier heteroarilo con menos de 3 hasta tantos radicales que no son hidrógeno como posici (que tiene solo una posición sustituible) estaría opcion Para ilustrar más, si se describe que un nitrógeno amino hidrógeno, entonces un nitrógeno amino primario estar hidrógeno, mientras que un nitrógeno amino secundario no es hidrógeno.
Los términos "tratar", "trata" y "tratamiento" se refieren síntomas concomitantes.
Los términos "prevenir", "previene" y "prevención" se enfermedad y/o sus síntomas concomitantes o para im en la presente descripción, "prevenir", "previene" y "prev y/o sus síntomas concomitantes y reducir el riesgo de u
La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" significa aceptable del mismo, suficiente para prevenir el desarro de la afección o trastorno que se trata cuando se adminis en un sujeto particular o población de sujetos.
El término "sujeto" se define en la presente descripción "humano", "paciente" y "sujeto" se usan indistintamente
Como se usa en la presente descripción, "mutaciones síntesis de proteínas. Dan como resultado la introducci (codón de terminación) en el ARNm. Las proteínas CF lo que el efecto neto es que no hay proteína en la membr a la mutación p.Gly542X (G542X), W1282X, c.489+ particularmente, las mutaciones de Clase I se refieren a
Como se usa en la presente descripción, "mutacione maduración de las proteínas. Estas conducen a la pro traficar correctamente a su sitio de función en la membra a las mutaciones p.Phe508del (F508del), p.Ile507del, o de Clase II se refieren a las mutaciones F508del o N130
Como se usa en la presente descripción, "mutaciones de del canal CFTR. La proteína CFTR mutada se trafica ad no puede activarse o no puede funcionar como un ca refieren a las mutaciones p.Gly551Asp (G551D),
particularmente, las mutaciones de Clase III se refieren o S549N.
Como se usa en la presente descripción, "mutacione conductancia del cloruro. La proteína CFTR se trafica reducido de cloruro o un "defecto de compuerta" (la ma que atraviesa la membrana). En particular, las mutacio (R117H), R347P, o p.Arg334Trp (R334W).
l menos uno de los átomos es un átomo radiactivo o un emite espontáneamente rayos gamma o partículas positrones. Los ejemplos de tales átomos radiactivos , 123I, y 125I.
e no es hidrógeno está en el lugar del radical hidrógeno lo, un residuo heterocíclico sustituido es un residuo ógeno está en el lugar de un radical hidrógeno en el ción en un residuo, cada radical que no sea hidrógeno alquier otra manera).
residuo puede estar (1) no sustituido o (2) sustituido. Si hasta un número particular de radicales que no son tituido por hasta ese número particular de radicales que es sustituibles en el residuo, el que sea menor. Así, por onalmente sustituido con hasta 3 radicales que no son iones sustituibles estaría opcionalmente sustituido con sustituibles tiene el heteroarilo. Para ilustrar, el tetrazolilo te sustituido con hasta un radical que no es hidrógeno. stituye opcionalmente con hasta 2 radicales que no son ionalmente sustituido con hasta 2 radicales que no son opcionalmente sustituido con hasta un solo radical que
método para aliviar o abrogar una enfermedad y/o sus
ren a un método para prevenir la aparición de una que un sujeto contraiga una enfermedad. Como se usa n" también incluyen retrasar el inicio de una enfermedad to de adquirir o desarrollar una enfermedad o trastorno.
ntidad de un compuesto, o una sal farmacéuticamente ara aliviar en cierta medida uno o más de los síntomas lo o junto con otro agente terapéutico para el tratamiento
referirse a un ser humano o un paciente. Los términos presente descripción.
se I" se refiere a las mutaciones que interfieren con la una señal prematura de la terminación de la traducción ncadas son inestables y se degradan rápidamente, por pical. En particular, las mutaciones de Clase I se refieren (621 1G>T), o c.579+1G>T (711 1G>T). Más utaciones G542X; o W1282X.
Clase II" se refiere a las mutaciones que afectan la ón de una proteína CFTR que no se puede plegar y/o ical. En particular, las mutaciones de Clase II se refieren 303Lys (N1303K). Más particularmente, las mutaciones
III" se refiere a las mutaciones que alteran la regulación damente y se localiza en la membrana plasmática, pero cloruro. En particular, las mutaciones de Clase III se , R553G, G1349D, S1251N, G178R, S549N. Más mutaciones G551D, R553G, G1349D, S1251N, G178R,
Clase IV" se refiere a las mutaciones que afectan la ctamente a la membrana celular, pero genera un flujo on mutaciones sin sentido ubicadas dentro del dominio Clase IV se refieren a las mutaciones de p.Arg117His Como se usa en la presente descripción, "mutaciones d la CFTR que funciona normalmente en la membrana a ejemplo, mutaciones de empalme parcialmente aberr particular, las mutaciones de Clase V se refieren a las 26A>G), c.3850-2477C>T (3849+10kbC>T).
Como se usa en la presente descripción, "mutaciones estabilidad de la CFTR que está presente o que afe inestabilidad inherente de la proteína CFTR. En efec superficie celular y se elimina y degrada rápidamente po VI se refieren a las mutaciones Rescatadas F508del, 12 las mutaciones de Clase VI se refieren a las mutaciones Compuestos
Los compuestos de la descripción tienen la Fórmula ge Los valores particulares de los grupos variables son los s con cualquiera de los otros valores, definiciones, reivi sucesivo.
Ciertas modalidades pertenecen a los compuestos de F e V" se refiere a las mutaciones que reducen el nivel de dan como resultado un "defecto de conductancia" (por o mutaciones sin sentido de tráfico ineficiente). En iones c.1210-12T[5] (5T alelo), c.S3140-26A>G (3272-
lase VI" se refiere a las mutaciones que disminuyen la la regulación de otros canales, lo que resulta en una nque funcional, la proteína CFTR es inestable en la aquinaria celular. En particular, las mutaciones de Clase , N287Y, 4326dellTC, o 4279insA. Más particularmente, atadas F508del.
I) como se describió más arriba.
tes. Tales valores pueden usarse cuando sea apropiado ciones o modalidades definidas anteriormente o en lo
a I,
Figure imgf000010_0001
en donde
A1 se selecciona del grupo que consiste de ci miembros;
R1 se selecciona del grupo que consiste de arilo C3-C11, cicloalquenilo C4-C11, y heterociclo de heteroarilo de 5-11 miembros, cicloalquilo C3-C sustituyen con dos o más sustituyentes seleccion SR7, C(O)R7, OC(O)R7, C(O)OR7, SO2R7 , C(O)N C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2 , F, Cl, Br y I; R2 se s OR8, C(O)R8, C(O)OR8, SO2R8, NHR8, N(R8)2 , N
n es 0 o 1;
R3 se selecciona del grupo que consiste de a miembros, heteroarilo de 5-11 miembros, ciclo miembros; en donde el R3 alquilo C1-C6 , alquenil o más sustituyentes seleccionados independien oxo, CN, NO2 , F, Cl, Br y I; en donde el R3 arilo C3-C11, cicloalquenilo C4-C11, y heterociclilo de sustituyentes seleccionados independientement C(O)OR9, SO2R9 , C(O)NH2 , C(O)NHR9, C(O)N( NO2 , F, Cl, Br y I;
R4 se selecciona del grupo que consiste de hidró opcionalmente con uno o más sustituyentes se OR10, F, Cl, Br y I;
R7, en cada ocasión, se selecciona independient C6, alquinilo C2-C6 , arilo de 6-10 miembros, het C4-C11, y heterociclilo de 4-12 miembros; en don sustituye opcionalmente con uno o más sustit consiste de alcoxi C1-C6 , cicloalquilo C3-C7 , OH, miembros, heteroarilo de 5-11 miembros, ciclo uilo C3-C7, cicloalquenilo C4-C7 , y heterociclo de 4-7
0 miembros, heteroarilo de 5-11 miembros, cicloalquilo miembros; en donde el R1 arilo de 6-10 miembros, loalquenilo C4-C11, y heterociclilo de 4-12 miembros se independientemente del grupo que consiste de R7, OR7, (O)NHR7, C(O)N(R7)2 , NHC(O)R7, NHR7, N(R7)2 , NH2 , iona independientemente del grupo que consiste de R8, (O)OH, OH, CN, NO2, F, Cl, Br y I;
C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , arilo de 6-10 o C3-C11, cicloalquenilo C4-C11 y heterociclilo de 4-12 6, y alquinilo C2-C6 se sustituye opcionalmente con uno te del grupo que consiste de alcoxi C1-C6 , fenilo, OH, 0 miembros, heteroarilo de 5-11 miembros, cicloalquilo miembros se sustituye opcionalmente con uno o más rupo que consiste de R9, OR9, SR9, C(O)R9, OC(O)R9, NHC(O)R9, NHR9, N(R9)2 , NH2 , C(O)OH, OH, oxo, CN,
y alquilo C1-C6 ; en donde el R4 alquilo C1-C6 se sustituye nados independientemente del grupo que consiste de
te del grupo que consiste de alquilo C1-C6 , alquenilo C2-lo de 5-11 miembros, cicloalquilo C3-C11, cicloalquenilo a R7 alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6, y alquinilo C2-C6 se es seleccionados independientemente del grupo que CN, NO2, F, Cl, Br y I; en donde cada R7 arilo de 6-10 C3-C11, cicloalquenilo C4-C11, y heterociclilo de 4-12 miembros se sustituye opcionalmente con uno grupo que consiste de R11, OR11, SR11, C(O C(O)N(R11)2 , NHC(O)R11, NHR11, n(r11)2, NH2 ,
R8, en cada ocasión, se selecciona independient C6, y alquinilo C2-C6 ; en donde cada R8 alq opcionalmente con uno o más sustituyentes sele OR12, C(O)OR12, NHR12, N(R12)2 , NH2 , C(O)OH,
R9, en cada ocasión, se selecciona independient C6, alquinilo C2-C6 , arilo de 6-10 miembros, het C4-C11, y heterociclilo de 4-12 miembros; en don sustituye opcionalmente con uno o más sustit consiste de R13, OR13, SR13, C(O)R13, OC(O) NHC(O)R13, NHR13, N(R13)2 , NH2 , C(O)OH, OH, miembros, heteroarilo de 5-11 miembros, ciclo miembros se sustituye opcionalmente con uno grupo que consiste de R14, OR14, SR14, C(O C(O)N(R14)2 , NHC(O)R14, NHR14, n(r14)2, NH2 ,
R10, en cada ocasión, es independientemente al
R11, en cada ocasión, se selecciona independien arilo de C6-C10 miembros, cicloalquilo C3-C11, het de 5-6 miembros; en donde cada R11 alquilo C1-sustituyentes seleccionados independientemente Cl, Br y I; en donde cada R11 arilo de C6-C10 m cicloalquenilo C4-C11, y heteroarilo de 5-6 miem seleccionados independientemente del grupo qu
R12, en cada ocasión, se selecciona independien arilo de C6-C10 miembros, cicloalquilo C3-C11 heteroarilo de 5-6 miembros;
R13, en cada ocasión, se selecciona independient C6, alquinilo C2-C6 , arilo de C6-C10 miembros, he C4-C11, y heterociclilo de 4-12 miembros; en don sustituye opcionalmente con uno o más sustit consiste de OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br y I; en d miembros, cicloalquilo C3-C11, cicloalquenilo opcionalmente con uno o más sustituyentes se alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , heteroarilo de 5-6 mie se selecciona independientemente del grupo qu arilo de C6-C10 miembros, heteroarilo de 5-heterociclilo de 4-12 miembros; en donde cada R opcionalmente con uno o más sustituyentes se alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , heteroarilo de 5-6 mi Cl, Br y I;
con la condición de que el compuesto no carboxamida.
En una modalidad de la Fórmula (I), A1 se selecciona d C7 , y heterociclilo de 4-7 miembros. En otra modalidad d de la Fórmula (I), A1 es un cicloalquenilo C4-C7. En otr miembros. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es un (I), A1 es un ciclopropilo. En otra modalidad de la Fórmu A1 es un ciclopentilo. En otra modalidad de la Fórmula (I (I), A1 es un piperidinilo.
En una modalidad de la Fórmula (I), R1 se selecciona d de 5-11 miembros, cicloalquilo C3-C11, cicloalquenilo C4-6-10 miembros, heteroarilo de 5-11 miembros, cicloa miembros se sustituyen con dos o más sustituyentes s R7, OR7, SR7, C(O)R7, OC(O)R7, C(O)OR7, SO2R7 , C(O C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2 , F, Cl, Br y I. En otra moda s sustituyentes seleccionados independientemente del OC(O)R11, C(O)OR11, SO2R11, C(O)NH2 , C(O)NHR11, H, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br y I;
te del grupo que consiste de alquilo C1-C6 , alquenilo C2-1-C6 , alquenilo C2-C6 , y alquinilo C2-C6 se sustituye dos independientemente del grupo que consiste de R12, N, NO2 , F, Cl, Br y I;
te del grupo que consiste de alquilo C1-C6 , alquenilo C2-lo de 5-11 miembros, cicloalquilo C3-C11, cicloalquenilo a R9 alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6, y alquinilo C2-C6 se es seleccionados independientemente del grupo que (O)OR13, SO2R13, C(O)NH2 , C(O)NHR13, C(O)N(R13)2 , CN, NO2 , F, Cl, Br y I; en donde cada R9 arilo de 6-10 C3-C11, cicloalquenilo C4-C11, y heterociclilo de 4-12 s sustituyentes seleccionados independientemente del OC(O)R14, C(O)OR14, SO2R14, C(O)NH2 , C(O)NHR14, H, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br y I;
1-C4 ;
te del grupo que consiste de alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , lilo de 4-12 miembros, cicloalquenilo C4-C11, y heteroarilo alcoxi C1-C6 se sustituye opcionalmente con uno o más rupo que consiste de alcoxi C 1-C6, OH, oxo, CN, NO2, F, os, cicloalquilo C3-C11, heterociclilo de 4-12 miembros, e sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes siste de alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , F, Cl, Br y I;
te del grupo que consiste de alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , rociclilo de 4-12 miembros, cicloalquenilo C4-C11, y
te del grupo que consiste de alquilo C1-C6 , alquenilo C2-ilo de 5-11 miembros, cicloalquilo C3-C11, cicloalquenilo a R13 alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 se es seleccionados independientemente del grupo que cada R13 arilo de C6-C10 miembros, heteroarilo de 5-11 11, y heterociclilo de 4-12 miembros se sustituye nados independientemente del grupo que consiste de , OH, oxo, Cn, NO2, F, Cl, Br y I; y R14, en cada ocasión, siste de alquilo C 1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , iembros, cicloalquilo C3-C11, cicloalquenilo C4-C11, y uilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , y alquinilo C2-C6 se sustituye nados independientemente del grupo que consiste de s, heterociclilo de 4-12 miembros, OH, oxo, CN, NO2, F,
-(3,4-dimetilfenil)-W-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopentano-1-
po que consiste de cicloalquilo C3-C7 , cicloalquenilo C4-órmula (I), A1 es un cicloalquilo C3-C7. En otra modalidad dalidad de la Fórmula (I), A1 es un heterociclilo de 4-7 propilo o un ciclobutilo. En otra modalidad de la Fórmula A1 es un ciclobutilo. En otra modalidad de la Fórmula I, s un tetrahidropiranilo. En otra modalidad de la Fórmula
po que consiste de arilo de 6-10 miembros, heteroarilo heterociclilo de 4-12 miembros; en donde el R1 arilo de C3-C11, cicloalquenilo C4-C11, y heterociclilo de 4-12 onados independientemente del grupo que consiste de C(O)NHR7, C(O)N(R7)2 , NHC(O)R7, NHR7, N(R7)2 , NH2 , de Fórmula (I), R1 se selecciona del grupo que consiste de arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-11 miembros 10 miembros, heteroarilo de 5-11 miembros, y heter sustituyentes seleccionados independientemente del gr Br. En otra modalidad de Fórmula (I), R1 es arilo de 6 sustituido con dos o más sustituyentes seleccionados C(O)OR7, N(R7)2, CN, F, Cl, y Br. En otra modalidad de R1 heteroarilo de 5-11 miembros está sustituido con dos grupo que consiste de R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2 , NH2 heterociclilo de 4-12 miembros; en donde el R1 heter sustituyentes seleccionados independientemente del gru y Br. En otra modalidad de Fórmula (I), R1 es fenilo; en d seleccionados independientemente del grupo que consis modalidad de Fórmula (I), R1 se selecciona del grupo benzo[c(][1,3]dioxolilo; en donde el R1 pirazolilo, piridinilo con dos o más sustituyentes seleccionados independient NH2 , CN, F, Cl, y Br.
En una modalidad de la Fórmula (I), n es 0 o 1; y R2 se s OR8, C(O)R8, C(O)OR8, SO2R8 , NHR8, N(R8)2 , NH2 , C(O) (I), n es 1; y R2 se selecciona independientemente del Fórmula (I), n es 0. En otra modalidad de Fórmula (I), n Fórmula (I), n es 1; y R2 es independientemente C(O independientemente R8, y R8 es independientemente al independientemente C(O)OR8; y R8 es independienteme
En una modalidad de la Fórmula (I), R3 se selecciona del C2-C6, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-11 miem de 4-12 miembros; en donde el R3 alquilo C1-C6 , alquenil o más sustituyentes seleccionados independientemente NO2 , F, Cl, Br y I; en donde el R3 arilo de 6-10 mi cicloalquenilo C4-C11, y heterociclilo de 4-12 miembros seleccionados independientemente del grupo que cons C(O)NH2 , C(O)NHR9, C(O)N(R9)2 , NHC(O)R9, NHR9, N( modalidad de Fórmula (I), R3 se selecciona del grupo que de 5-11 miembros, cicloalquilo C3-C11, y heterociclilo d opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionad Cl; en donde el R3 arilo de 6-10 miembros, heteroarilo d miembros se sustituye opcionalmente con uno o más su consiste de R9, OR9, C(0)R9, C(O)OR9, SO2R9 , NHR9, N
En otra modalidad de Fórmula (I), R3 es alquilo C1-C6 ; uno o más sustituyentes seleccionados independienteme de Fórmula (I), R3 es arilo de 6-10 miembros; en donde uno o más sustituyentes seleccionados independientem SO2R9 , NHR9, N(R9)2 , NH2 , C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2 , de 5-11 miembros; en donde el R3 heteroarilo de 5-sustituyentes seleccionados independientemente del gru N(R9)2 , NH2 , C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2 , Cl, y Br. En donde el R3 cicloalquilo C3-C11 se sustituye opci independientemente del grupo que consiste de R9, OR9, oxo, CN, NO2, Cl, y Br. En otra modalidad de Fórmula heterociclilo de 4-12 miembros se sustituye opcio independientemente del grupo que consiste de R9, Or9, oxo, CN, NO2 , Cl, y Br. En otra modalidad de Fórmula (I), con uno o más sustituyentes seleccionados independient SO2R9 , NHR9, N(R9)2 , NH2 , C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2 donde el R3 naftilo se sustituye opcionalmente con uno grupo que consiste de R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2 En otra modalidad de Fórmula (I), R3 es quinolinilo; en más sustituyentes seleccionados independientemente d NHR9, N(R9)2 , NH2 , C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2 , Cl, y Br. en donde el R3 tetrahidroquinolinilo se sustituye op independientemente del grupo que consiste de R9, OR9, oxo, CN, NO2, Cl, y Br. En otra modalidad de Fórmula opcionalmente con uno o más sustituyentes selecciona C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, eterociclilo de 4-12 miembros; en donde el R1 arilo de 6­ ilo de 4-12 miembros se sustituyen con dos o más ue consiste de R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2, CN, F, Cl, y miembros; en donde el R1arilo de 6-10 miembros está pendientemente del grupo que consiste de R7, OR7, ula (I), R1 es heteroarilo de 5-11 miembros; en donde el ás sustituyentes seleccionados independientemente del , F, Cl y Br. En otra modalidad de Fórmula (I), R1 es ilo de 4-12 miembros está sustituido con dos o más e consiste de R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2 , NH2 , CN, F, Cl el R1 fenilo está sustituido con dos o más sustituyentes R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2 , NH2 , CN, F, Cl y Br. En otra onsiste de pirazolilo, piridinilo, quinolinilo, pirimidinilo y olinilo, pirimidinilo y benzo[C][1,3]dioxolilo se sustituyen nte del grupo que consiste de R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2 ,
iona independientemente del grupo que consiste de R8, OH, CN, NO2 , F, Cl, Br y I. En otra modalidad de Fórmula que consiste de R8 y C(O)OR8. En otra modalidad de ; y R2 es independientemente R8. En otra modalidad de 8. En otra modalidad de Fórmula (I), n es 1; y R2 es C1-C6. En otra modalidad de Fórmula (I), n es 1; y R2 es lquilo C1-C6.
que consiste de alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo cicloalquilo C3-C11, cicloalquenilo C4-C11, y heterociclilo C6 , y alquinilo C2-C6 se sustituye opcionalmente con uno rupo que consiste de alcoxi C 1-C6 , fenilo, OH, oxo, CN, s, heteroarilo de 5-11 miembros, cicloalquilo C3-C11, sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes de R9, OR9, SR9, C(0)R9, OC(O)R9, C(O)OR9, SO2R9 , NH2 , C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2 , F, Cl, Br y I. En otra iste de alquilo C1-C6 , arilo de 6-10 miembros, heteroarilo 2 miembros; en donde el R3 alquilo C1-C6 se sustituye dependientemente del grupo que consiste de fenilo, F, y 1 miembros, cicloalquilo C3-C11, y heterociclilo de 4-12 entes seleccionados independientemente del grupo que , NH2 , C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2 , Cl y Br.
nde el R3 alquilo C1-C6 se sustituye opcionalmente con el grupo que consiste de fenilo, F y Cl. En otra modalidad arilo de 6-10 miembros se sustituye opcionalmente con del grupo que consiste de R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, Br. En otra modalidad de Fórmula (I), R3 es heteroarilo iembros se sustituye opcionalmente con uno o más e consiste de R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9 , NHR9, modalidad de Fórmula (i), R3 es cicloalquilo C3-C11; en ente con uno o más sustituyentes seleccionados )R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, R3 es heterociclilo de 4-12 miembros; en donde el R3 ente con uno o más sustituyentes seleccionados )R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, s fenilo; en donde el R3 fenilo se sustituye opcionalmente te del grupo que consiste de R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, y Br. En otra modalidad de Fórmula (I), R3 es naftilo; en s sustituyentes seleccionados independientemente del HR9, N(R9)2 , NH2 , C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2 , Cl, y Br.
el R3 quinolinilo se sustituye opcionalmente con uno o po que consiste de R9, OR9, C(0)R9, C(O)OR9, SO2R9 , tra modalidad de Fórmula (I), R3 es tetrahidroquinolinilo; lmente con uno o más sustituyentes seleccionados )R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, R3 es indazolilo; en donde el R3 indazolilo se sustituye ndependientemente del grupo que consiste de R9, OR9, xo, CN, NO2 , Cl, y Br. En otra modalidad de Fórmula (I), R3 es pirazolo[1,5-a7piridinilo; en donde el R3 pirazolo sustituyentes seleccionados independientemente del gru N(R9)2 , NH2 , C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2 , Cl, y Br. En indolilo se sustituye opcionalmente con uno o más sus consiste de R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9 , NHR9, modalidad de Fórmula (I), R3 es benzoimidazolilo; en d uno o más sustituyentes seleccionados independiente SO2R9 , NHR9, N(R9)2 , NH2 , C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2,
En una modalidad de la Fórmula (I), R4 se selecciona d el R4 alquilo C1-C6 se sustituye opcionalmente con uno grupo que consiste de OR10, F, Cl, Br y I. En otra modal de hidrógeno y alquilo C1-C6. En otra modalidad de Fór es alquilo C1-C6. En otra modalidad de Fórmula (I), R4 e
En una modalidad de la Fórmula (I), R7, en cada ocasió de alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , arilo C3-C11, cicloalquenilo C4-C11, y heterociclilo de 4-12 mi alquinilo C2-C6 se sustituye opcionalmente con uno o má que consiste de alcoxi C1-C6 , cicloalquilo C3-C7 , OH, o miembros, heteroarilo de 5-11 miembros, cicloalquilo C se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyente de R11, OR11, SR11, C(O)R11, OC(O)R11, C(O)OR11, SO2 N(R11)2 , NH2, C(O)OH, Oh, oxo, cN, NO2 , F, Cl, Br y I selecciona independientemente del grupo que consist miembros, y heterociclilo de 4-12 miembros; en donde más sustituyentes seleccionados independientemente d y F; en donde cada R7 cicloalquilo C3-C11, heteroarilo de opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionad NHR11, y C(O)OR11.
En una modalidad de la Fórmula (I), R9, en cada ocasió de alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , arilo C3-C11, cicloalquenilo C4-C11, y heterociclilo de 4-12 mi alquinilo C2-C6 se sustituye opcionalmente con uno o má que consiste de R13, OR13, SR13, C(O)R13, OC(O)R NHC(O)R13, NHR13, N(R13)2 , NH2 , C(O)OH, OH, oxo, CN heteroarilo de 5-11 miembros, cicloalquilo C3-C11, cicloal opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionad SR14, C(O)R14, OC(O)R14, C(O)OR14, SO2R14, C(O)NH2, C(O)OH, Oh, oxo, CN, NO2 , F, Cl, Br y I. En otra mo independientemente del grupo que consiste de alquilo miembros; en donde cada R9 alquilo C1-C6 se sustituy independientemente del grupo que consiste de R13 y F;
de 4-12 miembros se sustituye opcionalmente con uno ocasión, se selecciona independientemente del grupo q 4-12 miembros; en donde cada R9 heteroarilo de 5-1 opcionalmente con uno o más oxo. En otra modalidad alquilo C1-C6 ; en donde cada R9 alquilo C1-C6 se sustitu independientemente del grupo que consiste de R13 y F independientemente alquilo C1-C6 ; en donde cada R9 al
En una modalidad de la Fórmula (I), R10, en cada ocasió
En una modalidad de la Fórmula (I), R11, en cada ocasió de alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , arilo de C6-C10 mie cicloalquenilo C4-C11, y heteroarilo de 5-6 miembros; e opcionalmente con uno o más sustituyentes selecciona C6, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br y I; en donde cada R11 4-12 miembros, cicloalquenilo C4-C11, y heteroarilo de sustituyentes seleccionados independientemente del gr En otra modalidad de Fórmula (I), R11, en cada ocasió alquilo C1-C6 se sustituye opcionalmente con alcoxi C1]piridinilo se sustituye opcionalmente con uno o más e consiste de R9, OR9, C(0)R9, C(O)OR9, SO2R9 , NHR9, odalidad de Fórmula (I), R3 es indolilo; en donde el R3 ntes seleccionados independientemente del grupo que )2 , NH2 , C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2 , Cl, y Br. En otra el R3 benzoimidazolilo se sustituye opcionalmente con del grupo que consiste de R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, Br.
po que consiste de hidrógeno y alquilo C1-C6 ; en donde s sustituyentes seleccionados independientemente del de Fórmula (I), R4 se selecciona del grupo que consiste ), R4 es hidrógeno. En otra modalidad de Fórmula (I), R4 .
selecciona independientemente del grupo que consiste 0 miembros, heteroarilo de 5-11 miembros, cicloalquilo os; en donde cada R7 alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , y tituyentes seleccionados independientemente del grupo N, NO2, F, Cl, Br y I; en donde cada R7 arilo de 6-10 cicloalquenilo C4-C11, y heterociclilo de 4-12 miembros ccionados independientemente del grupo que consiste C(O)NH2 , C(O)NHR11, C(O)N(R11)2 , NHC(O)R11, NHR11, otra modalidad de Fórmula (I), R7, en cada ocasión, se alquilo C 1-C6 , cicloalquilo C3-C11, heteroarilo de 5-11 R7 alquilo C1-C6 se sustituye opcionalmente con uno o po que consiste de alcoxi C1-C6 , cicloalquilo C3-C7 , OH miembros, y heterociclilo de 4-12 miembros se sustituye dependientemente del grupo que consiste de R11, OR11,
selecciona independientemente del grupo que consiste 0 miembros, heteroarilo de 5-11 miembros, cicloalquilo os; en donde cada R9 alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , y tituyentes seleccionados independientemente del grupo (O)OR13 SO2R13, C(O)NH2 , C(O)NHR13, C(O)N(R13)2 , 2 , F, Cl, Br y I; en donde cada R9 arilo de 6-10 miembros, ilo C4-C11, y heterociclilo de 4-12 miembros se sustituye dependientemente del grupo que consiste de R14, OR14, )NHR14, C(O)N(R14)2, NHC(O)R14, NHR14, N(R14)2, NH2, d de Fórmula (I), R9, en cada ocasión, se selecciona 6 , heteroarilo de 5-11 miembros, y heterociclilo de 4-12 ionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de cada R9 heteroarilo de 5-11 miembros y heterociclilo ás oxo. En otra modalidad de Fórmula (I), R9, en cada nsiste de heteroarilo de 5-11 miembros y heterociclilo de embros y heterociclilo de 4-12 miembros se sustituye rmula (I), R9, en cada ocasión, es independientemente cionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados otra modalidad de Fórmula (I), R9, en cada ocasión, es C1-C6 no está sustituido.
independientemente alquilo C1-C4.
selecciona independientemente del grupo que consiste , cicloalquilo C3-C11, heterociclilo de 4-12 miembros, nde cada R11 alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 se sustituye dependientemente del grupo que consiste de alcoxi C1-de C6-C10 miembros, cicloalquilo C3-C11, heterociclilo de miembros se sustituye opcionalmente con uno o más ue consiste de alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , F, Cl, Br y I. independientemente alquilo C1-C6 ; en donde cada R11 En una modalidad de la Fórmula (I), R12, en cada ocasió de alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , arilo de C6-C10 miem cicloalquenilo C4-C11, y heteroarilo de 5-6 miembros.
En una modalidad de la Fórmula (I), R13, en cada ocasió de alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , arilo de C3-C11, cicloalquenilo C4-C11, y heterociclilo de 4-12 mie alquinilo C2-C6 se sustituye opcionalmente con uno o má que consiste de OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br y I; en do miembros, cicloalquilo C3-C11, cicloalquenilo C4-C11, y he uno o más sustituyentes seleccionados independientem heteroarilo de 5-6 miembros, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br es arilo de C6-C10 miembros.
En una modalidad de la Fórmula (I), R14, en cada ocasió de alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , arilo de C3-C11, cicloalquenilo C4-C11, y heterociclilo de 4-12 mie alquinilo C2-C6 se sustituye opcionalmente con uno o má que consiste de alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , heteroarilo de NO2, F, Cl, Br y I.
En una modalidad de la Fórmula (I),
A1 se selecciona del grupo que consiste de cicloal
R1 se selecciona del grupo que consiste de arilo de de 4-12 miembros; en donde R1 arilo de 6-10 mie miembros se sustituyen con dos o más sustit consiste de R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2 , NH2 , CN,
R2 se selecciona independientemente del grupo q
n es 0 o 1;
R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo cicloalquilo C3-C11, y heterociclilo de 4-12 miembr con uno o más sustituyentes seleccionados inde donde el R3 arilo de 6-10 miembros, heteroarilo d miembros se sustituye opcionalmente con uno grupo que consiste de R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9 y Br;
R4 se selecciona del grupo que consiste de hidró
R7, en cada ocasión, se selecciona independiente 5-11 miembros, cicloalquilo C3-C11, y heterocicli sustituye opcionalmente con uno o más sustit consiste de alcoxi C1-C6 , cicloalquilo C3-C7 , O cicloalquilo C3-C11 y heterociclilo de 4-12 miembr seleccionados independientemente del grupo que
R8 es independientemente alquilo C1-C6 ;
R9, en cada ocasión, se selecciona independiente 5-11 miembros, y heterociclilo de 4-12 miembros; con uno o más sustituyentes seleccionados indep cada R9 heteroarilo de 5-11 miembros y heterocicl
R11, en cada ocasión, es independientemente a opcionalmente con un alcoxi C1-C6 ; y
R13, en cada ocasión, es independientemente aril
con la condición de que el compuesto no
carboxamida.
selecciona independientemente del grupo que consiste cicloalquilo C3-C11, heterociclilo de 4-12 miembros,
selecciona independientemente del grupo que consiste 10 miembros, heteroarilo de 5-11 miembros, cicloalquilo s; en donde cada R13 alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , y tituyentes seleccionados independientemente del grupo ada R13 arilo de C6-C10 miembros, heteroarilo de 5-11 iclilo de 4-12 miembros se sustituye opcionalmente con del grupo que consiste de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 , En otra modalidad de Fórmula (I), R13, en cada ocasión,
selecciona independientemente del grupo que consiste 10 miembros, heteroarilo de 5-11 miembros, cicloalquilo s; en donde cada R14 alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 , y tituyentes seleccionados independientemente del grupo miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, OH, oxo, CN,
C3-C7 y heterociclilo de 4-7 miembros;
miembros, heteroarilo de 5-11 miembros, y heterociclilo s, heteroarilo de 5-11 miembros, y heterociclilo de 4-12 es seleccionados independientemente del grupo que y Br;
onsiste de R8 y C(O)OR8;
6 , arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-11 miembros, n donde el R3 alquilo C1-C6 se sustituye opcionalmente ientemente del grupo que consiste de fenilo, F, y Cl; en 1 miembros, cicloalquilo C3-C11, y heterociclilo de 4-12 s sustituyentes seleccionados independientemente del 2R9 , NHR9, N(R9)2 , NH2 , C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2 , Cl,
y alquilo C1-C6 ;
e del grupo que consiste de alquilo C1-C6 , heteroarilo de 4-12 miembros; en donde cada R7 alquilo C1-C6 se es seleccionados independientemente del grupo que F; en donde cada R7 heteroarilo de 5-11 miembros, sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes siste de R11, OR11, NHR11 y C(O)OR11;
e del grupo que consiste de alquilo C1-C6 , heteroarilo de onde cada R9 alquilo C1-C6 se sustituye opcionalmente entemente del grupo que consiste de R13 y F; en donde 4-12 miembros se sustituye opcionalmente con un oxo;
C1-C6 ; en donde cada R11 alquilo C1-C6 se sustituye
C6-C10 miembros;
-(3,4-dimetilfenil)-W-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopentano-1-Los compuestos ejemplares de la Fórmula (I) incluy 1 -(5-bromo-2-metoxifenil)-W-(naftaleno-1 -sulf 1-(5-ddobutil-2-metoxifenil)-W-(naftaleno-1-s 1-(5-cidobutil-2-metoxipiridin-3-il)-W-(2-metilq 1-(5-cidobutil-2-metoxipiridin-3-il)-W-(quinolin 1-(5-ddobutil-2-metoxipiridin-3-il)-W-(naftalen 1-(5-ddobutil-2-metoxipiridin-3-il)-W-(1,2,3,4-1-(2,6-dimetoxifenil)-W-(naftaleno-1-sulfonil)d 1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(na 1-(5-bromo-2-metoxifenil)-W-(1,2,3,4-tetrahid 1-(5-cidobutil-2-metoxifenil)-W-(1,2,3,4-tetrah 1-(5-bromo-2-metoxifenil)-W-(1,2,3,4-tetrahid 1-(5-ddopropil-2-metoxifenil)-W-(naftaleno-1-1-(5-ddopropil-2-metoxifenil)-W-(quinolina-5-1-{2-metoxi-5-[(propan-2-il)oxi]fenil}-W-(quino 1-(2-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-W-(naftaleno-1 1-(5-cidobutil-2-metoxifenil)-W-(1,2,3,4-tetrah 1-(5-ddobutil-2-metoxifenil)-W-(quinolina-5-s 1-(5-bromo-2-metoxifenil)-W-(quinolina-5-sulf 1-(5-ddobutil-2-metoxipiridin-3-il)-W-(pirazolo 1-(5-ddobutil-2-metoxipiridin-3-il)-W-(1-meti 1-(5-ddobutil-2-metoxipiridin-3-il)-W-(1H-indo W-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(trifluor 1-(5-cidobutil-2-metoxifenil)-W-(pirazolo[1,5-a 1-(5-cidobutil-2-metoxifenil)-W-(1-metiMH-be 1-(5-ddobutil-2-metoxifenil)-W-(1-metiMH-ind 1-(5-cidobutil-2-metoxifenil)-W-(1H-indazol-4-1-(5-ddopropil-2-metoxifenil)-W-(1,2,3,4-tetra 1-(2,5-dimetoxifenil)-W-(naftaleno-1-sulfonil)d 1-(2,5-dimetoxifenil)-W-(quinolina-5-sulfonil)d 1-[2-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3-il 1-(5-etoxi-2-metoxifenil)-W-(quinolina-5-sulfo 1-[5-(ddobutiloxi)-2-metoxifenil]-W-(quinolinaero no se limitan a:
iclopropano-1 -carboxamida;
il)ddopropano-1-carboxamida;
lina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
hidroquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida; opano-1-carboxamida;
no-1-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
inolina-5-sulfonil)ddobutano-1-carboxamida;
uinolina-5-sulfonil)ddobutano-1-carboxamida;
inolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
nil)ddopropano-1-carboxamida;
nil)ddopropano-1-carboxamida;
5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
onil)ddopropano-1-carboxamida;
uinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
il)ddopropano-1-carboxamida;
ddopropano-1-carboxamida;
a]piridina-4-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
dol-7-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
il)piridin-3-il]ddopropano-1-carboxamida;
ina-4-sulfonil)ddobutano-1-carboxamida;
idazol-7-sulfonil)ddobutano-1-carboxamida;
-7-sulfonil)cidobutano-1-carboxamida;
nil)ddobutano-1-carboxamida;
quinolina-5-sulfonil)ddobutano-1-carboxamida;
opano-1-carboxamida;
opano-1-carboxamida;
(naftaleno-1-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
opropano-1-carboxamida;
lfonil)cidopropano-1-carboxamida;
1-(5-cidobutil-2-metoxifenil)-N-(2-metilquinolina 1-(5-ferc-butil-2-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulf 1-[2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-N-(quinolina-5-1-[4-fluoro-2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-N-(qui 1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-N-(quinolina-1 -[5-(biciclo[1,1,1 ]pentan-1 -il)-2-metoxifenil]-N-( 1-(5-ferc-butil-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetrahid 1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)-N-(naftaleno-1-sulf 1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)-N-(quinolina-5-sulf 1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)-N-(1H-indol-4-sulfo 1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)-N-(2-metilquinolina 1-(2-metoxi-5-metilfenil)-N-(quinolina-5-sulfonil) 1-(2-etoxi-6-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil) 1-[2-(cidopropilmetoxi)-6-metoxifenil]-N-(quinoli 1-(6-metoxi-2,3-dimetilfenil)-N-(quinolina-5-sulf 1-(3-cidopropil-6-metoxi-2-metilfenil)-N-(quinoli N-(1 H-indol-4-sulfonil)-1 -(2-metoxi-5-metilfenil)c 1-[2-metoxi-6-(propan-2-il)fenil]-N-(quinolina-5-1-(2-ciclobutil-6-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulf 1-[2-metoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-N-(qui N-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-(2-metoxi-5-metilfen 1-(5-cidobutil-2-metoxifenil)-N-(2,3-dihidro-1H-i 1 -(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1 H-indol-4-sulfo 1-(5-ddobutil-2-metoxifenil)-N-(1H-indazol-4-su 1-[2-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-1 -(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1 -metil-1 H-indol 1 -(5-cidobutil-2-metoxifenil)-N-(1 -metil-1 H-indol 1-(5-ddobutil-2-metoxifenil)-N-(1-metiMH-inda 1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(pirazolo[1,5-a]pi 1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(2-metilquinolina 1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(2-metilquinolina 1-(2-metoxi-5-metilfenil)-N-(2-metilquinolina-5-s 1-[5-(difluorometoxi)-2-metoxifenil]-N-(quinolina sulfonil)ddobutano-1-carboxamida;
l)ddopropano-1-carboxamida;
fonil)ddopropano-1-carboxamida;
na-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
lfonil)ddopropano-1-carboxamida;
nolina-5-sulfonil)cidopropano-1 -carboxamida;
uinolina-5-sulfonil)cidopropano-1-carboxamida; l)ddopropano-1-carboxamida;
l)ddopropano-1-carboxamida;
cidopropano-1-carboxamida;
sulfonil)cidopropano-1-carboxamida;
opropano-1-carboxamida;
opropano-1-carboxamida;
-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
l)ddopropano-1-carboxamida;
5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
propano-1 -carboxamida;
onil)ciclopropano-1-carboxamida;
)ciclopropano-1-carboxamida;
na-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
dopropano-1-carboxamida;
l-4-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
cidopropano-1 -carboxamida;
il)ddopropano-1-carboxamida;
uinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; sulfonil)cidopropano-1 -carboxamida;
sulfonil)cidopropano-1 -carboxamida;
7-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ina-4-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
nil)ciclopropano-1-carboxamida;
ulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(2,6-dietoxifenil)-W-(quinolina-5-sulfonil)cidopro W-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-(5-ddobutil-2-m 1-(5-cidopropil-2-metoxifenil)-W-(2-metilquinolina-1-(5-etoxi-2-metoxifenil)-W-(2-metilquinolina-5-sul 1-(5-ferc-butil-2-metoxifenil)-W-(2-metilquinolina-5 1-[2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-W-(2-metilquinoli 1-[2-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-1-{2-metoxi-5-[1-(metoximatil)cidopropil]fenil}-W-( 1-{2-metoxi-5-[1-(metoximatil)ddopropil]fenil}-W-( 1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]fenil}-W-(quinolina-5-1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]fenil}-W-(2-metilquin W-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-(2-metoxi-5-me 1-(4-ddobutil-2,6-dimetoxifenil)-W-(quinolina-5-su W-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-(2,5-dimetilfenil 1-(2-etoxi-5-metilfenil)-W-(quinolina-5-sulfonil)ddo 1-(2-etoxi-5-metilfenil)-W-(2-metilquinolina-5-sulfo 1-(5-etil-2-metoxifenil)-W-(2-metilquinolina-5-sulfo 1-{2-metoxi-5-[1-(metilamino)ddopropil]fenil}-W-( 1-(4-ddobutil-2,6-dimetoxifenil)-W-(1H-indol-4-sul W-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(pro 1-[2-metoxi-5-(1-metoxiddobutil)fenil]-W-(quinolin W-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-(2-etoxi-5-metilf 1-[2-metoxi-5-(oxetan-3-il)fenil]-W-(quinolina-5-su 1 -(2-etoxi-5-metilfenil)-W-(2-metil-1 H-indol-4-sulfo W-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(2-1-{5-metil-2-[(oxetan-3-il)oxi]fenil}-W-(quinolina-5-1-[5-etil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W-(1H-indaz 1-(2-{[(2R)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-metilfenil)-W-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-[5-metil-2-(2-m W-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(pro W-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-[5-etil-2-(2-metil 1-[2-etoxi-5-(2-etoxipropan-2-il)fenil]-W-(quinolina 1-[2-(difluorometoxi)-5-metilfenil]-W-(quinolina-5-s -1-carboxamida;
ifenil)ddopropano-1-carboxamida;
lfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ddopropano-1-carboxamida;
nil)cidopropano-1-carboxamida;
sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
etilquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida; lina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
tilquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida; nil)ddopropano-1-carboxamida;
5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
il)ddopropano-1-carboxamida;
)ddopropano-1-carboxamida;
ropano-1-carboxamida;
ano-1-carboxamida;
dopropano-1-carboxamida;
dopropano-1-carboxamida;
lina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ddopropano-1-carboxamida;
-il)oxi]fenil}ddopropano-1-carboxamida;
ulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ddopropano-1-carboxamida;
)ddopropano-1-carboxamida;
opropano-1 -carboxamida;
ropoxi)piridin-4-il]ddopropano-1-carboxamida;
nil)ddopropano-1-carboxamida;
sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
inolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
poxi)piridin-3-il]ddopropano-1-carboxamida;
-il)oxi]piridin-3-il}ddopropano-1-carboxamida;
oxi)piridin-3-il]ddopropano-1-carboxamida;
lfonil)cidopropano-1-carboxamida;
il)ddopropano-1-carboxamida;
-[2-etoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil]-W-(q -[2-etoxi-5-(1-metoxiddobutil)fenil]-W-(quinolina-5--[2-etoxi-5-(2-etoxipropan-2-il)fenil]-W-(2-metilquin -[2-etoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-W-(2-metilqu -[2-etoxi-5-(1-metoxiddobutil)fenil]-W-(2-metilquin -{5-metil-2-[(oxetan-3-il)oxi]fenil}-W-(2-metilquinoli -(2-{[(2R)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-metilfenil)-W-( -[3-(dimetilamino)-6-(2-metilpropoxi)piridin-2-il]-W--[5-(dimetilamino)-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W--[2-metoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil]-W-( -(5-etil-2-{[(2R)-1-metoxipropan-2-il]oxilfenil)-W-(q -(5-etil-2-{[(2R)-1-metoxipropan-2-il]oxi}fenil)-W-(2 -{2-[(2S)-2-metoxipropoxi]-5-metilfenil]-W-(quinolin -{2-[(2S)-2-metoxipropoxi]-5-metilfenil}-W-(2-metilq -{2-[(2R)-2-metoxipropoxi]-5-metilfenil}-W-(quinolin -{2-[(2R)-2-metoxipropoxi]-5-metilfenil}-W-(2-metil -(5-etil-2-{[(3,S)-oxolan-3-il]oxilfenil)-W-(quinolina--(5-etil-2-{[(3R)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-W-(quinolina-5 -(5-etil-2-{[(3R)-oxolan-3-il]oxilfenil)-W-(2-metilquin -(5-metil-2-{[(3R)-oxolan-3-il]oxilfenil)-W-(quinolina -(5-metil-2-{[(3R)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-W-(2-metilq -(5-metil-2-{[(3S)-oxolan-3-il]oxilfenil)-W-(2-metilqu -(3-metoxi-4-metilfenil)-W-(naftaleno-1 -sulfonil)ciclo -(1-etil-3-metiMH-pirazol-5-il)-W-(naftaleno-1-sulfo -(1-etil-5-metiMH-pirazol-3-il)-W-(naftaleno-1-sulfo -[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(quinolina -[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(1,2,3,4-t -[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(2-metilq -(2-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-W-(1,2,3,4-tetrahidro -(5-ddobutil-2-metoxipiridin-3-il)-W-(1-metiMR-ben -(5-ddobutil-2-metoxipiridin-3-il)-W-(1-metiMR-ind -(5-ddobutil-2-metoxipiridin-3-il)-W-(1-metiMR-ind -(5-ddobutil-2-metoxipiridin-3-il)-W-(1H-indazol-4na-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
nil)ddopropano-1-carboxamida;
-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
a-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
tilquinolina-5-sulfonil)cidopropano-1-carboxamida; olina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
etilquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida; olina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
na-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
lquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ulfonil)cidopropano-1-carboxamida;
lina-5-sulfonil)cidopropano-1-carboxamida;
ulfonil)cidopropano-1-carboxamida;
lina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
onil)ddopropano-1-carboxamida;
onil)ddopropano-1-carboxamida;
-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
lfonil)ddopropano-1-carboxamida;
na-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
a-5-sulfonil)cidopropano-1-carboxamida;
ano-1 -carboxamida;
opropano-1-carboxamida;
opropano-1-carboxamida;
lfonil)ddopropano-1-carboxamida;
idroquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida; na-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
lina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
azol-7-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
7-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
il)ddopropano-1-carboxamida;
1-(5-ddobutil-2-metoxipiridin-3-il)-W-(3-metilimidazo 1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(1-metiM 1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(1-metiM 1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(3-metilim 1-[2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-W-(1,2,3,4-tetrahidr 1-(5-ddopentil-2-metoxifenil)-W-(1,2,3,4-tetrahidroq 1-[5-(butan-2-il)-2-metoxifenil]-W-(1,2,3,4-tetrahidro 1-{2-metoxi-5-[(oxolan-3-il)oxi]fenil}-W-(quinolina-5-1-[2-doro-5-(trifluorometoxi)fenil]-W-(quinolina-5-sul 1-[2-doro-5-(trifluorometoxi)fenil]-W-(1,2,3,4-tetrahid 1-[2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-W-(1,2,3,4-tetrahidr 1-[4-fluoro-2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-W-(1,2,3,4-1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-W-(1,2,3,4-tetrahi 1-(5-bromo-2-metoxifenil)-W-(2-metilquinolina-5-sulf metil 1-(4-metoxi-3-{1-[(quinolina-5-sulfonil)carbam metil 4-metoxi-3-{1-[(quinolina-5-sulfonil)carbamoil]c metil4-metoxi-3-{1-[(naftaleno-1-sulfonil)carbamoil]ci 1-(5-ddobutil-2-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-W-(2-metil 1-(5-bromo-2-metoxifenil)-W-(1-metil-2,3-dihidro-1H 1-(2-metoxi-6-metilfenil)-W-(quinolina-5-sulfonil)ddo 1-(6-metoxi-2,3-dimetilfenil)-W-(1,2,3,4-tetrahidroqui 1-(3-cidopropil-6-metoxi-2-metilfenil)-W-(1,2,3,4-tetr 1-(5-ddobutil-2-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-W-(1,2,3,4 carboxamida;
1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)-W-(2-metilquinolina-8-s 1-(5-ddobutil-2-metoxifenil)-W-(1-metil-2,3-dihidro-1 1-(5-ddobutil-2-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-W-(1-meti 1-(5-ddobutil-2-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-W-(1-meti 1-(5-ddobutil-2-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-W-(1-meti 1-(5-ddobutil-2-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-W-(2-metil 1-(2-metoxi-6-metilfenil)-W-(2-metilquinolina-8-sulfo 1-(2-ddobutil-5-metoxifenil)-W-(quinolina-5-sulfonil) 1-(2-cidobutil-5-metoxifenil)-W-(2-metilquinolina-5-s 1-[5-(hidroximatil)-2-metoxifenil]-W-(quinolina-5-sulf a]piridina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ol-7-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ol-4-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
[1,2-a]piridina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida; olina-5-sulfonil)ddobutano-1-carboxamida;
ina-5-sulfonil)ddobutano-1-carboxamida;
lina-5-sulfonil)ddobutano-1-carboxamida;
il)ddopropano-1-carboxamida;
ddopropano-1-carboxamida;
inolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
olina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
hidroquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida; inolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ddobutano-1-carboxamida;
opropil}fenil)ddopropano-1-carboxilato;
ropil}benzoato;
opil}benzoato;
lina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
l-4-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
no-1-carboxamida;
a-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
oquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
hidroquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-
il)ddopropano-1-carboxamida;
dol-4-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ndol-4-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ndol-7-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ndazol-7-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
lina-8-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
opropano-1-carboxamida;
ropano-1-carboxamida;
il)ddopropano-1-carboxamida;
idopropano-1-carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(metoximatil)fenil]-N-(quinolina-5-sulf 1-(2-metoxi-6-metilfenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfo 1-(6-metoxi-2,3-dimetilfenil)-N-(2-metilquinolina-5-s 1-(3-cidopropil-6-metoxi-2-metilfenil)-N-(2-metilqui 1-(2-metoxi-6-metilfenil)-N-(1,2,3,4-tetrahidroquinol 1-(3-doro-2,6-dimetoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil) 1-(5-metoxi-2-metilfenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ddo 1-(2-ddopropil-6-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfoni 1-[5-metoxi-2-(propan-2-il)fenil]-N-(quinolina-5-sulf 1-(5-metoxi-2-propilfenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)dd 1-(2-ddopropil-6-metoxifenil)-W-(2-metilquinolina-5 1-(2,5-dimetilfenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)cidoprop 1-(5-etil-2-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ddop 1-(2-metoxi-4-metilfenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ddo 1-(2-metoxi-3-metilfenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ddo 1-(4-ddobutil-2,6-dimetoxifenil)-W-(1-metiMH-indol 1-(4-ddobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(1-metiMH-indol 1-(4-ddobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(1-metiMH-inda 1-(4-ddobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(pirazolo[1,5-a]pi 1-(4-ddobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(2-metilquinolina W-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-(4-ddobutil-2,6-d N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-(5-etil-2-metoxife 1-(5-etil-2-metoxifenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ddo 1-(2-etil-6-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ddop 1-(2-etoxi-5-metilfenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ddo W-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(propan-2-il) 1-(4-ddobutil-2,6-dimetoxifenil)-N(1H-indazol-4-sul N-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-(6-metoxi-2,3-dimetilfen 1-(3-cidopropil-6-metoxi-2-metilfenil)-N-(1H-indazo N-(1 H-indol-4-sulfonil)-1 -{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi] 1-(2,5-dimetilfenil)-N-(1H-indol-4-sulfonil)ddopropa 1-(2-ddopropil-6-metoxifenil)-N-(1H-indazol-4-sulfo N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-{2-metoxi-5-[1-( l)ddopropano-1-carboxamida;
ddopropano-1-carboxamida;
nil)ddopropano-1-carboxamida;
na-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
propano-1-carboxamida;
pano-1-carboxamida;
dopropano-1-carboxamida;
)ddopropano-1-carboxamida;
opano-1-carboxamida;
lfonil)ddopropano-1-carboxamida;
-1-carboxamida;
ano-1-carboxamida;
pano-1-carboxamida;
pano-1-carboxamida;
ulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
7-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
na-4-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
toxifenil)ddopropano-1-carboxamida;
dopropano-1-carboxamida;
pano-1-carboxamida;
ano-1-carboxamida;
pano-1-carboxamida;
fenil}ddopropano-1-carboxamida;
il)ddopropano-1-carboxamida;
dopropano-1-carboxamida;
sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
il}ciclopropano-1 -carboxamida;
1-carboxamida;
ddopropano-1-carboxamida;
ximatil)ddopropil]fenil}ddopropano-1-carboxamida; 1-(2-etoxi-5-metilfenil)-N-(2-metoxiquinolina-5-sulfo 1-(2-etoxi-5-metilfenil)-N-[2-(metilamino)quinolina-5 1 -(2-etoxi-5-metilfenil)-N-(1 H-indol-4-sulfonil)cidopro 1-[2-metoxi-5-(2,2,2-trifluoro-1-metoxietil)fenil]-N-(q 1-[2-metoxi-5-(1-metoxietil)fenil]-N-(quinolina-5-sulf N-(1 H-indol-4-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(2-metoxipropa 1-[2-metoxi-5-(3-metiloxetan-3-il)fenil]-N-(quinolina-N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-[5-metil-2-[(oxetan N-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(2-metilprop 1-(2-{[(2,S)-1-metoxipropan-2-il]oxil-5-metilfenil)-N-( 1-[5-ciclopropil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-m 1-[5-ddobutil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-met 1-{5-ciclopropil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-1-[5-(2-etoxipropan-2-il)-2-metoxifenil]-N-(quinolina-1-[2-etoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-N-(quinolina-1-[2-(difluorometoxi)-5-etilfenil]-N-(quinolina-5-sulfo 1-[2-metoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-N-(2-metilq 1-[2-metoxi-5-(1-metoxiciclobutil)fenil]-N-(2-metilqui 1-[2-(difluorometoxi)-5-metilfenil]-N-(2-metilquinolina 1-[5-doro-2-(difluorometoxi)fenil]-N-(2-metilquinolina 1-[2-(difluorometoxi)-5-etilfenil]-N-(2-metilquinolina-5 1-(2-{[(2,S)-1-metoxipropan-2-il]oxil-5-metilfenil)-N-( 1-[2-etoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil]-N-(2-1-[2-(difluorometoxi)-5-(2-etoxipropan-2-il)fenil]-N-(q 1-[2-(difluorometoxi)-5-(2-etoxipropan-2-il)fenil]-N-(2 1-[2-(difluorometoxi)-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-N-1-[2-(difluorometoxi)-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-N-1-[5-(1-etoxi-2-metilpropan-2-il)-2-metoxifenil]-N-(qu 1-[5-(1-etoxi-2-metilpropan-2-il)-2-metoxifenil]-N-(2-1-[5-(dimetilamino)-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-( 1-[2-metoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil]-N-( 1-(5-etil-2-[[(3,S)-oxolan-3-il]oxilfenil)-N-(2-metilquin 1-(5-metil-2-{[(3,S)-oxolan-3-il]oxilfenil)-N-(quinolina opropano-1-carboxamida;
onil]ddopropano-1-carboxamida;
o-1 -carboxamida;
ina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
dopropano-1-carboxamida;
il)fenil]cidopropano-1-carboxamida;
fonil)ciclopropano-1-carboxamida;
oxi]fenil}ciclopropano-1-carboxamida;
iridin-4-il]ddopropano-1-carboxamida;
olina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
uinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
iquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
lfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
lfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
lopropano-1-carboxamida;
lina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
a-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
ulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
ulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
fonil)ciclopropano-1-carboxamida;
tilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
lina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
tilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
olina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
etilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; a-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
olina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
tilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; -5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
lfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
W-(bencenosulfonil)-1-(2,4-didorofenil)dclo 1-(2,4-didorofenil)-W-(2,3-dihidro-1H-inden W-(4-dorobenceno-1-sulfonil)-1-(2,4-didorof metil 5-{[1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-c 1-(2,4-didorofenil)-W-(3,5-dimetiM,2-oxazol 1-(2,4-didorofenil)-W-[2-(trifluorometoxi)ben 1-(2,4-didorofenil)-W-[4-(trifluorometoxi)ben 1-(2,4-didorofenil)-W-[3-(trifluorometil)benc 1-(2,4-didorofenil)-W-[4-(2-oxopirrolidin-1-il) 1-(2,4-didorofenil)-W-[5-(1,2-oxazol-5-il)tiof 1-(2,4-didorofenil)-W-[4-(pirrolidina-1-sulfon W-(4-clorobenceno-1-sulfonil)-1-(2,4-didoro 1-(2,4-diclorofenil)-W-{4-[(propan-2-il)oxi]be 1-(2,4-didorofenil)-W-[6-(morfolin-4-il)piridin bencil 4-{[1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-1-(2,4-diclorofenil)-W-(4-metoxibenceno-1-s 1-(2,4-diclorofenil)-W-(3,4-dimetoxibenceno W-(3-clorobenceno-1-sulfonil)-1-(2,4-didoro 1-(2,4-didorofenil)-W-(naftaleno-2-sulfonil)d W-(cidopropanosulfonil)-1-(2,4-didorofenil)d W-(bencenosulfonil)-1-(3,4-didorofenil)dclo 1-(2,4-diclorofenil)-W-(1,1-dioxo-n6-tiolane-1-(2,4-diclorofenil)-W-4-metilbenceno-1-sulf W-(2-dano-5-fluorobenceno-1-sulfonil)-1-(2 1-(2,4-didorofenil)-W-(piridina-3-sulfonil)ddo W-(6-doropiridina-3-sulfonil)-1-(2,4-didorofe metil5-{[1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-c W-(5-bromotiofeno-2-sulfonil)-1-(2,4-dicloro 1-(2,4-didorofenil)-W-[3-(trifluorometoxi)ben metil 2-{[1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-c metil 4-cloro-2-{[1 -(2,4-diclorofenil)cicloprop ácido 2-{[1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-ácido 4-cloro-2-{[1-(2,4-diclorofenil)ciclopro ano-1-carboxamida;
ulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
)cidopropano-1-carboxamida;
nil]sulfamoil}-4-metoxitiofeno-3-carboxilato;
ulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
o-1-sulfonil]ddopropano-1-carboxamida;
o-1-sulfonil]ddopropano-1-carboxamida;
1-sulfonil]ddopropano-1-carboxamida;
ceno-1-sulfonil]ddopropano-1-carboxamida; 2-sulfonil]ddopropano-1-carboxamida;
nceno-1-sulfonil]ddopropano-1-carboxamida; )-W-metilddopropano-1-carboxamida;
no-1-sulfonil}ddopropano-1-carboxamida;
sulfonil]ddopropano-1-carboxamida;
onil]sulfamoil}piperidina-1-carboxilato;
nil)ddopropano-1-carboxamida;
ulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
)ddopropano-1-carboxamida;
ropano-1-carboxamida;
ropano-1-carboxamida;
ano-1-carboxamida;
lfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ddopropano-1-carboxamida;
idorofenil)ddopropano-1-carboxamida;
pano-1-carboxamida;
dopropano-1-carboxamida;
nil]sulfamoil}furan-2-carboxilato;
)ddopropano-1-carboxamida;
o-1-sulfonil]ddopropano-1-carboxamida;
nil]sulfamoil}benzoato;
1 -carbonil]sulfamoil}benzoato;
onil]sulfamoil}benzoico;
-1-carbonil]sulfamoil}benzoico;
bencil 4-{[1-(3,4-didorofenil)cidopropano-1-carboni 1-(2,4-didorofenil)-W-(piperidina-4-sulfonil)ddopro W-(1-acetilpiperidina-4-sulfonil)-1-(2,4-didorofenil) 1-(2,4-didorofenil)-W-[1-(3-fenilpropanoil)piperidina íerc-butil 4-{[1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carb 1-(2,4-diclorofenil)-W-(2-metilbenceno-1-sulfonil)d 1-(3,4-dimetoxifenil)-W-(naftaleno-1-sulfonil)cidope 1-(2,2-difiuoro-2H-1,3-benzodioxol-5-il)-W-(naftale 4-(5-metoxi-2-metilfenil)-1-metil-W-(quinolina-5-sulf 1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(pirazolo 1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(1-meti 1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(1-meti W-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(trifluorom 1-(5-dano-2-metoxifenil-W-(quinolina-5-sulfonil)dd 1-(5-ciano-2-metoxifenil)-W-(1,2,3,4-tetrahidroquin 1-[5-(bicido[1,1,1]pentan-1-il)-2-metoxifenil]-W-(1,2 carboxamida;
1-(2-metoxi-6-metilfenil)-W-(1-metiMH-indol-4-sulf 1-(3,5-dicloro-2,6-dimetoxifenil)-W-(quinolina-5-sul 1-(2,4-didorofenil)-W-(fenilmetanosulfonil)ddoprop 1-(2,4-didorofenil)-W-(trifluorometanosulfonil)ddop 1-(2,4-didorofenil)-W-(2,2,2-trifluoroetanosulfonil)d 1-(2,4-diclorofenil)-W-(propano-1-sulfonil)ddopropa W-(3-doropropano-1-sulfonil)-1-(2,4-diclorofenil)dd 1-(2,4-didorofenil)-W-(propano-2-sulfonil)ddopropa 1-(3,4-diclorofenil)-W-(fenilmetanosulfonil)ddoprop W-(pentano-3-sulfonil)-1-fenilcidopropano-1-carbox 1-(3,4-dimetoxifenil)-W-(naftaleno-1-sulfonil)cidobu 1-[2-metoxi-6-(1-metiMH-pirazol-4-il)fenil]-W-(quin 1-(4-ddobutil-2,6-dimetoxifenil)-W-(1-metiMH-ben 1-(3-metoxi-6-metilpiridin-2-il)-W-(quinolina-5-sulfo 1-(3-metoxi-6-metilpiridin-2-il)-W-(naftaleno-1-sulfo 1-(3-metoxi-6-metilpiridin-2-il)-W-(2-metilquinolina-1-(2,5-dimetilfenil)-W-(1H-indazol-4-sulfonil)cidopro amoil}piperidina-1-carboxilato;
1-carboxamida;
opano-1-carboxamida;
lfonil]ddopropano-1-carboxamida;
ulfamoil}piperidina-1-carboxilato;
pano-1-carboxamida;
-1-carboxamida;
sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
iperidina-4-carboxamida;
a]piridina-4-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
nzimidazol-7-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida; dazol-7-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ridin-3-il]ddopropano-1-carboxamida;
ano-1-carboxamida;
-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
tetrahidroquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-
dopropano-1-carboxamida;
ddopropano-1-carboxamida;
-carboxamida;
o-1-carboxamida;
pano-1-carboxamida;
-carboxamida;
pano-1-carboxamida;
-carboxamida;
-carboxamida;
a;
1-carboxamida;
-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
azol-7-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
opropano-1-carboxamida;
opropano-1-carboxamida;
lfonil)ddopropano-1-carboxamida;
-1-carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(3-metoxioxetan-3-il)fenil]-W-(quinolina 1-{2-metoxi-5-[(3-2H)oxetan-3-il]fenil}-W-(quinolina-5-W-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-[5-metil-2-(2-metilpropoxi W-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(propan-2-il)ox 1-(2-etil-6-metoxifenil)-W-(1H-indazol-4-sulfonil-1-carb 1-(2-etil-6-metoxifenil)-W-(2-metilquinolina-5-sulfonil) W-[2-(dimetilamino)quinolina-5-sulfonil]-1-(2-etoxi-5-1-{5-bromo-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(quinolin [(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W(1,2,3,4-tetrahidroquin 1-(5-doro-2-metoxipiridin-3-il)-W-(naftaleno-1-sulfonil 1-[2-propil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(quinolina-5 1-[2-ddopropil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(quinoli 1-[2-ddopropil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(1,2,3,4 carboxamida;
1-[2-(propan-2-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(quin 1-[2-propil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(1,2,3,4-tetr 1-[2-(propan-2-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(1,2,3 carboxamida;
1-[2-ddobutil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(1,2,3,4-t 1-[2-ddobutil-6-(trifiuorometil)piridin-3-il]-W-(naftalen 1-[2-ddopropil-5-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W-(quino 1-{5-etil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il-W-(quinolina-5-1-{5-etil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(1,2,3,4-tetr 1-[2-(pirrolidin-1-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(qui 1-{2-metoxi-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-4-il}-W-(quinolin 1-{6-metoxi-4-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(quinolin 1-{6-metoxi-4-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(2-metil 1-[2-metoxi-5-(2-metilpropoxi)piridin-4-il]-W-(quinolin 1-[2-metoxi-5-(2-metilpropoxi)piridin-4-il]-W-(2-metilq W-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(2-metilpropoxi) 1-{5-ddobutil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(quinol 1-{5-ddobutil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(2-met 1-{5-ddobutil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W(1H-ind 1-{2-ddobutil-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-4-il}-W-(quinol 1-{2-ddobutil-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-4-il}-W-(2-met lfonil)ddopropano-1-carboxamida;
nil)ddopropano-1-carboxamida;
in-3-il]ddopropano-1-carboxamida;
din-3-il}ddopropano-1-carboxamida;
ida;
ropano-1-carboxamida;
nil)cidopropano-1-carboxamida;
ulfonil)ddopropano-1-carboxamida 1-{5-bromo-2-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
propano-1-carboxamida
nil)ddopropano-1-carboxamida;
sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
hidroquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-
-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
oquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
trahidroquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-
idroquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida; ulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
nil)ddopropano-1-carboxamida;
oquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
lina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
in-4-il]ddopropano-1-carboxamida;
-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
olina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
olina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida; 1-{2-ddobutil-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-4-il}-W-(1H-in 1-[5-ddobutil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-W-(quinolin 1-[5-ddobutil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-W-(2-metilq 1-[5-ddobutil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-W-(1H-indo 1-[5-ddobutil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-W-(1,2,3,4-t 1-[5-ddopropil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-W-(quinoli 1-[5-ddopropil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-W-(2-metil 1-[5-ddopropil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-W-(1H-ind 1-[5-doro-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-W-(quinolina-5-1-[5-doro-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-W-(2-metilquin 1-[5-etil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-W-(1H-indol-4-su 1-{6-ddobutil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-W-(1H-in 1-{6-ddobutil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-W-(quin 1-{5-etil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(2-metilqui 1-{5-etil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(1H-indol-4 1-[5-metil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W-(quinolina-1-[5-metil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W-(2-metilqui W-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[5-metil-2-(2-metilpropoxi)p 1-[5-etil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W-(quinolina-5-1-[5-etil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W-(2-metilquin 1-[5-etil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W-(1H-indol-4-1-[5-ddopropil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W-(quin 1-[5-ddopropil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W-(2-m 1-[5-ddopropil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W-(1H-i 1-[5-ddobutil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W-(quinol 1-[5-ddobutil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W-(1H-in 1-[5-ddobutil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W-(2-meti 1-{6-etil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-W-(2-metilqui 1-{6-etil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-W-(quinolina-1-{6-etil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-W-(1H-indol-4 1-[5-ddobutil-2-(4-metoxipiperidin-1-il)piridin-3-il]-W-1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(2-metilq W-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi] -sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
lfonil)ddopropano-1-carboxamida;
idroquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida; sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
lina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
nil)ddopropano-1-carboxamida;
5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ddopropano-1-carboxamida;
-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
nil)ddopropano-1-carboxamida;
fonil)ddopropano-1-carboxamida;
a-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
-3-il]ddopropano-1-carboxamida;
nil)ddopropano-1-carboxamida;
5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
il)ddopropano-1-carboxamida;
5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
nolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
olina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
nil)ddopropano-1-carboxamida;
nil)ddopropano-1-carboxamida;
ndol-4-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
a-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
-3-il}ddopropano-1-carboxamida;
1-{5-ddopropil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(2-1-{5-ddopropil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(1H-1-{2-[(propan-2-il)oxi]-5-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il}-W-W-(2-metilquinolina-5-sulfonil)-1-{2-[(propan-2-il)oxi] W-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{2-[(propan-2-il)oxi]-5-(pirr 1-{2,5-bis[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(quinolina-5 1-{2,5-bis[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(1H-indol-4-1-{2,5-bis[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(2-metilquin 1-[2-(2-metilpropoxi)-5-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-W-( 1-[2-(2-metilpropoxi)-5-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-W-( W-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-(2-metilpropoxi)-5-(pirrol 1-{5-(dimetilamino)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W 1-{5-(dimetilamino)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W 1-{5-(dimetilamino)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W 1-{5-metoxi-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(quinoli W-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{5-metoxi-2-[(propan-2-il)o 1-{5-metoxi-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(2-meti 1-[5-metoxi-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W-(quinoli W-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[5-metoxi-2-(2-metilpropox 1-[5-metoxi-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W-(2-metil 1-{6-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(quinolin 1-{6-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(2-metilq W-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{6-metil-2-[(propan-2-il)oxi] 1-{5-(azetidin-1-il)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-( 1-{5-(azetidin-1-il)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-( 1-{5-(azetidin-1-il)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-( 1-{6-(2-metilpropoxi)-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-1-[2-(ddopropilmetoxi)-5-metoxipiridin-3-il]-W-(quino 1-[2-(ddopropilmetoxi)-5-metoxipiridin-3-il]-W-(1H-in W-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{6-(2-metilpropoxi)-3-[(prop 1-{6-(2-metilpropoxi)-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-1-[5-(ddopropilmetoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-W-(quino 1-[2-(ddopropilmetoxi)-5-metoxipiridin-3-il]-W-(2-me inolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
-4-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
olina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
rrolidin-1-il)piridin-3-il}ddopropano-1-carboxamida;
1-il)piridin-3-il}ddopropano-1-carboxamida;
nil)ddopropano-1-carboxamida;
il)ddopropano-1-carboxamida;
5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
lina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ilquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
-il)piridin-3-il]ddopropano-1-carboxamida;
olina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
etilquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida; ndol-4-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
in-3-il}ddopropano-1-carboxamida;
lina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
in-3-il]ddopropano-1-carboxamida;
ina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
lfonil)ddopropano-1-carboxamida;
na-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
-3-il}ddopropano-1-carboxamida;
lina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
tilquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
dol-4-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
inolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
il)oxi]piridin-2-il}ddopropano-1-carboxamida;
etilquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida; -sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
olina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida; 1-[5-(ddopropilmetoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-W-(2-me 1-[5-ddobutil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-W-(2-metil 1-[5-(ddopropilmetoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-W-(1H-in 1-[2-(ddopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il]-W-(quinoli 1-[2-(ddopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il]-W-(1H-ind 1-[5-ddobutil-2-(ddopropilmetoxi)piridin-3-il]-W-(1H-1-[5-ddobutil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-W-(1H-ind 1-[5-ddobutil-2-(ddopropilmetoxi)piridin-3-il]-W-(qui 1-[2-(ddopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il]-W-(2-metil 1-(5-etil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1-il}piridin-3-i 1 -(5-ciclobutil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1 -il}pirid carboxamida;
1-(5-ddobutil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1-il)-W-1-[2-(ddopropilmetoxi)-5-etilpiridin-3-il]-W-(quinolina 1-[2-(ddopropilmetoxi)-5-etilpiridin-3-il]-W-(2-metilqu 1-[2-(ddopropilmetoxi)-5-etilpiridin-3-il]-W-(1H-indol-1-[5-etil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-W-(1H-indol-4-s 1-[5-ddobutil-2-(ddopropilmetoxi)piridin-3-il]-W-(2-m 1-[5-ddobutil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-W-(quinoli 1-[5-etil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-W-(quinolina-5-1-(5-ddobutil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1-il}piri carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-etoxipiridin-3-il(quinolina-5-sulfonil)c 1-(5-ddobutil-2-etoxipiridin-3-il)-W-(2-metilquinolina-1-(2-etoxi-5-etilpiridin-3-il(quinolina-5-sulfonil)ciclopr 1-(2-etoxi-5-etilpiridin-3-il)-W-(2-metilquinolina-5-sulf 1-{5-ddobutil-2-[4-(metoximatil)piperidin-1-il]piridin-3 1-{5-[1-(metoximatil)ddopropil]-2-[(propan-2-il)oxi]pir carboxamida;
1-{5-etil-2-[4-(metoximatil)piperidin-1-il]piridin-3-il}-W ddobutil-2-[4-(metoximatil)piperidin-1-il]piridin-3-il}-1-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-W-(naftaleno-1-sulfonil) W-(naftaleno-1-sulfonil)-1-{2-[(propan-2-il)oxi]piridin-1-{2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(quinolina-5-sulf 1-{2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(1,2,3,4-tetrahidr olina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
lina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
4-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
lina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
(1H-indol-4-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
l)-W-(1 H-indol-4-sulfonil)cidopropano-1 -
lina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
lfonil)ddopropano-1-carboxamida;
a-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
fonil)ddopropano-1-carboxamida;
il)ddopropano-1-carboxamida;
inolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
il)ddopropano-1-carboxamida;
il)-W-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-
opano-1-carboxamida;
fonil)ddopropano-1-carboxamida;
-1-carboxamida;
dopropano-1-carboxamida;
-(1H-indol-4-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
-il}-W-(naftaleno-1-sulfonil)ddopropano-1-
indol-4-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida; 1-{5-inolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ropano-1-carboxamida;
dopropano-1-carboxamida;
dopropano-1-carboxamida;
olina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida; 1-[5-doro-2-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(naftaleno-1-(5-doro-2-metoxipiridin-4-il)-W-(quinolina-5-sulfo 1-(5-doro-2-metoxipiridin-4-il)-W-(1,2,3,4-tetrahidro 1-[5-metil-2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]-W-(quinolina-1-[5-metil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]-W-(quinolina-1-[2-metoxi-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(quinolin 1-[2-(dimetilamino)-5-metilpiridin-4-il]-W-(quinolina-1-[2-metoxi-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(1,2,3,4-t 1-(2-metoxi-5-metilpiridin-4-il)-W-(quinolina-5-sulfon 1-[2-ddobutil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(quinoli 1-(2-ddopropil-5-metoxipiridin-3-il)-W-(quinolina-5-1-{2-etil-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(quinolina 1-(2-etil-5-metoxipiridin-3-il)-W-(quinolina-5-sulfonil 1-[6-(dimetilamino)-2-metoxipiridin-3-il]-W-(quinolin 1-(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)-W-(naftaleno-1-sulfo 1-(4-etilpiridin-3-il)-W-(naftaleno-1-sulfonil)ddoprop 1-(4-etilpiridin-3-il(1,2,3,4-tetrahidroquinolina-5-sulf 1-(6-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-W-(naftaleno-1-sulfo 1-(6-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-W-(quinolina-5-sulfo 1-{6-metoxi-4-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(1,2,3 carboxamida;
1-{5-ddobutil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(1,2, carboxamida;
1-{2-ddobutil-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-4-il}-W-(1,2, carboxamida;
1-{5-ddobutil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-W-(qui 1-[5-ddobutil-2-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-W-(quinoli 1-[5-ddopropil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-W-(1,2,3 carboxamida;
1-[5-etil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-W-(quinolina-5-1-[5-etil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-W-(2-metilquino 1-[5-etil-2-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-W-(2-metilquino 1-[2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-W-(quinolina-5-sulfon W-(2-metilquinolina-5-sulfonil)-1-[2-(pirrolidin-1-il)pi 1-[5-etil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-W-(1,2,3,4-tetra onil)ddopropano-1-carboxamida;
opropano-1-carboxamida;
lina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
nil)ddopropano-1-carboxamida;
onil)ddopropano-1-carboxamida;
lfonil)ddopropano-1-carboxamida;
fonil)ddopropano-1-carboxamida;
idroquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida; boxamida;
sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
il)ddopropano-1-carboxamida;
lfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ropano-1-carboxamida;
ulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
opropano-1-carboxamida;
-carboxamida;
iclopropano-1-carboxamida;
opropano-1-carboxamida;
opropano-1-carboxamida;
rahidroquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-
trahidroquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-
trahidroquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-
-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
rahidroquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-
il)ddopropano-1-carboxamida;
-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
propano-1-carboxamida;
3-il]ddopropano-1-carboxamida;
quinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida; 1-[5-metil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-W-(2-metilqu W-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[5-metil-2-(pirrolidin-1-il) 1-[5-metil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-W-(quinolina 1-(3-cidopropil-5-metilpiridin-2-il)-W-(1H-indol-4-s 1-[5-metoxi-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-W-(quinoli 1-[2-(dimetilamino)-5-metilpiridin-3-il]-W-(quinolina 1-[5-metoxi-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-W-(2-meti W-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[5-metoxi-2-(2-metoxieto 1-[5-metoxi-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-W-(quinoli W-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(2-metoxieto 1-[2-metoxi-5-(2-metoxietoxi)piridin-4-il]-W-(2-meti 1-[2-(dimetilamino)-5-etilpiridin-3-il]-W-(quinolina-5 1-[2-(dimetilamino)-5-etilpiridin-3-il]-W-(2-metilqui 1-[2-(dimetilamino)-5-etilpiridin-3-il]-W-(1H-indol-4 1-[2-(2-metoxietoxi)-5-metilpiridin-3-il]-W-(2-metilq 1-{2-(dimetilamino)-6-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-1-[2-(2-metoxietoxi)-5-metilpiridin-3-il]-W-(quinolin W-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-(2-metoxietoxi)-5-metil 1-(5-etil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1-il}piridin-1-(5-etil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1-il}piridincarboxamida;
1-[5-etil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-W-(2-metilqui 1-[5-etil-2-(4-metoxipiperidin-1-il)piridin-3-il]-W-(qu 1-[5-etil-2-(4-metoxipiperidin-1-il)piridin-3-il]-W-(1H 1-{5-etil-2-[4-(metoximatil)piperidin-1-il]piridin-3-il}-1-[3-doro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-W-(quinolina 1-[5-doro-2-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(quinolina W-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{6-metoxi-4-[(propan-2-il) 1-(3-cidopropil-5-metilpiridin-2-il)-W-(quinolina-5-s 1-[2-doro-5-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W-(quinolin 1-(4-etilpiridin-3-il)-W-(quinolina-5-sulfonil)cidopro 1-(2-fluoro-5-metilpiridin-4-il)-W-(1,2,3,4-tetrahidro 1-(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)-W-(quinolina-5-sulfo 1-[5-cidopropil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]a-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
-3-il]ddopropano-1-carboxamida;
lfonil)ddopropano-1-carboxamida;
)ddopropano-1-carboxamida;
ulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
lfonil)ddopropano-1-carboxamida;
lina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
din-3-il]ddopropano-1-carboxamida;
sulfonil)cidopropano-1-carboxamida;
din-4-il]ddopropano-1-carboxamida;
lina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
nil)cidopropano-1-carboxamida;
-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
nil)ddopropano-1-carboxamida;
na-5-sulfonil)cidopropano-1-carboxamida;
inolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
lfonil)cidopropano-1-carboxamida;
-3-il]cidopropano-1-carboxamida;
-(quinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida; -(2-metilquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-
-5-sulfonil)cidopropano-1-carboxamida;
a-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
l-4-sulfonil)cidopropano-1-carboxamida;
inolina-5-sulfonil)cidopropano-1-carboxamida;
fonil)ddopropano-1-carboxamida;
fonil)ddopropano-1-carboxamida;
ridin-3-il}cidopropano-1-carboxamida;
l)ddopropano-1-carboxamida;
ulfonil)cidopropano-1-carboxamida;
-carboxamida;
lina-5-sulfonil)cidopropano-1-carboxamida;
opropano-1-carboxamida;
inolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida; 1-[5-ddopropil-2-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(quin 1-[2-metoxi-5-(2-metoxietoxi)piridin-4-il]-W-(quinol 1-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-W-(1,2,3,4-tetrahidro 1-{2-doro-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(quinol 1-[5-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-W-(2-1-(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)-W-(1,2,3,4-tetrahidr 1-(2-fluoro-5-metilpiridin-4-il)-W-(quinolina-5-sulfo 1-(6-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-W-(1,2,3,4-tetrahidr 1-[5-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-W-(qui 1-[5-(difluorometoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-W-(quino 1-[5-ddopropil-2-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-W-(2-m 1-[2-doro-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(naftaleno 1-[5-(difluorometoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-W-(2-me 1-[5-etil-2-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-W-(quinolina-5 1-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-W-(quinolina-5-sulfo 1-[5-ddopropil-2-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-W-(quin 1-[5-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-W-(q 1-[5-ddopropil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-1-[2-doro-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(1,2,3,4-t 1-[2-doro-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(quinolina 1-(6-amino-2-metoxipiridin-3-il)-W-(quinolina-5-sul 1-[5-ddobutil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-1-[5-ddobutil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-1-[5-etil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-W-(qui 1-(5-doro-2-fluoropiridin-3-il)-W-(quinolina-5-sulfo 1-{5-(hidroximatil)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-1-[5-ddopropil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-sales farmacéuticamente aceptables.
Ciertas modalidades pertenecen a los compuestos de la a-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
olina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
uinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
inolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
dopropano-1-carboxamida;
inolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
a-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
inolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
inolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
onil)ddopropano-1-carboxamida;
opropano-1-carboxamida;
-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
lina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
-metilquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida; idroquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
)cidopropano-1-carboxamida;
inolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
metilquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
a-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
dopropano-1-carboxamida;
inolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
H-indol-4-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida; y sus
ula (II),
Figure imgf000030_0001
Fór en donde
(II), R1 se selecciona del grupo que consiste de arilo de C3-C11, cicloalquenilo C4-C11, y heterociclilo de 4-heteroarilo de 5-11 miembros, cicloalquilo C3-C11, c sustituye con dos o más sustituyentes seleccionado SR7, C(O)R7, OC(O)R7, C(O)OR7, SO2R7 , C(O)NH2 C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2 , F, Cl, Br y I;
R2 se selecciona independientemente del grupo que NHR8, N(R8)2 , NH2 , C(O)OH, OH, CN, NO2, F, Cl, Br
n es 0 o 1 ;
R3 se selecciona del grupo que consiste de alquil miembros, heteroarilo de 5-11 miembros, cicloalq miembros; en donde el R3 alquilo C1-C6 , alquenilo C2 o más sustituyentes seleccionados independientem oxo, CN, NO2 , F, Cl, Br y I; en donde el R3 arilo de C3-C11, cicloalquenilo C4-C11, y heterociclilo de 4-1 sustituyentes seleccionados independientemente de C(O)OR9, SO2R9 , C(O)NH2 , C(O)NHR9, C(O)N(R9)2 NO2 , F, Cl, Br y I;
R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógen opcionalmente con uno o más sustituyentes selecc OR10, F, Cl, Br y I;
R7, en cada ocasión, se selecciona independientem C6, alquinilo C2-C6 , arilo de 6-10 miembros, heteroa C4-C11, y heterociclilo de 4-12 miembros; en donde c sustituye opcionalmente con uno o más sustituye consiste de alcoxi C1-C6 , cicloalquilo C3-C7 , OH, ox miembros, heteroarilo de 5-11 miembros, cicloalqu miembros se sustituye opcionalmente con uno o
grupo que consiste de R11, OR11, SR11, C(O)R11 C(O)N(R11)2 , NHC(O)R11, NHR11, n (r 11)2 , NH2 , C(O)
R8, en cada ocasión, se selecciona independientem C6, y alquinilo C2-C6 ; en donde cada R8 alquilo opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccio OR12, C(O)OR12, NHR12, N(R11)2 , NH2 , C(O)OH, OH,
R9, en cada ocasión, se selecciona independientem C6, alquinilo C2-C6 , arilo de 6-10 miembros, heteroa C4-C11, y heterociclilo de 4-12 miembros; en donde c sustituye opcionalmente con uno o más sustituye consiste de R13, OR13, SR13, C(O)R13, OC(O)R13, NHC(O)R13, NHR13, N(R13)2 , NH2 , C(O)OH, OH, ox miembros, heteroarilo de 5-11 miembros, cicloalqu miembros se sustituye opcionalmente con uno o
grupo que consiste de R14, OR14, SR14, C(O)R14 C(O)N(R14)2 , NHC(O)R14, NHR14, n (r 14)2 , NH2 , C(O)
R10, en cada ocasión, es independientemente alquilo
R11, en cada ocasión, se selecciona independientem arilo de C6-C10 miembros, cicloalquilo C3-C11, heteroci de 5-6 miembros; en donde cada R11 alquilo C1-C6 sustituyentes seleccionados independientemente del Cl, Br y I; en donde cada R11 arilo de C6-C10 miem cicloalquenilo C4-C11, y heteroarilo de 5-6 miembros seleccionados independientemente del grupo que co
R12, en cada ocasión, se selecciona independientem arilo de C6-C10 miembros, cicloalquilo C3-C11, h heteroarilo de 5-6 miembros;
miembros, heteroarilo de 5-11 miembros, cicloalquilo iembros; en donde el R1 arilo de 6-10 miembros, lquenilo C4-C11, y heterociclilo de 4-12 miembros se ependientemente del grupo que consiste de R7, OR7, )NHR7, C(O)N(R7)2 , NHC(O)R7, NHR7, N(R7)2 , NH2 ,
iste de hidrógeno, R8, OR8, C(O)R8, C(O)OR8, SO2R8 ,
1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , arilo de 6-10 3-C11, cicloalquenilo C4-C11 y heterociclilo de 4-12 y alquinilo C2-C6 se sustituye opcionalmente con uno del grupo que consiste de alcoxi C1-C6 , fenilo, OH, miembros, heteroarilo de 5-11 miembros, cicloalquilo embros se sustituye opcionalmente con uno o más po que consiste de R9, OR9, SR9, C(O)R9, OC(O)R9, C(O)R9, NHR9, N(R9)2 , NH2 , C(O)OH, OH, oxo, CN,
lquilo C1-C6 ; en donde el R4 alquilo C1-C6 se sustituye dos independientemente del grupo que consiste de
del grupo que consiste de alquilo C1-C6 , alquenilo C2-e 5-11 miembros, cicloalquilo C3-C11, cicloalquenilo R7 alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6, y alquinilo C2-C6 se seleccionados independientemente del grupo que , NO2, F, Cl, Br y I; en donde cada R7 arilo de 6-10 3-C11, cicloalquenilo C4-C11, y heterociclilo de 4-12 ustituyentes seleccionados independientemente del (O)R11, C(O)OR11, SO2R11, C(O)NH2 , C(O)NHR11, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br y I;
del grupo que consiste de alquilo C1-C6 , alquenilo C2-6 , alquenilo C2-C6, y alquinilo C2-C6 se sustituye s independientemente del grupo que consiste de R12, NO2 , F, Cl, Br y I;
del grupo que consiste de alquilo C1-C6 , alquenilo C2-e 5-11 miembros, cicloalquilo C3-C11, cicloalquenilo R9 alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6, y alquinilo C2-C6 se seleccionados independientemente del grupo que )OR13, SO2R13, C(O)NH2 , C(O)NHR13, C(O)N(R13)2 , , NO2 , F, Cl, Br y I; en donde cada R9 arilo de 6-10 3-C11, cicloalquenilo C4-C11, y heterociclilo de 4-12 ustituyentes seleccionados independientemente del (O)R14, C(O)OR14, SO2R14, C(O)NH2 , C(O)NHR14, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br y I;
4 ;
del grupo que consiste de alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , de 4-12 miembros, cicloalquenilo C4-C11, y heteroarilo oxi C1-C6 se sustituye opcionalmente con uno o más o que consiste de alcoxi C 1-C6, OH, oxo, CN, NO2, F, cicloalquilo C3-C11, heterociclilo de 4-12 miembros, ustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes te de alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , F, Cl, Br y I;
del grupo que consiste de alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , ciclilo de 4-12 miembros, cicloalquenilo C4-C11, y R13, en cada ocasión, se selecciona independient C6, alquinilo C2-C6 , arilo de C6-C10 miembros, het C4-C11, y heterociclilo de 4-12 miembros; en dond sustituye opcionalmente con uno o más sustit consiste de OH, oxo, CN, NO2 , F, Cl, Br y I; en d miembros, cicloalquilo C3-C11, cicloalquenilo opcionalmente con uno o más sustituyentes sel alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 , heteroarilo de 5-6 mie
R14, en cada ocasión, se selecciona independient C6, alquinilo C2-C6 , arilo de C6-C10 miembros, het C4-C11, y heterociclilo de 4-12 miembros; en don sustituye opcionalmente con uno o más sustit consiste de alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , heteroaril CN, NO2, F, Cl, Br y I.
En una modalidad de la Fórmula (II), R1 se selecciona d de 5-11 miembros, cicloalquilo C3-C11, cicloalquenilo C4-6-10 miembros, heteroarilo de 5-11 miembros, cicloal miembros se sustituyen con dos o más sustituyentes s R7, OR7, SR7, C(O)R7, OC(O)R7, C(O)OR7, SO2R7 , C(O) C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br y I. En otra modalid de arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-11 miembros 10 miembros, heteroarilo de 5-11 miembros, y heter sustituyentes seleccionados independientemente del gr Br. En otra modalidad de la Fórmula (II), R1 es un arilo sustituye con dos o más sustituyentes seleccionados C(O)OR7, N(R7)2, CN, F, Cl, y Br. En otra modalidad d donde el R1 heteroarilo de 5-11 miembros se sustituye co del grupo que consiste de R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2, N un heterociclilo de 4-12 miembros; en donde el R1 h sustituyentes seleccionados independientemente del gru y Br. En otra modalidad de la Fórmula (II), R1 es un fenil seleccionados independientemente del grupo que consis modalidad de la Fórmula (II), R1 se selecciona del grupo benzo[c(][1,3]dioxolilo; en donde el R1 pirazolilo, piridinilo, con dos o más sustituyentes seleccionados independient NH2 , CN, F, Cl, y Br.
En una modalidad de la Fórmula (II), n es 0 o 1; y R2 se OR8, C(O)R8, C(O)OR8, SO2R8 , NHR8, N(R8)2 , NH2 , C( Fórmula (II), n es 1; y R2 se selecciona independient modalidad de la Fórmula (II), n es 0. En otra modalidad otra modalidad de la Fórmula (II), n es 1; y R2 es indepe n es 1; y R2 es independientemente R8; y R8 es indepe (II), n es 1; y R2 es independientemente C(O)OR8; y R8
En una modalidad de la Fórmula (II), R3 se selecciona del C2-C6, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-11 miem de 4-12 miembros; en donde el R3 alquilo C1-C6 , alque uno o más sustituyentes seleccionados independientem CN, NO2 , F, Cl, Br y I; en donde el R3 arilo de 6-10
cicloalquenilo C4-C11, y heterociclilo de 4-12 miembros seleccionados independientemente del grupo que cons C(O)NH2 , C(O)NHR9, C(O)N(R9)2 , NHC(O)R9, NHR9, N( modalidad de la Fórmula (II), R3 se selecciona del gr heteroarilo de 5-11 miembros, cicloalquilo C3-C11, y het sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes s fenilo, F, y Cl; en donde el R3 arilo de 6-10 miembros, he de 4-12 miembros se sustituyen opcionalmente con uno grupo que consiste de R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2
En otra modalidad de la Fórmula (II), R3 es un alquilo C1 con uno o más sustituyentes seleccionados independie modalidad de la Fórmula (II), R3 es un arilo de 6-10 mi opcionalmente con uno o más sustituyentes selecciona te del grupo que consiste de alquilo C1-C6 , alquenilo C2-rilo de 5-11 miembros, cicloalquilo C3-C11, cicloalquenilo a R13 alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , y alquinilo C2-C6 se tes seleccionados independientemente del grupo que cada R13 arilo de C6-C10 miembros, heteroarilo de 5-11 11, y heterociclilo de 4-12 miembros se sustituye nados independientemente del grupo que consiste de s, OH, oxo, CN, NO2 , F, Cl, Br y I; y
te del grupo que consiste de alquilo C1-C6 , alquenilo C2-rilo de 5-11 miembros, cicloalquilo C3-C11, cicloalquenilo da R14 alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 , alquinilo C1-C6 se tes seleccionados independientemente del grupo que 5-6 miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, OH, oxo,
upo que consiste de arilo de 6-10 miembros, heteroarilo heterociclilo de 4-12 miembros; en donde el R1 arilo de C3-C11, cicloalquenilo C4-C11, y heterociclilo de 4-12 ionados independientemente del grupo que consiste de C(O)NHR7, C(O)N(R7)2 , NHC(O)R7, NHR7, N(R7)2 , NH2 , la Fórmula (II), R1 se selecciona del grupo que consiste eterociclilo de 4-12 miembros; en donde el R1 arilo de 6­ ilo de 4-12 miembros se sustituyen con dos o más ue consiste de R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2, CN, F, Cl, y 0 miembros; en donde el R1 arilo de 6-10 miembros se pendientemente del grupo que consiste de R7, OR7, órmula (II), R1 es un heteroarilo de 5-11 miembros; en o más sustituyentes seleccionados independientemente , F, Cl y Br. En otra modalidad de la Fórmula (II), R1 es ciclilo de 4-12 miembros se sustituye con dos o más e consiste de R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2 , NH2 , CN, F, Cl de el R1 fenilo se sustituye con dos o más sustituyentes R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2 , NH2 , CN, F, Cl y Br. En otra consiste de pirazolilo, piridinilo, quinolinilo, pirimidinilo, y olinilo, pirimidinilo, y benzo[C][1,3]dioxolilo se sustituyen nte del grupo que consiste de R7, Or7, C(O)OR7, N(R7)2 ,
ciona independientemente del grupo que consiste de R8, , OH, CN, NO2 , F, Cl, Br y I. En otra modalidad de la te del grupo que consiste de R8 y C(O)OR8. En otra Fórmula (II), n es 1; y R2 es independientemente R8. En temente C(O)OR8. En otra modalidad de la Fórmula (II), temente alquilo C1-C6. En otra modalidad de la Fórmula dependientemente alquilo C1-C6.
o que consiste de alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo cicloalquilo C3-C11, cicloalquenilo C4-C11, y heterociclilo 2-C6 , y alquinilo C2-C6 se sustituyen opcionalmente con del grupo que consiste de alcoxi C1-C6 , fenilo, OH, oxo, ros, heteroarilo de 5-11 miembros, cicloalquilo C3-C11, ustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes de R9, OR9, SR9, C(O)R9, OC(O)R9, C(O)OR9, SO2R9 , NH2 , C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2 , F, Cl, Br y I. En otra ue consiste de alquilo C1-C6 , arilo de 6-10 miembros, lilo de 4-12 miembros; en donde el R3 alquilo C1-C6 se ionados independientemente del grupo que consiste de rilo de 5-11 miembros, cicloalquilo C3-C11, y heterociclilo ás sustituyentes seleccionados independientemente del R9, N(R9)2 , NH2 , C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2 , Cl, y Br.
en donde el R3 alquilo C1-C6 se sustituye opcionalmente ente del grupo que consiste de fenilo, F, y Cl. En otra os; en donde el R3 arilo de 6-10 miembros se sustituye ndependientemente del grupo que consiste de R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9 , NHR9, N(R9)2 , NH2 , C(O)OH, OH, (II), R3 es un heteroarilo de 5-11 miembros; en donde el R3 h con uno o más sustituyentes seleccionados independienteme SO2R9 , NHR9, N(R9)2 , NH2 , C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2 , Cl cicloalquilo C3-C11; en donde el R3 cicloalquilo C3-C11 se seleccionados independientemente del grupo que consiste d C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2 , Cl, y Br. En otra modalidad de l en donde el R3 heterociclilo de 4-12 miembros se sustituye op independientemente del grupo que consiste de R9, OR9, C(O oxo, CN, NO2, Cl, y Br. En otra modalidad de la Fórmula ( opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados i C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9 , NHR9, N(R9)2 , NH2 , C(O)OH, OH, (II), R3 es un naftilo; en donde el R3 naftilo se sustituye opc independientemente del grupo que consiste de R9, OR9, c(o oxo, CN, NO2 , Cl, y Br. En otra modalidad de la Fórmula (II), R opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados i C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9 , NHR9, N(R9)2 , NH2 , C(O)OH, OH, (II), R3 es un tetrahidroquinolinilo; en donde el R3 tetrahidr sustituyentes seleccionados independientemente del grupo q N(R9)2 , NH2 , C(O)OH, OH, oxo, Cn, NO2, Cl, y Br. En otra m el R3 indazolilo se sustituye opcionalmente con uno o más su que consiste de R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9,
modalidad de la Fórmula (II), R3 es pirazolo[1,5-a7piridinil opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados i C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9 , NHR9, N(R9)2 , NH2 , C(O)OH, OH, (II), R3 es un indolilo; en donde el R3 indolilo se sustituye op independientemente del grupo que consiste de R9, OR9, C(O oxo, CN, NO2 , Cl, y Br. En otra modalidad de la Fórmula (II), R se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes sel de R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9 , NHR9, N(R9)2 , NH2 , C
En una modalidad de la Fórmula (II), R4 se selecciona del gr el R4 alquilo C1-C6 se sustituye opcionalmente con uno o m grupo que consiste de OR10, F, Cl, Br y I. En otra modalidad d de hidrógeno y alquilo C1-C6. En otra modalidad de la Fórmul (II), R4 es alquilo C1-C6. En otra modalidad de la Fórmula (II),
En una modalidad de la Fórmula (II), R7, en cada ocasión, se de alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , arilo de 6-C3-C11, cicloalquenilo C4-C11, y heterociclilo de 4-12 miembr alquinilo C2-C6 se sustituye opcionalmente con uno o más su que consiste de alcoxi C1-C6 , cicloalquilo C3-C7 , OH, oxo, miembros, heteroarilo de 5-11 miembros, cicloalquilo C3-C11 se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes sel de R11, OR11, SR11, C(O)R11, OC(O)R11, C(O)OR11, SO2R11, N(R11)2 , NH2 , C(O)OH, Oh, oxo, CN, NO2 , F, Cl, Br y I. En ot selecciona independientemente del grupo que consiste de miembros, y heterociclilo de 4-12 miembros; en donde cada más sustituyentes seleccionados independientemente del gr y F; en donde cada R7 cicloalquilo C3-C11, heteroarilo de 5-11 opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados in NHR11 y C(O)O11.
En una modalidad de la Fórmula (II), R9, en cada ocasión, se de alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , arilo de 6-C3-C11, cicloalquenilo C4-C11, y heterociclilo de 4-12 miembr alquinilo C2-C6 se sustituyen opcionalmente con uno o más su que consiste de R13, OR13, SR13, C(O)R13, OC(O)R13, C NHC(O)R13, NHR13, N(R13)2 , NH2 , C(O)OH, OH, oxo, CN, NO heteroarilo de 5-11 miembros, cicloalquilo C3-C11, cicloalquen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados in SR14, C(O)R14, OC(O)R14, C(O)OR14, SO2R14, C(O)NH2, C(O C(O)OH, Oh, oxo, CN, NO2 , F, Cl, Br y I. En otra modalida independientemente del grupo que consiste de alquilo C1-C miembros; en donde cada R9 alquilo C1-C6 se sustituye opc independientemente del grupo que consiste de R13 y F; en do CN, NO2 , Cl, y Br. En otra modalidad de la Fórmula
oarilo de 5-11 miembros se sustituye opcionalmente
el grupo que consiste de R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9,
Br. En otra modalidad de la Fórmula (II), R3 es un
ituye opcionalmente con uno o más sustituyentes
, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9 , NHR9, N(R9)2 , NH2 ,
rmula (II), R3 es un heterociclilo de 4-12 miembros;
almente con uno o más sustituyentes seleccionados
C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH,
R3 es un fenilo; en donde el R3 fenilo se sustituye
endientemente del grupo que consiste de R9, OR9,
CN, NO2 , Cl, y Br. En otra modalidad de la Fórmula
lmente con uno o más sustituyentes seleccionados
C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH,
un quinolinilo; en donde el R3 quinolinilo se sustituye
endientemente del grupo que consiste de R9, OR9,
CN, NO2 , Cl, y Br. En otra modalidad de la Fórmula
nolinilo se sustituye opcionalmente con uno o más
nsiste de R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9 , NHR9,
dad de la Fórmula (II), R3 es un indazolilo; en donde
yentes seleccionados independientemente del grupo
2R9 , NHR9, N(R9)2 , NH2 , C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2 , donde el R3 pirazolo[1,5-a]piridinilo se sustituye
endientemente del grupo que consiste de R9, OR9,
CN, NO2 , Cl, y Br. En otra modalidad de la Fórmula
lmente con uno o más sustituyentes seleccionados
C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH,
un benzoimidazolilo; en donde el R3 benzoimidazolilo
onados independientemente del grupo que consiste
H, OH, oxo, CN, NO2 , Cl, y Br.
que consiste de hidrógeno y alquilo C1-C6 ; en donde
ustituyentes seleccionados independientemente del
Fórmula (II), R4 se selecciona del grupo que consiste
), R4 es hidrógeno. En otra modalidad de la Fórmula
s CH3.
ecciona independientemente del grupo que consiste
iembros, heteroarilo de 5-11 miembros, cicloalquilo
en donde cada R7 alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , y
entes seleccionados independientemente del grupo
NO2, F, Cl, Br y I; en donde cada R7 arilo de 6-10
loalquenilo C4-C11, y heterociclilo de 4-12 miembros
onados independientemente del grupo que consiste
)NH2 , C(O)NHR11, C(O)N(R11)2 , NHC(O)R11, NHR11,
odalidad de la Fórmula (II), R7, en cada ocasión, se
uilo C 1-C6 , cicloalquilo C3-C11, heteroarilo de 5-11
alquilo C1-C6 se sustituye opcionalmente con uno o
que consiste de alcoxi C1-C6 , cicloalquilo C3-C7 , OH
bros, y heterociclilo de 4-12 miembros se sustituyen
endientemente del grupo que consiste de R11, OR11,
ecciona independientemente del grupo que consiste
iembros, heteroarilo de 5-11 miembros, cicloalquilo
en donde cada R9 alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , y
yentes seleccionados independientemente del grupo
R13, SO2R13, C(O)NH2 , C(O)NHR13, C(O)N(R13)2 ,
Cl, Br y I; en donde cada R9 arilo de 6-10 miembros,
4-C11, y heterociclilo de 4-12 miembros se sustituyen
endientemente del grupo que consiste de R14, OR14,
R14, C(O)N(R14)2, NHC(O)R14, NHR14, N(R14)2, NH2,
la Fórmula (II), R9, en cada ocasión, se selecciona
teroarilo de 5-11 miembros, y heterociclilo de 4-12
lmente con uno o más sustituyentes seleccionados
cada R9 heteroarilo de 5-11 miembros y heterociclilo de 4-12 miembros se sustituye opcionalmente con uno ocasión, se selecciona independientemente del grupo qu 4-12 miembros; en donde cada R9 heteroarilo de 5-1 opcionalmente con uno o más oxo. En otra modalidad de alquilo C1-C6 ; en donde cada R9 alquilo C1-C6 se sustituy independientemente del grupo que consiste de R13 y F. independientemente alquilo C1-C6 ; en donde cada R9 alq
En una modalidad de la Fórmula (II), R10, en cada ocasi
En una modalidad de la Fórmula (II), R11, en cada ocasió de alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , arilo de C6-C10 miem cicloalquenilo C4-C11, y heteroarilo de 5-6 miembros; e opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionad C6 , OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br y I; en donde cada R11 4-12 miembros, cicloalquenilo C4-C11, y heteroarilo de sustituyentes seleccionados independientemente del gr En otra modalidad de la Fórmula (II), R11, en cada ocasi alquilo C1-C6 se sustituye opcionalmente con alcoxi C1-C
En una modalidad de la Fórmula (II), R12, en cada ocasió de alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , arilo de C6-C10 miem cicloalquenilo C4-C11, y heteroarilo de 5-6 miembros.
En una modalidad de la Fórmula (II), R13, en cada ocasió de alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , arilo de C3-C11, cicloalquenilo C4-C11, y heterociclilo de 4-12 mi alquinilo C2-C6 se sustituyen opcionalmente con uno o m que consiste de OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br y I; en do miembros, cicloalquilo C3-C11, cicloalquenilo C4-C11, y h uno o más sustituyentes seleccionados independiente heteroarilo de 5-6 miembros, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, ocasión, es arilo de C6-C10 miembros.
En una modalidad de la Fórmula (II), R14, en cada ocasió de alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , arilo de C3-C11, cicloalquenilo C4-C11, y heterociclilo de 4-12 mi alquinilo C2-C6 se sustituye opcionalmente con uno o má que consiste de alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , heteroarilo d NO2 , F, Cl, Br y I.
En una modalidad de la Fórmula (II),
R1 se selecciona del grupo que consiste de arilo d de 4-12 miembros; en donde el R1 arilo de 6-10 12 miembros se sustituye con dos o más susti consiste de R7 , OR7 , C(O)OR7, N(R7)2 , NH2 , CN,
R2 se selecciona independientemente del grupo
n es 0 o 1 ;
R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo cicloalquilo C3-C11, y heterociclilo de 4-12 miemb con uno o más sustituyentes seleccionados inde donde el R3 arilo de 6-10 miembros, heteroarilo miembros se sustituye opcionalmente con uno grupo que consiste de R9 , OR9 , C(O)R9 , C(O)OR9 y Br;
R4 se selecciona del grupo que consiste de hidró
R7 , en cada ocasión, se selecciona independiente 5-11 miembros, cicloalquilo C3-C11, y heterocicli sustituye opcionalmente con uno o más sustit consiste de alcoxi C1-C6 , cicloalquilo C3-C7 , O oxo. En otra modalidad de la Fórmula (II), R9, en cada siste de heteroarilo de 5-11 miembros y heterociclilo de mbros y heterociclilo de 4-12 miembros se sustituye órmula (II), R9 , en cada ocasión, es independientemente cionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados ra modalidad de la Fórmula (II), R9 , en cada ocasión, es C1-C6 no está sustituido.
independientemente alquilo C1-C4.
selecciona independientemente del grupo que consiste cicloalquilo C3-C11, heterociclilo de 4-12 miembros, nde cada R11 alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 se sustituye dependientemente del grupo que consiste de alcoxi C1-e C6-C10 miembros, cicloalquilo C3-C11, heterociclilo de miembros se sustituye opcionalmente con uno o más ue consiste de alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , F, Cl, Br y I. s independientemente alquilo C1-C6 ; en donde cada R11
selecciona independientemente del grupo que consiste cicloalquilo C3-C11, heterociclilo de 4-12 miembros,
selecciona independientemente del grupo que consiste 10 miembros, heteroarilo de 5-11 miembros, cicloalquilo s; en donde cada R13 alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , y tituyentes seleccionados independientemente del grupo ada R13 arilo de C6-C10 miembros, heteroarilo de 5-11 iclilo de 4-12 miembros se sustituye opcionalmente con del grupo que consiste de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 , I. En otra modalidad de la Fórmula (II), R13, en cada
selecciona independientemente del grupo que consiste 10 miembros, heteroarilo de 5-11 miembros, cicloalquilo s; en donde cada R14 alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , y tituyentes seleccionados independientemente del grupo miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, OH, oxo, CN,
miembros, heteroarilo de 5-11 miembros, y heterociclilo bros, heteroarilo de 5-11 miembros, y heterociclilo de 4­ tes seleccionados independientemente del grupo que y Br;
onsiste de R8 y C(O)OR8 ;
6 , arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-11 miembros, n donde el R3 alquilo C1-C6 se sustituye opcionalmente ientemente del grupo que consiste de fenilo, F, y Cl; en 1 miembros, cicloalquilo C3-C11, y heterociclilo de 4-12 s sustituyentes seleccionados independientemente del 2R9 , NHR9 , N(R9)2 , NH2 , C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2 , Cl,
y alquilo C1-C6 ;
e del grupo que consiste de alquilo C1-C6 , heteroarilo de 4-12 miembros; en donde cada R7 alquilo C1-C6 se es seleccionados independientemente del grupo que F; en donde cada R7 heteroarilo de 5-11 miembros, cicloalquilo C3-C11 y heterociclilo de 4-12 miembro seleccionados independientemente del grupo que c R8 es independientemente alquilo C1-C6 ;
R9, en cada ocasión, se selecciona independientem 5-11 miembros, y heterociclilo de 4-12 miembros; e con uno o más sustituyentes seleccionados indepe cada R9 heteroarilo de 5-11 miembros, y cada hete un oxo;
R11, en cada ocasión, es independientemente alq opcionalmente con un alcoxi C1-C6 ; y
R13, en cada ocasión, es independientemente arilo Los compuestos ejemplares de la Fórmula (II) incluyen, pe 1 -(5-bromo-2-metoxifenil)-W-(naftaleno-1 -sulfonil)cic 1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-W-(naftaleno-1-sulfonil) 1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-W-(2-metilquinolin 1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-W-(quinolina-5-su 1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-W-(naftaleno-1-su 1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-W-(1,2,3,4-tetrahi
1 -(2 ,6 -dimetoxifenil)-W-(naftaleno-1 -sulfonil)ciclopro 1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(naftaleno 1-(5-bromo-2-metoxifenil)-W-(1,2,3,4-tetrahidroquin 1-(5-ciclopropil-2-metoxifenil)-W-(naftaleno-1-sulfoni 1-(5-ciclopropil-2-metoxifenil)-W-(quinolina-5-sulfoni 1-{2-metoxi-5-[(propan-2-il)oxi]fenil}-W-(quinolina-5-1-(2-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-W-(naftaleno-1-sulfon 1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-W-(1,2,3,4-tetrahidroqu 1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-W-(quinolina-5-sulfonil) 1-(5-bromo-2-metoxifenil)-W-(quinolina-5-sulfonil)cic 1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-W-(pirazolo[1,5-a] 1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-W-(1-metil-1H-ind 1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-W-(1H-indol-4-sul W-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(trifluorometil) 1-(2,5-dimetoxifenil)-W-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopro 1-(2,5-dimetoxifenil)-W-(quinolina-5-sulfonil)ciclopro 1-[2-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(n 1-(5-etoxi-2-metoxifenil)-W-(quinolina-5-sulfonil)cicl e sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes siste de R11, OR11, NHR11 y C(O)OR11;
te del grupo que consiste de alquilo C1-C6 , heteroarilo de onde cada R9 alquilo C1-C6 se sustituye opcionalmente entemente del grupo que consiste de R13 y F; en donde iclilo de 4-12 miembros se sustituye opcionalmente con
C1-C6 ; en donde cada R11 alquilo C1-C6 se sustituye
C6-C10 miembros.
no se limitan a:
ropano-1 -carboxamida;
lopropano-1-carboxamida;
5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
nil)ciclopropano-1-carboxamida;
nil)ciclopropano-1-carboxamida;
quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
no-1 -carboxamida;
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
a-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
iclopropano-1-carboxamida;
clopropano-1-carboxamida;
fonil)ciclopropano-1-carboxamida;
iclopropano-1-carboxamida;
lina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
lopropano-1-carboxamida;
ropano-1-carboxamida;
idina-4-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
7-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
il)ciclopropano-1-carboxamida;
in-3-il]ciclopropano-1-carboxamida;
no-1-carboxamida;
o-1-carboxamida;
leno-1-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
opano-1-carboxamida;
1-[5-(cidobutiloxi)-2-metoxifenil]-N-(quinolina-5 1-(5-ferc-butil-2-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulf 1-[2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-N-(quinolina-5-1-[4-fluoro-2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-N-(qui 1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-N-(quinolina-1 -[5-(biciclo[1,1,1 ]pentan-1 -il)-2-metoxifenil]-N-( 1-(5-ferc-butil-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetrahid 1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)-N-(naftaleno-1-sulf 1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)-N-(quinolina-5-sulf 1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)-N-(1H-indol-4-sulfo 1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)-N-(2-metilquinolina 1-(2-metoxi-5-metilfenil)-N-(quinolina-5-sulfonil) 1-(2-etoxi-6-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil) 1-[2-(cidopropilmetoxi)-6-metoxifenil]-N-(quinoli 1-(6-metoxi-2,3-dimetilfenil)-N-(quinolina-5-sulf 1-(3-cidopropil-6-metoxi-2-metilfenil)-N-(quinoli N-(1 H-indol-4-sulfonil)-1 -(2-metoxi-5-metilfenil)c 1-[2-metoxi-6-(propan-2-il)fenil]-N-(quinolina-5-1-(2-ciclobutil-6-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulf 1-[2-metoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-N-(qui N-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-(2-metoxi-5-metilfen 1-(5-cidobutil-2-metoxifenil)-N-(2,3-dihidro-1H-i 1 -(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1 H-indol-4-sulfo 1-(5-ddobutil-2-metoxifenil)-N-(1H-indazol-4-su 1-[2-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-1 -(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1 -metil-1 H-indol 1 -(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1 -metil-1 H-indol 1-(5-ddobutil-2-metoxifenil)-N-(1-metiMH-inda 1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(pirazolo[1,5-a]pi 1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(2-metilquinolina 1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(2-metilquinolina 1-(2-metoxi-5-metilfenil)-N-(2-metilquinolina-5-s 1-[5-(difluorometoxi)-2-metoxifenil]-N-(quinolina lfonil)ddopropano-1-carboxamida;
l)ddopropano-1-carboxamida;
fonil)ddopropano-1-carboxamida;
na-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
lfonil)ddopropano-1-carboxamida;
nolina-5-sulfonil)cidopropano-1 -carboxamida;
uinolina-5-sulfonil)cidopropano-1-carboxamida; l)ddopropano-1-carboxamida;
l)ddopropano-1-carboxamida;
cidopropano-1-carboxamida;
sulfonil)cidopropano-1-carboxamida;
opropano-1-carboxamida;
opropano-1-carboxamida;
-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
l)ddopropano-1-carboxamida;
5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
propano-1 -carboxamida;
onil)ciclopropano-1-carboxamida;
)ciclopropano-1-carboxamida;
na-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
dopropano-1-carboxamida;
l-4-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
cidopropano-1 -carboxamida;
nil)ddopropano-1-carboxamida;
uinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; sulfonil)cidopropano-1 -carboxamida;
sulfonil)cidopropano-1 -carboxamida;
7-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ina-4-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
nil)ciclopropano-1-carboxamida;
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(2,6-dietoxifenil)-W-(quinolina-5-sulfonil)cidopro W-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-(5-ddobutil-2-m 1-(5-cidopropil-2-metoxifenil)-W-(2-metilquinolina-1-(5-etoxi-2-metoxifenil)-W-(2-metilquinolina-5-sul 1-(5-ferc-butil-2-metoxifenil)-W-(2-metilquinolina-5 1-[2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-W-(2-metilquinoli 1-[2-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-1-{2-metoxi-5-[1-(metoximatil)cidopropil]fenil}-W-( 1-{2-metoxi-5-[1-(metoximatil)ddopropil]fenil}-W-( 1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]fenil}-W-(quinolina-5-1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]fenil}-W-(2-metilquin W-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-(2-metoxi-5-me 1-(4-ddobutil-2,6-dimetoxifenil)-W-(quinolina-5-su W-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-(2,5-dimetilfenil 1-(2-etoxi-5-metilfenil)-W-(quinolina-5-sulfonil)ddo 1-(2-etoxi-5-metilfenil)-W-(2-metilquinolina-5-sulfo 1-(5-etil-2-metoxifenil)-W-(2-metilquinolina-5-sulfo 1-{2-metoxi-5-[1-(metilamino)ddopropil]fenil}-W-( 1-(4-ddobutil-2,6-dimetoxifenil)-W-(1H-indol-4-sul W-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(pro 1-[2-metoxi-5-(1-metoxiddobutil)fenil]-W-(quinolin W-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-(2-etoxi-5-metilf 1-[2-metoxi-5-(oxetan-3-il)fenil]-W-(quinolina-5-su 1 -(2-etoxi-5-metilfenil)-W-(2-metil-1 H-indol-4-sulfo W-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(2-1-{5-metil-2-[(oxetan-3-il)oxi]fenil}-W-(quinolina-5-1-[5-etil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W-(1H-indaz 1-(2-{[(2R)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-metilfenil)-W-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-[5-metil-2-(2-m W-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(pro W-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-[5-etil-2-(2-metil 1-[2-etoxi-5-(2-etoxipropan-2-il)fenil]-W-(quinolina 1-[2-(difluorometoxi)-5-metilfenil]-W-(quinolina-5-s -1-carboxamida;
ifenil)ddopropano-1-carboxamida;
lfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ddopropano-1-carboxamida;
nil)cidopropano-1-carboxamida;
sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
etilquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida; lina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
tilquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida; nil)ddopropano-1-carboxamida;
5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
il)ddopropano-1-carboxamida;
)ddopropano-1-carboxamida;
ropano-1-carboxamida;
ano-1-carboxamida;
dopropano-1-carboxamida;
dopropano-1-carboxamida;
lina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ddopropano-1-carboxamida;
-il)oxi]fenil}ddopropano-1-carboxamida;
ulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ddopropano-1-carboxamida;
)ddopropano-1-carboxamida;
opropano-1 -carboxamida;
ropoxi)piridin-4-il]ddopropano-1-carboxamida;
nil)ddopropano-1-carboxamida;
sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
inolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
poxi)piridin-3-il]ddopropano-1-carboxamida;
-il)oxi]piridin-3-il}ddopropano-1-carboxamida;
oxi)piridin-3-il]ddopropano-1-carboxamida;
lfonil)cidopropano-1-carboxamida;
il)ddopropano-1-carboxamida;
-[2-etoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil]-W-(q -[2-etoxi-5-(1-metoxiddobutil)fenil]-W-(quinolina-5--[2-etoxi-5-(2-etoxipropan-2-il)fenil]-W-(2-metilquin -[2-etoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-W-(2-metilqu -[2-etoxi-5-(1-metoxiddobutil)fenil]-W-(2-metilquino -{5-metil-2-[(oxetan-3-il)oxi]fenil}-W-(2-metilquinoli -(2-{[(2R)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-metilfenil)-W-( -[3-(dimetilamino)-6-(2-metilpropoxi)piridin-2-il]-W--[5-(dimetilamino)-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W--[2-metoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil]-W-( -(5-etil-2-{[(2R)-1-metoxipropan-2-il]oxi}fenil)-W-(q -(5-etil-2-{[(2R)-1-metoxipropan-2-il]oxi}fenil)-W-(2--{2-[(2S)-2-metoxipropoxi]-5-metilfenil}-W-(quinolin -{2-[(2S)-2-metoxipropoxi]-5-metilfenil}-W-(2-metilq -{2-[(2R)-2-metoxipropoxi]-5-metilfenil}-W-(quinolin -{2-[(2R)-2-metoxipropoxi]-5-metilfenil}-W-(2-metil -(5-etil-2-{[(3S)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-W-(quinolina-5 -(5-etil-2-{[(3R)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-W-(quinolina-5 -(5-etil-2-{[(3R)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-W-(2-metilquin -(5-metil-2-{[(3R)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-W-(quinolina -(5-metil-2-{[(3R)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-W-(2-metilq -(5-metil-2-{[(3S)-oxolan-3-il]oxilfenil)-W-(2-metilqui -(3-metoxi-4-metilfenil)-W-(naftaleno-1 -sulfonil)ciclo -(1-etil-3-metiMR-pirazol-5-il)-W-(naftalcnc-1-sulfo -(1-etil-5-metiMH-pirazol-3-il)-W-(naftaleno-1-sulfo -[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(quinolina -[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(1,2,3,4-t -[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(2-metilqu -(2-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-W-(1,2,3,4-tetrahidro -(5-ddobutil-2-metoxipiridin-3-il)-W-(1-metiMR-ben -(5-ddobutil-2-metoxipiridin-3-il)-W-(1-metiMR-ind -(5-ddobutil-2-metoxipiridin-3-il)-W-(1-metiMR-ind -(5-ddobutil-2-metoxipiridin-3-il)-W-(1H-indazol-4na-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
nil)ddopropano-1-carboxamida;
-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
a-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
tilquinolina-5-sulfonil)cidopropano-1-carboxamida; olina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
etilquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida; olina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
na-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
lquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ulfonil)cidopropano-1-carboxamida;
lina-5-sulfonil)cidopropano-1-carboxamida;
ulfonil)cidopropano-1-carboxamida;
lina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
onil)ddopropano-1-carboxamida;
onil)ddopropano-1-carboxamida;
-5-sulfonil)cidopropano-1-carboxamida;
lfonil)ddopropano-1-carboxamida;
na-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
a-5-sulfonil)cidopropano-1-carboxamida;
ano-1 -carboxamida;
opropano-1-carboxamida;
opropano-1-carboxamida;
lfonil)ddopropano-1-carboxamida;
idroquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida; na-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
line-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
azol-7-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
7-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
il)ddopropano-1-carboxamida;
1-(5-ddobutil-2-metoxipiridin-3-il)-W-(3-metilimidazo 1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(1-metiM 1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(1-metiM 1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(3-metilim 1-{2-metoxi-5-[(oxolan-3-il)oxi]fenil}-W-(quinolina-5-1-[2-doro-5-(trifluorometoxi)fenil]-W-(quinolina-5-sul 1-[2-doro-5-(trifluorometoxi)fenil]-W-(1,2,3,4-tetrahid 1-[2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-W-(1,2,3,4-tetrahidr 1-[4-fluoro-2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-W-(1,2,3,4-1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-W-(1,2,3,4-tetrahi metil 1-(4-metoxi-3-{1-[(quinolina-5-sulfonil)carbam metil 4-metoxi-3-{1-[(quinolina-5-sulfonil)carbamoil]c metil 4-metoxi-3-{1-[(naftaleno-1-sulfonil)carbamoil]c 1-(5-ddobutil-2-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-W-(2-metil 1-(5-bromo-2-metoxifenil)-W-(1-metil-2,3-dihidro-1H 1-(2-metoxi-6-metilfenil)-W-(quinolina-5-sulfonil)ddo 1-(6-metoxi-2,3-dimetilfenil)-W-(1,2,3,4-tetrahidroqui 1-(3-ddopropil-6-metoxi-2-metilfenil)-W-(1,2,3,4-tetr 1-(5-ddobutil-2-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-W-(1,2,3,4 carboxamida;
1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)-W-(2-metilquinolina-8-s 1-(5-ddobutil-2-metoxifenil)-W-(1-metil-2,3-dihidro-1 1-(5-ddobutil-2-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-W-(1-meti 1-(5-ddobutil-2-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-W-(1-meti 1-(5-ddobutil-2-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-W-(1-meti 1-(5-ddobutil-2-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-W-(2-metil
1 -(2 -metoxi-6 -metilfenil)-W-(2 -metilquinolina-8 -sulfo 1-(2-ddobutil-5-metoxifenil)-W-(quinolina-5-sulfonil) 1-(2-ddobutil-5-metoxifenil)-W-(2-metilquinolina-5-s 1-[5-(hidroximatil)-2-metoxifenil]-W-(quinolina-5-sulf 1-[2-metoxi-5-(metoximatil)fenil]-W-(quinolina-5-sulf 1-(2-metoxi-6-metilfenil)-W-(2-metilquinolina-5-sulfo 1-(6-metoxi-2,3-dimetilfenil)-W-(2-metilquinolina-5-s 1-(3-ddopropil-6-metoxi-2-metilfenil)-W-(2-metilquin a]piridina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ol-7-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ol-4-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
[1,2-a]piridina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida; il)ddopropano-1-carboxamida;
ddopropano-1-carboxamida;
inolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
olina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
hidroquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida; inolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
opropil}fenil)ddopropano-1-carboxilato;
ropil}benzoato;
ropil}benzoato;
lina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
l-4-sulfonil)cidopropano-1-carboxamida;
no-1-carboxamida;
a-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
oquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
hidroquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-
il)cidopropano-1-carboxamida;
dol-4-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ndol-4-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ndol-7-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ndazol-7-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
lina-8-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
opropano-1 -carboxamida;
ropano-1-carboxamida;
il)ddopropano-1-carboxamida;
idopropano-1-carboxamida;
dopropano-1-carboxamida;
opropano-1-carboxamida;
il)ddopropano-1-carboxamida;
-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
1-(2-metoxi-6-metilfenil)-N-(1,2,3,4-tetrahidroquinol 1-(3-doro-2,6-dimetoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil) 1-(5-metoxi-2-metilfenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ddo 1-(2-ddopropil-6-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfoni 1-[5-metoxi-2-(propan-2-il)fenil]-N-(quinolina-5-sulf 1-(5-metoxi-2-propilfenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)dd 1-(2-cidopropil-6-metoxifenil)-N-(2-metilquinolina-5 1-(5-etil-2-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ddop 1-(2-metoxi-4-metilfenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ddo 1-(2-metoxi-3-metilfenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ddo 1-(4-ddobutil-2,6-dimetoxifenil)-W-(1-metiMH-indol 1-(4-ddobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(1-metiMH-indol 1-(4-ddobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(1-metiMH-inda 1-(4-ddobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(pirazolo[1,5-a]pi 1-(4-ddobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(2-metilquinolina W-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-(4-ddobutil-2,6-d N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-(5-etil-2-metoxife 1-(5-etil-2-metoxifenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ddo 1-(2-etil-6-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ddop 1-(2-etoxi-5-metilfenil)-N(1H-indazol-4-sulfonil)ddo W-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(propan-2-il) 1-(4-ddobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(1H-indazol-4-su N-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-(6-metoxi-2,3-dimetilfen 1-(3-cidopropil-6-metoxi-2-metilfenil)-N-(1H-indazo N-(1 H-indol-4-sulfonil)-1 -{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi] 1-(2,5-dimetilfenil)-N-(1H-indol-4-sulfonil)ddopropa 1-(2-ddopropil-6-metoxifenil)-N-(1H-indazol-4-sulfo N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-{2-metoxi-5-[1-( 1-(2-etoxi-5-metilfenil)-N-(2-metoxiquinolina-5-sulfo 1-(2-etoxi-5-metilfenil)-N-[2-(metilamino)quinolina-5 1-(2-etoxi-5-metilfenil)-N-(1H-indol-4-sulfoni)ddopr 1-[2-metoxi-5-(2,2,2-trifluoro-1-metoxietil)fenil]-N-(q 1-[2-metoxi-5-(1-metoxietil)fenil]-N-(quinolina-5-sulf -5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
propano-1-carboxamida;
pano-1-carboxamida;
dopropano-1-carboxamida;
)ddopropano-1-carboxamida;
opano-1-carboxamida;
lfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ano-1-carboxamida;
pano-1-carboxamida;
pano-1-carboxamida;
ulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
7-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
na-4-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
toxifenil)ddopropano-1-carboxamida;
dopropano-1-carboxamida;
pano-1-carboxamida;
ano-1-carboxamida;
ano-1-carboxamida;
fenil}ddopropano-1-carboxamida;
il)ddopropano-1-carboxamida;
dopropano-1-carboxamida;
sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
il}ciclopropano-1 -carboxamida;
1-carboxamida;
ddopropano-1-carboxamida;
ximatil)ddopropil]fenil}ddopropano-1-carboxamida; ciclopropano-1-carboxamida;
lfonil]ciclopropano-1-carboxamida;
no-1-carboxamida;
olina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
l)ciclopropano-1-carboxamida;
W-(1 H-indol-4-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(2-metoxiprop 1-[2-metoxi-5-(3-metiloxetan-3-il)fenil]-W-(quinolina W-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(oxeta W-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(2-metilpro 1-(2-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-metilfenil)-W-1-[5-ddopropil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W-(2-1-[5-ddobutil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W-(2-m 1-{5-ddopropil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(2-1-[5-(2-etoxipropan-2-il)-2-metoxifenil]-W-(quinolina 1-[2-etoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-W-(quinolin 1-[2-(difluorometoxi)-5-etilfenil]-W-(quinolina-5-sulf 1-[2-metoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-W-(2-metil 1-[2-metoxi-5-(1-metoxiddobutil)fenil]-W-(2-metilqu 1-[2-(difluorometoxi)-5-metilfenil]-W-(2-metilquinoli 1-[5-doro-2-(difluorometoxi)fenil]-W-(2-metilquinoli 1-[2-(difluorometoxi)-5-etilfenil]-W-(2-metilquinolina 1-(2-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-metilfenil)-W-1-[2-etoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil]-W-(2 1-[2-(difluorometoxi)-5-(2-etoxipropan-2-il)fenil]-W-1-[2-(difluorometoxi)-5-(2-etoxipropan-2-il)fenil]-W-1-[2-(difluorometoxi)-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-1-[2-(difluorometoxi)-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-1-[5-(1-etoxi-2-metilpropan-2-il)-2-metoxifenil]-W-(q 1-[5-(1-etoxi-2-metilpropan-2-il)-2-metoxifenil]-W-(2 1-[5-(dimetilamino)-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W 1-[2-metoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil]-W-1-(5-etil-2-{[(3S)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-W-(2-metilqui 1-(5-metil-2-{[(3S)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-W-(quinolin W-(bencenosulfonil)-1-(2,4-didorofenil)dclopropano 1-(2,4-didorofenil)-W-(2,3-dihidro-1H-indeno-5-sulf W-(4-clorobenceno-1-sulfonil)-1-(2,4-didorofenil)dd metil 5-{[1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carbonil] 1-(2,4-diclorofenil)-W-(3,5-dimetiM,2-oxazol-4-sulf il)fenil]cidopropano-1-carboxamida;
lfonil)ddopropano-1-carboxamida;
)oxi]fenil}cidopropano-1-carboxamida;
iridin-4-il]ddopropano-1-carboxamida;
olina-5-sulfonil)cidopropano-1-carboxamida;
iquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
uinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
xiquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
lfonil)dclopropano-1-carboxamida;
lfonil)ddopropano-1-carboxamida;
dopropano-1-carboxamida;
lina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
a-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
lfonil)ddopropano-1-carboxamida;
tilquinolina-5-sulfonil)cidopropano-1-carboxamida; ilquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
lina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
tilquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
inolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
etilquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida; na-5-sulfonil)dclopropano-1-carboxamida;
lquinolina-5-sulfonil)cidopropano-1-carboxamida;
olina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
etilquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida; -5-sulfonil)cidopropano-1-carboxamida;
lfonil)cidopropano-1-carboxamida;
rboxamida;
dopropano-1-carboxamida;
ano-1-carboxamida;
oil}-4-metoxitiofeno-3-carboxilato;
dopropano-1-carboxamida;
1-(2,4-didorofenil)-W-[2-(trifluorometoxi)benc 1-(2,4-didorofenil)-W-[4-(trifluorometoxi)benc 1-(2,4-didorofenil)-W-[3-(trifluorometil)bence 1-(2,4-didorofenil)-W-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)b 1-(2,4-didorofenil)-W-[5-(1,2-oxazol-5-il)tiofe 1-(2,4-didorofenil)-W-[4-(pirrolidina-1-sulfbnil W-(4-clorobenceno-1-sulfonil)-1-(2,4-didorof 1-(2,4-didorofenil)-W-{4-[(propan-2-il)oxi]ben 1-(2,4-didorofenil)-W-[6-(morfolin-4-il)piridina bencil 4-{[1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-c 1-(2,4-diclorofenil)-W-(4-metoxibenceno-1-su 1-(2,4-didorofenil)-W-(3,4-dimetoxibenceno-W-(3-dorobenceno-1-sulfonil)-1-(2,4-didorofe 1-(2,4-didorofenil)-W-(naftaleno-2-sulfonil)cid W-(cidopropanosulfonil)-1-(2,4-didorofenil)d W-(bencenosulfonil)-1-(3,4-didorofenil)cidopr 1-(2,4-didorofenil)-W-(1,1-dioxo-1A6-tiolane-3 1-(2,4-didorofenil)-W-(4-metilbenceno-1-sulf W-(2-dano-5-fluorobenceno-1-sulfonil)-1-(2,4 1-(2,4-didorofenil)-W-(piridina-3-sulfonil)cido W-(6-doropiridina-3-sulfonil)-1-(2,4-didorofen metil 5-{[1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-ca W-(5-bromotiofeno-2-sulfonil)-1-(2,4-didorofe 1-(2,4-didorofenil)-W-[3-(trifluorometoxi)benc metil 2-{[1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-ca metil 4-cloro-2-{[1 -(2,4-diclorofenil)ciclopropa ácido 2-{[1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-c ácido 4-cloro-2-{[1-(2,4-diclorofenil)cicloprop bencil 4-{[1-(3,4-diclorofenil)ciclopropano-1-c 1-(2,4-didorofenil)-W-(piperidina-4-sulfonil)ci W-(1-acetilpiperidina-4-sulfonil)-1-(2,4-didoro 1-(2,4-didorofenil)-W-[1-(3-fenilpropanoil)pip íerc-butil 4-{[1-(2,4-diclorofenil)ciclopropanoo-1-sulfonil]cidopropano-1-carboxamida;
o-1-sulfonil]cidopropano-1-carboxamida;
1-sulfonil]cidopropano-1-carboxamida;
ceno-1-sulfonil]cidopropano-1-carboxamida; 2-sulfonil]cidopropano-1-carboxamida;
nceno-1-sulfbnil]cidopropano-1-carboxamida; )-W-metilddopropano-1-carboxamida;
o-1-sulfonil}cidopropano-1-carboxamida;
sulfonil]cidopropano-1-carboxamida;
onil]sulfamoil}piperidina-1-carboxilato;
nil)ddopropano-1-carboxamida;
lfonil)cidopropano-1-carboxamida;
)cidopropano-1-carboxamida;
ropano-1-carboxamida;
ropano-1-carboxamida;
ano-1-carboxamida;
lfonil)cidopropano-1-carboxamida;
)cidopropano-1-carboxamida;
dorofenil)cidopropano-1-carboxamida;
pano-1-carboxamida;
idopropano-1-carboxamida;
nil]sulfamoil}furan-2-carboxilato;
)cidopropano-1-carboxamida;
o-1-sulfonil]cidopropano-1-carboxamida;
nil]sulfamoil}benzoato;
1 -carbonil]sulfamoil}benzoato;
onil]sulfamoil}benzoico;
-1-carbonil]sulfamoil}benzoico;
onil]sulfamoil}piperidina-1-carboxilato;
ropano-1-carboxamida;
il)cidopropano-1-carboxamida;
ina-4-sulfonil]ddopropano-1-carboxamida;
arbonil]sulfamoil}piperidina-1-carboxilato; 1-(2,4-diclorofenil)-W-(2-metilbenceno-1-sulfonil)ddo 1-(2,2-difluoro-2H-1,3-benzodioxol-5-il)-W-(naftaleno 1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(pirazolo[1 1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(1-metiMH 1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(1-metiMH W-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(trifluorometil 1-(5-ciano-2-metoxifenil)-W-(quinolina-5-sulfonil)ddo 1-(5-ciano-2-metoxifenil)-W-(1,2,3,4-tetrahidroquinoli 1-[5-(bicido[1,1,1]pentan-1-il)-2-metoxifenil]-W-(1,2,3 carboxamida;
1-(2-metoxi-6-metilfenil)-W-(1-metiMH-indol-4-sulfon 1-(3,5-didoro-2,6-dimetoxifenil)-W-(quinolina-5-sulfo 1-(2,4-diclorofenil)-W-(fenilmetanosulfonil)ddopropan 1-(2,4-didorofenil)-W-(trifluorometanosulfonil)ddopro 1-(2,4-didorofenil)-W-(2,2,2-trifluoroetanosulfonil)dd 1-(2,4-diclorofenil)-W-(propano-1-sulfonil)ddopropan W-(3-doropropano-1-sulfonil)-1-(2,4-didorofenil)ddo 1-(2,4-diclorofenil)-W-(propano-2-sulfonil)ddopropan 1-(3,4-diclorofenil)-W-(fenilmetanosulfonil)ddopropan W-(pentano-3-sulfonil)-1-fenilcidopropano-1-carboxa (quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(4-ddobutil-2,6-dimetoxifenil)-W-(1-metiMH-benzi 1-(3-metoxi-6-metilpiridin-2-il)-W-(quinolina-5-sulfonil 1-(3-metoxi-6-metilpiridin-2-il)-W-(naftaleno-1-sulfoni 1-(3-metoxi-6-metilpiridin-2-il)-W-(2-metilquinolina-5-1-(2,5-dimetilfenil)-W-(1H-indazol-4-sulfonil)ddoprop 1-[2-metoxi-5-(3-metoxioxetan-3-il)fenil]-W-(quinolin 1-{2-metoxi-5-[(3-2H)oxetan-3-il]fenil}-W-(quinolina-5 W-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-[5-metil-2-(2-metilpropoxi W-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(propan-2-il)o 1-(2-etil-6-metoxifenil)-W-(1H-indazol-4-sulfonil)ddop 1-(2-etil-6-metoxifenil)-W-(2-metilquinolina-5-sulfonil) W-[2-(dimetilamino)quinolina-5-sulfonil]-1-(2-etoxi-5ano-1-carboxamida;
ulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
]piridina-4-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
zimidazol-7-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
azol-7-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
din-3-il]ddopropano-1-carboxamida;
ano-1-carboxamida;
-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
trahidroquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-
opropano-1-carboxamida;
opropano-1-carboxamida;
carboxamida;
-1-carboxamida;
ano-1-carboxamida;
arboxamida;
no-1-carboxamida;
arboxamida;
carboxamida;
; 1-[2-metoxi-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]-W-
zol-7-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
propano-1-carboxamida;
propano-1-carboxamida;
nil)ddopropano-1-carboxamida;
1-carboxamida;
ulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
onil)ddopropano-1-carboxamida;
din-3-il]ddopropano-1-carboxamida;
idin-3-il}ddopropano-1-carboxamida;
no-1-carboxamida;
propano-1-carboxamida;
fenil)cidopropano-1-carboxamida;
1-{5-bromo-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(quinolin [(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(l,2,3,4-tetrahidroquin 1-(5-doro-2-metoxipiridin-3-il)-W-(naftaleno-1-sulfonil 1-[2-propil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(quinolina-5 1-[2-ddopropil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(quinoli 1-[2-ddopropil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(1,2,3,4 carboxamida;
1-[2-(propan-2-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(quin 1-[2-propil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(1,2,3,4-tetr 1-[2-(propan-2-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(1,2, carboxamida;
1-[2-ddobutil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(1,2,3,4-t 1-[2-ddobutil-6-(trifiuorometil)piridin-3-il]-W-(naftalen 1-[2-ddopropil-5-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W-(quino 1-{5-etil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(quinolina-5 1-{5-etil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(1,2,3,4-tetr 1-[2-(pirrolidin-1-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(qui 1-{2-metoxi-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-4-il}-W-(quinoli 1-{6-metoxi-4-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(quinoli 1-{6-metoxi-4-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(2-metil 1-[2-metoxi-5-(2-metilpropoxi)piridin-4-il]-W-(quinolin 1-[2-metoxi-5-(2-metilpropoxi)piridin-4-il]-W-(2-metilq W-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(2-metilpropoxi) 1-{5-ddobutil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(quino 1-{5-ddobutil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(2-met 1-{5-ddobutil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(1H-in 1-{2-ddobutil-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-4-il}-W-(quino 1-{2-ddobutil-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-4-il}-W-(2-met 1-{2-ddobutil-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-4-il}-W-(1H-in 1-[5-ddobutil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-W-(quinolin 1-[5-ddobutil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-W-(2-metilq 1-[5-ddobutil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-W-(1H-indol 1-[5-ddobutil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-W-(1,2,3,4-t 1-[5-ddopropil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-W-(quinoli 1-[5-ddopropil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-W-(2-metil sulfonil)ddopropano-1-carboxamida 1-{5-bromo--5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
propano-1-carboxamida
nil)ddopropano-1-carboxamida;
sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
hidroquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-
-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
oquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
trahidroquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-
idroquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida; ulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
nil)ddopropano-1-carboxamida;
oquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
a-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
lina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
in-4-il]ddopropano-1-carboxamida;
-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
olina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
olina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
lfonil)ddopropano-1-carboxamida;
idroquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida; sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
lina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida; 1-[5-ddopropil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-W-(1H-in 1-[5-doro-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-W-(quinolina-1-[5-doro-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-W-(2-metilqui 1-[5-etil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-W-(1H-indol-4-s 1-{6-ddobutil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-W-(1H-1-{6-ddobutil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-W-(qui 1-{5-etil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(2-metilqu 1-{5-etil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(1H-indol-1-[5-metil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W-(quinolin 1-[5-metil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W-(2-metilq W-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[5-metil-2-(2-metilpropoxi) 1-[5-etil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W-(quinolina-1-[5-etil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W-(2-metilqui 1-[5-etil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W-(1H-indol-4 1-[5-ddopropil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W-(qui 1-[5-ddopropil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W-(2-1-[5-ddopropil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W-(1H-1-[5-ddobutil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W-(quin 1-[5-ddobutil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W-(1H-i 1-[5-ddobutil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W-(2-m 1-{6-etil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-W-(2-metilqu 1-{6-etil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-W-(quinolina 1-{6-etil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-W-(1H-indol-1-[5-ddobutil-2-(4-metoxipiperidin-1-il)piridin-3-il]-1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(2-metil W-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(propan-2-il)ox 1-{5-ddopropil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(2-1-{5-ddopropil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(1 1-{2-[(propan-2-il)oxi]-5-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il}-W W-(2-metilquinolina-5-sulfonil)-1-{2-[(propan-2-il)ox W-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{2-[(propan-2-il)oxi]-5-(pir 1-{2,5-bis[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(quinolina-1-{2,5-bis[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(1H-indol4-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
lfonil)ddopropano-1-carboxamida;
a-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
nil)ddopropano-1-carboxamida;
l-4-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
a-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
lfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
lina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
in-3-il]ddopropano-1-carboxamida;
lfonil)ddopropano-1-carboxamida;
a-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
fonil)ddopropano-1-carboxamida;
a-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
uinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
l-4-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
-4-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
inolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
lfonil)ddopropano-1-carboxamida;
-indol-4-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
olina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
din-3-il}ddopropano-1-carboxamida;
lquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ol-4-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
inolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
(pirrolidin-1-il)piridin-3-il}ddopropano-1-carboxamida; in-1-il)piridin-3-il}ddopropano-1-carboxamida;
lfonil)ddopropano-1-carboxamida;
fonil)ddopropano-1-carboxamida;
1-{2,5-bis[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W(2-metilquino 1-[2-(2-metilpropoxi)-5-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-W-( 1-[2-(2-metilpropoxi)-5-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-W-( W-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-(2-metilpropoxi)-5-(pirroli 1-{5-(dimetilamino)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-1-{5-(dimetilamino)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-1-{5-(dimetilamino)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-1-{5-metoxi-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(quinoli W-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{5-metoxi-2-[(propan-2-il)ox 1-{5-metoxi-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(2-metil 1-[5-metoxi-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W-(quinolin W-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[5-metoxi-2-(2-metilpropoxi 1-[5-metoxi-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W-(2-metilq 1-{6-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(quinolina 1-{6-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(2-metilq W-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{6-metil-2-[(propan-2-il)oxi] 1-{5-(azetidin-1-il)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-( 1-{5-(azetidin-1-il)-2-|(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-( 1-{5-(azetidin-1-il)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-( 1-{6-(2-metilpropoxi)-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-1-[2-(ddopropilmetoxi)-5-metoxipiridin-3-il]-W-(quinol 1-[2-(ddopropilmetoxi)-5-metoxipiridin-3-il]-W-(1H-in W-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{6-(2-metilpropoxi)-3-[(prop 1-{6-(2-metilpropoxi)-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-1-[5-(ddopropilmetoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-W-(quinol 1-[2-(ddopropilmetoxi)-5-metoxipiridin-3-il]-W-(2-met 1-[5-(ddopropilmetoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-W-(2-met 1-[5-ddobutil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-W-(2-metil 1-[5-(ddopropilmetoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-W-(1H-in 1-[2-(ddopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il]-W-(quinolin 1-[2-(ddopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il]-W-(1H-indo 1-[5-ddobutil-2-(ddopropilmetoxi)piridin-3-il]-W-(1H-i 1-[5-ddobutil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-W-(1H-ind -sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
lina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ilquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
-il)piridin-3-il]ddopropano-1-carboxamida;
olina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
etilquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida; ndol-4-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
in-3-il}ddopropano-1-carboxamida;
lina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
in-3-il]ddopropano-1-carboxamida;
ina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
lfonil)ddopropano-1-carboxamida;
na-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
-3-il}ddopropano-1-carboxamida;
lina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
tilquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
dol-4-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
inolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
il)oxi]piridin-2-il}ddopropano-1-carboxamida;
etilquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida; -sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
olina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
olina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
lina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
4-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
1-[5-ddobutil-2-(ddopropilmetoxi)piridin-3-il]-W-(qui 1-[2-(ddopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il]-W-(2-metil 1-(5-etil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1-il}piridin-3-1 -(5-ciclobutil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1 -il}piri carboxamida;
1-(5-ddobutil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1-il}piri carboxamida;
1-[2-(ddopropilmetoxi)-5-etilpiridin-3-il]-W-(quinolin 1-[2-(ddopropilmetoxi)-5-etilpiridin-3-il]-W-(2-metilq 1-[2-(ddopropilmetoxi)-5-etilpiridin-3-il]-W-(1H-indol 1-[5-etil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-W-(1H-indol-4-1-[5-ddobutil-2-(ddopropilmetoxi)piridin-3-il]-W-(2-1-[5-ddobutil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-W-(quinol 1-[5-etil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-W-(quinolina-5 1-(5-ddobutil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1-il}piri carboxamida;
1-(5-ddobutil-2-etoxipiridin-3-il)-W-(quinolina-5-sulf 1-(5-ddobutil-2-etoxipiridin-3-il)-W-(2-metilquinolina 1-(2-etoxi-5-etilpiridin-3-il)-W-(quinolina-5-sulfonil)d 1-(2-etoxi-5-etilpiridin-3-il)-W-(2-metilquinolina-5-sul 1-{5-ddobutil-2-[4-(metoximatil)piperidin-1-il]piridin-1-{5-[1-(metoximatil)ddopropil]-2-[(propan-2-il)oxi]pi carboxamida;
1-{5-etil-2-[4-(metoximatil)piperidin-1-il]piridin-3-il}-1-{5-ddobutil-2-[4-(metoximatil)piperidin-1-il]piridin-1-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-W-(naftaleno-1-sulfonil W-(naftaleno-1-sulfonil)-1-{2-[(propan-2-il)oxi]piridin 1-{2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(quinolina-5-sulf 1-{2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(1,2,3,4-tetrahid 1-[5-doro-2-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(naftaleno-1-(5-doro-2-metoxipiridin-4-il)-W-(quinolina-5-sulfon 1-(5-doro-2-metoxipiridin-4-il)-W-(1,2,3,4-tetrahidro 1-[5-metil-2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]-W-(quinolina-5 1-[5-metil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]-W-(quinolina-1-[2-metoxi-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(quinolina a-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
olina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
-(1H-indol-4-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
-il)-W-(1 H-indol-4-sulfonil)cidopropano-1 -
-il)-W-(quinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-
ulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
lfonil)ddopropano-1-carboxamida;
nil)ddopropano-1-carboxamida;
uinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
nil)ddopropano-1-carboxamida;
-il)-W-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-
dopropano-1-carboxamida;
lfonil)ddopropano-1-carboxamida;
pano-1-carboxamida;
)ddopropano-1-carboxamida;
W-(1H-indol-4-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida; -3-il}-W-(naftaleno-1-sulfonil)ddopropano-1-
-indol-4-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
W-(quinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida; propano-1-carboxamida;
ddopropano-1-carboxamida;
ddopropano-1-carboxamida;
inolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
fonil)ddopropano-1-carboxamida;
opropano-1-carboxamida;
lina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
onil)ddopropano-1-carboxamida;
onil)ddopropano-1-carboxamida;
ulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
1-[2-(dimetilamino)-5-metilpiridin-4-il]-W-(quinolina-1-[2-metoxi-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(1,2,3,4-t 1-(2-metoxi-5-metilpiridin-4-il)-W-(quinolina-5-sulfon 1-[2-ddobutil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(quinoli 1-(2-ddopropil-5-metoxipiridin-3-il)-W-(quinolina-5-1-{2-etil-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(quinolina 1-(2-etil-5-metoxipiridin-3-il)-W-(quinolina-5-sulfonil 1-[6-(dimetilamino)-2-metoxipiridin-3-il]-W-(quinolin 1-(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)-W-(naftaleno-1-sulfo 1-(4-etilpiridin-3-il)-W-(naftaleno-1-sulfonil)ddoprop 1-(4-etilpiridin-3-il)-W-(1,2,3,4-tetrahidroquinolina-5 1-(6-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-W-(naftaleno-1-sulfo 1-(6-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-W-(quinolina-5-sulfo 1-{6-metoxi-4-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(1,2,3 carboxamida;
1-{5-ddobutil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(1,2, carboxamida;
1-{2-ddobutil-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-4-il}-W-(1,2, carboxamida;
1-{5-ddobutil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-W-(qui 1-[5-ddobutil-2-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-W-(quinoli 1-[5-ddopropil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-W-(1,2,3 carboxamida;
1-[5-etil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-W-(quinolina-5-1-[5-etil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-W-(2-metilquino 1-[5-etil-2-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-W-(2-metilquinoli 1-[2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-W-(quinolina-5-sulfon W-(2-metilquinolina-5-sulfonil)-1-[2-(pirrolidin-1-il)pi 1-[5-etil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-W-(1,2,3,4-tetra 1-[5-metil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-W-(2-metilqui W-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[5-metil-2-(pirrolidin-1-il)pi 1-[5-metil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-W-(quinolina-1-(3-ddopropil-5-metilpiridin-2-il)-W-(1H-indol-4-sul 1-[5-metoxi-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-W-(quinolin 1-[2-(dimetilamino)-5-metilpiridin-3-il]-W-(quinolinaonil)ddopropano-1-carboxamida;
idroquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida; oxamida;
sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
il)ddopropano-1-carboxamida;
lfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ropano-1-carboxamida;
ulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
opropano-1-carboxamida;
-carboxamida;
nil)ddopropano-1-carboxamida;
opropano-1-carboxamida;
opropano-1-carboxamida;
ahidroquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-
trahidroquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-
trahidroquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-
-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
rahidroquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-
il)ddopropano-1-carboxamida;
-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
propano-1-carboxamida;
-il]ddopropano-1-carboxamida;
quinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
3-il]ddopropano-1-carboxamida;
nil)ciclopropano-1-carboxamida;
dopropano-1-carboxamida;
lfonil)ddopropano-1-carboxamida;
onil)ddopropano-1-carboxamida;
1-[5-metoxi-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-W-(2-metil W-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[5-metoxi-2-(2-metoxietox 1-[5-metoxi-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-W-(quinoli W-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(2-metoxietox 1-[2-metoxi-5-(2-metoxietoxi)piridin-4-il]-W-(2-metil 1-[2-(dimetilamino)-5-etilpiridin-3-il]-W-(quinolina-5 1-[2-(dimetilamino)-5-etilpiridin-3-il]-W-(2-metilquin 1-[2-(dimetilamino)-5-etilpiridin-3-il]-W-(1H-indol-4-1-[2-(2-metoxietoxi)-5-metilpiridin-3-il]-W-(2-metilqu 1-{2-(dimetilamino)-6-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-1-[2-(2-metoxietoxi)-5-metilpiridin-3-il]-W-(quinolina W-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-(2-metoxietoxi)-5-metil 1-(5-etil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1-il}piridin-3 1-(5-etil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1-il}piridin-3 carboxamida;
1-[5-etil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-W-(2-metilquin 1-[5-etil-2-(4-metoxipiperidin-1-il)piridin-3-il]-W-(qui 1-[5-etil-2-(4-metoxipiperidin-1-il)piridin-3-il]-W-(1H-1-{5-etil-2-[4-(metoximatil)piperidin-1-il]piridin-3-il}-1-[3-doro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-W-(quinolina-1-[5-doro-2-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(quinolina-W-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{6-metoxi-4-[(propan-2-il) 1-(3-cidopropil-5-metilpiridin-2-il)-W-(quinolina-5-s 1-[2-doro-5-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W-(quinolin 1-(4-etilpiridin-3-il)-W-(quinolina-5-sulfonil)cidoprop 1-(2-fluoro-5-metilpiridin-4-il)-W-(1,2,3,4-tetrahidro 1-(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)-W-(quinolina-5-sulfo 1-[5-cidopropil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-1-[5-ddopropil-2-(trifiuorometil)piridin-3-il]-W-(quin 1-[2-metoxi-5-(2-metoxietoxi)piridin-4-il]-W-(quinoli 1-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-W-(1,2,3,4-tetrahidroq 1-{2-doro-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(quinoli 1-[5-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-W-(2-m lina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
din-3-il]ddopropano-1-carboxamida;
sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
din-4-il]ddopropano-1-carboxamida;
lina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
nil)ddopropano-1-carboxamida;
5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
nil)ddopropano-1-carboxamida;
a-5-sulfonil)cidopropano-1-carboxamida;
inolina-5-sulfonil)cidopropano-1-carboxamida;
lfonil)cidopropano-1-carboxamida;
-3-il]ddopropano-1-carboxamida;
-(quinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida; -(2-metilquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-
-5-sulfonil)cidopropano-1-carboxamida;
a-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
-4-sulfonil)cidopropano-1-carboxamida;
inolina-5-sulfonil)cidopropano-1-carboxamida;
fonil)ddopropano-1-carboxamida;
fonil)ddopropano-1-carboxamida;
ridin-3-il]cidopropano-1-carboxamida;
l)ddopropano-1-carboxamida;
ulfonil)cidopropano-1-carboxamida;
-carboxamida;
lina-5-sulfonil)cidopropano-1-carboxamida;
opropano-1-carboxamida;
inolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ina-5-sulfonil)cidopropano-1-carboxamida;
sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
inolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida; 1-(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)-W-(1,2,3,4-tetrahidr fluoro-5-metilpiridin-4-il)-W-(quinolina-5-sulfonil)cic 1-(6-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-W-(1,2,3,4-tetrahidr difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-W-(quinolina-5-s 1- [5-(difiuorometoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-W-(qui 2- (morfolin-4-il)piridin-3-il]-W-(2-metilquinolina-5 1-[2-cloro-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(naftaleno 1-[5-(difiuorometoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-W-(2-met (morfolin-4-il)piridin-3-il]-W-(quinolina-5-sulfonil)cic 1-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-W-(quinolina-5-sulfon 1-[5-ciclopropil-2-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-W-(quin 1-[5-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-W-(qu 1-[5-ciclopropil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-1-[2-cloro-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(1,2,3,4-te 1-[2-cloro-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(quinolina 1-(6-amino-2-metoxipiridin-3-il)-W-(quinolina-5-sulf 1-[5-ciclobutil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-W 1-[5-ciclobutil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-W 1-[5-etil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-W-(quin 1-(5-cloro-2-fluoropiridin-3-il)-W-(quinolina-5-sulfo 1-{5-(hidroximatil)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W ciclopropil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-W-(1 farmacéuticamente aceptables.
Ciertas modalidades pertenecen a los compuestos de la olina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(2-ano-1-carboxamida;
olina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[5-(2,2-l)ciclopropano-1-carboxamida;
-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[5-ciclopropilnil)ciclopropano-1-carboxamida;
lfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
olina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[5-etil-2-pano-1-carboxamida;
propano-1-carboxamida;
-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
a-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
roquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
fonil)ciclopropano-1-carboxamida;
iclopropano-1-carboxamida;
olina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
etilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
lopropano-1-carboxamida;
olina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[5-ol-4-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; y sus sales
ula (III),
Figure imgf000050_0001
en donde
R1 se selecciona del grupo que consiste de arilo d C3-C11, cicloalquenilo C4-C11, y heterociclilo de heteroarilo de 5-11 miembros, cicloalquilo C3-C11 sustituye con dos o más sustituyentes selecciona SR7 , C(O)R7 , OC(O)R7 , C(O)OR7 , SO2R7 , C(O)N C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2 , F, Cl, Br y I;
R2 se selecciona independientemente del grupo q NHR8 , N(R8)2 , NH2 , C(O)OH, OH, CN, NO2, F, Cl,
n es 0 o 1 ;
R3 se selecciona del grupo que consiste de al miembros, heteroarilo de 5-11 miembros, cicloa miembros; en donde el R3 alquilo C1-C6 , alquenilo 0 miembros, heteroarilo de 5-11 miembros, cicloalquilo miembros; en donde el R1 arilo de 6-10 miembros, alquenilo C4-C11, y heterociclilo de 4-12 miembros se dependientemente del grupo que consiste de R7 , OR7 , (O)NHR7 , C(O)N(R7)2 , NHC(O)R7, NHR7 , N(R7)2 , NH2 ,
siste de hidrógeno, R8 , OR8 , C(O)R8 , C(O)OR8 , SO2R8 , ;
C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , arilo de 6-10 C3-C11, cicloalquenilo C4-C11 y heterociclilo de 4-12 6, y alquinilo C2-C6 se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientem oxo, CN, NO2 , F, Cl, Br y I; en donde el R3 arilo de 6 C3-C11, cicloalquenilo C4-C11, y heterociclilo de 4-1 sustituyentes seleccionados independientemente del C(O)OR9 , SO2R9 , C(O)NH2 , C(O)NHR9 , C(O)N(R9)2 , NO2 , F, Cl, Br y I;
R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógen opcionalmente con uno o más sustituyentes selecc OR10, F, Cl, Br y I;
R7 , en cada ocasión, se selecciona independienteme C6 , alquinilo C2-C6 , arilo de 6-10 miembros, heteroa C4-C11, y heterociclilo de 4-12 miembros; en donde c sustituye opcionalmente con uno o más sustituye consiste de alcoxi C1-C6 , cicloalquilo C3-C7 , OH, oxo miembros, heteroarilo de 5-11 miembros, cicloalqui miembros se sustituye opcionalmente con uno o m grupo que consiste de R11, OR11, SR11, C(O)R11, C(O)N(R11)2 , NHC(O)R11, NHR11, n (r 11)2 , NH2 , C(O)
R8 , en cada ocasión, se selecciona independienteme C6 , y alquinilo C2-C6 ; en donde cada R8 alquilo opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccio OR12, C(O)OR12, NHR12, N(R12)21 NH2 , C(O)OH, OH,
R9 , en cada ocasión, se selecciona independienteme C6 , alquinilo C2-C6 , arilo de 6-10 miembros, heteroa C4-C11, y heterociclilo de 4-12 miembros; en donde c sustituye opcionalmente con uno o más sustituye consiste de R13, OR13, SR13, C(O)R13, OC(O)R13, NHC(O)R13, NHR13, N(R13)2 , NH2 , C(O)OH, OH, oxo miembros, heteroarilo de 5-11 miembros, cicloalqui miembros se sustituye opcionalmente con uno o m grupo que consiste de R14, OR14, SR14, C(O)R14, C(O)N(R14)2 , NHC(O)R14, NHR14, n (r 14)2 , NH2 , C(O)
R10, en cada ocasión, es independientemente alquilo
R11, en cada ocasión, se selecciona independientem arilo de C6-C10 miembros, cicloalquilo C3-C11, heteroci de 5-6 miembros; en donde cada R11 alquilo C1-C6 y sustituyentes seleccionados independientemente del Cl, Br y I; en donde cada R11 arilo de C6-C10 miem cicloalquenilo C4-C11, y heteroarilo de 5-6 miembros seleccionados independientemente del grupo que co
R12, en cada ocasión, se selecciona independientem arilo de C6-C10 miembros, cicloalquilo C3-C11, he heteroarilo de 5-6 miembros;
R13, en cada ocasión, se selecciona independientem C6 , alquinilo C2-C6 , arilo de C6-C10 miembros, hetero C4-C11, y heterociclilo de 4-12 miembros; en donde c sustituye opcionalmente con uno o más sustituye consiste de OH, oxo, CN, NO2 , F, Cl, Br y I; en dond miembros, cicloalquilo C3-C11, cicloalquenilo C4-opcionalmente con uno o más sustituyentes selecc alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 , heteroarilo de 5-6 miembr
R14, en cada ocasión, se selecciona independientem C6 , alquinilo C2-C6 , arilo de C6-C10 miembros, hetero C4-C11, y heterociclilo de 4-12 miembros; en donde sustituye opcionalmente con uno o más sustituye consiste de alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , heteroarilo de CN, NO2, F, Cl, Br y I.
del grupo que consiste de alcoxi C1-C6 , fenilo, OH, miembros, heteroarilo de 5-11 miembros, cicloalquilo iembros se sustituye opcionalmente con uno o más po que consiste de R9 , OR9 , SR9 , C(O)R9, OC(O)R9 , C(O)R9 , NHR9 , N(R9)2 , NH2 , C(O)OH, OH, oxo, CN,
lquilo C1-C6 ; en donde el R4 alquilo C1-C6 se sustituye dos independientemente del grupo que consiste de
del grupo que consiste de alquilo C1-C6 , alquenilo C2-de 5-11 miembros, cicloalquilo C3-C11, cicloalquenilo R7 alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6, y alquinilo C2-C6 se seleccionados independientemente del grupo que , NO2, F, Cl, Br y I; en donde cada R7 arilo de 6-10 3-C11, cicloalquenilo C4-C11, y heterociclilo de 4-12 ustituyentes seleccionados independientemente del (O)R11, C(O)OR11, SO2R11, C(O)NH2 , C(O)NHR11, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br y I;
del grupo que consiste de alquilo C1-C6 , alquenilo C2-6 , alquenilo C2-C6, y alquinilo C2-C6 se sustituye s independientemente del grupo que consiste de R12, , NO2 , F, Cl, Br y I;
del grupo que consiste de alquilo C1-C6 , alquenilo C2-de 5-11 miembros, cicloalquilo C3-C11, cicloalquenilo R9 alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6, y alquinilo C2-C6 se seleccionados independientemente del grupo que )OR13, SO2R13, C(O)NH2 , C(O)NHR13, C(O)N(R13)2 , , NO2 , F, Cl, Br y I; en donde cada R9 arilo de 6-10 3-C11, cicloalquenilo C4-C11, y heterociclilo de 4-12 ustituyentes seleccionados independientemente del (O)R14, C(O)OR14, SO2R14, C(O)NH2 , C(O)NHR14, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br y I;
C4 ;
del grupo que consiste de alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , de 4-12 miembros, cicloalquenilo C4-C11, y heteroarilo oxi C1-C6 se sustituye opcionalmente con uno o más o que consiste de alcoxi C 1-C6, OH, oxo, CN, NO2, F, , cicloalquilo C3-C11, heterociclilo de 4-12 miembros, ustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes te de alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , F, Cl, Br y I;
del grupo que consiste de alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , ciclilo de 4-12 miembros, cicloalquenilo C4-C11, y
del grupo que consiste de alquilo C1-C6 , alquenilo C2-de 5-11 miembros, cicloalquilo C3-C11, cicloalquenilo R13 alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , y alquinilo C2-C6 se seleccionados independientemente del grupo que da R13 arilo de C6-C10 miembros, heteroarilo de 5-11 y heterociclilo de 4-12 miembros se sustituye dos independientemente del grupo que consiste de OH, oxo, CN, NO2 , F, Cl, Br y I; y
del grupo que consiste de alquilo C1-C6 , alquenilo C2-de 5-11 miembros, cicloalquilo C3-C11, cicloalquenilo R14 alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 , alquinilo C1-C6 se seleccionados independientemente del grupo que miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, OH, oxo, En una modalidad de la Fórmula (III), R1 se selecciona de 5-11 miembros, cicloalquilo C3-C11, cicloalquenilo C4-6-10 miembros, heteroarilo de 5-11 miembros, cicloal miembros se sustituye con dos o más sustituyentes sele OR7 , SR7 , C(O)R7 , OC(O)R7 , C(O)OR, SO2R7 , C(O)N C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2 , F, Cl, Br y I. En otra modalid de arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-11 miembro 10 miembros, heteroarilo de 5-11 miembros, y heterocicli seleccionados independientemente del grupo que cons modalidad de la Fórmula (III), R1 es arilo de 6-10 miem dos o más sustituyentes seleccionados independientem F, Cl, y Br. En otra modalidad de la Fórmula (III), R1 es h 11 miembros se sustituye con dos o más sustituyentes s R, OR7 , C(O)OR7 , N(R7)2 , NH2 , CN, F, Cl y Br. En otr miembros; en donde el R1 heterociclilo de 4-12 miemb independientemente del grupo que consiste de R7 , OR7 , la Fórmula (III), R1 es fenilo; en donde el R1 fenilo independientemente del grupo que consiste de R7 , OR7 , la Fórmula (III), R1 se selecciona del grupo que benzo[c(][1,3]dioxolilo; en donde el R1 pirazolilo, piridinil con dos o más sustituyentes seleccionados independien NH2 , CN, F, Cl, y Br.
En una modalidad de la Fórmula (III), n es 0 o 1; y R2 s R8 , OR8 , C(O)R8 , C(O)OR8 , SO2R8 , NHR8 , N(R8)2 , NH2, Fórmula (III), n es 1; y R2 se selecciona independient modalidad de la Fórmula (III), n es 0. En otra modalidad otra modalidad de la Fórmula (III), n es 1; y R2 es indepe n es 1; y R2 es independientemente R8 ; y R8 es indepe (III), n es 1; y R2 es independientemente C(O)OR8 ; y R8
En una modalidad de la Fórmula (III), R3 se seleccion alquinilo C2-C6 , arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de heterociclilo de 4-12 miembros; en donde el R3 alq opcionalmente con uno o más sustituyentes selecciona C6 , fenilo, OH, oxo, CN, NO2 , F, Cl, Br y I; en donde cicloalquilo C3-C11, cicloalquenilo C4-C11, y heterociclilo sustituyentes seleccionados independientemente del C(O)OR9 , SO2R9 , C(O)NH2 , C(O)NHR9 , C(O)N(R9)2 , N Cl, Br y I. En otra modalidad de la Fórmula (III), R3 se s 10 miembros, heteroarilo de 5-11 miembros, cicloalquil alquilo C1-C6 se sustituye opcionalmente con uno o má que consiste de fenilo, F, y Cl; en donde el R3 arilo de 6 C11, y heterociclilo de 4-12 miembros se sustituyen
independientemente del grupo que consiste de R9 , OR9 , oxo, CN, NO2, Cl y Br.
En otra modalidad de la Fórmula (III), R3 es alquilo C1-C6 uno o más sustituyentes seleccionados independienteme de la Fórmula (III), R3 es arilo de 6-10 miembros; en do con uno o más sustituyentes seleccionados independient SO2R9 , NHR9 , N(R9)2 , NH2 , C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2 , de 5-11 miembros; en donde el R3 heteroarilo de 5-sustituyentes seleccionados independientemente del gru N(R9)2 , NH2 , C(O)OH, OH, oxo, Cn, NO2, Cl, y Br. En ot donde el R3 cicloalquilo C3-C11 se sustituye opci independientemente del grupo que consiste de R9 , OR9 , oxo, CN, NO2 , Cl, y Br. En otra modalidad de la Fórmul heterociclilo de 4-12 miembros se sustituye opci independientemente del grupo que consiste de R9 , Or9 oxo, CN, NO2 , Cl, y Br. En otra modalidad de la Fór opcionalmente con uno o más sustituyentes selecciona C(O)R9 , C(O)OR9 , SO2R9 , NHR9 , N(R9)2 , NH2 , C(O)OH, (III), R3 es naftilo; en donde el R3 naftilo se sustituye independientemente del grupo que consiste de R9 , OR9 , oxo, CN, NO2 , Cl, y Br. En otra modalidad de la Fórmula upo que consiste de arilo de 6-10 miembros, heteroarilo y heterociclilo de 4-12 miembros; en donde el R1 arilo de C3-C11, cicloalquenilo C4-C11, y heterociclilo de 4-12 ados independientemente del grupo que consiste de R7 , (O)NHR7 , C(O)N(R7)2 , NHC(O)R7 , NHR7 , N(R7)2 , NH2 , la Fórmula (III), R1 se selecciona del grupo que consiste eterociclilo de 4-12 miembros; en donde el R1 arilo de 6 ­ 4-12 miembros se sustituye con dos o más sustituyentes de R7 , OR7 , C(O)OR7 , n (r 7)2 , CN, F, Cl, y Br. En otra en donde el R1 arilo de 6-10 miembros se sustituye con el grupo que consiste de R7 , OR7 , C(O)OR7 , N(R7)2, CN, arilo de 5-11 miembros; en donde el R1 heteroarilo de 5­ ionados independientemente del grupo que consiste de dalidad de la Fórmula (III), R1 es heterociclilo de 4-12 e sustituye con dos o más sustituyentes seleccionados )OR7 , N(R7)2, NH2 , CN, F, Cl y Br. En otra modalidad de ustituye con dos o más sustituyentes seleccionados )OR7 , N(R7)2, NH2 , CN, F, Cl y Br. En otra modalidad de iste de pirazolilo, piridinilo, quinolinilo, pirimidinilo y inolinilo, pirimidinilo y benzo[C][1,3]dioxolilo se sustituye nte del grupo que consiste de R7, OR7 , C(O)OR7, N(R7)2 ,
lecciona independientemente del grupo que consiste de OH, OH, CN, NO2 , F, Cl, Br y I. En otra modalidad de la nte del grupo que consiste de R8 y C(O)OR8. En otra Fórmula (III), n es 1; y R2 es independientemente R8. En temente C(O)OR8. En otra modalidad de la Fórmula (III), temente alquilo C1-C6. En otra modalidad de la Fórmula dependientemente alquilo C1-C6.
grupo que consiste de alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , miembros, cicloalquilo C3-C11, cicloalquenilo C4-C11, y 1-C6 , alquenilo C2-C6 , y alquinilo C2-C6 se sustituye dependientemente del grupo que consiste de alcoxi C1-arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-11 miembros, 12 miembros se sustituye opcionalmente con uno o más que consiste de R9 , OR9 , SR9 , C(O)R9 , OC(O)R9 , )R9 , NHR9 , N(R9)2 , NH2 , C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2 , F, iona del grupo que consiste de alquilo C1-C6 , arilo de 6 ­ -C11, y heterociclilo de 4-12 miembros; en donde el R3 tituyentes seleccionados independientemente del grupo iembros, heteroarilo de 5-11 miembros, cicloalquilo C3-nalmente con uno o más sustituyentes seleccionados )R9 , C(O)OR9, SO2R9, NHR9 , N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH,
onde el R3 alquilo C1-C6 se sustituye opcionalmente con el grupo que consiste de fenilo, F y Cl. En otra modalidad l arilo R3 de 6-10 miembros se sustituye opcionalmente te del grupo que consiste de R9 , OR9 , C(O)R9 , C(O)OR9 , r. En otra modalidad de la Fórmula (III), R3 es heteroarilo iembros se sustituye opcionalmente con uno o más e consiste de R9 , OR9 , C(O)R9, C(O)OR9 , SO2R9 , NHR9 , odalidad de la Fórmula (III), R3 es cicloalquilo C3-C11; en ente con uno o más sustituyentes seleccionados )R9 , C(O)OR9, SO2R9, NHR9 , N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, ), R3 es heterociclilo de 4-12 miembros; en donde el R3 ente con uno o más sustituyentes seleccionados )R9 , C(O)OR9, SO2R9, NHR9 , N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, (III), R3 es fenilo; en donde el R3 fenilo se sustituye ndependientemente del grupo que consiste de R9 , OR9 , oxo, CN, NO2 , Cl, y Br. En otra modalidad de la Fórmula nalmente con uno o más sustituyentes seleccionados )R9 , C(O)OR9, SO2R9, NHR9 , N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, R3 es quinolinilo; en donde el R3 quinolinilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes selecciona C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9 , NHR9, N(R9)2 , NH2 , C(O)OH, (III), R3 es tetrahidroquinolinilo; en donde el R3 tetra sustituyentes seleccionados independientemente del gru N(R9)2 , NH2 , C(O)OH, OH, oxo, Cn, NO2 , Cl, y Br. En ot R3 indazolilo se sustituye opcionalmente con uno o má que consiste de R9, OR9, c(o)R9, C(O)OR9, SO2R9 , NH modalidad de la Fórmula (III), R3 es pirazolo [1,5-a7pi opcionalmente con uno o más sustituyentes selecciona C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9 , NHR9, N(R9)2 , NH2 , C(O)OH, (III), R3 es indolilo; en donde el R3 indolilo se sustituye independientemente del grupo que consiste de R9, oR9 oxo, CN, NO2, Cl, y Br. En otra modalidad de la Fórmula se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyente de R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9 , NHR9, N(R9)2 , N
En una modalidad de la Fórmula (III), R4 se selecciona d el R4 alquilo C1-C6 se sustituye opcionalmente con uno grupo que consiste de OR10, F, Cl, Br y I. En otra modalid de hidrógeno y alquilo C1-C6. En otra modalidad de la F (III), R4 es alquilo C1-C6. En otra modalidad de la Fórmul
En una modalidad de la Fórmula (III), R7, en cada ocasi de alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , arilo C3-C11, cicloalquenilo C4-C11, y heterociclilo de 4-12 mi alquinilo C2-C6 se sustituye opcionalmente con uno o má que consiste de alcoxi C1-C6 , cicloalquilo C3-C7 , OH, o miembros, heteroarilo de 5-11 miembros, cicloalquilo C3-sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes s R11, OR11, SR11, C(O)R11, OC(O)R11, C(O)OR11, SO2 N(R11)2 , NH2 , C(O)0h, OH, oxo, Cn, NO2 , F, Cl, Br y I. selecciona independientemente del grupo que consist miembros y heterociclilo de 4-12 miembros; en donde más sustituyentes seleccionados independientemente d y F; en donde cada R7 cicloalquilo C3-C11, heteroarilo de opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionad NHR11, y C(O)OR11.
En una modalidad de la Fórmula (III), R9, en cada ocasi de alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , arilo C3-C11, cicloalquenilo C4-C11, y heterociclilo de 4-12 mi alquinilo C2-C6 se sustituye opcionalmente con uno o má que consiste de R13, OR13, SR13, C(O)R13, OC(O)R1 NHC(O)R13, NHR13, N(R13)2 , NH2 , C(O)OH, OH, oxo, CN heteroarilo de 5-11 miembros, cicloalquilo C3-C11, cicloa opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionad SR14, C(O)R14, OC(O)R14, C(O)OR14, SO2R14, C(O)NH2, C(O)OH, Oh, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br y I. En otra mod independientemente del grupo que consiste de alquilo miembros; en donde cada R9 alquilo C1-C6 se sustituy independientemente del grupo que consiste de R13 y F; de 4-12 miembros se sustituye opcionalmente con uno ocasión, se selecciona independientemente del grupo q 4-12 miembros; en donde cada R9 heteroarilo de 5-1 opcionalmente con uno o más oxo. En otra modalidad de alquilo C1-C6 ; en donde cada R9 alquilo C1-C6 se sustitu independientemente del grupo que consiste de R13 y F. independientemente alquilo C1-C6 ; en donde cada R9 al
En una modalidad de la Fórmula (III), R10, en cada ocasi
En una modalidad de la Fórmula (III), R11, en cada ocasi de alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , arilo de C6-C10 mie cicloalquenilo C4-C11, y heteroarilo de 5-6 miembros; e opcionalmente con uno o más sustituyentes selecciona C6, OH, oxo, CN, NO2 , F, Cl, Br y I; en donde cada R11 independientemente del grupo que consiste de R9, OR9, oxo, CN, NO2 , Cl, y Br. En otra modalidad de la Fórmula quinolinilo se sustituye opcionalmente con uno o más ue consiste de R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9 , NHR9, odalidad de la Fórmula (III), R3 es indazolilo; en donde el tituyentes seleccionados independientemente del grupo (R9)2 , NH2 , C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2 , Cl, y Br. En otra ilo; en donde el R3 pirazolo[1,5-a7piridinilo se sustituye independientemente del grupo que consiste de R9, OR9, oxo, CN, NO2 , Cl, y Br. En otra modalidad de la Fórmula ionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados )R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, R3 es benzoimidazolilo; en donde el R3 benzoimidazolilo leccionados independientemente del grupo que consiste (O)OH, OH, oxo, CN, NO2 , Cl, y Br.
upo que consiste de hidrógeno y alquilo C 1-C6 ; en donde ás sustituyentes seleccionados independientemente del e la Fórmula (III), R4 se selecciona del grupo que consiste la (III), R4 es hidrógeno. En otra modalidad de la Fórmula ), R4 es CH3.
e selecciona independientemente del grupo que consiste 10 miembros, heteroarilo de 5-11 miembros, cicloalquilo ros; en donde cada R7 alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , y stituyentes seleccionados independientemente del grupo CN, NO2, F, Cl, Br y I; en donde cada R7 arilo de 6-10 cicloalquenilo C4-C11 y heterociclilo de 4-12 miembros se ionados independientemente del grupo que consiste de (O)NH2 , C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NHR11, ra modalidad de la Fórmula (III), R7, en cada ocasión, se alquilo C 1-C6 , cicloalquilo C3-C11, heteroarilo de 5-11 R7 alquilo C1-C6 se sustituye opcionalmente con uno o upo que consiste de alcoxi C1-C6 , cicloalquilo C3-C7 , OH miembros y heterociclilo de 4-12 miembros se sustituye dependientemente del grupo que consiste de R11, OR11,
e selecciona independientemente del grupo que consiste 10 miembros, heteroarilo de 5-11 miembros, cicloalquilo ros; en donde cada R9 alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , y stituyentes seleccionados independientemente del grupo O)OR13, SO2R13, C(O)NH2 , C(O)NHR13, C(O)N(R13)2 , 2 , F, Cl, Br y I; en donde cada R9 arilo de 6-10 miembros, nilo C4-C11, y heterociclilo de 4-12 miembros se sustituye dependientemente del grupo que consiste de R14, OR14, )NHR14, C(O)N(R14)2, NHC(O)R14, NHR14, N(R14)2, NH2, de la Fórmula (III), R9, en cada ocasión, se selecciona 6 , heteroarilo de 5-11 miembros, y heterociclilo de 4-12 ionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados nde cada R9 heteroarilo de 5-11 miembros y heterociclilo s oxo. En otra modalidad de la Fórmula (III), R9, en cada nsiste de heteroarilo de 5-11 miembros y heterociclilo de iembros y heterociclilo de 4-12 miembros se sustituye órmula (III), R9, en cada ocasión, es independientemente cionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados tra modalidad de la Fórmula (III), R9, en cada ocasión, es C1-C6 no está sustituido.
s independientemente alquilo C1-C4.
e selecciona independientemente del grupo que consiste , cicloalquilo C3-C11, heterociclilo de 4-12 miembros, nde cada R11 alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 se sustituye ndependientemente del grupo que consiste de alcoxi C1-de C6-C10 miembros, cicloalquilo C3-C11, heterociclilo de 4-12 miembros, cicloalquenilo C4-C11, y heteroarilo de sustituyentes seleccionados independientemente del gr En otra modalidad de la Fórmula (III), R11, en cada ocasi alquilo C1-C6 se sustituye opcionalmente con alcoxi C1-C
En una modalidad de la Fórmula (III), R12, en cada ocasi de alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , arilo de C6-C10 miem cicloalquenilo C4-C11, y heteroarilo de 5-6 miembros.
En una modalidad de la Fórmula (III), R13, en cada ocasi de alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , arilo de C3-C11, cicloalquenilo C4-C11, y heterociclilo de 4-12 mi alquinilo C2-C6 se sustituye opcionalmente con uno o má que consiste de OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br y I; en do miembros, cicloalquilo C3-C11, cicloalquenilo C4-C11, y h uno o más sustituyentes seleccionados independiente heteroarilo de 5-6 miembros, OH, oxo, CN, NO2 , F, Cl, ocasión, es arilo de C6-C10 miembros.
En una modalidad de la Fórmula (III), R14, en cada ocasi de alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , arilo de C3-C11, cicloalquenilo C4-C11, y heterociclilo de 4-12 mi alquinilo C2-C6 se sustituye opcionalmente con uno o má que consiste de alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , heteroarilo d NO2 , F, Cl, Br y I.
En una modalidad de la Fórmula (III),
R1 se selecciona del grupo que consiste de arilo d de 4-12 miembros; en donde el R1 arilo de 6-10 12 miembros se sustituye con dos o más susti consiste de R7 , OR7 , C(O)OR7, N(R7)2 , NH2 , CN,
R2 se selecciona independientemente del grupo
n es 0 o 1 ;
R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo cicloalquilo C3-C11, y heterociclilo de 4-12 miemb con uno o más sustituyentes seleccionados inde donde el R3 arilo de 6-10 miembros, heteroarilo miembros se sustituye opcionalmente con uno grupo que consiste de R9 , OR9 , C(O)R9 , C(O)OR9 y Br;
R4 se selecciona del grupo que consiste de hidró
R7 , en cada ocasión, se selecciona independiente 5-11 miembros, cicloalquilo C3-C11, y heterocicli sustituye opcionalmente con uno o más sustit consiste de alcoxi C1-C6 , cicloalquilo C3-C7 , O cicloalquilo C3-C11 y heterociclilo de 4-12 miembr seleccionados independientemente del grupo qu
R8 es independientemente alquilo C1-C6 ;
R9 , en cada ocasión, se selecciona independiente 5-11 miembros, y heterociclilo de 4-12 miembros; con uno o más sustituyentes seleccionados inde cada R9 heteroarilo de 5-11 miembros, y cada he un oxo;
R11, en cada ocasión, es independientemente a opcionalmente con un alcoxi C1-C6 ; y
R13, en cada ocasión, es independientemente aril miembros se sustituye opcionalmente con uno o más ue consiste de alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , F, Cl, Br y I. s independientemente alquilo C1-C6 ; en donde cada R11
selecciona independientemente del grupo que consiste cicloalquilo C3-C11, heterociclilo de 4-12 miembros,
selecciona independientemente del grupo que consiste 10 miembros, heteroarilo de 5-11 miembros, cicloalquilo s; en donde cada R13 alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , y tituyentes seleccionados independientemente del grupo cada R13 arilo de C6-C10 miembros, heteroarilo de 5-11 iclilo de 4-12 miembros se sustituye opcionalmente con del grupo que consiste de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 , I. En otra modalidad de la Fórmula (III), R13, en cada
selecciona independientemente del grupo que consiste 10 miembros, heteroarilo de 5-11 miembros, cicloalquilo s; en donde cada R14 alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , y tituyentes seleccionados independientemente del grupo miembros, heterociclilo de 4-12 miembros, OH, oxo, CN,
miembros, heteroarilo de 5-11 miembros, y heterociclilo bros, heteroarilo de 5-11 miembros, y heterociclilo de 4­ tes seleccionados independientemente del grupo que y Br;
onsiste de R8 y C(O)OR8 ;
6 , arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-11 miembros, n donde el R3 alquilo C1-C6 se sustituye opcionalmente ientemente del grupo que consiste de fenilo, F, y Cl; en 1 miembros, cicloalquilo C3-C11, y heterociclilo de 4-12 s sustituyentes seleccionados independientemente del 2R9 , NHR9 , N(R9)2 , NH2 , C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2 , Cl,
y alquilo C1-C6 ;
e del grupo que consiste de alquilo C1-C6 , heteroarilo de 4-12 miembros; en donde cada R7 alquilo C1-C6 se es seleccionados independientemente del grupo que F; en donde cada R7 heteroarilo de 5-11 miembros, sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes siste de R11, OR11, NHR11 y C(O)OR11;
e del grupo que consiste de alquilo C1-C6 , heteroarilo de onde cada R9 alquilo C1-C6 se sustituye opcionalmente entemente del grupo que consiste de R13 y F; en donde iclilo de 4-12 miembros se sustituye opcionalmente con
C1-C6 ; en donde cada R11 alquilo C1-C6 se sustituye
C6-C10 miembros.
Los compuestos ejemplares de la Fórmula (III) incluyen, 1-(5-bromo-2-metoxifenil)-W-(1,2,3,4-tetrahidroq 1-(5-cidobutil-2-metoxifenil)-W-(1,2,3,4-tetrahidr cidobutil-2-metoxifenil)-W-(pirazolo[1,5-a]piridina 1-(5-cidobutil-2-metoxifenil)-W-(1-metiMH-benzi 1-(5-cidobutil-2-metoxifenil)-W-(1-metiMH-indaz 1-(5-cidobutil-2-metoxifenil)-W-(1H-indazol-4-sulf 1-(5-cidopropil-2-metoxifenil)-W-(1,2,3,4-tetrahid 1-(5-cidobutil-2-metoxifenil)-W-(2-metilquinolina-1-[2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-W-(1,2,3,4-tetrah cidopentil-2-metoxifenil)-W-(1,2,3,4-tetrahidroqui 1-[5-(butan-2-il)-2-metoxifenil]-W-(1,2,3,4-tetrahi bromo-2-metoxifenil)-W-(2-metilquinolina-5-sulfo 1-(3,4-dimetoxifenil)-W-(naftaleno-1-sulfonil)cido aceptables.
Una modalidad pertenece a:
1 -(5-bromo-2-metoxifenil)-W-(naftaleno-1 -sulfonil) 1-(5-cidobutil-2-metoxifenil)-W-(naftaleno-1-sulfo 1-(5-cidobutil-2-metoxipiridin-3-il)-W-(2-metilquin 1-(5-cidobutil-2-metoxipiridin-3-il)-W-(quinolina-5 1-(5-cidobutil-2-metoxipiridin-3-il)-W-(naftaleno-1 1-(5-cidobutil-2-metoxipiridin-3-il)-W-(1,2,3,4-tetr
1 -(2 ,6 -dimetoxifenil)-W-(naftaleno-1 -sulfonil)cido 1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(naftal 1-(5-bromo-2-metoxifenil)-W-(1,2,3,4-tetrahidroq 1-(5-cidobutil-2-metoxifenil)-W-(1,2,3,4-tetrahidro 1-(5-bromo-2-metoxifenil)-W-(1,2,3,4-tetrahidroq 1-(5-cidopropil-2-metoxifenil)-W-(naftaleno-1-sulf 1-(5-cidopropil-2-metoxifenil)-W-(quinolina-5-sulf 1-{2-metoxi-5-[(propan-2-il)oxi]fenil}-W-(quinolina 1-(2-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-W-(naftaleno-1-sul 1-(5-cidobutil-2-metoxifenil)-W-(1,2,3,4-tetrahidro 1-(5-cidobutil-2-metoxifenil)-W-(quinolina-5-sulfo 1-(5-bromo-2-metoxifenil)-W-(quinolina-5-sulfonil 1-(5-cidobutil-2-metoxipiridin-3-il)-W-(pirazolo[1, ro no se limitan a:
lina-5-sulfonil)cidobutano-1-carboxamida;
inolina-5-sulfonil)cidobutano-1-carboxamida; 1-(5-sulfonil)ddobutano-1-carboxamida;
azol-7-sulfonil)ddobutano-1-carboxamida;
-sulfonil)cidobutano-1-carboxamida;
l)cidobutano-1-carboxamida;
uinolina-5-sulfonil)cidobutano-1-carboxamida;
ulfonil)cidobutano-1-carboxamida;
quinolina-5-sulfonil)cidobutano-1-carboxamida; 1-(5-ina-5-sulfonil)ddobutano-1-carboxamida;
uinolina-5-sulfonil)cidobutano-1-carboxamida; 1-(5-idobutano-1-carboxamida;
no-1-carboxamida; y sus sales farmacéuticamente
lopropano-1 -carboxamida;
ddopropano-1-carboxamida;
a-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
lfonil)cidopropano-1-carboxamida;
lfonil)cidopropano-1-carboxamida;
droquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
pano-1 -carboxamida;
-1-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
lina-5-sulfonil)cidobutano-1-carboxamida;
inolina-5-sulfonil)cidobutano-1-carboxamida;
lina-5-sulfonil)cidopropano-1-carboxamida;
l)cidopropano-1-carboxamida;
l)cidopropano-1-carboxamida;
sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
il)ddopropano-1-carboxamida;
inolina-5-sulfonil)cidopropano-1-carboxamida;
idopropano-1-carboxamida;
opropano-1-carboxamida;
piridina-4-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida; 1-(5-ddobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(1-metiMH 1-(5-ddobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(1H-indol-4 N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(trifluorom 1-(5-ddobutil-2-metoxifenil)-N-(pirazolo[1,5-a]pi 1-(5-cidobutil-2-metoxifenil)-N-(1-metiMH-benz 1-(5-cidobutil-2-metoxifenil)-N-(1-metiMH-inda 1-(5-cidobutil-2-metoxifenil)-N-(1H-indazol-4-s 1-(5-cidopropil-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetrahi 1-(2,5-dimetoxifenil)-N-(naftaleno-1-sulfonil)cid 1-(2,5-dimetoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)cido 1-[2-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-1-(5-etoxi-2-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil) 1-[5-(ddobutiloxi)-2-metoxifenil]-N-(quinolina-5-1-(5-cidobutil-2-metoxifenil)-N-(2-metilqumolm 1-(5-ferc-butil-2-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulf 1-[2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-N-(quinolina-5-1-[4-fluoro-2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-N-(qui 1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-N-(quinolina-1 -[5-(biciclo[1,1,1 ]pentan-1 -il)-2-metoxifenil]-N-( 1-(5-ferc-butil-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetrahid 1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)-N-(naftaleno-1-sulf 1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)-N-(quinolina-5-sulf 1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)-N-(1H-indol-4-sulfo 1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)-N-(2-metilquinolina 1-(2-metoxi-5-metilfenil)-N-(quinolina-5-sulfonil) 1-(2-etoxi-6-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil) 1-[2-(cidopropilmetoxi)-6-metoxifenil]-N-(quinoli 1-(6-metoxi-2,3-dimetilfenil)-N-(quinolina-5-sulf 1-(3-cidopropil-6-metoxi-2-metilfenil)-N-(quinoli N-(1 H-indol-4-sulfonil)-1 -(2-metoxi-5-metilfenil)c 1-[2-metoxi-6-(propan-2-il)fenil]-N-(quinolina-5-1-(2-ciclobutil-6-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulf 1-[2-metoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-N-(qui ol-7-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
lfonil)ddopropano-1-carboxamida;
piridin-3-il] ciclopropano-1-carboxamida;
na-4-sulfonil)ddobutano-1-carboxamida;
dazol-7-sulfonil)ddobutano-1-carboxamida;
7-sulfonil)ddobutano-1-carboxamida;
il)ddobutano-1-carboxamida;
quinolina-5-sulfonil)ddobutano-1-carboxamida; pano-1-carboxamida;
pano-1-carboxamida;
aftaleno-1-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida; opropano-1-carboxamida;
fonil)cidopropano-1-carboxamida;
sulfonil)ddobutano-1-carboxamida;
)cidopropano-1-carboxamida;
onil)ddopropano-1-carboxamida;
a-5-sulfonil)cidopropano-1-carboxamida;
lfonil)ddopropano-1-carboxamida;
nolina-5-sulfonil)cidopropano-1 -carboxamida;
uinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida; )cidopropano-1-carboxamida;
)cidopropano-1-carboxamida;
cidopropano-1-carboxamida;
ulfonil)cidopropano-1-carboxamida;
propano-1-carboxamida;
opropano-1-carboxamida;
5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
)cidopropano-1-carboxamida;
5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
propano-1 -carboxamida;
nil)ciclopropano-1-carboxamida;
)ciclopropano-1-carboxamida;
a-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; W-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-(2-metoxi-5-metilfenil) 1-(5-cidobutil-2-metoxifenil)-W-(2,3-dihidro-1H-in 1 -(5-cidobutil-2-metoxifenil)-W-(1 H-indol-4-sulfonil 1-(5-cidobutil-2-metoxifenil)-W-(1H-indazol-4-sulf 1-[2-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-1 -(5-cidobutil-2-metoxifenil)-W-(1 -metil-1 H-indol-4 1 -(5-cidobutil-2-metoxifenil)-W-(1 -metil-1 H-indol-7 1-(5-ddobutil-2-metoxifenil)-W-(1-metil-1H-indazo 1-(5-ddobutil-2-metoxifenil)-W-(pirazolo[1,5-a]piri 1-(5-ddobutil-2-metoxifenil)-W-(2-metilquinolina-8 1-(5-cidobutil-2-metoxifenil)-W-(2-metilquinolina-5 1-(2-metoxi-5-metilfenil)-W-(2-metilquinolina-5-sul 1-[5-(difluorometoxi)-2-metoxifenil]-W-(quinolina-5 1-(2,6-dietoxifenil)-W-(quinolina-5-sulfonil)cidopro W-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-(5-ddobutil-2-m 1-(5-cidopropil-2-metoxifenil)-W-(2-metilquinolina-1-(5-etoxi-2-metoxifenil)-W-(2-metilquinolina-5-sul 1-(5-ferc-butil-2-metoxifenil)-W-(2-metilquinolina-5 1-[2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-W-(2-metilquinoli 1-[2-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-1-{2-metoxi-5-[1-(metoximatil)ddopropil]fenil}-W-( 1-{2-metoxi-5-[1-(metoximatil)ddopropil]fenil}-W-( 1-(2-metoxiquinolin-3-il)-W-(2-metilquinolina-5-sul 1-(2-metoxiquinolin-3-il)-W-(quinolina-5-sulfonil)d 1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]fenil}-W-(quinolina-5-1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]fenil}-W-(2-metilquin W-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-(2-metoxi-5-met 1-(4-ddobutil-2,6-dimetoxifenil)-W-(quinolina-5-su W-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-(2,5-dimetilfenil) 1-(2-etoxi-5-metilfenil)-W-(quinolina-5-sulfonil)ddo 1-(2-etoxi-5-metilfenil)-W-(2-metilquinolina-5-sulfo 1-(5-etil-2-metoxifenil)-W-(2-metilquinolina-5-sulfo 1-{2-metoxi-5-[1-(metilamino)ddopropil]fenil}-W-( ropano-1-carboxamida;
sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
propano-1 -carboxamida;
dopropano-1-carboxamida;
olina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
nil)cidopropano-1 -carboxamida;
nil)cidopropano-1 -carboxamida;
lfonil)ddopropano-1-carboxamida;
4-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
nil)ddopropano-1-carboxamida;
nil)ddopropano-1-carboxamida;
ddopropano-1-carboxamida;
onil)ddopropano-1-carboxamida;
-1-carboxamida;
ifenil)ddopropano-1-carboxamida;
lfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ddopropano-1-carboxamida;
nil)cidopropano-1-carboxamida;
sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
etilquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida; lina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
tilquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida; ddopropano-1-carboxamida;
pano-1-carboxamida;
nil)ddopropano-1-carboxamida;
5-sulfonil)cidopropano-1-carboxamida;
l)cidopropano-1-carboxamida;
)ddopropano-1-carboxamida;
ropano-1-carboxamida;
ano-1-carboxamida;
opropano-1-carboxamida;
opropano-1-carboxamida;
lina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida; 1-(4-ddobutil-2,6-dimetoxifenil)-W-(1R-indol-4-sulf W-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(prop 1-[2-metoxi-5-(1-metoxiddobutil)fenil]-W-(quinolina W-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-(2-etoxi-5-metilfe 1-[2-metoxi-5-(oxetan-3-il)fenil]-W-(quinolina-5-sulf 1 -(2-etoxi-5-metilfenil)-W-(2-metiM R-indol-4-sulfon W-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(2-m 1-{5-metil-2-[(oxetan-3-il)oxi]fenil}-W-(quinolina-5-s 1-[5-etil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W-(1H-indazo 1-(2-{[(2R)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-metilfenil)-W-W-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-[5-metil-2-(2-met W-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(prop W-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-[5-etil-2-(2-metilp 1-[2-etoxi-5-(2-etoxipropan-2-il)fenil]-W-(quinolina-1-[2-(difluorometoxi)-5-metilfenil]-W-(quinolina-5-su 1-[2-etoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil]-W-(q 1-[2-etoxi-5-(1-metoxiddobutil)fenil]-W-(quinolina-5 1-[2-etoxi-5-(2-etoxipropan-2-il)fenil]-W-(2-metilqui 1-[2-etoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-W-(2-metilq 1-[2-etoxi-5-(1-metoxiddobutil)fenil]-W-(2-metilquin 1-{5-metil-2-[(oxetan-3-il)oxi]fenil}-W-(2-metilquinoli 1-(2-{[(2R)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-metilfenil)-W-1-[3-(dimetilamino)-6-(2-metilpropoxi)piridin-2-il]-W 1-[5-(dimetilamino)-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W 1-[2-metoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil]-W-1-(5-etil-2-{[(2R)-1-metoxipropan-2-il]oxilfenil)-W-(q 1-(5-etil-2-{[(2R)-1-metoxipropan-2-il]oxilfenil)-W-(2 1-{2-[(2S)-2-metoxipropoxi]-5-metilfenil}-W-(quinoli 1-{2-[(2S)-2-metoxipropoxi]-5-metilfenil}-W-(2-metil 1-{2-[(2R)-2-metoxipropoxi]-5-metilfenil}-W-(quinoli 1-{2-[(2R)-2-metoxipropoxi]-5-metilfenil}-W-(2-metil 1-(5-etil-2-{[(3S)-oxolan-3-il]oxilfenil)-W-(quinolina-1-(5-etil-2-{[(3R)-oxolan-3-il]oxilfenil)-W-(quinolinaopropano-1-carboxamida;
l)oxi]fenil}cidopropano-1-carboxamida;
lfonil)ddopropano-1-carboxamida;
opropano-1-carboxamida;
dopropano-1-carboxamida;
propano-1 -carboxamida;
poxi)piridin-4-il]ddopropano-1-carboxamida;
l)ddopropano-1-carboxamida;
lfonil)ddopropano-1-carboxamida;
olina-5-sulfonil)cidopropano-1-carboxamida;
oxi)piridin-3-il]ddopropano-1-carboxamida;
l)oxi]piridin-3-il}ddopropano-1-carboxamida;
i)piridin-3-il]ddopropano-1-carboxamida;
nil)cidopropano-1-carboxamida;
)ddopropano-1-carboxamida;
ina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
nil)ddopropano-1-carboxamida;
-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
a-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
sulfonil)cidopropano-1-carboxamida;
tilquinolina-5-sulfonil)cidopropano-1-carboxamida; olina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
etilquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida; olina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
na-5-sulfonil)cidopropano-1-carboxamida;
lquinolina-5-sulfonil)cidopropano-1-carboxamida;
sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
lina-5-sulfonil)cidopropano-1-carboxamida;
ulfonil)cidopropano-1-carboxamida;
lina-5-sulfonil)cidopropano-1-carboxamida;
nil)cidopropano-1-carboxamida;
onil)ddopropano-1-carboxamida;
1-(5-etil-2-{[(3R)-oxolan-3-il]oxilfenil)-W-(2-metilquin 1-(5-metil-2-{[(3R)-oxolan-3-il]oxilfenil)-W-(quinolina-1-(5-metil-2-{[(3R)-oxolan-3-il]oxilfenil)-W-(2-metilqui 1-(5-metil-2-{[(3S)-oxolan-3-il]oxilfenil)-W-(2-metilqui 1 -(3-metoxifenil)-W-(naftaleno-1 -sulfonil)ciclopropan 1 -(3-metoxi-4-metilfenil)-W-(naftaleno-1 -sulfonil)ciclo W-(quinolina-5-sulfonil)-1-[2-(trifluorometoxi)fenil]dd 1-(1-etil-3-metiMH-pirazol-5-il)-W-(naftaleno-1-sulfo 1-(1-etil-5-metiMH-pirazol-3-il)-W-(naftaleno-1-sulfo 1-(2-metoxifenil)-W-(quinolina-5-sulfonil)ddobutano-1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(quinolina 1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(1,2,3,4-t 1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(2-metilqu 1-(2-metoxi-5-metilpiridin-3-il-W-(1,2,3,4-tetrahidroq 1-(2-metoxifenil)-W-(1,2,3,4-tetrahidroquinolina-5-su 1-(5-ddobutil-2-metoxipiridin-3-il)-W-(1-metiMH-ben 1-(5-ddobutil-2-metoxipiridin-3-il)-W-(1-metiMH-ind 1-(5-ddobutil-2-metoxipiridin-3-il)-W-(1-metiMH-ind 1-(5-ddobutil-2-metoxipiridin-3-il)-W-(1H-indazol-4-s 1-(5-ddobutil-2-metoxipiridin-3-il)-W-(3-metilimidazo 1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(1-metiM 1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(1-metiM 1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(3-metilim 1-[2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-W-(1,2,3,4-tetrahidr 1-(5-cidopentil-2-metoxifenil)-W-(1,2,3,4-tetrahidroq 1-[5-(butan-2-il)-2-metoxifenil]-W-(1,2,3,4-tetrahidro 1-{2-metoxi-5-[(oxolan-3-il)oxi]fenil}-W-(quinolina-5-s 1-[2-doro-5-(trifluorometoxi)fenil]-W-(quinolina-5-sul 1-[2-doro-5-(trifluorometoxi)fenil]-W-(1,2,3,4-tetrahid 1-[2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-W-(1,2,3,4-tetrahidr 1-[4-fluoro-2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-W-(1,2,3,4-t 1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-W-(1,2,3,4-tetrahi 1-(5-bromo-2-metoxifenil)-W-(2-metilquinolina-5-sulf -5-sulfonil)dclopropano-1-carboxamida;
lfonil)cidopropano-1-carboxamida;
a-5-sulfonil)cidopropano-1-carboxamida;
a-5-sulfonil)cidopropano-1-carboxamida;
arboxamida;
ano-1 -carboxamida;
no-1-carboxamida;
opropano-1-carboxamida;
opropano-1-carboxamida;
boxamida;
lfonil)ddopropano-1-carboxamida;
idroquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
a-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ie-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
l)ddopropano-1-carboxamida;
azol-7-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
7-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
il)ddopropano-1-carboxamida;
a]piridina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ol-7-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ol-4-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
[1,2-a]piridina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida; olina-5-sulfonil)ddobutano-1-carboxamida;
ina-5-sulfonil)ddobutano-1-carboxamida;
lina-5-sulfonil)ddobutano-1-carboxamida;
il)cidopropano-1-carboxamida;
ddopropano-1-carboxamida;
inolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
olina-5-sulfonil-carboxamida;
idroquinolina-5-sulfonil)cidopropano-1-carboxamida; inolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
idobutano-1-carboxamida;
metil 1-(4-metoxi-3-{1-[(quinolina-5-sulfonil)carba metil 4-metoxi-3-{1-[(quinolina-5-sulfonil)carbamoil metil 4-metoxi-3-{1-[(naftaleno-1-sulfonil)carbamoil 1-(5-cidobutil-2-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-W-(2-me 1-(5-bromo-2-metoxifenil)-W-(1-metil-2,3-dihidro-1 1-(2-metoxi-6-metilfenil)-W-(quinolina-5-sulfonil)dd 1-(6-metoxi-2,3-dimetilfenil)-W-(1,2,3,4-tetrahidroq 1-(3-cidopropil-6-metoxi-2-metilfenil)-W-(1,2,3,4-te 1-(5-cidobutil-2-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-W-(1,2,3 carboxamida;
1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)-W-(2-metilquinolina-8-1-(5-cidobutil-2-metoxifenil)-W-(1-metil-2,3-dihidro 1-(5-cidobutil-2-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-W-(1-m 1-(5-ddobutil-2-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-W-(1-me 1-(5-cidobutil-2-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-W-(1-m 1-(5-cidobutil-2-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-W-(2-me
1 -(2 -metoxi-6 -metilfenil)-W-(2 -metilquinolina-8 -sulf 1-(2-cidobutil-5-metoxifenil)-W-(quinolina-5-sulfoni 1-(2-cidobutil-5-metoxifenil)-W-(2-metilquinolina-5 1-[5-(hidroximatil)-2-metoxifenil]-W-(quinolina-5-su 1-[2-metoxi-5-(metoximatil)fenil]-W-(quinolina-5-su 1-(2-metoxi-6-metilfenil)-W-(2-metilquinolina-5-sulf 1-(6-metoxi-2,3-dimetilfenil)-W-(2-metilquinolina-5 1-(3-cidopropil-6-metoxi-2-metilfenil)-W-(2-metilqu 1-(2-metoxi-6-metilfenil)-W-(1,2,3,4-tetrahidroquin 1-(3-doro-2,6-dimetoxifenil)-W-(quinolina-5-sulfoni 1-(5-metoxi-2-metilfenil)-W-(quinolina-5-sulfonil)dd 1-(3-metoxifenil)-W-(quinolina-5-sulfonil)ddopropa 1-(2-cidopropil-6-metoxifenil)-W-(quinolina-5-sulfo 1-[5-metoxi-2-(propan-2-il)fenil]-W-(quinolina-5-sul 1-(5-metoxi-2-propilfenil)-W-(quinolina-5-sulfonil)ci 1-(2-cidopropil-6-metoxifenil)-W-(2-metilquinolina-1-(2,5-dimetilfenil)-W-(quinolina-5-sulfonil)cidoprop 1-(5-etil-2-metoxifenil)-W-(quinolina-5-sulfonil)cido idopropil}fenil)cidopropano-1-carboxilato;
propil}benzoato;
propil}benzoato;
nolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ol-4-sulfonil)cidopropano-1-carboxamida;
pano-1-carboxamida;
ina-5-sulfonil)cidopropano-1-carboxamida;
droquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida; trahidroquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-
nil)cidopropano-1-carboxamida;
ndol-4-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
-indol-4-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
-indol-7-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
-indazol-7-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
nolina-8-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
idopropano-1 -carboxamida;
propano-1-carboxamida;
nil)ddopropano-1-carboxamida;
)cidopropano-1-carboxamida;
)cidopropano-1-carboxamida;
idopropano-1-carboxamida;
nil)ddopropano-1-carboxamida;
a-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
5-sulfonil)cidopropano-1-carboxamida;
propano-1-carboxamida;
pano-1-carboxamida;
carboxamida;
opropano-1-carboxamida;
ddopropano-1-carboxamida;
pano-1-carboxamida;
fonil)ddopropano-1-carboxamida;
1-carboxamida;
no-1-carboxamida;
1-(2-metoxi-4-metilfenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)dd 1-(2-metoxi-3-metilfenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)dd 1-(4-ddobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(1-metiMH-indo 1-(4-ddobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(1-metiMH-indo 1-(4-ddobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(1-metiMH-inda 1-(4-ddobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(pirazolo[1,5-a]p 1-(4-ddobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(2-metilquinolin N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-(4-ddobutil-2,6-N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-(5-etil-2-metoxif 1-(5-etil-2-metoxifenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)dd 1-(2-etil-6-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ddo 1-(2-etoxi-5-metilfenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)dd N-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(propan-2-il) 1-(4-ddobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(1H-indazol-4-s N-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-(6-metoxi-2,3-dimetilfe 1-(3-ddopropil-6-metoxi-2-metilfenil)-W-(1H-indaz N-(1 H-indol-4-sulfonil)-1 -{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi 1-(2,5-dimetilfenil)-N-(1H-indol-4-sulfonil)ddoprop 1-(2-ddopropil-6-metoxifenil)-N-(1H-indazol-4-sulf N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-{2-metoxi-5-[1-( 1-(2-etoxi-5-metilfenil)-N-(2-metoxiquinolina-5-sulf 1-(2-etoxi-5-metilfenil)-N-[2-(metilamino)quinolina-1 -(2-etoxi-5-metilfenil)-N-(1 H-indol-4-sulfonil)cidop 1-[2-metoxi-5-(2,2,2-trifluoro-1-metoxietil)fenil]-N-( 1-[2-metoxi-5-(1-metoxietil)fenil]-N-(quinolina-5-sul N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(2-metoxiprop 1-[2-metoxi-5-(3-metiloxetan-3-il)fenil]-N-(quinolina N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(oxeta N-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(2-metilpro 1-(2-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-metilfenil)-N-1-[5-ciclopropil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-1-[5-ciclobutil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-m 1-{5-ciclopropil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2ano-1-carboxamida;
ano-1-carboxamida;
lfonil)ddopropano-1-carboxamida;
lfonil)ddopropano-1-carboxamida;
sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
-4-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
lfonil)ddopropano-1-carboxamida;
xifenil)ddopropano-1-carboxamida;
opropano-1-carboxamida;
ano-1-carboxamida;
o-1-carboxamida;
ano-1-carboxamida;
nil}ddopropano-1-carboxamida;
)ddopropano-1-carboxamida;
propano-1-carboxamida;
lfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ciclopropano-1 -carboxamida;
carboxamida;
dopropano-1-carboxamida;
matil)ciclopropil]fenil} ciclopropano-1-carboxamida; lopropano-1-carboxamida;
nil]ciclopropano-1-carboxamida;
o-1 -carboxamida;
ina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
iclopropano-1-carboxamida;
il)fenil]cidopropano-1-carboxamida;
fonil)ciclopropano-1-carboxamida;
oxi]fenil}ciclopropano-1-carboxamida;
iridin-4-il]ddopropano-1-carboxamida;
lina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
uinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
iquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[5-(2-etoxipropan-2-il)-2-metoxifenil]-W-(quinolina 1-[2-etoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-W-(quinolin 1-[2-(difluorometoxi)-5-etilfenil]-W-(quinolina-5-sulf 1-[2-metoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-W-(2-metil 1-[2-metoxi-5-(1-metoxiddobutil)fenil]-W-(2-metilqu 1-[2-(difluorometoxi)-5-metilfenil]-W-(2-metilquinoli 1-[5-doro-2-(difluorometoxi)fenil]-W-(2-metilquinoli 1-[2-(difluorometoxi)-5-etilfenil]-W-(2-metilquinolina 1-(2-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxil-5-metilfenil)-W-( 1-[2-etoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil]-W-(2 1-[2-(difluorometoxi)-5-(2-etoxipropan-2-il)fenil]-W-1-[2-(difluorometoxi)-5-(2-etoxipropan-2-il)fenil]-W-1-[2-(difluorometoxi)-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-1-[2-(difluorometoxi)-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-1-[5-(1-etoxi-2-metilpropan-2-il)-2-metoxifenil]-W-(q 1-[5-(1-etoxi-2-metilpropan-2-il)-2-metoxifenil]-W-(2 1-[5-(dimetilamino)-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W 1-[2-metoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil]-W-1-(5-etil-2-{[(3S)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-W-(2-metilqui 1-(5-metil-2-{[(3S)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-W-(quinolin W-(bencenosulfonil)-1-(2,4-didorofenil)ddopropano W-(3-danobenceno-1-sulfonil)-4-(3-fluorofenil)oxan W-(bencenosulfonil)-1-(4-metoxifenil)cidopropano-1 W-(bencenosulfonil)-1 -fenilcidopropano-1 -carboxa W-(bencenosulfonil)-1-(4-dorofenil)cidobutano-1-ca 1-(2,4-didorofenil)-W-(2,3-dihidro-1H-indeno-5-sulf W-(4-clorobenceno-1-sulfonil)-1-(2,4-didorofenil)dd W-(4-clorobenceno-1 -sulfonil)-1 -(3-clorofenil)ciclopr metil5-{[1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carbonil] 1-(2,4-diclorofenil)-W-(3,5-dimetiM,2-oxazol-4-sulf 1-(2,4-didorofenil)-W-[2-(trifluorometoxi)benceno-1 1-(2,4-didorofenil)-W-[4-(trifluorometoxi)benceno-1 1-(2,4-didorofenil)-W-[3-(trifluorometil)benceno-1-s lfonil)dclopropano-1-carboxamida;
ulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
dopropano-1-carboxamida;
olina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
a-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
lfonil)ddopropano-1-carboxamida;
tilquinolina-5-sulfonil)cidopropano-1-carboxamida; ilquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
olina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
etilquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
inolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
metilquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida; lina-5-sulfonil)dclopropano-1-carboxamida;
ilquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
nolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
etilquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida; a-5-sulfonil)cidopropano-1-carboxamida;
ulfonil)cidopropano-1-carboxamida;
rboxamida;
arboxamida;
oxamida;
amida;
dopropano-1-carboxamida;
pano-1-carboxamida;
o-1 -carboxamida;
oil}-4-metoxitiofeno-3-carboxilato;
dopropano-1-carboxamida;
nil]ddopropano-1-carboxamida;
nil]ddopropano-1-carboxamida;
il]ddopropano-1-carboxamida;
1-(2,4-didorofenil)-W-[4-(2-oxopirrolidin-1-il) 1-(2,4-didorofenil)-W-[5-(1,2-oxazol-5-il)tiof 1-(2,4-didorofenil)-N-[4-(pirrolidina-1-sulfoni W-(4-dorobenceno-1-sulfonil)-1-(2,4-didorof 1-(2,4-didorofenil)-W-{4-[(propan-2-il)oxi]be 1-(2,4-didorofenil)-W-[6-(morfolin-4-il)piridin bencil 4-{[1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-W-(2-clorobenceno-1 -sulfonil)-1 -(3-clorofenil 1-(2,4-didorofenil)-W-(4-metoxibenceno-1-s 1-(2,4-diclorofenil)-W-(3,4-dimetoxibenceno W-(3-dorobenceno-1-sulfonil)-1-(2,4-didoro 1-(2,4-didorofenil)-W-(naftaleno-2-sulfonil)d W-(cidopropanosulfonil)-1-(2,4-didorofenil)d W-(bencenosulfonil)-1-(4-metilfenil)ddoprop W-(bencenosulfonil)-1 -(2 -fluorofenil)ddopro W-(bencenosulfonil)-1-(4-fluorofenil)ddopro W-(bencenosulfonil)-1 -(2 -dorofenil)cidoprop W-(bencenosulfonil)-1-(4-dorofenil)ddoprop W-(bencenosulfonil)-1-(3,4-didorofenil)ddop
1 -(2 -fluorofenil)-W-(fenilmetanosulfonil)cido 1-(2,4-diclorofenil)-W-(1,1-dioxo-1A6-tiolane-1-(2,4-didorofenil)-W-(4-metilbenceno-1-sul W-(2-dano-5-fluorobenceno-1-sulfonil)-1-(2 W-(2-cloro-5-nitrobenceno-1-sulfonil)-1-(3-d 1-(3-dorofenil)-W-(6-etoxi-1,3-benzotiazol-2 1-(3-dorofenil)-W-(5-hidroxinaftaleno-1-sulf 1-(3-dorofenil)-W-[5-(dimetilamino)naftalen 1-(2,4-didorofenil)-W-(piridina-3-sulfonil)ddo W-(6-doropiridina-3-sulfonil)-1-(2,4-didorofe W-(bencenosulfonil)-2 ,2 -dimetiM-fenilddopr metil 5-{[1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-c W-(5-bromotiofeno-2-sulfonil)-1-(2,4-dicloro 1-(2,4-didorofenil)-W-[3-(trifluorometoxi)ben ceno-1-sulfonil]ddopropano-1-carboxamida; 2-sulfonil]ddopropano-1-carboxamida;
nceno-1-sulfonil]ddopropano-1-carboxamida; )-W-metilddopropano-1-carboxamida;
o-1-sulfonil}ddopropano-1-carboxamida;
sulfonil]ddopropano-1-carboxamida;
onil]sulfamoil}piperidina-1-carboxilato;
opropano-1 -carboxamida;
nil)ddopropano-1-carboxamida;
ulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
)ddopropano-1-carboxamida;
ropano-1-carboxamida;
ropano-1-carboxamida;
-1-carboxamida;
-1 -carboxamida;
-1-carboxamida;
-1 -carboxamida;
-1-carboxamida;
no-1-carboxamida;
ano-1 -carboxamida;
lfonil)ddopropano-1-carboxamida;
)ddopropano-1-carboxamida;
idorofenil)ddopropano-1-carboxamida;
enil)ddopropano-1-carboxamida;
fonil)ddopropano-1-carboxamida;
ddopropano-1-carboxamida;
ulfonil]ddopropano-1-carboxamida;
pano-1-carboxamida;
dopropano-1-carboxamida;
no-1 -carboxamida;
nil]sulfamoil}furan-2-carboxilato;
)ddopropano-1-carboxamida;
o-1-sulfonil]ddopropano-1-carboxamida; metil 2-{[1-(2,4-didorofenil)cidopropano-1-carbonil] metil 4-cloro-2-{[1 -(2,4-didorofenil)cidopropano-1 -ácido 2-{[1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carbonil ácido 4-cloro-2-{[1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-bencil 4-{[1-(4-metilfenil)ciclopropano-1-carbonil]su bencil 4-{[1-(3,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carboni W-(bencenosulfonil)-1-(3-bromofenil)cidopropano-1 1-(3-dorofenil)-W-[2-(trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahid 1-(3-clorofenil)-W-[4-(1H-pirazoM-il)benceno-1-sul 1-(3-clorofenil)-W-(3,4-dimetilbenceno-1-sulfonil)d 1-(3-clorofenil)-W-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-sul W-(1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-sulfonil)-1-(3-clo 1-(2,4-didorofenil)-W-(piperidina-4-sulfonil)ddopro W-(1-acetilpiperidina-4-sulfonil)-1-(2,4-didorofenil) 1-(2,4-didorofenil)-W-[1-(3-fenilpropanoil)piperidina íerc-butil 4-{[1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carb 4-(3-metoxifenil)-W-(2-metilbenceno-1-sulfonil)oxan W-(2-metilbenceno-l-sulfonil)-4-(3-metilfenil)oxano-1-(3-clorofenil)-W-(2-metilbenceno-1-sulfonil)ddop 1-(3-clorofenil)-W-(5-metilpiridina-2-sulfonil)ddopro 1 -(2-metoxifenil)-W-(2-metilbenceno-1 -sulfonil)ciclo 1-(2H-1,3-benzodioxol-5-il)-W-(2-metilbenceno-1-s 1-(2,4-diclorofenil)-W-(2-metilbenceno-1-sulfonil)d 1-(4-dorofenil)-W-(2-metilbenceno-1-sulfonil)cidopr íerc-butil 4-(4-fluorofenil)-4-[(naftaleno-1-sulfonil)ca 1-(3,4-dimetoxifenil)-W-(naftaleno-1-sulfonil)cidope 1-(2,2-difiuoro-2H-1,3-benzodioxol-5-il)-W-(naftale 1 -(3-bromofenil)-W-(naftaleno-1 -sulfonil)ciclopropa 1-(3-bromofenil)-W-(quinolina-5-sulfonil)cidopropan 4-(5-metoxi-2-metilfenil)-1-metil-W-(quinolina-5-sulf 1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(pirazolo 1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(1-meti 1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(1-meti moil}benzoato;
nil]sulfamoil}benzoato;
moil}benzoico;
nil]sulfamoil}benzoico;
il}piperidina-1-carboxilato;
amoil}piperidina-1-carboxilato;
oxamida;
quinolina-7-sulfonil]ddopropano-1-carboxamida;
ddopropano-1-carboxamida;
pano-1-carboxamida;
ddopropano-1-carboxamida;
il)ddopropano-1-carboxamida;
1-carboxamida;
opano-1-carboxamida;
lfonil]ddopropano-1-carboxamida;
ulfamoil}piperidina-1-carboxilato;
arboxamida;
boxamida;
o-1-carboxamida;
-1-carboxamida;
no-1 -carboxamida;
il)cidopropano-1-carboxamida;
pano-1-carboxamida;
o-1-carboxamida;
oil]piperidina-1-carboxilato;
-1-carboxamida;
sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
carboxamida;
arboxamida;
iperidina-4-carboxamida;
a]piridina-4-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
nzimidazol-7-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida; dazol-7-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida; W-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(trifluor 1-(5-ciano-2-metoxifenil)-W-(quinolina-5-sulfoni 1-(5-ciano-2-metoxifenil)-W-(1,2,3,4-tetrahidroq 1-[5-(bicido[1,1,1]pentan-1-il)-2-metoxifenil]-W-carboxamida;
1-(2-metoxi-6-metilfenil)-W-(1-metiMH-indol-4-1-(3,5-didoro-2,6-dimetoxifenil)-W-(quinolina-5-1-(2,4-didorofenil)-W-(fenilmetanosulfonil)cidop 1-(2,4-didorofenil)-W-(trifluorometanosulfonil)ci 1-(2,4-didorofenil)-W-(2,2,2-trifluoroetanosulfon 1-(2,4-diclorofenil)-W-(propano-1-sulfonil)ddopr W-(3-doropropano-1-sulfonil)-1-(2,4-didorofenil 1-(3-clorofenil)-W-(fenilmetanosulfonil)ddoprop 1-(2,4-diclorofenil)-W-(propano-2-sulfonil)ddopr 1-(4-metilfenil)-W-(fenilmetanosulfonil)cidoprop 1-(4-fluorofenil)-W-(fenilmetanosulfonil)cidopro 1-(2-dorofenil)-W-(fenilmetanosulfonil)ddoprop 1-(4-clorofenil)-W-(fenilmetanosulfonil)ddoprop 1-(3,4-didorofenil)-W-(fenilmetanosulfonil)cidop W-(pentano-3-sulfonil)-1-fenilcidopropano-1-car 4-(3-metoxifenil)-W-(propano-1-sulfonil)oxano-4 4-(3-metilfenil)-W-(propano-1-sulfonil)oxano-4-c 1-(3,4-dimetoxifenil)-W-(naftaleno-1-sulfonil)cid 1-[2-metoxi-6-(1-metiMH-pirazol-4-il)fenil]-W-(q 1-(4-cidobutil-2,6-dimetoxifenil)-W-(1-metiMH-1-(3-metoxi-6-metilpiridin-2-il)-W-(quinolina-5-s 1-(3-metoxi-6-metilpiridin-2-il)-W-(naftaleno-1-s 1-(3-metoxi-6-metilpiridin-2-il)-W-(2-metilquinoli 1-(2,5-dimetilfenil)-W-(1H-indazol-4-sulfonil)cid 1-[2-metoxi-5-(3-metoxioxetan-3-il)fenil]-W-(qui 1-{2-metoxi-5-[(3-2H)oxetan-3-il]fenil}-W-(quinol W-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-[5-metil-2-(2-metilpr W-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(propan-1-(2-etil-6-metoxifenil)-W-(1H-indazol-4-sulfonil il)piridin-3-il]ddopropano-1-carboxamida;
propano-1-carboxamida;
ina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
,4-tetrahidroquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-
il)cidopropano-1-carboxamida;
nil)cidopropano-1-carboxamida;
o-1-carboxamida;
pano-1-carboxamida;
opropano-1-carboxamida;
o-1-carboxamida;
propano-1-carboxamida;
-carboxamida;
o-1-carboxamida;
-carboxamida;
1-carboxamida;
-carboxamida;
-carboxamida;
o-1-carboxamida;
mida;
oxamida;
amida;
no-1-carboxamida;
na-5-sulfonil)cidopropano-1-carboxamida;
midazol-7-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida; l)cidopropano-1-carboxamida;
il)ddopropano-1-carboxamida;
sulfonil)cidopropano-1-carboxamida;
ano-1-carboxamida;
-5-sulfonil)cidopropano-1-carboxamida;
-sulfonil)cidopropano-1-carboxamida;
i)piridin-3-il]ddopropano-1-carboxamida;
xi]piridin-3-il}cidopropano-1-carboxamida;
ropano-1-carboxamida;
1-(2-etil-6-metoxifenil)-W-(2-metilquinolina-5-sulfonil) W-[2-(dimetilamino)quinolina-5-sulfonil]-1-(2-etoxi-5-1-{5-bromo-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(quinolin [(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(l,2,3,4-tetrahidroquin 1-(5-doro-2-metoxipiridin-3-il)-W-(naftaleno-1-sulfonil 1-[2-propil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(quinolina-5-1-[2-ddopropil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(quinolin 1-[2-ddopropil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(1,2,3,4-carboxamida;
1-[2-(propan-2-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(quin 1-[2-propil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(1,2,3,4-tetr 1-[2-(propan-2-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(1,2,3 carboxamida;
1-[2-ddobutil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(1,2,3,4-t 1-[2-ddobutil-6-(trifiuorometil)piridin-3-il]-W-(naftaleno 1-[2-ddopropil-5-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W-(quinol 1-{5-etil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(quinolina-5-1-{5-etil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(1,2,3,4-tetr 1-[2-(pirrolidin-1-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(quin 1-{2-metoxi-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-4-il}-W-(quinolin 1-{6-metoxi-4-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(quinolin 1-{6-metoxi-4-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il-W-(2-metilq 1-[2-metoxi-5-(2-metilpropoxi)piridin-4-il]-W-(quinolina 1-[2-metoxi-5-(2-metilpropoxi)piridin-4-il]-W-(2-metilq W-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(2-metilpropoxi) 1-{5-ddobutil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(quinol 1-{5-ddobutil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(2-meti 1-{5-ddobutil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(1H-in 1-{2-ddobutil-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-4-il}-W-(quinol 1-{2-ddobutil-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-4-il}-W-(2-meti 1-{2-ddobutil-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-4-il}-W-(1H-in 1-[5-ddobutil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-W-(quinolina 1-[5-ddobutil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-W-(2-metilqu 1-[5-ddobutil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-W-(1H-indolropano-1-carboxamida;
enil)cidopropano-1-carboxamida;
sulfonil)ddopropano-1-carboxamida 1-{5-bromo--5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
propano-1-carboxamida
nil)ddopropano-1-carboxamida;
sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
hidroquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-
-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
oquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
trahidroquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-
idroquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida; ulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
nil)ddopropano-1-carboxamida;
oquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
lina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
in-4-il]ddopropano-1-carboxamida;
-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
olina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
olina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
lfonil)ddopropano-1-carboxamida;
1-[5-ddobutil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-W-(1,2,3,4-t 1-[5-ddopropil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-W-(quinoli 1-[5-ddopropil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-W-(2-metil 1-[5-ddopropil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-W-(1H-ind 1-[5-doro-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-W-(quinolina-5-1-[5-doro-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-W-(2-metilquin 1-[5-etil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-W-(1H-indol-4-su 1-{6-ddobutil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-W-(1H-in 1-{6-ddobutil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-W-(quin 1-{5-etil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(2-metilqui 1-{5-etil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(1H-indol-4 1-[5-metil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W-(quinolina-1-[5-metil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W-(2-metilqui W-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[5-metil-2-(2-metilpropoxi)p 1-[5-etil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W-(quinolina-5-1-[5-etil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W-(2-metilquin 1-[5-etil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W-(1H-indol-4-1-[5-ddopropil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W-(quin 1-[5-ddopropil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W-(2-m 1-[5-ddopropil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W-(1H-i 1-[5-ddobutil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W-(quinol 1-[5-ddobutil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W-(1H-in 1-[5-ddobutil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W-(2-meti 1-{6-etil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-W-(2-metilqui 1-{6-etil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-W-(quinolina-1-{6-etil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-W-(1H-indol-4 1-[5-ddobutil-2-(4-metoxipiperidin-1-il)piridin-3-il]-W-1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(2-metilq W-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi] 1-{5-ddopropil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(2-m 1-{5-ddopropil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(1H-1-{2-[(propan-2-il)oxi]-5-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il}-W-W-(2-metilquinolina-5-sulfonil)-1-{2-[(propan-2-il)oxi] idroquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida; sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
lina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
nil)ddopropano-1-carboxamida;
5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ddopropano-1-carboxamida;
-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
nil)ddopropano-1-carboxamida;
fonil)ddopropano-1-carboxamida;
a-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
-3-il]ddopropano-1-carboxamida;
nil)ddopropano-1-carboxamida;
5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
il)ddopropano-1-carboxamida;
5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
nolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
olina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
nil)ddopropano-1-carboxamida;
nil)ddopropano-1-carboxamida;
ndol-4-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
a-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
-3-il}ddopropano-1-carboxamida;
inolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
4-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
lina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
rrolidin-1-il)piridin-3-il}ddopropano-1-carboxamida; W-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{2-[(propan-2-il)oxi]-5-(pirr 1-{2,5-bis[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(quinolina-5 1-{2,5-bis[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(1 H-indol-4-1-{2,5-bis[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(2-metilquin 1-[2-(2-metilpropoxi)-5-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-W-( 1-[2-(2-metilpropoxi)-5-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-W-( W-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-(2-metilpropoxi)-5-(pirrol 1-{5-(dimetilamino)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W 1-{5-(dimetilamino)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W 1-{5-(dimetilamino)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W 1-{5-metoxi-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(quinoli W-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{5-metoxi-2-[(propan-2-il)o 1-{5-metoxi-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(2-meti 1-[5-metoxi-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W-(quinoli W-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[5-metoxi-2-(2-metilpropoxi 1-[5-metoxi-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W-(2-metil 1-{6-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(quinolin 1-{6-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(2-metilq W-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{6-metil-2-[(propan-2-il)oxi] 1-{5-(azetidin-1-il)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-1-{5-(azetidin-1-il)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-( 1-{5-(azetidin-1-il)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il-W-( 1-{6-(2-metilpropoxi)-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-1-[2-(ddopropilmetoxi)-5-metoxipiridin-3-il]W-(quinol 1-[2-(ddopropilmetoxi)-5-metoxipiridin-3-il]-W-(1H-i W-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{6-(2-metilpropoxi)-3-[(pro 1-{6-(2-metilpropoxi)-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-1-[5-(ddopropilmetoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-W-(quino 1-[2-(ddopropilmetoxi)-5-metoxipiridin-3-il]-W-(2-me 1-[5-(ddopropilmetoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-W-(2-me 1-[5-cidobutil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-W-(2-meti 1-[5-(ddopropilmetoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-W-(1H-in 1-[2-(ddopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il]-W-(quinoli 1-il)piridin-3-il}ddopropano-1-carboxamida;
nil)cidopropano-1-carboxamida;
il)cidopropano-1-carboxamida;
5-sulfonil)cidopropano-1-carboxamida;
lina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ilquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
-il)piridin-3-il]cidopropano-1-carboxamida;
olina-5-sulfonil)cidopropano-1-carboxamida;
tilquinolina-5-sulfonil)cidopropano-1-carboxamida; dol-4-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ulfonil)cidopropano-1-carboxamida;
in-3-il}cidopropano-1-carboxamida;
lina-5-sulfonil)cidopropano-1-carboxamida;
ulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
n-3-il]cidopropano-1-carboxamida;
ina-5-sulfonil)cidopropano-1-carboxamida;
lfonil)cidopropano-1-carboxamida;
a-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
-3-il}ddopropano-1-carboxamida;
lina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ilquinolina-5-sulfonil)cidopropano-1-carboxamida;
ol-4-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
nolina-5-sulfonil)cidopropano-1-carboxamida;
sulfonil)cidopropano-1-carboxamida;
-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
il)oxi]piridin-2-il}cidopropano-1-carboxamida;
etilquinolina-5-sulfonil)cidopropano-1-carboxamida; -sulfonil)cidopropano-1-carboxamida;
olina-5-sulfonil)cidopropano-1-carboxamida;
olina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
lina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
sulfonil)cidopropano-1-carboxamida;
ulfonil)cidopropano-1-carboxamida;
1-[2-(ddopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il]-W-(1H-ind 1-[5-ddobutil-2-(ddopropilmetoxi)piridin-3-il]-W-(1H 1-[5-ddobutil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-W-(1H-in 1-[5-ddobutil-2-(ddopropilmetoxi)piridin-3-il]-W-(qui 1-[2-(ddopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il]-W-(2-metil 1-(5-etil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1-il}piridin-3-1 -(5-ciclobutil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1 -il}piri carboxamida;
1-(5-ddobutil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1-il}piri carboxamida;
1-[2-(ddopropilmetoxi)-5-etilpiridin-3-il]-W-(quinolin 1-[2-(ddopropilmetoxi)-5-etilpiridin-3-il]-W-(2-metilq 1-[2-(ddopropilmetoxi)-5-etilpiridin-3-il]-W-(1H-indol 1-[5-etil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-W-(1H-indol-4-1-[5-ddobutil-2-(ddopropilmetoxi)piridin-3-il]-W-(2-1-[5-ddobutil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-W-(quinol 1-[5-etil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-W-(quinolina-5 1-(5-ddobutil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1-il}piri carboxamida;
1-(5-ddobutil-2-etoxipiridin-3-il)-W-(quinolina-5-sulf 1-(5-ddobutil-2-etoxipiridin-3-il)-W-(2-metilquinolina 1-(2-etoxi-5-etilpiridin-3-il)-W-(quinolina-5-sulfonil)d 1-(2-etoxi-5-etilpiridin-3-il)-W-(2-metilquinolina-5-sul 1-{5-ddobutil-2-[4-(metoximatil)piperidin-1-il]piridin-1-{5-[1-(metoximatil)ddopropil]-2-[(propan-2-il)oxi]pi carboxamida;
1-{5-etil-2-[4-(metoximatil)piperidin-1-il]piridin-3-il}-1-{5-ddobutil-2-[4-(metoximatil)piperidin-1-il]piridin-1-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-W-(naftaleno-1-sulfonil W-(naftaleno-1-sulfonil)-1-{2-[(propan-2-il)oxi]piridin 1-{2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(quinolina-5-sulf 1-{2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(1,2,3,4-tetrahid 1-[5-cloro-2-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(naftaleno-1 1-(5-doro-2-metoxipiridin-4-il)-W-(quinolina-5-sulfon 1-(5-doro-2-metoxipiridin-4-il)-W-(1,2,3,4-tetrahidro sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
l-4-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
a-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
olina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
-(1H-indol-4-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
-il)-W-(1 H-indol-4-sulfonil)cidopropano-1 -
-il)-W-(quinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-
ulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
lfonil)ddopropano-1-carboxamida;
nil)ddopropano-1-carboxamida;
uinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
nil)ddopropano-1-carboxamida;
-il)-W-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-
dopropano-1-carboxamida;
lfonil)ddopropano-1-carboxamida;
pano-1-carboxamida;
)ddopropano-1-carboxamida;
-(1H-indol-4-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida; -3-il}-W-(naftaleno-1-sulfonil)ddopropano-1-
-indol-4-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
W-(quinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida; propano-1-carboxamida;
ddopropano-1-carboxamida;
ddopropano-1-carboxamida;
inolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
onil)ciclopropano-1-carboxamida;
opropano-1-carboxamida:
lina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida; 1-[5-metil-2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]-W-(quinolina-1-[5-metil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]-W-(quinolina-1-[2-metoxi-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(quinolin 1-[2-(dimetilamino)-5-metilpiridin-4-il]-W-(quinolina-1-[2-metoxi-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(1,2,3,4-t 1-(2-metoxi-5-metilpiridin-4-il)-W-(quinolina-5-sulfo 1-[2-ddobutil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(quinoli 1-(2-ddopropil-5-metoxipiridin-3-il)-W-(quinolina-5-1-{2-etil-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(quinolina 1-(2-etil-5-metoxipiridin-3-il)-W-(quinolina-5-sulfonil 1-[6-(dimetilamino)-2-metoxipiridin-3-il]-W-(quinolin 1-(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)-W-(naftaleno-1-sulfo 1-(4-etilpiridin-3-il)-W-(naftaleno-1-sulfonil)ddoprop 1-(4-etilpiridin-3-il)-W-(1,2,3,4-tetrahidroquinolina-5 1-(6-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-W-(naftaleno-1-sulfo 1-(6-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-W-(quinolina-5-sulfo 1-{6-metoxi-4-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(1,2,3 carboxamida;
1-{5-ddobutil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(1,2, carboxamida;
1-{2-ddobutil-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-4-il}-W-(1,2, carboxamida;
1-{5-ddobutil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-W-(qui 1-[5-ddobutil-2-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-W-(quinoli 1-[5-ddopropil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-W-(1,2,3 carboxamida;
1-[5-etil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-W-(quinolina-5-1-[5-etil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-W(2-metilquinol 1-[5-etil-2-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-W-(2-metilquino 1-[2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-W-(quinolina-5-sulfon W-(2-metilquinolina-5-sulfonil)-1-[2-(pirrolidin-1-il)pi 1-[5-etil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-W-(1,2,3,4-tetra 1-[5-metil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-W-(2-metilqui W-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[5-metil-2-(pirrolidin-1-il)pi 1-[5-metil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-W-(quinolinanil)ddopropano-1-carboxamida;
onil)ddopropano-1-carboxamida;
lfonil)ddopropano-1-carboxamida;
fonil)ddopropano-1-carboxamida;
idroquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida; opropano-1-carboxamida;
sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
il)ddopropano-1-carboxamida;
lfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ropano-1-carboxamida;
ulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
opropano-1-carboxamida;
-carboxamida;
nil)ddopropano-1-carboxamida;
opropano-1-carboxamida;
opropano-1-carboxamida;
rahidroquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-
trahidroquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-
trahidroquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-
-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
rahidroquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-
il)ciclopropano-1-carboxamida;
-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
propano-1-carboxamida;
3-il]ddopropano-1-carboxamida;
quinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
3-il]ddopropano-1-carboxamida;
onil)ddopropano-1-carboxamida;
1-(3-ddopropil-5-metilpiridin-2-il)-W-(1H-indol-4-su 1-[5-metoxi-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-W-(quinolin 1-[2-(dimetilamino)-5-metilpiridin-3-il]-W-(quinolina 1-[5-metoxi-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-W-(2-meti W-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[5-metoxi-2-(2-metoxieto 1-[5-metoxi-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-W-(quinoli W-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(2-metoxieto 1-[2-metoxi-5-(2-metoxietoxi)piridin-4-il]-W-(2-meti 1-[2-(dimetilamino)-5-etilpiridin-3-il]-W-(quinolina-5 1-[2-(dimetilamino)-5-etilpiridin-3-il]-W-(2-metilquin 1-[2-(dimetilamino)-5-etilpiridin-3-il]-W-(1H-indol-4-1-[2-(2-metoxietoxi)-5-metilpiridin-3-il]-W-(2-metilq 1-{2-(dimetilamino)-6-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-1-[2-(2-metoxietoxi)-5-metilpiridin-3-il]-W-(quinolin W-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-(2-metoxietoxi)-5-metil 1-(5-etil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1-il}piridin-1-(5-etil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1-il}piridincarboxamida;
1-[5-etil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-W-(2-metilqui 1-[5-etil-2-(4-metoxipiperidin-1-il)piridin-3-il]-W-(qu 1-[5-etil-2-(4-metoxipiperidin-1-il)piridin-3-il]-W-(1H 1-{5-etil-2-[4-(metoximatil)piperidin-1-il]piridin-3-il}-1-[3-doro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-W-(quinolina-1-[5-doro-2-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(quinolina-W-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{6-metoxi-4-[(propan-2-il) 1-(3-ddopropil-5-metilpiridin-2-il)-W-(quinolina-5-s 1-[2-doro-5-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W-(quinolin 1-(4-etilpiridin-3-il)-W-(quinolina-5-sulfonil)ddoprop 1-(2-fluoro-5-metilpiridin-4-il)-W-(1,2,3,4-tetrahidro 1-(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)-W-(quinolina-5-sulfo 1-[5-ddopropil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-1-[5-ddopropil-2-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(quin 1-[2-metoxi-5-(2-metoxietoxi)piridin-4-il]-W-(quinoli 1-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-W-(1,2,3,4-tetrahidro ddopropano-1-carboxamida;
ulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
lfonil)ddopropano-1-carboxamida;
lina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
din-3-il]ddopropano-1-carboxamida;
sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
din-4-il]ddopropano-1-carboxamida;
lina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
nil)ddopropano-1-carboxamida;
5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
nil)ddopropano-1-carboxamida;
na-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
inolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
lfonil)ddopropano-1-carboxamida;
-3-il]ddopropano-1-carboxamida;
-(quinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida; -(2-metilquinolina-5-sulfonil)ddopropano-1-
-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
a-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
l-4-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
inolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
fonil)ddopropano-1-carboxamida;
fonil)ddopropano-1-carboxamida;
ridin-3-il}ddopropano-1-carboxamida;
l)ddopropano-1-carboxamida;
ulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
-carboxamida;
lina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
opropano-1-carboxamida;
inolina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
sulfonil)ddopropano-1-carboxamida;
ina-5-sulfonil)ddopropano-1-carboxamida; 1-{2-cloro-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(quino
1-[5-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-W-(2-
1-(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)-W-(1,2,3,4-tetrahid
1-(2-fluoro-5-metilpiridin-4-il)-W-(quinolina-5-sulf
1-(6-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-W-(1,2,3,4-tetrahid
1-[5-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-W-(qu (difluorometoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-W-(quinolina
1-[5-ciclopropil-2-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-W-(2-cloro-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(naftaleno-1-s
1-[5-(difluorometoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-W-(2-m (morfolin-4-il)piridin-3-il]-W-(quinolina-5-sulfonil)ci
1-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-W-(quinolina-5-sulfo
1-[5-ciclopropil-2-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-W-(qui metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-W-(quinolina-5-sulf metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-W-(2-metilquinolina
1-[2-cloro-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(1,2,3,4-t [2-cloro-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(quinolina-
1-(6-amino-2-metoxipiridin-3-il)-W-(quinolina-5-s metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-W(quinolina-5-sulfo metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-W-(2-metilquinolina
1-[5-etil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-W-(qui fluoropiridin-3-il)-W-(quinolina-5-sulfonil)cicloprop
1-{5-(hidroximatil)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-ciclopropil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-W-( farmacéuticamente aceptables.
Se han descrito anteriormente varias modalidades de A para formar varias modalidades de la invención. Todas la combinación de las modalidades sustituyentes descri del solicitante.
Los compuestos se nombraron mediante el uso del al N30E41, compilación 86668, 25 de mayo de 2016) o Na 6 de septiembre de 2017) de Advanced Chemical Dev como parte de CHEMDRAW® ULTRA v. 12.0.2.1076 o
Los compuestos de la descripción pueden existir co asimétricos o quirales. Estos estereoisómeros son "R" alrededor del átomo de carbono quiral. Los términos "R como se definen en las Recomendaciones IUPAC 197 Appl. Chem., 1976, 45: 13-30. La descripción contempl incluyen específicamente dentro del alcance de esta diastereómeros, y mezclas de enantiómeros o diastere de la descripción pueden prepararse sintéticamente a que contienen centros asimétricos o quirales o medi métodos de resolución bien conocidos por los expertos (1) la unión de una mezcla de enantiómeros a un diastereómeros por recristalización o cromatografía y la como se describe en Furniss, Hannaford, Smith, y Tat edición (1989), Longman Scientific & Technical, Essex de enantiómeros ópticos en columnas cromatográficas -sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
inolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
olina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
lopropano-1-carboxamida;
olina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[5-onil)ciclopropano-1-carboxamida;
inolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[2-l)ciclopropano-1-carboxamida;
olina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[5-etil-2-pano-1-carboxamida;
lopropano-1-carboxamida;
-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[5-metil-2-(4-lopropano-1-carboxamida; 1-[5-ciclopropil-2-(4-fonil)ciclopropano-1-carboxamida;
droquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-nil)ciclopropano-1-carboxamida;
ciclopropano-1-carboxamida; 1-[5-ciclobutil-2-(4-lopropano-1-carboxamida; 1-[5-ciclobutil-2-(4-fonil)ciclopropano-1-carboxamida;
-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(5-cloro-2--carboxamida;
nolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[5-ol-4-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; y sus sales
R2, R3, R4, y n. Estas modalidades pueden combinarse odalidades de los presentes compuestos, formadas por teriormente, están dentro del alcance de la descripción
o de nomenclatura Name 2016.1.1 (versión de archivo 17.2.1 (versión de archivo N40E41, compilación 96719, ent, Inc., o el algoritmo de nomenclatura Struct=Name sión Profesional 15.0.0.106.
tereoisómeros en donde están presentes los centros n dependencia de la configuración de los sustituyentes usados en la presente descripción son configuraciones a la Sección E, Fundamental Stereochemistry, in Pure s estereoisómeros y mezclas de los mismos y estos se ipción. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y s. Los estereoisómeros individuales de los compuestos e los materiales de partida disponibles comercialmente a preparación de mezclas racémicas seguidas de los écnica. Estos métodos de resolución se ejemplifican por iar quiral, la separación de la mezcla resultante de ción opcional del producto ópticamente puro del auxiliar "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5ta 2JE, Inglaterra, o (2) la separación directa de la mezcla s o (3) los métodos de recristalización fraccionada.
Los compuestos de la descripción pueden existir como i pueden unirse de tal manera que estén en el mismo lado respecto al otro. Por ejemplo, el ciclobutano puede est presente como un solo isómero o una mezcla de los isóm compuestos de la descripción pueden prepararse sint comercialmente mediante el uso de transformaciones or mediante la purificación de mezclas de isómeros cis y tra técnica, y pueden incluir la separación de los isómeros m
Debe entenderse que los compuestos de la descripció isómeros geométricos, y que estos también constituyen u
La presente descripción incluye todos los compuestos m Fórmula (I), II, y III en donde uno o más átomos se reem pero una masa o número de masa atómica diferente a naturaleza. Los ejemplos de isótopos adecuados para isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, de carbono, t como 18F, de yodo, tales como 123I y 125I, de nitrógeno, t de fósforo, tal como 32P, y de azufre, tal como 35S. Cierto y III por ejemplo, aquellos que incorporan un isótopo radi y/o sustratos en los tejidos. Los isótopos radiactivos tritio, útiles para este propósito en vista de su facilidad de inc isótopos más pesados, como el deuterio, es decir, 2H, pu de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una reducidos, y por lo tanto puede preferirse en algunas positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser úti (PET) para examinar la ocupación del receptor del sustrat (I), II, y III generalmente pueden prepararse mediante técn o mediante procesos análogos a los descritos en los Ejem marcados isotópicamente en lugar del reactivo no marca
Así, los dibujos de las fórmulas dentro de esta descrip tautoméricas, geométricas o estereoisoméricas. Debe tautoméricas, geométrica, o estereoisomérica, y las me ninguna forma tautomérica, geométrica o estereoisoméric
Los compuestos de la Fórmula (I), (II), y (III) pueden usars "sal farmacéuticamente aceptable" significa aquellas s adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de hu respuesta alérgica y similares, y son proporcionales a un
Los compuestos de la Fórmula (I), (II), y (III) puede con convertirse en una sal farmacéuticamente aceptable, c adecuada. Las sales pueden prepararse in situ durante descripción.
El término "profármaco farmacéuticamente aceptable" o refiere a los derivados de los compuestos que tienen gru o en condiciones fisiológicas, en los compuestos que so dentro del alcance del buen juicio médico, adecuados pa inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuest beneficio/riesgo razonable, y efectivos para su uso previs
La descripción contempla los compuestos de la Fórmula biotransformación in vivo de un profármaco.
Los compuestos descritos en la presente descripción p solvatadas, que incluyen las formas hidratadas, tales co solventes farmacéuticamente aceptables tales como ag solvatadas para los propósitos de la descripción.
Composiciones Farmacéuticas
Cuando se emplea como un producto farmacéutico, un forma de una composición farmacéutica que comprende la Fórmula (I), (II), (III) o una sal farmacéuticamente ace eros cis o trans, en donde los sustituyentes en un anillo anillo (cis), o en lados opuestos del anillo (trans) uno con presente en la configuración cis o trans, y puede estar s cis y trans. Los isómeros individuales cis o trans de los camente a partir de materiales de partida disponibles icas selectivas, o prepararse en forma isomérica simple Tales métodos son bien conocidos por los expertos en la iante recristalización o cromatografía.
pueden poseer formas tautoméricas, así como también specto de la descripción.
ados isotópicamente farmacéuticamente aceptables de la zan por los átomos que tienen el mismo número atómico, masa o número de masa atómica que predomina en la inclusión en los compuestos de la descripción incluyen s como 11C, 13C y 14C, de cloro, tal como 36Cl, de flúor, tal como 13N y 15N, de oxígeno, tales como 15O, 17O y 18O, ompuestos marcados isotópicamente de la Fórmula (I) II, vo, son útiles en los estudios de distribución de fármacos decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente oración y medios de detección listos. La sustitución con e proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan a media in vivo aumentada o requisitos de dosificación rcunstancias. La sustitución con isótopos emisores de n los estudios de Topografía por Emisión de Positrones Los compuestos marcados isotópicamente de la Fórmula s convencionales conocidas por los expertos en la técnica s acompañantes mediante el uso de reactivos apropiados previamente empleado.
n pueden representar solo una de las posibles formas ntenderse que la descripción abarca cualquier forma las de las mismas, y no se debe limitar simplemente a utilizada en los dibujos de la fórmula.
n forma de sales farmacéuticamente aceptables. La frase s que, dentro del alcance del buen juicio médico, son nos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, ación beneficio/riesgo razonable.
er una funcionalidad básica o ácida o ambas, y pueden do se desee, mediante el uso de un ácido o una base islamiento final y la purificación de los compuestos de la
rofármaco", como se usa en la presente descripción, se escindibles. Tales derivados se convierten, por solvólisis armacéuticamente activos in vivo. Los profármacos son, usar en contacto con los tejidos de humanos y animales alérgica y similares, proporcionales a una relación
(II), y (III) formados por medios sintéticos o formados por
den existir en formas no solvatadas, así como también los hemihidratos. En general, las formas solvatadas, con y etanol entre otros, son equivalentes a las formas no
mpuesto de la descripción se administra típicamente en cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de ble del mismo, junto con un portador farmacéuticamente aceptable. La frase "composición farmacéutica" se refiere médico o veterinario. El término "portador farmacéutica significa un relleno, diluente, material encapsulante o a líquido de cualquier tipo.
Métodos de Uso
Los compuestos y las composiciones que usan cual administrarse a un sujeto para el tratamiento o la preve síndrome de Sjogren (SS), la enfermedad pulmonar obstr de las vías respiratorias (EOCVR).
El término "administración" se refiere al método de poner
Los compuestos de la invención y la descripción son útiles y las composiciones son particularmente útiles para tratar trastorno o afección donde está implicada la hiperactivid en la presente un método para tratar la fibrosis quística administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente modalidad preferida del mismo como se ha establecid aceptable. En particular, el método es para el tratamient más particular, la fibrosis quística está causada por una
También se describen los compuestos de la invención comprenden un compuesto de la invención o la descripci presente descripción proporciona los compuestos de la aceptable de los mismos, o una composición farmacé descripción, para su uso en medicina. En una modalid compuestos de la invención o la descripción o las compo invención o la descripción, para su uso en el tratamiento fibrosis quística está causada por una mutación de Clase
Una modalidad está dirigida al uso de un compuest farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparaci opcionalmente uno o más agentes terapéuticos adicional uso en el tratamiento de la fibrosis quística. En una modal mutación de Clase I, II, III, IV, V y/o VI.
También se describe en la presente el uso de un com farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricac quística. El medicamento puede comprender opcionalm modalidad particular, la descripción se dirige al uso de u sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabric quística. En una modalidad más particular, la fibrosis quí y/o VI.
En una modalidad, la presente descripción proporcio compuesto de la invención o la descripción, o una sal far terapéuticos adicionales. En otra modalidad, la presente que comprenden un compuesto de la invención o la descr uno o más agentes terapéuticos adicionales en donde lo que consiste de moduladores de la CFTR y amplificador proporciona las composiciones farmacéuticas que compr sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o m terapéuticos adicionales son moduladores de la CFTR.
Los presentes compuestos o las sales farmacéuticament único agente activo o pueden coadministrarse con otros sal farmacéuticamente aceptable de los mismos que dem y que se determinen que son seguros y eficaces para pueden coadministrarse a un sujeto. El término "coadmi terapéuticos diferentes a un sujeto en una única com separadas. Por lo tanto, la coadministración implica la farmacéutica que comprende dos o más agentes terap diferentes al mismo sujeto en el mismo momento o en m una composición adecuada para la administración en uso nte aceptable" como se usa en la presente descripción, iar de formulación no tóxico, inerte, sólido, semisólido o
er cantidad y cualquier vía de administración pueden ón de la fibrosis quística, la insuficiencia pancreática, el tiva crónica (EPOC), o la enfermedad obstructiva crónica
contacto un compuesto con un sujeto.
mo moduladores de la CFTR. Por lo tanto, los compuestos disminuir la gravedad o la progresión de una enfermedad, o inactividad de la CFTR. En consecuencia, se describe un sujeto, en donde el método comprende la etapa de ctiva de un compuesto de la Fórmula (I), (II), o (III), o una nteriormente, con o sin un portador farmacéuticamente la prevención de la fibrosis quística. En una modalidad ación de Clase I, II, III, IV, V y/o VI.
la descripción, o las composiciones farmacéuticas que para su uso en medicina. En una modalidad particular, la vención o la descripción, o una sal farmacéuticamente a que comprende un compuesto de la invención o la más particular, la presente descripción proporciona los ones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la la fibrosis quística. En una modalidad más particular, la II, III, IV, V y/o VI.
e acuerdo con la Fórmula (I), (II) o (III), o una sal de un medicamento. El medicamento puede comprender En una modalidad particular, el medicamento es para su d más particular, la fibrosis quística está causada por una
sto de acuerdo con la Fórmula (I), (II) o (III), o una sal de un medicamento para el tratamiento de la fibrosis te uno o más agentes terapéuticos adicionales. En una ompuesto de acuerdo con la Fórmula (I), (II) o (III), o una ión de un medicamento para el tratamiento de la fibrosis a está causada por una mutación de Clase I, II, III, IV, V
las composiciones farmacéuticas que comprenden un céuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes escripción proporciona las composiciones farmacéuticas ión, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y gentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo de la CFTR. En otra modalidad, la presente descripción en un compuesto de la invención o la descripción, o una agentes terapéuticos adicionales en donde los agentes
ceptables de los mismos pueden administrarse como el entes terapéuticos, que incluyen otros compuestos o una tren la misma actividad terapéutica o una actividad similar l administración combinada. Los presentes compuestos trarse" significa la administración de dos o más agentes sición farmacéutica o en composiciones farmacéuticas inistración al mismo tiempo de una única composición ticos o la administración de dos o más composiciones entos diferentes.
Los compuestos de la invención o la descripción o las s coadministrarse con una cantidad terapéuticamente efectiv una enfermedad mediada por la CFTR, donde los ejemplo los antibióticos (por ejemplo, aminoglucósidos, colistina, a (por ejemplo, solución salina hipertónica, acetilcisteína, pancreáticas (por ejemplo, pancreatina y pancrelipasa), l epiteliales (ENaC), los moduladores de la CFTR (por eje CFTR) y los amplificadores de la CFTR.
En una modalidad, los compuestos de la invención y la d mismos pueden coadministrarse con uno o dos modula modalidad, los compuestos de la invención y la descripció pueden coadministrarse con un potenciador, uno o más co los compuestos de la invención y la descripción o las sa coadministrarse con uno o más moduladores de la CFT descripción o las sales farmacéuticamente aceptables de la CFTR. En una modalidad, los compuestos de la invenció de los mismos pueden coadministrarse con dos modulad invención y la descripción o las sales farmacéuticamente moduladores de la CFTR. En una modalidad, los co farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden co En una modalidad, los compuestos de la invención y la d mismos pueden coadministrarse con un potenciador y d invención y la descripción o las sales farmacéuticamente potenciador. En una modalidad, los compuestos de la i aceptables de los mismos pueden coadministrarse con un la invención y la descripción o las sales farmacéuticament corrector. En una modalidad, los compuestos de la in aceptables de los mismos pueden coadministrarse con invención y la descripción o las sales farmacéuticamente o más correctores, y un amplificador. En una modalidad, l farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden co modalidad, los compuestos de la invención y la descripció pueden coadministrarse con dos correctores, y un amplifi la descripción o las sales farmacéuticamente aceptables d una modalidad, los compuestos de la invención y la des mismos pueden coadministrarse con dos correctores.
Los ejemplos de potenciadores de la CFTR incluyen, pero CTP-656, NVS-QBW251, FD1860293, PTI-808, N-(3-car il)-1H-pirazol-5-carboxamida, y 3-amino-N-[(2S) carboxamida. Los ejemplos de potenciadores tambié WO2008147952, WO2009076593, WO2010048573, WO2011113894, WO2013038373, WO2013038378, WO2014/180562, WO2015018823, WO2016193812 y W
En una modalidad, el potenciador puede seleccionarse de
Ivacaftor (VX-770, N-(2,4-di-íerc-butil-5-hidroxifenil)
GLPG2451;
GLPG1837,
CTP-656;
NVS-QBW251;
FD1860293;
PTI-808;
2-(2-fluorobenzamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tie farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden e uno o más agentes terapéuticos adicionales para tratar e los agentes terapéuticos incluyen, pero no se limitan a eonam, ciprofloxacino y azitromicina), los expectorantes rnasa alfa y denufosol), los suplementos de enzimas nhibidores de los bloqueadores de los canales de sodio lo, los potenciadores de la CFTR, los correctores de la
ripción o las sales farmacéuticamente aceptables de los es de la CFTR y un amplificador de la CFTR. En una las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos ctores, y un amplificador de la CfTr . En una modalidad, farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden n una modalidad, los compuestos de la invención y la mismos pueden coadministrarse con un modulador de la descripción o las sales farmacéuticamente aceptables s de la CFTR. En una modalidad, los compuestos de la ptables de los mismos pueden coadministrarse con tres uestos de la invención y la descripción o las sales inistrarse con un potenciador y uno o más correctores. ripción o las sales farmacéuticamente aceptables de los correctores. En una modalidad, los compuestos de la eptables de los mismos pueden coadministrarse con un nción y la descripción o las sales farmacéuticamente más correctores. En una modalidad, los compuestos de ceptables de los mismos pueden coadministrarse con un ción y la descripción o las sales farmacéuticamente correctores. En una modalidad, los compuestos de la ptables de los mismos pueden coadministrarse con uno compuestos de la invención y la descripción o las sales ministrarse con un corrector, y un amplificador. En una las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos or. En una modalidad, los compuestos de la invención y os mismos pueden coadministrarse con un corrector. En ción o las sales farmacéuticamente aceptables de los
se limitan a, Ivacaftor (VX-770), GLPG2451, GLPG1837, moil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-hidroxipropil]-5-{[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}piridin-2-describen en las publicaciones: WO2005120497, O2006002421, WO2008147952, WO2011072241, O2013038381, WO2013038386, WO2013038390, 17208115.
upo que consiste de
oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxamida);
-tieno[2,3-c]pirano-3-carboxamida;
2,3-c/pirano-2-il)-1H-pirazol-5-carboxamida;
2-(2-hidroxibenzamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro 2-(1-hidroxiciclopropanocarboxamido)-5,5,7,7-tetra 5.5.7.7- tetrametil-2-(2-(trifluorometil)benzamido)-5, 2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-5,5,7,7-tetrametil-5 2-(1-(hidroximetil)ciclopropanocarboxamido)-5,5,7,7 carboxamida;
2-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropanamido)-5,5,7,7-tetrame N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tien N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tien N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tien N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tien carboxamida;
5-terc -butil-N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dih N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tien N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tien 2-(2-hidroxipropanamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihid N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tien N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tien carboxamida;
4-bromo-N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidr N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tien carboxamida;
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tien 2-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutanamido)-5,5,7,7-tetrameti 2-[(2-hidroxi-4-metil-pentanoil)amino]-5,5,7,7-tetram ácido 5-(2-metoxi-etoxi)-1H-pirazol-3-carboxílico c]piran-2-il)-amida;
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]pira N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]pira 2-[[(2S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butanoil]amino]-5,5,7,7-2-[[(2R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butanoil]amino]-5,5,7,7 2-[(2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butanoil)amino]-5,5,7,7-tet [5-[(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]pir [3-[(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]pir N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]pira 5.5.7.7- tetrametil-2-[[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxicarboxamida;
ieno[2,3-c]pirano-3-carboxamida;
,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]pirano-3-carboxamida;
idro-4H-t/'ero>[2,3-c/pirano-3-carboxamida;
idro-4H-tieno[2,3-c]pirano-3-carboxamida;
metil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]pirano-3-
-dihidro-4H-tieno[2,3-c]pirano-3-carboxamida;
-c]piran-2-il)-5-metiMH-pirazol-3-carboxamida;
-c]piran-2-il)-5-ciclopropiMH-pirazol-3-carboxamida; -c]piran-2-il)-5-isopropiMH-pirazol-3-carboxamida;
-c]piran-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-
H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H-pirazol-3-carboxamida; -c]piran-2-il)-5-etiMH-pirazol-3-carboxamida;
-c]piran-2-il)-3-etil-4-metiMH-pirazol-5-carboxamida; -tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida;
-c]piran-2-il)-4-cloro-1H-pirazol-3-carboxamida;
-c]piran-2-il)-1,4,6,7-tetrahidropirano[4,3-c]pirazol-3-
tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
-c]piran-2-il)-4-cloro-5-metiMH-pirazol-3-
-c]piran-2-il)-4-metiMH-pirazol-3-carboxamida;
dihidro-4H-tieno[2,3-c]pirano-3-carboxamida;
-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida;
arbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-
-4-(3-metoxipropil)-1H-pirazol-3-carboxamida;
-4-(2-etoxietil)-1H-pirazol-3-carboxamida;
metil-4H-tieno[2,3-c]pirano-3-carboxamida;
metil-4H-tieno[2,3-c]pirano-3-carboxamida;
til-4H-tieno[2,3-c]pirano-3-carboxamida;
il)carbamoil]pirazoM-il]metil fosfato de dihidrógeno; il)carbamoil]pirazoM-il]metil fosfato de dihidrógeno; -4-(1,4-dioxan-2-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
til-propanoil]amino]-4H-tieno[2,3-c]pirano-3- 2- [[(2S)-2-hidroxipropanoil]amino]-5,5,7,7-tetrame 3- amino-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-{[4-(trifluoro 3-amino-W-[(4-hidroxM-metilpiperidin-4-il)metil]-5-{[ 3-amino-W-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-5-{[4-(trifluor 3-amino-5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-W-[(1-hidroxiddopr 3-amino-5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-W-[(2R)-3,3,3-triflu 3-amino-5-[(3-fluorofenil)sulfonil]-W-(2-hidroxi-2-meti 3-amino-W-[2-(ddopropilamino)-2-oxoetil]-5-{[4-(trifl (3-amino-5-{[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}piridin-2-(3-amino-5-{[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}piridin-2-(3-amino-5-{[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}piridin-2-3-amino-W-[(2R)-2-hidroxi-3-metoxipropil]-5-{[4-(trifl (3-amino-5-{[2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil} (3-amino-5-{[2-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}piridin-2-rac-3-amino-W-[(3R,4S)-4-hidroxitetrahidro-2R-piran carboxamida;
3-amino-5-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)sulfonil]-W-(3,3, (3-amino-5-{[2-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}piridin-2-3-amino-W-(2-hidroxi-4-metilpentil)-5-{[4-(trifluorome (3-amino-5-{[4-(trifiuorometil)fenil]sulfonil}piridin-2-il) 3-amino-W-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-5-{[4-(trifl 3-amino-W-[2-hidroxM-(4-metoxifenil)etil]-5-{[4-(trifl 3-amino-5-[(3,3-difluoroazetidin-1-il)sulfonil]-W-(3,3, 3-amino-5-{[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-W 3-amino-5-{[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-W 3-amino-W-[2-oxo-2-(propan-2-ilamino)etil]-5-{[4-(trif (3-amino-5-{[4-(trifiuorometil)fenil]sulfonil}piridin-2-il) 3-amino-5-{[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-W (3-amino-5-{[2-fluoro-4-(trifiuorometil)fenil]sulfonil}pi 3-amino-5-{[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-W 3-amino-5-{[2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}-3-amino-W-[2-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)propil]-5-3-amino-W-(3-ferc-butoxi-2-hidroxipropil)-5-{[2-fluor [3-amino-5-(fenilsulfonil)piridin-2-il][3-hidroxi-3-(triflu -tieno[2,3-c]pirano-3-carboxamida;
xi)fenil]sulfonil}piridina-2-carboxamida;
luorometoxi)fenil]sulfonil}piridina-2-carboxamida;
oxi)fenil]sulfonil}piridina-2-carboxamida;
metil]piridina-2-carboxamida;
-hidroxipropil]piridina-2-carboxamida;
il)piridina-2-carboxamida;
etoxi)fenil]sulfonil}piridina-2-carboxamida;
etidin-1-il)metanona;
(hidroximetil)azetidin-1-il]metanona;
fluoroazetidin-1-il)metanona;
etil)fenil]sulfonil}piridina-2-carboxamida;
n-2-il)(3-hidroxiazetidin-1-il)metanona;
3-difluoroazetidin-1-il)metanona;
-5-{[2-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}piridina-2-
luoro-2-hidroxipropil)piridina-2-carboxamida;
hidroxi-3-(trifluorometil)azetidin-1-il]metanona;
fenil]sulfonil}piridina-2-carboxamida;
droxi-3-metilazetidin-1-il)metanona;
etil)piperidin-1-il]sulfonil}piridina-2-carboxamida;
etoxi)fenil]sulfonil}piridina-2-carboxamida;
uoro-2-hidroxipropil)piridina-2-carboxamida;
)-2-hidroxipropil]piridina-2-carboxamida;
)-2-hidroxi-3-metoxipropil]piridina-2-carboxamida;
metil)fenil]sulfonil}piridina-2-carboxamida;
droxi-3-(trifiuorometil)azetidin-1-il]metanona;
)-tetrahidrofuran-3-ilmetil]piridina-2-carboxamida;
2-il)[3-hidroxi-3-(trifluorometil)azetidin-1-il]metanona; )-tetrahidrofuran-3-ilmetil]piridina-2-carboxamida;
S)-tetrahidrofuran-3-ilmetil]piridina-2-carboxamida;
trifluorometil)fenil]sulfonil}piridina-2-carboxamida;
rifluorometil)fenil]sulfonil}piridina-2-carboxamida;
etil)azetidin-1-il]metanona;
{3-amino-5-[(3-fluorofenil)sulfonil]piridin-2-il}[3-hid 3-amino-W-[(2S)-2-hidroxipropil]-5-{[4-(trifluorome Los ejemplos no limitantes de los correctores incluyen Lu [(2R)-2,3-dihidroxipropil]-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpro VX-983, GLPG2222, GLPG2665, GLPG2737, GLPG28 FDL169, FDL304, FD2052160, y FD2035659. Los ejemp Estados Unidos 14/925649, 14/926727, 15/205512, 15/4 En una modalidad, el(los) corrector(es) pueden seleccio 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-W-{1-[(2R)-2, indol-5-il}ciclopropanocarboxamida (VX-661);
VX-983;
GLPG2665;
GLPG2737;
GLPG3221;
PTI-801;
VX-152;
VX-440;
VX-659;
VX-445
FDL169
FDL304;
FD2052160;
FD2035659;
ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzo cromen-2-il] benzoico;
ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodi il]benzoico;
ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benz cromen-2-il]benzoico;
ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benz cromen-2-il]benzoico;
ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzo cromen-2-il]benzoico;
ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benz dihidro-2R-cromen-2-il]ciclohexanocarboxílico;
ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benz dihidro-2R-cromen-2-il]benzoico;
ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difiuoro-1,3-benzo cromen-2-il]ciclohexanocarboxílico;
3-(trifluorometil)azetidin-1-il]metanona; y
enil]sulfonil}piridina-2-carboxamida.
aftor (VX-809), 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-W-{1--il)-1R-indol-5-il}ciclopropanocarboxamida (VX-661), LPG3221, PTI-801, VX-152, VX-440, VX-659, VX-445, e correctores también se describen en las Solicitudes de 4, 15/287922, 15/287911, 15/723896 y 15/726,075.
del grupo que consiste de Lumacaftor (VX-809);
idroxipropil]-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1R-
l-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-
5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-
ol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-6-metil-3,4-dihidro-2H-
ol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metil-3,4-dihidro-2H-
l-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-
xol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(difluorometoxi)-3,4-
xol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(difluorometoxi)-3,4-
l-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2R- ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodio cromen-2-il]benzoico;
ácido 3-({3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodi cromen-2-il]benzoil}amino)-1-metilciclopentanocarbo 3- [(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difiuoro-1,3-benzodioxol-5-il 2- il]-W-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]benzamida;
ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difiuoro-1,3-benzodi dihidro-2H-cromen-2-il]benzoico;
ácido 3-[(2R,4R)-7-(benciloxi)-4-({[1-(2,2-difiuoro-1 2R-cromen-2-il]benzoico;
ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzo dihidro-2H-cromen-2-il]benzoico;
ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difiuoro-1,3-benzodi dihidro-2H-cromen-2-il]benzoico;
ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzo dihidro-2H-cromen-2-il]ciclohexanocarboxílico;
ácido 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difiuoro-1,3-benzodiox cromen-2-il]benzoico;
ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difiuoro-1,3-benzodio cromen-2-il]benzoico;
ácido 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxo il]benzoico;
ácido 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodio dihidro-2H-cromen-2-il]benzoico;
ácido rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzo il]benzoico;
ácido rac-4-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzo il]benzoico;
ácido 3-[(2S,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzo il]benzoico;
ácido 3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzod il]benzoico;
ácido rac-3-[(2R,4S,6S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-be 2R-piran-2-il]benzoico;
ácido 3-[(2S,4R,6R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzo piran-2-il]benzoico;
ácido 3-[(2R,4S,6S)-4-({[1-(2,2-difiuoro-1,3-benzo piran-2-il]benzoico;
ácido 4-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzod il]benzoico;
4- [6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-3-ciclobutil-W carboxamida;
3- ciclobutiloW-(metanosulfonil)-4-[4-(metoximetil)p carboxamida;
il)ddopropil]carbonil}amino)-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-
-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metil-3,4-dihidro-2H-;
ropil]carbonil}amino)-7-metil-3,4-dihidro-2R-cromen-
5-il)cidopropil]carbonil}amino)-7-(2-metoxietoxi)-3,4-
nzodioxol-5-il)cidopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-
l-5-il)ddopropil]carbonil}amino)-7-(2-fluoroetoxi)-3,4-
5-il)cidopropil]carbonil}amino)-7-(trifiuorometil)-3,4-
l-5-il)ddopropil]carbonil}amino)-7-(tnfluorometil)-3,4-
l)cidopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-
il)ddopropil]carbonil}amino)-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-
cidopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-
-il)cidopropil]carbonil}amino)-7-(difiuorometoxi)-3,4-
-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)tetrahidro-2H-piran-2-
-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)tetrahidro-2R-piran-2-
-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)tetrahidro-2R-piran-2-
5-il)ciclopropil]carbonil}amino)tetrahidro-2H-piran-2-
oxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-6-feniltetrahidro-
l-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-6-feniltetrahidro-2H-
l-5-il)cidopropil]carbonil}amino)-6-feniltetrahidro-2H-
5-il)ciclopropil]carbonil}amino)tetrahidro-2H-piran-2-
anosulfonil)-1-fenil-1R-pirazol[3,4-¿]piridina-6-
in-1-il]-1-fenil-1R-pirazolo[3,4-¿]piridina-6-4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-3-ciclobutil-W-( pirazol[3,4-í)]piridina-6-carboxamida;
W-(metanosulfonil)-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-6]piridina-6-carboxamida;
3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-W-[2-(mor carboxamida;
3-ddobutil-W-[2-(dimetilamino)etanosulfonil]-4-[4-(m carboxamida;
1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-(1'-metil[4,4'-¿i carboxamida;
3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-{4-[2-(morfolin-4-il) carboxamida;
3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-W-(oxola carboxamida;
3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-(4-carboxamida;
3-ciclobutil-W-(morfolina-4-sulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il carboxamida;
3-ddobutil-W-(morfolin-4-sulfonil)-1-fenil-4-{4-[(pirroli carboxamida;
3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)pipe ácido 3-ciclobutil-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fe ácido 3-ciclobutiM-fenil-4-{4-[(pirrolidin-1-il)metil]pipe ácido 5-[(2R,4RJ-4-{[(7R)-2,2ddifluoro-7-metil-6,7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]pirazin-2-car ácido 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-d (trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2R-1-benzopiran-2-il]piri ácido fraas-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-difl carbonil]amino}-7-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-1-b ácido 6-[(2R,4RJ-7-(difluorometoxi)-4-{[(7R)-2,2-dif carbonil]amino}-3,4-dihidro-2R-1-benzopiran-2-il]pirid ácido fraas-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-dif carbonil]amino}-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopira etil fraas-4-[(2S,4S)-7-(difluorometoxi)-4-{[(7R)-2,2-7-carbonil]amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]ci ácido c/'s-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difl carbonil]amino}-7-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-1-b ácido trans-4-[(2S,4S)-7-(difluorom /][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3,4-dihidro-2H-1 ácido 1-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]cicl ácido íraas-4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-diflu carbonil]amino}-7-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-1-b osulfonil)-1-[2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]-1H-
orfolin-4-il)piridin-4-il]-3-(propan-2-il)-1R-pirazol[3,4-
4-il)etanosulfonil]-1-feniMH-pirazol[3,4-ib]piridina-6-
etil)piperidin-1-il]-1-feniMH-pirazol[3,4-ib]piridina-6-
idin]-1-il)-3-(propan-2-il)-íH-pirazol[3,4-¿]piridin-6-
eridin-1-il}-1-feniMH-pirazol[3,4-í)]piridina-6-
ulfonil)-1-feniMH-pirazop,4Hb]piridina-6-
xi[1,4'-bipiperidin]-1'-il)-1H-pirazolo[3,4-iypiridina-6-
idin-1-il]-1-feniMH-pirazol[3,4Hb]piridina-6-
il)metil]piperidin-1-il}-1H-pirazol[3,4-ib]piridina-6-
1-il]-1-feniMH-pirazol[3,4Hb]piridina-6-carboxamida; -pirazol[3,4Hb]piridina-6-carboxflico;
1-il}-1R-pirazolo[3,4-ib]piridina-6-carboxílico;
-2R-furo[2,3-f7[1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-co;
-2R-furo[2,3-/][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7--carboxílico;
-metil-6,7-dihidro-2R-furo[2,3-/][1,3]benzodioxolo-7-piran-2-il]ciclohexano-1-carboxflico;
-7-metil-6,7-dihidro-2R-furo[2,3-/][1,3]benzodioxol-7-carboxílico;
-7-metil-6,7-dihidro-2R-furo[2,3-/][1,3]benzodioxol-7-]ciclohexano-1-carboxflico;
ro-7-metil-6,7-dihidro-2R-furo[2,3-/][1,3]benzodioxolxano-1-carboxilato;
-metil-6,7-dihidro-2R-furo[2,3-f][1,3]benzodioxolo-7-piran-2-il]ciclohexano-1-carboxflico;
-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2R-furo[2,3-zopiran-2-il]ciclohexano-1-carboxílico;
-2R-furo[2,3-/][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-ano-1-carboxflico;
metil-6,7-dihidro-2R,5R-indeno[5,6-dj[1,3]dioxolo-5-piran-2-il]ciclohexano-1-carboxflico;
ácido fraas-4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-di carbonil]amino}-7-metoxi-3,4-dihidro-2R-1-benzo
ácido frans-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluor carbonil]amino}-7-metoxi-3,4-dihidro-2R-1-benzo
ácido fraas-4-[(2R,4R)-7-(difluor f][1,3]benzodioxolo-7-carbonil]amino}-3,4-dihidro
ácido fraas-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-carbonil]amino}-7-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H
ácido 4-{(2R,4R)-4-[2-(2,2-difluoro-2R-1,3-ben benzopiran-2-il}benzoico;
ácido 4-[(2R,4R)-4-{[1-(3,4-diclorofenil)cicloprop 2-il]benzoico;
ácido 4-[(2R,4R)-4-{[1-(4-bromofenil)ciclopropa il]benzoico;
ácido 4-[(2R,4R)-7-metoxi-4-({1-[4-(trifluo benzopirano-2-il]benzoico;
ácido 4-[(2R,4R)-7-metoxi-4-{[1-(4-metilfenil)ci il]benzoico;
ácido 4-{(2R,4R)-4-[(1,5-dimetil-2,3-dih benzopiran-2-il}benzoico;
ácido 3-[(2R,4R)-4-{[(1S)-1,5-dimetil-2,3-di benzopiran-2-il]benzoico;
ácido 4-[(2R,4R)-4-{[(1S)-1,5-dimetil-2,3-dih benzopiran-2-il]benzoico;
ácido fraas-4-[(2R,4R)-4-{[1-(2,2-difluoro-2R-3,4-dihidro-2R-1-benzopiran-2-il]ciclohexano-1-c
ácido fraas-4-[(2R,4R)-4-{[1-(2,2-diflu (trifiuorometoxi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il] difluoro-2R-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropano-1-c benzopiran-2-il]ciclohexano-1-carboxílico.
En una modalidad, el agente terapéutico adicional es mejoran el efecto de los moduladores conocidos de la ejemplos de amplificadores de la CFTR incluyen PTI13 describen en las Publicaciones Internacionales de Pate
En una modalidad, el agente terapéutico adicional es mejoran la estabilidad de la CFTR corregida que ha combinación del modulador de la CFTR. Un ejemplo de ejemplos de los estabilizadores también se descr WO2012048181.
En una modalidad, el agente terapéutico adicional es u sodio epitelial (ENaC) directamente por el bloqueo del c conducen a un aumento de la actividad del ENaC (por e Los ejemplos de tales agentes incluyen el camostat (un GS-9411, INO-4995, Aerolytic, amiloride y VX-371. P actividad del bloqueador del canal de sodio epitelial ( Patentes Núms: WO2009074575 y WO2013043720; y
En una modalidad, el inhibidor de ENaC es VX-371.
En una modalidad, el inhibidor de ENaC es SPX-101 (S -5-metil-6,7-dihidro-2H,5R-indeno[5,6-c(][1,3]dioxolo-5-2-il]ciclohexano-1-carboxílico;
etil-6,7-dihidro-2R-furo [2,31][1,3]benzodioxol-7-2-il]ciclohexano-1-carboxílico;
xi)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3--benzopiran-2-il]ciclohexano-1-carboxflico;
ro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzodioxolo-7-nzopiran-2-il]ciclohexano-1-carboxílico;
ol-5-il)-2-metilpropanamido]-7-metoxi-3,4-dihidro-2R-1-
-carbonil]amino}-7-metoxi-3,4-dihidro-2R-1-benzopiran-
arbonil]amino}-7-metoxi-3,4-dihidro-2R-1-benzopiran-2-
il)fenil]ciclopropano-1-carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-1-
pano-1-carbonil]amino}-3,4-dihidro-2R-1-benzopiran-2-
R-indeno-1-carbonil)amino]-7-metoxi-3,4-dihidro-2R-1-
1R-indeno-1-carbonil]amino}-7-metoxi-3,4-dihidro-2R-1-
R-indeno-1-carbonil]amino}-7-metoxi-3,4-dihidro-2R-1-
nzodioxol-5-il)ciclopropano-1-carbonil]amino}-7-metoxilico;
-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropano-1-carbonil]amino}-7-exano-1-carboxílico; y ácido 4-[(2R,4R)-4-{[1-(2,2-il]amino}-7-(difluorometoxi)-3,4-dihidro-2R-1-
plificador de la CFTR. Los amplificadores de la CFTR R, tales como los potenciadores y los correctores. Los TI-428. Los ejemplos de los amplificadores también se úms: WO2015138909 y WO2015138934.
abilizador de la CFTR. Los estabilizadores de la CFTR tratada con un corrector, corrector/potenciador u otra tabilizador de la CFTR es el cavosonstat (N91115). Los en la Publicación Internacional de Patente Núm:
nte que reduce la actividad del bloqueador del canal de indirectamente por la modulación de las proteasas que o, serino proteasas, proteasas activadoras de canales). idor de proteasa similar a la tripsina), QAU145, 552-02, encontrarse los agentes adicionales que reducen la , por ejemplo, en las Publicaciones Internacionales de e de los Estados Unidos Núm. US8999976.
Esta descripción también está dirigida a los estuches que y la descripción, y, opcionalmente, uno o más agentes ter
Esta descripción también está dirigida a los métodos de de la invención y la descripción para, por ejemplo, modular de la Fibrosis Quística (CFTR), y tratar una enfermedad tr la Conductancia Transmembrana de la Fibrosis Quística insuficiencia pancreática, enfermedad pulmonar obstruc respiratorias).
Síntesis General
Los compuestos de la presente descripción, y los co entenderse mejor en relación con los siguientes esquem compuestos pueden prepararse.
Los compuestos pueden prepararse mediante una va representativos se muestran en, pero no se limitan a, los R2, R3,R4, y n son como se describe en el Resumen, o re grupos mediante el uso de transformaciones químicas co
Esquemas
Esquema 1
prenden uno o más compuestos y/o sales de la invención éuticos adicionales.
o de los compuestos, sales, composiciones y/o estuches proteína Reguladora de la Conductancia T ransmembrana ble mediante la modulación de la proteína Reguladora de FTR) (que incluye fibrosis quística, síndrome de Sjogren, a crónica y enfermedad obstructiva crónica de las vías
uestos específicos de la presente invención, pueden y métodos sintéticos que ilustran un medio por el cual los
dad de procedimientos sintéticos. Los procedimientos squemas 1-4. En los Esquemas 1-4, las variables A1, R1, sentan un residuo que puede convertirse a uno de dichos cidas por un experto en la técnica.
Figure imgf000082_0001
El Esquema 1 describe la síntesis de compuestos de la f compuestos de la fórmula (1), en donde R2 y n son c suspensión de zinc que contiene una mezcla de cloruro organozinc de la fórmula (2). La reacción se realiza típica tal como, pero que no limita al tetrahidrofurano, antes de
Los compuestos de la fórmula (4) pueden prepararse al r como se describe en la presente descripción y X es I, Br, (2) bajo condiciones de acoplamiento de Negishi cono disponible en la literatura. La reacción requiere típicam requerir el uso de un ligando. Los ejemplos de cataliza bis(2,6-di-3-pentilfenil)imidazol-2-iliden](3-cloropiridil)pala tetraquis(trifenilfosfina)paladio(O), dicloruro
bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) diclorometa paladio(II). Los ejemplos de ligandos incluyen, pero no s 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (BINAp), Chiraphos, reacción puede realizarse en un solvente tal como, pero dimetilacetamida, 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamid de los mismos. La reacción puede realizarse a temper microondas.
Los ésteres de la fórmula (4) pueden hidrolizarse en compuestos de la fórmula (5). La reacción se realiza típic tetrahidrofurano, o las mezclas de los mismos, y puede re
Los ácidos carboxílicos de la fórmula (5) pueden acopla como se describe en la presente descripción, para representativos de los compuestos de la Fórmula (I). Lo compuestos de la fórmula (7) a partir de una mezcla de limitan a, agregar un reactivo de acoplamiento tal co ula (7) a partir de los compuestos de la fórmula (1). Los o se describe en la presente, pueden tratarse con una indio(III), zinc y bromo para proporcionar compuestos de nte bajo nitrógeno a temperatura ambiente en un solvente entar a una temperatura elevada después de la adición.
ccionar los compuestos de la fórmula (3) en donde R1 es o triflato, con los compuestos de organozinc de la fórmula as por aquellos expertos en la técnica y ampliamente e el uso de un catalizador de paladio o níquel, y puede es incluyen, pero no se limitan a, dicloro[4,5-dicloro-1,3-(II) (PEPPSI-IPentCl), tetraquis(trifenilfosfina)níquel(O), de bis(trifenilfosfina)paladio(II), [1,1'-tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(O), y acetato de mitan a, trifenilfosfina, 1,2-bis(difenilfosfino)etano (dppe), 1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-ferc-butilfosfino)ferroceno. La se limita a, agua, dioxano, 1-metil-2-pirrolidinona, N,N-tolueno, etanol, tetrahidrofurano y similares, o las mezclas ra ambiente o elevada y, opcionalmente, en un horno
a solución acuosa de hidróxido para proporcionar los nte en un solvente tal como, pero no se limita a, metanol, arse a temperatura ambiente o una temperatura elevada.
con las sulfonamidas de la fórmula (6), en donde R3 es porcionar los compuestos de la fórmula (7), que son jemplos de las condiciones conocidas para generar los ácido carboxílico y una sulfonamida incluyen, pero no se , pero que no se limita a, N-(3-dimetilaminopropil)-N- etilcarbodiimida o 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodii correspondiente, 1,3-dicidohexilcarbodiimida (DCC), cl [(dimetilamino)-1N-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-1-ilmetilen-N azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorof b]piridinio 3-óxido de hexafluorofosfato (HATU), 0-(be (TBTU), 2-(1N-benzo[c(][1,2,3]triazoM-il)-1,1,3,3-tetrameti 1,3,5,2,4,6-2,4,6-trióxido de trioxatrifosfinano (T3P®). Lo sólido, una solución, o como el reactivo unido a una resina los reactivos auxiliares de acoplamiento pueden facilitar acoplamiento que se usan a menudo en las reaccion (dimetilamino)piridina (DMAP), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol llevarse a cabo opcionalmente en presencia de una diisopropiletilamina o piridina. La reacción de acoplamient se limita a, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, N,N-d de etilo. Las reacciones pueden llevarse a cabo a temperat puede realizarse convencionalmente o con irradiación de
Esquema 2
a (EDC, EDAC o EDCI) o la sal del hidrocloruro ro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (BOPCl), N-tilmetanaminio N-óxido de hexafluorofosfato o 2-(7-fato o 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-triazol-1-il)-N,N,N’,N ’-tetrametiluronio tetrafluoroborato uronio hexafluorofosfato(V) (HBTU), y 2,4,6-tripropileactivos de acoplamiento pueden agregarse como un oporte sólido. Además de los reactivos de acoplamiento, reacción de acoplamiento. Los reactivos auxiliares de de acoplamiento incluyen, pero no se limitan al, 4-OAT) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBT). La reacción puede se tal como, pero no se limita a, trietilamina, N,N-uede llevarse a cabo en solventes tales como, pero no etilacetamida, dimetilsulfóxido, diclorometano, y acetato ambiente o a una temperatura elevada. El calentamiento roondas.
Figure imgf000083_0001
Como se muestra en el Esquema 2, los compuestos de la de la fórmula (8). Los compuestos de la fórmula (8), en d pueden tratarse con una solución acuosa de cianuro de so reacción se realiza típicamente a una temperatura elevada
Los compuestos de la fórmula (10) pueden prepararse al base fuerte tal como, pero no se limita a, hidruro de so típicamente a temperatura ambiente en un solvente tal co
Los compuestos de la fórmula (10) pueden tratarse con sodio o litio para proporcionar los compuestos de fórmula elevada en un solvente tal como, pero no se limita al, etan Los ácidos carboxílicos de la fórmula (11) pueden acoplar en el Esquema 1, en donde R3 es como se describe en la (12), que son representativos de los compuestos de la Fór
Esquema 3
mula (12) pueden prepararse a partir de los compuestos de R1 es como se describe en la presente descripción, para proporcionar los compuestos de la fórmula (9). La un solvente tal como, pero no se limita al, etanol.
cer reaccionar los compuestos de fórmula (9) con una , seguido de 1,2-dibromoetano. La reacción se realiza pero no limita al, N,N-dimetilformamida.
ácido fuerte o una base fuerte tal como el hidróxido de ). La reacción se realiza típicamente a una temperatura con las sulfonamidas de la fórmula (6) como se describe esente, para proporcionar los compuestos de la fórmula la (I).
Figure imgf000083_0002
El Esquema 3 describe la síntesis de los compuestos de la Los compuestos de la fórmula (13), en donde R1 y A1 so rmula (18) a partir de los compuestos de la fórmula (13). como se describen en la presente descripción, pueden tratarse con N-bromosuccinimida para proporcionar los típicamente a temperatura ambiente en un solvente tal co
Los ácidos carboxílicos de la fórmula (14) pueden acoplar en el Esquema 1, en donde R3 es como se describe en la la fórmula (15).
Los compuestos de la fórmula (18), que son representativ al hacer reaccionar los compuestos de la fórmula (15) con R2 es como se describe en la presente descripción, bajo los expertos en la técnica y ampliamente disponibles en l catalizador de paladio o níquel, y puede requerir el uso d no se limitan a, dicloro[4,5-dicloro-1,3-bis(2,6-di-3-pe IPentCl), tetraquis(trifenilfosfina)níquel(0), tetraquis(trifenil [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) diclorom paladio (II). Los ejemplos de ligandos incluyen, pero no s 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (BINAP), Chiraphos, reacción puede realizarse en un solvente tal como, pero dimetilacetamida, 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamid de los mismos. La reacción puede realizarse a temper microondas.
Alternativamente, los compuestos de la fórmula (18) pu fórmula (15) con los compuestos de ácido borónico de la fó (o los equivalentes de éster borónico), bajo las condicione la técnica y ampliamente disponibles en la bibliografía.
catalizador. Los ejemplos de bases incluyen, pero no carbonato de sodio, carbonato de cesio y fluoruro de cesio a, tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), [1,1'-bis(difenilfosfin bis(trifenilfosfina)paladio(II), y tris(dibencilidenoacetona)di como, pero no se limita a, agua, dioxano, 1,2-dimetoxieta y similares o la mezcla de los mismos. La reacción opcionalmente, en un horno microondas.
Esquema 4
mpuestos de la fórmula (14). La reacción se realiza , pero no se limita al, diclorometano.
con las sulfonamidas de la fórmula (6) como se describe sente descripción, para proporcionar los compuestos de
de los compuestos de la Fórmula (I), pueden prepararse compuestos de organozinc de la fórmula (16), en donde condiciones de acoplamiento de Negishi conocidas por ibliografía. La reacción requiere típicamente el uso de un n ligando. Los ejemplos de catalizadores incluyen, pero enil)imidazol-2-iliden](3-cloropiridil)paladio(N) (PEPPSI-fina)paladio(0), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II), no, tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), y acetato de mitan a, trifenilfosfina, 1,2-bis(difenilfosfino)etano (dppe), 1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-íerc-butilfosfino)ferroceno. La se limita a, agua, dioxano, 1-metil-2-pirrolidinona, N,N-olueno, etanol, tetrahidrofurano y similares, o las mezclas ra ambiente o elevada y, opcionalmente, en un horno
n prepararse al hacer reaccionar los compuestos de la ula (17), en donde R2 es como se describe en la presente e acoplamiento de Suzuki conocidas por los expertos en reacción típicamente requiere el uso de una base y un limitan a, carbonato de potasio, í-butóxido de potasio, os ejemplos de catalizadores incluyen, pero no se limitan erroceno]dicloropaladio(II) diclorometano, dicloruro de adio(0). La reacción puede realizarse en un solvente tal , N,N-dimetilformamida, tolueno, etanol, tetrahidrofurano ede realizarse a temperatura ambiente o elevada y,
Figure imgf000084_0001
Como se describe en el Esquema 4, los compuestos de l la presente descripción, y R es un grupo alquilo, pue proporcionar los compuestos de la fórmula (20). La reac solvente tal como, pero no se limita al, tetrahidrofurano, a
Los compuestos de la fórmula (21) pueden prepararse al compuestos de organozinc de la fórmula (16), en donde condiciones de acoplamiento de Negishi conocidas por l bibliografía. La reacción requiere típicamente el uso de un un ligando. Los ejemplos de catalizadores incluyen, pentilfenil)imidazol-2-iliden](3-cloropiridil)paladio(II)
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), dicloruro
bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) diclorometan (II). Los ejemplos de ligandos incluyen, pero no se limit bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (BINAP), Chiraphos, y 1,2,3 puede realizarse en un solvente tal como, pero no rmula (19), en donde A1 y R1 son como se describen en tratarse con tribromuro de benciltrimetilamonio para n se realiza típicamente a temperatura ambiente en un , o la mezcla de los mismos.
cer reaccionar los compuestos de la fórmula (20) con los s como se describe en la presente descripción, bajo las expertos en la técnica y ampliamente disponibles en la talizador de paladio o níquel, y puede requerir el uso de ro no se limitan a, dicloro[4,5-dicloro-1,3-bis(2,6-di-3-EPPSI-IPentCl), tetraquis(trifenilfosfina)níquel(0), de bis(trifenilfosfina)paladio(II), [1,1'-ris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), y acetato de paladio a, trifenilfosfina, 1,2-bis(difenilfosfino)etano (dppe), 2,2'-5-pentafenil-1'-(di-íerc-butilfosfino)ferroceno. La reacción limita a, agua, dioxano, 1-metil-2-pirrolidinona, N,N-dimetilacetamida, 1,2-dimetoxietano, W,W-dimetilformami de los mismos. La reacción puede realizarse a tempe microondas.
Alternativamente, los compuestos de la fórmula (21) p fórmula (20) con los compuestos de ácido borónico de la f descripción (o los equivalentes de éster borónico), bajo l expertos en la técnica y ampliamente disponibles en la base y un catalizador. Los ejemplos de bases incluyen potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio y fluoru se limitan a, tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), [1,1'-dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II), y tris(dibencilid solvente tal como, pero no se limita a, agua, dioxano tetrahidrofurano y similares o la mezcla de los mismos. La y, opcionalmente, en un horno microondas.
Los ésteres de la fórmula (21) pueden hidrolizarse e compuestos de la fórmula (22). La reacción se realiza típi tetrahidrofurano, o las mezclas de los mismos, y puede r
Los ácidos carboxílicos de la fórmula (22) pueden acopl en el Esquema 1, en donde R3 es como se describe en l la fórmula (18), que son representativos de los compues
Procedimientos Químicos Sintéticos
Lista de abreviaturas usadas en la sección de ejemplos eno; DCI para desorción por ionización química; DM dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; ESI para i [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-ib]piridin líquida de alto rendimiento; MS para espectrometría de peso, y UPLC para cromatografía líquida de ultra alto re
Los compuestos de la invención y la descripción pued disponibles mediante el uso de los siguientes métodos y las condiciones de proceso típicas o preferidas (es deci reactivos, solventes, presiones, etc.), también pueden u de cualquier otra manera. Las condiciones óptimas de rea usados, pero tales condiciones pueden determinarse p optimización rutinarios.
Además, como será evidente para los expertos en convencionales para evitar que ciertos grupos funcional grupo protector adecuado para un grupo funcional partic y la desprotección se conocen bien en la técnica (Protec W y Wuts, P G M, Eds.; Wiley-Interscience: Nueva York,
Los siguientes métodos se presentan con detalles en cu descripción tal como se definió anteriormente y los ej descripción puede prepararse a partir de los materi comercialmente por un experto en la técnica de la síntes
Todos los reactivos eran de grado comercial y se usaro se indique de cualquier otra manera. Se usaron solvent realizadas en atmósfera inerte. Los solventes de grado r especifique de cualquier otra manera. La cromatografía cromatografía en capa fina se llevó a cabo mediante el (espesor 0,25 mm). Los espectros de 1H RMN se regis MHz), un espectrómetro Agilent 400 MHz RMN o un 500 1H RMN se informaron en partes por millón (ppm) con res apropiado, es decir, CHCl3 (57,27), como referencia int (d), doblete de cuartetos (dq), triplete (t), cuarteto (q), q electropulverización MS se obtuvieron en un espectróm Acquity H-Class acoplado a un espectrómetro Waters M Be H C18 1,7 |_im, 2,1 mm ID x 50 mm L, Waters Acquit Xterra® MS 5 |_im C18, 100 x 4,6 mm. Los métodos fue tolueno, etanol, tetrahidrofurano y similares, o las mezclas ra ambiente o elevada y, opcionalmente, en un horno
n prepararse al hacer reaccionar los compuestos de la ula (17), en donde R2 es como se describe en la presente ondiciones de acoplamiento de Suzuki conocidas por los iografía. La reacción típicamente requiere el uso de una ro no se limitan a, carbonato de potasio, í-butóxido de e cesio. Los ejemplos de catalizadores incluyen, pero no difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) diclorometano, cetona)dipaladio(0). La reacción puede realizarse en un 2-dimetoxietano, W,W-dimetilformamida, tolueno, etanol, cción puede realizarse a temperatura ambiente o elevada
a solución acuosa de hidróxido para proporcionar los ente en un solvente tal como, pero no se limita a, metanol, arse a temperatura ambiente o una temperatura elevada.
con las sulfonamidas de la fórmula (6) como se describe esente descripción, para proporcionar los compuestos de e la Fórmula (I).
n para minuto; DBU para 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-para dimetilsulfóxido; EDCI para hidrocloruro de 1-(3-ación por electropulverización; HATU para 1-3-óxido hexafluorofosfato; HPLC para cromatografía sas; RMN para resonancia magnética nuclear; wt para iento.
prepararse a partir de materiales de partida fácilmente cedimientos generales. Se apreciará que cuando se dan mperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de e otras condiciones de proceso a menos que se indique n pueden variar con los reactivos o solventes particulares n experto en la técnica mediante los procedimientos de
técnica, pueden ser necesarios grupos protectores xperimenten reacciones no deseadas. La elección de un , así como las condiciones adecuadas para la protección Groups in Organic Synthesis Tercera Edición; Greene, T 1).
a la preparación de los compuestos de la invención y la los comparativos. Los compuestos de la invención y la de partida y los reactivos conocidos o disponibles rgánica.
mo se recibieron sin purificación adicional, a menos que nhidros disponibles comercialmente para las reacciones ivo se usaron en todos los demás casos, a menos que se columna se realizó sobre gel de sílice 60 (35-70 |_im). La de placas de gel de sílice F-254 previamente recubiertas n en un espectrómetro Bruker Advance 300 RMN (300 z RMN. Los cambios químicos (5) para los espectros de to al tetrametilsilano (50,00) o el pico de solvente residual . Las multiplicidades se dieron como singlete (s), doblete eto (quin), multiplete (m) y ancho (br). Los espectros de de lC/MS de plataforma Waters o con un UPLC Waters detector 3100. Columnas usadas: Waters Acquity UPLC PLC BEH C18 1,7 |_im, 2,1 mm ID x 30 mm L, o Waters mediante el uso de los gradientes de CH3CN/H2O (H2O que contiene 0,1 % de CF3CO2H o 0,1 % de NH3) o l CF3CO2H). El calentamiento por microondas se realizó c
Métodos de Purificación de Fase Inversa
Método del Ácido Trifluoroacético
Las muestras se purificaron mediante HPLC preparativ AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un gradiente de acet una velocidad de flujo de 50 mL/min (0-1,0 min 5 % A, 1 11,5-12,0 min gradiente lineal 95-5 % A).
Método TFA6 LC/MS preparativa
Las muestras se purificaron por HPLC preparativa de fa 100A AXIA™ (50 mm x 21,2 mm). Se usó un gradiente (B), a una velocidad de flujo de 40 mL/min (0-0,5 min 1 100 % A, 7,0-8,9 min 100 % A, 9,0-9,1 min gradiente li purificación personalizado, que consta de los siguiente Gilson 806; Detector Gilson UV/Vis 155; Caja de interfa activo Agilent G1968D; y espectrómetro de masas
combinación del software Thermo Xcalibur 2.0.7 y una Visual Basic 6.0.
Método TFA8 LC/MS preparativa
Las muestras se purificaron por HPLC preparativa de fa 100A AXIA™ (50 mm x 21,2 mm). Se usó un gradiente (B), a una velocidad de flujo de 40 mL/min (0-0,5 min 3 100 % A, 7,0-8,9 min 100 % A, 9,0-9,1 min gradiente li purificación personalizado, que consta de los siguiente Gilson 806; Detector Gilson UV/Vis 155; Caja de interfa activo Agilent G1968D; y espectrómetro de masas
combinación del software Thermo Xcalibur 2.0.7 y una Visual Basic 6.0.
Método TFA10 LC/MS preparativa
Las muestras se purificaron por HPLC preparativa de fa 100A AXIA™ (50 mm x 21,2 mm). Se usó un gradiente (B), a una velocidad de flujo de 30 mL/min (0-0,2 min 5 5 % A, 4,5-5,0 min 5 % a ). Se usó un sistema de purifi bombas Gilson 305 y 306; Módulo Manométrico Gilson 8 Colector de fracciones Gilson FC204; Divisor activo Agil El sistema se controló mediante una combinación del so escrita internamente con Microsoft Visual Basic 6.0.
Método AA6 LC/MS preparativa
Las muestras se purificaron por HPLC preparativa de fa 100A AXIA™ (50 mm x 21,2 mm). Se usó un gradiente a una velocidad de flujo de 40 mL/min (0-0,5 min 15 % A A, 7,0-8,9 min 100 % A, 9,0-9,1 min gradiente lineal 100-personalizado, que consta de los siguientes módulos:
Detector Gilson UV/Vis 155; Caja de interfaz Gilson 506 G1968D; y espectrómetro de masas Thermo MSQ Plus. Thermo Xcalibur 2.0.7 y una aplicación personalizada es
Método AA7 LC/MS preparativa
Las muestras se purificaron por HPLC preparativa de fa 100A AXIA™ (50 mm x 21,2 mm). Se usó un gradiente a una velocidad de flujo de 40 mL/min (0-0,5 min 25 % A A, 7,0-8,9 min 100 % A, 9,0-9,1 min gradiente lineal 100-personalizado, que consta de los siguientes módulos:
Detector Gilson UV/Vis 155; Caja de interfaz Gilson 506 radientes de CH3OH/H2O (H2O que contiene 0,05 % de un Biotage® Initiator.
n una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 |_im 100A rilo (A) y de ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a ,5 min gradiente lineal 5-100 % A, 8,5-11,5 min 100 % A,
versa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 |_im cetonitrilo (A) y de ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua A, 0,5-8,0 min gradiente lineal 15-100 % A, 8,0-9,0 min 100-15 % A, 9,1-10 min 15 % A). Se usó un sistema de ódulos: bombas Gilson 305 y 306; Módulo Manométrico ilson 506C; Colector de fracciones Gilson FC204; Divisor mo MSQ Plus. El sistema se controló mediante una cación personalizada escrita internamente con Microsoft
versa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 |_im cetonitrilo (A) y de ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua A, 0,5-8,0 min gradiente lineal 35-100 % A, 8,0-9,0 min 100-35 % A, 9,1-10 min 35 % A). Se usó un sistema de ódulos: bombas Gilson 305 y 306; Módulo Manométrico ilson 506C; Colector de fracciones Gilson FC204; Divisor mo MSQ Plus. El sistema se controló mediante una cación personalizada escrita internamente con Microsoft
versa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 |_im cetonitrilo (A) y de ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua , 0,2-3,0 min gradiente lineal 5-100 % A, 4,1-4,5 min 100­ ón personalizado, que consta de los siguientes módulos: Detector Gilson UV/Vis 155; Caja de interfaz Gilson 506C; G1968D; y espectrómetro de masas Thermo MSQ Plus. re Thermo Xcalibur 2.0.7 y una aplicación personalizada
versa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 |_im cetonitrilo (A) y acetato de amonio al 0,1 % en agua (B), 5-8,0 min gradiente lineal 15-100 % A, 8,0-9,0 min 100 % A, 9,1-10 min 15 % A). Se usó un sistema de purificación bas Gilson 305 y 306; Módulo Manométrico Gilson 806; olector de fracciones Gilson FC204; Divisor activo Agilent stema se controló mediante una combinación del software internamente con Microsoft Visual Basic 6.0.
versa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 |_im cetonitrilo (A) y acetato de amonio al 0,1 % en agua (B), 5-8,0 min gradiente lineal 25-100 % A, 8,0-9,0 min 100 % A, 9,1-10 min 25 % A). Se usó un sistema de purificación bas Gilson 305 y 306; Módulo Manométrico Gilson 806; olector de fracciones Gilson FC204; Divisor activo Agilent G1968D; y espectrómetro de masas Thermo MSQ Plus. Thermo Xcalibur 2.0.7 y una aplicación personalizada e
Los siguientes Ejemplos pueden usarse con fines ilustrat de las reivindicaciones se proporcionan solo con fines d
Ejemplo I-1
1 -(5-bromo-2-metoxifenil)-W-(naftaleno-1 -sulfonil)ciclopr
Ejemplo I-1A
bromuro de (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(II)
Un matraz de parte inferior redonda de 250 mL equipad nitrógeno se trató con cloruro de indio(III) (0,323 g, 1,4 se purgó con nitrógeno durante varios minutos. Se añad mmol) en una sola porción dando como resultado un lev se agitó rápidamente bajo una atmósfera de nitróge bromociclopropanocarboxilato de metilo (6,54 mL, 56,2 minutos. La mezcla se añadió a la suspensión de zinc en a 55 °C durante una hora. Mediante el uso del método 2006, 2006 (05), 0890-0891., se determinó que la soluci
Ejemplo I-1B
1-(2-metoxifenil)ciclopropano-1-carboxilato de metilo
En un matraz de parte inferior redonda de 500 mL se mmol), 1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-terc-butilfosfino)ferroc nitrógeno. Se añadió 1-bromo-2-metoxibenceno (2,313 solución 0,47 M del Ejemplo I-1A (bromuro de (1-(metoxi durante 10 minutos. La mezcla se agitó a temperatura una solución acuosa saturada de NH4Cl (50 mL) y se e con una solución acuosa saturada de NH4Cl, se secó s se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluye para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 1,1, 7,5 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,3 Hz, 2h ), 1,11 (q, J = 4,1 Hz, 2H).
Ejemplo I-1C
metil 1-(5-bromo-2-metoxifenil)ciclopropano-1-carboxilat
Una solución del Ejemplo I-1B (metil 1-(2-metoxifenil)ci benciltrimetilamonio (7,72 g, 19,80 mmol) en tetrahidro temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla se con metil terc-butil éter (850 mL). La capa orgánica se secó y se concentró para dar el compuesto del título. 1H NM (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H)
Ejemplo I-1D
ácido 1-(5-bromo-2-metoxifenil)ciclopropano-1-carboxíli
El Ejemplo I-1C (48 mg, 0,17 mmol) se disolvió en tet NaOH acuoso (300 pL) y se calentó a 50 °C por tres ho ambiente y se concentró. El residuo se dividió entre 1 acuosa separada se extrajo con metil terc-butil éter salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se conce lavó dos veces con agua y una vez con salmuera, se compuesto del título. 1H n Mr (500 MHz, dimetil sulfóxid 1H), 6,93 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 1,41 - 1,38 (m
Ejemplo I-1E
ema se controló mediante una combinación del software internamente con Microsoft Visual Basic 6.0.
Cualquiera de los Ejemplos que no se encuentren dentro rencia.
-1 -carboxamida
una barra de agitación magnética en una atmósfera de ol) y zinc lavado con ácido (7,32 g, 112 mmol) y luego ahidrofurano (70 mL). Se añadió bromo (0,201 mL, 3,93 ento de la temperatura. La mezcla se calentó a 55 °C y n un matraz separado, se purgó una solución de 1-l) en tetrahidrofurano (30 mL) con nitrógeno durante 10 ola porción mediante una cánula. La reacción se calentó lación descrito en Knochel, P.; Krasovskiy, A. Synthesis 0,47 M y se usó inmediatamente en la siguiente etapa.
ó tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (0,086 g, 0,094 ,133 g, 0,187 mmol) y tetrahidrofurano (144 mL) bajo 18,71 mmol) y la solución resultante se trató con una nil)ciclopropil)zinc(II)) (47,8 mL, 22,46 mmol) lentamente nte durante toda la noche. La reacción se inactivó con con acetato de etilo (200 mL). La capa orgánica se lavó ulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo bruto on un gradiente de acetato de etilo 0 - 20 % en heptanos CDCh) 5 ppm 7,30 - 7,25 (m, 1H), 7,20 (dd, J = 1,7, 7,5 ), 3,84 (s, 3H), 3,61 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 1,60 (q, J = 3,9
panocarboxilato) (3,88 g, 18,81 mmol) y tribromuro de o (58,8 mL) y agua desgasificada (35,3 mL) se agitó a al vacío y el residuo acuoso resultante se extrajo con O4), se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice m Hz , CDCh) 5 ppm 7,38 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,32 (s, 3H), 1,64 - 1,61 (m, 2H), 1,14 - 1,09 (m, 2H).
ofurano (600 pL) y metanol (600 pL), se trató con 3 M a mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ido cítrico acuoso (2 mL) y metil terc-butil éter. La fase nal. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con . El material crudo se disolvió en metil terc-butil éter, se (Na2SO4), se filtró, y se concentró para proporcionar el 5 ppm 7,40 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,6 Hz, 1,06 - 1,03 (m, 2H). MS (ESI-) m/z 269/ 271 (M-H)-.
1 -(5-bromo-2-metoxifenil)-W-(naftaleno-1 -sulfonil)ciclopro
A una solución del Ejemplo I-1D (ácido 1-(5-bromo-2-m dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (61 m diclorometano anhidro (500 pL) se añadió naftaleno-1 temperatura ambiente por 16 horas y se purificó por H Ob D, 30* 100 mm, tasa de flujo 40 mL/minuto, gradient acuoso] para dar el compuesto del título. 1H NMR (501
1H), 8,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 7,4, 1,3 Hz, 1 2,5 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,7 Hz MS (ESI) m/z = 460/ 462 (M+H)+.
Ejemplo 1-2
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-W-(naftaleno-1-sulfonil)ciclop
Ejemplo I-1 (30 mg, 0,065 mmol, 1,0 eq) se disolvió (dicloro[1,3-bis(2,6-di-3-pentilfenil)imidazol-2-ilideno](3-cl tetrahidrofurano (0,2 mL), seguido por la adición de bro mmol, 3,0 eq). La reacción se agitó por 16 horas a te mediante HPLC de fase inversa preparativa/Método MS 1H NMR (501 MHz, dimetilsulfóxido-Ca) 5 ppm 8,56 - 8,52 (m, 3H), 7,17 - 7,11 (m, 1H), 6,95 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6, 2,29-2,19 (m, 2H), 2,11 - 1,99 (m, 2H), 1,99 - 1,88 (m, 1 2H). MS (APCI) m/z 436,1 (M+H)+.
Ejemplo 1-3
1- (5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-W-(2-metilquinolina-5
Ejemplo I-3A
2- (5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)acetonitrilo
3- (Bromometil)-5-ciclobutil-2-metoxipiridina (3,6 g, 14,0 de sodio (0,758 g, 15,46 mmol) en agua (6,00 mL). La bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorome y se concentró. El residuo se purificó mediante cromato acetato de etilo/metanol (9:1) en heptano usando a 0-50 NMR (501 MHz, cloroformo-C) 5 ppm 7,96 (dd, J = 2,2, (t, J = 0,8 Hz, 2H), 3,50 (dtdt, J = 10,2, 9,5, 8,0, 0,8 Hz, 1h ). MS (ácido trifluoroacético/APCI+) m/z 203 (M+H)+.
Ejemplo I-3B
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)ciclopropanocarbonitrilo
A 2-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)acetonitrilo (2,5 g, 12, de sodio (1,483 g, 37,1 mmol) lentamente y la mezcla res disminuyó. A la mezcla se añadió lentamente 1,2-dibro temperatura ambiente por una hora. Se añadió diclorome MgSO4 , se filtró, y se concentró. La purificación media eluyendo con acetato de etilo/metanol en hexano a 0-60 (M+H)+.
Ejemplo I-3C
ácido 1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)ciclopropanocarb
A 1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)ciclopropanocarbonitr de sodio (2,5 g, 62,5 mmol) en agua (10 mL) lentamen solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cro etilo/metanol (1:1) en hexano (0-60 %) para proporcionar ppm 7,91 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 2,4, 0,6 2,15 - 1,95 (m, 3H), 1,90 - 1,81 (m, 1H), 1,67 (q, J = 4,1 o-1 -carboxamida
ifenil)ciclopropanocarboxílico) (43 mg, 0,16 mmol), 1-(3-32 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (22 mg, 0,18 mmol) en fonamida (40 mg, 0,19 mmol). La mezcla se agitó a de fase inversa [Columna Waters XBridge™ C18 5 pm 20 a 70 % de acetonitrilo en 0,1 % ácido trifluoroacético dimetilsulfóxido-cfe) 5 ppm 11,67 (s, 1H), 8,54 - 8,50 (m, ,13 - 8,09 (m, 1H), 7,70 - 7,66 (m, 3H), 7,43 (dd, J = 8,7, ), 3,27 (s, 3H), 1,25 - 1,22 (m, 2H), 0,99 - 0,96 (m, 2H).
ano-1-carboxamida
tetrahidrofurano (0,4 mL). Se añadió PEPPSI IPentCl iridil)paladio(II), 5,60 mg, 0,0065 mmol, 0,1 eq) en de ciclobutilzinc (0,5 M en tetrahidrofurano, 0,4 mL, 0,2 eratura ambiente. La reacción se purificó directamente cido trifluoroacético para producir el compuesto del título.
1H), 8,26 - 8,22 (m, 2H), 8,13 - 8,09 (m, 1H), 7,70 - 7,66 d, J = 8,5 Hz, 1h ), 3,43 (p, J = 8,8 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 1,83 - 1,74 (m, 1H), 1,27 - 1,23 (m, 2H), 0,96 - 0,92 (m,
fonil)ciclopropano-1-carboxamida
ol) en etanol (60 mL) se trató con una solución de cianuro la se agitó a 50 °C por una hora. El solvente se eliminó o y se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 , se filtró, a en un cartucho de gel de sílice de 50 g, eluyendo con n gradiente para proporcionar el compuesto del título. 1H z, 1H), 7,55 (dq, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,66 2,42 - 2,28 (m, 2H), 2,17 - 1,99 (m, 3H), 1,94 - 1,83 (m,
mol) en W,W-dimetilformamida (25 mL) se añadió hidruro te se agitó a temperatura ambiente hasta que el burbujeo tano (1,278 mL, 14,83 mmol) y se continuó agitando a (50 mL). La mezcla se lavó con salmuera, se secó sobre cromatografía en un cartucho de gel de sílice de 25 g, roporcionó el compuesto del título. MS (APCI+) m/z 229
co
1,7 g, 7,45 mmol) en etanol (10 mL) se añadió hidróxido la mezcla resultante se agitó a 90 °C por 16 horas. El grafía en un cartucho de 25 g, eluyendo con acetato de compuesto del título. 1H NMR (501 MHz, cloroformo-C) 5 H), 3,94 (s, 3H), 3,50 - 3,39 (m, 1H), 2,37 - 2,26 (m, 2H), h ), 1,15 (q, J = 4,2 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 248 (M+H)+.
Ejemplo I-3D
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-W-((2-metilquinolin-5-il
Una mezcla del Ejemplo I-3C (60 mg, 0,243 mmol), W1-(( 0,485 mmol) y W,W-dimetilpiridin-4-amina (59,3 mg, 0,485 La mezcla de reacción se cargó en un cartucho de 12 g 0- 10 % gradiente para proporcionar el compuesto del t = 8,8 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 2,4 H (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,42 (t, J = 8,8 Hz, 1H), (m, 2H), 2,00 - 1,89 (m, 1H), 1,84 - 1,77 (m, 1H), 1,18 - 1
Ejemplo 1-4
1- (5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-W-(quinolina-5-sulfon
Una mezcla del Ejemplo I-3C (60 mg, 0,243 mmol) y mg, 0,485 mmol) y W,W-dimetilpiridin-4-amina (59,3 mg, ambiente por 30 minutos, y se añadió quinolina-5-sulfon 2 horas. El solvente se eliminó y el residuo se purificó me trifluoroacético) = 5-95 %, 20 minutos) para proporcionar Ca) 5 ppm 11,81 (s, 1H), 9,06 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), (m, 2H), 7,71 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,3 H 2,5 Hz, 2H), 2,12 (pd, J = 9,1, 8,7, 2,5 Hz, 2H), 2,02 - 1, MS (ESI+) m/z 438 (M+H)+.
Ejemplo 1-5
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-W-(naftaleno-1-sulfonil
Una mezcla del Ejemplo I-3C (60 mg, 0,243 mmol), W1-(( 0,485 mmol) y W,W-dimetilpiridin-4-amina (59,3 mg, 0,4 ambiente por 30 minutos. Se añadió naftaleno-1-sulfona dos horas. El solvente se eliminó, y el residuo se disolvi El filtrado se purificó mediante HpLC de fase inversa ( minutos) para proporcionar el compuesto del título. 1H N - 8,49 (m, 1H), 8,32 - 8,21 (m, 2H), 8,17 - 8,08 (m, 1H), Hz, 1H), 3,47 (q, J = 8,8 Hz, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,25 (dtt, 1H), 1,87 - 1,77 (m, 1H), 1,28 (q, J = 4,3 Hz, 2h ), 1,00 (q
Ejemplo 1-6
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-W-(1,2,3,4-tetrahidroq
Una mezcla del Ejemplo I-3C (60 mg, 0,243 mmol) y mg, 0,485 mmol) y W,W-dimetilpiridin-4-amina (59,3 mg, ambiente por 30 minutos. Se añadió 1,2,3,4-tetrahidrois se agitó a 50 °C por dos horas. El solvente se eliminó y través de un filtro de jeringa. El filtrado se purificó medi trifluoroacético) = 5-95 %, 20 minutos) para proporcionar Ca) 5 ppm 11,22 (s, 1H), 7,94 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,47 ( Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,46 (p, J = 8,8 Hz, 1 = 8,1, 2,5 Hz, 2H), 2,18 - 2,06 (m, 2H), 1,96 (tq, J = 10,5 2H), 1,38 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,06 (q, J = 4,4 Hz, 2H). M
Ejemplo 1-7
1- (2,6-dimetoxifenil)-W-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropan
Ejemplo I-7A
metil 1-(2,6-dimetoxifenil)ciclopropano-1-carboxilato
2- Bromo-1,3-dimetoxibenceno (80 mg, 0,369 mmol) se Phos (pentafenil(di-íerc-butilfosfino)ferroceno, 5,24 mg, 4,24 mg, 7,37 |_imol). Una solución recientemente nil)ciclopropanocarboxamida
no)metileno)-W3,W3-dimetilpropano-1,3-diamina (75 mg, l) en diclorometano (2 mL) se agitó a 50 °C por 2 horas. l de sílice, eluyendo con metanol en acetato de etilo a 1H NMR (501 MHz, dimetilsulfóxido-Ca) 5 ppm 8,89 (d, J ), 7,66 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27 (s, 3H), 2,24 (dtd, J = 10,5, 8,1,2,5 Hz, 2H), 2,11 - 2,00 , 2H), 0,66 (s, 2H). MS (ESI+) m/z 452 (M+H)+.
opropano-1-carboxamida
ilimino)metileno)-W3,W3-dimetilpropano-1,3-diamina (75 mmol) en diclorometano (2 mL) se agitó a temperatura (55,6 mg, 0,267 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C por e HPLC de fase inversa (C18, CH3CN/H2O (0,1 % ácido mpuesto del título. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxidot, J = 8,9, 1,2 Hz, 1H), 8,41 - 8,28 (m, 2H), 8,02 - 7,91 ), 3,46 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 3,41 (s, 3H), 2,26 (qt, J = 8,1, , 2H), 1,28 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,02 (q, J = 4,4 Hz, 2H).
ropano-1-carboxamida
no)metileno)-W3,W3-dimetilpropano-1,3-diamina (75 mg, mol) en diclorometano (2 mL) se agitó a temperatura (55,3 mg, 0,267 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C por etanol (2 mL) y se filtró a través de un filtro de jeringa. CH3CN/H2O (0,1 % ácido trifluoroacético), 5-95 %, 20 00 MHz, dimetilsulfóxido-Ca) 5 ppm 11,71 (s, 1H), 8,59 d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,74 - 7,64 (m, 3H), 7,41 (d, J = 2,4 ,9, 7,8, 2,8 Hz, 2H), 2,18 - 2,06 (m, 2h ), 2,03 - 1,90 (m, ,4 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 437 (M+H)+.
a-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
ilimino)metileno)-W3,W3-dimetilpropano-1,3-diamina (75 mmol) en diclorometano (2 mL) se agitó a temperatura olina-5-sulfonamida (56,7 mg, 0,267 mmol). La mezcla duo se disolvió en metanol (2 mL). La mezcla se filtró a HPLC de fase inversa (C18, CH3CN/H2O (0,1 % ácido mpuesto del título. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-2,3 Hz, 1H), 7,08 - 6,97 (m, 2H), 6,69 (dd, J = 7,4, 2,0 8 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,26 (qt, J Hz, 1H), 1,88 - 1,79 (m, 1H), 1,75 (dt, J = 11,1, 5,6 Hz, I+) m/z 442 (M+H)+.
arboxamida
lvió en tetrahidrofurano seco (4,2 mL) y se añadieron Q-imol) y Pd(dba)2 (tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0), arada de 0,26 M Ejemplo I-1A ((bromuro de 1-(metoxicarbonil)cidopropil)zinc(N)) en tetrahidrofurano reacción se agitó por tres horas a temperatura ambient reacción se apagó con cloruro de amonio acuoso satu orgánica se concentró y el residuo crudo se sometió a c para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 Hz, 2H), 3,80 (s, 6H), 3,58 (s, 3H), 1,68 - 1,64 (m, 2H),
Ejemplo I-7B
ácido 1-(2,6-dimetoxifenil)ciclopropano-1-carboxílico
Ejemplo I-7A (64 mg, 0,27 mmol) se añadió a isoprop calentó a 70 °C por 24 horas. Se añadió 3 M NaOH acu °C por otras cinco horas. La mezcla se enfrió hasta tem extrajo con metil terc-butil éter. Los extractos combinad El residuo se disolvió en acetato de etilo y la mezcla s concentró para proporcionar el compuesto del título imp 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-cfe) 5 ppm 7,19 (t, 1,43 (m, 2H), 1,00 - 0,93 (m, 2H). MS (DCI) m/z 240 (m
Ejemplo I-7C
1-(2,6-dimetoxifenil)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano
A una mezcla del Ejemplo I-7B (ácido 1-(2,6-dimet dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (69 m diclorometano anhidro (500 pL) se añadió naftalenotemperatura ambiente por 16 horas, se concentró y se p C18 5 pm OBD, 30x 100 mm, tasa de flujo 40 mL/min trifluoroacético acuoso] para proporcionar el compuesto (s, 1H), 8,57 - 8,52 (m, 1H), 8,28 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1 7,64 (m, 3H), 7,25 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,4 H MS (ESl) m/z 412 (M+H)+.
Ejemplo 1-8
1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(naftaleno-1-s
Ejemplo I-8A
ácido 1-(2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ciclopropan
A 3-bromo-2-metoxi-5-(trifluorometil)piridina [CAS # 124 se añadió Q-Phos (pentafenil(di-terc-butilfosfino (tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0), 0,143 g, 0,156 (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(Il) (2,86 g, 11,72 m mediante una cánula de acero inoxidable con presión d una hora. Diclorometano (30 mL) y NH4Cl acuoso satura se secó sobre MgSO4 , se filtró, y se concentró. El resid de sílice de 50 g, eluyendo con acetato de etilo/metanol metil 1-(2-metoxi-5-(trifluorometil)-piridin-3-il)ciclopropan (2-metoxi-5-(trifluorometil)-piridin-3-il)ciclopropanocarbo g, 45,8 mmol) en agua (1 mL). La mezcla se agitó a 50 ° pH a 1~2 añadiendo 2 N HCl acuoso. La mezcla se extr lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 , se filtra para proporcionar el compuesto del título. HTP-LC/MS (
Ejemplo I-8B
1-(2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-N-(naftalen-1-ils
Una mezcla de ácido 1-(2-metoxi-5-(trifluorometil)piri ((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina ( 0,498 mmol) en diclorometano (2 mL) se agitó a tem sulfonamida (56,7 mg, 0,274 mmol). La mezcla se agit disolvió en metanol (3 mL) y se filtró. La purificación me mL, 0,553 mmol) se añadió en forma de gotas. La cuyo momento el material de partida se consumió. La (0,5 mL) y se extrajo con metil terc-butil éter. La fase ografía en sílice (0 - 40 % metil terc-butil éter/heptanos) , CDCh) 5 ppm 7,21 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,4 1,11 (m, 2h ). MS (ESl) m/z = 237 (M+H)+.
1,5 mL), se trató con 3 M NaOH acuoso (500 |_iL) y se icional (200 pL) y la mezcla de reacción se calentó a 70 ra ambiente, se acidificó con ácido trifluoroacético y se lavaron con 1 M ácido cítrico acuoso y se concentraron.
dos veces con agua, se secó (Na2SO4), se filtró, y se e se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
4 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,75 (s, 6H), 1,50 -+.
rboxamida
il)ciclopropanocarboxílico) (34 mg, 0,1 mmol), 1-(3-6 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (26 mg, 0,21 mmol) en onamida (44 mg, 0,21 mmol). La mezcla se agitó a por HPLC de fase inversa [Columna Waters XBridge™ radiente de 20 a 70 % de acetonitrilo en 0,1 % ácido ulo. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-C6) 5 ppm 11,07 23 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,14 - 8,08 (m, 1H), 7,73 -), 3,58 (s, 6H), 1,40 - 1,36 (m, 2H), 0,92 - 0,88 (m, 2H).
)ciclopropano-1-carboxamida
oxílico
3-9] (2 g, 7,81 mmol) en 20 mL de tetrahidrofurano seco ceno, 0,122 g, 0,172 mmol) y Pd(dba)2 Una solución recientemente preparada de bromuro de en tetrahidrofurano (0,5 mmol/mL, 30 mL) se añadió ógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por mL) se añadió y la capa orgánica se lavó con salmuera, purificó mediante cromatografía en un cartucho de gel en heptano a un gradiente de 0-50 % para proporcionar oxilato, HTP-LC/MS (APCI), m/z = 276 (M+H)+. Metil 1-se disolvió en metanol (6 mL) e hidróxido de litio (1,096 r 3 horas. El solvente se eliminó y el residuo se ajustó el sando diclorometano y metanol (10:1). Los extractos se e concentraron hasta secarse, y se secaron en un horno ) m/z 262,18 (M+H)+.
)ciclopropanocarboxamida
-il)ciclopropanocarboxílico (65 mg, 0,249 mmol), N1-g, 0,498 mmol) y N,N-dimetilpiridin-4-amina (60,8 mg, ura ambiente por 30 minutos. Se añadió naftaleno-1-°C por 2 horas. El solvente se eliminó y el residuo se HPLC de fase inversa (C18, CH3CN/H2O (0,1 % ácido trifluoroacético), 5-95 %, 20 minutos) proporcionó el co ppm 11,86 (s, 1H), 8,51 (dd, J = 2,4, 1,2 Hz, 1H), 8,49 Hz, 1H), 8,17 - 8,10 (m, 1H), 7,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7 (q, J = 4,4 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 451 (M+H)+.
Ejemplo 1-9
1-(5-bromo-2-metoxifenil)-W-(1,2,3,4-tetrahidroquinolina
Una mezcla del Ejemplo I-26A (300 mg, 1,052 mmol), mg, 2,104 mmol) y W,W-dimetilpiridin-4-amina (257 mg, ambiente por 30 minutos. Se añadió 1,2,3,4-tetrahidro agitó a 45 °C por 3 horas. El solvente se eliminó y el re mediante HPLC de fase inversa (C18, CH3CN/H2O (0,1 compuesto del título. 1H NMR (501 MHz, dimetilsulfóxido = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,01 (t 6.09 (s, 1H), 3,48 (s, 3h ), 3,14 - 3,08 (m, 2H), 2,67 - 2,6 1,73 (q, J = 7,8 Hz, 2H), 1,61 (p, J = 6,2 Hz, 2H). MS (E
Ejemplo I-10
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-W-(1,2,3,4-tetrahidroquinoli
Una mezcla del Ejemplo I-26B (70 mg, 0,269 mmol), mg, 0,538 mmol) y W,W-dimetilpiridin-4-amina (65,7 mg, ambiente por 30 minutos. Se añadió 1,2,3,4-Tetrahidro agitó a 45 °C por 16 horas. El solvente se eliminó y el r mediante HPLc de fase inversa (C18, CH3CN/H2O (0,1 compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,00 1,4 Hz, 1H), 3,49 (s, 4H), 3,07 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,61 ( 3,26 (s, 3H), 3,50-3,44 (ddt, J = 14,9, 10,6, 6,0 Hz, 1H), 1,67 (m, 3h ), 1,55 (p, J = 6,1 Hz, 2h ). MS (ESI+) m/z 4
Ejemplo 1-11
1-(5-bromo-2-metoxifenil)-W-(1,2,3,4-tetrahidroquinolina
En un vial de 4 mL se añadió el Ejemplo I-1D (75 mg, 0, diamina hidrocloruro (106 mg, 0,553 mmol), y W,W-dim mL). Se añadió 1,2,3,4-tetrahidroquinolina-5-sulfonamid noche a temperatura ambiente. El solvente se eliminó b directamente mediante HPLC de fase inversa preparati compuesto del título. 1H NMR (501 MHz, dimetilsulfóxid (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,066,99 (m, 2H), 6,96 (d, J = 8,8 (m, 2H), 2,86 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,77 (p, J = 6,3 Hz, 2H) 464.9 (M+H)+.
Ejemplo 1-12
1-(5-ciclopropil-2-metoxifenil)-W-(naftaleno-1-sulfonil)cic
Ejemplo I-12A
metil 1-(5-ciclopropil-2-metoxifenil)ciclopropano-1-carbo
Una mezcla del Ejemplo I-1C (metil 1-(5-bromo-2-ciclopropiltrifluoroborato de potasio (29,9 mg, 0,202 m adamantilfosfina (9,05 mg, 0,025 mmol), y Cs2CO3 (16 mL). La mezcla se trató con una corriente de nitrógen enfrió y se dividió entre acetato de etilo (30 mL) y 1 M H se extrajo con acetato de etilo (15 mL). Las capas combi (MgSO4), se filtraron, se concentraron y se sometieron 5 % a 25 % de acetato de etilo en heptanos para prop ppm 6,97 - 6,93 (m, 2H), 6,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,79 (m, 2H), 1,11 - 1,08 (m, 2H), 0,91 - 0,86 (m, 2H), 0,63 sto del título. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-cfe) 5 (m, 1H), 8,30 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 7,5, 1,3 ,63 (m, 3H), 3,44 (s, 3H), 1,30 (q, J = 4,3 Hz, 2h ), 1,09
fonil)ciclobutano-1-carboxamida
ilimino)metileno)-W3,W3-dimetilpropano-1,3-diamina (327 mmol) en diclorometano (6 mL) se agitó a temperatura na-5-sulfonamida (246 mg, 1,157 mmol). La mezcla se se disolvió en metanol (3 mL) y se filtró. La purificación ido trifluoroacético), 5-95 %, 20 minutos) proporcionó el ppm 11,12 (s, 1H), 7,55 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,44 (dd, J ,9 Hz, 1H), 6,91 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 6,74 - 6,65 (m, 1H), 2H), 2,60 - 2,53 (m, 2H), 2,21 (dt, J = 12,3, 8,7 Hz, 2h ), /z 481 (M+H)+.
ulfonil)ciclobutano-1-carboxamida
tilimino)metileno)-W3,W3-dimetilpropano-1,3-diamina (83 mmol) en diclorometano (2 mL) se agitó a temperatura ina-5-sulfonamida (62,8 mg, 0,296 mmol). La mezcla se se disolvió en metanol (3 mL) y se filtró. La purificación ido trifluoroacético), 5-95 %, 20 minutos) proporcionó el ppm 10,85 (s, 1H), 7,23 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,13 (dd, J 7,9 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 8,0, J = 12,5, 7,9, 5,7, 2,4 Hz, 2H), 2,53 (d, J = 6,4 Hz, 2H), (pd, J = 9,4, 8,7, 5,5 Hz, 2H), 2,02 - 1,90 (m, 1H), 1,87 -H)+.
fonil)ciclopropano-1-carboxamida
mol), W1-((etilimino)metileno)-W3,W3-dimetilpropano-1,3-din-4-amina (37,2 mg, 0,304 mmol) en diclorometano (2 6 mg, 0,304 mmol). La reacción se agitó durante toda la trógeno y el residuo se disolvió en metanol y se purificó todo MS de ácido trifluoroacético 8 para proporcionar el 2O = 9:1 (v/v)) 5 ppm 7,46 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,32 ), 6,70 (dd, J = 6,2, 3,1 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,21 3,14 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,061,02 (m, 2H). MS (APCI+) m/z
ano-1-carboxamida
ifenil)ciclopropanocarboxilato) (48 mg, 0,168 mmol), cetato de paladio(II) (3,78 mg, 0,017 mmol), butil di-1-0,505 mmol) se añadió a tolueno (0,9 mL) y agua (0,11 1 minuto. La mezcla se agitó a 80 °C por 23 horas, se uoso (10 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa de acetato de etilo se lavaron con salmuera, se secaron atografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de ar el compuesto del título. 1H NMR (501 MHz, CDCh) 5 ), 3,60 (s, 3H), 1,83 (tt, J = 5,1, 8,4 Hz, 1H), 1,59 - 1,57 m, 2H). LC/MS (APCI+) m/z 247 (M+H)+.
Ejemplo I-12B
ácido 1-(5-cidopropil-2-metoxifenil)cidopropano-1-carbo
Una solución del Ejemplo I-12A (metil 1-(5-cidopropil-2-tetrahidrofurano (~ 1,5 mL) se diluyó con metanol (~ 1, temperatura ambiente por 30 minutos. La mezcla se c acuoso (~ 1 mL), se calentó hasta 60 °C por 1 hora, se acuoso (15 mL). La capa metil terc-butil éter se lavó c proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MH 3,81 (s, 3H), 1,82 (tt, J = 5,1, 8,4 Hz, 1H), 1,63 (q, J = 4, 0,57 (m, 2H).
Ejemplo I-12C
1-(5-ciclopropil-2-metoxifenil)-W-(naftaleno-1-sulfonil)cicl
A una solución del Ejemplo I-12B (ácido 1-(5-ciclopropi EDC (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidroc (14,72 mg, 0,071 mmol) en W,W-dimetilformamida (0,3 La mezcla se agitó por 2 días. La mezcla se dividió ent capa metil terc-butil éter se lavó con 0,2 M HCl acuoso ( concentró y se sometió a cromatografía en gel de diclorometano:[200:1:1 acetato de etilo:HCOOH:H2O]] e (400 MHz, dimetilsulfóxido-cfe) 5 ppm 11,41 (s, 1H), 8,5 - 7,65 (m, 3H), 6,93 (dd, J = 2,3, 8,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 5,1,8,4 Hz, 1H), 1,25 - 1,21 (m, 2H), 0,93 (bs, 2H), 0,8 (M+H)+.
Ejemplo 1-13
1-(5-ciclopropil-2-metoxifenil)-W-(quinolina-5-sulfonil)cicl
A una solución del Ejemplo I-12B (ácido 1-(5-ciclopropi 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro 0,071 mmol) en W,W-dimetilformamida (0,3 mL) se añadi agitó por 2 días a temperatura ambiente. La mezcla se t 5-sulfonamida (~ 10 mg) y se agitó a temperatura ambie (75 mL) y 1 M HCl acuoso (15 mL). La capa metil terc-b salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, se concentró y s gradiente de 25 % a 100 % [200:1:1 acetato de etilo:H título. 1H NMR (501 MHz, dimetilsulfóxido-Ca) 5 ppm 11, Hz, 1H), 8,35 - 8,29 (m, 2H), 7,93 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,7 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,31 (s, 3 (s, 2H), 0,89 - 0,85 (m, 2H), 0,62 - 0,58 (m, 2H). LC/MS
Ejemplo 1-14
1-{2-metoxi-5-[(propan-2-il)oxi]fenil}-W-(quinolina-5-sulfo
Ejemplo I-14A
metil 1-(2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborola
Una mezcla del Ejemplo I-1C (metil 1-(5-bromo-2-meto de potasio (0,534 g, 5,44 mmol) y bis(pinacolato)diboro con nitrógeno varias veces, se trató con [1,1'-diclorometano, (0,089 g, 0,109 mmol) y se calentó por dividió entre metil terc-butil éter (~ 75 mL) y solución de separaron y la capa acuosa se extrajo con metil terc-buti se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtrar en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 10 % a 3 proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (501 MHz Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,58 (s, 3 2H). LC/MS (APCI+) m/z 333 (M+H)+.
ifenil)cidopropanocarboxilato) (34,2 mg, 0,139 mmol) en , se trató con 1 M NaOH acuoso (~ 1 mL), y se agitó a hasta 60 °C por 20 minutos, se trató con 3 M NaOH y se dividió entre metil terc-butil éter (40 mL) y 1 M HCl muera, se secó (MgSO4), se filtró, y se concentró para b) 5 ppm 6,97 - 6,94 (m, 2H), 6,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 2H), 1,16 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 0,90 - 0,85 (m, 2H), 0,63 -
ano-1-carboxamida
toxifenil)ciclopropanocarboxílico) (15 mg, 0,065 mmol), ) (24,76 mg, 0,129 mmol) y naftaleno-1-sulfonamida e añadió 4-dimetilaminopiridina (8,68 mg, 0,071 mmol). til terc-butil éter (75 mL) y 1 M HCl acuoso (15 mL). La L), se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, se eluyendo con un gradiente de 10 % a 100 % [9:1 tanos para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR 3 (m, 1H), 8,30 - 8,21 (m, 2H), 8,13 - 8,08 (m, 1H), 7,70 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 1,84 (tt, J 84 (m, 2H), 0,62 - 0,57 (m, 2H). LC/MS (APCI+) m/z 422
ano-1-carboxamida
toxifenil)ciclopropanocarboxílico) (15 mg, 0,065 mmol), mg, 0,129 mmol) y quinolina-5-sulfonamida (14,79 mg, metilaminopiridina (8,68 mg, 0,071 mmol). La mezcla se on 4-dimetilaminopiridina (~ 5 mg) adicional y quinolinar 2 horas. La mezcla se dividió entre metil terc-butil éter er se lavó con 0,2 M HCl acuoso (~ 10 mL), se lavó con etió a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un :H2O] en heptanos para proporcionar el compuesto del 1H), 9,04 (dd, J = 1,6, 4,1 Hz, 1H), 8,97 (dd, J = 1,1,8,8 J = 4,2, 8,8 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 2,3, 8,4 Hz, 1 h ), 6,84 4 (tt, J = 5,1, 8,5 Hz, 1H), 1,21 (q, J = 4,2 Hz, 2h ), 0,93 I+) m/z 423 (M+H)+.
lopropano-1-carboxamida
fenil)ciclopropano-1-carboxilato
)ciclopropanocarboxilato) (0,31 g, 1,087 mmol), acetato 8 g, 3,26 mmol) en dioxano (15 mL) se purgó al vacío fenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), complejo con ras a 100 °C bajo nitrógeno. La mezcla se enfrió y se onato de sodio saturada acuosa (15 mL). Las capas se (~ 25 mL). Las capas combinadas de metil terc-butil éter se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía 200:1:1 acetato de etilo:HCOOH:H2O] en heptanos para b) 5 ppm 7,74 (dd, J = 1,7, 8,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,7 58 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,32 (s, 12H), 1,14 (q, J = 4,1 Hz, Ejemplo I-14B
metil 1-(5-hidroxi-2-metoxifenil)cidopropano-1-carboxilat
Una solución del Ejemplo I-14A (me il)fenil)cidopropanocarboxilato) (136 mg, 0,409 mmol) en (418 |_il, 4,09 mmol) y se agitó por 2 días a temperatura mL) y agua (~ 25 mL). Las capas se separaron. La cap sodio tiosulfato pentahidrato (5,1 mL, 4,09 mmol). La m acuosa se acidificó. La capa metil terc-butil éter se ai concentró para proporcionar el compuesto del título. 1H 1H), 3,77 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 1,59 - 1,57 (m, 2H), 1,10
Ejemplo I-14C
metil 1-(5-isopropoxi-2-metoxifenil)ciclopropano-1-carbo
Una solución del Ejemplo I-14B (metil 1-(5-hidroxi-2-carbonato de cesio (198 mg, 0,607 mmol) y 2-bromopro se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, se trató co 60 °C por 30 minutos, se enfrió y se dividió entre metil te La capa metil terc-butil éter se lavó con agua (10 mL), s y se sometió a cromatografía en gel de sílice, eluyend heptanos para proporcionar el compuesto del título. 1H N Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 1,58 (q, J = 4,1 Hz, 2
Ejemplo I-14D
ácido 1-(5-isopropoxi-2-metoxifenil)ciclopropano-1-carbo
Una solución del Ejemplo I-14C (metil 1-(5-isopropoxi-2-tetrahidrofurano (~ 1,5 mL) se diluyó con metanol (~ 1,5 60 °C por 2 horas, se enfrió y se dividió entre metil terc terc-butil éter se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), título. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 5 ppm 6,79 - 6,76 (m, Hz, 2H), 1,29 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,16 (q, J = 4,2 Hz, 2H)
Ejemplo I-14E
1-{2-metoxi-5-[(propan-2-il)oxi]fenil}-W-(quinolina-5-sulfo
A una solución del Ejemplo I-14D (ácido 1-(5-isopropoxi 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro ( 0,090 mmol) en W,W-dimetilformamida (0,3 mL) se añadi se agitó por 80 minutos. La mezcla se dividió entre metil metil terc-butil éter se lavó con 0,2 M HCl acuoso (~ 1 concentró y se sometió a cromatografía en gel de sílice, de etilo:HCOOH:H2O] en heptanos para proporcionar el 5 ppm 11,62 (bs, 1H), 9,04 (dd, J = 1,5, 4,1 Hz, 1H), 8,9 1H), 7,69 (dd, J = 4,2, 8,8 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 2,8, 8, 4,47 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 1,23 (d, J = 6,0 m/z 441 (M+H)+.
Ejemplo 1-15
1-(2-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-W-(naftaleno-1-sulfonil)cicl
Ejemplo I-15A
ácido 1-(2-metoxi-5-metilpiridin-3-il)ciclopropanocarboxíli
A 3-bromo-2-metoxi-5-metilpiridina [CAS #717843-56-6] añadió Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-terc-but bis(dibencilidenoacetona)paladio (0,091 g, 0,099 mmol) (metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(II) (2,419 g, 9,90 mmol) e una cánula de acero inoxidable bajo presión de nitrógeno 1-(2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-anol (4 mL) se trató con 30 % peróxido hidrógeno acuoso ente. La mezcla se dividió entre metil terc-butil éter (~ 50 til terc-butil éter se lavó con 0,75 M solución acuosa de bifásica se trató con 1 M HCl acuoso hasta que la capa se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, y se R (501 MHz, CDCh) 5 ppm 6,74 - 6,70 (m, 3H), 4,97 (s, 8 (m, 2H).
xifenil)ciclopropanocarboxilato) (27 mg, 0,121 mmol), (57,0 |_il, 0,607 mmol) en W,W-dimetilformamida (0,5 mL) duro de sodio (1,821 mg, 0,012 mmol), se calentó hasta til éter (30 mL) y agua (15 mL). Las capas se separaron. ó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, se concentró n un gradiente de 10 % a 30 % de acetato de etilo en (400 MHz, CDCh) 5 ppm 6,77 (s, 3H), 4,42 (hept, J = 6,1 ,31 (d, J = 6,1 Hz, 6h ), 1,10 (q, J = 4,1 Hz, 2H).
o
xifenil)ciclopropanocarboxilato) (15 mg, 0,057 mmol) en se trató con 3 M NaOH acuoso (~ 1 mL) se calentó hasta l éter (40 mL) y 1 M HCl acuoso (10 mL). La capa metil ltró, y se concentró para proporcionar el compuesto del 4,40 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 1,63 (q, J = 4,1
clopropano-1-carboxamida
etoxifenil)ciclopropanocarboxílico) (15 mg, 0,060 mmol), 8 mg, 0,120 mmol) y quinolina-5-sulfonamida (18,72 mg, dimetilaminopiridina (14,64 mg, 0,120 mmol). La mezcla -butil éter (50 mL) y 0,2 M HCl acuoso (15 mL). La capa ), se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, se endo con un gradiente de 25 % a 100 % [200:1:1 acetato puesto del título. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-cfe) J = 8,7 Hz, 1H), 8,37 - 8,29 (m, 2H), 7,93 (t, J = 7,9 Hz, , 1H), 6,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 2,8 Hz, 1H), H), 1,22 - 1,19 (m, 2H), 0,97 - 0,91 (m, 2H). MS (APCI+)
pano-1-carboxamida
0 g, 4,95 mmol) en 20 mL de tetrahidrofurano seco se fino)ferroceno) (0,077 g, 0,109 mmol) y a solución recientemente preparada de bromuro de (lrahidrofurano (0,45 mmol/mL, 17 mL) se añadió mediante mezcla se agitó a temperatura ambiente por 40 minutos.
Se añadieron diclorometano y NH4CI acuoso saturado. residuo se purificó mediante cromatografía en un cartuc heptano a gradiente de 0-50 % para producir metil
disolvió en metanol (10 mL) y 6M hidróxido de litio acu eliminó, y se añadió agua (10 mL). La capa acuosa se ajustó pH 1~2 y se extrajo con diclorometano (30 mL x 3 MgSO4 y se concentraron para proporcionar el compue adicional. MS (APCI+) m/z 208 (M+H)+.
Ejemplo I-15B
1-(2-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-W-(naftaleno-1-sulfonil)cicl
Una mezcla de ácido 1-(2-metoxi-5-metilpiridin-3-il)ciclo W1-((etilimino)metileno)-W3,W3-dimetilpropano-1,3-diamin mg, 0,483 mmol) en diclorometano (2 mL) se agitó a naftaleno-1-sulfonamida (55,0 mg, 0,265 mmol). La mez residuo se disolvió en metanol (3 mL) y se filtró. El filtra columna Fenomenex® Luna® C8(2) 5 |_im 100A AXIA™ 0,1 % ácido trifluoroacético en agua (B), a una tasa de fl de gradiente lineal 10-95 % A, 7,0-10,0 minutos 95 % proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, Hz, 1H), 8,29 - 8,18 (m, 2H), 8,11 - 8,04 (m, 1H), 7,85 (d, 3,36 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,23 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,94 (
Ejemplo 1-16
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-W-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin
Ejemplo 1-11 (60 mg, 0,13 mmol, 1,0 eq) se disolvió (dicloro[1,3-bis(2,6-di-3-pentilfenil)imidazol-2-ilideno](3-cl tetrahidrofurano (0,2 mL). Bromuro de ciclobutilzinc (0,5 y la reacción se agitó durante toda la noche a temperatu mediante HPLC de fase inversa preparativa/Método MS título. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-Ca^O = 9:1 ( 3H), 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 6,5, 2,8 Hz, 1 2h ), 2,84 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,33 - 2,17 (m, 2H), 2,15 - 1 MS (APCI) m/z 441,1 (M+h )+.
Ejemplo 1-17
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-W-(quinolina-5-sulfonil)ciclo
El Ejemplo 1-18 (60 mg, 0,13 mmol, 1,0 eq) se disolvi (dicloro[1,3-bis(2,6-di-3-pentilfenil)imidazol-2-ilideno](3-cl tetrahidrofurano (0,2 mL). Bromuro de ciclobutilzinc (0,5 y la reacción se agitó por 16 horas a temperatura ambien HPLC de fase inversa preparativa/Método MS de ácido tr NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-Ca) 5 ppm 9,05 (dd, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2H), 2,11 - 1,84 (m, 3H), 1,84 - 1,71 (m, 1h ), 1,24 (q, J (M+H)+.
Ejemplo 1-18
1-(5-bromo-2-metoxifenil)-W-(quinolina-5-sulfonil)ciclopro
Ejemplo 1-18 se preparó usando el procedimiento ge sulfonamida por 1,2,3,4-tetrahidroquinolina-5-sulfonamid ppm 9,07 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,94 (dt, J = 8,8, 1,3 7,74 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 3H), 1,25 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,00 (q, J = 4,5 Hz, 2H). M
Ejemplo 1-19
apa orgánica se lavó con salmuera y se concentró. El 40 g de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en etoxi-5-metilpiridin-3-il)ciclopropanocarboxilato que se 3 mL) y se agitó a 50 °C por 15 horas. El solvente se jo con acetato de etilo (10 mL x 2). La capa acuosa se s extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre el título que se usó en siguiente etapa sin purificación
ano-1-carboxamida
nocarboxílico (50 mg, 0,241 mmol) del Ejemplo I-15A y ,9 mg, 0,483 mmol) y W,W-dimetilpiridin-4-amina (59,0 eratura ambiente por 30 minutos, y luego se añadió e agitó a 45 °C por 3 horas. El solvente se eliminó y el purificó por HPLC de fase inversa preparativa en una m x 15 0 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y e 50 mL/minuto (0-0,5 minutos 10 % A, 0,5-7,0 minutos 0,0-12,0 minutos de gradiente lineal 95-10 % A) para tilsulfóxido-cfe) 5 ppm 11,67 (s, 1H), 8,49 (dt, J = 7,1,3,6 ,2 Hz, 1H), 7,71 - 7,61 (m, 3H), 7,32 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,4 Hz, 2H). MS(ESI+) m/z 397 (m H)+.
ulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
etrahidrofurano (0,5 mL). Se añadió PEPPSI IPentCl ridil)paladio(II), 11,2 mg, 0,013 mmol, 0,1 eq) en tetrahidrofurano, 0,77 mL, 0,39 mmol, 3,0 eq) se añadió biente. La mezcla de reacción se purificó directamente ido trifluoroacético 7 para proporcionar el compuesto del pm 5 ppm 7,18 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,09 - 6,96 (m, ,70 (s, 3H), 3,43 (q, J = 8,7 Hz, 1h ), 3,17 (t, J = 5,4 Hz, , 6H), 1,38 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,03 (q, J = 4,5 Hz, 2H).
no-1-carboxamida
tetrahidrofurano (0,5 mL). Se añadió PEPPSI IPentCl ridil)paladio(II), 11,2 mg, 0,013 mmol, 0,1 eq) en tetrahidrofurano, 0,77 mL, 0,39 mmol, 3,0 eq) se añadió a mezcla de reacción se purificó directamente mediante oacético 8 para proporcionar el compuesto del título. 1H 1,6 Hz, 1H), 8,96 (dt, J = 8,8, 1,3 Hz, 1H), 8,36 (dt, J = ,5, 7,5 Hz, 1h ), 7,72 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1h ), 7,14 (dd, z, 1H), 3,46 - 3,34 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 2,29 - 2,17 (m, Hz, 2H), 0,95 (q, J = 4,5 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 437,0
-1-carboxamida
descrito en Ejemplo 1-11, sustituyendo quinolina-5-NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-C6:D2O = 9:1 (v/v)) 5 1H), 8,47 - 8,29 (m, 2H), 7,98 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,29 (s, CI) m/z 460,9 (M+H)+.
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-W-(pirazolo[1,5-a,]pirid
Ejemplo 1-19 se preparó usando el procedimiento g aípiridina^-sulfonamida por 1,2,3,4-tetrahidroquinolina-(400 MHz, dimetilsulfóxido-cfe:D2O = 9:1 (v/v)) 5 ppm 8, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 7,2, 1,0 Hz, 1H), 7,42 0,9 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,46 (q, J = 8,8 Hz, 1H), 2,34 -1,75 (m, 1H), 1,31 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,05 (q, J = 4,5
Ejemplo 1-20
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-W-(1-metil-1H-indol-7-
Ejemplo 1-20 se preparó usando el procedimiento gene sulfonamida por 1,2,3,4-tetrahidroquinolina-5-sulfonami dimetilsulfóxido-Ca:D2O = 9:1 (v/v)) 5 ppm 7,98 - 7,87 ( 7,42 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,68 (d, (m, 2H), 2,19 - 2,05 (m, 2H), 2,05 - 1,90 (m, 1H), 1,90 -MS (APCI) 440,1 m/z (M+h )+.
Ejemplo 1-21
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-W-(1H-indol-4-sulfonil
1H-Indol-4-sulfonamida (21,8 mg, 0,11 mmol, 1,1 eq) s 1.0 eq), 4-dimetilaminopiridina (13,6 mg, 0,11 mmol, 1, mg, 0,20 mmol, 2,0 eq) se combinaron y se disolvieron vial de 4 mL que contenía 1 H-indol-4-sulfonamida. La re El solvente se eliminó bajo una corriente de nitrógeno, se purificó mediante HPLc de fase inversa preparativ compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxid = 8,1 Hz, 1H), 7,62 - 7,54 (m, 2H), 7,39 (d, J = 2,4 Hz, 1 (s, 3H), 3,44 (q, J = 8,8 Hz, 1H), 2,31 - 2,19 (m, 2H), 2,1 1,02 - 0,97 (m, 2H). MS (APCI) m/z 426,1 (M+H)+.
Ejemplo 1-22
W-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridi
Ejemplo 1-22 se preparó usando el procedimiento gene 5-(trifluorometil)piridin-3-il)ciclopropano-1-carboxílico d dimetilsulfóxido-C6 :D2O = 9:1 (v/v)) 5 ppm 11,62 (s, 1H), Hz, 1H), 7,61 - 7,54 (m, 2H), 7,29 - 7,22 (m, 1H), 6,72 ( 1,07 (q, J = 4,5 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 440,0 (M+H)+.
Ejemplo 1-23
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-W-(pirazolo[1,5-a,]piridina-4-
Ejemplo 1-23 se preparó como se describió en el
(dimetilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ciclopropanoc naftaleno-1-sulfonamida. 1H n Mr (500 MHz, dimetilsulf 1.1 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 7,8, 1,1 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7, Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,62 - 3,45 (m, 1H), 6H), 2,06 - 1,90 (m, 1H), 1,90 - 1,69 (m, 3H). MS (APCI)
Ejemplo 1 -24
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-W-(1-metil-1H-benzimidazol
El Ejemplo 1-24 se preparó como se describió en el (dimetilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ciclopropanoc naftaleno-1-sulfonamida. 1H NMR (500 Mh z , dimetilsulf 1H), 7,91 (dd, J = 7,8, 1,1 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,9 Hz, Hz, 1H), 3,51 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,74 (s, 4H), 2,05 - 1,90 (m, 1H), 1,90 - 1,69 (m, 3H). MS (APCI) sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
descrito en Ejemplo 1-11, sustituyendo pirazolo[1,5-onamida y Ejemplo I-3C por el Ejemplo I-1d . 1H Nm R , J = 7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,93 (dd, = 2,4 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 2,3, (m, 2H), 2,18 - 2,04 (m, 2H), 2,04 - 1,89 (m, 1H), 1,89 -). MS (APCI) m/z 427,1 (M+H)+.
il)ciclopropano-1-carboxamida
scrito en Ejemplo 1-11, sustituyendo 1-metil-1H-indol-7-Ejemplo I-3C por el Ejemplo I-1D. 1H NMR (400 MHz, , 7,79 (dd, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,2 Hz, 1H), ,2 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,56 - 3,39 (m, 4H), 2,35 - 2,19 , 1h ), 1,38 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,07 (q, J = 4,5 Hz, 2H).
ropano-1-carboxamida
ó en un vial de 4 mL. Ejemplo I-3C (25 mg, 0,10 mmol, y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida HCl (38,4 5 mL diclorometano. La solución existente se añadió al se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. siduo se disolvió en dimetilsulfóxido/metanol. La mezcla do MS de ácido trifluoroacético 7 para proporcionar el 2O = 9:1 (v/v)) 5 ppm 7,90 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,73 (d, J 5 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 3,1,0,9 Hz, 1H), 3,56 87 (m, 3H), 1,86 - 1,75 (m, 1H), 1,28 (q, J = 4,4 Hz, 2H),
ciclopropano-1-carboxamida
scrito en Ejemplo 1-21, sustituyendo ácido 1-(2-metoximplo I-8A por el Ejemplo I-3C. 1H NMR (500 MHz, - 8,45 (m, 1H), 7,83 - 7,78 (m, 1H), 7,74 (dt, J = 8,1, 1,0 3,1, 0,9 Hz, 1h ), 3,59 (s, 3H), 1,29 (q, J = 4,4 Hz, 2H),
il)ciclobutano-1-carboxamida
lo I-30D, sustituyendo Ejemplo I-26B por ácido 1-(2-lico, y pirazolo[1,5-a]piridina-4-sulfonamida por C6 :D2O = 9:1 (v/v)) 5 ppm 8,19 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 8,0, 1H), 7,29 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,14 (ddd, J = 8,3, 2,2, 0,7 , 3H), 2,74 (s, 3h ), 2,61 - 2,48 (m, 2H), 2,37 - 2,07 (m, 40,1 (M+H)+.
lfonil)ciclobutano-1-carboxamida
plo I-30D, sustituyendo Ejemplo I-26B por ácido 1-(2-lico, y 1-metil-1H-benzo[C]imidazole-7-sulfonamida por -C6 :D2O = 9:1 (v/v)) 5 ppm 8,18 (s, 1H), 8,02 - 7,96 (m, ,32 - 7,23 (m, 1H), 7,19 - 7,07 (m, 1H), 6,55 (d, J = 8,4 ,59 - 2,49 (m, 2H), 2,35 - 2,26 (m, 2H), 2,22 - 2,11 (m, 54,0 (M+H)+.
Ejemplo 1-25
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-W-(1-metil-1H-indazol-7-sulf Ejemplo 1-25 se preparó como se describió en el
(dimetilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)cidopropanoca sulfonamida. 1H NMR (500 m Hz, dimetilsulfóxido-cfe:D2O J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = (s, 3H), 3,51 (p, J = 8,8 Hz, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,59 - 2,4 (m, 3h ). MS (APCI) m/z 454,0 (m H)+.
Ejemplo 1-26
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-W-(1H-indazol-4-sulfonil)cicl Ejemplo I-26A
ácido 1 -(5-bromo-2-metoxifenil)ciclobutanocarboxílico
A ácido 1-(2-metoxifenil)ciclobutanocarboxílico [CAS # 7 añadió W-bromosuccinimida (873 mg, 4,91 mmol). La me Na2S2O3 acuoso saturado y la capa orgánica se lavó co residuo se purificó mediante cromatografía en un cartuc de etilo (0-10 % a gradiente) para proporcionar el comp Ejemplo I-26B
ácido 1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)ciclobutano-1-carboxíli Una mezcla del Ejemplo I-26A (200 mg, 0,701 mmol) y [1 57 mg) en tetrahidrofurano (5 mL) se desgasificó burbuj Se añadió bromuro de ciclobutilzinc(II) (1 mL, 0,5 M en t por 16 horas. El solvente se eliminó y el residuo se etilo/metanol (9:1) en heptano a un gradiente de 0-60
215 (M-COOH)+.
Ejemplo I-26C
1 H-indazol-4-sulfinato
Un vial de microondas de 20 mL se cargó con 4-bromo-1 1,4-dio-1,4-disulfinato (610 mg, 2,54
dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio(II), 90 mg, 0, metilciclohexanamina (1,640 mL, 7,61 mmol) en isoprop de Teflon, se roció por 5 minutos con nitrógeno y se s Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mez LC/MS (ESI+) m/z 183,1 (M+H)+.
Ejemplo I-26D
1 H-indazol-4-sulfonamida
A una solución de 1 H-indazol-4-sulfinato crudo (1 g, 5,5 mL). Después se añadieron acetato trihidrato de sodio 16,56 mmol), la mezcla se agitó a temperatura ambien reducida para proporcionar el producto crudo que se trifluoroacético) (A)/ metanol (B), gradiente de 5 %-30 % del título y se usó sin purificación adicional.
Ejemplo I-26E
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-W-(1H-indazol-4-sulfonil)cicl El compuesto del título se preparó como se describió en (dimetilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ciclopropanoca sulfonamida. 1H NMR (500 MHz, dimetilsulfóxido-Ca) 5 iclobutano-1-carboxamida
lo I-30D, sustituyendo Ejemplo I-26B por ácido 1-(2-ílico, y 1-metil-1H-indazol-7-sulfonamida por naftaleno-1-1 (v/v)) 5 ppm 8,26 (s, 1H), 8,21 - 8,13 (m, 1H), 8,10 (dd, z, 1H), 7,16 - 7,07 (m, 1H), 6,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,67 2H), 2,35 - 2,08 (m, 6H), 2,05 - 1,91 (m, 1H), 1,87 - 1,70
ano-1-carboxamida
-38-2](920 mg, 4,46 mmol) en diclorometano (20 mL) se se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. Se añadió uera, se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró. El 24 g de gel de sílice, eluyendo con metanol en acetato del título. MS (APCI ) m/z 241 (M-COOH)+.
s(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (PdCb(dppf)2 , o una corriente de nitrógeno a través de la suspensión. idrofurano). La mezcla se agitó a temperatura ambiente icó mediante cromatografía, eluyendo con acetato de proporcionar el compuesto del título. MS (APCI ) m/z
azol (500 mg, 2,54 mmol), 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octanool), y PdCl2(AmPhos)2 (bis(di-íerc-butil(4-mmol). Se añadió una mezcla de W-ciclohexil-W-ohol anhidro (IPA) (10 mL). El vial se selló con una tapa ó a condiciones de microondas a 110 °C por 2,5 horas. e filtró para dar la solución del producto del título crudo.
ol) en alcohol de isopropilo (20 mL), se añadió agua (40 3 g, 16,56 mmol) y ácido (aminooxi)sulfónico (1,872 g, r 3 horas. El solvente orgánico se eliminó bajo presión ó por CombiFlash® cromatografía (H2O (0,01 % ácido a 10 minutos-20 minutos para proporcionar el compuesto
ano-1-carboxamida
jemplo I-30D, sustituyendo Ejemplo I-26B por ácido 1-(2-ílico, y 1H-indazol-4-sulfonamida por naftaleno-1-11,58 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 7,72 (dt, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,54 - 7,46 (m, 1H), 7,25 Hz, 1H), 6,74 - 6,67 (m, 1H), 3,45 (p, J= 8,6 Hz, 1H), 3,3 (m, 4H), 2,02 - 1,88 (m, 1H), 1,86 - 1,72 (m, 1H), 1,70 - 1
Ejemplo 1-27
1-(5-ciclopropil-2-metoxifenil)-W-(1,2,3,4-tetrahidroquino
Ejemplo 1-27 se preparó como se describió en el Eje tetrahidroquinolin-5-il)sulfonil)ciclobutano-1-carboxamid ciclopropilzinc por bromuro de ciclobutilzinc. 1H NMR (4 (m, 3H), 6,95 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,4 5,5 Hz, 2H), 2,64 - 2,48 (m, 4H), 2,43 - 2,01 (m, 2H), 1,9 - 0,82 (m, 2H), 0,74 - 0,56 (m, 2H). MS (APCI) m/z 441,
Ejemplo 1-28
1-(2,5-dimetoxifenil)-W-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropan
Ejemplo I-28A
metil 1-(2,5-dimetoxifenil)ciclopropanocarboxilato
A una mezcla de bis(dibencilidenoacetona)paladio (81 butilfosfino)ferroceno) (100 mg, 0,14 mmol) en te dimetoxibenceno (1,05 mL, 7,0 mmol) seguido por ~ tetrahidrofurano (21 mL, ~ 8,4 mmol) y la reacción se agi con 1 M ácido cítrico acuoso (7 mL) y se diluyó con sal se extrajo con metil terc-butil éter. Las fases orgánicas c se sometió a cromatografía en sílice (15 a 20 % metil título. 1H NMR (501 MHz, CDCh) 5 ppm 6,81-6,76 (m, 3 1,12-1,09 (m, 2H). MS (DCI) m/z 254 (M+NH4)+.
Ejemplo I-28B
ácido 1 -(2,5-dimetoxifenil)ciclopropanocarboxílico
Metil 1-(2,5-dimetoxifenil)ciclopropanocarboxilato (473 mL), se trató con 3 M NaOH acuoso (4 mL) y se calentó acidificó con 1 M ácido cítrico acuoso (10 mL). La su extractos combinados se lavaron dos veces con agua, y terc-butil éter. Los compuestos orgánicos se secaron (N título. 1H NMR (500 MHz, dimetilsulfóxido-Ca) 5 ppm 11, 1H), 6,74 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), H)-.
Ejemplo I-28C
1-(2,5-dimetoxifenil)-W-(naftalen-1-ilsulfonil)ciclopropano
A una mezcla de ácido 1-(2,5-dimetoxifenil)ciclopropano dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida HCl, 153 mg, 0, diclorometano anhidro (1,5 mL) se añadió naftaleno-1 temperatura ambiente por 16 horas, se concentró y se p C18 5 |_im OBD, 30 x 100 mm, tasa de flujo 40 mL/mi trifluoroacético acuoso] para dar el compuesto del título.
8,58-8,53 (m, 1H), 8,30-8,22 (m, 2H), 8,13-8,08 (m, 1H), 8,9 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,28 412 (M+H)+.
Ejemplo 1-29
1-(2,5-dimetoxifenil)-W-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano
Una mezcla de ácido 1-(2,5-dimetoxifenil)ciclopropanoc sulfonamida (25 mg, 0,12 mmol), EDAC (1-(3-dimetila = 8,1, 7,5 Hz, 1H), 7,17 - 7,10 (m, 2H), 6,80 (d, J = 8,3 3H), 2,46 - 2,37 (m, 2H), 2,32 - 2,21 (m, 2H), 2,17 - 2,04 , 1H), 1,58 - 1,47 (m, 1H). MS (APCl) m /z439,1 (M+H)+.
-sulfonil)ciclobutano-1-carboxamida
-16, sustituyendo 1-(5-bromo-2-metoxifenil)-W-((1,2,3,4-Ejemplo I-9 por el Ejemplo 11, y bromuro de z, dimetilsulfóxido-cfe:D2O = 9:1 (v/v)) 5 ppm 7,14 - 6,98 ), 6,69 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,06 (t, J = 3 (m, 1H), 1,83 - 1,67 (m, 2H), 1,67 - 1,50 (m, 2H), 0,99 )+.
rboxamida
0,14 mmol) y Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-tercrofurano anhidro (30 mL) se añadió 2-bromo-1,4-M bromuro de (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(II) en mperatura ambiente por 16 horas. La reacción se apagó (7 mL) y heptano (15 mL). La fase acuosa se separó y adas se secaron (Na2SO4), se concentraron y el residuo util éter/heptanos) para proporcionar el compuesto del 79 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 1,60-1,57 (m, 2H),
0 mmol) del Ejemplo I-28A se colocó en isopropanol (12 °C por 15 horas. La reacción se redujo en volumen y se ión resultante se extrajo con metil terc-butil éter y los uno ya lavado se extrajo nuevamente una vez con metil ) y se concentraron para proporcionar el compuesto del , 1H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,8, 3,1 Hz, 1,37 (m, 2H), 1,04 1,00 (m, 2H). MS (ESI-) m/z 221 (M-
xamida
xílico (89 mg, 0,4 mmol) del Ejemplo I-28B, EDAC (1-(3-mol) y 4-dimetilaminopiridina (54 mg, 0,44 mmol) en namida (104 mg, 0,50 mmol). La solución se agitó a por HPLC de fase inversa [Columna Waters XBridge™ gradiente de 20 a 70 % de acetonitrilo en 0,1 % ácido MR (400 MHz, dimetilsulfóxido-C6) 5 ppm 11,46 (s, 1H), -7,65 (m, 3H), 6,82 (dd, J = 8,9, 2,9 Hz, 1H), 6,77 (d, J = h ), 1,25-1,20 (m, 2H), 0,98-0,92 (m, 2H). MS (ESI) m/z
rboxamida
ílico (23 mg, 0,10 mmol) del Ejemplo I-28B, quinolina-5-ropil)-3-etilcarbodiimida HCl, 38 mg, 0,20 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (13 mg, 0,11 mmol) se diluyó con a ambiente por 16 horas y luego se purificó por HPLC de x 100 mm, tasa de flujo 40 mL/minuto, 10 a 50 % gradie dar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, dimetils 1H), 9,00-8,96 (m, 1H), 8,35 (dd, J = 8,5, 1,2 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 3H), 3,29 (s, 3H), 1,24-1,20 (m, 2H), 0,98-0,94 (m, 2H).
Ejemplo 1-30
1-[2-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(naftal
Ejemplo I-30A
3-bromo-W,W-dimetil-5-(trifluorometil)piridin-2-amina
A una solución de 3-bromo-2-cloro-5-(trifluorometil)piridi 3 mL de a 40 % solución acuosa de dimetilamina (1,704 enfrió per luego se calentó ligeramente, hasta aproxima ambiente por 1 hora. La capa acuosa se extrajo con hex de gel de sílice muy pequeño. El solvente se eliminó baj del título. 1H NMR (501 MHz, cloroformo-C) 5 ppm 8,40 ( (APCI+) m/z 269 (M+H)+.
Ejemplo I-30B
metil 1-(2-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ciclo
En un vial de 4 mL se añadió Pd2(dba)3 (tris(dibencil (1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-terc-butilfosfinoferroceno) (1, 7,14 |_imol) en tetrahidrofurano (tetrahidrofurano) (.5 m amina (Ejemplo I-30A, 96 mg, 0,357 mmol) (metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(II) (0,741 mL, 0,392 mm ambiente por 16 horas. La mezcla de reacción se verti metil terc-butil éter. La capa orgánica se concentró al va
Ejemplo I-30C
ácido 1-(2-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ciclo
En un vial de 20 mL, metil 1-(2-(dimetilamino)-5-(trifluor mg, 1,858 mmol) se disolvió en 10 mL 3:2 tetrahidrofura 1,858 mL, 9,29 mmol) y la reacción se agitó por 16 hora 2 M HCl acuoso. El material se purificó directamente m Luna® C8(2) 5 |_im 100A AXIA™ (50 mm x 21,2 mm).
trifluoroacético en agua (B), a una tasa de flujo de 2-4 mL/minuto de 0,5-4,9 minuto con un gradiente lineal 5-1 para obtener compuesto del título.
Ejemplo I-30D
1-[2-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(naftal
En un vial de 4 mL se añadió ácido 1-(2-(dimetilamino)-30C, 64 mg, 0,233 mmol), W1-((etilimino)metileno)-W mmol), y W,W-dimetilpiridin-4-amina (31,4 mg, 0,257 sulfonamida (53,2 mg, 0,257 mmol). La reacción se agit bajo nitrógeno. El residuo se disolvió en metanol y la me MS de ácido trifluoroacético 1 para proporcionar el comp 8,64 - 8,46 (m, 1H), 8,35 (dd, J = 2,4, 1,1 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 2,64 (s, 6H), 1,48 (q, J = 4,4 Hz, 2H)
Ejemplo 1-31
1-(5-etoxi-2-metoxifenil)-W-(quinolina-5-sulfonil)cicloprop W,W-dimetilacetamida (400 |_iL), se agitó a temperatura inversa [Columna Waters XBridge™ C185 |_im OBD, 30 acetonitrilo en 0,1 % ácido trifluoroacético acuoso] para do-cfe) 5 ppm 11,60 (bs, 1H), 9,06 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), ,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,71 (s, SI+) m/z 413 (M+H)+.
-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
,575 g, 6,05 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL) se añadió 5,12 mmol). La mezcla se volvió turbia e inicialmente se nte 35 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura (3 x 5 mL) y los extractos se filtraron a través de a tapón corriente de nitrógeno para proporcionar el compuesto = 2,0, 0,9 Hz, 1H), 8,01 - 7,81 (m, 1H), 3,14 (s, 6H). MS
nocarboxilato
acetona)dipaladio(0)) (6,53 mg, 7,14 |_imol) y Q-Phos ,5-Pentafenil-1'-(di-terc-butilfosfino)ferroceno) (5,07 mg, e añadió 3-Bromo-W,W-dimetil-5-(trifluorometil)piridin-2-tetrahidrofurano (0,500 mL). (bromuro de 1-añadió y la mezcla de reacción se agitó a temperatura mL NH4Cl acuoso saturado y se extrajo con 2 x 5 mL se llevó a la siguiente etapa.
anocarboxílico
l)piridin-3-il)ciclopropanocarboxilato (Ejemplo I-30B, 536 tanol. Se añadió hidróxido de litio (5 M solución acuosa, °C. La muestra se concentró al vacío, y se acidificó con te HPLC de fase inversa en una columna Fenomenex® ó Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y 0,1 % ácido minuto de 0-0,5 minuto con 5 % A, tasa de flujo de 40 A, y tasa de flujo de 40-2 mL/minuto de 4,9-5,0 minutos,
-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
luorometil)piridin-3-il)ciclopropanocarboxílico (Ejemplo I-imetilpropano-1,3-diamina hidrocloruro (89 mg, 0,467 l) en diclorometano (2 mL). Se añadió naftaleno-1-16 horas a temperatura ambiente. El solvente se eliminó e purificó usando fase inversa preparativa HPLP/Método del título. 1H NMR (501 MHz, dimetilsulfóxido-C6) 5 ppm 9 (m, 2H), 8,19 - 8,05 (m, 1h ), 7,75 - 7,65 (m, 3H), 7,61 (q, J = 4,3 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 464,0 (m H)+.
-carboxamida
Ejemplo I-31A
etil 2-(2-metoxifenil)acrilato
Una solución de piruvato de etilo (4,47 mL, 40,0 mmol) con 1 M bromuro de 2-metoxifenilmagnesio en tetrahid temperatura ambiente por 30 minutos y se apagó con concentró para eliminar la mayoría del tetrahidrofurano. capas combinadas de metil terc-butil éter se lavaron con El residuo se disolvió en tolueno (50 mL), se trató con usando una trampa Dean-Starke, se calentó hasta 120 ° por 30 minutos. La mezcla se enfrió y se dividió entre saturado (25 mL). La capa orgánica se lavó con salmu cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradi proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz J = 1,7, 7,4 Hz, 1H), 6,96 (td, J = 1,1, 7,4 Hz, 1H), 6,89 1,6 Hz, 1H), 4,24 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 1,27
Ejemplo I-31B
etil 1 -(2-metoxifenil)ciclopropano-1 -carboxilato
Una solución de yoduro de trimetilsulfoxonio (4,05 g, 18, butóxido (2,065 g, 18,41 mmol), y se agitó a temperatura del Ejemplo I-31A (etil 2-(2-metoxifenil)acrilato) (2,92 ambiente por 50 °C por 1 hora, se enfrió hasta 0 °C, y s (50 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se combinadas se lavaron con agua (30 mL) y se lavaron co y se sometieron a cromatografía en gel de sílice, eluye heptanos para proporcionar el compuesto del título. 1H 7,19 (dd, J = 1,7, 7,5 Hz, 1H), 6,90 (td, J = 1,2, 7,5 Hz, 3.83 (s, 3H), 1,59 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz,
Ejemplo I-31C
etil 1-(5-bromo-2-metoxifenil)ciclopropano-1-carboxilato
Una solución del Ejemplo I-31B (etil 1-(2-metoxifenil)cicl (25 mL) y agua (desgasificada, 14 mL) se trató con tribr por 16 horas a temperatura ambiente. El tetrahidrofuran con metil íerc-buíil éter (dos veces). Las capas combinad (MgSO4), se filtraron a través de una almohadilla de gel del título. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 5 ppm 7,34 (dd, J 1H), 4,08 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 1,58 (q, J = LC/MS (APCI+) m/z 299,301 (M+H)+.
Ejemplo I-31D
etil 1-(2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-
Una mezcla del Ejemplo I-31C (etil 1-(5-bromo-2-metoxi potasio (3,07 g, 31,3 mmol) y bis(pinacolato)diboro (4, nitrógeno varias veces, se trató con [1,1'-bis(difenilfosf (0,510 g, 0,625 mmol) y se calentó por 16 horas a 100 íerc-butil éter (~75 mL) y 1 M HCl acuoso (15 mL). Las c butil éter (~25 mL). Las capas combinadas de metil ter filtraron, se concentraron, y se sometieron a cromatogra [200:1:1 acetato de etilo:HCOOH:H2O] en heptanos pa CDCl3) 5 ppm 7,73 (dd, J = 1,5, 8,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 3.84 (s, 3H), 1,56 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,32 (s, 12H), 1,1
Ejemplo 1-31E
etil 1-(5-hidroxi-2-metoxifenil)ciclopropano-1-carboxilato trahidrofurano (40 mL) a 0 °C se trató en forma de gotas ano (20 mL, 20,00 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a ción de NH4Cl acuoso saturado (20 mL). La mezcla se siduo se extrajo con metil íerc-butil éter (2 x 50 mL). Las uera, se secaron (MgSO4), se filtraron, y se concentraron. p-toluenosulfónico monohidrato (3,80 g, 20,00 mmol), y, r 1 hora, y luego se calentó adicionalmente hasta 140 °C íerc-butil éter (~50 mL) y solución de NaHCO3 acuoso e secó (MgSO4), se filtró, se concentró, y se sometió a de 5 % a 50 % de acetato de etilo en heptanos para Cb) 5 ppm 7,33 (ddd, J = 1,8, 7,5, 8,3 Hz, 1 H), 7,23 (dd, = 1,0, 8,3 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
mol) en dimetilsulfóxido (20 mL) se trató con potasio terciente por 45 minutos. La mezcla se trató con una solución ,16 mmol) en tolueno (20 mL), se agitó a temperatura idió entre metil íerc-buíil éter (100 mL) y 1 M HCl acuoso jo con metil íerc-buíil éter (50 mL). Las capas orgánicas uera, se secaron (MgSO4), se filtraron, se concentraron, con un gradiente de 5 % a 50 % de acetato de etilo en (400 MHz, CDCh) 5 ppm 7,26 (td, J = 1,8, 8,0 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 1,1, 8,2 Hz, 1H), 4,08 (q, J = 7,1 Hz, 2h ), 1,10 (q, J = 4,1 Hz, 2H).
panocarboxilato) (1,47 g, 6,67 mmol) en tetrahidrofurano ro de benciltrimetilamonio (2,73 g, 7,01 mmol) y se agitó liminó en un vaporizador rotatorio y el residuo se extrajo metil terc-butil éter se lavaron con salmuera, se secaron ílice, y se concentraron para proporcionar el compuesto 8,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,7 Hz, z, 2H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,08 (q, J = 4,2 Hz, 2H).
nil)ciclopropano-1-carboxilato
ciclopropanocarboxilato) (1,87 g, 6,25 mmol), acetato de 18,75 mmol) en dioxano (90 mL) se purgó al vacío con rroceno]dicloropaladio(II), complejo con diclorometano, jo nitrógeno. La mezcla se enfrió y se dividió entre metil se separaron y la capa acuosa se extrajo con metil íercl éter se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 5 % a 30 % oporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, z, 1H), 6,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,05 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 09 (m, 5h ).
Una solución del Ejemplo I-31D (etil il)fenil)cidopropanocarboxilato) (0,65 g, 1,877 mmol) peróxido hidrógeno (1,918 mL, 18,77 mmol). La mezcla éter (100 mL), se lavó con 0,1 M HCl acuoso (2 x 100 (5,13 g, 20,65 mmol) en agua (50 mL), se lavó con proporcionar compuesto del título. 1H n Mr (400 MHz, C Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 1,59 - 1,55 (m, 2H), 1,15 (t, J = 7,
Ejemplo I-31F
etil 1 -(5-etoxi-2-metoxifenil)ciclopropano-1 -carboxilato
Una solución del Ejemplo 1-31E (etil 1-(5-hidroxi-2-yodoetano (41,5 |_il, 0,513 mmol) en W,W-dimetilformami en aceite mineral (18,79 mg, 0,470 mmol), se agitó a t terc-butil éter (50 mL) y 1 M HCl acuoso (15 mL). Las ca M HCl acuoso (~10 mL), se lavó con salmuera, se secó en gel de sílice eluyendo con 10 % de acetato de etilo e (400 MHz, CDCh) 5 ppm 6,78 - 6,74 (m, 3H), 4,08 (q, J (m, 2H), 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H),
Ejemplo I-31G
ácido 1-(5-etoxi-2-metoxifenil)ciclopropano-1-carboxílico
Una solución del Ejemplo I-31F (etil 1-(5-etoxi-2-me tetrahidrofurano (~ 1,5 mL) se diluyó con metanol (~ 1 hasta 70 °C por 90 minutos, se enfrió, y se dividió entr capa metil terc-butil éter se lavó con salmuera, se s compuesto del título. 1H NMR (501 MHz, CDCh) 5 ppm (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,16 (q, J =
Ejemplo I-31H
1-(5-etoxi-2-metoxifenil)-W-(quinolina-5-sulfonil)ciclopro
A una solución del Ejemplo I-31G (ácido 1-(5-etoxiquinolina-5-sulfonamida (17,19 mg, 0,083 mmol) y 1-(3-0,110 mmol) en W,W-dimetilformamida (0,3 mL) se añad se agitó por aproximadamente 72 horas. La mezcla se (15 mL). La capa metil terc-butil éter se lavó con 0,2 M H se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía en [200:1:1 acetato de etilo:HCOOH:H2O] en heptanos p dimetilsulfóxido-cfe) 5 ppm 11,60 (s, 1H), 9,04 (dd, J = 1 2H), 7,93 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 4,2, 8,8 Hz, 1 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,96 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H) (m, 2H). LC/MS (APCI+) m/z 427 (M+H)+.
Ejemplo 1-32
1-[5-(ciclobutiloxi)-2-metoxifenil]-W(quinolina-5-sulfonil)ci
Ejemplo I-32A
ácido 1-(5-ciclobutoxi-2-metoxifenil)ciclopropano-1-carb
Una solución del Ejemplo I-31E (etil 1-(5-hidroxi-2-bromociclobutano (120 mg, 0,889 mmol) en W,W-dimetilf sodio en aceite mineral (30 mg, 0,750 mmol), se agitó a 1 hora, se enfrió y se dividió entre metil terc-butil éter (5 se lavó con 0,2 M HCl acuoso (10 mL), se lavó con sal cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradi proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (500 MHz 1H), 6,68 (dd, J = 3,0, 8,8 Hz, 1H), 4,57 - 4,51 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,70 - 1,58 (m, 3H), 1,15 (t, J = 3,6 Hz, 2H (2-metoxi-5-(4,4,5,5 tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-tanol (20 mL) se trató con 30 % solución acuosa de itó por 16 horas. La mezcla se diluyó con metil terc-butil e lavó con una solución de sodio tiosulfato pentahidrato era, se secó (MgSO4), se filtró, y se concentró para 5 ppm 6,73 - 6,67 (m, 3H), 4,97 (s, 1H), 4,09 (q, J = 7,0 3H), 1,10 - 1,06 (m, 2H).
ifenil)ciclopropanocarboxilato) (37 mg, 0,157 mmol) y ,5 mL) se trató con dispersión 60 % de hidruro de sodio atura ambiente por 15 minutos, y se dividió entre metil separaron y la capa metil terc-butil éter se lavó con 0,2 O4), se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía anos para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR z, 2H), 3,97 (q, J = 7,0 Hz, 2h ), 3,78 (s, 3H), 1,58 - 1,55 (q, J = 4,1 Hz, 2H).
nil)ciclopropanocarboxilato) (33 mg, 0,125 mmol) en ), se trató con 3 M NaOH acuoso (~ 1 mL), se calentó il terc-butil éter (40 mL) y 1 M HCl acuoso (10 mL). La gSO4), se filtró, y se concentró para proporcionar el 6,77 (m, 3H), 3,96 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 1,63 , 2H).
-carboxamida
xifenil)ciclopropanocarboxílico) (13 mg, 0,055 mmol), ilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (21,10 mg, imetilaminopiridina (13,44 mg, 0,110 mmol). La mezcla ó entre metil terc-butil éter (50 mL) y 0,2 M HCl acuoso oso (~ 10 mL), se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), e sílice, eluyendo con un gradiente de 25 % a 100 % oporcionar el compuesto del título. 1H NMR(501 MHz, Hz, 1H), 8,97 (dt, J = 1,2, 8,7 Hz, 1H), 8,36 - 8,29 (m, 1 (dd, J = 2,9, 8,9 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,69 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,20 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,96 - 0,93
pano-1-carboxamida
fenil)ciclopropanocarboxilato) (41 mg, 0,174 mmol) y ida (0,5 mL) se trató con dispersión 60 % de hidruro de ratura ambiente por 3 horas, se calentó hasta 45 °C por y 1 M HCl acuoso (15 mL). La capa metil terc-butil éter se secó (MgSO4), se filtró, se concentró y se sometió a e 10 % a 30 % de acetato de etilo en heptanos para h) 5 ppm 6,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 2,9 Hz, (s, 3H), 2,44 - 2,36 (m, 2H), 2,18 - 2,08 (m, 2H), 1,87 - Ejemplo I-32B
1-[5-(ciclobutiloxi)-2-metoxifenil]-W-(quinolina-5-sulfonil) Una solución del Ejemplo I-32A (ácido 1-(5-ddobutoxiquinolina-5-sulfonamida (10,24 mg, 0,049 mmol) y 1-(3-0,066 mmol) en W,W-dimetilformamida (0,3 mL) se trató temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla se dilu Hp Lc de fase inversa [columna Waters XBridge™ RP gradiente de acetonitrilo en 0,1 % ácido trifluoroacétic dimetilsulfóxido-Ca) 5 ppm 11,60 (s, 1H), 9,05 (dd, J = 1 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 1,2, 7,5 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 7, Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 2,9, 8,8 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 2,8 2H), 2,06 - 1,95 (m, 2h ), 1,81 - 1,71 (m, 1H), 1,68 - 1, LC/MS (APCI+) m/z 453 (M+H)+.
Ejemplo 1-33
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-W-(2-metilquinolina-5-sulfo Una mezcla del Ejemplo I-26B (60 mg, 0,230 mmol), W mg, 0,461 mmol) y W,W-dimetilpiridin-4-amina (56,3 mg, ambiente por 30 minutos. 2-Metilquinolina-5-sulfonamid °C por 3 horas. El solvente se eliminó y el residuo se d HPLC con el método de ácido trifluoroacético proporcion Ca) 5 ppm 11,49 (s, 1H), 8,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,29 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,4, 2,2 (s, 1H), 3,12 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,45 - 2,35 (m, 2H), 2 1,92 (m, 1H), 1,90 - 1,77 (m, 1H), 1,73 - 1,50 (m, 2H).
Ejemplo 1-34
1-(5-ferc-butil-2-metoxifenil)-W-(quinolina-5-sulfonil)ciclo Ejemplo I-34A
ácido 1 -(5-(íerc-butil)-2-metoxifenil)ciclopropanocarboxíl El compuesto del título se preparó como se describió e (íerc-butil)-1-metoxibenceno por el Ejemplo I-30A.
Ejemplo I-34B
1-(5-ferc-butil-2-metoxifenil)-W-(quinolina-5-sulfonil)ciclo Quinolina-5-sulfonamida (24,9 mg, 0,10 mmol, 1,2 eq) mL). ácido 1-(5-(íerc-Butil)-2-metoxifenil)ciclopropanoca mezcló con una solución de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)pro dimetilaminopiridina (13,4 mg, 0,11 mmol, 1,1 eq) en dic sulfonamida y la mezcla se agitó por 16 horas a tempe nitrógeno. El residuo se disolvió en 1:1 dimetilsulfóx preparativa/Método MS de ácido trifluoroacético 7 par dimetilsulfóxido-Ca) 5 ppm 9,06 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 7,73 ( J = 2,5 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), MS (APCI) m/z 439,1 (M+H)+.
Ejemplo 1-35
1-[2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-W-(quinolina-5-sulfonil)c Ejemplo I-35A
ácido 1 -(5-isopropil-2-metoxifenil)ciclopropanocarboxílic opano-1-carboxamida
oxifenil)ddopropanocarboxílico) (8,6 mg, 0,033 mmol), ilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (12,57 mg, -dimetilaminopiridina (8,01 mg, 0,066 mmol) y se agitó a n W,W-dimetilformamida y se purificó directamente por |_im, 30*100 mm, tasa de flujo 40 mL/minuto, 5 - 95 % a producir el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, Hz, 1H), 8,98 (dt, J = 1,1, 8,9 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 4,2, 8,8 Hz, 1 h ), 6,75 (d, J = 8,9 ), 4,59 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 3,29 (s, 3h ), 2,43 - 2,34 (m, 1H), 1,21 (q, J = 4,3 Hz, 2h ), 0,94 (q, J = 4,4 Hz, 2H).
obutano-1-carboxamida
imino)metileno)-W3,W3-dimetilpropano-1,3-diamina (71,6 mmol) en diclorometano (2 mL) se agitó a temperatura ,3 mg, 0,254 mmol) se añadió. La mezcla se agitó a 45 en metanol (3 mL) y se filtró. La purificación mediante ompuesto del título. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-(m, 2H), 7,88 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1h ), 7,37 (d, J = 8,9 ), 6,59 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,51 (q, J = 8,8 Hz, 1H), 3,17 tt, J = 10,6, 7,5, 2,5 Hz, 2H), 2,22 - 2,06 (m, 4H), 2,04 -I+) m/z 465 (M+h )+.
no-1-carboxamida
jemplo I-30B al Ejemplo I-30C, sustituyendo 2-bromo-4-
no-1-carboxamida
rgó en un vial de 4 mL y se añadió diclorometano (0,2 lico (24,8 mg, 0,12 mmol, 1,0 eq) del Ejemplo I-34A se rbodiimida hidrocloruro (38,0 mg, 0,2 mmol, 2,0 eq) y 4-etano (0,5 mL). La solución existente se combinó con la ambiente. El solvente se eliminó bajo una corriente de etanol y se purificó mediante HPLC de fase inversa porcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, - 8,94 (m, 1H), 8,36 (dt, J = 8,4, 1,1 Hz, 1H), 8,32 (dd, J 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,08 (d, , J = 4,4 Hz, 2H), 1,23 (s, 9H), 0,97 (q, J = 4,6 Hz, 2H).
pano-1-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describió sustituyendo 2-bromo-4-isopropil-1-metoxibenceno por Ejemplo I-35B
1-[2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ci Quinolina-5-sulfonamida (24,9 mg, 0,12 mmol, 1,2 eq) mL). ácido 1-(5-(Isopropil)-2-metoxifenil)ciclopropanoca mezcló con una solución de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)pro dimetilaminopiridina (13,4 mg, 0,11 mmol, 1,1 eq) en dicl sulfonamida y la mezcla se agitó por 16 horas a temper nitrógeno. El residuo se disolvió en dimetilsulfóxido/m preparativa/Método MS de ácido trifluoroacético 7 par dimetilsulfóxido-cfe) 5 ppm 9,06 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H) 8,33 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3 1,15 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 0,96 (q, J = 4,5 Hz, 2H). MS (A Ejemplo I-36
1-[4-fluoro-2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-N-(quinolina-5-s Ejemplo 1-36 se preparó como se describió en el
metoxifenil)ciclopropano-1-carboxílico por el Ejemplo I-3 ppm 9,07 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,96 (dt, J = 8,8, 1,3 7,74 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 1,28 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,20 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 0,97 (q Ejemplo 1-37
1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil) Ejemplo I-37A
ácido 1-(2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)ciclopropano-1-c El compuesto del título se preparó como se describió en metoxi-4-(trifluorometil)benceno [CAS # 402-10-8] por el Ejemplo I-37B
1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil) Ejemplo I-37B se preparó como se describió e (trifluorometil)fenil)ciclopropano-1-carboxílico del Eje dimetilsulfóxido-C6 :D2O = 9:1 (v/v)) 5 ppm 9,06 (dd, J = 2H), 7,96 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1h ), 7,72 (dd, J = 8,8, 4, 1h ), 7,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 1,29 (q, J = (M+H)+.
Ejemplo I-38
1 -[5-(biciclo[1,1,1 ]pentan-1 -il)-2-metoxifenil]-N-(quinolina Ejemplo I-38A
1 -(3-bromo-4-metoxifenil)biciclo[1,1.]pentano
Una solución de 4-(biciclo[1,1,1]pentan-1-il)fenol (0,511 3,19 mmol) en tetrahidrofurano (9) y agua desgasificad noche. Los compuestos volátiles se redujeron en volum butil éter. Los compuestos orgánicos se lavaron con s almohadilla de algodón y se concentró para dar 4-(bicicl il)-2-bromofenol se trató con carbonato de potasio (0,66 en acetona (15,96 mL) y se agitó a temperatura ambient el procedimiento del Ejemplo I-30B al Ejemplo I-30C, mplo I-30A.
opano-1-carboxamida
rgó en un vial de 4 mL y se añadió diclorometano (0,2 lico (23,4 mg, 0,12 mmol, 1,0 eq) del Ejemplo 35A se rbodiimida hidrocloruro (38,0 mg, 0,2 mmol, 2,0 eq) y 4-etano (0,5 mL). La solución existente se combinó con la ambiente. El solvente se eliminó bajo una corriente de l (1:1) y se purificó mediante HPLC de fase inversa porcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, (dt, J = 8,8, 1,3 Hz, 1H), 8,36 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, , 3H), 2,80 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 1,26 (q, J = 4,4 Hz, 2H), /z 425,1 (M+H)+.
il)ciclopropano-1-carboxamida
lo I-34B, sustituyendo ácido 1-(4-fluoro-5-isopropil-2-H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-C6 :D2O = 9:1 (v/v)) 5 1H), 8,42 - 8,27 (m, 2H), 7,97 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,06 (p, J = 7,0 Hz, 1h ), 4,5 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 443,0 (M+H)+.
ropano-1-carboxamida
ílico
jemplo I-30B al Ejemplo I-30C, sustituyendo 2-bromo-1-plo I-30A.
ropano-1-carboxamida
Ejemplo I-34B, sustituyendo ácido 1-(2-metoxi-5-I-37a por el Ejemplo I-34A. 1H NMR (400 MHz, ,6 Hz, 1H), 8,91 (dt, J = 8,8, 1,3 Hz, 1H), 8,40 - 8,29 (m, 1H), 7,64 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,3 Hz, z, 2H), 1,02 (q, J = 4,6 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 451,0
lfonil)ciclopropano-1 -carboxamida
19 mmol) y tribromuro de benciltrimetilamonio (1,244 g, 0 mL) se agitó a temperatura ambiente durante toda la la mezcla resultante se diluyó con 500 mL de metil terc-era, se secaron (Na2SO4), se filtraron a través de una 1 ]pentan-1 -il)-2-bromofenol. El 4-(biciclo[1,1,1 ]pentan-1 -,79 mmol), y sulfato de dimetilo (0,453 mL, 4,79 mmol) r 3 horas. La mezcla de reacción se apagó con N-etil-N- isopropilpropan-2-amina (1,0 mL, 5,73 mmol) y el solvent orgánicos se separaron, se concentraron, y se purificaro de 1-100 % de acetato de etilo/heptanos durante 20 min MHz, cloroformo-d) 5 ppm 7,38 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,10 ( 2,54 (s, 1H), 2,05 (s, 6H).
Ejemplo I-38B
ácido 1-(5-(biciclo[1,1,1]pentan-1-il)-2-metoxifenil)ciclopr
El compuesto del título se preparó como se describió sustituyendo 1-(3-bromo-4-metoxifenil)biciclo[1,1,1]pent
Ejemplo I-38C
1 -[5-(biciclo[1,1,1 ]pentan-1 -il)-2-metoxifenil]-W-(quinolina
Quinolina-5-sulfonamida (24,9 mg, 0,12 mmol, 1,2 eq) se ácido 1-(5-(Biciclo[1,1,1]pentan-1-il)-2-metoxifenil)ciclopr 38B se mezcló con una solución de 1-etil-3-[3-(dimetila eq) y DMAP (4-dimetilaminopiridina, 13,4 mg, 0,11 mmol combinó con la sulfonamida y la mezcla se agitó por 16 h corriente de nitrógeno. El residuo se disolvió en dimetils preparativa/Método MS de ácido trifluoroacético 7 p dimetilsulfóxido-da) 5 ppm 9,05 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,08 ( 8,4 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,49 (s, 1H), 1,99 (s, 6H), 1,25 449,0 (M+H)+.
Ejemplo 1-39
1-(5-íerc-butil-2-metoxifenil)-W-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin
Ejemplo 1-39 se preparó como se describió en el Ejemp sulfonamida por quinolina-5-sulfonamida. 1H NMR (400 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,11 - 6,98 (m 3,71 (s, 3H), 3,23 - 3,12 (m, 2H), 2,84 (t, J = 6,4 Hz, 2H 9H), 1,14 - 0,95 (m, 2H). MS (APCI) m/z 443,1 (m H)+.
Ejemplo I-40
1- (2,6-dimetoxi-3-metilfenil)-W-(naftaleno-1-sulfonil)cicl
Ejemplo I-40A
3-bromo-2,4-dimetoxibenzaldehído
2- Bromo-1,3-dimetoxibenceno (2,22 g, 10,2 mmol) se d de -40 °C y se trató durante algunos minutos con 1 M minutos después con dicloro(metoxi)metano (1,0 mL, cubrieron con aislamiento, se dejaron calentar lentam vertieron en hielo. El producto se extrajo en diclorom concentraron y se sometieron a cromatografía en sílice ( del título. 1H NMR (501 MHz, CDCb) 5 ppm 10,23 (d, J Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,99 (s, 3H). MS (DCI) m/z 245/24
Ejemplo I-40B
2-bromo-1,3-dimetoxi-4-metilbenceno
A ácido trifluoroacético (15 mL) agitado a -15 °C se añad Ejemplo I-40A seguido inmediatamente por trietilsilano ( seis minutos, se concentró bajo vacío, se filtró a través se sometió a cromatografía a través de sílice (10 a 30 % (501 MHz, CDCh) 5 ppm 7,06 (dq, J = 8,4, 0,75 Hz, 1H), = 0,75 Hz, 3H). MS (APCI) m/z 231/233 (M+H)+.
eliminó. La mezcla se diluyó con agua y los compuestos do un cartucho de 10 g de gel de sílice con un gradiente para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H),
ocarboxílico
el procedimiento del Ejemplo I-30B al Ejemplo I-30C, el Ejemplo I-38A por el Ejemplo I-30A.
lfonil)ciclopropano-1 -carboxamida
ó en viales de 4 mL y se añadió diclorometano (0,2 mL). ocarboxílico (25,8 mg, 0,12 mmol, 1,0 eq) del Ejemplo I-ropil]-carbodiimida hidrocloruro (38,0 mg, 0,2 mmol, 2,0 eq) en diclorometano (0,5 mL). La solución existente se a temperatura ambiente. El solvente se eliminó bajo una o/metanol y se purificó mediante HPLC de fase inversa roducir el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, (dt, J = 8,9, 1,2 Hz, 1H), 8,39 - 8,28 (m, 2H), 7,95 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,79 (d, J = = 4,4 Hz, 2H), 0,95 (q, J = 4,5 Hz, 2H). MS (APCI) m/z
ulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
4B, sustituyendo ácido de 1,2,3,4-tetrahidroquinolina-5-dimetilsulfóxido-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) 5 ppm 7,32 (dd, J = 6,93 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 6,9, 2,6 Hz, 1H), 6 (p, J = 6,2 Hz, 2H), 1,40 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,26 (s,
ano-1-carboxamida
ó en diclorometano anhidro (25 mL), se enfrió hasta cerca en diclorometano (15,3 mL, 15,3 mmol) seguido varios mmol). La mezcla de reacción y un frasco Dewer se hasta temperatura ambiente por 16 horas y luego se y los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se 0 % metil íerc-butil éter/heptano) para dar el compuesto Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,8, 0,8 H)+.
romo-2,4-dimetoxibenzaldehído (980 mg, 4,0 mmol) del L, 20 mmol). La mezcla de reacción se agitó en frío por ce con cloroformo/heptano, se concentró nuevamente y ormo/heptano) para dar el compuesto del título. 1H NMR (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,27 (d, J Ejemplo I-40C
metil 1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)cidopropanocarboxilat
A bis(dibencilidenoacetona)paladio (29 mg, 0, butilfosfinoferroceno) (36 mg, 0,051 mmol) bajo nitr metilbenceno (578 mg, 2,50 mmol) del Ejemplo I-40B en de (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(II) en tetrahidrofur ambiente por 16 horas. La reacción se apagó con 1 M heptano (10 mL). La fase acuosa se separó y se extrajo secaron (Na2SO4), se concentraron y se sometieron a cr para dar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, C 1H), 3,79 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 2,20 (d, J m/z = 268 (M+NH4)+.
Ejemplo I-40D
ácido 1 -(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)ciclopropanocarboxílic
Metil 1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)ciclopropanocarboxilat isopropanol (15 mL) dentro de una botella de HDPE (p mL) y se calentó un día a 70 °C. Más 3 M NaOH acuos vial de microondas de vidrio a 140 °C por 80 minutos, se acidificó con 1 M ácido cítrico acuoso (15 mL). El prod combinados se lavaron dos veces con agua. El primer l se secó (Na2SO4) y se concentró para dar el compues 1H), 6,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), MS (ESI) m/z = 235 (M-H)-.
Ejemplo I-40E
1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)-W-(naftaleno-1-sulfonil)ciclo
A una mezcla de ácido 1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)cicl EDAC (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida HCl, en diclorometano anhidro (600 pL) se añadió naftalen temperatura ambiente tres horas, se concentró y se pu C18 5 pm OBD, 30 x 100 mm, tasa de flujo 40 mL/mi trifluoroacético acuoso] para dar el compuesto del título.
8,64-8,58 (m, 1H), 8,28-8,22 (m, 2H), 8,12-8,07 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,52-1,46 (m, 2H
Ejemplo I-41
1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)-W-(quinolina-5-sulfonil)ciclo
Una mezcla de ácido 1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)ciclo quinolina-5-sulfonamida (25 mg, 0,12 mmol), 1-(3-di dimetilaminopiridina (14 mg, 0,11 mmol) en anhidro W, por 16 horas. La mezcla se purificó por HPLC de fase i mm, tasa de flujo 40 mL/minuto, gradiente de 10 a 60 dar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, dimetilsu (m, 2H), 7,94 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,6, (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,50-1,45 (m, 2H), 1,
Ejemplo 1 -42
1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)-W-(1H-indol-4-sulfonil)ciclo
Una mezcla de ácido 1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)ciclopr indol-4-sulfonamida (24 mg, 0,12 mmol), 1-(3-dimet dimetilaminopiridina (14 mg, 0,11 mmol) en anhidro W, por 16 horas y se purificó por HPLC de fase inversa [C de flujo 40 mL/minuto, gradiente de 10 a 70 % de ac compuesto del título. 1H NMR (501 MHz, CD2Cfe/CD3O mmol) y Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-íercse añadió una solución de 2-bromo-1,3-dimetoxi-4-idrofurano anhidro (10 mL) seguido por ~ 0,4 M bromuro 2,5 mL, ~ 5 mmol) y la reacción se agitó a temperatura cítrico acuoso (4 mL) y se diluyó con salmuera (4 mL) y etil íerc-butil éter y las fases orgánicas combinadas se grafía en sílice (15 a 20 % metil íerc-butil éter/heptanos) ppm 7,06 (dq, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,4 Hz, z, 3H), 1,72-1,68 (m, 2H), 1,26-1,22 (m, 2H). MS (DCl)
57 g, 2,28 mmol) del Ejemplo I-40C se colocó en no de alta densidad), se trató con 3 M NaOH acuoso (5 L) se añadió y la mezcla de reacción se calentó en un ó a temperatura ambiente, se concentró parcialmente y eseado se extrajo con metil íerc-butil éter y los extractos se extrajo nuevamente una vez con metil íerc-butil éter, título. 1H NMR (501 MHz, CDCb) 5 ppm 7,07-7,04 (m, d, J = 0,7 Hz, 3H), 1,77-1,73 (m, 2H), 1,33-1,26 (m, 2H).
no-1-carboxamida
anocarboxílico (40 mg, 0,17 mmol) del Ejemplo I-40D, 0,34 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (23 mg, 0,19 mmol) lfonamida (44 mg, 0,21 mmol). La solución se agitó a por HPLC de fase inversa [Columna Waters XBridge™ gradiente de 20 a 70 % de acetonitrilo en 0,1 % ácido R (400 MHz, dimetilsulfóxido-cfe) 5 ppm 11,43 (bs, 1H), 7,63 (m, 3H), 7,09-7,05 (m, 1H), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 1h ), 4-0,99 (m, 2H). MS (ESI) m/z 426 (M+H)+.
no-1-carboxamida
nocarboxílico (24 mg, 0,10 mmol) del Ejemplo I-40D, inopropil)-3-etilcarbodiimida (38 mg, 0,20 mmol) y 4-etilacetamida (600 pL) se agitó a temperatura ambiente [Columna Waters XBridge™ C185 pm OBD, 30 x 100 acetonitrilo en 0,1 % ácido trifluoroacético acuoso] para -C6) 5 ppm 11,56 (bs, 1H), 9,08-9,03 (m, 2H), 8,36-8,31 z, 1H), 7,11-7,07 (m, 1H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,54 (m, 2H). MS (ESI) m/z 427 (M+H)+.
o-1-carboxamida
carboxílico (24 mg, 0,10 mmol) del Ejemplo I-40D, 1H-opropil)-3-etilcarbodiimida (38 mg, 0,20 mmol) y 4-etilacetamida (600 pL) se agitó a temperatura ambiente Waters XBridge™ C185 pm OBD, 30 x 100 mm, tasa ilo en 0,1 % ácido trifluoroacético acuoso] para dar el pm 9,94 (bs, 1H), 7,79 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,71-7,68 (m, 1H), 7,40-7,38 (m, 1H), 7,27 (dd, J = 8,1, 7,5 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 2,20-2,18 (m, 3H), 1,
Ejemplo I-43
1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfon
Una mezcla de ácido 1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)ciclop metilquinolina-5-sulfonamida (47 mg, 0,21 mmol), 1-(3-dimetilaminopiridina (23 mg, 0,19 mmol) en anhidro N, por 16 horas y luego se purificó por HPLC de fase invers tasa de flujo 40 mL/minuto, gradiente de 10 a 60 % de compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxid (dd, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,11-7,08 2,75 (s, 3H), 2,09-2,08 (m, 3H), 1,50-1,45 (m, 2H), 1,06
Ejemplo I-44
1-(2-metoxi-5-metilfenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)cicloprop
Ejemplo I-44A
metil 1-(2-metoxi-5-metilfenil)ciclopropanocarboxilato
A una solución de bis(dibencilidenoacetona)paladi butilfosfino)ferroceno, 0,035 g, 0,050 mmol) en tetrahidr 1-metoxi-4-metilbenceno (Aldrich, CAS # 23002-45-5) ( recientemente bromuro de (1-(metoxicarbonil)ciclopro temperatura ambiente por 16 horas. Se añadieron ace orgánica se lavó con salmuera y se concentró. El resid de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en hepta para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (501 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,60 (s, 3 MS (APCI+) m/z 221 (M+H)+.
Ejemplo I-44B
ácido 1 -(2-metoxi-5-metilfenil)ciclopropanocarboxílico
Metil 1-(2-metoxi-5-metilfenil)ciclopropanocarboxilato tetrahidrofurano (5,00 mL), metanol (5,00 mL) y agua (5 Después 4 horas a 60 °C, la mezcla de reacción se co apagó con 3 N HCl acuoso (aproximadamente 3,5 mL) vigorosamente y se filtró. El precipitado se lavó con agua el compuesto del título. 1H NMR (501 MHz, dimetilsulfó 1H), 6,99 - 6,93 (m, 1H), 6,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,73 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 207 (M+H)+.
Ejemplo I-44C
1-(2-metoxi-5-metilfenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)cicloprop
A una solución de ácido 1-(2-metoxi-5-metilfenil)ciclopro ((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina h (0,065 g, 0,533 mmol) en diclorometano anhidro (1 m Después 5 horas, la reacción se apagó con 3,5 mL de residuo se purificó mediante cromatografía en un cartuc heptano a un gradiente de 0-50 % durante un periodo de para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (501 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,98 (dd, J = 8,7, 1,1 Hz, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,70 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,10 - 7,03 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,22 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,93 (q, J = 4,4 Hz
Ejemplo I-45
), 7,19-7,16 (m, 1H), 6,71-6,69 (m, 1H), 6,67 (d, J = 8,4 7 (m, 2H), 1,13-1,05 (m, 2h ). MS (ESI) m/z 415 (M+H)+.
opropano-1-carboxamida
ocarboxílico (40 mg, 0,17 mmol) del Ejemplo I-40D, 2-laminopropil)-3-etilcarbodiimida (65 mg, 0,34 mmol) y 4-etilacetamida (1,0 mL) se agitó a temperatura ambiente lumna Waters XBridge™ C185 |_im OBD, 30 x 100 mm, itrilo en 0,1 % ácido trifluoroacético acuoso] para dar el 5 ppm 8,99 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,27-8,24 (m, 2H), 7,91 1H), 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), (m, 2H). MS (ESI) m/z 441 (M+H)+.
-carboxamida
029 g, 0,050 mmol) y Q-Phos (pentafenil(di-fercno (10 mL) a temperatura ambiente se añadió 2-bromomL, 2,487 mmol) seguido por una solución preparada c(II) (12,43 mL, 4,97 mmol). La mezcla se agitó a e etilo y cloruro de amonio acuoso saturado. La capa purificó mediante cromatografía en un cartucho de 24 g gradiente de 0-30 % durante un periodo de 15 minutos cloroformo-C) 5 ppm 7,08 - 7,03 (m, 1H), 7,00 (d, J = 2,2 ,31 (s, 3H), 1,58 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 1,13 - 1,07 (m, 2H).
jemplo I-44A (0,465 g, 2,111 mmol) se disolvió en y se trató con hidróxido de sodio (0,439 g, 10,98 mmol). ró, se enfrió en un baño de hielo y cuidadosamente se a que el pH se acidificó. La lechada resultante se agitó secó en un horno al vacío por 16 horas para proporcionar 6) 5 ppm 11,91 (s, 1H), 7,02 (ddd, J = 8,2, 2,3, 0,9 Hz, ), 2,21 (s, 3H), 1,38 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,99 (q, J = 3,9
-carboxamida
carboxílico del Ejemplo I-44B (0,100 g, 0,485 mmol), N1-loruro (0,186 g, 0,970 mmol) y N,N-dimetilpiridin-4-amina añadió quinolina-5-sulfonamida (0,101 g, 0,485 mmol). Cl acuoso y la capa orgánica se concentró al vacío. El 24 g de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en inutos. El material crudo se trituró con metanol y se filtró , dimetilsulfóxido-C6) 5 ppm 11,55 (s, 1H), 9,05 (dd, J = ,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,93 (t, J = 7,9 Hz, d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), . MS (APCI+) m/z 397 (M+H)+.
1-(2-etoxi-6-metoxifenil)-W-(quinolina-5-sulfonil)cicloprop
Ejemplo I-45A
metil 1-(2-etoxi-6-metoxifenil)ciclopropanocarboxilato
Una solución del Ejemplo I-46A (metil 1-(2-hidroxi-6-yoduro de etilo (31,8 |_il, 0,394 mmol) en W,W-dimetilform de sodio en aceite mineral (13,50 mg, 0,337 mmol), se a metil terc-butil éter (30 mL) y 1 M HCl acuoso (10 mL).
con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, se concentró y gradiente de 5 % a 30 % de acetato de etilo en heptanos CDCl3) 5 ppm 7,19 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 8,4 Hz (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,14 (q, J = 4
Ejemplo I-45B
ácido 1 -(2-etoxi-6-metoxifenil)ciclopropanocarboxílico
Una solución del Ejemplo I-45A (metil 1-(2-etoxi-6-m tetrahidrofurano (1,5 mL) y metanol (1,5 mL) se trató co minutos, se calentó hasta 80 °C por 8 horas, se enfrió y (15 mL). La capa metil terc-butil éter se lavó con salmuera el compuesto del título. 1H NMR (501 MHz, CDCb) 5 pp = 7,0 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 1,71 (q, J = 4,3 Hz, 2h ), 1,39
Ejemplo I-45C
1-(2-etoxi-6-metoxifenil)-W-(quinolina-5-sulfonil)cicloprop
Una solución del Ejemplo I-45B (ácido 1-(2-etoxi-6-quinolina-5-sulfonamida (27,8 mg, 0,133 mmol) y 1-(3-0,178 mmol) en W,W-dimetilformamida (0,3 mL) se trató durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla (15 mL). La capa metil terc-butil éter se lavó con 0,2 M se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía en [200:1:1 acetato de etilo:ácido fórmico:H2O] en heptanos dimetilsulfóxido-cfe) 5 ppm 11,25 (bs, 1H), 9,05 (dd, J = 1 8,29 (dd, J = 1,3, 7,5 Hz, 1h ), 7,92 (dd, J = 7,5, 8,4 Hz, 6,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,2 Hz, 1h ), 3,79 (q (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,87 (t, J = 6,9 Hz, 3H). LC/MS (APC
Ejemplo I-46
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-6-metoxifenil]-W-(quinolina-5-sulf
Ejemplo I-46A
metil 1-(2-hidroxi-6-metoxifenil)ciclopropano-1-carboxilat
Una solución del Ejemplo I-7A (metil 1-(2,6-dimet diclorometano (20 mL, anhidro) bajo nitrógeno a - 78 °C durante aproximadamente tres minutos. La mezcla se agit se agitó 1 M HCl acuoso (20 mL) a 0 °C durante ~ 30 se se agitó, y las capas se separaron. La capa acuosa se diclorometano combinadas se secaron (MgSO4), se filtrar de sílice, eluyendo con un gradiente de 15 % a 50 % de del título. 1H NMR (400 MHz, CDCb) 5 ppm 7,15 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 5,45 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 1,75
Ejemplo I-46B
metil 1-(2-(ciclopropilmetoxi)-6-metoxifenil)ciclopropano-
Una solución del Ejemplo I-46A (metil 1-(2-hidroxi-6-(yodometil)ciclopropano (102 mg, 0,562 mmol) en W,W-d -carboxamida
ifenil)ciclopropanocarboxilato) (25 mg, 0,112 mmol) y (0,5 mL) se trató con una dispersión al 60 % de hidruro temperatura ambiente por 20 minutos, y se dividió entre a metil terc-butil éter se lavó con agua (5 mL), se lavó metió a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un roporcionar el compuesto del título. 1H n Mr (400 MHz, 4,03 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 1,66 , 2H).
nil)ciclopropanocarboxilato) (25 mg, 0,100 mmol) en NaOH acuoso (1 mL) y se calentó hasta 60 °C por 30 idió entre metil terc-butil éter (50 mL) y 1 M HCl acuoso ecó (MgSO4), se filtró, y se concentró para proporcionar 8 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,03 (q, J = 7,0 Hz, 3H), 1,21 - 1,19 (m, 2H).
-carboxamida
ifenil)ciclopropanocarboxílico) (21 mg, 0,089 mmol), ilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (34,1 mg, dimetilaminopiridina (21,72 mg, 0,178 mmol) y se agitó ividió entre metil terc-butil éter (50 mL) y 1 M HCl acuoso uoso (15 mL), se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), e sílice, eluyendo con un gradiente de 25 % a 100 % proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, 1 Hz, 1H), 9,00 - 8,97 (m, 1H), 8,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 4,1, 8,8 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 8,3 Hz, 1h ), 7,0 Hz, 2H), 3,62 (s, 3H), 1,39 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,92 /z 427 (M+H)+.
iclopropano-1-carboxamida
il)ciclopropanocarboxilato) (0,5 g, 2,116 mmol) en tó con 1 M BBr3 en diclorometano (2,96 mL, 2,96 mmol) 78 °C por dos horas. La mezcla se vertió en rápidamente s. La mezcla se transfirió a un embudo de separación, con diclorometano adicional (~ 25 mL). Las capas de e concentraron, y se sometieron a cromatografía en gel to de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto z, 1H), 6,53 (dd, J = 1,0, 8,2 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 1,0, = 4,0 Hz, 2H), 1,17 (q, J = 3,8 Hz, 2H).
oxilato
ifenil)ciclopropanocarboxilato) (25 mg, 0,112 mmol) y formamida (0,5 mL) se trató con una dispersión 60 % de hidruro de sodio en aceite mineral (13,50 mg, 0,337 m dividió entre metil íerc-butil éter (30 mL) y 1 M HCl acu mL), se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, eluyendo con un gradiente de 5 % a 30 % de acetato d 1H NMR (400 MHz, CDCh) 5 ppm 7,18 (t, J = 8,3 Hz, 1 3,59 (s, 3H), 1,69 - 1,66 (m, 2H), 1,27 - 1,19 (m, 1H), LC/MS (APCI+) m/z 277 (M+H)+.
Ejemplo I-46C
ácido 1-(2-(ciclopropilmetoxi)-6-metoxifenil)ciclopropano
Una solución del Ejemplo I-46B (metil 1-(2-(ciclopropil mmol) en tetrahidrofurano (1,5 mL) y metanol (1,5 mL) s por 30 minutos, se calentó hasta 80 °C por 8 horas, se acuoso (15 mL). La capa metil íerc-butil éter se lavó c proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MH 3,84 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 1,73 (q, J = 4,3 Hz 2H). LC/MS (APCI+) m/z 263 (M+H)+.
Ejemplo I-46D
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-6-metoxifenil]-W-(quinolina-5-sulf
Una solución del Ejemplo I-46C (ácido 1-(2-(ciclopropil mmol), quinolina-5-sulfonamida (25,5 mg, 0,122 mmol) y mg, 0,163 mmol) en W,W-dimetilformamida (0,3 mL) se agitó por 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla (15 mL). La capa metil íerc-butil éter se lavó con 0,2 M se filtró, se concentró, y se sometió a cromatografía e [200:1:1 acetato de etilo:HCOOH:H2O] en heptanos pa dimetilsulfóxido-cfe) 5 ppm 11,23 (bs, 1H), 9,04 (dd, J = Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 1,2, 7,4 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 7,4, 1H), 6,57 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3 0,95 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 0,81 - 0,72 (m, 1H), 0,26 - 0,21
Ejemplo I-47
1-(6-metoxi-2,3-dimetilfenil)-W-(quinolina-5-sulfonil)ciclo
Ejemplo I-47A
metil 1-(2-metoxi-6-metilfenil)ciclopropanocarboxilato
A una solución de 2-bromo-1-metoxi-3-metilbenceno ( tetrahidrofurano (25,5 mL) se añadió bis(dibencilideno Pentafenil-1'-(di-íerc-butilfosfino)ferroceno) (pentafenil( burbujeó nitrógeno a través de la solución por aproximad de bromuro de (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(II) (25 minutos y la temperatura interna se elevó desde 23,5 ° ambiente, en cuyo momento este se apagó con cloruro butil éter (130 mL), y las capas se separaron. La capa El filtrado se concentró al vacío para dar un residuo crud un cartucho de 40 g de gel de sílice con 1-40 % de acet compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 5 ppm 1H), 3,80 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,71-1,75 (
Ejemplo I-47B
metil 1-(3-bromo-6-metoxi-2-metilfenil)ciclopropanocarb
Una solución de metil 1-(2-metoxi-6-metilfenil)ciclopro tribromuro de benciltrimetilamonio (1,0656 g, 2,73 mm mL) se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. Los resultante se diluyó con 100 mL de metil íerc-butil ét almohadilla de gel de sílice. El filtrado se concentró pa se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos, y se 0 mL). La capa metil íerc-butil éter se lavó con agua (5 ncentró, y se sometió a cromatografía en gel de sílice, en heptanos para proporcionar el compuesto del título.
54 - 6,48 (m, 2H), 3,84 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 1,15 (m, 2H), 0,59 - 0,54 (m, 2H), 0,35 - 0,30 (m, 2h ).
rboxílico
i)-6-metoxifenil)ciclopropanocarboxilato) (25 mg, 0,090 ó con 3 M NaOH acuoso (1 mL), se calentó hasta 60 °C y se dividió entre metil íerc-butil éter (50 mL) y 1 M HCl lmuera, se secó (MgSO4), se filtró, y se concentró para Cb) 5 ppm 7,18 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,53 - 6,48 (m, 2H), , 1,29 - 1,19 (m, 3H), 0,61 - 0,55 (m, 2H), 0,36 - 0,31 (m,
iclopropano-1-carboxamida
i)-6-metoxifenil)ciclopropanocarboxílico) (21,4 mg, 0,082 -dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (31,3 con 4-dimetilaminopiridina (19,93 mg, 0,163 mmol) y se idió entre metil íerc-butil éter (50 mL) y 1 M HCl acuoso cuoso (15 mL), se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), de sílice, eluyendo con un gradiente de 25 % a 100 % oporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, ,2 Hz, 1H), 8,99 (dt, J = 1,3, 8,7 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,4 z, 1H), 7,70 (dd, J = 4,1,8,8 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 8,3 Hz, , J = 6,3 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 1,41 (q, J = 4,4 Hz, 2H), H), 0,07 - 0,03 (m, 2H). LC/MS (APCI+) m/z 453 (M+H)+.
no-1-carboxamida
i-Blocks CAS # 38197-43-2) (1,024 g, 5,09 mmol) en na)paladio (0,059 g, 0,102 mmol) y Q-Phos (1,2,3,4,5-c-butilfosfino)ferroceno, 0,072 g, 0,102 mmol). Se te 3 minutos, luego a 0,4 M solución en tetrahidrofurano L, 10,19 mmol) se añadió en forma de gotas durante 5 4,8 °C. La reacción se agitó por 15 horas a temperatura onio acuoso saturado (30 mL), se diluyó con metil íerc-ica se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice.
se purificó mediante cromatografía rápida, eluyendo en etilo/heptanos durante 40 minutos para proporcionar el (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,76-6,80 (m, 1H), 6,73 (d, J=8,2 Hz, , 1,54 (s, 2H). MS (ESI+) m/z 221 (M+H)+, 243 (M+Na)+.
arboxilato del Ejemplo I-47A (0,551 g, 2,502 mmol) y tetrahidrofurano (7,82 mL) y agua desgasificada (4,69 uestos volátiles se eliminaron al vacío y el material crudo os compuestos orgánicos se filtraron a través de una oporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 5 ppm 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,63 (d, J J = 6,8, 3,4 Hz, 2H), 1,28 - 1,16 (m, 1H), 1,07 - 0,95 (m,
Ejemplo I-47C
metil 1-(6-metoxi-2,3-dimetilfenil)ciclopropanocarboxilat
Una solución de metil 1-(3-bromo-6-metoxi-2-metilfeni mmol), carbonato de potasio (431 mg, 3,12 mmol), tri agua (1113 j l) se desgasificó con burbujeo con nitróge paladio(N)didomro diclorometano complejo (254 mg, 0, 16 horas. El solvente se redujo en volumen y el material |jM filtro de jeringa. El solvente se eliminó y el material de gel de sílice con 0-100 % de acetato de etilo/hept compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,77 (t, 1H).
Ejemplo I-47D
ácido 1-(6-metoxi-2,3-dimetilfenil)ciclopropanocarboxílic
Metil 1-(6-metoxi-2,3-dimetilfenil)ciclopropanocarboxilat tetrahidrofurano (0,5 mL) y metanol (0,500 mL), y agua 4,93 mmol) y se agitó a temperatura ambiente por 16 hor se enfrió en un baño de hielo y cuidadosamente se apa el pH se acidificó. La lechada resultante se agitó vigoros en un horno al vacío por 16 horas para proporcionar el 11,22 (s, 1H), 7,06 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,3 H 2H), 1,35 - 1,23 (m, 1H), 1,13 - 1,00 (m, 1H).
Ejemplo I-47E
1-(6-metoxi-2,3-dimetilfenil)-W-(quinolina-5-sulfonil)ciclo
A una solución de ácido 1-(6-metoxi-2,3-dimetilfenil)cicl W1-((etilimino)metileno)-W3,W3-dimetilpropano-1,3-diamin amina (28,8 mg, 0,236 mmol) en anhidro dimetilacetam mmol). Después 16 horas la reacción se diluyó con 1 m 0,5 mL de 1 N HCl acuoso para dar una mezcla turbia. un tubo extractor de compuestos acuosos/orgánicos. dimetilsulfóxido y metanol (1:1) y se purificó por HPL Luna® C8(2) 5 jm 100A AXIA™ (30 mm x 15 0 m trifluoroacético en agua (B), a una tasa de flujo de 50 m lineal 10-95 % A, 7,0-10,0 minutos 95 % A, 10,0-12,0 compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,65 (dd, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 8,41 ( (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,76 (s, 3 1H), 1,52 (ddd, J = 9,9, 7,5, 4,5 Hz, 1H), 1,11 (ddd, J = (APCI+) m/z 411 (M+H)+.
Ejemplo I-48
1-(3-ciclopropil-6-metoxi-2-metilfenil)-W-(quinolina-5-sulf
Ejemplo I-48A
metil 1-(3-ciclopropil-6-metoxi-2-metilfenil)ciclopropanoc
Una mezcla de metil 1-(3-bromo-6-metoxi-2-metilfenil mmol), ciclopropiltrifluoroborato de potasio (170 mg, 1,1 di-1-adamantilfosfina (51,4 mg, 0,143 mmol), y carbonat combinó con tolueno (5295 j l , 49,7 mmol) y se desgasif se trató con agua desgasificada (637 j l , 35,4 mmol) y s y los compuestos orgánicos crudos se aplicaron direct usando un gradiente de 5-100 % de acetato de etilo/hex Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,78 (tt,
propanocarboxilato del Ejemplo I-47B (233 mg, 0,779 oroxina (436 j l , 3,12 mmol) en 1,4-dioxano (6676 j l) y r 10 minutos. Se añadió 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferrocenomol). La reacción se calentó a 90 °C con agitación por o se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de a 4 se sometió a cromatografía usando un cartucho de 24 g durante un periodo de 20 minutos para proporcionar el 7,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,80 3 Hz, 2h ), 1,23 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 1,02 (d, J = 6,0 Hz,
Ejemplo I-47C (0,165 g, 0,704 mmol) se disolvió en L). La mezcla se trató con hidróxido de sodio (0,197 g, a 70 °C por 5 horas. La mezcla de reacción se concentró, 12 N HCl acuoso (aproximadamente 1,0 mL) hasta que te y se filtró, y el precipitado se lavó con agua y se secó uesto del título. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 5 ppm ), 3,80 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,88 - 1,75 (m,
no-1-carboxamida
anocarboxílico del Ejemplo I-47D (52 mg, 0,236 mmol), rocloruro (91 mg, 0,472 mmol) y W,W-dimetilpiridin-4-mL) se añadió quinolina-5-sulfonamida (54,1 mg, 0,260 cloruro de amonio acuoso saturado luego se apagó con ezcla se extrajo con 3 x 2 mL de diclorometano usando olvente se eliminó y el material crudo se disolvió en ase inversa preparativa en una columna Fenomenex® e usó un gradiente de acetonitrilo (A) y 0,1 % ácido uto (0-0,5 minutos 10 % A, 0,5-7,0 minutos de gradiente os de gradiente lineal 95-10 % A) para proporcionar el 9,50 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 9,34 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,76 , 8,17 - 8,08 (m, 1H), 7,92 (dd, J = 8,9, 4,6 Hz, 1H), 7,19 3 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,73 (ddd, J = 10,0, 7,7, 4,0 Hz, ,7, 4,4 Hz, 1H), 0,96 (ddd, J = 9,4, 7,5, 4,0 Hz, 1H). MS
iclopropano-1-carboxamida
ilato
propanocarboxilato del Ejemplo I-47B (286 mg, 0,956 ol), acetato de paladio(II) (21,46 mg, 0,096 mmol), butil cesio (934 mg, 2,87 mmol) se enjuagó con nitrógeno, se n una corriente de nitrógeno por 15 minutos. La mezcla a 90 °C por 18 horas. El solvente se redujo en volumen te a un cartucho de 24 g de gel de sílice y se purificó para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-C) 5 ppm 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,6 1,86 - 1,72 (m, 3H), 1,28 - 1,20 (m, 1H), 1,08 - 0,99 (m,
Ejemplo I-48B
ácido 1-(3-cidopropil-6-metoxi-2-metilfenil)cidopropanoc
Metil 1-(3-ciclopropil-6-metoxi-2-metilfenil)ciclopropanoc en tetrahidrofurano (0,5 mL), metanol (0,500 mL), y agu g, 5,73 mmol) y se agitó a temperatura ambiente por 16 se enfrió en un baño de hielo y cuidadosamente se apag el pH se acidificó. La lechada resultante se agitó vigoro un horno al vacío por 16 horas para proporcionar el com (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H (dd, J = 9,5, 4,4 Hz, 1H), 0,92 - 0,82 (m, 2H), 0,60 - 0,52
Ejemplo I-48C
1-(3-ciclopropil-6-metoxi-2-metilfenil)-N-(quinolina-5-sulf
A una solución de ácido 1-(3-ciclopropil-6-metoxi-2-metil mmol), N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1, dimetilpiridin-4-amina (28,3 mg, 0,231 mmol) en an sulfonamida (53,0 mg, 0,255 mmol). Después 16 horas, mL de 1 N HCl acuoso. Se formó un precipitado. El p nitrógeno, se añadió a 1 mL de metanol, se calentó dimetilsulfóxido y se purificó por HPLC de fase inversa 100A AXIA™ (30 mm x 15 0 mm). Se usó un gradiente d una tasa de flujo de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos 10
minutos 95 % A, 10,0-12,0 minutos de gradiente lineal 9 (400 MHz, cloroformo-C) 5 ppm 9,23 (d, J = 5,0 Hz, 1H), = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,03 (dd, J = 8,5, 7,4 H 6,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,24 ( 7,4, 4,4 Hz, 1H), 1,10 (ddd, J = 9,7, 7,7, 4,4 Hz, 1H), 1 (APCI+) m/z 437 (M+h )+.
Ejemplo I-49
N-(1 H-indol-4-sulfonil)-1 -(2-metoxi-5-metilfenil)cicloprop
Ejemplo I-49A
metil 1-(2-metoxi-5-metilfenil)ciclopropanocarboxilato
A una solución de bis(dibencilidenoacetona)paladio butilfosfino)ferroceno (0,035 g, 0,050 mmol) en tetrahidr 1-metoxi-4-metilbenceno (0,359 mL, 2,487 mmol) segui (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(II) (12,43 mL, 4,97 m Se añadieron acetato de etilo y NH4C acuoso saturado. se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante c con acetato de etilo en heptano a gradiente de 0-30 % cloroformo-C) 5 ppm 7,08 - 7,03 (m, 1H), 7,00 (d, J = 2, 2,27 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 1,58 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 1,13 -
Ejemplo I-49B
ácido 1 -(2-metoxi-5-metilfenil)ciclopropanocarboxílico
Ejemplo I-49A (0,465 g, 2,111 mmol) en una mezcla de t con hidróxido de sodio (0,439 g, 10,98 mmol). La mezcl se ajustó a 1~2 añadiendo 2 N HCl acuoso. La lechada lavó con agua y se secó en un horno al vacío por 16 h MHz, dimetilsulfóxido-Ca) 5 ppm 11,91 (s, 1H), 7,02 (ddd, Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,38 (q, J = 3,9 Hz, 2 = 8,5 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), ,94 - 0,83 (m, 2H), 0,64 - 0,49 (m, 2H).
ílico
ilato del Ejemplo I-48A (0,171 g, 0,657 mmol) se disolvió mL). La mezcla se trató con hidróxido de sodio (0,229 , luego a 70 °C por 5 horas. La reacción se concentró, 12 N HCl acuoso (aproximadamente 1,0 mL) hasta que te y se filtró. El material se lavó con agua y se secó en del título. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-C) 5 ppm 6,99 5 (s, 3H), 1,86 - 1,75 (m, 3H), 1,32 - 1,21 (m, 1H), 1,09 h ).
clopropano-1-carboxamida
iclopropanocarboxílico del Ejemplo I-48B (57 mg, 0,231 ina hidrocloruro (89 mg, 0,463 mmol) y N,N-N,N-dimetilacetamida (1 mL) se añadió quinolina-5-acción se diluyó con 1 mL de agua y se apagó con 0,5 tado se lavó con agua, se secó bajo una corriente de disolverse, se enfrió, se filtró, se diluyó con 1 mL de ativa en una columna Fenomenex® Luna® C8(2) 5 |_im tonitrilo (A) y 0,1 % ácido trifluoroacético en agua (B), a ,5-7,0 minutos de gradiente lineal 10-95 % A, 7,0-10,0 A) para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,61 (dd, J , 7,77 (dd, J= 8,8, 4,5 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 1,75 (tdd, J = 11,6, 8,1, 4,7 Hz, 2H), 1,52 (ddd, J = 10,0, 0,88 (m, 3H), 0,61 (ddt, J = 13,1, 9,3, 4,8 Hz, 2H). MS
-carboxamida
9 g, 0,050 mmol) y 1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-íerco (10 mL) a temperatura ambiente se añadió 2-bromor una solución recientemente preparada de bromuro de a mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. a orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 , ografía en un cartucho de 24 g de gel de sílice, eluyendo roporcionar el compuesto del título. 1H NMR (501 MHz, 1H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), m, 2H). MS (APCI+) m/z 221 (M+H)+.
drofurano (5 mL), metanol (5 mL) y agua (5 mL) se trató gitó a 60 °C por 4 horas. El solvente se eliminó y el pH ante se agitó vigorosamente y el precipitado se filtró, se ara proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (501 ,2, 2,3, 0,9 Hz, 1H), 6,99 - 6,93 (m, 1H), 6,83 (d, J = 8,2 9 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 189 (M+H-H2O)+.
Ejemplo I-49C
terc-butil 4-bromo-1 H-indol-1 -carboxilato
Di-terc-butil dicarbonato (5,33 mL, 22,95 mmol) se añad DMAP (4-dimetilaminopiridina) (0,187 g, 1,530 mmol)) e 30 minutos. La mezcla se dividió entre éter (100 mL) y bicarbonato de sodio acuoso saturado y 75 mL de salm y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía petróleo para producir el compuesto del título.
Ejemplo I-49D
W-ciclohexil-W-metilciclohexanamonio 1-(terc-butoxicarb
Un vial de microondas de 20 mL se cargó con terc-but diazabiciclo[2,2,2]octano-1,4-dio-1,4-disulfinato (406
dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio(II), 71,7 mg,
metilciclohexanamina (1,091 mL, 5,06 mmol) en isopr Teflon, se roció por 5 minutos con nitrógeno y se someti de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se filt sin purificación adicional. MS (ESI+) m/z 282,2 (M+H)+.
Ejemplo I-49E
terc-butil 4-sulfamoil-1 H-indol-1 -carboxilato
A una solución de 1-(terc-butoxicarbonil)-1H-indol-4-sul mL), se añadió agua (40 mL), seguido por acet (aminooxi)sulfónico (1138 mg, 10,06 mmol). La mezcla concentró bajo presión reducida para proporcionar la so de sílice cromatografía (40 % de acetato de etilo en (M+23)+.
Ejemplo I-49F
1 H-indol-4-sulfonamida
A una solución de terc-butil 4-sulfamoil-1H-indol-1-carbo hasta 0 °C, se añadió ácido 2,2,2-trifluoroacético (8 m horas. Después del completamiento, la mezcla se conce El material crudo se lavó con agua (10 mL x 2), metan compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido (m, 1H), 7,50 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,25 (s, 2H), 7,20 (t, J
Ejemplo I-49G
W-(1H-indol-4-ilsulfonil)-1-(2-metoxi-5-metil-fenil)ciclopr
Ejemplo I-49B (26 mg, 0,125 mmol), W1-((etilimino)m (48,8 mg, 0,255 mmol) y W,W-dimetilpiridin-4-amina ( temperatura ambiente por 30 minutos. Se añadió 1H-In 45 °C por 2 horas. El solvente se eliminó y el residuo CH3CN/H2O (0,1 % ácido trifluoroacético) = 5-95 %, 20 (400 MHz, dimetilsulfóxido-Ca) 5 ppm 11,63 (s, 1H), 10, 7.23 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,10 - 7,03 (m, 1H), 6,94 (d, J 1.24 (q, J = 4,2 Hz, 2h ), 0,93 (q, J = 4,4 Hz, 2H). MS (A
Ejemplo I-50
1- [2-metoxi-6-(propan-2-il)fenil]-W-(quinolina-5-sulfonil
Ejemplo I-50A
2- isopropil-6-metoxianilina
na solución de 4-bromo-1H-indol (3,00 g, 15,30 mmol) y hidrofurano (20 mL). La mezcla de reacción se agitó por (100 mL). La capa de éter se lavó con (3 x 50 mL) de a capa de éter se secó sobre magnesio sulfato, se filtró l de sílice eluyendo con 1:100 acetato de etilo: éter de
H-indol-4-sulfinato
omo-1H-indol-1-carboxilato (500 mg, 1,688 mmol), 1,4-1,688 mmol) y PdCl2(AmPhos)2 (bis(di-terc-butil(4-mmol). Se añadió una solución de W-ciclohexil-W-ohol anhidro (10 mL), el vial se selló con una tapa de ndiciones de microondas a 110 °C por 1 hora. Después a dar el compuesto crudo del título solución que se usó
crudo (940 mg, 3,35 mmol) en alcohol de isopropilo (20 hidrato de sodio (1369 mg, 10,06 mmol) y ácido itó a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla se de producto crudo. El material crudo se purificó por gel o) para dar compuesto del título. MS (ESI+) m/z 319
(800 mg, 2,70 mmol) en diclorometano (16 mL) se enfrió 0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 3 ajo presión reducida para dar compuesto del título crudo. L x 2), y diclorometano (5 mL x 2) para proporcionar el ppm 11,54 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,57 - 7,52 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 197,1 (m H)+.
carboxamida
)-W3,W3-dimetilpropano-1,3-diamina, ácido hidroclórico g, 0,255 mmol) en diclorometano (4 mL) se agitó a sulfonamida (25 mg, 0,127 mmol). La mezcla se agitó a rificó mediante HPLC con HPLC de fase inversa (C18, tos) para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR 1H), 7,71 (dt, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,61 - 7,53 (m, 2H), Hz, 1H), 6,85 - 6,77 (m, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,22 (s, 3h ), m/z 385,24 (M+H)+.
ropano-1-carboxamida
A una solución de 2-bromo-6-metoxianilina (AK-90829) Pd-PEPPSI-IPent-Cl (dicloro[1,3-bis(2,6-di-3-pentilfenil) mmol). Se burbujeó nitrógeno a través de la solución tetrahidrofurano de bromuro de isopropilzinc(II) (52 mL, con nitrógeno enjuagando a través del sistema y la tem mezcla de reacción se agitó por 15 horas a temperatur amonio acuoso saturado (50 mL), se diluyó con metil orgánica se filtró a través de una almohadilla de gel d mediante cromatografía rápida, eluyendo en un cart etilo/heptanos durante 40 minutos para proporcionar el 6,89 - 6,66 (m, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 2,96 (hep
Ejemplo I-50B
metil 1-(2-isopropil-6-metoxifenil)ciclopropanocarboxilat
A una suspensión fría (-5 °C) de 2-isopropil-6-metoxia sulfúrico acuoso (10 mL) se añadió una solución de nitri gotas. El material de partida se disolvió lentamente des mezcla resultante se agitó en el baño de hielo por 1 hor de cobre(I) (1,227 g, 8,55 mmol) en 40 % HBr acuoso (6, se enfrió hasta temperatura ambiente y se extrajo con lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado y sal al vacío. El producto crudo se sometió a cromatografía solvente de metil terc-butil éter/hexanos para dar 2-bro bromo-1-isopropil-3-metoxibenceno (0,227 g, 0,99 bis(dibencilidenoacetona)paladio (0,011 g, 0,02 butilfosfino)ferroceno) (pentafenil(di-íerc-butilfosfino)ferr de la solución por aproximadamente 3 minutos, luego a (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(II) (4,95 mL, 1,982 m interna se elevó desde 17,2 °C a 21,0 °C. La reacción se esta se apagó con cloruro de amonio saturado (5 mL) separaron. La capa orgánica se filtró a través de una al crudo se purificó mediante cromatografía rápida, eluye íerc-butil éter/hexanos durante 40 minutos para proporc d) 5 ppm 7,32 - 7,26 (m, 1H), 6,93 (dd, J = 7,9, 1,1 Hz, 3,46 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 1,81 - 1,75 (m, 2H), 1,29 - 1,22
Ejemplo I-50C
ácido 1 -(2-isopropil-6-metoxifenil)ciclopropanocarboxílic
Metil 1-(2-isopropil-6-metoxifenil)ciclopropanocarboxilat tetrahidrofurano (0,5 mL) y metanol (0,500 mL), y agua mmol) y se calentó hasta 70 °C. Después 5 horas a 70 cuidadosamente se apagó con 12 N HCl acuoso (aproxi resultante se agitó vigorosamente y se filtró. El material para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (501 7,9, 1,1 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 8,1, 1,1 Hz, 1H), 3,84 (s, (m, 4H), 1,20 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,15 (dd, J = 9,4, 4,5
Ejemplo I-50D
1-[2-metoxi-6-(propan-2-il)fenil]-W-(quinolina-5-sulfonil)ci
A una solución de ácido 1-(2-isopropil-6-metoxifenil)cicl W1-((etilimino)metileno)-W3,W3-dimetilpropano-1,3-diamin amina (36,5 mg, 0,299 mmol) en anhidro W,W-dimetilac 0,329 mmol). Después 16 horas, la reacción se diluyó c HCl acuoso y se formó un precipitado. El precipitado se material crudo se disolvió en una pequeña cantidad de de 10 g de gel de sílice con un gradiente de 0-10 % met 1H NMR (501 MHz, cloroformo-d) 5 ppm 9,01 (dd, J = 4, = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 8,41 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 8,38 (s 1H), 7,39 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1 0 mL, 7,55 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se añadió zol-2-ilideno](3-cloropiridil)paladio(N), 0,208 g, 0,242 proximadamente 3 minutos, luego a 0,4 M solución en mmol) se añadió en forma de gotas durante 5 minutos, ra interna se eleva lentamente desde 21 °C a 32 °C. La biente, en cuyo momento esta se apagó con cloruro de util éter (400 mL), y las capas se separaron. La capa e y se concentró al vacío. El material crudo se purificó de 40 g de gel de sílice con 1-40 % de acetato de uesto del título. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 5 ppm 6,8 Hz, 1H), 1,28 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
del Ejemplo I-50A (0,942 g, 5,70 mmol) en 20 % ácido sodio (0,393 g, 5,70 mmol) en agua (2 mL) en forma de de la adición en forma de gotas del nitrito de sodio, y la go se añadió lentamente a una solución fría de bromuro L). La mezcla se calentó hasta 60 °C por 16 horas, luego 0 mL de acetato de etilo. Los extractos combinados se , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró o un cartucho de 10 g de gel de sílice con un sistema de -isopropil-3-metoxibenceno. A una solución de crude 2-mol) en tetrahidrofurano (4,95 mL) se añadió mol) y Q-Phos (1,2,3,4,5-Pentafenil-1'-(di-íerc-, 0,014 g, 0,020 mmol). Se burbujeó nitrógeno a través en tetrahidrofurano se añadió solución de bromuro de en forma de gotas durante 5 minutos y la temperatura por 15 horas a temperatura ambiente, en cuyo momento diluyó con metil íerc-butil éter (30 mL), y las capas se dilla de gel de sílice y se concentró al vacío. El material n un cartucho de 10 g de gel de sílice con 1-40 % metil el compuesto del título. 1H NMR (501 MHz, cloroformo-6,73 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), H), 1,18 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 221 (M+H)+.
Ejemplo I-50B (0,095 g, 0,383 mmol) se disolvió en L), luego se trató con hidróxido de sodio (0,113 g, 2,83 reacción se concentró, se enfrió en un baño de hielo y mente 0,2 mL) hasta que el pH se acidificó. La lechada ó con agua y se secó en un horno al vacío por 16 horas , cloroformo-d) 5 ppm 7,32 - 7,25 (m, 1H), 6,93 (dd, J = 3,49 (h, J = 6,7 Hz, 1H), 1,89 - 1,80 (m, 2H), 1,32 - 1,23 ).
opano-1-carboxamida
anocarboxílico del Ejemplo I-50C (70 mg, 0,299 mmol), rocloruro (115 mg, 0,598 mmol) y W,W-dimetilpiridin-4-a (1,0 mL) se añadió quinolina-5-sulfonamida (68,4 mg, a pequeña pieza de hielo y se apagó con 0,5 mL de 1 N con agua, y se secó bajo una corriente de nitrógeno. El metanol/diclorometano y se purificó usando un cartucho diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
Hz, 1H), 8,76 (ddd, J = 8,8, 1,6, 0,9 Hz, 1H), 8,52 (dd, J 7,86 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,7, 4,1 Hz, 81 (dd, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,32 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 1,79 (ddd, J = 10,2, 7,4, 3,7 Hz, 1H), 1,51 (ddd, J = 9,4, 7,4, 4,2 Hz, 1H), 1,01 (dd, J = 7,3, 3,9 Hz,
Ejemplo I-51
1- (2-ciclobutil-6-metoxifenil)-W-(quinolina-5-sulfonil)cicl
Ejemplo I-51A
2- ciclobutil-6-metoxianilina
A una solución de 2-bromo-6-metoxianilina (1,539 g, bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II)dicloruro diclorom a través de la solución por aproximadamente 3 minutos ciclobutilzinc(II) (40 mL, 14,00 mmol) se añadió en for horas a temperatura ambiente. Adicional solución de ci temperatura ambiente por 24 horas. La reacción se apa con metil íerc-butil éter (400 mL), y las capas se separa crudo que se purificó mediante cromatografía rápida, e metil íerc-butil éter/hexanos durante 40 minutos para cloroformo-d) 5 ppm 6,81 (ddd, J = 7,5, 1,7, 0,8 Hz, 1H (s, 3H), 3,75 (d, J = 17,6 Hz, 2H), 3,59 - 3,49 (m, 1H), 2, 7.9 Hz, 1H), 1,95 - 1,86 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 178 (M
Ejemplo I-51B
metil 1-(2-ciclobutil-6-metoxifenil)ciclopropanocarboxilat
A una suspensión fría (0 °C) de 2-ciclobutil-6-metoxia acuoso (1 mL) se añadió una solución de nitrito de sod manteniendo la temperatura interna por debajo de 5 °C. luego se añadió a una solución de bromuro de cobre(I) se calentó hasta 85 °C por 1 hora, luego se enfrió hast íerc-butil éter. Los extractos combinados se lavaron c filtraron a través de una almohadilla de gel de sílice solución del 2-bromo-1-ciclobutil-3-metoxibenceno (0,0 añadió bis(dibencilidenoacetona)paladio (4,29 mg, 7, butilfosfino)ferroceno) (pentafenil(di-íerc-butilfosfino)ferr de la solución por aproximadamente 3 minutos, pentafe (metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(II) (1,866 mL, 0,747 m temperatura interna se elevó desde 17,2 °C a 21,0 °C. cuyo momento este se apagó con cloruro de amonio ac mL), y las capas se separaron. La capa orgánica se filtr al vacío para dar material crudo que se purificó median gel de sílice con 1-40 % metil íerc-butil éter/hexanos dur NMR (501 MHz, cloroformo-d) 5 ppm 7,32 - 7,27 (m, 1H 3,95 - 3,85 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 2,39 - 2,3 (m, 1H), 1,81 - 1,69 (m, 2H), 1,19 - 1,07 (m, 2h ). MS (E
Ejemplo 1-51C
ácido 1-(2-ciclobutil-6-metoxifenil)ciclopropanocarboxílic
Metil 1-(2-ciclobutil-6-metoxifenil)ciclopropanocarboxilat tetrahidrofurano (0,5 mL) y metanol (0,500 mL), y agua ( y se calentó hasta 70 °C. Después 3 horas, la reacción se apagó con 12 N HCl acuoso (aproximadamente 0,2 en metil íerc-butil éter y se secó sobre magnesio sulfato título. 1H NMR (501 MHz, cloroformo-d) 5 ppm 7,33 - 7,2 Hz, 1H), 3,95 - 3,85 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,39 - 2,27 (m 3H), 1,24 - 1,15 (m, 3H). MS (DCI+) m/z 247 (M+H)+.
Ejemplo I-51D
1-(2-ciclobutil-6-metoxifenil)-W-(quinolina-5-sulfonil)ciclo J = 9,6, 7,1, 4,2 Hz, 1H), 1,18 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,06 0,98 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 425 (M+H)+.
ano-1-carboxamida
mmol) en tetrahidrofurano (12 mL) se añadió 1,1'-complejo (0,297 g, 0,364 mmol). Se burbujeó nitrógeno o a 0,35 M solución en tetrahidrofurano de bromuro de gotas durante 5 minutos. La reacción se agitó por 15 tilzincbromuro (24 mL) se añadió y la mezcla se agitó a n cloruro de amonio acuoso saturado (50 mL), se diluyó a capa orgánica se concentró al vacío para dar material do en un cartucho de 40 g de gel de sílice con 1-60 % orcionar el compuesto del título. 1H NMR (501 MHz, (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 3,88 ,37 (m, 2H), 2,27 - 2,16 (m, 2H), 2,09 (tdt, J = 10,5, 9,3,
del Ejemplo I-51A (0,450 g, 2,54 mmol) en 40 % HBr 75 g, 2,54 mmol) en agua (0,5 mL) en forma de gotas, ezcla resultante se agitó en el baño de hielo por 1 hora, 4 g, 2,54 mmol) en 40 % HBr acuoso (1 mL). La mezcla peratura ambiente y se extrajo con 3 x 50 mL de metil carbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, y se ar 2-bromo-1-ciclobutil-3-metoxibenceno crudo. A una 0,373 mmol) crudo en tetrahidrofurano (1,866 mL) se imol) y Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenilentafenil-1'-(di-íerc-, 5,31 mg, 7,47 |_imol). Se burbujeó nitrógeno a través ,4 M en solución de tetrahidrofurano de bromuro de (1-se añadió en forma de gotas durante 5 minutos y la cción se agitó por 15 horas a temperatura ambiente, en saturado (30 mL), se diluyó con metil íerc-butil éter (130 avés de una almohadilla de gel de sílice y se concentró matografía rápida, eluyendo en un cartucho de 12 g de 40 minutos para proporcionar el compuesto del título. 1H 2 (dt, J = 7,7, 0,9 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,1, 1,1 Hz, 1H), 1H), 2,29 - 2,19 (m, 2H), 2,13 - 1,97 (m, 2H), 1,90 - 1,81 /z 221 (M+H)+.
Ejemplo 1-51B (0,028 g, 0,108 mmol) se disolvió en L), se trató con hidróxido de sodio (0,075 g, 1,875 mmol) centró, se enfrió en un baño de hielo y cuidadosamente asta que el pH se acidificó. El material crudo se disolvió iltró, y se concentró para proporcionar el compuesto del 1h ), 7,02 (dd, J = 7,8, 1,1 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8,2, 1,0 2,27 - 2,10 (m, 2H), 2,09 - 1,94 (m, 1H), 1,92 - 1,76 (m,
no-1-carboxamida
A una solución de ácido 1-(2-cidobutil-6-metoxifenil)cid N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamin amina (9,92 mg, 0,081 mmol) en anhidro N,N-dimetilacet 0,089 mmol). Después 16 horas, la reacción se diluyó c N HCl acuoso y se formó un precipitado. El prec metanol/dimetilsulfóxido, se filtró, y se purificó por HPL Luna® C8(2) 5 |_im 100A AXIA™ (30 mm x 15 0 mm trifluoroacético en agua (B), a una tasa de flujo de 50 m lineal 10-95 % A, 7,0-10,0 minutos 95 % A, 10,0-12,0 compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 1H), 8,51 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,40 (dt, J =8,5, 1,1 J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,04 (d, J = (p, J = 8,7 Hz, 1H), 2,35 - 2,22 (m, 1h ), 2,15 - 2,03 (m, 2H), 1,51 - 1,42 (m, 1H), 1,07 - 0,90 (m, 2H). MS (APCI+
Ejemplo I-52
1-[2-metoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-N-(quinolina-5-s
Ejemplo I-52A
1- metoxi-4-(2-metoxipropan-2-il)benceno
A una solución de 2-(4-metoxifenil)propan-2-ol (CAS # mL) a 0 °C se añadió hidruro de sodio (0,830 g, 20,76 mmol) se añadió y la reacción se agitó a 0 °C por 1 hora. acuoso saturado (50 mL) y se extrajo con acetato de eti en cartucho de 40 g de gel de sílice con un gradiente d 20 minutos para proporcionar el compuesto del título. 1H 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 1,51 (
Ejemplo I-52B
2- (3-bromo-4-metoxifenil)propan-2-ol
Una solución de 1-metoxi-4-(2-metoxipropan-2-il)bence benciltrimetilamonio (4,16 g, 10,68 mmol) en tetrahidrof temperatura ambiente por 5 horas. Los compuestos vol con 100 mL de metil íerc-butil éter y los compuestos cromatografía, eluyendo en cartucho de 40 g de gel de s durante un periodo de 20 minutos para proporcionar el c 7,67 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 6, MS (DCI+) m/z 227 (M+H-H2O)+.
Ejemplo I-52C
2-bromo-1-metoxi-4-(2-metoxipropan-2-il)benceno
A una solución de 2-(3-bromo-4-metoxifenil)propandimetilformamida (4 mL) a 0 °C se añadió hidruro de so (0,230 mL, 3,67 mmol) se añadió y la reacción se agitó de cloruro de amonio acuoso saturado (20 mL) y se extr residuo se purificó por cromatografía, eluyendo en un ca acetato de etilo/heptanos durante un periodo de 10 min MHz, cloroformo-d) 5 ppm 7,58 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,31 ( 3,05 (s, 3H), 1,50 (s, 6H). MS (APCI+) m/z 227 (M+H-me
Ejemplo I-52D
metil 1-(2-metoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil)ciclopropa
A una solución de bis(dibencilidenoacetona)paladio butilfosfino)ferroceno, 0,028 g, 0,039 mmol) en tetrahidr 1-metoxi-4-(2-metoxipropan-2-il)benceno del Ejemplo I-5 por una solución preparada recientemente bromuro de ( mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. Se anocarboxílico del Ejemplo I-51C (20 mg, 0,081 mmol), rocloruro (31,1 mg, 0,162 mmol) y N,N-dimetilpiridin-4-a (0,4 mL) se añadió quinolina-5-sulfonamida (18,60 mg, a pequeña pieza de hielo y se apagó con 0,25 mL de 1 o se lavó con hielo y se disolvió en 1,5 mL de fase inversa preparativa en una columna Fenomenex® usó un gradiente de acetonitrilo (A) y 0,1 % ácido uto (0-0,5 minutos 10 % A, 0,5-7,0 minutos de gradiente os de gradiente lineal 95-10 % A) para proporcionar el 9,01 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,73 (dt, J = 8,6, 1,3 Hz, H), 8,26 (s, 1H), 7,85 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 7,47 (dd, z, 1H), 6,83 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,67 2,03 - 1,94 (m, 1H), 1,94 - 1,78 (m, 2H), 1,78 - 1,63 (m, 437 (M+H)+.
il)ciclopropano-1-carboxamida
99-1) (2,3 g, 13,84 mmol) en N,N-dimetilformamida (13 l). Después 30 minutos, yodometano (1,298 mL, 20,76 ezcla se apagó mediante la adición de cloruro de amonio l material crudo se purificó por cromatografía, eluyendo 0 % de acetato de etilo/heptanos durante un periodo de (400 MHz, cloroformo-d) 5 ppm 7,33 (d, J = 8,9 Hz, 2H), ). MS (DCI+) m/z 149 (M+H-metanol)+.
el Ejemplo I-52A (1,75 g, 9,71 mmol) y tribromuro de (30,3 mL) y agua desgasificada (18,20 mL) se agitó a se eliminaron al vacío y la mezcla resultante se diluyó icos se concentraron. El material crudo se purificó por con un gradiente de 0-50 % de acetato de etilo/heptanos uesto del título. 1H NMR (501 MHz, cloroformo-d) 5 ppm , J = 8,5 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 1,68 (s, 1H), 1,56 (s, 6H).
del Ejemplo I-52B (0,45 g, 1,836 mmol) en N,N-0,147 g, 3,67 mmol). Después 30 minutos, yodometano C por 3 horas. La mezcla se apagó mediante la adición on acetato de etilo. El material crudo se concentró, y el o de 10 g de gel de sílice con un gradiente de 0-50 % de para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), )+.
boxilato
022 g, 0,039 mmol) y Q-Phos (pentafenil(di-íercno (10 mL) a temperatura ambiente se añadió 2-bromo-,364 mL, 1,956 mmol) en 1 mL tetrahidrofurano seguido toxicarbonil)ciclopropil)zinc(II) (9,78 mL, 3,91 mmol). La dió acetato de etilo y cloruro de amonio acuoso saturado, y la capa orgánica se lavó con salmuera y se concentró. de 24 g de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo e minutos para proporcionar el compuesto del título. 1H N 7,24 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,83 ( (s, 6H), 1,11 (q, J = 4,1 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 247 (
Ejemplo I-52E
ácido 1-(2-metoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil)ciclopropa
Metil 1-(2-metoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil)ciclopropa disolvió en tetrahidrofurano (3,50 mL), metanol (3,50 mL 7,81 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 45 se concentró, se enfrió en un baño de hielo y c (aproximadamente 5,5 mL) hasta pH ~ 5. La lechada re lavó con agua y se secó en un horno al vacío por 16 h MHz, cloroformo-d) 5 ppm 10,82 (bs, 1H), 7,30 - 7,24 (m (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,49 (s, 6H), 1,17 (q, J = 4,2 Hz, 2H).
Ejemplo I-52F
1-(2-metoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil)-N-(quinolin-5-ils
A una solución de ácido 1-(2-metoxi-5-(2-metoxipropan-0,378 mmol), N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilprop dimetilpiridin-4-amina (0,051 g, 0,416 mmol) en diclor (0,079 g, 0,378 mmol). Después 16 horas, la reacción orgánica se concentró al vacío. El residuo se purificó me eluyendo con un gradiente de 0-10 % metanol/diclorom con dietiléter y se filtró para proporcionar el compuesto (s, 1H), 9,06 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,97 (dt, J = 8,8, 1H), 7,94 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,8, 4, 1h ), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), MS (ESI-) m/z 453 (M-H)-.
Ejemplo I-53
N-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-(2-metoxi-5-metilfenil)ciclopr
Una mezcla del Ejemplo I-49B (50 mg, 0,242 mmol) y N1-hidroclórico (93 mg, 0,485 mmol) y N,N-dimetilpiridin-4-a a temperatura ambiente por 30 minutos. Se añadió 3a, La mezcla se agitó a 45 °C por dos horas. El solvente s a través de un filtro de jeringa. El filtrado se purificó me trifluoroacético) proporcionó el compuesto del título. 1H N (s, 1H), 7,71 (s, 1 h ), 7,64 - 7,49 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7, Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,45-3,41 (m, 1H), 2,2 - 1,90 (m, 1H), 1,85 - 1,70 (m, 1H), 1,26 (q, J = 4,2 Hz, obtuvo 1-(1-(2-metoxi-5-metilfenil)ciclopropanocarboni dimetilsulfóxido-C6) 5 ppm 8,50 (ddd, J = 7,5, 1,6, 0,8 H 2H), 7,13 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1 J = 4,5 Hz, 2H), 1,38 (q, J = 4,6 Hz, 2H). MS (APCI+) m/
Ejemplo I-54
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(2,3-dihidro-1H-indol-4-su
Ejemplo I-54A
metil 1-(2-metoxifenil)ciclopropanocarboxilato
A una mezcla de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio( butilfosfino)ferroceno (0,133 g, 0,187 mmol) y 1-bromo-(144 mL) bajo nitrógeno gas, bromuro de (1-(metoxic lentamente. Después de la adición, la mezcla se agitó a cloruro de amonio acuoso saturado (20 mL) y se añadió siduo se purificó mediante cromatografía en un cartucho tano a un gradiente de 0-50% durante un periodo de 15 400 MHz, cloroformo-C) 5 ppm 7,28 (d, J = 2,4 Hz, 0H), ), 3,60 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 1,60 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,51 etanol)+.
rboxílico
rboxilato del Ejemplo I-52D (435 mg, 1,563 mmol) se gua (3,5 mL) y se trató con hidróxido de sodio (313 mg, r 2 horas y a 35 °C por 16 horas. La mezcla de reacción osamente se apagó con 1 N ácido cítrico acuoso te se agitó vigorosamente y se filtró, y el precipitado se ara proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 , 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 1,65 (APCI+) m/z 233 (M+H-metanol)+.
il)ciclopropano-1-carboxamida
enil)ciclopropanocarboxílico del Ejemplo I-52E (0,100 g, ,3-diamina hidrocloruro (0,145 g, 0,757 mmol) y N,N-no anhidro (1 mL) se añadió quinolina-5-sulfonamida pagó con 1 mL de 1 N ácido cítrico acuoso y la capa e cromatografía en un cartucho de 10 g de gel de sílice, durante un periodo de 10 minutos. El material se trituró lo. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-cfe) 5 ppm 11,55 , 1H), 8,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,4 Hz, s, 6H), 1,31 (q, J = 4,3 Hz, 2h ), 0,95 (q, J = 4,5 Hz, 2H).
-1-carboxamida
mino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina, ácido (59,2 mg, 0,485 mmol) en diclorometano (4 mL) se agitó hidro-1H-indazol-4-sulfonamida (58,0 mg, 0,291 mmol). inó y el residuo se disolvió en metanol (3 mL) y se filtró HPLC de fase inversa (C18, CH3CN/H2O (0,1 % ácido 501 MHz, dimetilsulfóxido-C6) 5 ppm 11,62 (s, 1H), 10,86 J= 8,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,4 , J = 8,0, 2,4 Hz, 2H), 2,06 (pd, J = 9,2, 2,7 Hz, 2H), 1,99 0,94 (s, 2H). MS (APCI+) m/z 386 (M+H) . Además, se -indazol-4-sulfonamida. 1H NMR (400 MHz, ), 8,31 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,81 - 7,73 (m, 2H), 7,64 (s, 67 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,70 (q, (M+H)+.
)ciclopropano-1-carboxamida
,086 g, 0,094 mmol), 1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-íercoxibenceno (2,313 mL, 18,71 mmol) en tetrahidrofurano il)ciclopropil)zinc(II) (47,8 mL, 22,46 mmol) se añadió eratura ambiente por 16 horas. La mezcla se apagó con mL de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado y salmuera residuo se purificó mediante cromatografía en columna d en heptano para proporcionar el compuesto del título. M Ejemplo I-54B
metil 1-(5-bromo-2-metoxifenil)ciclopropanocarboxilato Una solución de metil 1-(2-metoxifenil)ciclopropanocarbo (7,72 g, 19,80 mmol) en tetrahidrofurano (58,8 mL) y agu noche. Los solventes se eliminaron bajo vacío y la capa Los compuestos orgánicos se lavaron con salmuera, se s de gel de sílice y se concentraron para proporcionar el c 7,38 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6 (m, 2H), 1,14 - 1,09 (m, 2H).
Ejemplo I-54C
ácido 1 -(5-bromo-2-metoxifenil)ciclopropanocarboxílico Una mezcla del Ejemplo I-54B (4,88g, 17,11 mmol) en te hidróxido de sodio acuoso (28,5 mL, 86 mmol) y se cale en un baño de hielo y el pH se ajustó cuidadosamente agitó vigorosamente y se filtró. El precipitado se lavó co para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8, 4,1 Hz, 2H).
Ejemplo I-54D
ácido 1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)ciclopropanocarboxílic Una mezcla del Ejemplo I-54C (0,8 g, 2,95 mmol) y [1 tetrahidrofurano (5 mL) se desgasificó burbujeando una de ciclobutilzinc(II) (0,5 M en tetrahidrofurano, 12 mL) se temperatura ambiente por 2 horas. El solvente se elim cartucho de gel de sílice de 25 g, eluyendo con acetato proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (501 MHz, (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 2H), 2,03 - 1,91 (m, 1H), 1,88 - 1,77 (m, 1H), 1,63 (q, J (M+H)+.
Ejemplo I-54E
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-W-(indolin-4-ilsulfonil)ciclopr Una mezcla del Ejemplo I-54D (50 mg, 0,203 mmol) y W1-hidroclórico (78 mg, 0,406 mmol) y W,W-dimetilpiridin-4-a a temperatura ambiente por 30 minutos. Se añadió indoli a 40 °C por 2 horas. El solvente se eliminó y el residuo s jeringa. La purificación mediante HPLC de fase inversa minutos) proporcionó Ejemplo I-54E. 1H NMK (501 MHz, 1H), 7,07 (t, J = 7,9 Hz, 1h ), 7,01 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,9 1h ), 3,65 (s, 3H), 3,48-3,43(m, 3H), 3,14 (t, J = 8,7 Hz, 2h ), 1,93 (dtd, J = 11,4,9,8, 8,9,2,2 Hz, 1H), 1,83 - 1,7 trifluoroacético/APCI+) m/z 427 (M+H)+. Además se prop Ejemplo I-55
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-W-(1H-indol-4-sulfonil)ciclop El compuesto del título se obtuvo como un subproducto ppm 11,62 (s, 1H), 10,86 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,64 - 7,4 2,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,51 (pd, J = 9,2, 2,7 Hz, 2H), 1,99 - 1,90 (m, 1H), 1,85 - 1,7 m/z 427 (M+H)+.
ecó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró. El g gel de sílice, eluyendo con 0-20 % de acetato de etilo CI+) m/z 207 (M+H)+.
(3,8 g, 18,4 mmol) y tribromuro de benciltrimetilamonio ,3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante toda la a resultante se diluyó con 85 mL de metil íerc-butil éter. n sobre Na2SO4 , se filtraron a través de una almohadilla esto del título. 1H NMR (501 MHz, cloroformo-C) 5 ppm , J = 8,7 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 1,64 - 1,61
drofurano (35 mL) y metanol (35,0 mL) se trató con 3 M 50 °C por 3 horas y se concentró. El residuo se enfrió añadiendo 6 N HCl acuoso. La lechada resultante se a y se secó en un horno al vacío durante toda la noche , dimetilsulfóxido-C6) 5 ppm 12,06 (s, 1H), 7,37 (dd, J = 1H), 3,74 (s, 3H), 1,36 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 1,01 (q, J =
s(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (435 mg) en nte de nitrógeno a través de la suspensión, y bromuro dió a través de un filtro de jeringa. La mezcla se agitó a el residuo se purificó mediante cromatografía en un tilo/metanol (9:1) en heptano a 0-40 % gradiente para formo-C) 5 ppm 7,11 (ddd, J = 8,3, 2,3, 0,7 Hz, 1H), 7,04 (p, J = 8,8 Hz, 1H), 2,34 - 2,25 (m, 2H), 2,14 - 2,04 (m, Hz, 2H), 1,17 (q, J = 4,0 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 246
carboxamida
ino)metileno)-W3,W3-dimetilpropano-1,3-diamina, ácido (49,6 mg, 0,406 mmol) en diclorometano (4 mL) se agitó sulfonamida (40,7 mg, 0,203 mmol). La mezcla se agitó lvió en metanol (3 mL) y se filtró a través de un filtro de , CH3CN/H2O (0,1 % ácido trifluoroacético), 5-95 %, 20 tilsulfóxido-C6) 5 ppm 10,83 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, , J = 16,1, 8,1 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,93 (s, 2,24 (qt, J = 8,1, 2,5 Hz, 2H), 2,07 (pd, J = 9,1, 2,6 Hz, 1H), 1,35 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,00 (s, 2H). MS (ácido nó el producto oxidado del Ejemplo I-55.
o-1-carboxamida
jemplo I-54E. 1H NMR (501 MHz, dimetilsulfóxido-Ce) S 2h ), 7,23 (s, 1H), 7,13 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J = ), 3,45-3,41 (m, 1H), 2,24 (qt, J = 8,0, 2,4 Hz, 2h ), 2,06 1H), 1,26 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 0,94 (s, 2H). MS (APCI+) Ejemplo I-56
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-W-(1H-indazol-4-sulfonil)cicl
Una mezcla del Ejemplo I-54D (60 mg, 0,244 mmol) y W1 hidroclórico (93 mg, 0,487 mmol) y W,W-dimetilpiridin-4-a a temperatura ambiente por 30 minutos. Se añadió 1H-agitó a 45 °C por 2 horas. El solvente se eliminó y el re HPLC de fase inversa (C18, CH3CN/H2O (0,1 % ácido tri del título. 1H NMR (501 MHz, dimetilsulfóxido-cfe) 5 ppm 1H), 7,68 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,1 Hz, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,45-3,42 (m, 3H), 2,29 - 2,20 (m, 1H), 1,25 - 1,22 (m, 2H), 0,96 (s, 2H). MS (ESI+): m/ metoxifenil)ciclopropanocarbonil)-1H-indazol-4-sulfonam (m, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,81 - 7,74 (m, 2H), 7,64 (s, 2H), 7 J = 8,3 Hz, 1H), 3,48 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,40 (s, 3H), 2, 1,99 - 1,90 (m, 1H), 1,82 (tdd, J = 12,3, 11,1, 6,9, 2,7 H (ESI+) m/z 426 (M+H)+.
Ejemplo I-57
1-[2-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(quinoli
En un vial de 4 mL se añadió Ejemplo I-30C (64 mg, 0, diamina hidrocloruro (89 mg, 0,467 mmol), y W,W-dime mL). Quinolina-5-sulfonamida (53,5 mg, 0,257 mmol) temperatura ambiente. El solvente se eliminó bajo una muestra se purificó mediante HPLC de fase inversa pre nuevo posteriormente usando el método AA3 para dimetilsulfóxido-C6 :D2O = 9:1 (v/v)) 5 ppm 9,03 (dd, J = 1H), 8,07 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,75 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7 6h ), 1,35 - 1,30 (m, 2h ), 0,79 - 0,72 (m, 2H). MS (APCI)
Ejemplo I-58
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-W-(1-metil-1H-indol-4-sulfon
Ejemplo I-58 se preparó como se describió en el Ejem metilquinolina-8-sulfonamida. 1H NMR (400 MHz, dimeti 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,31 (t, 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1h ), 6,77 (dd, J = 3,0, 0,9 Hz, 1H), 3 7,7, 2,3 Hz, 2H), 2,14 - 1,71 (m, 4H), 1,26 (q, J = 4,3 Hz,
Ejemplo I-59
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-W-(1-metil-1H-indol-7-sulfon
Ejemplo I-59 se preparó como se describió en el Ejem metilquinolina-8-sulfonamida. 1H NMR (400 MHz, dimeti 1H), 7,78 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 3,2 Hz, 8,4 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,4 1,72 (m, 4H), 1,37 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,01 (q, J = 4,5 H
Ejemplo I-60
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-W-(1-metil-1H-indazol-7-sulf
Ejemplo 1-60 se preparó como se describió en el Ejemp metilquinolina-8-sulfonamida. 1H NMR (400 MHz, dimeti 8,1 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,8 Hz, J = 8,4 Hz, 1H), 4,12 (s, 3H), 3,50 - 3,37 (m, 1H), 3,24 (s 1H), 1,38 - 1,27 (m, 2h ), 0,96 (s, 2H). MS (APCI) m/z 44
Ejemplo I-61
ano-1-carboxamida
ino)metileno)-W3,W3-dimetilpropano-1,3-diamina, ácido (59,5 mg, 0,487 mmol) en diclorometano (4 mL) se agitó ol-4-sulfonamida (58,2 mg, 0,292 mmol). La mezcla se se disolvió en metanol (3 mL). La purificación mediante acético), 5-95 %, 20 minutos) proporcionó el compuesto (s, 1H), 11,28 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,1 Hz, J = 7,8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,3 2,13 - 2,01 (m, 2H), 1,98 - 1,88 (m, 1H), 1,84 - 1,74 (m, 6 (M+H). Además se proporcionó 1 -(1-(5-ciclobutil-2-H NMR (501 MHz, dimetilsulfóxido-C6) 5 ppm 8,52 - 8,48 , J = 2,2 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 7,5, 2,5 Hz, 2H), 2,09 (pd, J = 9,0, 8,6, 2,6 Hz, 2H), , 1,71 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 1,39 (q, J = 4,6 Hz, 2H). MS
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
mol), W1-((etilimino)metileno)-W3,W3-dimetilpropano-1,3-in-4-amina (31,4 mg, 0,257 mmol) en diclorometano (1 adió y la reacción se agitó durante toda la noche a te de nitrógeno y el residuo se disolvió en metanol. La a/Método MS de ácido trifluoroacético l, y se purificó de ucir el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, 7 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,24 - 8,16 (m, d, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 2,77 (s, 64,9 (M+H)+.
propano-1-carboxamida
62, sustituyendo 1-metil-1H-indol-4-sulfonamida por 2-ido-C6 :D2O = 9:1 (v/v)) 5 ppm 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), ,9 Hz, 1H), 7,22 - 7,11 (m, 1H), 6,97 (d, J = 2,3 Hz, 1h ), , 3H), 3,53 (s, 3H), 3,43 (p, J = 8,6 Hz, 1H), 2,25 (qt, J = 1,00 - 0,91 (m, 2H). MS (APCI) m/z 439,0 (M+H)+.
propano-1-carboxamida
62, sustituyendo 1-metil-1H-indol-7-sulfonamida por 2-ido-C6:D2O = 9:1 (v/v)) 5 ppm 7,92 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, ,24 - 7,10 (m, 2H), 7,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J = = 8,6 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 2,32 - 2,17 (m, 2H), 2,16 -. MS (APCI) m/z 439,0 (M+H)+.
iclopropano-1-carboxamida
2, sustituyendo 1-metil-1H-indazol-7-sulfonamida por 2-ido-C6 :D2O = 9:1 (v/v)) 5 ppm 8,29 (s, 1H), 8,13 (d, J = 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,80 (d, 2,31 - 2,17 (m, 2H), 2,13 - 1,88 (m, 3H), 1,85 - 1,74 (m, H)+.
1- (5-ciclobutil-2-metoxifenil)-W-(pirazolo[1,5-a]piridina-4
Ejemplo 1-61 se preparó como se describió en el Ejempl 2- metilquinolina-8-sulfonamida. 1H NMR (400 MHz, dim 8,19 (s, 1H), 7,84 - 7,77 (m, 1H), 7,20 - 7,02 (m, 2H), 6, 3,37 (m, 4H), 2,40 - 2,17 (m, 2H), 2,12 - 1,86 (m, 3H), 1,8 MS (APCI) m/z 426,0 (M+h )+.
Ejemplo I-62
1- (5-ciclobutil-2-metoxifenil)-W-(2-metilquinolina-8-sulfo
2- Metilquinolina-8-sulfonamida (21,7 mg, 0,10 mmol, 1, 2-metoxifenil)ciclopropanocarboxílico (20,0 mg, 0,08 mm carbodiimida hidrocloruro (30,9 mg, 0,16 mmol, 2,0 eq) disuelto en diclorometano (0,5 mL) y la reacción se agit se eliminó bajo una corriente de nitrógeno, y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa preparativa/ compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-1H), 8,30 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,77 - 7,68 (m, 1H), 7 J = 2,3 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,47 - 3,40 (m, (m, 3H), 1,85 - 1,76 (m, 1H), 1,32 - 1,21 (m, 2H), 1,02 -
Ejemplo I-63
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-W-(2-metilquinolina-5-sulfoni
Una mezcla del Ejemplo I-54D (60 mg, 0,244 mmol) y mg, 0,487 mmol) y W,W-dimetilpiridin-4-amina (59,5 mg, ambiente por 30 minutos, y se añadió 2-metilquinolina-5-°C por 2 horas, y se agitó a 45 °C por 3 horas. El solven filtró. La purificación mediante HPLC con método de ácid (501 MHz, dimetilsulfóxido-C6) 5 ppm 11,51 (s, 1H), 8,89 7,61 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 8,9 Hz, 1H), 3,39 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,24 (qq, J = 7, 1H), 1,84 - 1,73 (m, 1H), 1,29 - 1,20 (m, 2H), 0,96 (q, J =
Ejemplo 1-64
1-(2-metoxi-5-metilfenil)-W-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ci
Una mezcla del Ejemplo I-49B (60 mg, 0,291 mmol) y mg, 0,582 mmol) y W,W-dimetilpiridin-4-amina (71,1 mg, ambiente por 30 minutos. Se añadió 2-Metilquinolina-5-°C por 2 horas, y se agitó a 45 °C por 3 horas. El solven filtró. La purificación mediante HTP con método de ácido (400 MHz, dimetilsulfóxido-C6) 5 ppm 11,49 (s, 1H), 8,87 7,60 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,12 - 7,05 (m, 1H), 7,00 - 6,89 2,23 (s, 3H), 1,22 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,93 (q, J = 4,4 Hz,
Ejemplo I-65
1-[5-(difluorometoxi)-2-metoxifenil]-W-(quinolina-5-sulfoni
Ejemplo I-65A
etil 1-(5-(difluorometoxi)-2-metoxifenil)ciclopropano-1-car
Una solución del Ejemplo I-31E (etil 1-(5-hidroxi-2-m acetonitrilo (0,6 mL) a 0 °C se trató en forma de gotas co se agitó por 5 minutos, se trató con dietil (bromodifluorom 2 minutos, se agitó a 0 °C por 30 minutos, y se dividió e butil éter se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtr eluyendo con un gradiente de 10 % a 100 % de acetato d 1H NMR (501 MHz, CDCh) 5 ppm 7,02 (dd, J = 3,0, 8,8 nil)ciclopropano-1-carboxamida
, sustituyendo pirazolo[1,5-a]piridina-4-sulfonamida por lfóxido-cfe:D2O = 9:1 (v/v)) 5 ppm 8,93 (d, J = 7,1 Hz, 1H), d, J = 7,1, 2,3 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,50 -73 (m, 1h ), 1,27 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,00 - 0,91 (m, 2H).
lopropano-1-carboxamida
se cargó en vial de 4 mL. Se añadió ácido 1 -(5-Ciclobutileq) del Ejemplo I-54D, 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-P (4-dimetilaminopiridina, 10,9 mg, 0,09 mmol, 1,1 eq) nte toda la noche a temperatura ambiente. El solvente onstituyó en dimetilsulfóxido/metanol (1:1). La muestra do MS de ácido trifluoroacético 7 para proporcionar el ppm 8,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, , J = 8,5 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,01 (d, ,34 (s, 3H), 2,57 (s, 3h ), 2,31 - 2,20 (m, 2H), 2,12 - 1,89 , 2h ). MS (APCI+) m/z 451,0 (M+H)+.
propano-1-carboxamida
tilimino)metileno)-W3,W3-dimetilpropano-1,3-diamina (76 mmol) en diclorometano (2 mL) se agitó a temperatura amida (59,6 mg, 0,268 mmol). La mezcla se agitó a 45 eliminó y el residuo se disolvió en metanol (3 mL) y se oroacético proporcionó el compuesto del título. 1H NMR = 8,8 Hz, 1H), 8,30 - 8,20 (m, 2H), 7,94 - 7,86 (m, 1H), , J = 2,3 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,44 (d, J = Hz, 2H), 2,07 (pd, J = 9,0, 2,5 Hz, 2H), 2,00 - 1,89 (m, z, 2H). MS (ESI+) m/z 451 (M+H)+.
pano-1-carboxamida
tilimino)metileno)-W3,W3-dimetilpropano-1,3-diamina (90 mmol) en diclorometano (2 mL) se agitó a temperatura amida (71,1 mg, 0,320 mmol). La mezcla se agitó a 45 eliminó y el residuo se disolvió en metanol (3 mL) y se roacético proporcionó el compuesto del título. 1H NMR = 8,9 Hz, 1H), 8,28 - 8,18 (m, 2H), 7,92 - 7,85 (m, 1H), H), 6,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,72 (s, 3h ), MS (ESI+) m/z 411 (M+H)+.
propano-1-carboxamida
to
nil)ciclopropanocarboxilato) (30 mg, 0,127 mmol) en KOH en agua (635 |_il, 1,270 mmol) durante 2 minutos, sfonato (49,6 |_il, 0,279 mmol) en forma de gotas durante etil terc-butil éter (50 mL) y agua (25 mL). El metil terc-oncentró y se sometió a cromatografía en gel de sílice, en heptanos para proporcionar el compuesto del título. ), 6,97 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,42 (t, J = 74,5 Hz, 1H), 4,08 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,82 (s, 3 = 4,2 Hz, 2H). LC/MS (APCI+) m/z 287 (M+H)+.
Ejemplo I-65B
ácido 1-(5-(difluorometoxi)-2-metoxifenil)ciclopropano-1
En un vial, una solución del Ejemplo I-65A (etil 1-(5-( 0,070 mmol) en tetrahidrofurano (1,5 mL) y metanol (1, °C por 12 horas, se enfrió y se dividió entre 1 M HCl ac butil éter se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se fil 1H NMR (400 MHz, CDCh) 5 ppm 7,03 (dd, J = 2,9, 8,8 (t, J = 74,4 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 1,67 (q, J = 4,2 Hz, 2H
Ejemplo I-65C
1-[5-(difluorometoxi)-2-metoxifenil]-W-(quinolina-5-sulfo
Una solución del Ejemplo I-65B (ácido 1-(5-(difluoro mmol), quinolina-5-sulfonamida) (27,7 mg, 0,133 mmol), mg, 0,133 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (16,28 mg, 0, toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se di mL). La capa metil terc-butil éter se lavó con 0,2 M HCl filtró, se concentró y se sometió a cromatografía en gel acetato de etilo:ácido fórmico:H2O] en heptanos para dimetilsulfóxido-cfe) 5 ppm 11,69 (s, 1H), 9,05 (dd, J = 1 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,94 (t, J = 7,9 Hz, 1h 7,08 (t, J = 74,7 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,87 ( (q, J = 4,5 Hz, 2H). LC/MS (APCI+) m/z 449 (M+H)+.
Ejemplo I-66
1-(2,6-dietoxifenil)-W-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-
Ejemplo I-66A
metil 1-(2,6-dihidroxifenil)ciclopropano-1-carboxilato
Una solución del Ejemplo I-7A (metil 1-(2,6-dimetoxifen mL) se enfrió hasta -78 °C bajo nitrógeno, se trató en fo agitó a - 78 °C por 40 minutos, se trató más 1 M BBr3 e se trató todo de una vez con 1 M HCl acuoso (25 mL). L capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con (MgSO4), se filtraron, se concentraron y se sometieron 15 % a 50 % de acetato de etilo en heptanos para dimetilsulfóxido-Ca) 5 ppm 9,05 (s, 2H), 6,82 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 1,05 (q, J = 4,2 Hz, 2H).
Ejemplo I-66B
metil 1-(2,6-dietoxifenil)ciclopropano-1-carboxilato
Una solución del Ejemplo I-66B (metil 1-(2,6-dihidroxife etilo (34,0 |_il, 0,420 mmol) en W,W-dimetilformamida (0 aceite mineral (14,41 mg, 0,360 mmol), se agitó a temp butil éter (30 mL) y 1 M HCl acuoso (10 mL). La capa met se secó (MgSO4), se filtró, se concentró y se sometió a 5 % a 30 % de acetato de etilo en heptanos para prop ppm 7,16 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 1,16 (q, J = 4,3 Hz, 2H).
Ejemplo I-66C
ácido 1 -(2,6-dietoxifenil)ciclopropano-1 -carboxílico
0 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,08 (q, J
xílico
ometoxi)-2-metoxifenil)ddopropanocarboxilato) (20 mg, se trató con 3 M NaOH acuoso (1,5 mL), se agitó a 80 15 mL) y metil terc-butil éter (50 mL). La capa metil terc-se concentró para proporcionar el compuesto del título. ), 6,99 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,40 6 (q, J = 4,2 Hz, 2H).
opropano-1-carboxamida
-2-metoxifenil)ciclopropanocarboxílico (17,2 mg, 0,067 dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (25,5 mol) en W,W-dimetilformamida (0,3 mL) se agitó durante entre metil terc-butil éter (50 mL) y 1 M HCl acuoso (15 so (15 mL), se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se e, eluyendo con un gradiente de 25 % a 100 % [200:1:1 orcionar el compuesto del título. 1H NMR (501 MHz, Hz, 1H), 8,94 (dd, J = 1,2, 8,7 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,5 (dd, J = 4,1,8,8 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 3,0, 8,7 Hz, 1H), 8,9 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 1,26 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,98
oxamida
propanocarboxilato) (1,03 g, 4,36 mmol) en CH2Cl2 (50 e gotas con 1 M BBr3 en CH2Cl2 (4,5 mL, 4,5 mmol), se Cl2 (4 mL, 4 mmol), se agitó a - 78 °C por 25 minutos, y cla se agitó a temperatura ambiente por 5 minutos y las l2 (25 mL). Las capas combinadas CH2Cl2 se secaron atografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de orcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, ), 6,24 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,47 (s, 3H), 1,47 (q, J = 4,1
lopropanocarboxilato) (25 mg, 0,120 mmol) y yoduro de ) se trató con dispersión 60 % de hidruro de sodio en a ambiente por 20 minutos, y se dividió entre metil terc--butil éter se lavó con agua (5 mL), se lavó con salmuera, atografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de ar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 5 , J = 7,0 Hz, 4H), 3,58 (s, 3H), 1,66 (q, J = 4,3 Hz, 2H), En un vial, una solución del Ejemplo I-66B (metil 1-(2,6 tetrahidrofurano (1,5 mL) y metanol (1,5 mL) se trató co se enfrió y se dividió entre 1 M HCl acuoso (15 mL) y m con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, y se concentró CDCl3) 5 ppm 7,15 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 8,3 H (t, J = 7,0 Hz, 6H), 1,22 (q, J = 4,4 Hz, 2H).
Ejemplo I-66D
1-(2,6-dietoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1
Una solución del Ejemplo I-66C, ácido 1-(2,6-dietoxifeni sulfonamida (37,9 mg, 0,182 mmol), 1-(3-dimetilaminop 4-dimetilaminopiridina (22,26 mg, 0,182 mmol) en N,N-temperatura ambiente. La mezcla se dividió entre metil í íerc-butil éter se lavó con 0,2 M HCl acuoso (15 mL), se se sometió a cromatografía en gel de sílice, eluyendo co fórmico:H2O] en heptanos para proporcionar el compue 11,21 (s, 1H), 9,04 (dd, J = 1,6, 4,2 Hz, 1H), 9,00 - 8,9 1H), 7,92 (dd, J = 7,4, 8,4 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 4,1, 8,8 (q, J = 6,9 Hz, 4H), 1,41 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,98 - 0,93
Ejemplo I-67
N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-(5-ciclobutil-2-metoxife
En un vial de 4 mL se añadió ácido 1-(5-ciclobutil-2-Ejemplo I-54D, N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpro dimetilpiridin-4-amina (10,91 mg, 0,089 mmol) en di butoxicarbonil-N-(5-sulfamoil-2-quinolil)carbamato (37,8 a temperatura ambiente. El solvente se eliminó bajo una (1 mL, 12,98 mmol) y la reacción se agitó a temperatura de nitrógeno, y el residuo se reconstituyó en dimetil preparativa/Método MS de ácido trifluoroacético 7. 1H N (d, J = 9,8 Hz, 1H), 8,06 - 8,00 (m, 1H), 7,93 - 7,87 (m, 8,4 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,47 - 3,32 (m, 1H), 2,29 - 2,1 (m, 2H), 1,02 - 0,92 (m, 2h ). MS (APCI) m/z 452,0 (M+H
Ejemplo 1-68
1-(5-ciclopropil-2-metoxifenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfo
Una solución del Ejemplo I-12B (ácido 1-(5-ciclopro mmol), 2-metilquinolina-5-sulfonamida (41,0 mg, 0,184 (35,3 mg, 0,184 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (22,51 durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcl (15 mL). La capa metil íerc-butil éter se lavó con 0,2 M se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía en [200:1:1 acetato de etilo:ácido fórmico:H2O] en heptanos dimetilsulfóxido-C6) 5 ppm 11,50 (bs, 1H), 8,85 (d, J = 8 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 2,3, 8,4 Hz, 1H), 6,84 ( (s, 3H), 1,84 (tt, J = 5,1, 8,4 Hz, 1H), 1,21 (q, J = 4,3 Hz, (m, 2H). LC/MS (APCI+) m/z 437 (M+H)+.
Ejemplo I-69
1-(5-etoxi-2-metoxifenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ci
El Ejemplo 1-69 se preparó como se describió en el Eje 1-carboxílico ácido del Ejemplo I-31G por el Ejempl sulfonamida. 1H NMR (500 MHz, dimetilsulfóxido-C6 :D2O 1,1 Hz, 2H), 7,90 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 1,31 (t, J = MS (APCI) m/z 441,0 (M+H)+.
oxifenil)cidopropanocarboxilato) (25 mg, 0,095 mmol) en NaOH acuoso (1,5 mL), se agitó a 80 °C por 12 horas, rc-butil éter (50 mL). La capa metil íerc-butil éter se lavó proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, ), 4,03 (q, J = 7,0 Hz, 4H), 1,71 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,39
oxamida
opropanocarboxílico (22,8 mg, 0,091 mmol), quinolina-5--3-etilcarbodiimida hidrocloruro (34,9 mg, 0,182 mmol) y tilformamida (0,3 mL) se agitó durante toda la noche a util éter (50 mL) y 1 M HCl acuoso (15 mL). La capa metil con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, se concentró y gradiente de 25 % a 100 % [200:1:1 acetato de etilo:ácido del título. 1H NMR (501 MHz, dimetilsulfóxido-cfe) 5 ppm 1H), 8,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 1,3, 7,5 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,83 H). LC/MS (APCI+) m/z 441 (M+H)+.
iclopropano-1-carboxamida
xifenil)ciclopropanocarboxílico (20 mg, 0,081 mmol) del -1,3-diamina hidrocloruro (31,1 mg, 0,162 mmol), y N,N-metano (DCM) (0,5 mL). Se añadió íerc-Butil N-íerc-0,089 mmol). La reacción se agitó durante toda la noche iente de nitrógeno. Se añadió ácido 2,2,2-Trifluoroacético iente por 1 hora. El solvente se eliminó bajo una corriente xido/metanol y se purificó en HPLC de fase inversa 400 MHz, dimetilsulfóxido-C6 :D2O = 9:1 (v/v)) 5 ppm 8,84 7,21 - 7,08 (m, 2H), 6,96 (d, J = 2,2 Hz, 1h ), 6,85 (d, J = , 2H), 2,11 - 1,83 (m, 3H), 1,83 - 1,70 (m, 1h ), 1,30 - 1,19
iclopropano-1-carboxamida
metoxip)henil)ciclopropanocarboxílico) (21,4 mg, 0,092 ), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro 0,184 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,3 mL) se agitó dividió entre metil íerc-butil éter (50 mL) y 1 M HCl acuoso cuoso (15 mL), se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), de sílice, eluyendo con un gradiente de 25 % a 100 % proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (501 MHz, z, 1H), 8,23 - 8,19 (m, 2H), 7,86 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,58 = 2,3 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,35 (s, 3h ), 2,71 , 0,93 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,89 - 0,84 (m, 2H), 0,63 - 0,58
opano-1-carboxamida
I-34B, sustituyendo 1-(5-etoxi-2-metoxifenil)ciclopropano-34B, y 2-metilquinolina-5-sulfonamida por quinolina-5-1 (v/v)) 5 ppm 8,91 - 8,76 (m, 1H), 8,24 (ddd, J = 7,5, 5,6, z, 1H), 6,88 - 6,73 (m, 2H), 6,69 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,96 Hz, 3H), 1,21 (q, J = 2,8 Hz, 2H), 0,96 (q, J = 4,5 Hz, 2H).
Ejemplo I-70
1-(5-ferc-butil-2-metoxifenil)-W-(2-metilquinolina-5-sulfon Ejemplo 1-70 se preparó como se describió en el Eje quinolina-5-sulfonamida. 1H NMR (501 MHz, dimetilsulfó (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,87 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8 1H), 6,79 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 1 (M+H)+.
Ejemplo I-71
1-[2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-W-(2-metilquinolina-5-su Ejemplo I-71 se preparó como se describió en el Eje quinolina-5-sulfonamida. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfó 8,18 (m, 2H), 7,94 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,0 H 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,35 (s, 3h ), 2,86 - 2,67 (m, 4H = 4,5 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 439,0 (m H)+.
Ejemplo I-72
1-[2-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(2-meti El Ejemplo 1-72 se preparó como se describió en el E quinolina-5-sulfonamida. 1H NMR (501 MHz, dimetilsulfó 7,10 - 6,99 (m, 2H), 6,91 - 6,85 (m, 1H), 6,84 - 6,78 (m, Hz, 2H), 2,85 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,78 (p, (APCI) m/z 478,9 (M+H)+.
Ejemplo 1-73
1-{2-metoxi-5-[1-(metoximatil)ciclopropil]fenil}-W-(quinoli Ejemplo I-73A
metil 1-(4-metoxifenil)ciclopropanocarboxilato
A una solución de Q-Phos (pentafenil(di-íer bis(dibencilidenoacetona)paladio (0,061 g, 0,107 mmol) 1-bromo-4-metoxibenceno (0,669 mL, 5,35 mmol) segui (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(II) (24,87 mL, 10,69 horas. Se añadieron acetato de etilo y cloruro de amoni se concentró. El residuo se purificó mediante cromatog acetato de etilo en heptano a gradiente de 0-30 % en u título. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-C) 5 ppm 7,29 - 7,2 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,15 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (APCI+) Ejemplo I-73B
metil 1-(3-bromo-4-metoxifenil)ciclopropanocarboxilato Una solución de metil 1-(4-metoxifenil)ciclopropanocarb benciltrimetilamonio (2,65 g, 6,81 mmol) en tetrahidrof temperatura ambiente por 40 horas. La mezcla se dilu separó y se concentró al vacío. El residuo crudo se purifi de sílice con 100 % diclorometano para proporcionar p de 10 g de gel de sílice con un gradiente de 0-4% me proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3 MS (ESI+) m/z 285 (M+H)+.
Ejemplo I-73C
(1-(3-bromo-4-metoxifenil)ciclopropil)metanol
opropano-1-carboxamida
I-34B, sustituyendo 2-metilquinolina-5-sulfonamida por fe:D2O = 9:1 (v/v)) 5 ppm 8,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,20 , 1H), 7,26 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,5 Hz, 1,14 (m, 11H), 0,98 - 0,88 (m, 2H). MS (APCI) m/z 453,0
ciclopropano-1-carboxamida
I-35B, sustituyendo 2-metilquinolina-5-sulfonamida por 6 :D2O = 9:1 (v/v)) 5 ppm 8,93 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,34 -, 7,13 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5 (q, J = 2,8 Hz, 2H), 1,16 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 0,96 (q, J
lina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
o I-57, sustituyendo 2-metilquinolina-5-sulfonamida por 6 :D2O = 9:1 (v/v)) 5 ppm 7,21 (dd, J = 8,3, 7,5 Hz, 1H), ,73 (dd, J = 7,4, 1,9 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,18 (t, J = 5,5 1 Hz, 2H), 1,66 - 1,47 (m, 2h ), 1,17 - 0,95 (m, 2H). MS
ulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
lfosfino)ferroceno, 0,076 g, 0,107 mmol) y rahidrofurano (25 mL) a temperatura ambiente se añadió r una solución recientemente preparada de bromuro de ). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 oso saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera y en un cartucho de 24 g de gel de sílice, eluyendo con iodo de 15 minutos para proporcionar el compuesto del 2H), 6,88 - 6,81 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 1,57 207 (M+H)+.
del Ejemplo I-73A (0,702 g, 3,40 mmol) y tribromuro de (10 mL) y agua desgasificada (6,00 mL) se agitó a n 100 mL de dietiléter, y se filtró. La capa orgánica se r cromatografía, eluyendo en un cartucho de 24 g de gel to crudo que se purificó adicionalmente en un cartucho /diclorometano durante un periodo de 15 minutos para oformo-C) 5 ppm 7,52 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = , 3H), 1,59 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 1,15 (q, J = 4,0 Hz, 2H).
A una solución de metil 1-(3-bromo-4-metoxifenil)cidop diclorometano (7,0 mL) a 0 °C se añadió hidruro de di reacción se agitó a 0 °C por 30 minutos y se apagó con y se concentró al vacío. El residuo se purificó en un c metanol/diclorometano durante un periodo de 15 minu MHz, cloroformo-d) 5 ppm 7,55 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,28 3,62 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 0,86 -
Ejemplo I-73D
2-bromo-1 -metoxi-4-(1 -(metoximatil)ciclopropil)benceno
A una solución de (1-(3-bromo-4-metoxifenil)ciclopropil dimetilformamida (4 mL) a 0 °C se añadió hidruro de s (0,255 mL, 4,08 mmol) se añadió y la reacción se agitó de cloruro de amonio acuoso saturado (50 mL) y se ext material crudo se purificó por cromatografía, eluyendo e 50 % de acetato de etilo/heptanos durante un periodo NMR (400 MHz, cloroformo-d) 5 ppm 7,51 (d, J = 2,2 H 3,87 (s, 3H), 3,42 (s, 2H), 3,30 (s, 3H), 0,83 (s, 4H). MS
Ejemplo I-73E
metil 1-(2-metoxi-5-(1-(metoximatil)ciclopropil)fenil)ciclo
A una solución de Q-Phos (pentafenil(di-íer bis(dibencilidenoacetona)paladio (0,022 g, 0,039 mmol) 2-bromo-1-metoxi-4-(1-(metoximatil)ciclopropil)benceno solución preparada recientemente bromuro de (1-(meto se agitó a temperatura ambiente por 3 días. Se añadió a orgánica se lavó con salmuera y se concentró. El resid de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en hepta proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (501 MHz, = 2,4 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3, 1,10 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 0,86 - 0,79 (m, 4H). MS (APCI
Ejemplo I-73F
ácido 1 -(2-metoxi-5-(1 -(metoximatil)ciclopropil)fenil)ciclo
Metil 1-(2-metoxi-5-(1-(metoximatil)ciclopropil)fenil)ciclo se disolvió en tetrahidrofurano (2,6 mL), metanol (2,60 (234 mg, 5,85 mmol). La mezcla de reacción se agitó enfrió en un baño de hielo y cuidadosamente se apagó pH ~ 5. La lechada resultante se agitó vigorosamente y vacío durante toda la noche para proporcionar el comp (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,78 ( (q, J = 4,0 Hz, 2H), 1,16 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 0,83 - 0,8
Ejemplo I-73G
1-{2-metoxi-5-[1-(metoximatil)ciclopropil]fenil}-N-(quinoli
A una solución de 1-(2-metoxi-5-(1-(metoximatil)ciclopr mg, 0,290 mmol), N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilp dimetilpiridin-4-amina (38,9 mg, 0,318 mmol) en diclorom mg, 0,290 mmol). Después 16 horas, la reacción se ap se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cr con un gradiente de 0-10 % metanol/diclorometano d dietiléter y se filtró para proporcionar el compuesto del t 1H), 9,05 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 9,01 - 8,95 (m, 1H), 7,9 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 1H), 3,40 (s, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,21 (s, 3h ), 1,27 (q, J = 467 (M+H)+.
ocarboxilato del Ejemplo I-73B (0,7 g, 2,455 mmol) en tilaluminio en diclorometano (7,36 mL, 7,36 mmol). La L 1 N ácido cítrico acuoso. La capa orgánica se separó ho de 10 g de gel de sílice con un gradiente de 0-4% ra proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (501 = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), , 4h ). MS (ESI+) m/z 239 (M+H-H2O)+.
nol del Ejemplo I-73C (525 mg, 2,042 mmol) en N,N-63 mg, 4,08 mmol). Después 30 minutos, yodometano C por 2 horas. La mezcla se apagó mediante la adición on acetato de etilo. La capa orgánica se concentró, y el cartucho de 10 g de gel de sílice con un gradiente de 0­ minutos para proporcionar el compuesto del título. 1H , 7,24 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), I+) m/z 239 (M+H-metanol)+.
nocarboxilato
lfosfino)ferroceno, 0,028 g, 0,039 mmol) y rahidrofurano (10 mL) a temperatura ambiente se añadió jemplo I-73D (0,53 g, 1,955 mmol) seguido por una onil)ciclopropil)zinc(II) (9,09 mL, 3,91 mmol). La mezcla de etilo y cloruro de amonio acuoso saturado, y la capa purificó mediante cromatografía en un cartucho de 24 g gradiente de 0-60 % por un periodo de 15 minutos para formo-d) 5 ppm 7,23 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J 3H), 3,43 (s, 2H), 3,30 (s, 3H), 1,58 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 259 (M+H-metanol)+.
nocarboxílico
nocarboxilato del Ejemplo I-73E (340 mg, 1,171 mmol) agua (2,60 mL) y luego se trató con hidróxido de sodio C durante toda la noche. La reacción se concentró, se N ácido cítrico acuoso (aproximadamente 6 mL) hasta ó. El material se lavó con agua y se secó en un horno al del título. 1H NMR (501 MHz, cloroformo-d) 5 ppm 7,23 8,4 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,42 (s, 2H), 3,29 (s, 3H), 1,63 h ). MS (ESI-) m/z 275 (M-H).
ulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
nil)ciclopropanocarboxílico ácido del Ejemplo I-73F (80 o-1,3-diamina hidrocloruro (111 mg, 0,579 mmol) y N,N-anhidro (1 mL) se añadió quinolina-5-sulfonamida (60,3 on 1 mL de 1 N ácido cítrico acuoso y la capa orgánica grafía en un cartucho de 10 g de gel de sílice, eluyendo un periodo de 10 minutos. El material se trituró con 1H NMR (501 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 ppm 11,52 (s, (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,93 (t, J = ,3 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,5 Hz, , 2H), 0,93 (s, 2H), 0,80 - 0,76 (m, 4H). MS (APCI+) m/z Ejemplo I-74
1-{2-metoxi-5-[1-(metoximatil)ciclopropil]fenil}-N-(2-metil A una solución de ácido 1-(2-metoxi-5-(1-(metoximatil)c mg, 0,290 mmol), N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilp dimetilpiridin-4-amina (38,9 mg, 0,318 mmol) en dic sulfonamida (64,3 mg, 0,290 mmol). Después 16 horas, la capa orgánica se concentró al vacío. El residuo se p de sílice, eluyendo con un gradiente de 0-10 % metanol se trituró con dietiléter y se filtró para proporcionar el c ppm 11,47 (s, 1H), 8,85 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,21 (t, J = 7,17 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6, 2,71 (s, 3H), 1,27 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,92 (s, 2H), 0,84 -Ejemplo I-75
1-(2-metoxiquinolin-3-il)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ci Ejemplo I-75A
ácido 1-(2-metoxiquinolin-3-il)ciclopropanocarboxílico
El compuesto del título se preparó como se describió e 3D, sustituyendo 3-(bromometil)-2-metoxiquinolina por 3 Ejemplo I-75B
1-(2-metoxiquinolin-3-il)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ci Una mezcla del Ejemplo I-75A (45 mg, 0,185 mmol), mg, 0,370 mmol) y N,N-dimetilpiridin-4-amina (45,2 mg, ambiente por 30 minutos. 2-Metilquinolina-5-sulfonamid °C por 2 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en fase inversa (C18, CH3CN/H2O (0,1 % ácido trifluoroacét 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-Ca) 5 ppm 11,86 (s, 8,11 (s, 1H), 7,96 - 7,89 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1 h ), 7,61 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,4 Hz, 1H) = 4,3 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 448,2 (M+H)+.
Ejemplo I-76
1-(2-metoxiquinolin-3-il)-N-(quinolina-5-sulfonil)cicloprop Una mezcla de ácido 1-(2-metoxiquinolin-3-il)cicloprop ((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina ( 0,247 mmol) en diclorometano (2 mL) se agitó a tem sulfonamida (25,7 mg, 0,123 mmol). La mezcla se agitó metanol (3 mL) y se filtró. La purificación mediante trifluoroacético), 5-95 %, 20 minutos), seguido por pu proporcionó el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz (dd, J = 4,2, 1,5 Hz, 1H), 8,91 (dd, J = 8,9, 1,4 Hz, 1H), 1H), 7,87 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 1,34 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 1,13 (q, J = 4,3 Hz, 2H). MS (E Ejemplo I-77
1- {5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]fenil}-N-(quinolina-5-sulfo Ejemplo I-77A
2- bromo-1-isopropoxi-4-metilbenceno
A 2-bromo-4-metilfenol [CAS # 6627-56-0] (2 g, 10,69 de potasio (2,96 g, 21,39 mmol) a temperatura ambiente 2-Yodopropano (2,135 mL, 21,39 mmol) se añadió en f lina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
ropil)fenil)ciclopropanocarboxílico del Ejemplo I-73F (80 o-1,3-diamina hidrocloruro (111 mg, 0,579 mmol) y N,N-etano anhidro (1 mL) se añadió 2-metilquinolina-5-acción se apagó con 1 mL de 1 N ácido cítrico acuoso y mediante cromatografía en un cartucho de 10 g de gel rometano durante un periodo de 10 minutos. El material esto del título. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-cfe) 5 z, 2H), 7,86 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,9 Hz, 1H), , J = 8,5 Hz, 1H), 3,40 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,21 (s, 3h ), (m, 4H). MS (APCI+) m/z 481 (M+H)+.
pano-1-carboxamida
procedimientos descritos en Ejemplo I-3A al Ejemplo I-mometil)-5-ciclobutil-2-metoxipiridina.
pano-1-carboxamida
tilimino)etileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (57,4 mmol) en diclorometano (2 mL) se agitó a temperatura ,1 mg, 0,185 mmol) se añadió. La mezcla se agitó a 45 nol (3 mL) y se filtró. La purificación mediante HPLC de 5-95 %, 20 minutos) proporcionó el compuesto del título.
8,82 (d, J = 8,9 Hz, 1h ), 8,27 (dd, J = 7,9, 4,2 Hz, 2H), h ), 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 1h ), 7,67 (ddd, J = 8,4, 6,8, 1,4 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 1,33 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 1,13 (q, J
-carboxamida
arboxílico (Ejemplo I-75A, 30 mg, 0,123 mmol) y N1-mg, 0,247 mmol) y N,N-dimetilpiridin-4-amina (30,1 mg, tura ambiente por 30 minutos. Se añadió quinolina-5-°C por 3 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en C de fase inversa (C18, CH3CN/H2O (0,1 % ácido ción a través de un cartucho de 4 g de gel de sílice etilsulfóxido-C6) 5 ppm 11,90 (d, J = 58,4 Hz, 1H), 9,07 (dd, J = 11,8, 7,8 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,00 - 7,94 (m, ,73 - 7,63 (m, 2H), 7,45 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 3,58 (s, 3H), /z 434 (M+H)+.
lopropano-1-carboxamida
en N,N-dimetilformamida (10 mL) se añadió carbonato mezcla se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos. de gotas, y la mezcla se agitó a 50 °C por durante toda la noche. A la mezcla de reacción se añadió acetato d acetato de etilo (10 mL x 2). Los compuestos orgánico sobre MgSO4 , se filtraron, y se concentraron. El residuo gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en heptano a metilbenceno. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 5 ppm 1H), 6,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,47 (hept, J = 6,1 Hz, 1H (M+H)+.
Ejemplo I-77B
metil 1-(2-isopropoxi-5-metilfenil)ciclopropano-1-carboxil
Al Ejemplo I-77A (2,10 g, 9,17 mmol) en 10 mL de butilfosfino)ferroceno, 0,130 g, 0,183 mmol) y tris(dib solución recientemente preparada de bromuro de (1-( tetrahidrofurano (0,40 mmol/mL, 46 mL) se añadió media La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 20 minu La capa orgánica se lavó con salmuera y se concentró. de 40 g de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo compuesto del título. MS (ApCI+) m/z 249 (M+H)+.
Ejemplo I-77C
ácido 1 -(2-isopropoxi-5-metilfenil)ciclopropanocarboxílic
Ejemplo I-77B (2,0 g, 8,05 mmol) e hidróxido de litio (1,9 La mezcla se agitó a 45 °C durante toda la noche. La m a entre 0 ~1 añadiendo 2 M HCl acuoso. La mezcla s orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se s proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (500 MHz, 4,53 (pd, J = 6,1, 0,6 Hz, 1H), 2,25 (t, J = 0,7 Hz, 3H), 4,1 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 235 (M+H)+.
Ejemplo I-77D
1-(2-isopropoxi-5-metilfenil)-W-(quinolin-5-ilsulfonil)ciclop
Una mezcla del Ejemplo I-77C (100 mg, 0,427 mmol),
mg, 0,854 mmol) y W,W-dimetilpiridin-4-amina (104 mg, ambiente por 30 minutos. Se añadió quinolina-5-sulfona horas, y se concentró. El residuo se disolvió en metan inversa (C18, CH3CN/H2O (0,1 % ácido trifluoroacético), cartucho de 4 g de gel de sílice, eluyendo con metanol proporcionó el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, 8,32 (ddd, J = 7,3, 6,1, 1,1 Hz, 2H), 7,92 (dd, J = 8,4, 7, Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H) 2H), 0,92 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,89 (d, J = 6,0 Hz, 6H). M
Ejemplo I-78
1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]fenil}-W-(2-metilquinolina-5-
Una mezcla del Ejemplo I-77C (100 mg, 0,427 mmol),
mg, 0,854 mmol) y W,W-dimetilpiridin-4-amina (104 mg, ambiente por 30 minutos. Se añadió 2-Metilquinolina-5-s por 2 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en HPLC de fase inversa (C18, CH3CN/H2O (0,1 % ácido tr a través de un cartucho de 4 g de gel de sílice, eluyen eliminar sales, proporcionó el compuesto del título. 1H (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,32 - 8,17 (m, 2H), 7,88 (dd, J = 8, Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,3 Hz, 1 (s, 3H), 1,23 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,98 - 0,83 (m, 8H). MS
Ejemplo I-79
(20 mL). La mezcla se filtró, y el material se lavó con binados se lavaron con agua y salmuera, se secaron rificó mediante cromatografía en un cartucho de 24 g de % gradiente para proporcionar 2-bromo-1-isopropoxi-4-dd, J = 2,1, 0,8 Hz, 1H), 7,01 (ddd, J = 8,3, 2,1, 0,8 Hz, 6 (s, 3H), 1,35 (d, J = 6,1 Hz, 6H). MS (APCI+) m/z 229
idrofurano seco se añadió Q-Phos (pentafenil(di-íercenoacetona)dipaladio(0) (0,168 g, 0,183 mmol). Una icarbonil)ciclopropil)zinc(II) (45,8 mL, 18,33 mmol) en na cánula de acero inoxidable bajo presión de nitrógeno.
e añadieron acetato de etilo y NH4Cl acuoso saturado. iduo se purificó mediante cromatografía en un cartucho ptano usando gradiente de 0-50 % para proporcionar el
1 mmol) se añadieron a metanol (10 mL) y agua (3 mL). se concentró a la mitad de su volumen y el pH se ajustó rajo con diclorometano (20 mL x 3) y los compuestos n sobre MgSO4 , se filtraron, y se concentraron para formo-d) 5 ppm 7,09 - 6,96 (m, 2H), 6,79 - 6,68 (m, 1H), q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,30 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,13 (q, J =
ocarboxamida
ilimino)metileno)-W3,W3-dimetilpropano-1,3-diamina (133 mmol) en diclorometano (2 mL) se agitó a temperatura (89 mg, 0,427 mmol). La mezcla se agitó a 45 °C por 3 mL) y se filtró. La purificación mediante HPLC de fase %, 20 minutos), seguido por purificación a través de un cetato de etilo a 0-10 % gradiente para eliminar sales, tilsulfóxido-d6) 5 ppm 11,48 (s, 1H), 9,10 - 8,96 (m, 2H), 1H), 7,70 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,3, 2,2 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,24 (q, J = 4,4 Hz, I+) m/z 425 (m H)+.
il)ciclopropano-1-carboxamida
ilimino)metileno)-W3,W3-dimetilpropano-1,3-diamina (133 mmol) en diclorometano (2 mL) se agitó a temperatura amida (95 mg, 0,427 mmol). La mezcla se agitó a 45 °C ol (2 mL) y la mezcla se filtró. La purificación mediante oacético), 5-95 %, 20 minutos), seguido por purificación n metanol en acetato de etilo a 0-10 % gradiente para 400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 ppm 11,45 (s, 1H), 8,95 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,5, 2,2 6 (hept, J = 6,0 Hz, 1 h ), 2,72 (s, 3H), 2,56 (s, 3h ), 2,21 ) m/z 439 (M+H)+.
N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-(2-metoxi-5-metilfenil)c
El Ejemplo I-79 se preparó como se describió en el Eje 1-carboxílico ácido del Ejemplo I-44B por ácido 1-(5-c MHz, dimetilsulfóxido-cfe:D2O = 9:1 (v/v)) 5 ppm 8,83 (d, 2H), 7,15 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,12 - 7,06 (m, 1H), 6,96 ( (s, 3h ), 1,24 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 0,95 (q, J = 4,4 Hz, 2H).
Ejemplo I-80
1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ci
Quinolina-5-sulfonamida (22,6 mg, 0,11 mmol, 1,2 eq dimetoxifenil)ciclopropanocarboxílico (Ejemplo I-86D, 25 mmol, 1,1 eq) y e Dc HCl (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil y se disolvieron en 0,4 mL diclorometano. Esta solución sulfonamida. La reacción se agitó durante toda la noc corriente de nitrógeno, y el residuo se disolvió en dimeti fase inversa preparativa/Método MS de ácido trifluoroacé MHz, dimetilsulfóxido-Ca:D2O = 9:1 (v/v)) 5 ppm 9,10 - 8, 7,76 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 6,41 - 6,33 (m, 2h ), 3,77 1H), 2,06 - 1,92 (m, 1H), 1,69 - 1,31 (m, 6H), 0,94 - 0,86
Ejemplo I-81
N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-(2,5-dimetilfenil)ciclopr
El Ejemplo I-81 se preparó como se describió en el Eje 1-carboxílico [CAS #1260676-68-3] por ácido 1-(5-ciclob dimetilsulfóxido-Ca:D2O = 9:1 (v/v)) 5 ppm 8,84 (d, J = 9, (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,04 - 6,94 (m, 3H), 2,26 (s, 3H), 1, MS (APCI) m/z 396,1 (M+H)+.
Ejemplo I-82
1-(2-etoxi-5-metilfenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropa
A una solución de ácido 1-(2-etoxi-5-metilfenil)cicloprop ((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina h (30,5 mg, 0,250 mmol) en diclorometano anhidro (0,75 m Después 16 horas, la reacción se apagó con 1 mL de á El residuo se purificó mediante cromatografía en un cart 0- 10 % metanol/diclorometano durante un periodo de se filtró para proporcionar el compuesto del título. 1H N (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,96 (dt, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H), 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,08 - 7,01 (m, 1H), 6,94 (d, J = 2,2 Hz (s, 3H), 1,22 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,92 (q, J = 4,4 Hz, 2H),
Ejemplo I-83
1- (2-etoxi-5-metilfenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)cic
A una solución de ácido 1-(2-etoxi-5-metilfenil)cicloprop ((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina h (30,5 mg, 0,250 mmol) en diclorometano anhidro (0,75 mmol). Después 16 horas, la reacción se apagó con 1 vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en u de 0-10 % metanol/diclorometano durante un periodo d se trituró con metanol (1 mL) y se filtró para proporciona C6) 5 ppm 11,47 (s, 1H), 8,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,20 (d 1H), 7,16 - 6,98 (m, 1H), 6,93 (d, J = 2,2 Hz, 1h ), 6,73 ( (s, 3h ), 1,21 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 0,90 (bs, 2H), 0,79 (t, J
Ejemplo I-84
opano-1-carboxamida
-67, sustituyendo 1-(2-metoxi-5-metilfenil)ciclopropanotil-2-metoxifenil)ciclopropanocarboxílico. 1H NMR (501 8 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 6,4, 2,4 Hz, 1H), 7,92 - 7,84 (m, 2,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 2,24 (APCI) m/z 412,0 (M+H)+.
pano-1-carboxamida
cargó en un vial de 4 mL. ácido 1-(4-Ciclobutil-2,6-,09 mmol, 1,0 eq), 4-dimetilaminopiridina (12,2 mg, 0,10 iimida HCl, 34,4 mg, 0,18 mmol, 2,0 eq) se combinaron nte se añadió al vial de 4 mL que contenía quinolina-5-emperatura ambiente. El solvente se eliminó bajo una xido/metanol. La mezcla se purificó mediante HPLC de para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (501 , 2H), 8,40 - 8,28 (m, 2H), 7,95 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), ), 3,63 (s, 3h ), 3,41 (p, J = 8,9 Hz, 1H), 2,17 - 2,06 (m, H). MS (APCl) m/z 467,0 (M+H)+.
-1-carboxamida
-67, sustituyendo ácido 1-(2,5-dimetilfenil)ciclopropanometoxifenil)ciclopropanocarboxílico. 1H NMR (400 MHz, 1H), 8,01 (q, J = 4,6 Hz, 1H), 7,93 - 7,83 (m, 2H), 7,14 3h ), 1,37 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 1,00 (q, J = 3,9 Hz, 2H).
arboxamida
arboxílico (50 mg, 0,227 mmol) del Ejemplo I-89B, N1-oruro (87 mg, 0,454 mmol) y N,N-dimetilpiridin-4-amina añadió quinolina-5-sulfonamida (47,3 mg, 0,227 mmol). ítrico acuoso y la capa orgánica se concentró al vacío. de 10 g de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de utos. El material crudo se trituró con metanol (0,75 mL), 00 MHz, dimetilsulfóxido-C6) 5 ppm 11,51 (s, 1H), 9,04 , J = 8,2 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 6,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,61 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,23 (t, J = 6,9 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 411 (M+H)+.
pano-1-carboxamida
arboxílico (50 mg, 0,227 mmol) del Ejemplo I-89B, N1-oruro (87 mg, 0,454 mmol) y N,N-dimetilpiridin-4-amina añadió 2-metilquinolina-5-sulfonamida (50,5 mg, 0,227 ácido cítrico acuoso y la capa orgánica se concentró al ucho de 10 g de gel de sílice, eluyendo con un gradiente inutos para producir producto crudo. El material crudo mpuesto del título. 1H NMR (500 MHz, dimetilsulfóxido-7,5 Hz, 2H), 7,85 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,9 Hz, 8,3 Hz, 1H), 3,64 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,22 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 425 (M+H)+.
1- (5-etil-2-metoxifenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ci
Ejemplo I-84A
2- bromo-4-etil-1-metoxibenceno
A una solución de 1-etil-4-metoxibenceno (2 mL, 14,10 2,5-diona (2,76 g, 15,51 mmol) y la reacción se agitó baj se eliminó al vacío y el material crudo se disolvió en agu separaron y se secó sobre anhidro magnesio sulfato p cloroformo-d) 5 ppm 7,39 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,10 (dd, J (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Ejemplo I-84B
1-(5-etil-2-metoxifenil)ciclopropanocarbonitrilo
A un frasco fondo redondo de 100 mL bajo nitrógeno s 0,744 mmol) y Pd2(dba)3 (tris(dibencilidenoacetona tetrahidrofurano (7,59 mL) y la mezcla se desgasificó y desgasificada de 2-bromo-4-etil-1-metoxibenceno (1,497 (1,345 mL, 13,95 mmol) en ciclopentil metil éter (18,98 m 1 M LiHMDS (litio bis(trimetilsilil)amida, 27,9 mL, 27,9 temperatura ambiente. La reacción se calentó a 80 °C d ambiente y se diluyó con acetato de etilo (200 mL) y clo se separó y la capa acuosa se extrajo nuevamente dos combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtr purificó usando un cartucho de 80 g de gel de sílice con 40 minutos para proporcionar el compuesto del título. 1H 0,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1,59 (m, 2H), 1,30 - 1,24 (m, 2H), 1,21 (td, J = 7,6, 0,8
Ejemplo I-84C
ácido 1-(5-etil-2-metoxifenil)ciclopropanocarboxílico
1-(5-Etil-2-metoxifenil)ciclopropanocarbonitrilo (0,681 g, Una solución de hidróxido de sodio (1,320 g, 33,0 mm calentó a 90 °C por 16 horas. El solvente se redujo en vo con 6M HCl acuoso (6 mL). El precipitado resultante nuevamente a las condiciones de reacción durante toda (501 MHz, dimetilsulfóxido-da) 5 ppm 7,01 (dd, J = 8,3, 3,70 (s, 3H), 2,54 - 2,49 (m, 2H), 1,33 (q, J = 3,8 Hz, 2H), m/z 221 (M+H)+.
Ejemplo I-84D
1-(5-etil-2-metoxifenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)cicl
A una solución de ácido 1-(5-etil-2-metoxifenil)ciclopro ((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina h (30,5 mg, 0,250 mmol) en anhidro N,N-dimetilformami 0,270 mmol). La solución se agitó a temperatura ambie de 1N HCl acuoso y la reacción se filtró a través de un fil HPLC de fase inversa preparativa en una columna Feno Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y se usó 0,1 % mL/minuto (0-0,5 minutos 10 % A, 0,5-7,0 minutos de gr minutos de gradiente lineal 95-10 % A) para proporcionar 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 5 ppm 9,15 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 8,5, 7,6 Hz, 1H), 7,5 = 2,3 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1h ), 3,68 (s, 3H), 2, 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3h ), 1,05 (q, J = 4,2 Hz, 2H). MS (AP
Ejemplo I-85
pano-1-carboxamida
l) en acetonitrilo (30 mL) se añadió 1-bromopirrolidinaógeno a temperatura ambiente por 16 horas. El solvente mL) y hexanos (100 mL). Los compuestos orgánicos se roporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, , 2,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,59
adió BINAP (2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil, 0,463 g, ladio(O), 0,341 g, 0,372 mmol) y se desgasificó gitó bajo nitrógeno por 30 minutos. Luego una solución 9,30 mmol) del Ejemplo I-84A y ciclopropanocarbonitrilo añadió a la suspensión catalítica. A la mezcla se añadió en tetrahidrofurano lentamente dentro de 30 minutos a e toda la noche. La reacción se enfrió hasta temperatura de amonio acuoso saturado (500 mL). La capa orgánica s con 100 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se adiente de 5-100 % de acetato de etilo/hexanos durante (400 MHz, cloroformo-d) 5 ppm 7,14 (ddd, J = 8,4, 2,3, 3,92 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 2,58 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,63 -H).
mmol) del Ejemplo I-84B se disolvió en etanol (5 mL). agua (2,500 mL) se añadió, y la mezcla resultante se n y el residuo se enfrió en un baño de hielo y se acidificó ltró y se lavó con agua. El material crudo se sometió oche para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR z, 1h ), 6,96 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,91 (q, J = 3,8 Hz, 2H). MS (APCI+)
ano-1-carboxamida
arboxílico (55 mg, 0,250 mmol) del Ejemplo I-84C, N1-loruro (96 mg, 0,499 mmol) y N,N-dimetilpiridin-4-amina mL) se añadió 2-metilquinolina-5-sulfonamida (60 mg, urante toda la noche. La reacción se apagó con 1,0 mL jeringa y se diluyó con dimetilsulfóxido y se purificó por x® Luna® C8(2) 5 |_im 100A AXIA™ (30 mm x 150 mm).
trifluoroacético en agua (B), a una tasa de flujo de 50 te lineal 10-95 % A, 7,0-10,0 minutos 95 % A, 10,0-12,0 mpuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético.
1H), 8,62 (dt, J = 8,6, 1,0 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 7,6, 1,2 J = 8,9 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,03 (d, J 3H), 2,62 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,49 (q, J = 4,1 Hz, 2H), m/z 425 (M+H)+.
1-{2-metoxi-5-[1-(metilamino)cidopropil]fenil}-N-(quinolina
Ejemplo I-85A
ácido 1 -(3-bromo-4-metoxifenil)cidopropanocarboxílico
Metil 1-(3-bromo-4-metoxifenil)cidopropanocarboxilato tetrahidrofurano (3 mL), metanol (3 mL), y agua (3 mL) mezcla de reacción se agitó a 35 °C durante toda la noch (aproximadamente 10 mL) hasta el pH ~ 5. La lechada re lavó con agua y hexanos, y se secó en un horno al vacío título. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-ó) 5 ppm 7,53 (d, J 8,5 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 1,65 (q, J = 4,0 Hz, 2h ), 1,23 (q,
Ejemplo I-85B
íerc-butil (1-(3-bromo-4-metoxifenil)ciclopropil)carbamato
A una solución de ácido 1-(3-bromo-4-metoxifenil)ciclopro metilpropan-2-ol (0,141 mL, 1,475 mmol) en tolueno (1
mL seco, se añadió trietilamina (0,072 mL, 0,516 mmol) agitó por 5 minutos, y se añadió difenil fosforazidato (0,08 a temperatura ambiente, y por 2 horas a 77 °C. La mezcla se purificó en un cartucho de 12 g con 0-100 % de ace compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-ó) 5 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,21 (bs, 1H), 3,87 (s, 3H), 1,43 (s, 9 Boc)+.
Ejemplo I-85C
íerc-butil (1-(3-bromo-4-metoxifenil)ciclopropil)(metil)carb
Una suspensión de NaH (25,9 mg, 0,649 mmol) en W,W íerc-Butil (1-(3-bromo-4-metoxifenil)ciclopropil)carbamato a 0 °C por 10 minutos, hasta temperatura ambiente y se a mmol) puro en forma de gotas. La mezcla se agitó a tem amonio acuoso y se extrajo con acetato de etilo. La cap concentró hasta secarse. El material crudo se purificó en 100 % de acetato de etilo/heptanos en 12 minutos para cloroformo-ó) 5 ppm 7,38 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 3H), 1,47 (s, 9h ), 1,29 (s, 2H), 1,17 (s, 2H). MS (ESI+) m/
Ejemplo I-85D
íerc-butil (1-(3-(1-cianociclopropil)-4-metoxifenil)ciclopropi
A un frasco fondo redondo de 100 mL bajo nitrógeno se 0,031 mmol) y Pd2(dba)3 (tris(dibencilidenoacetona)di tetrahidrofurano (321 |_il). La mezcla se desgasificó y desgasificada de íerc-buíil (1-(3-bromo-4-metoxifenil)ciclo 85C y ciclopropanocarbonitrilo (56,8 |_il, 0,589 mmol) e catalítica. A la mezcla luego se añadió 1M LiHMDS (litio bi lentamente dentro de 20 minutos a temperatura ambiente se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con acet mL). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se ex Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sul reducida. El residuo se purificó usando un cartucho de 12 etilo/hexanos durante 12 minutos para proporcionar el co 7,12 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,06 (bs, 1H), 6,81 (d, J = 9H), 1,26 (bs, 2H), 1,25 - 1,19 (m, 2H), 1,14 (bs, 2H). MS
Ejemplo I-85E
ácido 1-(5-(1-((íerc-butoxicarbonil)(metil)amino)ciclopropil ulfonil)cidopropano-1-carboxamida
g, 1,754 mmol, Ejemplo I-I-73B) se disolvió en trató con hidróxido de sodio (0,351 g, 8,77 mmol). La concentró al vacío, y se apagó con ácido cítrico acuoso ante se agitó vigorosamente y se filtró. El precipitado se rante toda la noche para proporcionar el compuesto del 2 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 2,2 Hz, 8,5 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 4,0 Hz, 2h ). MS (ESI+) m/z 271 (M+H)+.
ocarboxílico (100 mg, 0,369 mmol) del Ejemplo I-85A, 2-temperatura ambiente bajo nitrógeno en un vial de 20 ido por 4Á tamices moleculares (0,13 g). La mezcla se L, 0,406 mmol). La mezcla se agitó por otros 15 minutos filtró y el filtrado se concentró al vacío. El material crudo de etilo/heptanos en 12 minutos para proporcionar el 7,43 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,82 ,22 (bs, 2H), 1,14 (bs, 2H). MS (APCI+) m/z 243 (M+H-
to
etilformamida (1,5 mL) se enfrió hasta 0 °C. Se añadió Ejemplo I-85B (148 mg, 0,432 mmol). La mezcla se agitó por 20 minutos. Se añadió yodometano (0,035 mL, 0,562 tura ambiente por 2 horas, se apagó con 1 N cloruro de gánica se separó, se secó sobre Na2SO4 , se filtró, y se cartucho de 10 g de gel de sílice con un gradiente de 0­ porcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,91 (s, 256 (M+H-Boc)+.
etil)carbamato
ió BINAP (2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil, 19,58 mg, dio(O), 14,39 mg, 0,016 mmol) y se desgasificó agitó bajo nitrógeno por 30 minutos. Una solución il)(metil)carbamato (140 mg, 0,393 mmol) del Ejemplo I-lopentil metil éter (802 |_il) se añadió a la suspensión etilsilil)amida, 1179 |_il, 1,179 mmol) en tetrahidrofurano reacción se calentó a 80 °C por 16 horas. La reacción de etilo (7 mL) y cloruro de amonio acuoso saturado (16 nuevamente dos veces con 10 mL de acetato de etilo. de sodio, se filtraron y se concentraron bajo presión e gel de sílice con un gradiente de 0-50 % de acetato de esto del título. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-ó) 5 ppm Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 1,60 (bs, 2H), 1,46 (s, I+) m/z 243 (M+H-Boc)+.
etoxifenil)ciclopropanocarboxílico
ferc-Butil (1-(3-(1-cianocidopropil)-4-metoxifenil)cidopro se disolvió en etanol (0,5 mL). Se añadió una solución de y la mezcla resultante se calentó a 90 °C por 5 días. El M ácido cítrico acuoso (2 mL). El precipitado resultante concentraron y se purificó en un cartucho de 12 g de etilo/heptanos durante un periodo de 10 minutos para cloroformo-d) 5 ppm 7,11 - 7,06 (m, 1H), 7,06 - 7,02 (bs, (s, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,25 (m, 2H), 1,13 (bs, 4H). MS (A
Ejemplo I-85F
1-{2-metoxi-5-[1-(metilamino)ciclopropil]fenil}-W-(quinolin
A una solución de ácido 1-(5-(1-((ferc-butoxicarbonil)( (31 mg, 0,086 mmol) del Ejemplo I-85E, W1-((etilimino)m mg, 0,172 mmol) y W,W-dimetilpiridin-4-amina (11,53 m quinolina-5-sulfonamida (17,86 mg, 0,086 mmol). Despu acuoso y la capa orgánica se concentró al vacío. El resi g de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 0-10 % producir el producto intermedio Boc. El producto interme (0,4 mL, 5,19 mmol), y se agitó por 1 hora a temperatur trituró con 4 mL dietiléter. El precipitado resultante se fil ácido trifluoroacético. 1H Nm R (400 MHz, dimetilsulfóxido = 8,8 Hz, 2H), 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 7,3 H 7,39 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6 (m, 4H), 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 0,98 (s, 2H). MS (APCI
Ejemplo I-86
1- (4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-W-(1H-indol-4-sulfonil)
Ejemplo I-86A
1 -ciclobutil-3,5-dimetoxibenceno
En un frasco de 250 mL, 1-bromo-3,5-dimetoxibence tetrahidrofurano (120 mL) y se trató con acetato de pala bifenil]-2-il)fosfina (0,378 g, 0,921 mmol), seguido por a bromuro de ciclobutilzinc(II) (23,96 mL, 11,98 mmol) en t ambiente. Después 16 horas, la mezcla se vertió en 80 acetato de etilo (2 x 100 mL). Los compuestos orgánico y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo I-86B
2- bromo-5-ciclobutil-1,3-dimetoxibenceno
En un frasco de fondo redondo de 250 mL, 1-ciclobutil-3 disolvió en diclorometano (25 mL), y se enfrió hasta 0 mmol) se añadió a la reacción. La reacción se agitó a 0 de sodio acuoso saturado y se extrajo con diclorometa secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentr (acetato de etilo/éter de petróleo=1/10) para proporcion 6,52 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,86 (s, 1,96 (m, 3H), 1,84-1,77 (m, 1H).
Ejemplo I-86C
metil 1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)ciclopropanocarboxi
El compuesto del título se preparó como se describió dimetoxibenceno del Ejemplo I-86B por 1-bromo-2-meto
Ejemplo I-86D
etil)carbamato (75 mg, 0,219 mmol) del Ejemplo I-85D óxido de sodio (85 mg, 2,135 mmol) en agua (0,250 mL), nte se redujo en volumen y el residuo se acidificó con 1 xtrajo con diclorometano. Los compuestos orgánicos se de sílice con un gradiente de 20-100 % de acetato de porcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 1,63 m/z 262 (M+H-Boc)+.
ulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
)amino)ciclopropil)-2-metoxifenil)ciclopropanocarboxílico no)-W3,W3-dimetilpropano-1,3-diamina hidrocloruro (32,9 94 mmol) en diclorometano anhidro (0,5 mL) se añadió 6 horas, la reacción se apagó con 1 mL de ácido cítrico e purificó mediante cromatografía en un cartucho de 10 ol/diclorometano durante un periodo de 10 minutos para e trató con 0,2 mL diclorometano y ácido trifluoroacético biente. El solvente se evaporó al vacío, y el residuo se ara proporcionar el compuesto del título como la sal de 5 ppm 11,57 (s, 1H), 9,05 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,94 (d, J ), 7,93 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,39 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,37 - 1,26 /z 452 (M+H)+.
ropano-1-carboxamida
2 g, 9,21 mmol) [CAS # 20469-65-2] se disolvió en ) (0,207 g, 0,921 mmol) y diciclohexil(2',6'-dimetoxi-[1,1'-n en forma de gotas durante algunos minutos de 0,5 M idrofurano mediante adición con embudo a temperatura de cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con binados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, (ESI+) m/z 193 (M+H)+.
imetoxibenceno (1,7 g, 8,84 mmol) del Ejemplo I-86A se un baño de hielo. N-Bromosuccinimida (1,574 g, 8,84 or 1 hora. La mezcla se vertió en 50 mL de bicarbonato x 100 mL). Los compuestos orgánicos combinados se material crudo se purificó por gel de sílice cromatografía compuesto del título. 1H NMR: (400 MHz, CDCb) 5 ppm , 3,83 (s, 3H), 3,81-3,72 (m 1H), 2,46-2,39 (m, 2H), 2,12­
el Ejemplo I-1B, sustituyendo 2-bromo-5-ciclobutil-1,3-ceno. MS (ESI+) m/z 291 (M+H)+.
ácido 1-(4-cidobutil-2,6-dimetoxifenil)cidopropanocarbo
En un frasco de fondo redondo de 250 mL, metil 1-(4-d mmol) del Ejemplo I-86C se disolvió en metanol (20 m sodio acuoso (42,3 mL, 423 mmol). La mezcla de reacci y se acidificó con 6 N cloruro de hidrógeno acuoso a pH 100 mL) y los extractos orgánicos se lavaron con salm concentró. El residuo se trituró con ferc-butil metil éter compuesto del título. 1HNMR: (400 MHz, CDCh) 5 ppm (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,35-2,22 (m 2H), 2, 1,08 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 277 (m H)+.
Ejemplo I-86E
A una solución de ácido 1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil 86D, W1-((etilimino)metileno)-W3,W3-dimetilpropano-1,3-d 4-amina (38,5 mg, 0,315 mmol) en diclorometano anhi mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente dur acuoso y los compuestos orgánicos crudos se purifica Fenomenex® Luna® C8(2) 5 |_im 100A AXIA™ (30 mm 0,1 % ácido trifluoroacético en agua (B), a una tasa de f de gradiente lineal 10-95 % A, 7,0-10,0 minutos 95 % A, se lavó con acetato de etilo, éter y metanol para dimetilsulfóxido-cfe) 5 ppm 11,59 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 7 1H), 6,82 - 6,71 (m, 1H), 6,43 - 6,31 (m, 2H), 3,73 (s, 3H 1,90 (m, 1H), 1,79 - 1,60 (m, 3H), 1,58 - 1,49 (m, 2H), (M+H)+.
Ejemplo I-87
W-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(propan-2-il
Ejemplo I-87A
2-bromo-1-isopropoxi-4-metilbenceno
A 2-bromo-4-metilfenol (2 g, 10,69 mmol) en W,W-dime 21,39 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se ag mmol) se añadió en forma de gotas, y la mezcla se cal (20 mL) se añadió, la reacción se filtró, y el material s orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, residuo se purificó mediante cromatografía en un cartu heptano a 0-40 % gradiente para proporcionar el comp (dd, J = 2,1, 0,8 Hz, 1H), 7,01 (ddd, J = 8,3, 2,1, 0,8 Hz, (s, 3H), 1,35 (d, J = 6,1 Hz, 6H). MS (APCI+) m/z 229 (
Ejemplo I-87B
metil 1-(2-isopropoxi-5-metilfenil)ciclopropanocarboxilat
A 2-Bromo-1-isopropoxi-4-metilbenceno (2,10 g, 9,17 m añadió Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-íerc-bu tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (0,168 g, 0,183
(1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(II) (45,8 mL, 18,33
mediante una cánula de acero inoxidable bajo presión 20 minutos. Se añadieron acetato de etilo y cloruro de a y se concentró. El residuo se purificó mediante cromato acetato de etilo en heptano a gradiente de 0-50 % par (M+H)+.
Ejemplo I-87C
ácido 1 -(2-isopropoxi-5-metilfenil)ciclopropanocarboxílic
Una mezcla de metil 1-(2-isopropoxi-5-metilfenil)ciclop hidróxido de litio (1,929 g, 81 mmol) en metanol (10 mL il-2,6-dimetoxifenil)ddopropanocarboxilato (3,8 g, 13,09 trahidrofurano (40 mL), y se añadió 10 M hidróxido de agitó a 70 °C por 32 horas, se enfrió en un baño de hielo mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x (100 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se L). El material se filtró y se secó para proporcionar el (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,90-3,83 08 (m, 2H), 2,04-1,95 (m, 1H), 1,86-1,70 (m, 3H), 1,17­
propanocarboxílico (87 mg, 0,315 mmol) del Ejemplo I-a hidrocloruro (121 mg, 0,630 mmol) y W,W-dimetilpiridinmL) se añadió 1H-indol-4-sulfonamida (61,8 mg, 0,315 toda la noche. La reacción se apagó con 0,5 mL de HCl or HPLC de fase inversa preparativa en una columna 0 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y se usó e 50 mL/minuto (0-0,5 minutos 10 % A, 0,5-7,0 minutos 12,0 minutos de gradiente lineal 95-10 % A). El material rcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, , J = 8,1 Hz, 1H), 7,60 - 7,50 (m, 2H), 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 5 (s, 3H), 3,49 - 3,38 (m, 1H), 2,19 - 2,05 (m, 1H), 2,03 -- 1,25 (m, 1H), 0,91 - 0,76 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 455
enil}ciclopropano-1-carboxamida
amida (10 mL) se añadió carbonato de potasio (2,96 g, r 10 minutos y luego 2-yodopropano (2,135 mL, 21,39 asta 50° C por 16 horas con agitación. Acetato de etilo agó con acetato de etilo (2 x 20 mL). Los compuestos ecaron sobre MgSO4 , se filtraron, y se concentraron. El 24 g de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en del título. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 5 ppm 7,35 ,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,47 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 2,26 .
del Ejemplo I-87A en 10 mL de tetrahidrofurano seco se ino)ferroceno) (0,130 g, 0,183 mmol) y Una solución recientemente preparada de bromuro de en tetrahidrofurano (0,40 mmol/mL, 46 mL) se añadió rógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera en un cartucho de 40 g de gel de sílice, eluyendo con porcionar el compuesto del título. MS (APCI+) m/z 249
ocarboxilato (2,0 g, 8,05 mmol) del Ejemplo I-87B e ua (3 mL) se agitaron a 40 °C por 16 horas. El solvente se reduce a la mitad y se ajustó a pH ~ 1 añadiendo 6M x 3), se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 , se filt 1H NMR (500 MHz, cloroformo-d) 5 ppm 7,09 - 6,96 (m, (t, J = 0,7 Hz, 3H), 1,60 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,30 (d, J (m h )+.
Ejemplo I-87D
2-(dialilamino)quinolina-5-sulfonamida
5-Bromo-2-cloroquinolina (8 g, 33,0 mmol) se disolvió en mL, 99 mmol), y la solución resultante se calentó a 10 alilamina durante ese tiempo. La reacción se redujo en íerc-butil éter (3 x 100 mL). Los extractos combinados s sobre sulfato de sodio. Después filtración, el solvente s de sílice cromatografía, eluyendo con 0-5 % de acetat amina (10 g, 33,0 mmol). La W,W-diallil-5-bromoquinolinse enfrió hasta <-70 °C antes de la adición de n-butil liti durante aproximadamente 5 minutos, manteniendo una t se agitó por 2 minutos a la misma temperatura y se apa para proporcionar litio 2-(dialilamino)quinolina-5-sulfin sulfinato luego se disolvió en agua (66,0 mL) y a (aminooxi)sulfónico (5,22 g, 46,2 mmol) se añadieron e ambiente por 1 hora, 2 mL de tetrahidrofurano se añadió, a temperatura ambiente. Después 90 minutos la reacción crudo se disolvió en 300 mL de acetato de etilo, se lavó y se concentró al vacío. El material crudo se purificó por heptanos (0 a 40 %) para proporcionar el compuesto de 9,6, 0,8 Hz, 1H), 8,00 - 7,85 (m, 2H), 7,53 (dd, J = 8,5, 7 5,2 Hz, 2H), 5,25 - 5,15 (m, 4H), 4,89 (s, 2H), 4,27 (dt, J
Ejemplo I-87E
W-((2-(dialilamino)quinolin-5-il)sulfonil)-1-(2-isopropoxi-5
A una solución de ácido 1-(2-isopropoxi-5-metilfenil)cicl W,W-dimetilpiridin-4-amina (26,1 mg, 0,213 mmol) hidrocloruro (82 mg, 0,427 mmol) en diclorometano (1 0,257 mmol) del Ejemplo I-87D. La mezcla de reacción 0,5 mL de en HCl acuoso. Los compuestos orgánicos s un gradiente de 0-100 % de acetato de etilo/hexanos dur NMR (501 MHz, cloroformo-d) 5 ppm 8,47 - 8,39 (m, 2H 7,60 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 7,14 (ddd, J = 8,4, 2,3, (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,00 - 5,89 (m, 2H), 5,24 (dq, J = 7,2 4,29 (dt, J = 5,5, 1,6 Hz, 4H), 2,30 (s, 3H), 1,51 (t, J = 3 MS (ESI+) m/z 520 (M+H)+.
Ejemplo I-87F
W-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(propan-2-il
W-((2-(dialilamino)quinolin-5-il)sulfonil)-1-(2-isopropoxi-5 disolvió en etanol (0,5 mL) y agua (0,5 mL), se desgasifi se trató con RhCl(PPh3)3 (catalizador de Wilkinson, clori de reacción se agitó a 100 °C. Después 5 horas, el solve se lavó con éter para dar material crudo que se purifi Fenomenex® Luna® C8(2) 5 |_im 100A AXlA™ (30 mm ácido trifluoroacético en agua (B), a una tasa de flujo gradiente lineal 10-95 % A, 7,0-10,0 minutos 95 % proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, 1H), 8,61 (s, 2H), 7,99 (dd, J = 7,0, 1,8 Hz, 1H), 7,92 - 7, 1h ), 6,90 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4 1,00 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 0,91 (q, J = 4,3 Hz, 2H). MS (E
Ejemplo I-88
cuoso. La mezcla se extrajo con diclorometano (20 mL se concentró para proporcionar el compuesto del título.
6,79 - 6,68 (m, 1H), 4,53 (pd, J = 6,1, 0,6 Hz, 1H), 2,25 Hz, 6H), 1,13 (q, J = 4,1 Hz, 2H). MS(APCI+) m/z 235
il-2-pirrolidinone (33,0 mL). Se añadió dialilamina (12,22 por 30 horas, añadiendo más (3 x 8 mL) porciones de en, se diluyó con agua (100 mL), y se extrajo con metil ron con agua (50 mL) y salmuera (50 mL) y se secaron inó al vacío y el material crudo se purificó mediante gel tilo en hexanos para dar W,W-diallil-5-bromoquinolin-2-na se disolvió en tetrahidrofurano (165 mL) y la solución M en hexano, 14,45 mL, 36,3 mmol) en forma de gotas atura interna por debajo de -68 °C. La mezcla resultante la adición de SO2 (g). La mezcla se concentró al vacío ,71 g, 33,0 mmol). El litio 2-(dialilamino)quinolina-5-trihidrato de sodio (6,29 g, 46,2 mmol) y ácido porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ontinuó agitando por un periodo adicional de 30 minutos ró, y el material se lavó con agua y heptanos. El material ua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, e sílice cromatografía, eluyendo con acetato de etilo en . 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 5 ppm 8,64 (dd, J = , 1H), 6,95 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,91 (ddt, J = 17,2, 10,5, 1,7 Hz, 4H).
fenil)ciclopropanocarboxamida
nocarboxílico (50 mg, 0,213 mmol) del Ejemplo I-87C, 1-((etilimino)metileno)-W3,W3-dimetilpropano-1,3-diamina añadió 2-(dialilamino)quinolina-5-sulfonamida (78 mg, tó a temperatura ambiente por 5 horas, y se apagó con icaron usando un cartucho de 12 g de gel de sílice con 0 minutos para proporcionar el compuesto del título. 1H (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,93 (dt, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), , 1H), 7,06 - 7,00 (m, 1H), 6,85 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,82 z, 2H), 5,23 - 5,19 (m, 2H), 4,50 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 2H), 1,22 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,00 (q, J = 3,9 Hz, 2h ).
nil}ciclopropano-1-carboxamida
fenil)ciclopropanocarboxamida (30 mg, 0,058 mmol) se una corriente de burbujeo con nitrógeno a través de, y (trifenilfosfano)rodio(I), 2,67 mg, 2,89 |_imol). La mezcla redujo en volumen y la reacción se filtró. El precipitado r HPLC de fase inversa preparativa en una columna mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y 0,1 % mL/minuto (0-0,5 minutos 10 % A, 0,5-7,0 minutos de 0-12,0 minutos de gradiente lineal 95-10 % A) para tilsulfóxido-d6) 5 ppm 11,64 (s, 1H), 8,87 (d, J = 9,8 Hz, , 2H), 7,11 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, , J = 6,0 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,22 (q, J = 4,2 Hz, 2H), /z 440 (M+H)+.
1- [2-metoxi-5-(1-metoxiciclobutil)fenil]-N-(quinolina-5-s
Ejemplo I-88A
La solución 1-(4-metoxifenil)ciclobutanol
bromuro de (4-metoxifenil)magnesio (121 mL, 60,5 mmo de ciclobutanona (4,76 mL, 63,7 mmol). Después de la ambiente y se apagó con cloruro de amonio acuoso sa orgánica se lavó con cloruro de amonio acuoso satura concentró para proporcionar el compuesto del título. 1H - 6,89 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,65 - 2,53 (m, 2H), 2,45 -1,60 (m, 1H).
Ejemplo I-88B
1 -metoxi-4-(1 -metoxiciclobutil)benceno
A una solución fría (baño de hielo) de 1-(4-metoxifenil dimetilformamida (66,4 mL) se añadió hidruro de sodio ( Se añadió yodometano (4,96 mL, 80 mmol) y la reacció 16 horas. Se añadió agua y la solución se diluyó con m secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró baj 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 5 ppm 7,39 - 7,30 (m, (m, 4H), 1,91 (dtt, J = 11,1, 9,3, 4,9 Hz, 1H), 1,64 (dp, J
Ejemplo I-88C
2- bromo-1 -metoxi-4-(1 -metoxiciclobutil)benceno
Una solución de 1-metoxi-4-(1-metoxiciclobutil)bencen (8,15 g, 45,8 mmol) en acetonitrilo (41,6 mL) se agitó a vacío. El material crudo se trituró con diclorometano, y cartucho de 40 g de gel de sílice con un gradiente de 0 minutos para proporcionar el compuesto del título. 1H 7,33 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,0 Hz, 2H), 2,01 - 1,87 (m, 1H), 1,65 (dq, J = 11,2, 8,4
Ejemplo I-88D
metil 1-(2-metoxi-5-(1-metoxiciclobutil)fenil)ciclopropano
A una solución de Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil-1 bis(dibencilidenoacetona)paladio (0,042 g, 0,074 mmol) 2-bromo-1-metoxi-4-(1-metoxiciclobutil)benceno (1 g, recientemente preparada de bromuro de (1-(metoxicar agitó a temperatura ambiente por 16 horas. Se añadie capa orgánica se separó, se lavó con salmuera y se co cartucho de 40 g de gel de sílice, eluyendo con acetato 15 minutos para proporcionar el compuesto del título. 1 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1 1,92 (dtt, J = 11,1, 9,3, 4,9 Hz, 1H), 1,66 (dq, J = 11,1, MS (APCI+) m/z 259 (M+H-metanol)+.
Ejemplo I-88E
ácido 1 -(2-metoxi-5-(1 -metoxiciclobutil)fenil)ciclopropan
Metil 1-(2-metoxi-5-(1-metoxiciclobutil)fenil)ciclopropano en tetrahidrofurano (1,5 mL) y metanol (1,500 mL), y ag mmol). La mezcla de reacción se agitó a 35 °C durante t de hielo y cuidadosamente se apagó con ácido cítrico (a se agitó vigorosamente y se filtró. El precipitado se lavó para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (501 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H) Hz, 1H), 1,70 - 1,57 (m, 3H), 1,18 (q, J = 4,1 Hz, 2H). M l)ciclopropano-1-carboxamida
nfrió hasta -78 °C antes de la adición en forma de gotas n se completó, la reacción se calentó hasta temperatura . La mezcla se diluyó con metil íerc-butil éter. La capa almuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se (400 MHz, cloroformo-d) 5 ppm 7,50 - 7,40 (m, 2H), 6,97 (m, 2H), 2,17 - 2,07 (m, 1H), 2,07 - 1,94 (m, 1H), 1,74 -
utanol (7,10 g, 39,8 mmol) del Ejemplo I-88A en N,N-g, 59,8 mmol) y la reacción se agitó a 5 °C por una hora. ejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó por rc-butil éter (400 mL). La capa orgánica se separó y se ión reducida para proporcionar el compuesto del título. ,95 - 6,75 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,44 - 2,27 , 8,5 Hz, 1H).
, 41,6 mmol) del Ejemplo I-88B y N-bromosuccinimida eratura ambiente por 3 horas. El solvente se evaporó al ó. El filtrado se purificó por cromatografía, eluyendo en de acetato de etilo/heptanos durante un periodo de 12 501 MHz, cloroformo-d) 5 ppm 7,60 (d, J = 2,2 Hz, 1H), , 3H), 2,92 (s, 3H), 2,35 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,34 (d, J = H). MS (APCI+) m/z 239 (M+H-metanol)+.
xilato
rc-butilfosfino)ferroceno, 0,052 g, 0,074 mmol) y rahidrofurano (12 mL) a temperatura ambiente se añadió mmol) del Ejemplo I-88C seguido por una solución iclopropil)zinc(II) (16,39 mL, 7,38 mmol). La mezcla se iclorometano y cloruro de amonio acuoso saturado. La ró. El residuo se purificó mediante cromatografía en un tilo en heptano a gradiente de 0-50 % en un periodo de R (501 MHz, cloroformo-d) 5 ppm 7,30 (dd, J = 8,4, 2,4 4 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,42 - 2,28 (m, 4H), , 1H), 1,60 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,12 (q, J = 4,1 Hz, 2h ).
xílico
xilato (0,29 g, 0,999 mmol) del Ejemplo I-88D se disolvió 500 mL) y se trató con hidróxido de sodio (0,200 g, 4,99 noche, y la reacción se concentró, se enfrió en un baño adamente 2,5 mL) hasta el pH ~ 5. La lechada resultante ua y se secó en un horno al vacío durante toda la noche cloroformo-d) 5 ppm 7,30 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,25 (s, 3H), 2,41 - 2,28 (m, 4H), 1,91 (dtd, J = 11,2, 9,2, 4,6 CI+) m/z 245 (M+H-metanol)+.
Ejemplo I-88F
1-[2-metoxi-5-(1-metoxiciclobutil)fenil]-N-(quinolina-5-sulf
A una solución de ácido 1-(2-metoxi-5-(1-metoxiciclo Ejemplo I-88E, N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpro dimetilpiridin-4-amina (29,2 mg, 0,239 mmol) en diclorom mg, 0,217 mmol). Después 16 horas, la reacción se ap concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cro con un gradiente de 0-10 % metanol/diclorometano du dietiléter (3 mL) y se filtró para proporcionar el compue 11,58 (s, 1H), 9,06 (dd, J = 4,2, 1,5 Hz, 1H), 8,97 (d, J = 7,94 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,8, 4,1 Hz, 1H), 7, J = 8,5 Hz, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,32 (ddd, J = 1,84 (ddq, J = 10,9, 9,3, 4,8 Hz, 1h ), 1,58 (dp, J = 10,9, 8 m/z 467 (M+H)+.
Ejemplo I-89
N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-(2-etoxi-5-metilfenil)cicl
Ejemplo I-89A
1-(2-etoxi-5-metilfenil)ciclopropanocarbonitrilo
A un frasco de fondo redondo de 250 mL bajo nitrógeno 1,658 mmol) y Pd2(dba)3 (tris(dibencilidenoacetona) tetrahidrofurano (16,92 mL). La mezcla se desgasific desgasificada de 2-bromo-1-etoxi-4-metilbenceno
ciclopropanocarbonitrilo (3,00 mL, 31,1 mmol) en ciclope A esta mezcla se añadió 1 M litio bis(trimetilsilil)amida (6 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción se cale temperatura ambiente y se diluyó con metil íerc-butil éter capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo nu capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato d concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó u de 0-100 % de acetato de etilo/hexanos durante 60 min MHz, cloroformo-C) 5 ppm 7,08 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 6,9 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,63 - 1,57 (m, 2H), 1,50 (t, J
Ejemplo I-89B
ácido 1-(2-etoxi-5-metilfenil)ciclopropanocarboxílico
1-(2-Etoxi-5-metilfenil)ciclopropanocarbonitrilo (2,865 g, Una solución de hidróxido de sodio (5,392 g, 135 mmol) e a 90 °C. Después 1 hora, se añadió adicional etanol (1 horas. La reacción se vertió en una solución enfriada co mmol) hasta pH ácido. El precipitado resultante se filtró 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-Ca) 5 ppm 11,85 (s, 7,0 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,34 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,23 ( (M-H)-.
Ejemplo I-89C
N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-(2-etoxi-5-metilfenil)cicl
A una solución de ácido 1-(2-etoxi-5-metilfenil)ciclopro ((etilimino)metileno)-N,N-dimetilpropano-1,3-diamina hid (0,061 g, 0,499 mmol) en diclorometano anhidro (2 mL 0,454 mmol) del Ejemplo I-87D. Después 1 hora, la reac de un tubo extractor de compuestos acuosos/orgánicos (dialilamino)quinolin-5-il)sulfonil)-1-(2-etoxi-5-metilfenil)ci 5-il)sulfonil)-1-(2-etoxi-5-metilfenil)ciclopropanocarboxam 0,5 mL de agua, desgasificando con nitrógeno, cloridotris(trifenilfosfano)rodio(I), 3,4 mg, 3,67 |_imol).
ciclopropano-1-carboxamida
enil)ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,217 mmol) del -1,3-diamina hidrocloruro (83 mg, 0,434 mmol) y N,N-anhidro (1 mL) se añadió quinolina-5-sulfonamida (45,2 on 1 mL de ácido cítrico acuoso y la capa orgánica se rafía en un cartucho de 10 g de gel de sílice, eluyendo un periodo de 10 minutos. El material se trituró con el título. 1H NMR (501 MHz, dimetilsulfóxido-cfe) 5 ppm z, 1H), 8,34 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 7,4 Hz, 1H), d, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,86 (d, , 8,6, 4,7 Hz, 2H), 2,24 (ddd, J = 12,2, 9,5, 7,9 Hz, 2H), , 1H), 1,31 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,95 (s, 2H). MS (APCI+)
pano-1-carboxamida
adió BINAP (2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil, 1,033 g, adio(O), 0,759 g, 0,829 mmol) y se desgasificó e agitó bajo nitrógeno por 30 minutos. Una solución 9 g, 20,73 mmol) [CAS # 103260-55-5] y etil éter (42,3 mL) se añadió a la suspensión catalítica. L, 62,2 mmol) en tetrahidrofurano lentamente dentro de 80 °C durante toda la noche. La reacción se enfrió hasta mL) y cloruro de amonio acuoso saturado (140 mL). La ente dos veces con 250 mL de metil íerc-butil éter. Las io, se filtraron a través de un tapón de gel de sílice y se o un cartucho de 120 g de gel de sílice con un gradiente para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,12 (q, J = Hz, 3H), 1,30 - 1,22 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 202 (M+H)+.
mmol) del Ejemplo I-89A se disolvió en etanol (10 mL). ua (5,00 mL) se añadió, y la mezcla resultante se calentó ) y la reacción se continuó calentando a 90 °C por 72 lo de 6 N cloruro de hidrógeno acuoso (23,13 mL, 139 avó con agua para proporcionar el compuesto del título. ,98 - 6,90 (m, 2H), 6,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,95 (q, J = 6,9 Hz, 3H), 0,95 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 218
pano-1-carboxamida
arboxílico (0,1 g, 0,454 mmol) del Ejemplo I-89B, N1-ruro (0,174 g, 0,908 mmol) y N,N-dimetilpiridin-4-amina añadió 2-(dialilamino)quinolina-5-sulfonamida (0,138 g, e apagó con 1 mL de 1N HCl acuoso y se puso a través diclorometano. El solvente se eliminó para dar el N-((2-opanocarboxamida crudo. El N-((2-(dialilamino)quinolinrudo se desprotegió diluyendo con 0,5 mL de etanol y dicionando RhCl(PPh3)3 (catalizador de Wilkinson, acción se calentó a 100 °C por 3 horas. Se añadió RhCI(PPh3)3 (10 mg) adicional y la mezcla se agitó a 1 se purificó por HPLC de fase inversa preparativa en una mm x 15 0 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) de flujo de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos 10 % A, 0,5-7,0 % A, 10,0-12,0 minutos de gradiente lineal 95-10 % compuesto del título como la sal de ácido trifluoroacétic 9,7 Hz, 1H), 8,58 (s, 2H), 8,00 (dd, J = 7,2, 1,6 Hz, 1H), 2,1 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,2 H Hz, 2H), 0,97 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,93 (q, J = 4,3 Hz, 2H)
Ejemplo 1-90
1-[2-metoxi-5-(oxetan-3-il)fenil]-W-(quinolina-5-sulfonil)ci
Ejemplo I-90A
3-(4-metoxifenil)oxetan-3-ol
A una solución enfriada (baño de hielo/salmuera) de 0,5 en tetrahidrofurano (5 mL) se añadió oxetan-3-ona ( temperatura interna por debajo de 0 °C. La reacción se se agitó por 16 horas. La reacción se enfrió en un bañ (100 mL) y se diluyó con metil íerc-butil éter (500 mL). L filtró y se concentró bajo presión reducida. El material se de 80 g de gel de sílice con un gradiente de 5-50 % de a el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-(m, 4H), 3,83 (s, 3H), 3,14 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 378 (
Ejemplo I-90B
3-(4-metoxifenil)oxetano
A una solución fría (baño de hielo) de 3-(4-metoxifenil)ox (1,651 mL, 10,34 mmol) en diclorometano (24 mL) se reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. vertiendo lentamente en una solución de bicarbonato cuando el burbujeo se detuvo (pH medianamente básic capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, 5,06 (dd, J = 8,4, 6,0 Hz, 2H), 4,76 (dd, J = 6,9, 6,0 Hz, 189 (M+H)+.
Ejemplo I-90C
3-(3-bromo-4-metoxifenil)oxetano
A una solución de 3-(4-metoxifenil)oxetano (1,45 g, 8,83 bromopirrolidina-2,5-diona (1,729 g, 9,71 mmol) y la rea horas. Se añadió 1-bromopirrolidina-2,5-diona (0,891 g) se eliminó al vacío y el material crudo se disolvió en agu eliminaron, se secaron sobre anhidro sulfato de sodio, un cartucho de 80 g de gel de sílice con un gradiente de proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 8,3, 6,1 Hz, 2 3,91 (s, 3H).
Ejemplo I-90D
metil 1-(2-metoxi-5-(oxetan-3-il)fenil)ciclopropanocarbox
A una solución de 3-(3-bromo-4-metoxifenil)oxetano (1, se añadió bis(dibencilidenoacetona)paladio (0,052 g butilfosfino)ferroceno) (0,064 g, 0,090 mmol). Se burbuj minutos, y una solución 0,4 M en tetrahidrofurano de bro mmol) se añadió en forma de gotas durante 5 minutos. ambiente, en cuyo momento esta se apagó con cloruro por otras 3 horas. La mezcla se concentró y el residuo na Fenomenex® Luna® C8(2) 5 |_im 100A AXIA™ (30 só 0,1 % ácido trifluoroacético en agua (B), a una tasa tos de gradiente lineal 10-95 % A, 7,0-10,0 minutos 95 material se trituró con metanol para proporcionar el NMR (501 MHz, dimetilsulfóxido-cfe) 5 ppm 8,83 (d, J = 7,81 (m, 2H), 7,11 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,3, ), 3,77 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,22 (q, J = 4,2 (ESI-) m/z 424 (m -H)-.
pano-1-carboxamida
muro de (4-metoxifenil)magnesio (102 mL, 51,0 mmol) g, 42,5 mmol) en forma de gotas, manteniendo la ara calentar lentamente hasta temperatura ambiente y ielo, se apagó con cloruro de amonio acuoso saturado orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se con dietiléter. El residuo se purificó usando un cartucho de etilo/hexanos durante 40 minutos para proporcionar m 7,51 - 7,46 (m, 2H), 6,97 - 6,92 (m, 2H), 4,92 - 4,85 4)+, 383 (2M+Na)+.
-ol (1,679 g, 9,32 mmol) del Ejemplo I-90A y trietilsilano ácido 2,2,2-trifluoroacético (7,90 mL, 102 mmol) y la és de aproximadamente 4 horas, la reacción se apagó io acuoso saturado agitando rápidamente (100 mL) y olución se diluyó con metil íerc-butil éter (500 mL). La , se filtró y se concentró bajo presión reducida para ormo-C) 5 ppm 7,38 - 7,31 (m, 2 H), 6,96 - 6,89 (m, 2H), ,20 (tt, J = 8,4, 6,9 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H). MS (ESI+) m/z
l) del Ejemplo I-90B en acetonitrilo (25 mL) se añadió 1-se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente por 15 nal y se continuó agitando por 30 minutos. El solvente mL) y hexanos (100 mL). Los compuestos orgánicos se ó, y se concentró. El material crudo se purificó usando % de acetato de etilo/hexanos durante 40 minutos para formo-C) 5 ppm 7,60 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,33 - 7,30 (m, 2 (dd, J = 6,7, 6,1 Hz, 2H), 4,16 (tt, J = 8,4, 6,7 Hz, 1H),
,52 mmol) del Ejemplo I-90C en tetrahidrofurano (5 mL) 90 mmol) y Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-íercrógeno a través de la solución por aproximadamente 3 de (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(lI) (20,11 mL, 9,05 ezcla de reacción se agitó por 15 horas a temperatura onio acuoso saturado (50 mL), se diluyó con metil íerc- butil éter (400 mL), y las capas se separaron. La capa o en un cartucho de 80 g de gel de sílice con 0-50 % de a el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-C J = 8,4 Hz, 1H), 5,05 (dd, J = 8,4, 6,0 Hz, 2H), 4,76 (dd, 3,62 (s, 3H), 1,63 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,13 (q, J = 4,1 Hz
Ejemplo I-90E
ácido 1 -(2-metoxi-5-(oxetan-3-il)fenil)ciclopropanocarbox
Metil 1-(2-metoxi-5-(oxetan-3-il)fenil)ciclopropanocarbox tetrahidrofurano (3,0 mL), metanol (3,0 mL) y agua (3,0 se agitó a 70 °C por 3 horas. La reacción se redujo en apagó con HCl concentrado acuoso (aproximadamente agitó vigorosamente, y se filtró. El precipitado se lavó co para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,04 (dd, J (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 1,68 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,19 (q, J
Ejemplo I-90F
1- [2-metoxi-5-(oxetan-3-il)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)
A una solución de ácido 1-(2-metoxi-5-(oxetan-3-il)fenil) 90E, N1-((etilimino)metileno)-W3,W3-dimetilpropano-1,3-di 4-amina (28,7 mg, 0,235 mmol) en diclorometano anhi mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente por y la reacción se puso a través de un tubo extractor de orgánica se concentró y se purificó por HPLC de fase in 5 |_im 100A AXIA™ (30 mm x 15 0 mm). Se usó un grad en agua (B), a una tasa de flujo de 50 mL/minuto (0-0,5 A, 7,0-10,0 minutos 95 % A, 10,0-12,0 minutos de gra título como una sal de ácido trifluoroacético. 1H NMR (4 (m, 2H), 8,40 - 8,06 (m, 1H), 7,98 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,7 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,11 (dd, J = 4,67 - 4,61 (m, 0H), 4,24 - 4,12 (m, 1H), 4,08 (t, J = 10,4 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 437(m -H)-.
Ejemplo I-91
1 -(2-etoxi-5-metilfenil)-N-(2-metil-1 H-indol-4-sulfonil)ciclo
Ejemplo I-91A
1 -(2-bromofenil)propan-2-ona oxima
Una solución de 2-bromofenilacetona (5,00 g, 23,47 mm de sodio (1,981 g, 24,15 mmol) en metanol (160 mL) y a solvente se eliminó al vacío y el material crudo se aña agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado, y salmue sodio, se filtraron, y se concentró para proporcionar el (M+H)+.
Ejemplo I-91B
2- (2-bromofenil)-3-metil-2H-azirina
A una solución de 1-(2-bromofenil)propan-2-ona oxi isopropilpropan-2-amina (7,92 mL, 45,3 mmol) en tetrahi en forma de gotas una solución de cloruro de metanos anhidro mediante cánula. Después de agitar a temperat (13,67 mL, 91 mmol) se añadió en forma de gotas. Se co de reacción se pasó a través de una almohadilla de gel d de 120 g de gel de sílice con 10 % de acetato de etilo/ (400 MHz, cloroformo-C) 5 ppm 7,54 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 3,25 (s, 1H), 2,54 (s, 3H). MS ( ca se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó de etilo/hexanos durante 40 minutos para proporcionar pm 7,37 - 7,31 (m, 1H), 7,22 (d, J = 2,4 Hz, 1h ), 6,89 (d, 9, 6,0 Hz, 2H), 4,18 (tt, J = 8,4, 6,9 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), . MS (APCI+) m/z 263 (M+H)+.
(1,141 g, 4,35 mmol) del Ejemplo I-90D se disolvió en se trató con hidróxido de sodio (1,218 g, 30,4 mmol), y en, se enfrió en un baño de hielo y cuidadosamente se L) hasta que el pH se acidificó. La lechada resultante se a y se secó en un horno al vacío durante toda la noche cloroformo-C) 5 ppm 7,33 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,23 , 6,0 Hz, 2H), 4,75 (dd, J = 6,9, 6,0 Hz, 2H), 4,21 - 4,12 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 247 (m -H)-.
ropano-1-carboxamida
propanocarboxílico (53 mg, 0,213 mmol) del Ejemplo I-a hidrocloruro (82 mg, 0,427 mmol) y N,N-dimetilpiridinmL) se añadió quinolina-5-sulfonamida (50 mg, 0,240 ras. La reacción se apagó con 0,5 mL de en HCl acuoso uestos acuosos/orgánicos con diclorometano. La capa preparativa en una columna Fenomenex® Luna® C8(2) de acetonitrilo (A) y se usó 0,1 % ácido trifluoroacético tos 10 % A, 0,5-7,0 minutos de gradiente lineal 10-95 % lineal 95-10 % A) para proporcionar el compuesto del Hz, cloroformo-C) 5 ppm 9,23 - 9,08 (m, 2H), 8,66 - 8,44 J = 8,8, 4,5 Hz, 1h ), 7,47 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,23 6,1 Hz, 2H), 4,96 - 4,88 (m, 0H), 4,73 (t, J = 6,4 Hz, 2H), H), 3,65 (s, 3H), 1,51 (q, J = 4,2 Hz, 2h ), 1,04 (q, J = 4,3
ano-1 -carboxamida
droxilamina hidrocloruro (1,680 g, 24,17 mmol) y acetato (8 mL) se agitó a temperatura ambiente por 15 horas. El 500 mL de metil terc-butil éter y se lavó con 50 mL de os compuestos orgánicos se secaron sobre sulfato de uesto del título. MS (ESI+) m/z 228, 230 Doblete de Br
5,17 g, 22,67 mmol) del Ejemplo I-91A y N-etil-N-ano anhidro (227 mL) a temperatura ambiente se añadió ilo (3,53 mL, 45,3 mmol) en 20 mL de tetrahidrofurano mbiente por 1 hora, 1,8-diazabiciclo[5,4.0]undec-7-ene agitando a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla e, se concentró al vacío y se purificó usando un cartucho nos para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR , 7,23 (td, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,13 - 7,06 (m, 1H), 6,73 ) m/z (M+H)+.
Ejemplo I-91C
4-bromo-2-metil-1 H-indol
Una solución de 2-(2-bromofenil)-3-metil-2H-azirina (1, calentó a 170 °C durante toda la noche. La mezcla de re con 0-100 % de acetato de etilo/hexanos para proporci 5 ppm 8,01 (s, 1H), 7,29 - 7,22 (m, 2H), 6,99 (t, J = 7,8 MS (ESI-) m/z 208 (M-H)-.
Ejemplo I-91D
2-metil-1 H-indol-4-sulfonamida
Una solución de 4-bromo-2-metil-1H-indol (0,978 g, 4,6 dio-1,4-disulfinato (0,671 g, 2,79
dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio(II), 0,165 g, 0,23 2-amina (2,439 mL, 13,97 mmol) se roció con nitrógen reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró A la solución se añadió 40 mL de agua, seguido por ace (0,632 g, 5,59 mmol). La mezcla se agitó a temperatura g, 5,59 mmol) y ácido (aminooxi)sulfónico (0,632 g, 5,5 añadió para hacer la mezcla de reacción más básica, adicional. Una hora después, el solvente se redujo en etilo. Los compuestos orgánicos combinados se secaro al vacío. El material crudo se purificó usando un cart solvente de etilo/hexanos para proporcionar el compu 11,32 (s, 1H), 7,45 (dt, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,39 (dd, J (dt, J = 2,0, 1,0 Hz, 1H), 2,39 (d, J = 0,8 Hz, 3H). MS (E
Ejemplo I-91E
1 -(2-etoxi-5-metilfenil)-W-(2-metil-1 H-indol-4-sulfonil)cicl
A una solución de ácido 1-(2-etoxi-5-metilfenil)ciclopro ((etilimino)metileno)-W3,W3-dimetilpropano-1,3-diamina (36,6 mg, 0,300 mmol) en diclorometano anhidro (1 m mmol) del Ejemplo I-91D. La reacción se agitó a temper acuoso. El material crudo se purificó usando a 1 2 metanol/diclorometano y el producto resultante se tritur NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-Ca) 5 ppm 11,42 (s, 1H Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04 - 7,00 (m, 1H), 6 2,0, 0,9 Hz, 1H), 3,75 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,39 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,89 (q, J = 4,4 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z
Ejemplo I-92
W-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(2-metilpr
A una solución de ácido 1-(5-isobutoxi-2-metoxi-4 ((etilimino)metileno)-W3-W3-dimetilpropano-1,3-diamina amina (24 mg, 0,196 mmol) en diclorometano anhidro (1 0,155 mmol) del Ejemplo I-87D. La reacción se agitó a apagó con 0,2 mL de HCl acuoso y se purificó usando u % de acetato de etilo/hexanos durante 20 minutos p isobutoxi-2-metoxipiridin-4-il)ciclopropanocarboxamida. metoxipiridin-4-il)ciclopropanocarboxamida se disolvió corriente de burbujeo con nitrógeno a través de, cloridotris(trifenilfosfano)rodio(I), 3,2 mg, 3,46 |_imol).
RhCl(PPh3)3 (1 mg) y se continuó agitando con cale precipitado resultante se trituró con éter. El precipitad columna Fenomenex® Luna® C8(2) 5 |_im 100A AXIA™ se usó 0,1 % ácido trifluoroacético en agua (B), a una t minutos de gradiente lineal 10-95 % A, 7,0-10,0 minut para proporcionar el compuesto del título como una sal Ca) 5 ppm 8,78 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 7,0, 1,8 8,24 mmol) del Ejemplo I-91B en o-xileno (27,5 mL) se n se purificó usando un cartucho de 80 g de gel de sílice l compuesto del título. 1H NMR (501 MHz, cloroformo-d) ), 6,32 (dq, J = 2,2, 1,0 Hz, 1H), 2,48 (d, J = 0,9 Hz, 3H).
ol) del Ejemplo I-91C, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano-1,4-mol), PdCl2(AmPhos)2 (bis(di-íerc-butil(4-ol) en 2-propanol (23,28 mL) y W-etil-W-isopropilpropane calentó a 75 °C durante toda la noche. La mezcla de dar 1-(íerc-butoxicarbonil)-1H-indazol-4-sulfinato crudo. e sodio (0,458 g, 5,59 mmol) y ácido (aminooxi)sulfónico ente por 72 horas. Se añadieron acetato de sodio (0,458 ol) adicional. Después 4 horas, base de Hunig (2 mL) se añadió ácido (aminooxi)sulfónico (0,632 g, 5,59 mmol) en y la mezcla se extrajo con 2 x 200 mL de acetato de re sulfato de sodio, se filtraron, y el solvente se eliminó de 40 g de gel de sílice con un acetato de sistema de el título. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-Ca) 5 ppm , 0,9 Hz, 1H), 7,12 (s, 2H), 7,06 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,52 /z 208 (M-H)-.
ano-1 -carboxamida
arboxílico (60 mg, 0,272 mmol) del Ejemplo I-89B, W1-loruro (104 mg, 0,545 mmol) y W,W-dimetilpiridin-4-amina añadió 2-metil-1H-indol-4-sulfonamida (57,3 mg, 0,272 ambiente por 15 horas y se apagó con 0,5 mL de en HCl tucho de gel de sílice con un gradiente de 0-10 % metanol para proporcionar el compuesto del título. 1H 52 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 7,7, 0,9 , J = 2,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,42 (dt, J = , 3H), 2,19 (s, 3H), 1,21 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 0,94 (t, J = H)+.
piridin-4-il]ciclopropano-1-carboxamida
l)ciclopropanocarboxílico (33 mg, 0,124 mmol), W1-cloruro (47,7 mg, 0,249 mmol) y W,W-dimetilpiridin-4-se añadió 2-(dialilamino)quinolina-5-sulfonamida (47 mg, eratura ambiente durante toda la noche. La reacción se tucho de 12 g de gel de sílice con un gradiente de 5-100 roporcionar W-((2-(dialilamino)quinoln-5-il)sulfonil)-1-(5-W-((2-(dialilamino)quinolin-5-il)sulfonil)-1-(5-isobutoxi-2-anol (0,5 mL) y agua (0,5 mL), se desgasificó con una trató con RhCl(PPh3)3 (Catalizador de Wilkinson, cción se agitó a 100 °C. Después 4 horas, se añadió nto durante toda la noche. La reacción se enfrió y el purificó por HPLC de fase inversa preparativa en una m x 150 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y e flujo de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos 10 % A, 0,5-7,0 % A, 10,0-12,0 minutos de gradiente lineal 95-10 % A) ido trifluoroacético. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-H), 7,94 - 7,82 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,14 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,44 (d, J = 6,4 Hz, 2H), (q, J = 4,5 Hz, 2H), 0,68 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ESI+)
Ejemplo I-93
1-{5-metil-2-[(oxetan-3-il)oxi]fenil}-W-(quinolina-5-sulfonil)
Ejemplo I-93A
3-(2-bromo-4-metilfenoxi)oxetano
A 2-bromo-4-metilfenol (1,3 mL, 10,63 mmol) en W,W-di g, 21,25 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se a 3-bromooxetano (2,91 g, 21,25 mmol) en forma de gotas Se añadió acetato de etilo (100 mL) y la reacción se filtr Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con concentraron. El residuo se purificó mediante cromatog acetato de etilo en heptano a 0-40 % gradiente para cloroformo-d) 5 ppm 7,40 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,01 (dd, Hz, 1H), 4,97 (dd, J = 7,4, 6,2 Hz, 2H), 4,87 - 4,81 (m, 2
Ejemplo I-93B
metil 1-(5-metil-2-(oxetan-3-iloxi)fenil)ciclopropanocarbo
A una solución de 3-(2-bromo-4-metilfenoxi)oxetano (1, mL) se añadió bis(dibencilidenoacetona)paladio (0,082 butilfosfino)ferroceno) (0,101 g, 0,142 mmol). Se burbuj minutos, luego a 0,54M solución de bromuro de (1-(me 14,18 mmol) se añadió en forma de gotas durante 5 minu La reacción se apagó con cloruro de amonio acuoso sa las capas se separaron. La capa orgánica se filtró y se co rápida, eluyendo en un cartucho de 80 g de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 J = 8,2, 2,3, 0,8 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,28 -= 6,9, 5,2, 0,8 Hz, 2H), 3,65 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 2,28 (d, 2H). MS (APCI+) m/z 263 (M+H)+.
Ejemplo I-93C
ácido 1-(5-metil-2-(oxetan-3-iloxi)fenil)ciclopropanocarbo
Metil 1-(5-metil-2-(oxetan-3-iloxi)fenil)ciclopropanocarbo tetrahidrofurano (5 mL) y metanol (5 mL) y agua (5 mL). L y se agitó a 50 °C por 16 horas. La reacción se redu cuidadosamente con HCl concentrado acuoso (~ 4 mL, resultante se agitó vigorosamente y se filtró. El material la noche para proporcionar el compuesto del título. 1H N 2,2 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 4,74 (dd, J = 7,2, 5,3 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,68 (q, J = 4,
Ejemplo I-93D
1-{5-metil-2-[(oxetan-3-il)oxi]fenil}-W-(quinolina-5-sulfonil)
A una solución de ácido 1-(5-metil-2-(oxetan-3-iloxi)fenil 93C, W1-((etilimino)metileno)-W3,W3-dimetilpropano-1,3-di 4-amina (33 mg, 0,270 mmol) en diclorometano anhidr mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente por crudo se purificó usando un cartucho de 12 g de gel de producto resultante se trituró con éter luego metanol pa cloroformo-d) 5 ppm 9,05 (dd, J = 4,1, 1,6 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,87 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,96 Hz, 2h ), 2,31 (s, 3H), 1,54 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 1,05 (q, J (dt, J = 13,2, 6,6 Hz, 1H), 1,29 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,02 1 (m H)+.
propano-1-carboxamida
rmamida (10 mL) se añadió carbonato de potasio (2,94 temperatura ambiente por 10 minutos antes de añadir reacción se calentó a 50 °C por 72 horas con agitación. material se lavó con acetato de etilo (50 mL) dos veces. y salmuera, se secaron sobre MgSO4 , se filtraron, y se en un cartucho de 80 g de gel de sílice, eluyendo con orcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, 3, 2,1 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,21 (p, J = 5,7 28 (s, 3h ).
, 7,09 mmol) del Ejemplo I-93A en tetrahidrofurano (6 ,142 mmol) y Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-tercrógeno a través de la solución por aproximadamente 3 arbonil)ciclopropil)zinc(II) en tetrahidrofurano (26,3 mL, a reacción se agitó por 3 horas a temperatura ambiente. o (50mL), se diluyó con metil terc-butil éter (400 mL), y ró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía 0-50 % de acetato de etilo/hexanos durante 40 minutos cloroformo-d) 5 ppm 7,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,00 (ddt, (m, 1H), 4,95 (ddt, J = 6,9, 6,1, 0,8 Hz, 2H), 4,70 (ddt, J 7 Hz, 3H), 1,63 (qd, J = 4,0, 0,6 Hz, 2H), 1,18 - 1,11 (m,
(1,84 g, 7,01 mmol) del Ejemplo I-93B se disolvió en zcla se trató con hidróxido de sodio (1,922 g, 48,1 mmol) volumen, se enfrió en un baño de hielo y se apagó luyó con hielo) hasta que el pH se acidificó. La lechada ó con agua y se secó en un horno al vacío durante toda 400 MHz, cloroformo-d) 5 ppm 9,66 (s, 1H), 7,06 (d, J = z, 1H), 5,22 (p, J = 5,7 Hz, 1H), 4,95 (t, J = 6,6 Hz, 2H), , 2H), 1,21 (q, J = 4,1 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 247 (M-H)-
propano-1-carboxamida
propanocarboxílico (66 mg, 0,266 mmol) del Ejemplo I-a hidrocloruro (114 mg, 0,595 mmol) y W,W-dimetilpiridin-L) se añadió quinolina-5-sulfonamida (55,4 mg, 0,266 ras y se apagó con 0,3 mL de en HCl acuoso. El material con un gradiente de 0-10 % metanol/diclorometano y el oporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, = 8,9, 1,2 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), = 5,5 Hz, 1h ), 4,80 - 4,69 (m, 2H), 4,41 (dd, J = 7,4, 5,1 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 437 (M-H)-.
Ejemplo I-94
1-[5-etil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(1R-indazol-4-su El Ejemplo 1-94 se preparó como se describió en el E il)ciclopropano-1-carboxílico por el Ejemplo I-26B. 1H N (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,98 - 7,92 (m, 1H), 7,90 (d, J = 2,3 7,43 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,61 - 2 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,06 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 0,71 (d, J = Ejemplo I-95
1-(2-{[(2R)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-metilfenil)-N-(quin Ejemplo I-95A
(R)-2-bromo-1-((1-metoxipropan-2-il)oxi)-4-metilbencen En un frasco de 100 mL se añadió 2-bromo-4-metilfenol tetrahidrofurano (23,02 mL). La mezcla se agitó bre (diisopropil azodicarboxilato, 1,433 mL, 7,37 mmol) se nitrógeno a temperatura ambiente. (S)-1-Metoxipropansolución. La mezcla de reacción se agitó por 16 horas reducida y el material crudo se purificó por gel de sílice 30 %) para proporcionar el compuesto del título. 1H NM 7,06 - 6,97 (m, 1H), 6,89 (dd, J = 8,3, 5,5 Hz, 1H), 4,46 (dd, J = 10,3, 4,7 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 0,6 Hz, 3H), 2,26 Ejemplo I-95B
(R)-metil 1 -(2-((1 -metoxipropan-2-il)oxi)-5-metilfenil)ciclo A una solución de (R)-2-bromo-1-((1-metoxipropan-2-il) en tetrahidrofurano (4 mL) se añadió bis(dibencilideno pentafenil-1'-(di-terc-butilfosfino)ferroceno) (0,019 g, 0,0 aproximadamente 3 minutos, luego a 0,54 M (metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(II) (5,00 mL, 2,70 mmol) se agitó por 5 horas a temperatura ambiente y se aña temperatura ambiente por 16 horas. La reacción se apa con metil terc-butil éter (200 mL), y las capas se separar y se concentró al vacío. El material crudo se purificó me de gel de sílice con 0-50 % de acetato de etilo/hexanos 1H NMR (501 MHz, cloroformo-C) 5 ppm 7,08 - 6,99 (m, 3H), 3,59 (dd, J = 10,2, 5,7 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 10,2, 5, (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,16 - 1,09 (m, 2H).
Ejemplo I-95C
ácido (R)-1-(2-((1-metoxipropan-2-il)oxi)-5-metilfenil)cicl (R)-Metil 1-(2-((1-metoxipropan-2-il)oxi)-5-metilfenil)ciclo se disolvió en tetrahidrofurano (1 mL), metanol (1 mL), y g, 4,63 mmol) y se agitó a 70 °C por 45 minutos. La re cuidadosamente se apagó con HCl concentrado acuoso se acidificó. El material resultante se agitó vigorosame azeotropizó con tolueno para proporcionar el compuest 1H), 7,03 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,84 - 6,74 (m, 1H), 4,55 (dd, J = 10,2, 4,7 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,6 Hz, 1H), 1,11 - 1,02 (m, 1H). MS (ESI-) m/z 263 (M-H)-. Ejemplo I-95D
1-(2-{[(2R)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-metilfenil)-N-(quin A una solución de ácido (R)-1-(2-((1-metoxipropan-2-il) del Ejemplo I-95C, N1-((etilimino)metileno)-N,N-dimetilp ciclopropano-1-carboxamida
o 1-26, sustituyendo ácido 1-(5-etil-2-isobutoxipiridin-3-00 MHz, dimetilsulfóxido-cfe:D2O = 9:1 (v/v)) 5 ppm 8,35 ), 7,74 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,4, 7,3 Hz, 1H), , 2H), 1,52 - 1,40 (m, 1h ), 1,37 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,20 , 6H). MS (APCI) m/z 443,0 (M+H)+.
-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
7 g, 4,60 mmol) y trifenilfosfina (1,932 g, 7,37 mmol) en nte a temperatura ambiente, bajo nitrógeno, y DIAD ió a la mezcla. La mezcla se agitó brevemente bajo 0,415 g, 4,60 mmol) se añadió en forma de gotas a la peratura ambiente. El solvente se eliminó bajo presión tografía eluyendo con acetato de etilo en heptanos (0 a MHz, cloroformo-C) 5 ppm 7,34 (dt, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H), J = 6,2, 4,8 Hz, 1H), 3,63 (dd, J = 10,4, 5,9 Hz, 1H), 3,51 = 0,8 Hz, 3H), 1,36 - 1,30 (m, 3H).
nocarboxilato
-metilbenceno (0,350 g, 1,351 mmol) del Ejemplo I-95A a)paladio (0,016 g, 0,027 mmol) y Q-Phos (1,2,3,4,5-mol). Se burbujeó nitrógeno a través de la solución por lución en tetrahidrofurano de bromuro de (1-adió en forma de gotas durante 5 minutos. La reacción mL adicional reactivo de ZnBr y la reacción se agitó a n cloruro de amonio acuoso saturado (25mL), se diluyó a capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró cromatografía rápida, eluyendo en un cartucho de 24 g te 20 minutos para proporcionar el compuesto del título. ,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,56 (h, J = 5,9 Hz, 1H), 3,62 (s, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,61 - 1,57 (m, 2h ), 1,29
anocarboxílico
nocarboxilato (0,251 g, 0,902 mmol) del Ejemplo I-95B (1 mL). La mezcla se trató con hidróxido de sodio (0,185 se redujo en volumen, se enfrió en un baño de hielo y ximadamente 4 mL, se diluyó con hielo) hasta que el pH el agua se decantó. El material se lavó con agua y se título. 1H NMR (500 MHz, cloroformo-C) 5 ppm 8,13 (s, = 6,3, 4,8 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 10,2, 6,1 Hz, 1h ), 3,43 6 (m, 2H), 1,26 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,18 (dt, J = 8,5, 2,5
-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
-metilfenil)ciclopropanocarboxílico (59 mg, 0,223 mmol) o-1,3-diamina hidrocloruro (96 mg, 0,501 mmol) y N,N- dimetilpiridin-4-amina (28 mg, 0,229 mmol) en diclorome mg, 0,223 mmol). La reacción se agitó a temperatura am El material crudo se purificó usando un cartucho
metanol/diclorometano y el producto resultante tritura proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, J = 8,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,49 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,14 (ddd, J = 1H), 4,56 (pd, J = 6,2, 4,5 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 10,1,6,1 - 1,45 (m, 1h ), 1,45 - 1,36 (m, 1H), 1,24 (d, J = 6,2 Hz, 3
Ejemplo I-96
N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-[5-metil-2-(2-metilprop
Ejemplo I-96A
N-((2-(dialilamino)quinolin-5-il)sulfonil)-1-(2-isobutoxi-5-
A una solución de ácido 1-(2-isobutoxi-5-metilpiridi ((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina h (20 mg, 0,164 mmol) en diclorometano anhidro (1 mL) se mmol) del Ejemplo I-87D. La reacción se agitó a tempe mL de HCl acuoso y se purificó usando un cartucho de de etilo/hexanos durante 20 minutos para proporcionar e
Ejemplo I-96B
N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-[5-metil-2-(2-metilprop
Una solución de etanol (0,5 mL) y agua (0,5 mL) se desg mezcla se añadió a una mezcla de N-((2-(d il)ciclopropanocarboxamida (73 mg, 0,137 mmol) de cloridotris(trifenilfosfano)rodio(I), 4,3 mg, 4,65 |_imol) baj reacción se enfrió y se filtró y el material resultante se p Fenomenex® Luna® C8(2) 5 |_im 100A AXIA™ (30 mm ácido trifluoroacético en agua (B), a una tasa de flujo gradiente lineal 10-95 % A, 7,0-10,0 minutos 95 % proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz (d, J = 9,9 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 6,9, 1,8 Hz, 1H), 7,93 -Hz, 1H), 7,12 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 6,5 Hz, 2H) 2H), 0,97 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,67 (d, J = 6,7 Hz, 6H). M
Ejemplo I-97
N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(propan-2-il
A una solución de ácido 1-(2-isopropoxi-5-metilpirid ((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina h (25 mg, 0,205 mmol) en diclorometano anhidro (1 mL) se mmol) del Ejemplo I-87D. La reacción se agitó a tempe mL de HCl acuoso y se purificó usando un cartucho de de etilo/hexanos durante 20 minutos para proporcio metilpiridin-3-il)ciclopropanocarboxamida. El N-((2-(di il)ciclopropanocarboxamida se combinó con RhCl(PPh3) 3,2 mg, 3,46 |_imol) en a solución desgasificada de eta calentó a 100 °C por 4 horas. La reacción se enfrió y s inversa preparativa en una columna Fenomenex® Luna gradiente de acetonitrilo (A) y se usó 0,1 % ácido trifluor 0,5 minutos 10 % A, 0,5-7,0 minutos de gradiente lineal gradiente lineal 95-10 % A) para proporcionar el compu (501 MHz, dimetilsulfóxido-C6) 5 ppm 11,73 (s, 1H), 9,0 1H), 7,95 - 7,88 (m, 2H), 7,87 (dd, J = 2,3, 1,0 Hz, 1H), 7 = 6,1 Hz, 1 h ), 2,18 (s, 3H), 1,27 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,07 441 (M+H)+.
anhidro (1 mL) se añadió quinolina-5-sulfonamida (46,5 por 16 horas y se apagó con 0,3 mL de en HCl acuoso. g de gel de sílice con un gradiente de 0-10 % on éter luego a pequeña cantidad de metanol para ormo-C) 5 ppm 8,99 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,76 (ddd, z, 1H), 8,38 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,5, ,3, 0,8 Hz, 1H), 6,94 - 6,92 (m, 1H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,40 - 3,36 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,53 ,00 (td, J = 3,7, 2,2 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 437 (M-h )-.
idin-3-il]ciclopropano-1-carboxamida
ridin-3-il)ciclopropanocarboxamida
ciclopropanocarboxílico (35 mg, 0,140 mmol), N1-oruro (65 mg, 0,339 mmol) y N,N-dimetilpiridin-4-amina ió 2-(dialilamino)quinolina-5-sulfonamida (52 mg, 0,171 ambiente por 16 horas. La reacción se apagó con 0,3 e gel de sílice con un gradiente de 5-100 % de acetato puesto del título. MS (APCI+) m/z 535 (M+H)+.
idin-3-il]ciclopropano-1-carboxamida
ó burbujeando nitrógeno a través de por 15 minutos. La ino)quinolin-5-il)sulfonil)-1-(2-isobutoxi-5-metilpiridin-3-mplo I-96A y RhCl(PPh3)3 (Catalizador Wilkinson's, geno. La reacción se calentó a 100 °C por 4 horas. La por HPLC de fase inversa preparativa en una columna 0 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y 0,1 % mL/minuto (0-0,5 minutos 10 % A, 0,5-7,0 minutos de ,0-12,0 minutos de gradiente lineal 95-10 % A) para etilsulfóxido-C6) 5 ppm 11,75 (s, 1H), 8,84 (s, 2h ), 8,79 (m, 2H), 7,82 (dd, J = 2,3, 1,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,3 (s, 3H), 1,41 (hept, J = 6,6 Hz, 1H), 1,31 (q, J = 4,3 Hz, CI+) m/z 455 (M+H)+.
iridin-3-il}ciclopropano-1-carboxamida
l)ciclopropanocarboxílico (35 mg, 0,149 mmol), N1-oruro (65 mg, 0,339 mmol) y N,N-dimetilpiridin-4-amina ió 2-(dialilamino)quinolina-5-sulfonamida (47 mg, 0,155 ambiente por 15 horas. La reacción se apagó con 0,3 e gel de sílice con un gradiente de 5-100 % de acetato -((2-(dialilamino)quinoln-5-il)sulfonil)-1-(2-isopropoxi-5-ino)quinolin-5-il)sulfonil)-1-(2-isopropoxi-5-metilpiridin-3-talizador de Wilkinson, cloridotris(trifenilfosfano)rodio(I), ,5 mL) y agua (0,5 mL) bajo nitrógeno. La reacción se ó y el material resultante se purificó por HPLC de fase (2) 5 |_im 100A AXIA™ (30 mm x 15 0 mm). Se usó un ico en agua (B), a una tasa de flujo de 50 mL/minuto (0­ 5 % A, 7,0-10,0 minutos 95 % A, 10,0-12,0 minutos de el título como una sal de ácido trifluoroacético. 1H NMR H), 8,91 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 6,9, 1,9 Hz, , J = 2,3 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 5,06 (hept, J = 6,1 Hz, 6H), 0,99 (q, J = 4,4 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z Ejemplo I-98
N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-[5-etil-2-(2-metilpropox
A una solución de ácido 1-(5-etil-2-isobutoxipiridin ((etilimino)metileno)-W3,W3-dimetilpropano-1,3-diamina hi (25 mg, 0,205 mmol) en diclorometano anhidro (1 mL) se mmol) del Ejemplo I-87D. La reacción se agitó a tempe mL de HCl acuoso y se purificó usando un cartucho de de etilo/hexanos durante 20 minutos para pro isobutoxipiridin-3-il)ciclopropanocarboxamida. El N-((2-il)ciclopropanocarboxamida se combinó con RhCl(PPh3) 3,2 mg, 3,46 |_imol) en una solución desgasificada de e calentó hasta 100 °C por 4 horas. La reacción se enfrió y inversa preparativa en una columna Fenomenex® Luna gradiente de acetonitrilo (A) y se usó 0,1 % ácido trifluor 0,5 minutos 10 % A, 0,5-7,0 minutos de gradiente lineal gradiente lineal 95-10 % A) para proporcionar el compu (501 MHz, dimetilsulfóxido-cfe) 5 ppm 11,49 (s, 1H), 8,8 1H), 7,93 - 7,86 (m, 2H), 7,85 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,39 (d 2h ), 2,55 - 2,50 (m, 2H), 1,42 (hept, J = 6,6 Hz, 1H), 1,3 Hz, 2H), 0,68 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (APCI+) m/z 469 (
Ejemplo I-99
1-[2-etoxi-5-(2-etoxipropan-2-il)fenil]-W-(quinolina-5-sulfo
A una solución de ácido 1-(2-etoxi-5-(2-etoxipropan-2-il)f I-103E, N1-((etilimino)metileno)-W3,W3-dimetilpropano-1, dimetilpiridin-4-amina (27,6 mg, 0,226 mmol) en diclorom mg, 0,205 mmol). Después 16 horas, la reacción se ap concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cro con un gradiente de 0-10 % metanol/diclorometano dura metanol (0,5 mL) y se filtró para proporcionar el compu 11,48 (s, 1H), 9,05 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 7,93 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,8, 4,1 Hz, 1H), 7, J = 8,5 Hz, 1H), 3,64 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,12 (q, J = 7,0 Hz, 3H), 0,94 (q, J = 4,6 Hz, 2H), 0,74 (t, J = 6,9 Hz, 3H)
Ejemplo I-100
1- [2-(difluorometoxi)-5-metilfenil]-W-(quinolina-5-sulfoni
Ejemplo I-100A
2- bromo-4-cloro-1-(difluorometoxi)benceno
2-Bromo-4-clorofenol (3,82 g, 18,4 mmol) se disolvió en <-25 °C en un baño de acetona-hielo seco y se añadió seguido por adición en forma de gotas de potasio hidróx se mantuvo por debajo de -15 °C. Después de la adició minutos adicionales y se calentó hasta temperatura am tres veces con agua, una vez con salmuera, y se conce eluyendo con 0-10 % de acetato de etilo/heptanos dura NMR (500 MHz, cloroformo-C) 5 ppm 7,67 (d, J = 2,5 Hz 1H), 6,55 (t, J = 73,0 Hz, 1H).
Ejemplo I-100B
metil 1-(5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil)ciclopropanocarbo
A una solución de 2-bromo-4-cloro-1-(difluorometoxi) tetrahidrofurano (10 mL) se añadió bis(dibencilidenoa pentafenil-1'-(di-íerc-butilfosfino)ferroceno) (0,049 g, 0,0 aproximadamente 3 minutos, y a 0,54 M
(metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(II) (12,76 mL, 6,89 mmol) din-3-il]ciclopropano-1-carboxamida
)ciclopropanocarboxílico (35 mg, 0,133 mmol), N1-loruro (58 mg, 0,303 mmol) y W,W-dimetilpiridin-4-amina dió 2-(dialilamino)quinolina-5-sulfonamida (46 mg, 0,152 a ambiente por 15 horas. La reacción se apagó con 0,2 de gel de sílice con un gradiente de 5-100 % de acetato ionar W-((2-(dialilamino)quinolin-5-il)sulfonil)-1-(5-etil-2-ilamino)quinolin-5-il)sulfonil)-1-(5-etil-2-isobutoxipiridin-3-talizador de Wilkinson, cloridotris(trifenilfosfano)rodio(I), l (0,5 mL) y agua (0,5 mL) bajo nitrógeno. La reacción se filtró y el material resultante se purificó por HPLC de fase 8(2) 5 |_im 100A AXIA™ (30 mm x 150 mm). Se usó un tico en agua (B), a una tasa de flujo de 50 mL/minuto (0­ 95 % A, 7,0-10,0 minutos 95 % A, 10,0-12,0 minutos de del título como una sal de ácido trifluoroacético. 1H NMR 2H), 8,80 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 7,2, 1,7 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 6,5 Hz, J = 4,3 Hz, 2H), 1,16 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,01 (q, J = 4,4 .
iclopropano-1-carboxamida
ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,205 mmol) del Ejemplo amina hidrocloruro (79 mg, 0,410 mmol) y N,N-o anhidro (1 mL) se añadió quinolina-5-sulfonamida (42,7 con 1 mL de ácido cítrico acuoso y la capa orgánica se grafía en un cartucho de 10 g de gel de sílice, eluyendo n periodo de 10 minutos. El material crudo se trituró con del título. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-C6) 5 ppm z, 1H), 8,34 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 7,6 Hz, 1H), dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,77 (d, 2H), 1,42 (s, 6H), 1,33 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,03 (t, J = 6,9 (ESI-) m/z 481 (M-H)-.
lopropano-1-carboxamida
onitrilo (92 mL). La suspensión resultante se enfrió hasta tilo (bromodifluorometil)fosfonato (4,91 mL, 27,6 mmol), (20,66 g, 368 mmol) a una tasa en la que la temperatura completó (<5 minutos), la reacción se agitó por unos 15 e. La reacción se diluyó con metil íerc-butil éter, se lavó El material crudo se purificó gel de sílice cromatografía, 0 minutos para proporcionar el compuesto del título. 1H ), 7,34 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,21 (dt, J = 8,7, 0,9 Hz,
o
ceno (0,887 g, 3,45 mmol) del Ejemplo I-100A en a)paladio (0,040 g, 0,069 mmol) y Q-Phos (1,2,3,4,5-mol). Se burbujeó nitrógeno a través de la solución por ción en tetrahidrofurano de bromuro de (1-añadió en forma de gotas durante 5 minutos. La reacción se agitó por 15 horas a temperatura ambiente. La reacció se diluyó con metil íerc-butil éter (200 mL), y las capas se se filtró y se concentró al vacío para dar a material crudo un cartucho de 24 g de gel de sílice con 0-50 % de acet compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 5 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 1,72 - 1,65 (m, 2H), 1,22 - 1,13 (m,
Ejemplo I-100C
metil 1-(2-(difluorometoxi)-5-metilfenil)ciclopropanocarbo
Una solución de metil 1-(5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil)c 100B y PEPPSI IPentCl (17 mg, 0,020 mmol) en tetra Dimetilzinc (1,880 mL, 1,880 mmol), 1 M en tetrahidrofu añadió solución de dimetilzinc (1mL, 1 mmol) adicional. ambiente. La reacción se calentó hasta 50 °C. Después de amonio acuoso saturado, y se diluyó con 150 mL de se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de s purificó usando un cartucho de 12 g de gel de sílice con 20 minutos para proporcionar el compuesto del título. 1H Hz, 2H), 7,02 (dt, J = 8,8, 1,0 Hz, 1H), 6,44 (td, J = 74,5 I , 18 (q, J = 4,3 Hz, 2H).
Ejemplo I-100D
1-[2-(difluorometoxi)-5-metilfenil]-W-(quinolina-5-sulfonil)
A una solución de ácido 1-(2-(difluorometoxi)-5-metilfenil 100C, W1-((etilimino)metileno)-W3, W3-dimetilpropano-1,3-4-amina (29,3 mg, 0,239 mmol) en diclorometano anhid mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente por y se extrajo con diclorometano (3 x 1 mL). Los extractos fase inversa preparativa en una columna Fenomenex® un gradiente de acetonitrilo (A) y se usó 0,1 % ácido trifl (0-0,5 minutos 10 % A, 0,5-7,0 minutos de gradiente line gradiente lineal 95-10 % A) para proporcionar el compue (400 MHz, dimetilsulfóxido-cfe) 5 ppm 11,64 (s, 1H), 9,03 (dt, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,14 - 7,09 (m, 1H), 7,06 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,91 (d, J = = 4,5 Hz, 2H), 1,03 (q, J = 4,6 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 43
Ejemplo 1-101
1-[2-etoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil]-W-(quinoli
Ejemplo I-101A
metil 2-(4-etoxifenil)-2-metilpropanoato
Una solución recientemente preparada de (1-metoxi-2-se realizó tratando una suspensión de zinc (5,42 g, 83 I I , 05 mmol) y tratando la solución a temperatura a metilpropanoato (10,0 g, 55,2 mmol) con agitación a t (2,132 mL, 14,62 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano ( íerc-butilfosfino)ferroceno) (0,208 g, 0,292 mmol) y bi solución preparada recientemente (1-metoxi-2-metil-1-ox en forma de gotas manteniendo una exoterma ligera de ambiente, se apagó con cloruro de amonio acuoso satu orgánica se concentró al vacío. El residuo se cargó direct 0-20 % de acetato de etilo/heptanos para proporcionar ppm 7,26 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4, (ESI+) m/z 222 (M+H)+.
Ejemplo I-101B
apagó con cloruro de amonio acuoso saturado (25 mL), raron. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se purificó mediante cromatografía rápida, eluyendo en etilo/hexanos durante 20 minutos para proporcionar el 7,29 - 7,25 (m, 2H), 7,12 - 7,04 (m, 1H), 6,45 (t, J = 73,8
opanocarboxilato (260 mg, 0,940 mmol) del Ejemplo I-furano (1 mL) se purgó con nitrógeno por 5 minutos. se añadió en forma de gotas. Después 30 minutos, se eacción se agitó durante toda la noche a temperatura s, la reacción se enfrió, se apagó con 15 mL de cloruro íerc-butil éter. Los compuestos orgánicos se separaron, se filtró, y se concentró al vacío. El material crudo se adiente de 5-50 % de acetato de etilo/hexanos durante (400 MHz, Cloroformo-d) 5 ppm 7,10 (dd, J = 6,4, 2,2 Hz, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,71 - 1,64 (m, 2H),
ropano-1-carboxamida
propanocarboxílico (58 mg, 0,239 mmol) del Ejemplo I-a hidrocloruro (92 mg, 0,479 mmol) y W,W-dimetilpiridinmL) se añadió quinolina-5-sulfonamida (70 mg, 0,336 as. La reacción se apagó con 0,3 mL de 1 N HCl acuoso ncentraron y el material crudo se purificó por HPLC de C8(2) 5 |_im 100A AXIA™ (30 mm x 15 0 mm). Se usó cético en agua (B), a una tasa de flujo de 50 mL/minuto 95 % A, 7,0-10,0 minutos 95 % A, 10,0-12,0 minutos de el título como una sal de ácido trifluoroacético. 1H NMR J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,98 (dt, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H), 8,31 dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), z, 1H), 6,71 (t, J = 74,4 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,34 (q, J H)-.
ulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
-oxopropan-2-il)zinc(II) bromuro (146 mL, 21,93 mmol) l) en tetrahidrofurano (153 mL) con bromo (0,569 mL, te con adición en forma de gotas de metil 2-bromo-2-ratura ambiente por 2 horas. 1-Bromo-4-etoxibenceno mL), y se añadieron Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(diencilidenoacetona)paladio (0,168 g, 0,292 mmol). La an-2-il)zinc(II) bromuro (146 mL, 21,93 mmol) se añadió °C. La reacción se agitó por 60 minutos a temperatura (0,5 mL), y se diluyó con metil íerc-butil éter. La capa te en una columna de 120 g gel de sílice y se eluyó con mpuesto del título. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 5 , J = 7,0 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 1,43 - 1,38 (m, 9H). MS metil 2-(3-bromo-4-etoxifenil)-2-metilpropanoato
Una solución de metil 2-(4-etoxifenil)-2-metilpropanoato mL) se trató con W-bromosuccinimida (1,135 g, 6,38 mm se diluyó con 200 mL de metil íerc-butil éter, y se apa orgánica se separó, se lavó con bicarbonato de sodio ac filtró, se concentró a ~ 20 mL, y se filtró nuevament cromatografía, eluyendo con acetato de etilo en heptan NMR (400 MHz, cloroformo-d) 5 ppm 7,51 (dd, J = 2,4, (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,65 (d, J = 0,6 Hz, 3H), 1,55 (s, 6H),
Ejemplo I-101C
2-(3-bromo-4-etoxifenil)-2-metilpropan-1-ol
A una solución enfriada (<5 °C) de metil 2-(3-bromo-4-et 101B en tetrahidrofurano (8,30 mL) se añadió una soluc tetrahidrofurano durante 10 minutos, manteniendo una t apagó por la adición de 1,5 mL de acetona, se diluyó c acuosa saturada hasta dos aparecieron dos capas claras. combinados se lavaron con salmuera, se secaron s proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz 8,6, 2,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,09 (q, J = 7, 1,04 - 0,85 (m, 1H).
Ejemplo I-101D
2-bromo-1 -etoxi-4-(1 -metoxi-2-metilpropan-2-il)benceno
A una solución fría (baño de hielo) de 2-(3-bromo-4-et 101C en tetrahidrofurano (8,05 mL) se añadió hidruro d una hora. Se añadió yodometano (0,501 mL, 8,05 mmol) se agitó por 16 horas. Se añadió agua lentamente para éter (30 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre por gel de sílice cromatografía eluyendo con acetato de del título. 1H NMR (500 MHz, cloroformo-d) 5 ppm 7,55 ( 8,6 Hz, 1H), 4,11 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,36 (s, 2H), 3,33
Ejemplo I-101E
metil 1-(2-etoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil)ciclo
A una solución de 2-bromo-1-etoxi-4-(1-metoxi-2-metilpr tetrahidrofurano (4 mL) se añadió bis(dibencilidenoac pentafenil-1'-(di-íerc-butilfosfino)ferroceno) (0,040 g, 0,0 aproximadamente 10 minutos. Una solución en tetrahid (0,45M, 12,38 mL, 5,57 mmol) se añadió en forma de g desde 19-23 °C. La reacción se agitó por 3 hora (metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(II) (12,38 mL, 5,57 mmol 16 horas. La reacción se apagó con cloruro de amonio (400mL). Los compuestos orgánicos se separaron, se la filtraron. El solvente se eliminó al vacío y el material crud con 0-50 % de acetato de etilo/hexanos durante 20 min MHz, cloroformo-d) 5 ppm 7,24 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 7,0 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,36 (s, 2H), 3,32 (s, 3H), 1,6 (q, J = 4,1 Hz, 2h ). MS (ESI+) m/z 307 (M+H)+.
Ejemplo I-101F
ácido 1-(2-etoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil)ciclo
Metil 1-(2-etoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil)ciclo se disolvió en tetrahidrofurano (4 mL), metanol (4 mL), y g, 14,23 mmol) y se agitó a 50 °C por 15 horas. L cuidadosamente se apagó con 2N ácido cítrico acuos resultante se agitó vigorosamente, la capa acuosa se el g, 6,07 mmol) del Ejemplo I-101A en acetonitrilo (20,24 e agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La reacción n 100 mL de 5 % solución acuosa de NaOH. La capa saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se l filtrado se concentró y se purificó por gel de sílice a 30 %) para proporcionar el compuesto del título. 1H , 1H), 7,29 - 7,17 (m, 1H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,08 (td, J = 7,0, 0,6 Hz, 3H).
il)-2-metilpropanoato (1,25 g, 4,15 mmol) del Ejemplo I-e 1 M hidruro de litio aluminio (2,91 mL, 2,91 mmol) en ratura interna <10 °C. Después 1 hora, y la reacción se etato de etilo y se agitó con 50 mL de sal de Rochelle apa acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para oformo-d) 5 ppm 7,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 2H), 3,57 (s, 2H), 1,46 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,30 (s, 6H),
il)-2-metilpropan-1-ol (1,1 g, 4,03 mmol) del Ejemplo I-io (0,242 g, 6,04 mmol) y la reacción se agitó a 5 °C por reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y ar la reacción y la solución se diluyó con metil íerc-butil to de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó en heptanos (0 a 20 %) para proporcionar el compuesto 2,4 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = ), 1,48 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,31 (s, 6H).
nocarboxilato
-2-il)benceno (0,80 g, 2,79 mmol) del Ejemplo I-101D en )paladio (0,032 g, 0,056 mmol) y Q-Phos (1,2,3,4,5-mol). Se burbujeó nitrógeno a través de la solución por no de bromuro de (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(II) urante 5 minutos y la temperatura lentamente aumentó emperatura ambiente, y se añadió bromuro de (1-ional y la reacción se agitó a temperatura ambiente por so saturado (50 mL) y se diluyó con metil íerc-butil éter con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se purificó, eluyendo en un cartucho de 40 g de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,04 (q, J = = 4,1 Hz, 2H), 1,37 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,31 (s, 6H), 1,12
nocarboxílico
nocarboxilato (0,843 g, 2,75 mmol) del Ejemplo I-101E (4 mL). La mezcla se trató con hidróxido de sodio (0,569 cción se concentró, se enfrió en un baño de hielo y roximadamente 8 mL) hasta el pH ~ 5. La emulsión , y la capa orgánica se lavó con agua (2 x 0,3 mL). La mezcla se secó mediante azeótropo con tolueno para cloroformo-d) 5 ppm 7,24 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,21 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,30 (s, 2H), 1,64 (q, J = 4,0 Hz, 2 2H). MS (ESI-) m/z 290,9 (M-H)-.
Ejemplo I-101G
1-[2-etoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil]-N-(quinolin
A una solución de ácido 1-(2-etoxi-5-(1-metoxi-2-metilpr del Ejemplo I-101F, N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetil dimetilpiridin-4-amina (30,1 mg, 0,246 mmol) en dicloro mg, 0,269 mmol). La reacción se agitó a temperatura am ácido cítrico acuoso y el residuo se purificó mediante cro con un gradiente de 0-10 % metanol/diclorometano dura dietiléter y se filtró para proporcionar el compuesto del tí 1H), 9,03 (dd, J = 4,1, 1,6 Hz, 1H), 8,94 (dt, J = 8,7, 1,1 H (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,18 ( 8,6 Hz, 1H), 3,60 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,28 (s, 2H), 3,20 Hz, 2H), 0,69 (t, J = 6,9 Hz, 3H). MS (ESI-) m/z 481 (M-
Ejemplo 1-102
1- [2-etoxi-5-(1-metoxiciclobutil)fenil]-N-(quinolina-5-sulf
Ejemplo I-102A
1 -(4-etoxifenil)ciclobutanol
A una solución fría (baño de hielo/NaCl) de 1M bromu ciclobutanona (3,25 g, 45,5 mmol) en forma de gotas, reacción se dejó para calentar lentamente hasta temper en un baño de hielo y se apagó con cloruro de amonio a (200 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre s crudo se purificó por gel de sílice cromatografía, eluy proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (501 MHz, 3,80 (s, 3H), 2,57 - 2,47 (m, 2H), 2,34 (tdd, J = 9,5, 7,7, 16,4, 11,2, 8,7, 7,7 Hz, 1H).
Ejemplo I-102B
1 -etoxi-4-(1-metoxiciclobutil)benceno
A una solución fría (baño de hielo) de 1-(4-etoxifenil tetrahidrofurano (91 mL) se añadió hidruro de sodio (3,0 añadió yodometano (6,23 mL, 100 mmol) y la reacción s horas. Se añadió agua lentamente para apagar la reacc La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de so se purificó por gel de sílice cromatografía, eluyendo con compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 5 Hz, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,44 - 2,26 (m, 4H), 1,92 (dtd, J = 3H).
Ejemplo I-102C
2- bromo-1 -etoxi-4-(1 -metoxiciclobutil)benceno
Una solución de 1-etoxi-4-(1-metoxiciclobutil)benceno (0 mL) se trató con NBS (N-bromosuccinimida, 0,426 g, 2, se calentó hasta 40 °C por 3 horas. La reacción se enfri íerc-butil éter, y se apagó con 10 mL de 5 % NaOH acuos saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtrado se concentró y se purificó por gel de sílice crom %) para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR ( (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,13 (q, (m, 1H), 1,73 - 1,58 (m, 2H), 1,49 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,4 orcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, = 2,5 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,05 (q, J = 7,0 ,38 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,30 (s, 6H), 1,17 (q, J = 4,1 Hz,
ulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
-2-il)fenil)ciclopropanocarboxílico (72 mg, 0,246 mmol) no-1,3-diamina hidrocloruro (94 mg, 0,493 mmol) y N,N-o anhidro (1 mL) se añadió quinolina-5-sulfonamida (56 e por 16 horas. La reacción se apagó con 0,2 mL de 2N grafía en un cartucho de 12 g de gel de sílice, eluyendo periodo de 20 minutos. El material crudo se trituró con 1H NMR (501 MHz, dimetilsulfóxido-cfe) 5 ppm 11,42 (s, ), 8,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 7,4 Hz, 1h ), 7,91 = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,71 (d, J = ), 1,30 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,20 (s, 6H), 0,93 (q, J = 4,4
iclopropano-1-carboxamida
(4-etoxifenil)magnesio (50 mL, 50,0 mmol) se añadió niendo la temperatura interna por debajo de 0 °C. La ambiente y se agitó por 5 horas. La reacción se enfrió o saturado (100 mL) y se diluyó con metil íerc-butil éter de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El material con acetato de etilo en heptanos (0 a 20 %) para formo-d) 5 ppm 7,44 - 7,37 (m, 2H), 6,92 - 6,85 (m, 2H), , 2H), 2,19 (s, 1H), 2,05 - 1,90 (m, 1H), 1,63 (dddd, J =
butanol (8,74 g, 45,5 mmol) del Ejemplo I-102A en 7 mmol) y la reacción se agitó a 5 °C por una hora. Se calentar hasta temperatura ambiente y se agitó por 18 la solución se diluyó con metil íerc-butil éter (300 mL). e filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo to de etilo en heptanos (0 a 20 %) para proporcionar el 7,37 - 7,29 (m, 2H), 6,93 - 6,85 (m, 2H), 4,04 (q, J = 7,0 9,1,4,6 Hz, 1H), 1,72 - 1,55 (m, 1H), 1,42 (t, J = 7,0 Hz,
, 2,278 mmol) del Ejemplo I-102B en acetonitrilo (7,59 mol), se agitó a temperatura ambiente por 18 horas, y ta temperatura ambiente, se diluyó con 20 mL de metil capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso se concentró hasta ~ 20 mL, y se filtró nuevamente. El fía, eluyendo con acetato de etilo en heptanos (0 a 30 Hz, cloroformo-d) 5 ppm 7,60 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,31 ,0 Hz, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,43 - 2,29 (m, 2H), 2,01 - 1,86 J = 6,9, 3,9 Hz, 1H).
Ejemplo I-102D
metil 1-(2-etoxi-5-(1-metoxicidobutil)fenil)cidopropanoc
A una solución de 2-bromo-1-etoxi-4-(1-metoxicidobu tetrahidrofurano (2 mL) se añadió bis(dibencilidenoac pentafenil-1'-(di-íerc-butilfosfino)ferroceno) (11,46 mg, 0 aproximadamente 10 minutos. A solución en tetrahidr (0,45 M, 4 mL, 1,800 mmol) se añadió en forma de go desde 19-23 °C. La reacción se agitó por 4 hor (metoxicarbonil)cidopropil)zinc(N) (2 mL, 0,90 mmol) a horas. La reacción se apagó con cloruro de amonio acu mL). Los compuestos orgánicos se separaron, se lav filtraron. El solvente se eliminó al vacío y el material cru % de acetato de etilo/hexanos durante 20 minutos pa cloroformo-d) 5 ppm 7,31 - 7,22 (m, 2H), 6,83 (d, J = 8, 2,44 - 2,29 (m, 4H), 1,94 (dtd, J = 11,1, 9,1,4,7 Hz, 1H) Hz, 3H), 1,13 (q, J = 4,1 Hz, 2H).
Ejemplo I-102E
ácido 1-(2-etoxi-5-(1-metoxiciclobutil)fenil)ciclopropanoc
Metil 1-(2-etoxi-5-(1-metoxiciclobutil)fenil)ciclopropanoc disolvió en tetrahidrofurano (1 mL), metanol (1 mL) y mmol) y se agitó a 70 °C por 2 horas. La mezcla d cuidadosamente se apagó con 2N ácido cítrico acuoso ( por filtración y el material se lavó con agua y se secó ba del título. 1H NMR (501 MHz, cloroformo-d) 5 ppm 11,4 J = 7,0 Hz, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,44 - 2,30 (m, 4H), 1,94 ( 6,9 Hz, 3H), 1,21 (q, J = 4,1 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 288
Ejemplo I-102F
1-[2-etoxi-5-(1-metoxiciclobutil)fenil]-N-(quinolina-5-sulf
A una solución de ácido 1-(2-etoxi-5-(1-metoxiciclobutil)f I-102E, N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1 dimetilpiridin-4-amina (30,3 mg, 0,248 mmol) en dicloro mg, 0,264 mmol). La reacción se agitó a temperatura a ácido cítrico acuoso y el residuo se purificó mediante cr con un gradiente de 0-10 % metanol/diclorometano dur dietiléter y se filtró para proporcionar el compuesto del t 1H), 9,01 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,91 (dt, J = 8,8, 1, 7,64 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, J = 7,0 Hz, 2h ), 2,78 (s, 3H), 2,34 - 2,11 (m, 4H), 1,81 ( 1,29 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,92 (q, J = 4,5 Hz, 2h ), 0,71 (t
Ejemplo 1-103
1-[2-etoxi-5-(2-etoxipropan-2-il)fenil]-N-(2-metilquinolina
Ejemplo I-103A
1 -(3-bromo-4-etoxifenil)etanona
A una solución de 1-(4-etoxifenil)etanona (10 g, 60,9 m mL, 63,9 mmol) en forma de gotas y la mezcla se agitó la reacción se diluyó con agua (20 mL), y se extrajo co mezcla se purificó en cartucho de 40 g de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (501 J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,21 (q, J = m/z 243 (M+h )+.
Ejemplo I-103B
ilato
nceno (230 mg, 0,807 mmol) del Ejemplo I-102C en )paladio (9,28 mg, 0,016 mmol) y Q-Phos (1,2,3,4,5-mmol). Se burbujeó nitrógeno a través de la solución por no de bromuro de (1-(metoxicarbonil)cidopropil)zinc(N) urante 5 minutos y la temperatura lentamente aumentó temperatura ambiente. Se añadió bromuro de (1-al y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 72 aturado (15 mL) y se diluyó con metil íerc-butil éter (100 con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se purificó en un cartucho de 24 g de gel de sílice con 0-50 oporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, 1H), 4,07 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), - 1,64 (m, 1H), 1,61 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 7,0
ílico
ilato (0,160 g, 0,526 mmol) del Ejemplo I-102D se (1 mL) y se trató con hidróxido de sodio (0,122 g, 3,05 cción se concentró, se enfrió en un baño de hielo y imadamente 1,5 mL) hasta el pH ~ 5. El agua se eliminó a corriente de nitrógeno para proporcionar el compuesto H), 7,33 - 7,25 (m, 2H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,09 (q, = 11,1, 9,4, 4,9 Hz, 1H), 1,76 - 1,58 (m, 3H), 1,42 (t, J = -H)-.
clopropano-1-carboxamida
iclopropanocarboxílico (72 mg, 0,248 mmol) del Ejemplo mina hidrocloruro (95 mg, 0,496 mmol) y N,N-o anhidro (1 mL) se añadió quinolina-5-sulfonamida (55 te por 16 horas. La reacción se apagó con 0,2 mL de 2N grafía en un cartucho de 12 g de gel de sílice, eluyendo n periodo de 20 minutos. El material crudo se trituró con 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 ppm 11,49 (s, 1H), 8,35 - 8,23 (m, 2H), 7,90 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), ,04 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,62 (q, = 11,0, 9,3, 4,8 Hz, 1H), 1,54 (dp, J = 10,9, 8,3 Hz, 1h ), 6,9 Hz, 3H). MS (ESI-) m/z 479 (M-H)-.
lfonil)ciclopropano-1-carboxamida
metanol (70 mL) y agua (7 mL) se añadió dibromo (3,28 peratura ambiente por 16 horas. El solvente se eliminó y lorometano. La capa orgánica se concentró al vacío. La 100 % diclorometano durante un periodo de 10 minutos , cloroformo-d) 5 ppm 8,19 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,92 (dd, z, 2H), 2,58 (s, 3h ), 1,54 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS (APCI+) 2-(3-bromo-4-etoxifenil)propan-2-ol
A una solución de bromuro de metilmagnesio en dietilét añadió en forma de gotas 1-(3-bromo-4-etoxifenil)etano (6 mL). La mezcla de reacción se agitó por 90 minutos ácido (0,548 mL, 9,56 mmol), se diluyó con 30 mL de a vacío y el residuo resultante se purificó en un cartucho acetato de etilo/heptanos durante un periodo de 10 min MHz, cloroformo-C) 5 ppm 7,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,35 7,0 Hz, 2H), 1,67 (s, 1H), 1,55 (s, 6H), 1,46 (t, J = 7,0
Ejemplo I-103C
2-bromo-1-etoxi-4-(2-etoxipropan-2-il)benceno
A una solución de 2-(3-bromo-4-etoxifenil)propan-2-dimetilformamida (3 mL) a 0 °C se añadió hidruro de yodoetano (481 mg, 3,09 mmol) y la reacción se agitó a de cloruro de amonio acuoso saturado (80 mL) y se extra de 12 g de gel de sílice con un gradiente de 0-60 % de para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (501 J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,10 (q, J = 7,0 Hz, 3H), 1,14 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z
Ejemplo I-103D
metil 1-(2-etoxi-5-(2-etoxipropan-2-il)fenil)ciclopropanoc
A una solución de bis(dibencilidenoacetona)paladio (0, butilfosfino)ferroceno, 0,019 g, 0,027 mmol) en tetrahidr il)benceno (0,385 g, 1,341 mmol) del Ejemplo I-103 recientemente preparada de bromuro de (1-(metoxicar agitó a temperatura ambiente por 3 horas, se añadió ot temperatura ambiente por 16 horas. Se añadió otro rea 4 días a temperatura ambiente. La reacción se calentó reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se dilu La capa orgánica se separó, y se lavó con salmuera y s un cartucho de 24 g de gel de sílice, eluyendo con acetat de 12 minutos para proporcionar el producto crudo. El cartucho de 24 g de gel de sílice, eluyendo con 100 % etilo por 2 minutos para proporcionar el compuesto del 7,24 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,78 (m, 1H), 4,04 (q, J = 6,9 Hz, 2h ), 1,51 (s, 6H), 1,36 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,13 (t, J (M+H-CH3CH2OH)+.
Ejemplo I-103E
ácido 1-(2-etoxi-5-(2-etoxipropan-2-il)fenil)ciclopropanoc
Metil 1-(2-etoxi-5-(2-etoxipropan-2-il)fenil)ciclopropano disolvió en tetrahidrofurano (1,5 mL), metanol (1,500 sodio (0,193 g, 4,81 mmol, se agitó a 35 °C por
cuidadosamente se apagó con ácido cítrico acuoso (apr se agitó vigorosamente y se filtró. El precipitado se lavó para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,06 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,17 (q, J = 6,9 Hz, 3H), 1,16 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,12 (t, J = 7,0 Hz,
Ejemplo I-103F
1-[2-etoxi-5-(2-etoxipropan-2-il)fenil]-N-(2-metilquinolina
A una solución de ácido 1-(2-etoxi-5-(2-etoxipropan-2-il) I-103E, N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1 dimetilpiridin-4-amina (20,89 mg, 0,171 mmol) en di sulfonamida (40 mg, 0,180 mmol). La reacción se agitó 98 mL, 8,93 mmol) y tetrahidrofurano (3 mL) a -30 °C se ,55 g, 6,38 mmol) del Ejemplo I-103A en diclorometano °C, y 1 hora a -5 °C. La mezcla se apagó con acético se extrajo con diclorometano. El solvente se evaporó al g de gel de sílice eluyendo con un gradiente 0-100 % de para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,10 (q, J = ). MS (APCI+) m/z 241 (M+H-H2O)+.
00 mg, 1,544 mmol) del Ejemplo I-103B en N,N-(154 mg, 3,86 mmol). Después 30 minutos, se añadió por 16 horas. La mezcla se apagó mediante la adición diclorometano. El material crudo se purificó en cartucho ato de etilo/heptanos durante un periodo de 10 minutos , cloroformo-C) 5 ppm 7,57 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,28 (dd, Hz, 2H), 3,19 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,49 (s, 6H), 1,47 (t, J H-CH3CH2OH)+.
ilato
, 0,027 mmol) y Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-íerco (8 mL) se añadió 2-bromo-1-etoxi-4-(2-etoxipropan-2-1 mL de tetrahidrofurano seguido por una solución iclopropil)zinc(II) (5,96 mL, 2,68 mmol). La reacción se ctivo equivalente de Zn (3 mL) y la reacción se agitó a quivalente de Zn (3 mL) y la reacción se agitó a total de °C por 16 horas y se calentó a 70 °C por 3 horas. La n acetato de etilo y cloruro de amonio acuoso saturado. centró. El residuo se purificó mediante cromatografía en tilo en heptanos a 0-100 % gradiente durante un periodo al crudo se sometió nuevamente a cromatografía en un metano por 7 minutos seguido por 100 % de acetato de 1H NMR (400 MHz, cloroformo-C) 5 ppm 7,25 (m, 1H), ), 3,60 (s, 3H), 3,18 (q, J = 7,0 Hz, 2h ), 1,59 (q, J = 4,1 Hz, 3H), 1,10 (q, J = 4,1 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 261
ílico
ilato (0,295 g, 0,963 mmol) del Ejemplo I-103D se agua (1,500 mL). La mezcla se trató con hidróxido de ras, se concentró, se enfrió en un baño de hielo, y damente 2,5 mL) hasta el pH ~ 5. La lechada resultante ua y se secó en un horno al vacío durante toda la noche , cloroformo-C) 5 ppm 10,48 (bs,1H), 7,25 (m, 2H), 6,79 z, 2H), 1,65 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,49 (s, 6H), 1,38 (t, J = MS (ESI-) m/z 291 (M-H)-.
fonil)ciclopropano-1-carboxamida
iclopropanocarboxílico (50 mg, 0,171 mmol) del Ejemplo mina hidrocloruro (65,6 mg, 0,342 mmol) y N,N-etano anhidro (1 mL) se añadió 2-metilquinolina-5-peratura ambiente por 15 horas. La reacción se apagó con 2 N ácido cítrico acuoso (0,2 mL) y el residuo se p de sílice, eluyendo con un gradiente de 0-10 % met proporcionar el material crudo. El material crudo se tritu título. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-Ca) 5 ppm 11, Hz, 2H), 7,83 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,9 6,74 (d, J = 8,5 Hz, 1h ), 3,63 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,09 Hz, 2h ), 0,99 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,91 (q, J = 4,5 Hz, 2H
Ejemplo I-104
1- [2-etoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-N-(2-metilquino
Ejemplo I-104A
2- bromo-1-etoxi-4-(2-metoxipropan-2-il)benceno
A una solución de 2-(3-bromo-4-etoxifenil)propan-2-ol (4 (3 mL) a 0 °C se añadió hidruro de sodio (123 mg, 3,09 se añadió yodometano (0,193 mL, 3,09 mmol) y la reacci la adición de cloruro de amonio acuoso saturado (70 m por cromatografía, eluyendo en cartucho de 12 g de etilo/heptanos durante un periodo de 10 minutos par cloroformo-C) 5 ppm 7,57 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J 2H), 3,05 (s, 3H), 1,49 (s, 6H), 1,47 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo I-104B
metil 1-(2-etoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil)ciclopropan
A una solución de bis(dibencilidenoacetona)paladio (0, butilfosfino)ferroceno) (0,020 g, 0,028 mmol) en tetrahi 1-etoxi-4-(2-metoxipropan-2-il)benceno (0,385 g, 1,409 por una solución recientemente preparada de bromuro Después 3 horas, se añadió reactivo de Zn adicional (3 se añadió reactivo de Zn adicional (3 mL) y la reacción a 50 °C por 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió h cloruro de amonio acuoso saturado. La capa orgánica mediante cromatografía en un cartucho de 24 g de gel gradiente durante un periodo de 12 minutos para propor C) 5 ppm 7,24 (dd, J = 7,9, 2,4 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6, 3H), 3,04 (s, 3H), 1,59 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,51 (s, 6H), m/z 261 (M+H-metanol)+.
Ejemplo I-104C
ácido 1-(2-etoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil)ciclopropan
Metil 1-(2-etoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil)ciclopropan disolvió en tetrahidrofurano (1,5 mL), metanol (1,500 m g, 5,90 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 35 °C cuidadosamente se apagó con ácido cítrico acuoso (ap se agitó vigorosamente y la capa acuosa se decantó. El lavó con agua y se secó azeotropizando con tolueno ( (501 MHz, cloroformo-C) 5 ppm 10,56 (bs, 1H), 7,24 (m, 3H), 1,65 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,49 (s, 6H), 1,39 (t, J = 6,
Ejemplo I-104D
1-[2-etoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-N-(2-metilquinoli
A una solución de ácido 1-(2-etoxi-5-(2-metoxipropa Ejemplo I-104C, N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpr dimetilpiridin-4-amina (21,95 mg, 0,180 mmol) en di sulfonamida (40 mg, 0,180 mmol). La reacción se agitó con 0,2 mL de 2N ácido cítrico acuoso y el residuo se p de sílice, eluyendo con un gradiente de 0-10 % met mediante cromatografía en un cartucho de 12 g de gel iclorometano durante un periodo de 20 minutos para n dietiléter y se filtró para proporcionar el compuesto del 1H), 8,79 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,18 (ddd, J = 7,4, 5,2, 1,1 ), 7,19 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,9 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 1,38 (s, 6H), 1,30 (q, J = 4,4 (t, J = 6,9 Hz, 3H). MS (ESI-) m/z 495 (M-H)-.
-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
g, 1,544 mmol) Ejemplo I-103B en N,N-dimetilformamida ), 60 % en peso en aceite mineral. Después 30 minutos, agitó a 20 °C por 6 horas. La mezcla se apagó mediante extrajo con diclorometano. El material crudo se purificó de sílice con un gradiente de 0-60 % de acetato de porcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, 2,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,10 (q, J = 7,0 Hz, CI+) m/z 241 (M+H-metanol)+.
xilato
, 0,028 mmol) y Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-fercano (8 mL) a temperatura ambiente se añadió 2-bromol) del Ejemplo I-104A en 1 mL tetrahidrofurano seguido (metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(II) (6,26 mL, 2,82 mmol).
reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 horas, tó a total de 4 días a temperatura ambiente, y se calentó temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo y vó con salmuera y se concentró. El residuo se purificó ce, eluyendo con acetato de etilo en heptano a 0-100 % r el compuesto del título. 1H NMR (501 MHz, cloroformod, J = 7,9, 0,9 Hz, 1H), 4,05 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,60 (s, (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,11 (q, J = 4,1 Hz, 2H). MS (ESI+)
oxílico
oxilato (0,345 g, 1,180 mmol) del Ejemplo I-104B se gua (1,500 mL), y se trató con hidróxido de sodio (0,236 6 horas, se concentró, se enfrió en un baño de hielo, y adamente 3 mL) hasta el pH ~ 5. La lechada resultante rial crudo se lavó con agua y se decantó. El material se mL) para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR 6,80 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,06 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,02 (s, 3H), 1,17 (q, J = 4,1 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 277 (M-H)-.
ulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
fenil)ciclopropanocarboxílico (50 mg, 0,180 mmol) del -1,3-diamina hidrocloruro (68,9 mg, 0,359 mmol) y N,N-etano anhidro (1 mL) se añadió 2-metilquinolina-5-peratura ambiente por 15 horas. La reacción se apagó mediante cromatografía en un cartucho de 12 g de gel iclorometano durante un periodo de 20 minutos para proporcionar el compuesto crudo del título. El material compuesto del título. 1H NMR (501 MHz, dimetilsulfóxido (m, 2H), 7,85 (dd, J = 8,3, 7,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,9 H 6,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,64 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,93 (s, (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,74 (t, J = 6,9 Hz, 3H). MS (ESI-) m
Ejemplo 1-105
1-[2-etoxi-5-(1-metoxiciclobutil)fenil]-N-(2-metilquinolina-
A una solución de ácido 1-(2-etoxi-5-(1-metoxiciclobutil)f I-102E, N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1, dimetilpiridin-4-amina (23,14 mg, 0,189 mmol) en di sulfonamida (40 mg, 0,180 mmol). La reacción se agitó se apagó con 0,2 mL de 2N ácido cítrico acuoso y el resi g de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 0-10 % producir el producto, que se trituró con dietiléter y se fi MHz, dimetilsulfóxido-Ca) 5 ppm 11,43 (s, 1H), 8,79 (d, 7,53 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,0 Hz, 2H), 2,78 (s, 3h ), 2,67 (s, 3H), 2,35 - 2,13 (m, 4 Hz, 1H), 1,29 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,92 (q, J = 4,5 Hz, 2H
Ejemplo 1-106
1-{5-metil-2-[(oxetan-3-il)oxi]fenil}-N-(2-metilquinolina-5-
Ejemplo I-93C (49,2 mg, 0,20 mmol, 1,1 eq) se cargó e HCl (68,4 mg, 0,36 mmol, 2,0 eq) y 4-dimetilaminopiridin añadió al vial que contenía el ácido carboxílico. Una lec mL) se añadió y la reacción se agitó durante toda la no corriente de nitrógeno, y el residuo se disolvió en dimeti fase inversa preparativa/Método MS de ácido trifluoroacé MHz, dimetilsulfóxido-Ca:D2O = 9:1 (v/v)) 5 ppm 8,90 (d 7,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,9 Hz, 1h ), 7,06 - 6,99 (m, 1 = 5,5 Hz, 1H), 4,61 (dd, J = 7,2, 6,0 Hz, 2H), 4,12 (dd, J Hz, 2H), 0,99 (q, J = 4,4 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 453,2 (
Ejemplo 1-107
1-(2-{[(2R)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-metilfenil)-N-(2-me
Ejemplo 1-107 se preparó como se describió en el Eje 1H NMR (501 MHz, dimetilsulfóxido-Ca^O = 9:1 (v/v)) (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,08 - 7,02 ( (h, J = 5,8 Hz, 1H), 3,16 (s, 3H), 3,11 - 3,00 (m, 2H), 2,74 1,07 - 0,99 (m, 1H), 0,93 - 0,84 (m, 4H). MS (APCI) m/z
Ejemplo 1-108
1-[3-(dimetilamino)-6-(2-metilpropoxi)piridin-2-il]-N-(quin
Ejemplo I-108A
6-isobutoxi-N,N-dimetilpiridin-3-amina
5-Bromo-2-isobutoxipiridina (0,507 g, 2,203 mmol) [CAS dimetilamina (3,65 g, 32,4 mmol) en agua y la mezcla se Se añadieron 3 cápsulas de catalizador HPMC (cada u butil(2,2-difenil-1-metil-1-ciclopropil)fosfina), y 110 mg p 3 horas. La reacción se calentó a 50 °C por 24 horas, y 2 cápsulas de catalizador HPMC más. La mezcla se cal en acetato de etilo y salmuera. Los compuestos orgánic se purificó usando un cartucho de 40 g de gel de sílice c proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, 9,0, 3,2, 0,9 Hz, 1H), 6,70 - 6,63 (m, 1H), 3,99 (dd, J = 6,8, 1,0 Hz, 1H), 1,01 (dd, J = 6,7, 1,0 Hz, 6H). MS (ESI se trituró con dietiléter y se filtró para proporcionar el ppm 11,40 (s, 1H), 8,80 (d, J = 8,8 Hz, 1h ), 8,23 - 8,17 , 7,20 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 2,69 (s, 3H), 1,39 (s, 6H), 1,31 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,93 (M-H)-.
onil)ciclopropano-1-carboxamida
clopropanocarboxílico (55 mg, 0,189 mmol) del Ejemplo mina hidrocloruro (72,6 mg, 0,379 mmol) y N,N-etano anhidro (1 mL) se añadió 2-metilquinolina-5-peratura ambiente por 15 horas. La mezcla de reacción e purificó mediante cromatografía en un cartucho de 12 ol/diclorometano durante un periodo de 20 minutos para ra proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 9 Hz, 1H), 8,23 - 8,14 (m, 2H), 7,83 (t, J = 7,9 Hz, 1H), d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,65 (q, J = 81 (dtd, J = 15,6, 9,6, 4,7 Hz, 1H), 1,56 (dq, J = 10,6, 8,2 (t, J = 6,9 Hz, 3H). MS (ESI-) m/z 493 (M-H)-.
il)ciclopropano-1-carboxamida
ial de 4 mL. 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida ,2 mg, 0,20 mmol, 1,1 eq) en diclorometano (0,4 mL) se e 2-metilquinolina-5-sulfonamida en diclorometano (0,8 temperatura ambiente. El solvente se eliminó bajo una xido/metanol. La mezcla se purificó mediante HPLC de para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 8,9, 0,9 Hz, 1H), 8,29 - 8,21 (m, 2H), 7,91 (dd, J = 8,5, 8 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,94 (p, J , 5,1 Hz, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,25 (q, J = 4,3 .
olina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
-106, sustituyendo Ejemplo I-95C por el Ejemplo I-93C.
8,94 (d, J = 8,9 Hz, 1h ), 8,26 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,92 ), 6,92 (d, J = 2,3 Hz, 1h ), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1h ), 4,36 H), 2,21 (s, 3H), 1,37 - 1,30 (m, 1H), 1,23 - 1,15 (m, 1H), (M+H)+.
-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
1385-87-1] se combinó con a 40 % en peso solución de sificó con una corriente de nitrógeno por cinco minutos. e contenía 1,2 mg alil-paladio, 4,5 mg cBRIDP (di-íercterc-butóxido) y la reacción se calentó hasta 50 °C por imetilamina acuosa (3,65 g, 32,4 mmol) y se añadieron 50 °C por 16 horas. La reacción se enfrió y se disolvió separaron y el solvente se eliminó al vacío. El residuo gradiente de 0-100 % de acetato de etilo/hexanos para formo-C) 5 ppm 7,67 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,16 (ddd, J = 1 Hz, 2H), 2,86 (d, J = 0,8 Hz, 6H), 2,07 (dtd, J = 13,6, 195 (M+H)+.
Ejemplo I-108B
2- bromo-6-isobutoxi-N,N-dimetilpiridin-3-amina
6-Isobutoxi-N,N-dimetilpiridin-3-amina (0,152 g, 0,782 2,5-diona (0,167 g, 0,939 mmol) en acetonitrilo (2 mL) solvente se redujo en volumen, y la reacción se apagó c Los compuestos orgánicos se separaron y el solvente de 12 g de gel de sílice con un gradiente de 0-100 % de título. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 5 ppm 7,38 (d, 2H), 2,74 (s, 6H), 2,07 (dt, J = 13,4, 6,7 Hz, 1H), 1,01 (d
Ejemplo I-108C
metil 1-(3-(dimetilamino)-6-isobutoxipiridin-2-il)cicloprop
A una solución de 2-bromo-6-isobutoxi-N,N-dimetilpiri tetrahidrofurano (6 mL) se añadió bis(dibencilidenoa pentafenil-1'-(di-íerc-butilfosfino)ferroceno) (3,23 mg, 4, aproximadamente 10 minutos, y una solución (metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(II) (0,926 mL, 0,454 mm horas a temperatura ambiente. La reacción se apagó co orgánicos se separaron y el material crudo se purificó
g de gel de sílice con 0-50 % de acetato de etilo/hexa título. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 5 ppm 7,46 (dd, J = 6,7, 0,6 Hz, 2H), 3,66 (d, J = 0,6 Hz, 3H), 2,58 (d, J Hz, 2h ), 1,45 (t, J = 2,9 Hz, 2H), 1,00 (dd, J = 6,7, 0,6
Ejemplo I-108D
ácido 1-(3-(dimetilamino)-6-isobutoxipiridin-2-il)ciclopro
A una solución de metil 1-(3-(dimetilamino)-6-isobutox Ejemplo I-108C en tetrahidrofurano (0,5 mL), metanol ( 1,075 mmol). La reacción se calentó a 50 °C por 16 hor reacción se apagó con 0,55 mL de 2 N ácido cítrico acu resultante se lavó con agua (2 x 1 mL) y se secó bajo MHz, cloroformo-d) 5 ppm 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,69 (dp, J = 13,4, 6,7 Hz, 1H), 1,72 (q, J = 3,8, 3,3 Hz, 2H), 279 (M+H)+.
Ejemplo I-108E
1-[3-(dimetilamino)-6-(2-metilpropoxi)piridin-2-il]-N-(quin
A una solución de ácido 1-(3-(dimetilamino)-6-isobuto Ejemplo I-108D, N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpr dimetilpiridin-4-amina (21,07 mg, 0,172 mmol) en diclo (35,9 mg, 0,172 mmol). La reacción se agitó a temperat de 2 N ácido cítrico acuoso y el residuo se purificó me eluyendo con un gradiente de 0-10 % metanol/diclorom trituró con metanol y se filtró para proporcionar el com 12,06 (s, 1H), 8,97-9,05 (m, 2H), 8,23-8,34 (m, 2H), 7,8 J=8,6 Hz, 1H), 6,66 (d, J=8,6 Hz, 1H), 3,88 (d, J=6,6 J=4,1 Hz,2H), 0,99 (q, J=3,9 Hz, 2H), 0,90 (d, J=6,7 Hz,
Ejemplo 1-109
1-[5-(dimetilamino)-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-m
Ejemplo I-109A
3- bromo-2-isobutoxipiridina
3-Bromo-2-fluoropiridina (1,06 g, 6,02 mmol) y 2-metilp una 1M solución de potasio 2-metilpropan-2-olato (7,23 del Ejemplo I-108A se combinó con 1-bromopirrolidinaacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. El ua (20 mL) y se extrajo con metil íerc-butil éter (100 mL).
inó al vacío. El residuo se purificó usando un cartucho to de etilo/hexanos para proporcionar el compuesto del 5 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 6,6 Hz, ,7 Hz, 6H).
rboxilato
amina (62 mg, 0,227 mmol) del Ejemplo I-108B en )paladio (2,61 mg, 4,54 |_imol) y Q-Phos (1,2,3,4,5-mol). Se burbujeó nitrógeno a través de la solución por 5 M en tetrahidrofurano de bromuro de (1-añadió en forma de gotas. La reacción se agitó por 16 ro de amonio acuoso saturado (1 mL) y los compuestos te cromatografía rápida, eluyendo en un cartucho de 12 urante 20 minutos para proporcionar el compuesto del ,6, 0,6 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 8,5, 0,6 Hz, 1H), 4,01 (dd, Hz, 6H), 2,05 (dp, J = 13,4, 6,7 Hz, 1H), 1,49 (t, J = 2,8 ).
rboxílico
-2-il)ciclopropanocarboxilato (53 mg, 0,181 mmol) del ) y agua (0,5 mL) se añadió hidróxido de sodio (43 mg, l solvente se redujo bajo una corriente de nitrógeno y la a capa acuosa se eliminó mediante pipeta y el material para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 = 8,6 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,80 (s, 6H), 2,06 - 1,55 (m, 2H), 1,01 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ESII+) m/z
5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
n-2-il)ciclopropanocarboxílico (48 mg, 0,172 mmol) del -1,3-diamina hidrocloruro (66,1 mg, 0,345 mmol) y N,N-ano anhidro (1 mL) se añadió quinolina-5-sulfonamida biente por 16 horas. La reacción se apagó con 0,2 mL cromatografía en un cartucho de 12 g de gel de sílice, durante un periodo de 20 minutos. El material crudo se del título. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido) 5 ppm J=8,5,7,4 Hz, 1H), 7,67 (dd, J=8,6,4,3 Hz,1H), 7,56 (d, , 2,28 (s, 6H), 1,94 (hept, J=,,6,7,6,7 Hz, 1H), 1,20 (q, MS (ESI-) m/z 467 (M-H)-.
nolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
1-ol (0,577 mL, 6,25 mmol) se combinaron y se añadió 7,23 mmol) en tetrahidrofurano, en forma de gotas, y la temperatura aumentó desde 20-35 °C. La reacción se d La mezcla se apagó con agua (50 mL) y se extrajo con lavaron con salmuera (50 mL), se secó sobre sulfato de cromatografía usando un cartucho de 40 g de gel de síl para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), (d, J = 6,7 Hz, 6H).
Ejemplo I-109B
metil 1-(2-isobutoxipiridin-3-il)ciclopropanocarboxilato
A una solución de 3-bromo-2-isobutoxipiridina (1,287 g, añadió bis(dibencilidenoacetona)paladio (0,064 g, butilfosfino)ferroceno) (0,080 g, 0,112 mmol). Se burbuj minutos. Una 0,45 M solución en tetrahidrofurano de b mmol) se añadió en forma de gotas durante 5 minutos reacción se agitó por 1 hora a temperatura ambiente. S mL, 2,45 mmol) adicional y la reacción se agitó a temper de amonio acuoso saturado (30 mL) y se diluyó con metil con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se fi purificó mediante cromatografía rápida, eluyendo en un etilo/hexanos durante 20 minutos para proporcionar el c 8,07 (dd, J = 5,1, 1,9 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 7,2, 1,9 Hz 3,60 (s, 3H), 2,07 (dp, J = 13,2, 6,6 Hz, 1H), 1,67 - 1,5 (APCI+) m/z 249,9 (M+H)+.
Ejemplo I-109C
Metil 1-(5-bromo-2-isobutoxipiridin-3-il)ciclopropanocarb
Metil 1-(2-isobutoxipiridin-3-il)ciclopropanocarboxilato ( bromopirrolidina-2,5-diona (0,971 g, 5,46 mmol) en W, 19 horas. La reacción se enfrió, se apagó con agua ( compuestos orgánicos se separaron, se lavaron con agu El solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó us 0-50 % de acetato de etilo/hexanos durante 40 minutos cloroformo-C) 5 ppm 8,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J J = 13,2, 6,6 Hz, 1H), 1,64 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,10 (q, J (Doblete de Br) (M+H)+.
Ejemplo I-109D
metil 1-(5-(dimetilamino)-2-isobutoxipiridin-3-il)cicloprop
Metil 1-(5-bromo-2-isobutoxipiridin-3-il)ciclopropanocarb con fosfato de potasio (0,926 g, 4,36 mmol), y DAVE dimetilamino)bifenil(2'-amino-1,1'-bifenil-2-il) paladio(II), (6 mL, 12,00 mmol) 2M en tetrahidrofurano se añadió y minutos. La reacción se selló y se calentó hasta 80 °C p una corriente de nitrógeno. Los compuestos orgánicos s sílice con un gradiente de 0-100 % de acetato de etilo/ (400 MHz, cloroformo-C) 5 ppm 7,58 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 2,87 (s, 6H), 2,04 (dp, J = 13,2, 6,6 Hz, 1H), 1,62 (q, J = MS (ESI+) m/z 293 (m H)+.
Ejemplo I-109E
ácido 1-(5-(dimetilamino)-2-isobutoxipiridin-3-il)cicloprop
A una solución de metil 1-(5-(dimetilamino)-2-isobutoxi Ejemplo I-109D en tetrahidrofurano (3 mL), metanol (3 m mmol). La reacción se calentó a 50 °C por 2 horas. El so se apagó con 4,3 de 2N ácido cítrico acuoso. La capa lavó con agua (2 x 1 mL) y se azeotropizó con tolueno cloroformo-C) 5 ppm 7,59 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J friar hasta temperatura ambiente y se agitó por 1 hora. íerc-butil éter (500 mL). Los compuestos orgánicos se se filtró, y se concentró. El material crudo se sometió a n un gradiente de 5-100 % de acetato de etilo/hexanos cloroformo-C) 5 ppm 8,08 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 7,80 d, J = 6,6 Hz, 2h ), 2,15 (dp, J = 13,4, 6,7 Hz, 1h ), 1,06
mol) del Ejemplo I-109A en tetrahidrofurano (6 mL) se mmol) y Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-íercógeno a través de la solución por aproximadamente 10 o de (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(II) (12 mL, 5,88 mperatura lentamente aumentó desde 24,4-34,2 °C. La dió bromuro de (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(II) (5 mbiente por 16 horas. La reacción se apagó con cloruro util éter (200 mL). Los compuestos orgánicos se lavaron . El solvente se eliminó al vacío y el material crudo se cho de 40 g de gel de sílice con 0-50 % de acetato de esto del título. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-C) 5 ppm 6,82 (dd, J = 7,2, 5,1 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2H), 1,13 - 1,07 (m, 2H), 1,01 (d, J = 6,7 Hz, 6h ). MS
, 4,69 mmol) del Ejemplo I-109B se combinó con 1-tilformamida (10 mL). La reacción se agitó a 50 °C por L) y se extrajo con metil íerc-butil éter (200 mL). Los lmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se filtraron. n cartucho de 40 g de gel de sílice con un gradiente de roporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, Hz, 1H), 4,07 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,06 (dp, Hz, 2H), 1,00 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (APCI+) m/z 330
rboxilato
(0,449 g, 1,368 mmol) del Ejemplo I-109C se combinó -PD-G3 (metanosulfonato 2-diciclohexilfosfino-2-(W,W-g, 0,137 mmol) y se puso bajo nitrógeno. Dimetilamina cla se desgasificó con una corriente de nitrógeno por 3 horas. La reacción se enfrió y el solvente se redujo bajo ron y se purificó usando un cartucho de 40 g de gel de os para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), z, 2H), 1,11 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 1,00 (d, J = 6,7 Hz, 6h ).
rboxílico
-3-il)ciclopropanocarboxilato (350 mg, 1,197 mmol) del gua (3 mL) se añadió hidróxido de sodio (403 mg, 10,08 se redujo bajo una corriente de nitrógeno y la reacción se eliminó mediante pipeta y el material resultante se roporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, Hz, 1H), 4,02 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,85 (s, 6H), 2,05 (dp, J = 13,2, 6,6 Hz, 1H), 1,63 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,14 (q, (M+H)+.
Ejemplo I-109F
1-[5-(dimetilamino)-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-m
A una solución de ácido 1-(5-(dimetilamino)-2-isobutox Ejemplo I-109E, N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpr dimetilpiridin-4-amina (25,5 mg, 0,208 mmol) en dic sulfonamida (49 mg, 0,220 mmol). La reacción se agitó apagó con 0,2 mL de 2N ácido cítrico acuoso y el resid de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 0-10 % material se purificó adicionalmente por HPLC de fase in 5 |_im 100A AXIA™ (30 mm x 15 0 mm). Se usó un gra en agua (B), a una tasa de flujo de 50 mL/minuto (0-0,5 A, 7,0-10,0 minutos 95 % A, 10,0-12,0 minutos de gra título como una sal de ácido trifluoroacético. 1H NMR (4 8.9 Hz, 1H), 8,26 - 8,18 (m, 2H), 7,87 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 2.9 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,94 (s, 6H), 2,70 1H), 1,01 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 0,55 (d, J = 6,7 Hz, 6H). M
Ejemplo 1-110
1- [2-metoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil]-N-(qui
Ejemplo I-110A
metil 2-(3-bromo-4-metoxifenil)-2-metilpropanoato
Una solución de metil 2-(4-metoxifenil)-2-metilpropanoa (1,880 g, 10,56 mmol) en acetonitrilo (12,00 mL) se agi material crudo se trituró con diclorometano, y se filtró.
de 24 g de gel de sílice con un gradiente de 0-50 % de para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,88 (s, 3
Ejemplo I-110B
2- (3-bromo-4-metoxifenil)-2-metilpropan-1-ol
A una solución de metil 2-(3-bromo-4-metoxifenil)-2-diclorometano (20 mL) a 0 °C se añadió una solución de 14,63 mmol). La reacción se agitó a 0 °C por 2 horas y s se separó y el solvente se evaporó al vacío. El residuo 24 g de gel de sílice con gradiente de 0-100 % de acet proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (500 MH 8,6, 2,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), MS (ESI+) m/z 241 (M+H-H2O)+.
Ejemplo I-110C
2-bromo-1 -metoxi-4-(1 -metoxi-2-metilpropan-2-il)bence
A una solución de 2-(3-bromo-4-metoxifenil)-2-metilpro dimetilformamida (5 mL) a 0 °C se añadió hidruro de so aceite mineral. Después 30 minutos, se añadió yodome °C y por 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla saturado (80 mL) y se extrajo con acetato de etilo. El mat de 12 g de gel de sílice con un gradiente de 0-50 % de para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 (d, J = 8,6, 2,4 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,87 (s, 241 (M+H-metanol)+.
Ejemplo I-110D
,2 Hz, 2H), 1,00 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 279
inolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
in-3-il)ciclopropanocarboxílico (58 mg, 0,208 mmol) del o-1,3-diamina hidrocloruro (80 mg, 0,417 mmol) y N,N-etano anhidro (1 mL) se añadió 2-metilquinolina-5-peratura ambiente durante toda la noche. La reacción se purificó mediante cromatografía en un cartucho de 12 g nol/diclorometano durante un periodo de 20 minutos. El preparativa en una columna Fenomenex® Luna® C8(2) de acetonitrilo (A) y se usó 0,1 % ácido trifluoroacético tos 10 % A, 0,5-7,0 minutos de gradiente lineal 10-95 % lineal 95-10 % A) para proporcionar el compuesto del Hz, dimetilsulfóxido-cfe) 5 ppm 11,57 (s, 1H), 8,82 (d, J = (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J = H), 1,33 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,22 (dp, J = 13,3, 6,7 Hz, CI+) m/z 483 (M+H)+.
-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
g, 9,60 mmol) [CAS # 6274-50-6] y N-bromosuccinimida 38 °C por 16 horas. El solvente se evaporó al vacío. El ado se purificó por cromatografía, eluyendo en cartucho ato de etilo/heptanos durante un periodo de 12 minutos , cloroformo-C) 5 ppm 7,52 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,24 (dd, 5 (s, 3H), 1,55 (s, 6H). MS (APCI+) m/z 287 (M+H)+.
ropanoato (2,1 g, 7,31 mmol) del Ejemplo I-110A en idruro de diisobutilaluminio en diclorometano (14,63 mL, gó con 30 mL 1 N ácido cítrico acuoso. La capa orgánica ante se sometió a cromatografía usando un cartucho de e etilo/heptanos durante un periodo de 10 minutos para roformo-C) 5 ppm 7,55 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,30 (s, 6H), 1,22 (t, J = 6,5 Hz, 1H).
-ol (700 mg, 2,70 mmol) del Ejemplo I-110B en N,N-16 mg, 5,40 mmol) como un 60 % en peso dispersión en (0,338 mL, 5,40 mmol) y la reacción se agitó 1 hora a 0 agó mediante la adición de cloruro de amonio acuoso rudo se purificó por cromatografía, eluyendo en cartucho ato de etilo/heptanos durante un periodo de 10 minutos cloroformo-C) 5 ppm 7,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,30 - 7,26 3,34 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 1,29 (s, 6H). MS (APCI+) m/z metil 1-(2-metoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil)cid
A una solución de 2-bromo-1-metoxi-4-(1-metoxi-2-metilp en tetrahidrofurano (8 mL) se añadió bis(dibencilidenoa pentafenil-1'-(di-íerc-butilfosfino)ferroceno) (0,035 g, 0,0 aproximadamente 3 minutos, y a 0,49 M
(metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(N) (9,94 mL, 4,87 mmol) se agitó por 30 minutos a temperatura ambiente y por ambiente, se apagó con cloruro de amonio acuoso sat capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre s crudo se purificó mediante cromatografía en un cartucho por 13 minutos para proporcionar el compuesto del título 2,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, (q, J = 4,0 Hz, 2h ), 1,30 (s, 6h ), 1,11 (q, J = 4,1 Hz, 2H).
Ejemplo I-110E
ácido 1 -(2-metoxi-5-(1 -metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil)cicl
Metil 1-(2-metoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil)cicl se disolvió en tetrahidrofurano (1,8 mL) y metanol (1,8 g, 6,84 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 35 °C d hielo y cuidadosamente se apagó con ácido cítrico acu resultante se agitó vigorosamente y la capa acuosa se concentró, se azeotropizó con tolueno (3 x 10 mL) par cloroformo-C) 5 ppm 7,25 (d, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,20 ( (s, 2H), 3,29 (s, 3H), 1,64 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 1,29 (s, 6H
Ejemplo I-110F
1-[2-metoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil]-W-(quino
A una solución de ácido 1-(2-metoxi-5-(1-metoxi-2-metil del Ejemplo I-110E, W1-((etilimino)metileno)-W3,W3-dime W,W-dimetilpiridin-4-amina (29,0 mg, 0,237 mmol) en dicl (44,9 mg, 0,216 mmol). Después 16 horas, la reacción s se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cro con un gradiente de 0-10 % metanol/diclorometano du dietiléter (1,5 mL) y se filtró para proporcionar el compu 11,50 (s, 1H), 9,06 (dd, J = 4,1, 1,6 Hz, 1H), 8,99 (d, J Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,30 (s, 2 J = 4,4 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 469 (M+H)+.
Ejemplo 1-111
1- (5-etil-2-{[(2R)-1-metoxipropan-2-il]oxi}fenil)-W-(quino
Ejemplo I-111A
2- bromo-4-etilfenol
A una solución enfriada a 0 °C de 4-etilfenol (12,94 g, 10 mL, 111 mmol) lentamente. Después de la adición se c apagó con en NaOH acuoso. La mezcla de reacción se se purificó en un cartucho de 220 g de gel de sílice eluy para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,34 (s, 1H
Ejemplo I-111B
(R)-2-bromo-4-etil-1-((1-metoxipropan-2-il)oxi)benceno
En un frasco de 100 mL se añadió 2-bromo-4-etilfenol (0 g, 5,33 mmol) en tetrahidrofurano (16 mL). La mezcla se se añadió (E)-diisopropil diazeno-1,2-dicarboxilato (1,0 anocarboxilato
-2-il)benceno (0,665 g, 2,434 mmol) del Ejemplo I-110C a)paladio (0,028 g, 0,049 mmol) y Q-Phos (1,2,3,4,5-mol). Se burbujeó nitrógeno a través de la solución por ión en tetrahidrofurano de bromuro de (1-adió en forma de gotas durante 5 minutos. La reacción ras a 67 °C. La reacción se enfrió hasta temperatura (40 mL), se diluyó con acetato de etilo (40 mL), y las de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El material 4 g de gel de sílice, eluyendo con 100 % diclorometano NMR (501 MHz, cloroformo-C) 5 ppm 7,25 (dd, J = 8,6, 3,80 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,35 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 1,59 (APCI+) m/z 261 (M+H-metanol)+.
anocarboxílico
anocarboxilato (0,4 g, 1,368 mmol) del Ejemplo I-110D agua (1,8 mL) y se trató con hidróxido de sodio (0,274 e toda la noche, se concentró, se enfrió en un baño de proximadamente 3,4 mL) hasta el pH ~ 5. La lechada tó. El material crudo se disolvió en éter. La mezcla se porcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, 2,5 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,33 7 (q, J = 4,1 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 277 (M-H)-.
-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
n-2-il)fenil)ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,216 mmol) pano-1,3-diamina hidrocloruro (83 mg, 0,431 mmol) y etano anhidro (1 mL) se añadió quinolina-5-sulfonamida gó con 1 mL de ácido cítrico acuoso y la capa orgánica grafía en un cartucho de 12 g de gel de sílice, eluyendo un periodo de 10 minutos. El material se trituró con el título. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-C6) 5 ppm Hz, 0H), 8,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,5 1 (s, 3H), 1,30 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,22 (s, 6H), 0,96 (q,
-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
ol) en diclorometano (212 mL) se añadió dibromo (5,70 etó, la mezcla de reacción se agitó por 5 minutos y se con agua y la capa orgánica se separó, se concentró y con un gradiente 0-20 % metil íerc-butil éter/heptanos cloroformo-C) 5 ppm 7,28 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,03 (dd, 6 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,32 - 1,15 (t, 3H).
g, 3,33 mmol) del Ejemplo I-111A y trifenilfosfina (1,397 brevemente a temperatura ambiente bajo nitrógeno, y L, 5,33 mmol). La mezcla se agitó brevemente bajo nitrógeno a temperatura ambiente, (S)-1-metoxipropanreacción se agitó durante toda la noche a temperatura material crudo se purificó por cromatografía, eluyendo e 30 % de acetato de etilo/heptanos durante un periodo NMR (400 MHz, cloroformo-d) 5 ppm 7,36 (d, J = 2,2 Hz 4,55 - 4,36 (m, 1H), 3,63 (dd, J = 10,3, 5,8 Hz, 1H), 3,5 2H), 1,34 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H). M
Ejemplo I-111C
(R)-metil 1 -(5-etil-2-((1 -metoxipropan-2-il)oxi)fenil)ciclopr
A una solución de (R)-2-bromo-4-etil-1-((1-metoxipropan tetrahidrofurano (7 mL) se añadió bis(dibencilidenoac pentafenil-1'-(di-íerc-butilfosfino)ferroceno) (0,025 g, 0,0 aproximadamente 3 minutos, luego a 0,54 M (metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(II) (7,81 mL, 3,51 mmol) se agitó por 16 horas a 35 °C. La mezcla de reacción s diluyó con acetato de etilo (40 mL), y las capas se sep filtró y se concentró al vacío. El material crudo se purifi sílice, eluyendo con acetato de etilo en heptano a 0-100 sometió a cromatografía nuevamente en un cartucho de 8 min para proporcionar el compuesto del título. 1H N 1H), 7,01 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4, 1h ), 3,42 (dd, J = 10,1,5,1 Hz, 1H), 3,39 (s, 3H), 2,58 (q 1.21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,11 (t, J = 3,8 Hz, 2H). MS (AP
Ejemplo I-111D
ácido (R)-1-(5-etil-2-((1-metoxipropan-2-il)oxi)fenil)ciclop
(R)-Metil 1-(5-etil-2-((1-metoxipropan-2-il)oxi)fenil)ciclopr disolvió en tetrahidrofurano (2 mL), metanol (2 mL), y a mmol). La mezcla de reacción se agitó a 35 °C durante cuidadosamente se apagó con ácido cítrico acuoso (apr se extrajo con diclorometano, y se concentró. El ma proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (501 MHz, 1H), 4,55 (h, J = 6,0 Hz, 1H), 3,58 (dd, J = 10,2, 5,6 Hz, 7,6 Hz, 2H), 1,66 - 1,56 (m, 2H), 1,30 (d, J = 6,2 Hz, 3 279 (M+H)+.
Ejemplo I-111E
1-(5-etil-2-{[(2R)-1-metoxipropan-2-il]oxi}fenil)-N-(quinoli
A una solución de ácido (R)-1-(5-etil-2-((1-metoxipropan Ejemplo I-111D, N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpr dimetilpiridin-4-amina (29,0 mg, 0,237 mmol) en diclorom mg, 0,216 mmol). Después 16 horas, la reacción se ap concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cro con un gradiente de 0-10 % metanol/diclorometano dura dietiléter (1,5 mL) y se filtró para proporcionar el compu 11,46 (s, 1H), 9,10 - 8,98 (m, 2H), 8,43 - 8,24 (m, 2H), 7, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,82 (d, J J = 10,3, 5,6 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 10,3, 5,1 Hz, 1h ), 2 1.22 (ddd, J = 9,5, 6,8, 4,3 Hz, 1H), 1,14 (t, J = 7,6 Hz, (APCI+) m/z 469 (M+H)+.
Ejemplo 1-112
1-(5-etil-2-{[(2R)-1-metoxipropan-2-il]oxi}fenil)-N-(2-metil
A una solución de ácido (R)-1-(5-etil-2-((1-metoxipropan Ejemplo I-111D, N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpr dimetilpiridin-4-amina (29,0 mg, 0,237 mmol) en dic sulfonamida (47,9 mg, 0,216 mmol). Después 16 horas, ,326 mL, 3,33 mmol) se añadió en forma de gotas y la nte. El solvente se eliminó bajo presión reducida, y el cartucho de 24 g de gel de sílice con un gradiente de 0­ minutos para proporcionar el compuesto del título. 1H , 7,05 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), J = 10,3, 4,7 Hz, 1H), 3,43 (s, 3H), 2,57 (q, J = 7,6 Hz, CI+) m/z 273 (M+H)+.
ocarboxilato
xi)benceno (0,48 g, 1,757 mmol) del Ejemplo I-111B en )paladio (0,020 g, 0,035 mmol) y Q-Phos (1,2,3,4,5-mol). Se burbujeó nitrógeno a través de la solución por lución en tetrahidrofurano de bromuro de (1-adió en forma de gotas durante 5 minutos. La reacción gó con cloruro de amonio acuoso saturado (40 mL), se . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se diante cromatografía en un cartucho de 24 g de gel de diente durante un periodo de 12 minutos. El material se de gel de sílice, eluyendo con 100 % diclorometano por 1 MHz, cloroformo-d) 5 ppm 7,05 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, J = 5,9 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,57 (dd, J = 10,2, 5,7 Hz, ,6 Hz, 2H), 1,58 - 1,55 (m, 2H), 1,27 (d, J = 6,2 Hz, 3H), /z 293 (M+H)+.
ocarboxílico
ocarboxilato (0,44 g, 1,505 mmol) del Ejemplo I-111C se 2 mL), y se trató con hidróxido de sodio (0,301 g, 7,52 la noche, se concentró, se enfrió en un baño de hielo, y damente 3,6 mL) hasta el pH ~ 5. La lechada resultante crudo se azeotropizó con tolueno (3 x 10 mL) para formo-d) 5 ppm 7,09 - 7,02 (m, 2H), 6,82 (d, J = 8,1 Hz, 3,44 (dd, J = 10,2, 5,0 Hz, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,56 (q, J = 9 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,17 - 1,11 (m, 2H). MS (ESI-) m/z
ulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
xi)fenil)ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,216 mmol) del -1,3-diamina hidrocloruro (83 mg, 0,431 mmol) y N,N-anhidro (1 mL) se añadió quinolina-5-sulfonamida (44,9 on 1 mL de ácido cítrico acuoso y la capa orgánica se rafía en un cartucho de 12 g de gel de sílice, eluyendo n periodo de 10 minutos. El material crudo se trituró con el título. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-cfe) 5 ppm J = 7,9 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,04 (dd, Hz, 1H), 4,35 (p, J = 5,9 Hz, 1H), 3,15 (s, 3h ), 3,06 (dd, , J = 7,6 Hz, 2H), 1,36 (ddd, J = 10,8, 6,8, 4,3 Hz, 1H), ,02 (bs, 1H), 0,88 (bs, 1H), 0,83 (d, J = 6,2 Hz, 3H). MS
lina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
xi)fenil)ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,216 mmol) del -1,3-diamina hidrocloruro (83 mg, 0,431 mmol) y N,N-etano anhidro (1 mL) se añadió 2-metilquinolina-5-acción se apagó con 1 mL de ácido cítrico acuoso y la capa orgánica se concentró al vacío. El residuo se purifi sílice, eluyendo con un gradiente de 0-10 % metanol/di crudo se trituró con dietiléter (0,5 mL) y se filtró para dimetilsulfóxido-cfe) 5 ppm 11,40 (s, 1H), 8,90 (d, J = 8, 1H), 7,60 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1 J = 5,9 Hz, 1H), 3,15 (s, 3H), 3,06 (dd, J = 10,3, 5,6 Hz, 7.6 Hz, 2H), 1,36 (ddd, J = 11,1, 6,7, 4,4 Hz, 1H), 1,22 (d 1H), 0,88 (bs, 1H), 0,85 (d, J = 6,2 Hz, 3H). MS (APCI+)
Ejemplo 1-113
1- {2-[(2S)-2-metoxipropoxi]-5-metilfenil}-W-(quinolina-5-
Ejemplo I-113A
(S)-2-bromo-1-(2-metoxipropoxi)-4-metilbenceno
A una solución fría (-30 °C) de (2S)-2-metoxi-1-propanol cloruro de metanosulfonilo (0,717 mL, 9,20 mmol) segui 2- amina (1,713 mL, 9,81 mmol). La mezcla se agitó a -y se diluyó con diclorometano. Los compuestos orgánico se concentró para proporcionar el mesilato crudo. El m 4,09 mmol) y carbonato de cesio (4,00 g, 12,26 mmol) e °C por 16 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura mL), y las capas se separaron. Los compuestos orgánico sulfato de sodio, se filtraron a través de gel de sílice, y se en un cartucho de 40 g de gel de sílice, eluyendo con minutos. El material se sometió a cromatografía nueva gradiente de 0-50 % metil íerc-butil éter/hexanos duran NMR (400 MHz, cloroformo-C) 5 ppm 7,37 (d, J = 2,2 Hz, 4,03 (dd, J = 9,5, 5,9 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 9,5, 4,8 Hz, (m, 3H), 1,31 (d, J = 6,3 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 259 (M+
Ejemplo I-113B
(S)-metil 1-(2-(2-metoxipropoxi)-5-metilfenil)ciclopropano
A una solución de (S)-2-bromo-1-(2-metoxipropoxi)-4-tetrahidrofurano (4 mL) se añadió bis(dibencilidenoac pentafenil-1'-(di-íerc-butilfosfino)ferroceno) (0,030 g, 0,0 aproximadamente 3 minutos, y una solución
(metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(II) (9,35 mL, 4,21 mmol) reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 horas.
(20 mL) y se diluyó con acetato de etilo (200 mL). Se a mg, 0,042 mmol) para aislar el Pd y la mezcla se agitó p filtraron y se separaron. La capa orgánica se secó sobre se purificó mediante cromatografía rápida, eluyendo en u etilo/hexanos durante 20 minutos para proporcionar el c 7.06 (ddd, J = 8,2, 2,3, 0,9 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,2 Hz, 3,83 (dd, J = 9,3, 5,3 Hz, 1H), 3,70 (dtd, J = 11,7, 6,3, 5, 1,65 - 1,59 (m, 2H), 1,27 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,17 - 1,11
Ejemplo I-113C
ácido (S)-1-(2-(2-metoxipropoxi)-5-metilfenil)ciclopropan
(S)-Metil 1-(2-(2-metoxipropoxi)-5-metilfenil)ciclopropan disolvió en tetrahidrofurano (2 mL), metanol (2 mL) y agu 14,44 mmol) y se agitó a 70 °C por 45 minutos. La mezcl hielo y cuidadosamente se apagó con 3N HCl acuoso ( se acidificó. El material resultante se agitó vigorosamente bajo una corriente de nitrógeno para proporcionar el co 7,08 - 6,96 (m, 2H), 6,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,01 (dd, J J = 6,0, 5,6 Hz, 1 h ), 3,44 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,63 (q, J MS (ESI-) m/z 263 (M-H)-. El análisis de rayos X confirm diante cromatografía en un cartucho de 12 g de gel de etano durante un periodo de 10 minutos. El material orcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, 1H), 8,21 (dd, J = 7,8, 4,6 Hz, 2H), 7,85 (t, J = 8,0 Hz, 93 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,36 (p, ,00 (dd, J = 10,3, 5,1 Hz, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,50 (q, J = = 9,6, 7,0, 4,3 Hz, 1H), 1,14 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,02 (bs, 83 (M+H)+.
il)ciclopropano-1-carboxamida
37 mL, 6,13 mmol) en diclorometano (6 mL) se añadió adición en forma de gotas de W-etil-W-isopropilpropanpor 45 minutos, se apagó con HCl acuoso frío y salmuera epararon, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró, y crudo se combinó con 2-bromo-4-metilfenol (0,5 mL, idro W,W-dimetilformamida y la reacción se calentó a 50 ente, se diluyó con agua (40 mL) y acetato de etilo (200 lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre anhidro entraron. El residuo se purificó mediante cromatografía to de etilo en hexanos a 0-40 % gradiente durante 20 usando un cartucho de 40 g de gel de sílice con un minutos para proporcionar el compuesto del título. 1H 7,04 (dq, J = 8,3, 0,9 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), ,82 - 3,74 (m, 1H), 3,50 (d, J = 0,5 Hz, 3H), 2,31 - 2,23 oblete de bromo.
xilato
nceno (0,545 g, 2,103 mmol) del Ejemplo I-113A en )paladio (0,024 g, 0,042 mmol) y Q-Phos (1,2,3,4,5-ol). Se burbujeó nitrógeno a través de la solución por M en tetrahidrofurano de bromuro de (1-dió en forma de gotas durante 5 minutos. La mezcla de cción se apagó con cloruro de amonio acuoso saturado ácido airrolidina-1-carboditioico, sal de amoníaco (6,91 minutos. Se añadió carbón decolorante y las capas se to de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo tucho de 40 g de gel de sílice con 0-50 % de acetato de esto del título. 1H NMR (501 MHz, cloroformo-C) 5 ppm 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 9,3, 5,6 Hz, 1H), 1H), 3,62 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 2,30 (d, J = 0,7 Hz, 3h ), ). MS (ESI+) m/z 279 (M+H)+.
xílico
xilato (0,574 g, 2,062 mmol) del Ejemplo I-113B se L). La mezcla se trató con hidróxido de sodio (0,577 g, reacción se redujo en volumen, se enfrió en un baño de madamente 5 mL, se diluyó con hielo) hasta que el pH gua se decantó. El material se lavó con agua y se secó sto del título. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-C) 5 ppm , 5,7 Hz, 1H), 3,83 (dd, J = 9,4, 5,1 Hz, 1H), 3,70 (hept, Hz, 2H), 1,26 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,21 - 1,11 (m, 2H). quiometría absoluta (S).
Ejemplo I-113D
1-{2-[(2S)-2-metoxipropoxi]-5-metilfenil}-N-(quinolina-5-s
A una solución de ácido (S)-1-(2-(2-metoxipropoxi)-5-Ejemplo I-113C, N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpr dimetilpiridin-4-amina (28,7 mg, 0,235 mmol) en dicloro mg, 0,283 mmol). La reacción se agitó a temperatura am ácido cítrico acuoso y el residuo se purificó mediante cro con un gradiente de 0-10 % metanol/diclorometano du metanol/dimetilsulfóxido y se purificó por HPLC de fas C8(2) 5 |_im 100A AXIA™ (30 mm x 15 0 mm). Se u trifluoroacético en agua (B), a una tasa de flujo de 50 m lineal 10-95 % A, 7,0-10,0 minutos 95 % A, 10,0-12,0 compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacét 1H), 9,02 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,92 - 8,88 (m, 1H), = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,93 ( 5,9 Hz, 1H), 3,31 (dd, J = 9,5, 5,2 Hz, 1H), 3,05 (s, 3H), 1,00 - 0,92 (m, 1H), 0,88 (ddd, J = 7,9, 5,6, 2,7 Hz, 1h ),
Ejemplo 1-114
1-{2-[(2S)-2-metoxipropoxi]-5-metilfenil}-N-(2-metilquinoli
A una solución de ácido (S)-1-(2-(2-metoxipropoxi)-5-Ejemplo I-113C, N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpr dimetilpiridin-4-amina (28,7 mg, 0,235 mmol) en dicl sulfonamida (53 mg, 0,238 mmol). La reacción se agitó con 0,2 mL de 2N ácido cítrico acuoso y el residuo se p de sílice, eluyendo con un gradiente de 0-10 % metanol/ crudo se disolvió en metanol/dimetilsulfóxido y se purif Fenomenex® Luna® C8(2) 5 |_im 100A AXIA™ (30 mm 0,1 % ácido trifluoroacético en agua (B), a una tasa de fl de gradiente lineal 10-95 % A, 7,0-10,0 minutos 95 % proporcionar el compuesto del título como una sal de ác ppm 11,43 (s, 1H), 8,90 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 7,06 - 6,97 (m, 1H), 6,92 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,72 (d, J 5,2 Hz, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,90 (h, J = 6,2 Hz, 1H), 2,72 5,3, 2,5 Hz, 1H), 0,89 (ddd, J = 8,0, 5,4, 2,2 Hz, 1H), 0,7
Ejemplo 1-115
1-{2-[(2R)-2-metoxipropoxi]-5-metilfenil}-N-(quinolina-5-s
Ejemplo I-115A
(R)-2-bromo-1-(2-metoxipropoxi)-4-metilbenceno
A una solución fría (-30 °C) de (R)-2-metoxipropan-1-ol (0 de metanosulfonilo (0,717 mL, 9,20 mmol) seguido por a (1,713 mL, 9,81 mmol). La mezcla se agitó a -20 °C por diluyó con diclorometano. Los compuestos orgánicos se eliminó al vacío para dar mesilato crudo. El mesilato cru y carbonato de cesio (4,08 g, 12,52 mmol) en anhidro N horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se fil compuestos orgánicos se lavaron secuencialmente co salmuera (40 mL). Los compuestos orgánicos se secaro El residuo se purificó mediante cromatografía en un cart butil éter/hexanos durante 40 minutos para proporcionar ppm 7,38 (dd, J = 2,2, 0,8 Hz, 1H), 7,06 (ddt, J = 8,3, 2, Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 9,5, 4,8 Hz, 1H), 3,79 (pd, J = 6,2, 1,35 - 1,29 (m, 3H).
Ejemplo I-115B
l)ciclopropano-1-carboxamida
enil)ciclopropanocarboxílico (62 mg, 0,235 mmol) del -1,3-diamina hidrocloruro (90 mg, 0,469 mmol) y N,N-o anhidro (1 mL) se añadió quinolina-5-sulfonamida (59 e por 15 horas. La reacción se apagó con 0,2 mL de 2N grafía en un cartucho de 12 g de gel de sílice, eluyendo un periodo de 20 minutos. El material se disolvió en rsa preparativa en una columna Fenomenex® Luna® gradiente de acetonitrilo (A) y se usó 0,1 % ácido to (0-0,5 minutos 10 % A, 0,5-7,0 minutos de gradiente s de gradiente lineal 95-10 % A) para proporcionar el H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-cfe) 5 ppm 11,45 (s, 8,27 (m, 2H), 7,90 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,65 (dd, J 2,2 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 9,6, 2,75 (m, 1h ), 2,19 (s, 3H), 1,23 (tq, J = 9,4, 3,4 Hz, 2H), (d, J = 6,3 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 455 (M+H)+.
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
enil)ciclopropanocarboxílico (62 mg, 0,235 mmol) del -1,3-diamina hidrocloruro (90 mg, 0,469 mmol) y N,N-etano anhidro (1 mL) se añadió 2-metilquinolina-5-peratura ambiente por 16 horas. La reacción se apagó mediante cromatografía en un cartucho de 12 g de gel ometano durante un periodo de 20 minutos. El material or HPLC de fase inversa preparativa en una columna mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y se usó e 50 mL/minuto (0-0,5 minutos 10 % A, 0,5-7,0 minutos 0,0-12,0 minutos de gradiente lineal 95-10 % A) para ifluoroacético. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-C6) 5 z, 2H), 7,89 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,0 Hz, 1H), Hz, 1H), 3,60 (dd, J = 9,5, 6,0 Hz, 1h ), 3,37 (dd, J = 9,6, ), 2,19 (s, 3H), 1,30 - 1,15 (m, 2H), 0,95 (ddd, J = 9,1, = 6,3 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 469 (M+H)+.
l)ciclopropano-1-carboxamida
g, 6,13 mmol) en diclorometano (6 mL) se añadió cloruro en forma de gotas de N-etil-N-isopropilpropan-2-amina inutos, se apagó con HCl acuoso frío y salmuera, y se raron y se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se combinó con 2-bromo-4-metilfenol (0,5 mL, 4,09 mmol) metilformamida y la reacción se calentó a 70 °C por 15 l material se lavó con 200 mL de acetato de etilo. Los hidróxido de sodio acuoso (40 mL), agua (40 mL) y re anhidro sulfato de sodio, se filtraron, y se concentró. e 80 g de gel de sílice, eluyendo con 0-50 % metil terc-mpuesto del título. 1H NMR (501 MHz, cloroformo-C) 5 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 9,5, 5,9 z, 1H), 3,52 (d, J = 0,6 Hz, 3H), 2,29 (d, J = 0,8 Hz, 3H), (R)-metil 1-(2-(2-metoxipropoxi)-5-metilfenil)cidopropano
A una solución de (R)-2-bromo-1-(2-metoxipropoxi)-4-tetrahidrofurano (4 mL) se añadió bis(dibencilidenoac pentafenil-1'-(di-terc-butilfosfino)ferroceno) (0,033 g, 0,0 aproximadamente 3 minutos. A solución en (metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(N) (10,20 mL, 4,59 mmol) se agitó a temperatura ambiente por 15 horas. La reacci y se diluyó con metil terc-butil éter (200 mL). Las capas se se filtró y se concentró al vacío. El material crudo se purif de 40 g de gel de sílice con 0-100 % metil terc-butil éter/ del título. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 5 ppm 7,07 -Hz, 1H), 3,82 (dd, J = 9,3, 5,3 Hz, 1H), 3,72 - 3,64 (m, 1 2H), 1,26 (d, J = 6,3 Hz, 3h ), 1,13 (dt, J = 4,2, 2,5 Hz, 2h
Ejemplo I-115C
ácido (R)-1-(2-(2-metoxipropoxi)-5-metilfenil)ciclopropan
(R)-Metil 1-(2-(2-metoxipropoxi)-5-metilfenil)ciclopropan disolvió en tetrahidrofurano (2 mL), metanol (2 mL), y a mmol), y se agitó a 50 °C. Después 2 horas, la mezcla hielo y cuidadosamente se apagó con 3N HCl acuoso (a se acidificó. El material resultante se agitó vigorosamente bajo una corriente de nitrógeno para proporcionar el co 7.08 - 7,01 (m, 2H), 6,76 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 11,9, 6,5, 5,5 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,67 MS (ESI-) m/z 263 (M-H)-.
Ejemplo I-115D
1-{2-[(2R)-2-metoxipropoxi]-5-metilfenil}-N-(quinolina-5-s
A una solución de ácido (R)-1-(2-(2-metoxipropoxi)-5-Ejemplo I-115C, N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpro dimetilpiridin-4-amina (32,8 mg, 0,269 mmol) en diclorom mg, 0,269 mmol). La reacción se agitó a temperatura am mL de 2N ácido cítrico acuoso y el residuo se purificó me eluyendo con un gradiente de 0-10 % metanol/dicloromet en metanol/dimetilsulfóxido y se purificó por HPLC de fa C8(2) 5 |_im 100A AXIA™ (30 mm x 15 0 mm). Se u trifluoroacético en agua (B), a una tasa de flujo de 50 mL lineal 10-95 % A, 7,0-10,0 minutos 95 % A, 10,0-12,0 compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacéti 1H), 9,02 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,91 (dt, J = 8,7, 1,2 7,65 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,04 - 6,99 (m, 1H), 6,93 5.9 Hz, 1H), 3,31 (dd, J = 9,5, 5,2 Hz, 1H), 3,05 (s, 3H), 2H), 1,00 - 0,92 (m, 1H), 0,88 (ddd, J = 7,8, 5,5, 2,8 Hz,
Ejemplo 1-116
1-{2-[(2R)-2-metoxipropoxi]-5-metilfenil}-N-(2-metilquinoli
A una solución de ácido (R)-1-(2-(2-metoxipropoxi)-5-Ejemplo I-115C, N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpro dimetilpiridin-4-amina (38,4 mg, 0,314 mmol) en dicl sulfonamida (74 mg, 0,333 mmol). La reacción se agitó con 0,2 mL de 2N ácido cítrico acuoso y el residuo se pu de sílice, eluyendo con un gradiente de 0-10 % metanol/ se disolvió en metanol/dimetilsulfóxido y se purificó Fenomenex® Luna® C8(2) 5 |_im 100A AXlA™ (30 mm 0,1 % ácido trifluoroacético en agua (B), a una tasa de fl de gradiente lineal 10-95 % A, 7,0-10,0 minutos 95 % proporcionar el compuesto del título como una sal de áci ppm 11,43 (s, 1H), 8,87 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,24 (ddt, J J = 8,9 Hz, 1H), 7,03 (ddd, J = 8,2, 2,3, 0,8 Hz, 1H), 6,94 xilato
nceno (0,595 g, 2,296 mmol) del Ejemplo I-115A en )paladio (0,026 g, 0,046 mmol) y Q-Phos (1,2,3,4,5-ol). Se burbujeó nitrógeno a través de la solución por trahidrofurano (0,45M) de bromuro de (1-ñadió en forma de gotas durante 5 minutos. La reacción apagó con cloruro de amonio acuoso saturado (20 mL) raron. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, ediante cromatografía rápida, eluyendo en un cartucho os durante 40 minutos para proporcionar el compuesto (m, 2H), 6,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,01 (dd, J = 9,3, 5,6 1 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,60 (q, J = 3,2 Hz, (ESI+) m/z 279 (m H)+.
oxílico
oxilato (0,634 g, 2,278 mmol) del Ejemplo I-115B se 2 mL), se trató con hidróxido de sodio (0,787 g, 19,68 acción se redujo en volumen, se enfrió en un baño de madamente 7 mL, se diluyó con hielo) hasta que el pH agua se decantó. El material se lavó con agua y se secó sto del título. 1H NMR (501 MHz, cloroformo-d) 5 ppm 5,6 Hz, 1H), 3,84 (dd, J = 9,3, 5,2 Hz, 1H), 3,72 (ddd, J (m, 2H), 1,28 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,23 - 1,17 (m, 2H).
l)ciclopropano-1-carboxamida
enil)ciclopropanocarboxílico (71 mg, 0,269 mmol) del -1,3-diamina hidrocloruro (103 mg, 0,537 mmol) y N,N-anhidro (1 mL) se añadió quinolina-5-sulfonamida (55,9 por 16 horas. La mezcla de reacción se apagó con 0,2 e cromatografía en un cartucho de 12 g de gel de sílice, urante un periodo de 20 minutos. El material se disolvió ersa preparativa en una columna Fenomenex® Luna® gradiente de acetonitrilo (A) y se usó 0,1 % ácido to (0-0,5 minutos 10 % A, 0,5-7,0 minutos de gradiente s de gradiente lineal 95-10 % A) para proporcionar el H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 ppm 11,45 (s, 1H), 8,34 - 8,26 (m, 2H), 7,90 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), = 2,1 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 9,5, p, J = 6,0 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,23 (tq, J = 9,5, 3,4 Hz, ,75 (d, J = 6,3 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 455 (M+H)+.
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
enil)ciclopropanocarboxílico (83 mg, 0,314 mmol) del -1,3-diamina hidrocloruro (120 mg, 0,628 mmol) y N,N-etano anhidro (1 mL) se añadió 2-metilquinolina-5-peratura ambiente por 15 horas. La reacción se apagó mediante cromatografía en un cartucho de 12 g de gel ometano durante un periodo de 20 minutos. El material HPLC de fase inversa preparativa en una columna mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y se usó e 50 mL/minuto (0-0,5 minutos 10 % A, 0,5-7,0 minutos 0,0-12,0 minutos de gradiente lineal 95-10 % A) para ifluoroacético. 1H NMR (501 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 2,6, 1,1 Hz, 2H), 7,89 (dd, J = 8,3, 7,6 Hz, 1H), 7,61 (d, = 2,1 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,60 (dd, J = 9,5, 6,0 Hz, 1H), 3,37 (dd, J = 9,4, 5,2 Hz, 1H), 3,07 (s, 3H), - 1,20 (m, 2H), 0,97 (ddd, J = 10,1, 5,9, 3,2 Hz, 1H), 0,9 (ESI+) m/z 469 (M+H)+. (R) se confirmó la estequiometrí
Ejemplo 1-117
1-(5-etil-2-{[(3S)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-N-(quinolina-5-sulf
Ejemplo I-117A
(S)-3-(2-bromo-4-etilfenoxi)tetrahidrofurano
In a frasco de 100 mL se añadió 2-bromo-4-etilfenol (0,6 5.45 mmol) en tetrahidrofurano (16 mL). La mezcla se a añadió (E)-diisopropil diazeno-1,2-dicarboxilato (1,073
a temperatura ambiente y (R)-tetrahidrofurano-3-ol (0,3 reacción se agitó durante toda la noche a temperatura material crudo se purificó por cromatografía, eluyendo e % de acetato de etilo/heptanos durante un periodo de 1 (501 MHz, cloroformo-d) 5 ppm 7,39 (d, J = 2,1 Hz, 1H) (ddt, J = 6,8, 4,8, 2,4 Hz, 1H), 4,07 - 3,98 (m, 3H), 3,93 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 271 (
Ejemplo I-117B
(S)-metil 1-(5-etil-2-((tetrahidrofurano-3-il)oxi)fenil)ciclop
A una solución de (S)-3-(2-bromo-4-etilfenoxi)tetrahi tetrahidrofurano (6 mL) se añadió bis(dibencilidenoac pentafenil-1'-(di-íerc-butilfosfino)ferroceno) (0,020 g, 0,0 aproximadamente 3 minutos, y una solución (metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(II) (6,39 mL, 2,88 mmol) se agitó por 4 horas a 50 °C. La reacción se apagó con etilo (40 mL) y las capas se separaron. La capa orgáni vacío. El material crudo se purificó mediante cromatog acetato de etilo en heptano a 0-100 % gradiente durant del título. 1H NMR (501 MHz, cloroformo-d) 5 ppm 7,05 8,2 Hz, 1H), 4,96 (tt, J = 5,0, 2,1 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 1 7,6 Hz, 2h ), 2,19 - 2,09 (m, 2H), 1,62 - 1,53 (m, 2H), 1, (M+H)+.
Ejemplo I-117C
(S)-1-(5-etil-2-((tetrahidrofurano-3-il)oxi)fenil)ciclopropan
(S)-Metil 1-(5-etil-2-((tetrahidrofurano-3-il)oxi)fenil)ciclop se disolvió en tetrahidrofurano (1,5 mL), metanol (1,5 m 6.46 mmol). La reacción se agitó a 35 °C por 15 horas, s se apagó con ácido cítrico acuoso (aproximadamente 3 diclorometano. La capa de diclorometano se concentró compuesto del título. 1H NMR (501 MHz, cloroformo-d) 5 (m, 1H), 4,03 (dd, J = 10,0, 4,8 Hz, 1H), 3,95 - 3,87 (m, 3,9 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,17 - 1,12 (m, 2H)
Ejemplo I-117D
1-(5-etil-2-{[(3S)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-N-(quinolina-5-sulf
A una solución de ácido (S)-1-(5-etil-2-((tetrahidrofurano Ejemplo I-117C, N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpr dimetilpiridin-4-amina (34,0 mg, 0,279 mmol) en diclorom mg, 0,253 mmol). Después 16 horas, la reacción se ap concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cro con un gradiente de 0-10 % metanol/diclorometano dura dietiléter (1,5 mL) y se filtró para proporcionar el compu 11,52 (s, 1H), 9,04 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,95 (d, J (dt, J = 11,8, 6,0 Hz, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,31 , J = 8,2, 5,8, 3,0 Hz, 1H), 0,79 (d, J = 6,3 Hz, 3H). MS oluta mediante Análisis de rayos X.
lopropano-1-carboxamida
3,41 mmol) del Ejemplo I-111A y trifenilfosfina (1,429 g, evemente a temperatura ambiente, bajo nitrógeno, y se 5 mmol). La mezcla se agitó brevemente bajo nitrógeno 41 mmol) se añadió en forma de gotas. La mezcla de iente. El solvente se eliminó bajo presión reducida, el ucho de 24 g de gel de sílice con un gradiente de 0-30 tos para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,92 = 8,1,4,2 Hz, 1H), 2,57 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,26 - 2,11
ocarboxilato
ano (0,39 g, 1,438 mmol) del Ejemplo I-117A en )paladio (0,017 g, 0,029 mmol) y Q-Phos (1,2,3,4,5-ol). Se burbujeó nitrógeno a través de la solución por M en tetrahidrofurano de bromuro de (1-adió en forma de gotas durante 2 minutos. La reacción de amonio saturado (60 mL), se diluyó con acetato de secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al n un cartucho de 24 g de gel de sílice, eluyendo con periodo de 12 minutos para proporcionar el compuesto = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,94 - 3,84 (m, 3H), 3,59 (s, 3H), 2,58 (q, J = = 7,6 Hz, 3H), 1,14 - 1,05 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 291
oxílico ácido
ocarboxilato (0,375 g, 1,292 mmol) del Ejemplo I-117B gua (1,5 mL) y se trató con hidróxido de sodio (0,258 g, centró, se enfrió en un baño de hielo y cuidadosamente ) hasta el pH ~ 5. La lechada resultante se extrajo con zeotropizó con tolueno 3 x 10 mL para proporcionar el 7,09 - 7,01 (m, 2H), 6,69 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,98 - 4,93 ,57 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,18 - 2,10 (m, 2H), 1,63 (q, J = (APCI+) m/z 277 (M+H)+.
lopropano-1-carboxamida
xi)fenil)ciclopropanocarboxílico (70 mg, 0,253 mmol) del -1,3-diamina hidrocloruro (97 mg, 0,507 mmol) y N,N-anhidro (1 mL) se añadió quinolina-5-sulfonamida (52,8 on 1 mL de ácido cítrico acuoso y la capa orgánica se afía en un cartucho de 12 g de gel de sílice, eluyendo periodo de 10 minutos, el material crudo se trituró con el título. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 ppm Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 13,3, 8,0 Hz, 2H), 7,92 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,10 - 7,03 (m, 1 = 5,6 Hz, 1H), 3,63 (dd, J = 9,9, 4,9 Hz, 1H), 3,55 (td, J 9,8, 2,0 Hz, 1H), 2,53 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 1,78 (dtd, J = 1 Hz, 1H), 1,16 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 21,4 Hz, 2
Ejemplo 1-118
1- (5-etil-2-{[(3R)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-W-(quinolina-5-su
Ejemplo I-118A
2- bromo-4-etil-1-(metoximetoxi)benceno
2-Bromo-4-etilfenol (3,3 g, 16,41 mmol) del Ejemplo I-11 hasta 0 °C (baño de hielo/agua) y cloro(metoxi)metano ( W,W-Diisopropiletilamina (14,29 mL, 82 mmol) se añadió se agitó a 0 °C por 10 minutos, se dejó calentar hasta t mezcla de reacción se apagó con bicarbonato de sodio 100 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se l secaron sobre anhidro magnesio sulfato y se filtraron. cartucho de 80 g de gel de sílice eluyendo con un gradie el compuesto del título. 1H NMR (501 MHz, cloroformo-2H), 5,21 (s, 2H), 3,52 (s, 3H), 2,57 (qd, J = 7,7, 0,6 Hz,
Ejemplo I-118B
metil 1-(5-etil-2-(metoximetoxi)fenil)ciclopropanocarboxil
2-Bromo-4-etil-1-(metoximetoxi)benceno (2,02 g, 8,24 m mL), y se añadieron Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenilbis(dibencilidenoacetona)paladio (0,095 g, 0,165 mmol). Una solución recientemente preparada de bromuro de ( tetrahidrofurano se añadió en forma de gotas. La reacc reacción se enfrió y se apagó con cloruro de amonio acu mL). La capa acuosa se extrajo una vez more con metil con salmuera, se secó sobre anhidro sulfato de sodio, s cromatografía, eluyendo con 0-20 % de acetato de etilo (400 MHz, cloroformo-C) 5 ppm 7,10 - 6,96 (m, 3H), 5,1 1,60 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,29 - 1,19 (m, 3H), 1,16-1,12(
Ejemplo I-118C
metil 1-(5-etil-2-hidroxifenil)ciclopropanocarboxilato
A una solución enfriada a 0 °C de metil 1-(5-etil-2-(meto Ejemplo I-118B en metanol (82 mL) se añadió 4 N clorur reacción se agitó a temperatura ambiente por 4 hora cromatografía, eluyendo con 0-20 % de acetato de etilo (501 MHz, cloroformo-C) 5 ppm 7,09 - 7,02 (m, 2H), 6,84 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,72 - 1,66 (m, 2H), 1,29 - 1,20 (m,
Ejemplo I-118D
(R)-metil 1-(5-etil-2-((tetrahidrofurano-3-il)oxi)fenil)ciclop
En un frasco de 100 mL se añadió metil 1-(5-etil-2-hidrox I-118C y trifenilfosfina (0,953 g, 3,63 mmol) en tetrahidro ambiente bajo nitrógeno, y se añadió (E)-diisopropil dia agitó brevemente bajo nitrógeno a temperatura ambiente en forma de gotas. La mezcla de reacción se agitó por presión reducida. El residuo se purificó por cromatograf gradiente de 0-100 % de acetato de etilo/heptanos dura del título. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-C) 5 ppm 7,05 8,1 Hz, 1H), 4,95 (tt, J = 5,0, 2,2 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 7,6 Hz, 2h ), 2,22 - 2,08 (m, 2H), 1,62 - 1,51 (m, 3H), 1, (M+H)+.
8 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,64 (t, J 3,5 Hz, 1H), 3,43 (td, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 3,19 (dd, J = ,6, 6,1 Hz, 1H), 1,39 (m, 1H), 1,26 (ddd, J = 9,2, 6,3, 3,6 (APCI+) m/z 467 (M+H)+.
ciclopropano-1-carboxamida
disolvió en diclorometano (41,0 mL). La mezcla se enfrió L, 82 mmol) se añadió mediante jeringa en una porción. rma de gotas durante 15 minutos. La mezcla resultante ratura ambiente y se agitó bajo argón por 18 horas. La o saturado (100 mL) y se extrajo con diclorometano (2 x con agua (1 x 100 mL) y salmuera (1 x 100 mL), se vente se eliminó al vacío y el residuo se purificó en un 0-20 % de acetato de etilo/heptanos para proporcionar pm 7,38 (dd, J = 1,4, 0,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 1,1 Hz, 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
del Ejemplo I-118A se disolvió en tetrahidrofurano (33,0 erc-butilfosfino)ferroceno) (0,117 g, 0,165 mmol) y rbujeó nitrógeno a través de la solución por 10 minutos. toxicarbonil)ciclopropil)zinc(II) (36,6 mL, 16,48 mmol) en agitó a 50 °C por 2 horas y a 45° C por 15 horas. La aturado (40 mL), y se diluyó con metil terc-butil éter (100 util éter (100 mL). La capa orgánica combinada se lavó ó y se concentró. El residuo se purificó por gel de sílice nos para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR 2H), 3,60 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 2,58 (q, J = 7,6 Hz, 2H), .
oxi)fenil)ciclopropanocarboxilato (2,16 g, 8,17 mmol) del hidrógeno acuoso (8,17 mL, 32,7 mmol) en dioxano y la reacción se concentró y se purificó por gel de sílice nos para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR = 8,0 Hz, 1H), 5,63 (s, 1H), 3,69 (d, J = 0,5 Hz, 3H), 2,60
ocarboxilato
ciclopropanocarboxilato (0,5 g, 2,270 mmol) del Ejemplo (10 mL). La mezcla se agitó brevemente a temperatura 1,2-dicarboxilato (0,715 mL, 3,63 mmol). La mezcla se -tetrahidrofurano-3-ol (0,181 mL, 2,270 mmol) se añadió ras a temperatura ambiente. El solvente se eliminó bajo uyendo en un cartucho de 24 g de gel de sílice con un periodo de 10 minutos para proporcionar el compuesto = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,68 (d, J = ,8 Hz, 1H), 3,96 - 3,83 (m, 3H), 3,59 (s, 3H), 2,58 (q, J = = 7,6 Hz, 3H), 1,15 - 1,04 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 291 Ejemplo I-118E
ácido (R)-1-(5-etil-2-((tetrahidrofurano-3-il)oxi)fenil)ciclop
(R)-Metil 1-(5-etil-2-((tetrahidrofurano-3-il)oxi)fenil)cidopr disolvió en tetrahidrofurano (2 mL), metanol (2 mL), y a mmol). La reacción se agitó a 35 °C durante toda l cuidadosamente se apagó con ácido cítrico acuoso (apr se extrajo con diclorometano. La capa de diclorometan proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (501 MHz, 1H), 4,95 (td, J = 6,2, 5,8, 4,0 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 10, 2,14 (td, J = 7,3, 6,8, 4,4 Hz, 2h ), 1,64 - 1,59 (m, 2H), (M+H)+.
Ejemplo I-118F
1-(5-etil-2-{[(3R)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-N-(quinolina-5-sulf
A una solución de ácido (R)-1-(5-etil-2-((tetrahidrofurano Ejemplo I-118E, N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpr dimetilpiridin-4-amina (34,0 mg, 0,279 mmol) en diclorom mg, 0,253 mmol). Después 16 horas, la reacción se ap concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cro con un gradiente de 0-10 % metanol/diclorometano d dietiléter (1,5 mL) y se filtró para proporcionar el compu 11,52 (s, 1H), 9,04 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,95 (d, J Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,10 - 7,03 (m, 1 = 5,6 Hz, 1H), 3,63 (dd, J = 9,9, 4,9 Hz, 1H), 3,55 (td, J 9,8, 2,0 Hz, 1H), 2,53 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 1,78 (dtd, J = 1 Hz, 1H), 1,16 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 21,4 Hz, 2
Ejemplo I-119
1-(5-etil-2-{[(3R)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-N-(2-metilquinolina
A una solución de ácido (R)-1-(5-etil-2-((tetrahidrofurano Ejemplo I-118E, N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpr dimetilpiridin-4-amina (34,0 mg, 0,279 mmol) en dic sulfonamida (56,3 mg, 0,253 mmol). Después 16 horas, capa orgánica se concentró al vacío. El residuo se purifi sílice, eluyendo con un gradiente de 0-10 % metanol/dic trituró con dietiléter (0,5 mL) y se filtró para proporcionar cfe) 5 ppm 11,45 (s, 1H), 8,83 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,21 (t, 1H), 7,06 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,2 Hz, 1 (dd, J = 9,9, 4,9 Hz, 1H), 3,56 (td, J = 8,1, 3,5 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,53 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 1,86 - 1,72 (m, 1H), J = 24,2, 8,0 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 481 (M+H)+.
Ejemplo 1-122
1- (5-metil-2-{[(3R)-oxolan-3-il]oxilfenil)-N-(quinolina-5-s
Ejemplo I-122A
2- bromo-1-(metoximetoxi)-4-metilbenceno
A una solución fría (baño de hielo/agua) de 2-bromo-4-añadió cloro(metoxi)metano (10,49 mL, 138 mmol) med mL, 138 mmol) se añadió en forma de gotas durante 15 se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 mL) y orgánicos se combinaron, se lavaron con agua (1 x 1 magnesio sulfato y se filtraron. El solvente se eliminó al gel de sílice eluyendo con un gradiente 0-20 % de acetat 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 5 ppm 7,36 (d, J = 1,1 2,27 (s, 3H).
ocarboxílico
ocarboxilato (0,44 g, 1,515 mmol) del Ejemplo I-118D se (2 mL) y se trató con hidróxido de sodio (0,303 g, 7,58 che, se concentró, se enfrió en un baño de hielo y adamente 4 mL) hasta el pH ~ 5. La lechada resultante oncentró y se azeotropizó con tolueno 3 x 10 mL para formo-d) 5 ppm 7,07 - 7,02 (m, 2H), 6,68 (d, J = 9,0 Hz, Hz, 1H), 3,94 - 3,86 (m, 3H), 2,57 (q, J = 7,6 Hz, 2H), (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,15 (m, 2h ). MS (APCI+) m/z 277
clopropano-1-carboxamida
xi)fenil)ciclopropanocarboxílico (70 mg, 0,253 mmol) del -1,3-diamina hidrocloruro (97 mg, 0,507 mmol) y N,N-anhidro (1 mL) se añadió quinolina-5-sulfonamida (52,8 on 1 mL de ácido cítrico acuoso y la capa orgánica se rafía en un cartucho de 12 g de gel de sílice, eluyendo un periodo de 10 minutos. El material se trituró con el título. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-cfe) 5 ppm Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 13,3, 8,0 Hz, 2H), 7,92 (t, J = 8,0 8 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,64 (t, J 3,5 Hz, 1H), 3,43 (td, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 3,19 (dd, J = ,6, 6,1 Hz, 1H), 1,39 (m, 1H), 1,26 (ddd, J = 9,2, 6,3, 3,6 (APCI+) m/z 467 (M+H)+.
lfonil)ciclopropano-1-carboxamida
xi)fenil)ciclopropanocarboxílico (70 mg, 0,253 mmol) del -1,3-diamina hidrocloruro (97 mg, 0,507 mmol) y N,N-etano anhidro (1 mL) se añadió 2-metilquinolina-5-acción se apagó con 1 mL de ácido cítrico acuoso y la ediante cromatografía en un cartucho de 12 g de gel de etano durante un periodo de 10 minutos. El material se mpuesto del título. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-,2 Hz, 2H), 7,86 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,9 Hz, 3 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,66 (td, J = 4,7, 2,4 Hz, 1H), 3,65 (td, J = 8,6, 6,4 Hz, 1h ), 3,21 (dd, J = 9,8, 2,0 Hz, 1H), (m, 1H), 1,26 (m, 2H), 1,16 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,92 (dd,
il)ciclopropano-1-carboxamida
nol (5,27 g, 27,6 mmol) en diclorometano (69,0 mL) se jeringa en una porción. N,N-Diisopropiletilamina (24,05 os. La mezcla resultante se agitó a 0 °C por 10 minutos, argón por 40 minutos. La mezcla de reacción se apagó xtrajo con diclorometano (2 x 100 mL). Los extractos ) y salmuera (1 x 100 mL), se secaron sobre anhidro . El material crudo se purificó en un cartucho de 80 g de etilo/heptanos para proporcionar el compuesto del título.
1H), 7,03 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 5,20 (s, 2H), 3,51 (s, 3H), Ejemplo I-122B
metil 1-(2-(metoximetoxi)-5-metilfenil)ddopropanocarbo
2-Bromo-1-(metoximetoxi)-4-metilbenceno (2,3 g, 9,95 mL), y se añadieron Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil-1 bis(dibencilidenoacetona)paladio (0,114 g, 0,199 mmol). recientemente preparada de bromuro de (1-(meto tetrahidrofurano se añadió en forma de gotas. La mezcla horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente La mezcla se diluyó con metil íerc-butil éter. La capa a orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se sec material crudo se purificó por cromatografía de column para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (501 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 2,28 (s,
Ejemplo I-122C
metil 1-(2-hidroxi-5-metilfenil)ciclopropanocarboxilato
En un frasco de 200 mL se añadió metil 1-(2-(metoxim del Ejemplo I-122B y metanol (100 mL). La reacción se mmol) en dioxano se añadió. La reacción se agitó a tem purificó por gel de sílice cromatografía, eluyendo con compuesto del título. 1H NMR (501 MHz, cloroformo-C) 3,65 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,71 - 1,60 (m, 2H), 1,26 - 1,
Ejemplo I-122D
(R)-metil 1-(5-metil-2-((tetrahidrofurano-3-il)oxi)fenil)ciclo
En un vial de 20 mL se añadió metil 1-(2-hidroxi-5-metilf I-122C y trifenilfosfina (0,407 g, 1,552 mmol) en tetr temperatura ambiente bajo nitrógeno, y se añadió (E)-d La mezcla se agitó brevemente bajo nitrógeno a tempe mmol) se añadió en forma de gotas. La mezcla de reacci se eliminó bajo presión reducida. El material crudo se pu de sílice con un gradiente de 0-30 % de acetato de etilo (501 MHz, cloroformo-C) 5 ppm 7,07 - 7,03 (m, 2H), 6,6 = 10,0, 4,8 Hz, 1H), 3,98 - 3,87 (m, 3H), 3,62 (s, 3H), 2,3 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 277 (M+h )+.
Ejemplo I-122E
ácido (R)-1-(5-metil-2-((tetrahidrofurano-3-il)oxi)fenil)cicl
(R)-metil 1-(5-metil-2-((tetrahidrofurano-3-il)oxi)fenil)ciclo se disolvió en tetrahidrofurano (2 mL), metanol (2 mL), mmol) y se agitó a temperatura ambiente por 72 horas. hielo y cuidadosamente se apagó con 2N ácido cítrico a el pH se acidificó. La mezcla resultante se agitó vigoros se secó bajo una corriente de nitrógeno para proporcion ppm 7,10 - 6,96 (m, 2H), 6,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,06 -3H), 2,23 - 2,07 (m, 2h ), 1,69 - 1,57 (m, 2h ), 1,35 - 1,19
Ejemplo I-122F
1-(5-metil-2-{[(3R)-oxolan-3-il]oxilfenil)-W-(quinolina-5-su
A una solución de ácido (R)-1-(5-metil-2-((tetrahidrofura del Ejemplo I-122E, W1-((etilimino)metileno)-W3,W3-dimet W,W-dimetilpiridin-4-amina (23,29 mg, 0,191 mmol) en sulfonamida (43 mg, 0,206 mmol). La reacción se agitó metanol/dimetilsulfóxido y se purificó por HPLC de fas C8(2) 5 |_im 100A AXIA™ (30 mm x 15 0 mm). Se usó un agua (B), a una tasa de flujo de 50 mL/minuto (0-0,5 mi del Ejemplo I-122A se disolvió en tetrahidrofurano (39,8 erc-butilfosfino)ferroceno) (0,141 g, 0,199 mmol) y acción se roció con nitrógeno 10 minutos. Una solución onil)ciclopropil)zinc(II) (45,2 mL, 19,91 mmol) en acción se agitó a 50 °C por 30 minutos y a 45 °C por 15 apagó con cloruro de amonio acuoso saturado (40 mL). se extrajo una vez con metil íerc-butil éter. Las capas obre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El ida, eluyendo con 0-20 % de acetato de etilo/heptanos cloroformo-C) 5 ppm 7,06 - 6,99 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8,1 1,63 - 1,57 (m, 2H), 1,12 (q, J = 4,1 Hz, 2H).
-5-metilfenil)ciclopropanocarboxilato (2,5 g, 9,99 mmol) ó hasta 0 °C y 4N cloruro de hidrógeno (9,99 mL, 40,0 ra ambiente por 15 horas y se concentró. El residuo se % de acetato de etilo/heptanos para proporcionar el 7,02 - 6,96 (m, 2H), 6,80 - 6,75 (m, 1H), 5,58 (s, 1H), , 2h ).
nocarboxilato
iclopropanocarboxilato (0,2 g, 0,970 mmol) del Ejemplo furano (4,85 mL). La mezcla se agitó brevemente a opil diazeno-1,2-dicarboxilato (0,305 mL, 1,552 mmol).
ambiente y (S)-tetrahidrofurano-3-ol (0,093 mL, 1,164 agitó a temperatura ambiente por 15 horas. El solvente por cromatografía, eluyendo en cartucho de 24 g de gel nos para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR = 8,0 Hz, 1H), 4,98 (tt, J = 4,9, 2,1 Hz, 1H), 4,04 (dd, J 3H), 2,20 - 2,11 (m, 2H), 1,64 - 1,55 (m, 2h ), 1,18 - 1,05
anocarboxílico
nocarboxilato (0,245 g, 0,887 mmol) del Ejemplo I-122D a (2 mL), se trató con hidróxido de sodio (0,177 g, 4,43 acción se redujo en volumen, se enfrió en un baño de (aproximadamente 3 mL, se diluyó con hielo) hasta que te, el agua se decantó, y el material se lavó con agua y ompuesto del título. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-C) 5 m, 1H), 4,10 - 3,99 (m, 1H), 3,99 - 3,84 (m, 3H), 2,28 (s, h ), 1,19 - 1,07 (m, 2H). MS (ESI-) m/z 260 (M-H)-.
ciclopropano-1-carboxamida
il)oxi)fenil)ciclopropanocarboxílico (50 mg, 0,191 mmol) ano-1,3-diamina hidrocloruro (73,1 mg, 0,381 mmol) y ro W,W-dimetilformamida (1 mL) se añadió quinolina-5-peratura ambiente durante toda la noche, se disolvió en rsa preparativa en una columna Fenomenex® Luna® iente de acetonitrilo (A) y 0,1 % ácido trifluoroacético en 10 % A, 0,5-7,0 minutos de gradiente lineal 10-95 % A, 7,0-10,0 minutos 95 % A, 10,0-12,0 minutos de gradient 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-cfe) 5 ppm 11,50 (s, 1H), 8,35 - 8,26 (m, 2H), 7,91 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,59 ( 3,52 (td, J = 8,1, 3,5 Hz, 1H), 3,41 (td, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 1,37 (dddd, J = 12,9, 5,6, 3,4, 1,6 Hz, 1H), 1,20 (q 1h ), 0,85 (ddd, J = 8,5, 5,7, 2,9 Hz, 1H). MS (ESI+) m/z
Ejemplo I-123
1-(5-metil-2-{[(3R)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-W-(2-metilquinoli
A una solución de ácido (R)-1-(5-metil-2-((tetrahidrofura del Ejemplo I-122E, W1-((etilimino)metileno)-W3,W3-dime W,W-dimetilpiridin-4-amina (23,29 mg, 0,191 mmol) metilquinolina-5-sulfonamida (42,4 mg, 0,191 mmol). La horas, se disolvió en metanol/dimetilsulfóxido, y se pur Fenomenex® Luna® C8(2) 5 |_im 100A AXIA™ (30 mm ácido trifluoroacético en agua (B), a una tasa de flujo gradiente lineal 10-95 % A, 7,0-10,0 minutos 95 % proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, 1H), 8,28 - 8,20 (m, 2H), 7,90 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (d, 6,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,65 (ddt, J = 6,5, 4,2, 1,9 Hz, 1H), 3,46 - 3,38 (m, 1H), 3,19 (dd, J = 9,9, 2,0 Hz, 1H), Hz, 1H), 1,42 (dddd, J = 12,7, 5,5, 3,5, 1,6 Hz, 1H), 1,20 0,86 (ddd, J = 8,5, 5,6, 2,8 Hz, 1H). MS (ESI+) m/z 467
Ejemplo 1-124
1-(5-metil-2-{[(3S)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-W-(2-metilquinoli
Ejemplo I-124A
(S)-metil 1-(5-metil-2-((tetrahidrofurano-3-il)oxi)fenil)ciclo
En un vial de 20 mL se añadió metil 1-(2-hidroxi-5-metil I-122C y trifenilfosfina (0,407 g, 1,552 mmol) en tetra ambiente bajo nitrógeno, y se añadió (E)-diisopropil dia agitó brevemente bajo nitrógeno a temperatura ambiente en forma de gotas. La mezcla de reacción se agitó por presión reducida. El material crudo se purificó por crom un gradiente de 0-30 % de acetato de etilo/heptanos p cloroformo-C) 5 ppm 7,08 - 6,97 (m, 2H), 6,70 - 6,63 (m, 3,83 (m, 3H), 3,61 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,20 - 2,11 (m, 277 (M+H)+.
Ejemplo I-124B
ácido (S)-1-(5-metil-2-((tetrahidrofurano-3-il)oxi)fenil)cicl
(S)-Metil 1-(5-metil-2-((tetrahidrofurano-3-il)oxi)fenil)cicl se disolvió en tetrahidrofurano (2 mL), metanol (2 mL), mmol) y se agitó a 70 °C por 45 minutos. La reacci cuidadosamente se apagó con 2N ácido cítrico acuoso ( se acidificó. El material resultante se agitó vigorosament bajo una corriente de nitrógeno para proporcionar el co 7,07 - 7,03 (m, 2H), 6,72 - 6,65 (m, 1H), 5,02 - 4,93 (m, (s, 3H), 2,22 - 2,11 (m, 2H), 1,67 - 1,60 (m, 2H), 1,20 - 1
Ejemplo I-124C
1-(5-metil-2-{[(3S)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-W-(2-metilquinoli
A una solución de ácido (S)-1-(5-metil-2-((tetrahidrofura del Ejemplo I-124B, W1-((etilimino)metileno)-W3,W3-dime W,W-dimetilpiridin-4-amina (23,29 mg, 0,191 mmol) l 95-10 % A) para proporcionar el compuesto del título.
9,02 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,92 (dt, J = 8,8, 1,2 Hz, (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), J = 6,5, 4,3, 2,0 Hz, 1h ), 3,59 (dd, J = 9,9, 4,8 Hz, 1h ), ,15 (dd, J = 9,9, 2,0 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,83 - 1,68 (m, = 9,2, 5,7, 3,0 Hz, 2H), 0,92 (ddd, J = 9,6, 5,7, 3,1 Hz, M+H)+.
ulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
il)oxi)fenil)ciclopropanocarboxílico (50 mg, 0,191 mmol) ano-1,3-diamina hidrocloruro (73,1 mg, 0,381 mmol) y nhidro W,W-dimetilformamida (1 mL) se añadió 2-la de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 or HPLC de fase inversa preparativa en una columna 0 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y 0,1 % mL/minuto (0-0,5 minutos 10 % A, 0,5-7,0 minutos de ,0-12,0 minutos de gradiente lineal 95-10 % A) para tilsulfóxido-C6) 5 ppm 11,48 (s, 1H), 8,91 (d, J = 8,9 Hz, ,0 Hz, 1H), 7,04 - 6,99 (m, 1H), 6,93 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,64 (dd, J = 9,8, 4,8 Hz, 1H), 3,54 (td, J = 8,1, 3,5 Hz, (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,79 (dddd, J = 13,1, 9,3, 8,2, 6,1 = 9,0, 2,8 Hz, 2H), 0,92 (ddd, J = 9,5, 5,7, 3,1 Hz, 1H), .
ulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
nocarboxilato
iclopropanocarboxilato (0,2 g, 0,970 mmol) del Ejemplo urano. La mezcla se agitó brevemente a temperatura ,2-dicarboxilato (0,305 mL, 1,552 mmol). La mezcla se -tetrahidrofurano-3-ol (0,093 mL, 1,164 mmol) se añadió as a temperatura ambiente. El solvente se eliminó bajo fía, eluyendo en cartucho de 24 g de gel de sílice con oporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, ,02 - 4,93 (m, 1H), 4,03 (dd, J = 9,9, 4,7 Hz, 1H), 3,97 -1,63 - 1,53 (m, 2H), 1,16 - 1,03 (m, 2H). MS (ESI+) m/z
anocarboxílico
nocarboxilato (0,265g, 0,96mmol) del Ejemplo I-124A (2 mL) y se trató con hidróxido de sodio (0,192 g, 4,80 redujo en volumen, se enfrió en un baño de hielo y imadamente 3 mL, se diluyó con hielo) hasta que el pH agua se decantó. El material se lavó con agua y se secó sto del título. 1H NMR (500 MHz, cloroformo-C) 5 ppm 4,04 (dd, J = 10,0, 4,8 Hz, 1H), 3,98 - 3,89 (m, 3H), 2,29 , 2H).
ulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
il)oxi)fenil)ciclopropanocarboxílico (50 mg, 0,191 mmol) ano-1,3-diamina hidrocloruro (73,1 mg, 0,381 mmol) y nhidro W,W-dimetilformamida (1 mL) se añadió 2-metilquinolina-5-sulfonamida (45 mg, 0,202 mmol). La r disolvió en metanol/dimetilsulfóxido y se purificó por HPL Luna® C8(2) 5 pm 100A AXIA™ (30 mm x 15 0 mm). S trifluoroacético en agua (B), a una tasa de flujo de 50 mL lineal 10-95 % A, 7,0-10,0 minutos 95 % A, 10,0-12,0 compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacét 1H), 8,88 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,27 - 8,17 (m, 2H), 7,88 (t 2,1 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,3 Hz, Hz, 1H), 3,54 (td, J = 8,1, 3,5 Hz, 1H), 3,42 (td, J = 8,6, (s, 3H), 1,87 - 1,69 (m, 1H), 1,41 (ddt, J = 12,3, 5,4, 2,7 9,5, 5,7, 3,1 Hz, 1H), 0,85 (ddd, J = 8,6, 5,7, 2,9 Hz, 1H).
T ción se agitó a temperatura ambiente por 15 horas, se e fase inversa preparativa en una columna Fenomenex® só un gradiente de acetonitrilo (A) y se usó 0,1 % ácido nuto (0-0,5 minutos 10 % A, 0,5-7,0 minutos de gradiente tos de gradiente lineal 95-10 % A) para proporcionar el 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-cfe) 5 ppm 11,48 (s, = 8,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,3, ), 4,64 (ddt, J = 6,5, 4,2, 1,9 Hz, 1H), 3,63 (dd, J = 9,9, 4,9 Hz, 1H), 3,18 (dd, J = 9,8, 2,0 Hz, 1H), 2,71 (s, 3h ), 2,20 , 1H), 1,20 (qdd, J = 9,1, 5,7, 3,0 Hz, 2H), 0,92 (ddd, J = (ESI+) m/z 467 (M+H)+.
1.
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abla 2.
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Ejemplo GI-1
1-{5-bromo-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(quinolina-5
En un vial, una solución de ácido 1-(5-bromo-2-isopr diclorometano anhidro (1 mL), 1-(3-dimetilaminopropil) 0,20 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-temperatura ambiente por 30 minutos. Se añadió quinoli la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente capa orgánica se extrajo con diclorometano. Las capas o y se concentraron. El material crudo se purificó por HP OBD, 30 x 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, metanol-d») 5 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,12 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,97 -0,81 (q, J = 4,0 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 492 (M+2H)+.
Ejemplo GI-2
1-{5-bromo-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(1,2,3,4-tetr
En un vial, una solución de ácido 1-(5-bromo-2-isopro diclorometano anhidro (1 mL), 1-(3-dimetilaminopropil) 0,20 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-temperatura ambiente por 30 minutos. Se añadió 1,2,3,4 mg, 0,11 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temp con agua. La capa orgánica se extrajo con dicloromet MgSO4 , se filtraron y se concentraron. El material crud nil)ciclopropano-1-carboxamida
-3-piridil)ciclopropanocarboxílico (30 mg, 10 mmol) en arbodiimida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (43 mg, mg, 0,12 mmol) se añadieron y la mezcla se agitó a sulfonamida (CAS # 415913-05-2) (23 mg, 0,11 mmol) y ,5 horas. La mezcla de reacción se trató con agua. La as se combinaron, se secaron sobre MgSO4 , se filtraron fase inversa en Columna Waters XBridge™ C18 5 pm dietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina para dar el 9,19 - 9,12 (m, 1H), 8,88 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1h ), 7,58 m, 2H), 1,44 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 0,91 (d, J = 6,2 Hz, 6H),
quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
-piridil)ciclopropanocarboxílico (30 mg, 0,10 mmol) en arbodiimida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (43 mg, mg, 0,12 mmol) se añadieron y la mezcla se agitó a hidroquinolina-5-sulfonamida (CAS # 1155515-51-7) (23 ambiente por 2,5 horas. La mezcla de reacción se trató as capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre purificó por HPLC de fase inversa en Columna Waters XBridge™ C18 5 |_im OBD, 30 x 100 mm, tasa de flujo dietilamina para dar el compuesto del título. 1H NMR (40 J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,58 (d, J = - 2,98 (q, J = 7,2 Hz, 6H), 1,86 (p, J = 6,3 Hz, 2H), 1,49 2H). MS (ESI+) m/z 496 (m 2H)+.
Ejemplo GI-3
1-(5-cloro-2-metoxipiridin-3-il)-W-(naftaleno-1-sulfonil)cic
En un vial, a una solución de ácido 1-(5-cloro-2-met diclorometano anhidro (8 mL), 1-(3-dimetilaminopropil) 0,79 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) sulfonamida (CAS # 606-25-7)(74 mg, 0,356 mmol). La horas. La mezcla de reacción se apagó con solución de un separador de fases y se concentró. El material crud XBridge™ C185 |_im o Bd , 30 x 100 mm, tasa de flujo ácido fórmico para dar el compuesto. 1H NMR (400 MH 8,33 (m, 1H), 8,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,9 3,96 (s, 3H), 1,60 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,06 (q, J = 4,3 Hz
Ejemplo GI-4
1-[2-propil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(quinolina-5-sulf
En un vial, a una solución de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-mmol) y 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) (32 de ácido 1-[2-isopropil-6-(trifluorometil)-3-piridil]ciclo piridil]ciclopropanocarboxílico (66 mg, 0,24 mmol) se a minutos. Se añadió quinolina-5-sulfonamida (CAS # 415 a reflujo por 2 horas. La mezcla de reacción se apagó fases y se concentró. El material crudo se purificó por H OBD, 30 x 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O 0 el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, metanol-C») (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 1H), 2,41 - 2,33 (m, 2h ), 1,61 - 1,54 (m, 2H), 1,54 - 1,40 (ESI+) m/z 464 (M+H)+.
Ejemplo GI-5
1-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(quinolina-
En un vial, a una solución de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-mmol) y 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) (11 ciclopropil-6-(trifluorometil)-3-piridil]ciclopropanocarboxíli temperatura ambiente por 10 minutos. Se añadió quinoli la mezcla de reacción se agitó a reflujo por 2 horas. La separó en un separador de fases y se concentró. El mat Waters XBridge™ C18 5 |_im OBD, 30 x 100 mm, tasa 0,1 % dietilamina para dar el compuesto del título. 1H N Hz, 1H), 8,87 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 7,3 7,3 Hz, 1H), 7,67 - 7,60 (m, 1H), 7,51 (dd, J = 8,7, 4,3 4,9 Hz, 1h ), 1,58 (d, J = 3,4 Hz, 2H), 0,97 (d, J = 3,3 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 462 (M+H)+.
Ejemplo GI-6
1-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(1,2,3,4-tet
En un vial, a una solución de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-mmol) y 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) (11 ciclopropil-6-(trifluorometil)-3-piridil]ciclopropanocarboxíli temperatura ambiente por 10 minutos. 1,2,3,4-Tetrahidr mmol) se añadió y la mezcla de reacción se agitó a reflu capa orgánica se separó en un separador de fases y s inversa en columna Waters XBridge™ C185 |_im Ob D, L/minuto, H2O 0,1 % dietilamina/acetonitrilo 0,1 % , metanol-C») 5 ppm 7,98 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,24 (dd, z, 1H), 5,17 (p, J = 6,1 Hz, 1H), 3,27 - 3,19 (m, 2H), 3,11 = 4,0 Hz, 2H), 1,26 (d, J = 6,1 Hz, 6h ), 0,92 - 0,80 (m,
ano-1-carboxamida
iridil)ciclopropanocarboxílico (90 mg, 0,395 mmol) en carbodiimida hidrocloruro (CAS#25952-53-8) (151 mg, g, 0,395 mmol) se añadieron, seguido por naftaleno-1-cla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 4 CO3 acuoso saturado, y la capa orgánica se separó en purificó por HPLC de fase inversa en Columna Waters /minuto, H2O 0,1 % ácido fórmico/acetonitrilo 0,1 % roformo-d) 5 ppm 8,49 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 8,39 -J = 6,9, 2,4 Hz, 1H), 7,69 - 7,57 (m, 3H), 6,71 (s, 1H), MS (ESI+) m/z 417 (M+H)+.
iclopropano-1-carboxamida
bodiimida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (92 mg, 0,48 26 mmol) en diclorometano anhidro (2 mL), una mezcla ocarboxílico y ácido 1-[2-propil-6-(trifluorometil)-3-y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 10 5-2) (50 mg, 0,24 mmol) y la mezcla de reacción se agitó gua y la capa orgánica se separó en un separador de e fase inversa en Columna Waters XBridge™ C185 |_im cido fórmico/acetonitrilo 0,1 % ácido fórmico para dar 9,05 - 8,97 (m, 2H), 8,49 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72 - 7,62 (m, 1H), 7,61 - 7,51 (m, h ), 1,18 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,66 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS
nil)ciclopropano-1-carboxamida
bodiimida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (32 mg, 0,16 09 mmol) en diclorometano anhidro (1 mL), ácido 1-[2-2 mg, 0,08 mmol) se añadió y la mezcla se agitó a ulfonamida (CAS # 415913-05-2) (17 mg, 0,08 mmol) y a de reacción se apagó con agua y la capa orgánica se rudo se purificó por HPLC de fase inversa en Columna jo 50 mL/minuto, H2O 0,1 % dietilamina/acetonitrilo 00 MHz, metanol-c») 5 ppm 9,10 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,13 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,5, ), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,50 (s, 1H), 2,01 (tt, J = 8,1, 0,79 (dd, J = 4,8, 3,2 Hz, 2H), 0,50 (dq, J = 6,6, 3,2 Hz,
oquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
bodiimida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (32 mg, 0,16 09 mmol) en diclorometano anhidro (1 mL), ácido 1-[2-2 mg, 0,08 mmol) se añadió y la mezcla se agitó a lina-5-sulfonamida (CAS # 1155515-51-7) (17 mg, 0,08 2 horas. La mezcla de reacción se apagó con agua y la centró. El material crudo se purificó por HPLC de fase 00 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O 0,1 % ácido fórmico/acetonitrilo 0,1 % ácido fórmico para dar el co (dd, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,23 ( 8,1, 1,2 Hz, 1H), 3,25 - 3,18 (m, 2H), 2,85 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,74 - 1,60 (m, 2H), 1,26 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,06 466 (M+H)+.
Ejemplo GI-7
1-[2-(propan-2-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(quinolin
En un vial, a una solución de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-mmol) y 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) (32 de ácido 1-[2-isopropil-6-(trifluorometil)-3-piridil]ciclo piridil]ciclopropanocarboxílico (66 mg, 0,24 mmol) se minutos. Se añadió quinolina-5-sulfonamida (CAS # 415 a reflujo por 2 horas. La mezcla de reacción se apagó fases y se concentró. El material crudo se purificó por H OBD, 30 x 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O 0 el compuesto del título 1H NMR (400 MHz, metanol-C4) 1H), 8,47 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,34 (dt, J = 8,5, 1,1 7,68 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 1,20 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 6H). MS (E
Ejemplo GI-8
1-[2-propil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(1,2,3,4-tetrahid
En un vial, a una solución de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-mmol) y 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) (32 de ácido 1-[2-isopropil-6-(trifluorometil)-3-piridil]ciclo piridil]ciclopropanocarboxílico (66 mg, 0,24 mmol) se minutos. 1,2,3,4-Tetrahidroquinolina-5-sulfonamida (CA de reacción se agitó a reflujo por 2 horas. La mezcla de un separador de fases y se concentró. El material cru XBridge™ C185 |_im OBD, 30 x 100 mm, tasa de flujo 5 ácido fórmico para dar el compuesto del título. 1H n Mr 8.0 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 8 = 6,4 Hz, 2H), 2,71 - 2,59 (m, 2H), 1,84 - 1,74 (m, 2H), 1 3H). MS (ESI+) m/z 468 (M+H)+.
Ejemplo GI-9
1-[2-(propan-2-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(1,2,3,4-t
En un vial, a una solución de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-mmol) y 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) (32 m de ácido 1-[2-isopropil-6-(trifluorometil)-3-piridil]ciclo piridil]ciclopropanocarboxílico (66 mg, 0,24 mmol) se minutos. Se añadió 1,2,3,4-Tetrahidroquinolina-5-sulfon de reacción se agitó a reflujo por 2 horas. La mezcla de un separador de fases y se concentró. El material cru XBridge™ C185 |_im OBD, 30 x 100 mm, tasa de flujo ácido fórmico para dar el compuesto del título. 1H NMR 8.0 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 8 3,25-3,18 (m, 2H), 2,88 (t, J = 6,3 Hz, 2h ), 1,83 - 1,75 ( 6,7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 468 (M+H)+.
Ejemplo GI-10
1-[2-ciclobutil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-{1,2,3,4-tetr
En un vial, a una solución de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-mmol) y 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) (18 ciclobutil-6-(trifluorometil)-3-piridil]ciclopropanocarboxílic temperatura ambiente por 10 minutos. Se añadió 1,2, (27 mg, 0,13 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a r to del título. 1H NMR (400 MHz, metanol-c^) 5 ppm 7,83 = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,01 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = ,18 (tt, J = 8,0, 4,7 Hz, 1H), 2,03 (s, 2H), 1,83 - 1,74 (m, = 4,7, 3,1 Hz, 2H), 0,97 - 0,85 (m, 2H). MS (ESI+) m/z
lfonil)ciclopropano-1-carboxamida
bodiimida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (92 mg, 0,48 26 mmol) en diclorometano anhidro (2 mL), una mezcla ocarboxílico y ácido 1-[2-propil-6-(trifluorometil)-3-y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 10 5-2) (50 mg, 0,24 mmol) y la mezcla de reacción se agitó gua y la capa orgánica se separó en un separador de e fase inversa en Columna Waters XBridge™ C185 |_im cido fórmico/acetonitrilo 0,1 % ácido fórmico para dar 9,10 (dt, J = 8,7, 1,3 Hz, 1H), 9,00 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,84 - 7,74 (m, 1H), , 1H), 3,08 (h, J = 6,7 Hz, 1H), 1,59 (q, J = 4,4 Hz, 2h ), /z 464 (M+H)+.
nolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
bodiimida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (92 mg, 0,48 26 mmol) en diclorometano anhidro (2 mL), una mezcla ocarboxílico y ácido 1-[2-propil-6-(trifluorometil)-3-y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 10 55515-51-7) (51 mg, 0,24 mmol) se añadió y la mezcla ión se apagó con agua y la capa orgánica se separó en purificó por HPLC de fase inversa en columna Waters /minuto, H2O 0,1 % ácido fórmico/acetonitrilo 0,1 % Hz, metanol-C4) 5 ppm 7,94 - 7,88 (m, 1H), 7,58 (d, J = , 1H), 6,76 - 6,70 (m, 1H), 3,25 - 3,19 (m, 2H), 2,82 (t, J ,61 (m, 4H), 1,22 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 0,88 (t, J = 7,4 Hz,
idroquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
bodiimida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (92 mg, 0,48 6 mmol) en diclorometano anhidro (2 mL), y una mezcla ocarboxílico y ácido 1-[2-propil-6-(trifluorometil)-3-y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 10 (CAS # 1155515-51-7)) (51 mg, 0,24 mmol) y la mezcla ión se apagó con agua y la capa orgánica se separó en purificó por HPLC de fase inversa en columna Waters /minuto, H2O+ 0,1 % ácido fórmico/acetonitrilo 0,1 % Hz, metanol-C4) 5 ppm 7,88 - 7,83 (m, 1H), 7,53 (d, J = 1H), 6,69 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 3,40 - 3,31 (m, 1H), ), 1,67 - 1,61 (m, 2H), 1,27 - 1,22 (m, 2H), 1,10 (d, J =
quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
bodiimida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (50 mg, 0,26 4 mmol) en diclorometano anhidro (1 mL), y ácido 1-[2-mg, 0,13 mmol) se añadió y la mezcla se agitó a trahidroquinolina-5-sulfonamida (CAS # 1155515-51-7) por 2 horas. La mezcla de reacción se apagó con agua y la capa orgánica se separó en un separador de fases inversa en columna Waters XBridge™ C185 |_im OBD, fórmico/acetonitrilo 0,1 % ácido fórmico para dar el co - 7,81 (m, 1H), 7,57 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,24 (dd, J =7,8, 1H), 3,89 - 3,76 (m, 1H), 3,29 - 3,22 (m, 2H), 2,86 (t, J 3h ), 2,04 - 1,92 (m, 1H), 1,84 - 1,77 (m, 2H), 1,65 (t, J (M+H)+.
Ejemplo GI-11
1-[2-ciclobutil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(naftaleno-1
En un vial, a una solución de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-mmol) y 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) (18 ciclobutil-6-(trifluorometil)-3-piridil]ciclopropanocarboxílic temperatura ambiente por 10 minutos. Naftaleno-1-sulf mezcla de reacción se agitó a reflujo por 2 horas. La
separó en un separador de fases y se concentró. El ma Waters XBridge™ C185 |_im OBD, 30 x 100 mm, tasa d 0,1 % ácido fórmico para dar el compuesto del título. 1H (dd, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H), 8,22 (dt, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), (m, 3H), 7,53 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,56 - 3,43 (m, 1H), 2,2 (q, J = 4,4 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 475 (M+H)+.
Ejemplo GI-12
1-[2-ciclopropil-5-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W-(quinolin
En un vial, a una solución de ácido 1-(2-ciclopropil-5-iso diclorometano anhidro (2 mL), 1-(3-dimetilaminopropil) 0,30 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-temperatura ambiente por 5 minutos. Se añadió quinolin la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgáni concentraron. El material crudo se purificó por HPLC de 30 x 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O 0,1
compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, m e tano l^) 5 1H), 8,41 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,4 Hz, 1 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8 ,8 , 4,2 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 3,8 J = 5,3 Hz, 1H), 1,57 (d, J = 3,1 Hz, 2H), 1,15 (d, J = 3, 2H), 0,63 (d, J = 7,1 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 466 (M+H)
Ejemplo GI-13
1-{5-etil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(quinolina-5-sul
En un vial, una solución de ácido 1-(5-etil-2-isopropo dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (CA (CAS # 1122-58-3) (18 mg, 0,144 mmol) en diclorometa # 415913-05-2) (27 mg, 0,132 mmol). La mezcla de rea de reacción se apagó con solución de NH4Cl acuoso s capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS por HPLC de fase inversa en Columna Waters XBridge H2O 0,1 % dietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina C4) 5 ppm 9,18 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,89 (dd, = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,73 -Hz, 1H), 4,96 - 4,84 (m, 1H), 2,53 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1, Hz, 6 h ), 0,83 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 440 (M
Ejemplo GI-14
1-{5-etil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(1,2,3,4-tetrahi
En un vial, una solución de ácido 1-(5-etil-2-isopropo dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (CA (CAS # 1122-58-3) (18 mg, 0,144 mmol) en dicloromet oncentró. El material crudo se purificó por HPLC de fase 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O+ 0,1 % ácido to del título. 1H NMR (400 MHz, metanol-C^ 5 ppm 7,88 z, 1H), 7,03 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, Hz, 2H), 2,41 (dq, J = 11,0, 9,1 Hz, 2H), 2,14 - 2,04 (m, Hz, 2H), 1,20 (q, J = 4,4 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 480
nil)ciclopropano-1-carboxamida
bodiimida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (50 mg, 0,26 4 mmol) en diclorometano anhidro (1 mL), y ácido 1-[2-mg, 0,13 mmol) se añadió y la mezcla se agitó a da (CAS # 606-25-7) (27 mg, 0,13 mmol) se añadió y la de reacción se apagó con agua y la capa orgánica se crudo se purificó por HPLC de fase inversa en Columna 50 mL/minuto, H2O 0,1 % ácido fórmico/acetonitrilo (400 MHz, metanol-C.4) 5 ppm 8,57 - 8,47 (m, 1H), 8,38 8,02 (m, 1H), 7,75 (dd, J = 7,9, 0,8 Hz, 1H), 7,70 - 7,59 11 (m, 2H), 1,82 - 1,59 (m, 4H), 1,59 - 1,54 (m, 2H), 1,12
lfonil)ciclopropano-1-carboxamida
i-3-piridil)ciclopropanocarboxílico (47 mg, 0,20 mmol) en carbodiimida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (58 mg, mg, 0,18 mmol) se añadieron y la mezcla se agitó a ulfonamida (CAS # 415913-05-2) (34 mg, 0,165 mmol) y oras. La mezcla de reacción se trató con agua. La capa combinaron, se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se inversa en Columna Waters XBridge™ C185 |_im OBD, o fórmico/acetonitrilo 0,1 % ácido fórmico para dar el 9,05 (dt, J = 8 ,8 , 1,3 Hz, 1H), 8,96 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 09 (s, 1H), 7,96 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,5, 7,4 J = 6,4 Hz, 2H), 2,10 (dp, J = 13,4, 6,7 Hz, 1H), 1,88 (d, 2H), 1,07 (d, J = 6 , 8 Hz, 6 H), 0,76 (dd, J = 5,2, 2,5 Hz,
iclopropano-1-carboxamida
ridil)ciclopropanocarboxílico (30 mg, 0,12 mmol), 1-(3-952-53-8) (46 mg, 0,24 mmol) y 4-dimetilaminopiridina hidro (1 mL) se añadió a quinolina-5-sulfonamida (CAS se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla o, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las filtraron y se concentraron. El material crudo se purificó 8 5 |_im OBD, 30 x 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, ar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, metanol-3, 1,7 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,12 (dt, J (m, 1H), 7,57 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,4 J = 3,9 Hz, 2H), 1,19 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,2
inolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
ridil)ciclopropanocarboxílico (30 mg, 0,12 mmol), 1-(3-952-53-8) (46 mg, 0,24 mmol) y 4-dimetilaminopiridina nhidro (1 mL) se añadió a 1,2,3,4-tetrahidroquinolina-5-sulfonamida (CAS # 1155515-51-7) (CAS # 415913-05 temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla de reacció acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgáni concentraron. El material crudo se purificó por HPLC de 30 x 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O 0, compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, metanol-ck) 5 p J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 6,89 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,57 (dd, J 2H), 3,08 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,55 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1 1,24 (m, 6H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3h ), 0,85 (q, J = 3,9 Hz
Ejemplo GI-15
1-[2-(pirrolidin-1-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-W-(quinoli
En un vial, a una solución de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-mmol) y 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) (14 pirrolidin-1-il-6-(trifluorometil)-3-piridil]ciclopropanocarbo temperatura ambiente por 10 minutos. Se añadió quinoli la mezcla de reacción se agitó a reflujo por 1 hora. La separó en un separador de fases y se concentró. El mat Waters XBridge™ C18 5 |_im OBD, 30 x 100 mm, tasa 0,1 % dietilamina para dar el compuesto del título. 1H N Hz, 1H), 8,88 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 7,3 7.3 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 1,55 (d, J = 4,3 Hz, 2H, 1,46 - 1,30 (m, 4H), 0,97 (d, J =
Ejemplo GI-16
1-{2-metoxi-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-4-il}-W-(quinolina-5
En un vial, a una solución de ácido 1-(5-isopropoxi-2-m diclorometano anhidro (1 mL), 1-(3-dimetilaminopropil)-0,23 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3 temperatura ambiente por 5 minutos. Se añadió quinolin la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas or y se concentraron. El material crudo se purificó por HP OBD, 30 x 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, m e tano l^) 5 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 8,12 (dt, J = 8,5, 4.3 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,61 (s, 1h ), 4,17 (hept, J = 6 (m, 8H). MS (ESI+) m/z 442 (M+H)+.
Ejemplo GI-17
1-{6-metoxi-4-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(quinolina-5
En un vial, a una solución de ácido 1-(4-isopropoxi-6-m diclorometano anhidro (1 mL), 1-(3-dimetilaminopropil)-0,318 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-temperatura ambiente por 5 minutos. Se añadió quinolin la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente capa acuosa se extrajo con diclorometano, y las capas o y se concentraron. El material crudo se purificó por HP OBD, 30 x 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, m e tano l^) 5 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,11 (dt, J = 8,5, (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 4,34 (hept, J = 6, 6,0 Hz, 6H), 0,80 (q, J = 3,8 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 44
Ejemplo GI-18
1-{6-metoxi-4-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(2-metilquin
En un vial, a una solución de ácido 1-(4-isopropoxi-6-m diclorometano anhidro (1 mL), 1-(3-dimetilaminopropil)8 mg, 0,132 mmol). La mezcla de reacción se agitó a pagó con solución de NH4Cl acuoso saturado, y la capa combinaron, se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se inversa en Columna Waters XBridge™ C185 |_im OBD, ietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina para dar el 73 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,24 (dd, 1,2 Hz, 1h ), 5,13 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 3,26 - 3,19 (m, t, J = 11,0, 6,4 Hz, 2H), 1,50 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,27 -MS (ESI+) m/z 444 (M+H)+.
ulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
bodiimida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (38 mg, 0,20 1 mmol) en diclorometano anhidro (1 mL), y ácido 1-[2-(30 mg, 0,10 mmol) se añadió y la mezcla se agitó a ulfonamida (CAS # 415913-05-2) (21 mg, 0,10 mmol) y de reacción se apagó con agua y la capa orgánica se rudo se purificó por HPLC de fase inversa en Columna jo 50 mL/minuto, H2O 0,1 % dietilamina/acetonitrilo 00 MHz, metanol-C4) 5 ppm 9,18 ddd, J = 8,7, 1,7, 0,8 Hz, 1H), 8,12 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, ,9 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,33 - 3,16 (m, 4H), z, 2H). MS (ESI+) m/z 491 (M+H)+.
nil)ciclopropano-1-carboxamida
-piridil)ciclopropanocarboxílico (29 mg, 0,115 mmol) en arbodiimida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (44 mg, mg, 0,138 mmol) se añadieron y la mezcla se agitó a lfonamida (CAS # 415913-05-2) (26 mg, 0,126 mmol) y ,5 horas. La mezcla de reacción se trató con agua y la as se combinaron, se secaron sobre MgSO4 , se filtraron fase inversa en Columna Waters XBridge™ C18 5 |_im dietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina para dar el ,16 (ddd, J = 8,8, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,88 (dd, J = 4,3, 1,7 z, 1H), 7,77 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,7, , 1H), 3,82 (s, 3H), 1,43 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,90 - 0,82
nil)ciclopropano-1-carboxamida
-piridil)ciclopropanocarboxílico (40 mg, 0,159 mmol) en arbodiimida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (61 mg, mg, 0,191 mmol) se añadieron y la mezcla se agitó a lfonamida (CAS # 415913-05-2) (36 mg, 0,175 mmol) y ,5 horas. La mezcla de reacción se trató con agua. La as se combinaron, se secaron sobre MgSO4 , se filtraron fase inversa en Columna Waters XBridge™ C18 5 |_im dietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina para dar el ,19 (ddd, J = 8,8, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,88 (dd, J = 4,3, 1,7 z, 1H), 7,77 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1 h ), 7,69 (s, 1 h ), 7,58 1H), 3,83 (s, 3H), 1,44 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,90 (d, J = H)+.
5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
3-piridil)ciclopropanocarboxílico (25 mg, 0,10 mmol) en arbodiimida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (38 mg, 0,20 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3 temperatura ambiente por 5 minutos. 2-Metilquinolina-5 reacción se agitó a temperatura ambiente por 2,5 horas. extrajo con diclorometano, y las capas orgánicas se concentraron. El material crudo se purificó por HPLC de 30 x 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O 0,1 compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, metanol-ck) 5 1H), 8,02 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,5, 7,3 4,34 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 1, Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 456 (M+H)+.
Ejemplo GI-19
1-[2-metoxi-5-(2-metilpropoxi)piridin-4-il]-W-(quinolina-5-
En un vial, a una solución de ácido 1-(5-isobutoxi-2-m diclorometano anhidro (3 mL), 1-(3-dimetilaminopropil)-0,30 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) sulfonamida (CAS # 415913-05-2) (28 mg, 0,135 mmol).
1 hora. La mezcla de reacción se apagó con solución d un separador de fases y se concentró. El material crud XBridge™ C18 5 |_im OBD, 30 x 100 mm, tasa de flujo dietilamina para dar el compuesto con W,W-dimetilami saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgán para dar el compuesto del título. 1H NMR (400 Mh z , clor 8,7, 1,6, 0,9 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 8,3 (s, 1H), 7,49 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 3,89 J = 4,2 Hz, 2H), 0,74 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z
Ejemplo GI-20
1-[2-metoxi-5-(2-metilpropoxi)piridin-4-il]-W-(2-metilquino
En un vial, a una solución de ácido 1-(5-isobutoxi-2-m diclorometano anhidro (3 mL), 1-(3-dimetilaminopropil)-0,30 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) ( 5-sulfonamida (30 mg, 0,135 mmol). La mezcla de reac de reacción se apagó con solución de NaHCO3 acuoso fases y se concentró. El material crudo se purificó por H OBD, 30 x 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O compuesto con W,W-dimetilaminopiridina. El residuo se l acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó s del título. MS (ESI+) m/z 470 (M+H)+.
Ejemplo GI-21
W-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(2-metilpropoxi)piri
En un vial, a una solución de ácido 1-(5-isobutoxi-2-me diclorometano anhidro (7,6 mL), 1-(3-dimetilaminopropil) 1,52 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3 sulfonamida (149 mg, 0,76 mmol). La mezcla de reacció 55 °C por 1,5 horas. El solvente se eliminó y el residuo protonar 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3). La m se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav material crudo se lavó con HCl acuoso (1N, 1 mL), y se compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, metanol-C4) 5 = 2,8 Hz, 1H), 7,96 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 2,5 Hz, (q, J = 4,4 Hz, 2H), 2,07 - 1,97 (m, 1H), 1,75 (q, J = 4,5
Ejemplo GI-22
1-{5-ciclobutil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(quinolina
En un vial, a una solución de ácido 1-(5-ciclobutil-2-iso en anhidro dimetil sufóxido (1 mL), 1-(3-dimetilaminopr mg, 0,12 mmol) se añadieron y la mezcla se agitó a namida (24 mg, 0,11 mmol) se añadió y la mezcla de ezcla de reacción se trató con agua. La capa acuosa se binaron, se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se inversa en Columna Waters XBridge™ C185 |_im OBD, ietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina para dar el 9,04 (dd, J = 8,9, 0,8 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,10 (s, 1H), J = 3,8 Hz, 2H), 0,91 (d, J = 6,0Hz, 6H), 0,79 (q, J = 3,8
il)ciclopropano-1-carboxamida
4-piridil)ciclopropanocarboxílico (40 mg, 0,15 mmol) en arbodiimida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (61 mg, mg, 0,15 mmol) se añadieron, seguido por quinolina-5-ezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por CO3 acuoso saturado, y la capa orgánica se separó en purificó por HPLC de fase inversa en Columna Waters L/minuto, H2O 0,1 % dietilamina/acetonitrilo 0,1 % ina. El residuo se lavó con solución de NH4Cl acuoso separó, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró o-C) 5 ppm 8,99 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,86 (ddd, J = J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,65 ), 3,44 (d, J = 6,4 Hz, 2h ), 1,59 - 1,44 (m, 3H), 0,97 (q, M+H)+.
-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
4-piridil)ciclopropanocarboxílico (40 mg, 0,15 mmol) en arbodiimida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (61 mg, , 0,15 mmol) se añadieron, seguido por 2-metilquinolinae agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla ado, y la capa orgánica se separó en un separador de e fase inversa en Columna Waters XBridge™ C185 |_im dietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina para dar el on solución de NH4Cl acuoso saturado y se extrajo con Na2SO4 , se filtró y se concentró para dar el compuesto
il]ciclopropano-1-carboxamida
-piridil)ciclopropanocarboxílico (201 mg, 0,76 mmol) en lcarbodiimida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (291 mg, mg, 0,76 mmol) se añadieron, seguido por 1H-indol-4-gitó a temperatura ambiente por 2 horas y se calentó a idificó con NaH2PO4 0,2M solución acuosa (5 mL) para se dividió entre agua y acetato de etilo y la capa acuosa agua, se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró. El en agua. Dietiléter y el precipitado se filtró para dar el 1,98 (s, 1H), 8,47 - 8,39 (m, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,19 (t, J 7,40 (s, 1H), 4,57 (s, 3H), 4,10 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,10 ), 1,44 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 444 (M+H)+.
lfonil)ciclopropano-1-carboxamida
xi-3-piridil)ciclopropanocarboxílico (65 mg, 0,236 mmol) -etilcarbodiimida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (90 mg, 0,472 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58 a temperatura ambiente por 5 minutos. Se añadió quinolin y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente fase inversa en Columna Waters XBridge™ C185 |_im OB dietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina para dar el co 9,14 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,8 Hz, 1H), 8,85 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 2,4, Hz, 1h ), 4,92 - 4,80 (m, 1H), 3,48 - 3,35 (m, 1H), 2,31 - 2,1 J = 3,9 Hz, 2H), 0,88 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,80 (q, J = 3,9 H
Ejemplo GI-23
1-{5-ciclobutil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(2-metilquin
En un vial, a una solución de ácido 1-(5-ciclobutil-2-isopr en anhidro dimetilsulfóxido (1 mL), 1-(3-dimetilaminoprop mg, 0,472 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58 a temperatura ambiente por 5 minutos. 2-Metilquinolina-5-reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la Columna Waters XBridge™ C18 5 |_im OBD, 30 x dietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina para dar el co 9,02 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,0 8,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,95 - 4,81 (m, 1h ) 2,18 - 1,98 (m, 3h ), 1,90 - 1,80 (m, 2H), 1,46 (q, J = 3,9 Hz (ESI+) m/z 481 (M+h )+.
Ejemplo GI-24
1-{5-ciclobutil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-{1H-indol-4-
En un vial, a una solución de ácido 1-(5-ciclobutil-2-isopr en anhidro dimetilsulfóxido (1 mL), 1-(3-dimetilaminoprop mg, 0,472 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58 a temperatura ambiente por 5 minutos. 1H-Indol-4-sulfona se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. L Waters XBridge™ C18 5 |_im OBD, 30 x 100 mm, tasa de 0,1 % dietilamina para dar el compuesto del título. 1H NM 1H), 7,62 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,52 (dt, J = 8,1,0,9 Hz, (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 5,07 (he 3H), 2,21 - 1,98 (m, 3H), 1,94 - 1,83 (m, 1H), 1,50 (q, J = 3, MS (ESI+) m/z 454 (M+H)+.
Ejemplo GI-25
1-{2-ciclobutil-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-4-il}-W-(quinolina-5
En un vial, se cargaron 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcar mmol), 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) (32 mg, mmol). Una solución de ácido 1-(2-ciclobutil-5-isopropoxi diclorometano anhidro (1 mL) se añadió y la mezcla se a sulfonamida (CAS # 41591-05-2) (50 mg, 0,24 mmol) y la toda la noche. La mezcla de reacción se apagó con soluc con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, material crudo se purificó por HPLC de fase inversa en C tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O 0,1 % dietilamina/aceto 1H NMR (400 MHz, metanol-ck) 5 ppm 9,16 (ddd, J = 8,7, = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,12 (dt, J = 8,4, 1,1 Hz, 1H), 7,88 (s, 1 1H), 7,09 (s, 1H), 4,34 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,65 - 3,51 ( (m, 1H), 1,48 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,94 (d, J = 6,0 Hz, 6H),
Ejemplo GI-26
1-{2-ciclobutil-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-4-il}-W-(2-metilquin
En un vial, se cargaron 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcar mmol), 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) (32 mg, 9 mg, 0,191 mmol) se añadieron y la mezcla se agitó
ulfonamida (CAS # 415913-05-2) (54 mg, 0,26 mmol)
te toda la noche. La mezcla se purificó por HPLC de
x 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O 0,1 %
sto del título. 1H NMR (400 MHz, metanol-ck) 5 ppm
H), 8,22 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,09 (dt, J = 8,5, 1,1 z, 1H), 7,53 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,4 2H), 2,16 - 1,93 (m, 3h ), 1,88 - 1,79 (m, 1H), 1,43 (q,
). MS (ESI+) m/z 466 (M+H)+.
5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
3-piridil)ciclopropanocarboxílico (65 mg, 0,236 mmol)
tilcarbodiimida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (90
9 mg, 0,191 mmol) se añadieron y la mezcla se agitó
amida (58 mg, 0,26 mmol) se añadió y la mezcla de
. La mezcla se purificó por HPLC de fase inversa en
mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O 0,1 %
sto del título. 1H NMR (400 MHz, metanol-ck) 5 ppm
J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,79 - 7,64 (m, 2H), 7,44 (d, J =
(p, J = 8,6 Hz, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,32 - 2,23 (m, 2H),
, 0,90 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,82 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS
il)ciclopropano-1-carboxamida
3-piridil)ciclopropanocarboxílico (65 mg, 0,236 mmol)
tilcarbodiimida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (90
9 mg, 0,191 mmol) se añadieron y la mezcla se agitó
(51 mg, 0,26 mmol) se añadió y la mezcla de reacción
cla se purificó por HPLC de fase inversa en Columna
50 mL/minuto, H2O 0,1 % dietilamina/acetonitrilo
0 MHz, metanol-ck) 5 ppm 7,74 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz,
7,43 (d, J = 2,4 Hz, 1h ), 7,32 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,13
6,1 Hz, 1H), 3,47 (p, J = 8,5 Hz, 1H), 2,35 - 2,27 (m,
2H), 1,14 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,86 (q, J = 3,9 Hz, 2H).
nil)ciclopropano-1-carboxamida
ida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (50 mg, 0,262
mmol) y 2-metilquinolina-5-sulfonamida (50 mg, 0,24
-4-il)ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,218 mmol) en
reflujo durante toda la noche. Se añadió quinolina-5-de reacción se agitó a temperatura ambiente durante
e NH4Cl acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo
aron sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron. El
na Waters XBridge™ C18 5 |_im OBD, 30 x 100 mm,
0,1 % dietilamina para dar el compuesto del título.
,8 Hz, 1H), 8,89 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,26 (dd, J
77 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1h ), 7,57 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz,
), 2,36 - 2,16 (m, 4H), 2,12 - 1,96 (m, 1H), 1,93 - 1,80
q, J = 4,0 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 466 (M+H)+.
5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
ida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (50 mg, 0,262
mmol) y 2-metilquinolina-5-sulfonamida (53 mg, 0,24 mmol). Una solución de ácido 1-(2-cidobutil-5-isopropo diclorometano anhidro (1 mL) se añadió y la mezcla se (CAS # 606-25-7) (50 mg, 0,24 mmol) se añadió y la mez la noche. La mezcla de reacción se apagó con solució diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, s material crudo se purificó por HPLC de fase inversa en tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O 0,1 % dietilamina/ac 1H NMR (400 MHz, metanol-ck) 5 ppm 9,02 (dd, J = 8,8, 1,1 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,72 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 1H), 3,58 (dddd, J = 17,6, 9,3, 8,2, 1,0 Hz, 1H), 2,75 (s, 1h ), 1,48 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,94 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 0,
Ejemplo GI-27
1-{2-ciclobutil-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-4-il}-W-(1H-indol-
En un vial, se cargaron 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilc mmol), 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) (32 m Una solución de ácido 1-(2-ciclobutil-5-isopropoxipir diclorometano anhidro (1 mL) se añadió y la mezcla se (CAS # 606-25-7) (Ca S # 41591-05-2) (50 mg, 0,24 m ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánic concentraron. El material crudo se purificó por HPLC de 30 x 10 0 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O 0,1 compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) 5 7,70 (dt, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7 1H), 4,54 (hept, J = 6,0 Hz, 1h ), 3,63 (dddd, J = 17,6, 9 1,95 - 1,82 (m, 1H), 1,47 - 1,35 (m, 2h ), 1,09 (d, J = 6,0
Ejemplo GI-28
1-[5-ciclobutil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-W-(quinolina-5-
En un vial de microondas, a una solución de ácido 1-( mg, 0,174 mmol) en anhidro W,W-dimetilformamida (1 m mg, 0,191 mmol) y W,W-diisopropiletilamina (62 pL, 0,3 ambiente por 5 minutos. Solución de anhidruro propilfos (179 pL, 0,209 mmol) se añadió y la mezcla de reacció enfrió a temperatura ambiente y el solvente se eliminó. L y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las ca filtraron y se concentraron. El material crudo se purificó 5 pm OBD, 30 x 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2 el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) 1,7 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,13 (dt, J = 2H), 7,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,44 - 3,31 (m, 1H), 3,21 2,12 - 1,91 (m, 3H), 1,90 - 1,77 (m, 1H), 1,57 (q, J = 3, (ESI+) m/z 477 (M+H)+.
Ejemplo GI-29
1-[5-ciclobutil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-W-(2-metilquin
A una solución de ácido 1-(5-ciclobutil-2-pirrolidin-1-i diclorometano anhidro (1 mL), 1-(3-dimetilaminopropil)-0,251 mmol), 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) ( 0,23 mmol) se añadieron y la mezcla se agitó a reflujo d 0,104 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimid tetrahidrofurano anhidro (1 mL) se añadieron y la mezc noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura a NH4Cl acuoso saturado y la capa acuosa se extrajo c secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron. Columna Waters XBridge™ C18 5 pm OBD, 30
dietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina para dar el 9,10 (dd, J = 8,9, 0,9 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz 1H), 7,65 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,9 Hz, in-4-il)cidopropanocarboxílico (60 mg, 0,218 mmol) en reflujo durante toda la noche. Naftaleno-1-sulfonamida reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda H4Cl acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con aron sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron. El mna Waters XBridge™ C18 5 pm OBD, 30 x 100 mm, ilo 0,1 % dietilamina para dar el compuesto del título.
z, 1H), 8,18 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,04 (dt, J = 8,5, (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 4,34 (hept, J = 6,0 Hz, 2,37 - 2,16 (m, 4H), 2,13 - 1,97 (m, 1H), 1,93 - 1,81 (m, J = 4,0 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 480 (M+H)+.
onil)ciclopropano-1-carboxamida
imida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (50 mg, 0,262 2 mmol) y 1H-indol-4-sulfonamida (47 mg, 0,24 mmol). il)ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,218 mmol) en reflujo durante toda la noche. Naftaleno-1-sulfonamida añadió y la mezcla de reacción se agitó a temperatura pagó con solución de NH4Cl acuoso saturado. La capa combinaron, se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se inversa en Columna Waters XBridge™ C185 pm OBD, ietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina para dar el ,15 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), J = 7,8 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,81 (dd, J = 3,2, 0,9 Hz, , 1,0 Hz, 1H), 2,39 - 2,20 (m, 4H), 2,14 - 1,98 (m, 1H), ), 1,08 - 1,04 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 454 (m H)+.
il)ciclopropano-1-carboxamida
butil-2-pirrolidin-1-il-3-piridil)ciclopropanocarboxílico (50 o N2 , quinolina-5-sulfonamida (CAS # 415913-05-2) (40 mol) se añadieron y la mezcla se agitó a temperatura ~ 50 % en W,W-dimetilformamida (CAS # 68957-94-8) alentó a 60 °C por 2 horas. La mezcla de reacción se cla se apagó con solución de NaHCO3 acuoso saturado, rgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4 , se LC de fase inversa en Columna Waters XBridge™ C18 1 % dietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina para dar 9,21 (ddd, J = 8,8, 1,6, 0,8 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = 4,3, ,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,63 - 7,55 (m, 6,3 Hz, 4h ), 2,25 (dddd, J = 8,6, 6,8, 4,9, 3,5 Hz, 2H), 2H), 1,49 - 1,38 (m, 4H), 0,98 (q, J = 3,5 Hz, 2H). MS
-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
idil)ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,209 mmol) en arbodiimida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (48 mg, , 0,251 mmol) y 2-metilquinolina-5-sulfonamida (51 mg, toda la noche. 2-Metilquinolina-5-sulfonamida (23 mg, ocloruro (CAS # 25952-53-8) (20 mg, 0,104 mmol) y reacción se agitó y se calentó a 65 °C durante toda la te y se concentró. El residuo se apagó con solución de clorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se terial crudo se purificó por HPLC de fase inversa en mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O 0,1 % esto del título. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) 5 ppm 8,05 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, ,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,47 - 3,34 (m, 1H), 3,20 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2,75 (s, 3H), 2,34 - 2,22 (m, 2H), 2,15 - 1,9 1,41 (m, 4H), 0,96 (q, J = 3,5 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 49
Ejemplo GI-30
1-[5-ciclobutil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-s
En un vial de microondas, a una solución de ácido 1-( mg, 0,192 mmol) en anhidro N,N-dimetilformamida (1 mL diisopropiletilamina (67 pL, 0,384 mmol) se añadieron, Solución de anhidruro propilfosfónico ~ 50 % en N,N-di añadió y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C por 2 h y el solvente se eliminó. La mezcla se apagó con soluci con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron material crudo se purificó por HPLC de fase inversa en tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O 0,1 % dietilamina/ac 1H NMR (400 MHz, metanol-ck) 5 ppm 7,63 (dd, J = 2,4, 1,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 3,2
3,44 - 3,34 (m, 1H), 3,33 - 3,27 (m, 4H), 2,31 - 2,19 (m, Hz, 2H), 1,58 - 1,48 (m, 4H), 0,96 (q, J = 3,5 Hz, 2H). M
Ejemplo GI-31
1-[5-ciclobutil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-{1,2,3,4-tetra
En un vial de microondas, a una solución de ácido 1-( mg, 0,192 mmol) en anhidro N,N-dimetilformamida (1
1155515-51-7) (45 mg, 0,211 mmol) y se añadió N,N-di temperatura ambiente por 5 minutos. Solución de anhid 68957-94-8) (198 pL, 0,23 mmol) se añadió y la mezcl reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvent acuoso saturado, y la capa acuosa se extrajo con dicl sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron. El materi Waters XBridge™ C18 5 pm OBD, 30 x 100 mm, tasa 0,1 % dietilamina para dar el compuesto del título. 1H 7.03 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,96 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6 4,6 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,29 - 2,18 (m, 2H) 2H), 1,16 (q, J = 4,0 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 481 (M+H)
Ejemplo GI-32
1-[5-ciclopropil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(quinolina-
A una solución de ácido 1-(5-ciclopropil-2-pirrolidin-1 diclorometano anhidro (1 mL), 1-(3-dimetilaminopropil)-0,317 mmol), 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-415913-05-2) (64 mg, 0,29 mmol) se añadieron y la
sulfonamida (CAS # 415913-05-2) (27 mg, 0,132 mmol), # 25952-53-8) (25 mg, 0,132 mmol) y tetrahidrofurano a se calentó a 65 °C durante toda la noche. La mezcla d concentró. El residuo se apagó con solución de NH4Cl ac Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre purificó por HPLC de fase inversa en Columna Waters mL/minuto, H2O 0,1 % dietilamina/acetonitrilo 0,1 MHz, metanol-C4) 5 ppm 9,22 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,11 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,5, 7,3 J = 6,3 Hz, 4H), 1,73 (tt, J = 8,4, 5,1 Hz, 1H), 1,54 (q, J 0,89 - 0,78 (m, 2H), 0,57 - 0,48 (m, 2H). MS (ESI+) m/z
Ejemplo GI-33
1-[5-ciclopropil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metilqui
A una solución de ácido 1-(5-ciclopropil-2-pirrolidin-1 diclorometano anhidro (1 mL), 1-(3-dimetilaminopropil)-0,317 mmol), 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) ( 3H), 1,92 - 1,80 (m, 1H), 1,57 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 1,51 -H)+.
il)ciclopropano-1-carboxamida
butil-2-pirrolidin-1-il-3-piridil)ciclopropanocarboxílico (55 N2 , 1H-indol-4-sulfonamida (41 mg, 0,211 mmol) y N,N-ezcla se agitó a temperatura ambiente por 5 minutos. ormamida (CAS # 68957-94-8) (198 pL, 0,23 mmol) se La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente NaHCO3 acuoso saturado, y la capa acuosa se extrajo ecaron sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron. El mna Waters XBridge™ C18 5 pm OBD, 30 x 100 mm, ilo 0,1 % dietilamina para dar el compuesto del título.
z, 1H), 7,60 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,49 (dt, J = 8,1, ), 7,10 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), ,15 - 1,94 (m, 3H), 1,89 - 1,77 (m, 1H), 1,62 (q, J = 3,6 I+) m/z 465 (M+H)+.
quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
butil-2-pirrolidin-1-il-3-piridil)ciclopropanocarboxílico (55 jo N2 , 1,2,3,4-tetrahidroquinolina-5-sulfonamida (CAS # piletilamina (67 pL, 0,384 mmol). La mezcla se agitó a ropilfosfónico ~ 50 % en N,N-dimetilformamida (CAS # eacción se calentó a 60 °C por 2 horas. La mezcla de eliminó. La mezcla se apagó con solución de NaHCO3 tano. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron do se purificó por HPLC de fase inversa en Columna jo 50 mL/minuto, H2O 0,1 % dietilamina/acetonitrilo (400 MHz, DMSO-C6) 5 ppm 7,84 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), , J = 8,0 Hz, 1H), 3,54 - 3,26 (m, 4h ), 3,17 (dd, J = 6,5, - 1,86 (m, 4H), 1,86 - 1,70 (m, 6H), 1,55 (d, J = 3,2 Hz,
nil)ciclopropano-1-carboxamida
iridil)ciclopropanocarboxílico (72 mg, 0,264 mmol) en arbodiimida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (60 mg, mg, 0,317 mmol) y quinolina-5-sulfonamida (CAS # se agitó a reflujo durante toda la noche. Quinolina-5-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (CAS (1 mL) se añadieron y la mezcla de reacción se agitó y ción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se saturado y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. O4 , se filtraron y se concentraron. El material crudo se dge™ C18 5 pm OBD, 30 x 100 mm, tasa de flujo 50 ilamina para dar el compuesto del título. 1H NMR (400 8,89 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, h ), 7,64 - 7,55 (m, 2H), 7,15 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,17 (d, Hz, 2H), 1,48 - 1,38 (m, 4H), 0,93 (q, J = 3,5 Hz, 2H), H)+.
-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
iridil)ciclopropanocarboxílico (72 mg, 0,264 mmol) en arbodiimida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (61 mg, , 0,317 mmol) y 2-metilquinolina-5-sulfonamida (64 mg, 0,29 mmol) se añadieron y la mezcla se agitó a reflujo d 0,132 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimid tetrahidrofurano anhidro (1 mL) se añadieron y la mezc noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura solución de NH4Cl acuoso saturado y la capa acuo combinaron, se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se inversa en Columna Waters XBridge™ C18 5 pm OB dietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina para dar el 9,07 (dd, J = 8,9, 0,9 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,16 (d, J = = 8,5, 5,1 Hz, 1H), 1,53 (q, J = 3,6 Hz, 2h ), 1,47 - 1,39 0,50 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 477 (M+H)+.
Ejemplo GI-34
1-[5-ciclopropil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4
A una solución de ácido 1-(5-ciclopropil-2-pirrolidin-1-diclorometano anhidro (1 mL), 1-(3-dimetilaminopropil)-0,317 mmol), 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) mmol) se añadieron y la mezcla se agitó a reflujo durant 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro ( anhidro (1 mL) se añadieron y la mezcla de reacción se de reacción se enfrió a temperatura ambiente y solvent acuoso saturado y la capa acuosa se extrajo con diclo sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron. El materi Waters XBridge™ C18 5 pm OBD, 30 x 100 mm, tasa 0,1 % dietilamina para dar el compuesto del título. 1H 1H), 7,57 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,48 (dt, J = 8,1, 1,0 Hz, 1 = 7,8 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 3,1,0,9 Hz, 1H), 3,27 (d, J = 2H), 1,56 - 1,49 (m, 4H), 0,93 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 0,88 -
Ejemplo GI-35
1-[5-cloro-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulf
En un vial de microondas, a una mezcla con ácido 1-(5-(5-cloro-2-pirrolidin-1-il-3-piridil)ciclopropanocarboxílico bajo N2 , quinolina-5-sulfonamida (CAS # 415913-05-2) mmol) se añadieron y la mezcla se agitó a temperatura ~ 50 % en N,N-dimetilformamida (CAS # 68957-94-8) calentó a 60 °C por 2 horas. La mezcla de reacción se mezcla se apagó con solución de NaHCO3 acuoso satur orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4 , se HPLC de fase inversa en Columna Waters XBridge™ C 0,1 % dietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina para ppm 9,12 (dt, J = 8,7, 1,3 Hz, 1H), 8,97 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 7,89 - 7,86 (m, 1H), 7,66 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 3,20 (m, 4H), 1,97 - 1,89 (m, 4H), 1,69 (q, J = 4,1 Hz, 2
Ejemplo GI-36
1-[5-cloro-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina
En un vial de microondas, a una mezcla de ácido añadieron ácido 1-(5-cloro-2-pirrolidin-1-il-3-piridil)ciclo dimetilformamida (1 mL) bajo N2, 2-metilquinolina-5-sulf pL, 0,54 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambie % en N,N-dimetilformamida (CAS # 68957-94-8) (306 p a 60 °C por 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a apagó con solución de NaHCO3 acuoso saturado, y la ca se combinaron, se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y fase inversa en Columna Waters XBridge™ C185 pm dietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina para dar el 9,01 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), toda la noche. 2-Metilquinolina-5-sulfonamida (29 mg, ocloruro (CAS # 25952-53-8) (25 mg, 0,132 mmol) y reacción se agitó y se calentó a 65 °C durante toda la nte y solvente se concentró. El residuo se apagó con extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se ntraron. El material crudo se purificó por HPLC de fase x 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O 0,1 % esto del título. 1H NMR (400 MHz, metanol-ck) 5 ppm 8,07 - 7,99 (m, 1H), 7,72 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,62 z, 1H), 3,16 (d, J = 6,2 Hz, 4H), 2,74 (s, 3H), 1,74 (tt, J h ), 0,92 (q, J = 3,5 Hz, 2H), 0,89 - 0,79 (m, 2H), 0,58 -
nil)ciclopropano-1-carboxamida
iridil)ciclopropanocarboxílico (72 mg, 0,264 mmol) en arbodiimida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (61 mg, g, 0,317 mmol) y 1H-indol-4-sulfonamida (57 mg, 0,29 la noche. 1H-Indol-4-sulfonamida (26 mg, 0,132 mmol), # 25952-53-8) (25 mg, 0,132 mmol) y tetrahidrofurano y se calentó a 65 °C durante toda la noche. La mezcla concentró. El residuo se apagó con solución de NH4Cl tano. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron do se purificó por HPLC de fase inversa en Columna jo 50 mL/minuto, H2O 0,1 % dietilamina/acetonitrilo 400 MHz, metanol-C4) 5 ppm 7,62 (dd, J = 7,4, 0,9 Hz, 1 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,10 (t, J z, 4H), 1,73 (tt, J = 8,4, 5,1 Hz, 1H), 1,58 (q, J = 3,7 Hz, m, 2H), 0,60 - 0,49 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 451 (M+H)+.
clopropano-1-carboxamida
-pirrolidin-1-il-3-piridil)ciclopropanocarboxílico y ácido 1-g, 0,27 mmol) en anhidro N,N-dimetilformamida (1 mL) g, 0,297 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (94 pL, 0,54 nte por 5 minutos. Solución de anhidruro propilfosfónico L, 0,356 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se ó a temperatura ambiente y el solvente se eliminó. La la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas on y se concentraron. El material crudo se purificó por m Ob D, 30 x 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, metanol-C4) 5 H), 8,42 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 8,28 (dt, J = 8,5, 1,1 ,58 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,28 -18 (q, J = 4,1 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 455 & 457 (M-H)-.
fonil)ciclopropano-1-carboxamida
til-2-pirrolidin-1-il-3-piridil)ciclopropanocarboxílico y se nocarboxílico (70 mg, 0,27 mmol) en anhidro N,N-ida (66 mg, 0,297 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (94 or 5 minutos. Solución de anhidruro propilfosfónico ~ 50 56 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se calentó ratura ambiente y el solvente se eliminó. La mezcla se uosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas ncentraron. El material crudo se purificó por HPLC de 30 x 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O 0,1 % esto del título. 1H NMR (400 MHz, metanol-C4) 5 ppm 8,14 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,87 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,56 - 7,54 (m, 1H), 3,27 - 3,1 4H), 1,16 (q, J = 4,0 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 469 & 471 (
Ejemplo GI-37
1-[5-etil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfoni
En un vial de microondas, a una solución de 1-(5-etil-0,26 mmol) en anhidro N,N-dimetilformamida (1,5 mL) diisopropiletilamina (91 pL, 0,52 mmol) se añadieron Solución de anhidruro propilfosfónico ~ 50 % en N,N-di añadió y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C po ambiente y el solvente se eliminó. La mezcla se apagó se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas s concentraron. El material crudo se purificó por HPLC de 30 x 10 0 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O 0, compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, metanol-ck) 5 8,2, 0,9 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 5,4, 2,7 Hz, 1H), 7,31 (d, 3,29 - 3,25 (m, 4H), 2,47 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,60 (q, J (q, J = 3,6 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 439 (M+H)+.
Ejemplo GI-38
1-{6-ciclobutil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-N-(1H-indol
En un vial, a una solución de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-mmol) y 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) (27 ciclobutil-3-isopropoxi-2-piridil)ciclopropanocarboxílico temperatura ambiente por 10 minutos. 1H-Indol-4-sulfo se agitó a reflujo por 1 hora. La mezcla de reacción se t fases y se concentró. El material crudo se purificó por H OBD, 30 x 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, m e tano l^) 5 1H), 7,28 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7, (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,62 - 3,49 (m, 1H), 2,33 - 2,12 3,9 Hz, 2H, 1,03 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 454
Ejemplo GI-39
1-{6-ciclobutil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-N-(quinolina
En un vial, a una solución de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-mmol) y 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) (27 ciclobutil-3-isopropoxi-2-piridil)ciclopropanocarboxílico temperatura ambiente por 10 minutos. Se añadió quinoli la mezcla de reacción se agitó a reflujo por 1 hora. La m en un separador de fases y se concentró. El material cr XBridge™ C18 5 pm OBD, 30 x 100 mm, tasa de flujo dietilamina para dar el compuesto del título. 1H NMR (40 8,90 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,10 (q, J = 8,4 Hz, 2 (m, 4H), 2,08 - 1,92 (m, 1H), 1,90 - 1,76 (m, 1H), 1,52 ( 6H). MS (ESI+) m/z 466 (M+h )+.
Ejemplo GI-40 (compound de the invention)
1-{5-etil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilquinolin
En un vial, una solución de ácido 1-(5-etil-2-isopropox dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (CAS (CAS # 1122-58-3) (40 mg, 0,332 mmol) en diclorometa (51 mg, 0,228 mmol). La mezcla de reacción se agitó solución de NH4Cl acuoso saturado, y la capa acuo combinaron, se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se inversa en Columna Waters XBridge™ C18 5 pm OB dietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina para dar el 4H), 1,96 - 1,87 (m, 2H), 1,52 (dq, J = 6,7, 4,2, 3,1 Hz, -.
propano-1-carboxamida
lidin-1-il-3-piridil)ciclopropanocarboxílico ácido (68 mg, 2 , 1H-indol-4-sulfonamida (56 mg, 0,286 mmol) y N,N-ezcla se agitó a temperatura ambiente por 5 minutos. rmamida (CAS # 68957-94-8) (267 pL, 0,312 mmol) se horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura olución de NaHCO3 acuoso saturado, y la capa acuosa binaron, se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se inversa en Columna Waters XBridge™ C185 pm OBD, ietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina para dar el ,64 - 7,60 (m, 1H), 7,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,49 (dt, J = ,1 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,88 - 6,81 (m, 1H), z, 2H), 1,56 - 1,51 (m, 4H), 1,16 (t, J= 7,6 Hz, 3H), 0,97
fonil)ciclopropano-1-carboxamida
bodiimida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (77 mg, 0,40 ,22 mmol) en diclorometano anhidro (2 mL), ácido 1-(6-g, 0,20 mmol) se añadió y la mezcla se agitó a (39 mg, 0,20 mmol) se añadió y la mezcla de reacción on agua y capa orgánica se separó en un separador de e fase inversa en Columna Waters XBridge™ C185 pm dietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina para dar el 7,60 (dd, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 7,47 (dt, J = 8,1, 0,9 Hz, , J = 7,8, 3,6 Hz, 2H), 6,89 (dd, J = 3,1,0,9 Hz, 1H), 4,44 ), 2,06 - 1,90 (m, 1H), 1,89 - 1,77 (m, 1H), 1,53 (q, J = )+.
lfonil)ciclopropano-1-carboxamida
bodiimida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (77 mg, 0,40 ,22 mmol) en diclorometano anhidro (2 mL), ácido 1-(6-g, 0,20 mmol) se añadió y la mezcla se agitó a sulfonamida (CAS # 415913-05-2) (41 mg, 0,20 mmol) y de reacción se trató con agua y capa orgánica se separó purificó por HPLC de fase inversa en Columna Waters L/minuto, H2O 0,1 % dietilamina/acetonitrilo 0,1 % z, metanol-C4) 5 ppm 9,23 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,8 Hz, 1H), 8,13 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,62 - 3,49 (m, 1H), 2,32 - 2,12 3,8 Hz, 2H), 1,05 (q, J= 3,9 Hz, 2H), 0,93 (d, J = 6,0 Hz,
lfonil)ciclopropano-1-carboxamida
idil)ciclopropanocarboxílico (69 mg, 0,277 mmol), 1-(3-952-53-8) (64 mg, 0,332 mmol) y 4-dimetilaminopiridina hidro (2 mL) se añadió a 2-metilquinolina-5-sulfonamida jo por 24 horas. La mezcla de reacción se apagó con extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se ntraron. El material crudo se purificó por HPLC de fase x 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O 0,1 % uesto del título. 1H NMR (400 MHz, metanol-C4) 5 ppm 9,02 (dd, J = 8,9, 0,8 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, J = 8,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,96 - 4,84 (m, 2H), 0,90 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,82 (q, J = 3,9 Hz, 2h ). M
Ejemplo GI-41
1-{5-etil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(1H-indol-4-sulf
En un vial, una solución de 1-(5-etil-2-isopropoxi-3-piri dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (CAS (CAS # 1122-58-3) (40 mg, 0,332 mmol) en diclorometa 0,277 mmol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo p NH4Cl acuoso saturado, y la capa acuosa se extrajo secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron. Columna Waters XBridge™ C18 5 |_im OBD, 30
dietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina para dar el 7,76 - 7,70 (m, 1H), 7,58 (dd, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 7,48 3,1 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,1, 7,4 Hz, 1H), 6,89 (dd, J Hz, 2H), 1,53 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,23 - 1,14 (m, 9H), 0,
Ejemplo GI-42
1-[5-metil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W-(quinolina-5-su
En un vial, una solución de ácido 1-(2-isobutoxi-5-met dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (CAS (CAS # 1122-58-3) (35 mg, 0,288 mmol) en diclorometa # 415913-05-2) (50 mg, 0,24 mmol). La mezcla de reac apagó con solución de NH4Cl acuoso saturado, y la cap se combinaron, se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y fase inversa en Columna Waters XBridge™ C185 |_im dietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina para dar el 9,10 (ddd, J = 8,8, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = 4,3, 1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 2, 1H), 3,56 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,23 - 2,18 (m, 3H), 1,46 ( 3,8 Hz, 2H), 0,69 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 44
Ejemplo GI-43
1-[5-metil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W-(2-metilquinoli
En un vial, una solución de ácido 1-(2-isobutoxi-5-met dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (CAS (CAS # 1122-58-3) (35 mg, 0,288 mmol) en diclorometa (53 mg, 0,24 mmol). La mezcla de reacción se agitó a solución de NH4Cl acuoso saturado, y la capa acuo combinaron, se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se inversa en Columna Waters XBridge™ C18 5 |_im OB dietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina para dar el 8,94 (dd, J = 8,8, 0,9 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 7,67 (m, 1H), 7,41 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,37 - 7,31 (m, 1 J = 3,8 Hz, 2h ), 1,33 (hept, J = 6,7 Hz, 1H), 0,82 (q, J (M+H)+.
Ejemplo GI-44
W-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[5-metil-2-(2-metilpropoxi)piridi
En un vial, una solución de ácido 1-(2-isobutoxi-5-met dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (CAS (CAS # 1122-58-3) (35 mg, 0,288 mmol) en diclorometa 0,24 mmol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo po NH4Cl acuoso saturado, y la capa acuosa se extrajo secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron. Columna Waters XBridge™ C18 5 |_im OBD, 30
dietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina para dar el ,03 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,75 - 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, ,73 (s, 3H), 2,52 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,46 (q, J = 3,8 Hz, I+) m/z 454 (M+H)+.
clopropano-1-carboxamida
opropanocarboxílico ácido (69 mg, 0,277 mmol), 1-(3-52-53-8) (64 mg, 0,332 mmol) y 4-dimetilaminopiridina idro (2 mL) se añadió a 1H-indol-4-sulfonamida (54 mg, oras. La mezcla de reacción se apagó con solución de clorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se terial crudo se purificó por HPLC de fase inversa en mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O 0,1 % esto del título. 1H NMR (400 MHz, metanol-ck) 5 ppm = 8,2, 0,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 5,09 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 2,52 (q, J = 7,6 J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 428 (M+H)+.
ciclopropano-1-carboxamida
ridil)ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,24 mmol), 1-(3-52-53-8) (55 mg, 0,288 mmol) y 4-dimetilaminopiridina hidro (2 mL) se añadió a quinolina-5-sulfonamida (CAS agitó a reflujo por 24 horas. La mezcla de reacción se osa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas ncentraron. El material crudo se purificó por HPLC de 30 x 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O 0,1 % esto del título. 1H NMR (400 MHz, metanol-C4) 5 ppm 1H), 8,26 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,13 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,37 - 7,32 (m, 3,8 Hz, 2h ), 1,37 (dp, J = 13,3, 6,6 Hz, 1H), 0,84 (q, J = )+.
ulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
ridil)ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,24 mmol), 1-(3-52-53-8) (55 mg, 0,288 mmol) y 4-dimetilaminopiridina idro (2 mL) se añadió a 2-metilquinolina-5-sulfonamida jo por 24 horas. La mezcla de reacción se apagó con extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se ntraron. El material crudo se purificó por HPLC de fase x 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O 0,1 % esto del título. 1H NMR (400 MHz, metanol-C4) 5 ppm 8,04 (dt, J = 8,5, 1,0 Hz, 1H), 7,75 - 7,70 (m, 1H), 7,70 -3 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,44 (q, Hz, 2H), 0,67 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 454
iclopropano-1-carboxamida
ridil)ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,24 mmol), 1-(3-52-53-8) (55 mg, 0,288 mmol) y 4-dimetilaminopiridina idro (2 mL) se añadió a 1H-indol-4-sulfonamida (47 mg, oras. La mezcla de reacción se apagó con solución de clorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se terial crudo se purificó por HPLC de fase inversa en mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O 0,1 % esto del título. 1H NMR (400 MHz, metanol-C4) 5 ppm 7.71 (dd, J = 2,4, 1,0 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, J = 3,2 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,1, 7,4 Hz, 1H), 6,84 (dd, 3H), 1,82 - 1,67 (m, J = 6,7 Hz, 1H), 1,54 (q, J = 3,8 Hz,
Ejemplo GI-45
1-[5-etil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W-(quinolina-5-sulf
En un vial, una solución de ácido 1-(5-etil-2-isobutoxidimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (CAS (CAS # 1122-58-3) (33 mg, 0,273 mmol) en diclorometa # 415913-05-2) (47 mg, 0,228 mmol). La mezcla de reac apagó con solución de NH4Cl acuoso saturado, y la cap se combinaron, se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y fase inversa en Columna Waters XBridge™ C185 |_im dietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina para dar el 9,11 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,8 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = 4,3, 1, Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,75 - 7,69 (m, 1 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,55 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,47 (q, J = Hz, 3H), 0,85 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,69 (d, J = 6,7 Hz, 6H
Ejemplo GI-46
1-[5-etil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W-(2-metilquinolina
En un vial, una solución de 1-(5-etil-2-isobutoxi-3-pirid dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (CAS (CAS # 1122-58-3) (33 mg, 0,273 mmol) en diclorometa (51 mg, 0,228 mmol). La mezcla de reacción se agitó solución de NH4Cl acuoso saturado, y la capa acuo combinaron, se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se inversa en Columna Waters XBridge™ C18 5 |_im OB dietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina para dar el 8,95 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 7,3, 1,2 H 7.72 - 7,69 (m, 1H), 7,42 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 1,46 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,34 (dp, J = 13,5 0,68 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 468 (M+H)+.
Ejemplo GI-47
1-[5-etil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W-(1H-indol-4-sulfo
En un vial, una solución de ácido 1-(5-etil-2-isobutoxidimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (CAS (CAS # 1122-58-3) (33 mg, 0,273 mmol) en diclorometa 0,228 mmol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo p NH4Cl acuoso saturado, y la capa acuosa se extrajo secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron. Columna Waters XBridge™ C18 5 |_im OBD, 30
dietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina para dar el 7,71 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 7 J = 3,1 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,1,7,5 Hz, 1H), 6,82 (dd, J 2H), 1,81 - 1,66 (m, J = 6,7 Hz, 1H), 1,53 (q, J = 3,8 Hz, m/z 442 (M+H)+.
Ejemplo GI-48
1-[5-ciclopropil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W-(quinolina
En un vial, una solución de ácido 1-(5-ciclopropil-2-isob (3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (C (CAS # 1122-58-3) (32 mg, 0,26 mmol) en diclorometan 415913-05-2) (45 mg, 0,218 mmol). La mezcla de reacc apagó con solución de NH4Cl acuoso saturado, y la cap se combinaron, se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y fase inversa en Columna Waters XBridge™ C185 |_im ,51 (dt, J = 8,0, 0,9 Hz, 1H), 7,40 - 7,35 (m, 1H), 7,31 (d, ,1, 0,9 Hz, 1h ), 3,81 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,22 - 2,17 (m, ,92 - 0,84 (m, 8H). MS (ESI+) m/z 428 (m H)+.
clopropano-1-carboxamida
dil)ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,228 mmol), 1-(3-52-53-8) (52 mg, 0,273 mmol) y 4-dimetilaminopiridina hidro (2 mL) se añadió a quinolina-5-sulfonamida (CAS e agitó a reflujo por 24 horas. La mezcla de reacción se osa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas ncentraron. El material crudo se purificó por HPLC de 30 x 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O 0,1 % esto del título. 1H NMR (400 MHz, metanol-ck) 5 ppm 1H), 8,26 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,14 (dt, J = 8,5, 1,1 5 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,4 Hz, 1 h ), 3,58 z, 2H), 1,38 (dp, J = 13,3, 6,6 Hz, 1H), 1,19 (d, J = 7,6 (ESI+) m/z 454 (M+H)+.
fonil)ciclopropano-1-carboxamida
propanocarboxílico ácido (60 mg, 0,228 mmol), 1-(3-52-53-8) (52 mg, 0,273 mmol) y 4-dimetilaminopiridina hidro (2 mL) se añadió a 2-metilquinolina-5-sulfonamida jo por 24 horas. La mezcla de reacción se apagó con extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se ntraron. El material crudo se purificó por HPLC de fase x 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O 0,1 % esto del título. 1H NMR (400 MHz, metanol-C4) 5 ppm , 8,05 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,3 Hz, 1H), z, 1H), 3,56 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,55 (q, J z, 1 h ), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,83 (q, J = 3,9 Hz, 2H),
lopropano-1-carboxamida
dil)ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,228 mmol), 1-(3-52-53-8) (52 mg, 0,273 mmol) y 4-dimetilaminopiridina idro (2 mL) se añadió a 1H-indol-4-sulfonamida (45 mg, horas. La mezcla de reacción se apagó con solución de iclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se aterial crudo se purificó por HPLC de fase inversa en mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O 0,1 % esto del título. 1H NMR (400 MHz, metanol-C4) 5 ppm t, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,28 (d, , 0,9 Hz, 1H), 3,81 (d, J= 6,6 Hz, 2H), 2,52 (q, J = 7,6Hz, 1,18 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,90 - 0,83 (m, 8H). MS (ESI+)
lfonil)ciclopropano-1-carboxamida
-piridil)ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,218 mmol), 1-5952-53-8) (50 mg, 0,26 mmol) y 4-dimetilaminopiridina idro (2 mL) se añadió a quinolina-5-sulfonamida (CAS # agitó a reflujo por 24 horas. La mezcla de reacción se osa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas ncentraron. El material crudo se purificó por HPLC de 30 x 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O 0,1 % dietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina para dar el 9.08 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,8 Hz, 1H), 8,89 (dd, J = 4,3, 1, Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 2, Hz, 1 h ), 3,55 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,82 (tt, J = 8,4, 5,1 0,94 - 0,86 (m, 2H), 0,82 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,67 (d, J =
Ejemplo GI-49
1-[5-ciclopropil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W-(2-metilq
En un vial, una solución de ácido 1-(5-ciclopropil-2-isob (3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (C (CAS # 1122-58-3) (32 mg, 0,26 mmol) en diclorometan (48 mg, 0,218 mmol). La mezcla de reacción se agitó solución de NH4Cl acuoso saturado, y la capa acuo combinaron, se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se inversa en Columna Waters XBridge™ C18 5 |_im OB dietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina para dar el 8,95 (dd, J = 8,8, 0,9 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz 1H), 7,71 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7 1,85 (tt, J = 8,4, 5,1 Hz, 1H), 1,46 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1, 3.9 Hz, 2H), 0,69 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 0,66 - 0,60 (m, 2H
Ejemplo GI-50
1-[5-ciclopropil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W-(1H-indol
En un vial, una solución de ácido 1-(5-ciclopropil-2-isob (3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (C (CAS # 1122-58-3) (32 mg, 0,26 mmol) en diclorometan 0,218 mmol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo p NH4Cl acuoso saturado, y la capa acuosa se extrajo secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron. Columna Waters XBridge™ C18 5 |_im OBD, 30
dietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina para dar el 7,70 (dd, J = 2,5, 0,5 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 7,4, 0,9 Hz, 7,20 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,1,7,4 Hz, 1H), J = 8,4, 5,1 Hz, 1H), 1,76 - 1,63 (m, J = 6,6 Hz, 1H), 1,51 MS (ESI+) m/z 454 (M+H)+.
Ejemplo GI-51
1-[5-ciclobutil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W-(quinolina-
En un vial, una solución de ácido 1-(5-ciclobutil-2-isobu (3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) (30 mg, 0,248 5-sulfonamida (CAS # 415913-05-2) (43 mg, 0,207 mm mezcla de reacción se apagó con solución de NH4Cl acu Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre purificó por HPLC de fase inversa en Columna Waters mL/minuto, H2O 0,1 % dietilamina/acetonitrilo 0,1 MHz, metanol-C4) 5 ppm 9,09 (dt, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H), 8, (dd, J = 8,5, 1,2 Hz, 1H), 7,78 (ddd, J = 8,5, 7,2, 1,1 Hz, 7,45 - 7,40 (m, 1H), 3,57 (dd, J = 6,5, 1,1 Hz, 2H), 3,48 1,93 - 1,81 (m, 1H), 1,47 (qd, J = 3,8, 1,1 Hz, 2H), 1,41 -1,1 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 480 (M+H)+.
Ejemplo GI-52
1-[5-ciclobutil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W-{1H-indol-
En un vial, una solución de ácido 1-(5-ciclobutil-2-isobu (3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) (30 mg, 0,248
4-sulfonamida (41 mg, 0,207 mmol). La mezcla de reac esto del título. 1H NMR (400 MHz, metanol-ck) 5 ppm 1H), 8,25 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,13 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 2,4 ), 1,44 (q, J = 3,8 Hz, 2h ), 1,35 (hept, J = 6,7 Hz, 1H), z, 6H), 0,64 - 0,58 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 466 (M+H)+.
a-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
-piridil)ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,218 mmol), 1-5952-53-8) (50 mg, 0,26 mmol) y 4-dimetilaminopiridina idro (2 mL) se añadió a 2-metilquinolina-5-sulfonamida jo por 24 horas. La mezcla de reacción se apagó con extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se ntraron. El material crudo se purificó por HPLC de fase x 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O 0,1 % esto del título. 1H NMR (400 MHz, metanol-C4) 5 ppm 8,06 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, , J = 2,4 Hz, 1h ), 3,56 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,77 (s, 3H), , J = 13,3, 6,5 Hz, 1H), 0,96 - 0,89 (m, 2H), 0,83 (q, J = (ESI+) m/z 480 (M+H)+.
fonil)ciclopropano-1-carboxamida
-piridil)ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,218 mmol), 1-5952-53-8) (50 mg, 0,26 mmol) y 4-dimetilaminopiridina idro (2 mL) se añadió a 1H-indol-4-sulfonamida (43 mg, horas. La mezcla de reacción se apagó con solución de clorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se terial crudo se purificó por HPLC de fase inversa en mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O 0,1 % esto del título. 1H NMR (400 MHz, metanol-C4) 5 ppm 7,50 (dt, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 3,2 Hz, 1H), dd, J = 3,1,0,9 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,82 (tt, = 3,8 Hz, 2H), 0,93 - 0,81 (m, 10H), 0,66 - 0,55 (m, 2H).
nil)ciclopropano-1-carboxamida
-piridil)ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,207 mmol), 1-# 25952-53-8) (48 mg, 0,248 mmol) y 4-en diclorometano anhidro (2 mL) se añadió a quinolinamezcla de reacción se agitó a reflujo por 24 horas. La aturado, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. O4 , se filtraron y se concentraron. El material crudo se ge™ C18 5 |_im OBD, 30 x 100 mm, tasa de flujo 50 ilamina para dar el compuesto del título. 1H NMR (400 , J = 4,3, 1,5 Hz, 1H), 8,27 (dt, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 8,13 7,74 - 7,69 (m, 1H), 7,54 (ddd, J = 8,7, 4,3, 1,1 Hz, 1H), = 8,7 Hz, 1H), 2,37 - 2,24 (m, 2H), 2,19 - 1,96 (m, 3h ), (m, 2H), 0,84 (qd, J = 3,9, 1,0 Hz, 2H), 0,68 (dd, J = 6,8,
nil)ciclopropano-1-carboxamida
-piridil)ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,207 mmol), 1-# 25952-53-8) (48 mg, 0,248 mmol) y 4-n diclorometano anhidro (2 mL) se añadió en 1H-indolagitó a reflujo por 24 horas. La mezcla de reacción se apagó con solución de NH4CI acuoso saturado, y la cap se combinaron, se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y fase inversa en Columna Waters XBridge™ C185 |_im dietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina para dar el 7,72 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz 1H), 7,30 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,1, 7,4 Hz, 3,54 - 3,41 (m, 1H), 2,37 - 2,25 (m, 2H), 2,21 - 1,96 (m, (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,90 - 0,83 (m, 8 H). MS (ESI+) m/z
Ejemplo GI-53
1-[5-ciclobutil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W-(2-metilqui
En un vial, una solución de ácido 1-(5-ciclobutil-2-isobu (3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) (30 mg, 0,24 metilquinolina-5-sulfonamida (46 mg, 0,207 mmol). La de reacción se apagó con solución de NH4Cl acuoso s capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS por HPLC de fase inversa en Columna Waters XBridge H2O 0,1 % ácido fórmico/acetonitrilo 0,1 % ácido f metanol-C4) 5 ppm 8,80 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,37 (d, J = (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,52 (q, J = J = 10,5, 8,0, 2,5 Hz, 2H), 2,23 - 2,04 (m, 3H), 1,95 - 1,8 1,06 - 0,98 (m, 2H), 0,62 (d, J = 6,7 Hz, 6 H). MS (ESI+)
Ejemplo GI-54
1-{6-etil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-W-(2-metilquinolin
En un vial, a una solución de 1-(3-dimetilaminopropil)-0,56 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) 1-(6-etil-3-isopropoxi-2-piridil)ciclopropanocarboxílico (7 ambiente por 10 minutos. 2-Metilquinolina-5-sulfonamid agitó a reflujo durante toda la noche. La mezcla de re separador de fases y se concentró. El material crudo XBridge™ C18 5 |_im OBD, 30 x 100 mm, tasa de flujo dietilamina para dar el compuesto del título. 1H NMR (4 J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,70 (dd, Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,32 (p, J = 6,0 Hz, 1 2H), 1,19 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,99 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,
Ejemplo GI-55
1-{6-etil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-W-(quinolina-5-sul
En un vial, a una solución de 1-(3-dimetilaminopropil)-0,56 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) (6-etil-3-isopropoxi-2-piridil)ciclopropanocarboxílico (70 ambiente por 10 minutos. Se añadió quinolina-5-sulfona reacción se agitó a reflujo durante toda la noche. La me en un separador de fases y se concentró. El material cr XBridge™ C18 5 |_im OBD, 30 x 100 mm, tasa de flujo dietilamina para dar el compuesto del título. 1H NMR (40 8,87 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,52 (q, J = 3,8 Hz, 2h ), 1,21 - 1,10 (ESI+) m/z 440 (M+H)+.
Ejemplo GI-56
1-{6-etil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-W-{1H-indol-4-sulf
En un vial, a una solución de 1-(3-dimetilaminopropil)-0,56 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) (6-etil-3-isopropoxi-2-piridil)ciclopropanocarboxílico (70 osa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas ncentraron. El material crudo se purificó por HPLC de 30 x 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O 0,1 % esto del título. 1H NMR (400 MHz, metanol-ck) 5 ppm 7,51 (dt, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 2,4, 0,5 Hz, 6,82 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 6 , 6 Hz, 2H), ,94 - 1,82 (m, 1H), 1,73 - 1,60 (m, J = 6,7 Hz, 1H), 1,52 H)+.
-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
-piridil)ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,207 mmol), 1-# 25952-53-8) (48 mg, 0,248 mmol) y 4-ol) en diclorometano anhidro (2 mL) se añadió a 2-de reacción se agitó a reflujo por 24 horas. La mezcla o, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las filtraron y se concentraron. El material crudo se purificó 5 |_im OBD, 30 x 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, para dar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, , 1H), 8,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,90 - 7,82 (m, 2H), 7,50 z, 1H), 3,47 (d, J = 6 , 6 Hz, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,33 (dtd, 1H), 1,42 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 1,13 (hept, J = 6,7 Hz, 1H), 94 (M+H)+.
lfonil)ciclopropano-1-carboxamida
arbodiimida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (103 mg, g, 0,31 mmol) en diclorometano anhidro (2 mL), y ácido 0,28 mmol) se añadió y la mezcla se agitó a temperatura mg, 0,28 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se n se trató con agua y capa orgánica se separó en un urificó por HPLC de fase inversa en Columna Waters L/minuto, H2O 0,1 % dietilamina/acetonitrilo 0,1 % z, metanol-C4) 5 ppm 9,05 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 8,18 (dd, 5, 7,3 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,4 3 (s, 3h ), 2,66 (q, J = 7,6 Hz, 2h ), 1,51 (q, J = 3,9 Hz, J = 6,0 Hz, 6 H). MS (ESI+) m/z 454 (M+H)+.
iclopropano-1-carboxamida
arbodiimida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (103 mg, , 0,31 mmol) en diclorometano anhidro ( 2 mL), ácido 1 -,28 mmol) se añadió y la mezcla se agitó a temperatura CAS # 415913-05-2) (58 mg, 0,28 mmol) y la mezcla de e reacción se trató con agua y capa orgánica se separó purificó por HPLC de fase inversa en Columna Waters L/minuto, H2O 0,1 % dietilamina/acetonitrilo 0,1 % , metanol-C4) 5 ppm 9,20 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,8 Hz, 1H), 8,09 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, ,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,29 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 2,63 ), 1,01 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,92 (d, J = 6,0 Hz, 6 H). MS
iclopropano-1-carboxamida
arbodiimida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (103 mg, , 0,31 mmol) en diclorometano anhidro ( 2 mL), ácido 1 -,28 mmol) se añadió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos. 1H-Indol-4-sulfonamida (55
reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se t fases y se concentró. El material crudo se purificó por H OBD, 30 x 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, metanol-ck) 5 1H), 7,28 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 0,9 Hz, 1H), 4,44 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 2,65 (q, J = 7,6 - 1,01 (m, 5H). MS (ESI+) m/z 428 (M+H)+.
Ejemplo GI-57
1-[5-ciclobutil-2-(4-metoxipiperidin-1-il)piridin-3-il]-W-(1H
A una suspensión de ácido 1-[5-ciclobutil-2-(4-metoxi-1-en diclorometano anhidro (0,7 mL), se añadieron 1-( 25952-53-8) (44 mg, 0,26 mmol), 4-dimetilaminopiridi sulfonamida (35 mg, 0,18 mmol). La mezcla de r Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (CAS se añadieron y la mezcla de reacción se calentó a refluj (5mL), y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. L se filtraron y se concentraron. El material crudo se purifi C18 5 |_im Ob D, 30 x 100 mm, tasa de flujo 50 mL/min para dar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, m 7,4, 0,9 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 2,4, 0,6 Hz, 1H), 7,49 (dt, 7,5 Hz, 1h ), 6,86 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 3,43 (td, J = 3,20 (tt, J = 8,6, 4,0 Hz, 1H), 2,71 (ddd, J = 12,8, 9,9, 2, (m, 1H), 1,73 - 1,62 (m, 2H), 1,56 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 1,3 (ESI+) m/z 509 (M+H)+.
Ejemplo GI-58
1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-{2-metilquinol
En un vial, una solución de ácido 1-(2-isopropoxi-5-met dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (CAS (CAS # 1122-58-3) (37 mg, 0,306 mmol) en diclorometa (56 mg, 0,255 mmol). La mezcla de reacción se agitó solución de NH4Cl acuoso saturado, y la capa acuo combinaron, se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se inversa en Columna Waters XBridge™ C18 5 |_im OB dietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina para dar el 9,02 (dd, J = 8,9, 0,9 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,29 ( 2,17 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 1,44 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,90 (d (M+H)+.
Ejemplo GI-59
W-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridi
En un vial, una solución de ácido 1-(2-isopropoxi-5-met dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (CAS (CAS # 1122-58-3) (37 mg, 0,306 mmol) en diclorometa 0,255 mmol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo p NH4Cl acuoso saturado, y la capa acuosa se extrajo secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron. Columna Waters XBridge™ C18 5 |_im OBD, 30
dietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina para dar el 7,68 (dd, J = 2,5, 1,0 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 7,4, 0,9 Hz, (dd, J = 8,1, 7,4 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 3,2, 0,9 Hz, 1H), 6,1 Hz, 6H), 1,07 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 0,85 (q, J = 3,9 Hz
Ejemplo GI-60
1-{5-ciclopropil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(2-metil 8 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se agitó a on agua y capa orgánica se separó en un separador de e fase inversa en Columna Waters XBridge™ C185 |_im dietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina para dar el ,59 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,47 (dt, J = 8,2, 1,0 Hz, ,03 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 3,2, ), 1,58 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,14 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,08
4-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
dil)-3-piridil]ciclopropanocarboxílico (58 mg, 0,18 mmol) etilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (CAS # AS # 1122-58-3) (32 mg, 0,23 mmol) y 1H-indol-4-n se agitó a reflujo durante toda la noche. 1-(3-52-53-8) (44 mg, 0,26 mmol) y dimetilsulfóxido (0,1 mL) horas más. La mezcla de reacción se apagó con agua as orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4 , r HPLC de fase inversa en Columna Waters XBridge™ 2O 0,1 % dietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina C4) 5 ppm 7,80 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = , 0,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,1, ,4 Hz, 1H), 3,35 (dd, J = 12,8, 4,1 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H), 2H), 2,34 - 2,22 (m, 2H), 2,17 - 1,97 (m, 3H), 1,91 - 1,79 , J = 12,8, 9,4, 3,6 Hz, 2h ), 0,97 (q, J = 3,7 Hz, 2H). MS
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
idil)ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,255 mmol), 1-(3-52-53-8) (59 mg, 0,306 mmol) y 4-dimetilaminopiridina idro (2 mL) se añadió a 2-metilquinolina-5-sulfonamida ujo por 4 horas. La mezcla de reacción se apagó con extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se ntraron. El material crudo se purificó por HPLC de fase x 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O 0,1 % esto del título. 1H NMR (400 MHz, metanol-C4) 5 ppm 8,01 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,73 - 7,68 (m, 1H), 7,67 2,4, 0,7 Hz, 1H), 4,86 (h, J = 6,1 Hz, 5H), 2,72 (s, 3H), ,1 Hz, 6H), 0,80 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 440
ciclopropano-1-carboxamida
idil)ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,255 mmol), 1-(3-52-53-8) (59 mg, 0,306 mmol) y 4-dimetilaminopiridina idro (2 mL) se añadió a 1H-indol-4-sulfonamida (56 mg, oras. La mezcla de reacción se apagó con solución de clorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se terial crudo se purificó por HPLC de fase inversa en mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O 0,1 % esto del título. 1H NMR (400 MHz, metanol-C4) 5 ppm 7,45 (dt, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H), 7,35 - 7,24 (m, 2H), 7,07 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 2,17 - 2,13 (m, 3H), 1,15 (d, J = MS (ESI+) m/z 414 (M+H)+.
na-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
En un vial, una solución de ácido 1-(5-cidopropil-2-isopr (3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro
dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) (34 mg, 0,27 metilquinolina-5-sulfonamida (51 mg, 0,23 mmol). La me reacción se apagó con solución de NH4Cl acuoso satura orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4 , se HPLC de fase inversa en Columna Waters XBridge™ C1 0,1 % dietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina para ppm 9,00 (dd, J = 8,8, 0,9 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 7,3, 1, 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,92 -(q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,98 - 0,84 (m, 8H), 0,79 (q, J = 3,9
Ejemplo GI-61
1-{5-ciclopropil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(1H-indol
En un vial, una solución de ácido 1-(5-ciclopropil-2-isopr (3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro
dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) (34 mg, 0,276
4- sulfonamida (51 mg, 0,23 mmol). La mezcla de reac apagó con solución de NH4Cl acuoso saturado, y la cap se combinaron, se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y fase inversa en Columna Waters XBridge™ C185 |_im dietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina para dar el c 7.72 (dd, J = 2,4, 0,5 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 7,19 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,1, 7,4 Hz, 1H), 6, (tt, J = 8,5, 5,2 Hz, 1H), 1,51 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,18 - 1, - 0,56 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 440 (M+H)+.
Ejemplo GI-62
{2-[(propan-2-il)oxi]-5-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il}-W-(quinoli
En un vial, una solución de ácido 1-(2-isopropoxi-5-pirrol 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) (35 mg, 0,288 m 5- sulfonamida (CAS # 415913-05-2) (50 mg, 0,24 m noche. La mezcla de reacción se apagó con solución d diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, s material crudo se purificó por HPLC de fase inversa en tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O 0,1 % dietilamina/ace 1H NMR (400 MHz, m etano l^) 5 ppm 9,18 (ddd, J = 8, = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,12 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,78 (d J = 3,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,75 (h, J = 6,1 3,8 Hz, 2H), 0,89 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,85 (q, J = 3,9 Hz,
Ejemplo GI-63
W-(2-metilquinolina-5-sulfonil)-1-{2-[(propan-2-il)oxi]-5-(pi
En un vial, una solución de ácido 1-(2-isopropoxi-5-pirrol 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) (35 mg, 0,288 metilquinolina-5-sulfonamida (53 mg, 0,24 mmol). La me mezcla de reacción se apagó con solución de NH4Cl acu Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre purificó por HPLC de fase inversa en Columna Waters mL/minuto, H2O 0,1 % dietilamina/acetonitrilo 0,1
MHz, metanol-C4) 5 ppm 9,04 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,1 Hz, 1H), 3,24 - 3,16 (m, 4H), 2,74 (s, 3H), 2,07 - 1, 0,86 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 495 (M+H)+.
Ejemplo GI-64
3-piridil)cidopropanocarboxílico (60 mg, 0,23 mmol), 1-# 25952-53-8) (53 mg, 0,276 mmol) y 4-ol) en diclorometano anhidro (2 mL) se añadió a 2-e reacción se agitó a reflujo por 4 horas. La mezcla de a capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas on y se concentraron. El material crudo se purificó por im Ob D, 30 x 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, metanol-ck) 5 1H), 8,02 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,75 - 7,65 (m, 2H), m, 1h ), 2,73 (s, 3H), 1,80 (tt, J = 8,4, 5,1 Hz, 1H), 1,44 ), 0,62 - 0,52 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 466 (M+H)+.
lfonil)ciclopropano-1-carboxamida
3-piridil)ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,23 mmol), 1-# 25952-53-8) (53 mg, 0,276 mmol) y 4-en diclorometano anhidro (2 mL) se añadió a 1H-indolse agitó a reflujo por 4 horas. La mezcla de reacción se osa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas ncentraron. El material crudo se purificó por HPLC de 30 x 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O 0,1 % esto del título. 1H NMR (400 MHz, metanol-C4) 5 ppm 7,50 (dt, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 3,2 Hz, 1H), d, J = 3,2, 0,9 Hz, 1H), 5,06 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 1,83 , 6H), 0,97 - 0,86 (m, 2h ), 0,84 (q, J = 3,9 Hz, 2h ), 0,66
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
-il-3-piridil)ciclopropanocarboxílico (70 mg, 0,24 mmol), AS # 25952-53-8) (55 mg, 0,288 mmol) y 4-en diclorometano anhidro (2 mL) se añadió a quinolinaa mezcla de reacción se agitó a reflujo durante toda la 4Cl acuoso saturado, y la capa acuosa se extrajo con aron sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron. El na Waters XBridge™ C18 5 |_im OBD, 30 x 100 mm, lo 0,1 % dietilamina para dar el compuesto del título.
0,9 Hz, 1H), 8,88 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,27 (dd, J 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1h ), 7,22 (d, H), 3,24 - 3,16 (m, 4H), 2,03 - 1,97 (m, 4H), 1,46 (q, J = MS (ESI+) m/z 481 (M+H)+.
in-1-il)piridin-3-il}ciclopropano-1-carboxamida
-il-3-piridil)ciclopropanocarboxílico (70 mg, 0,24 mmol), AS # 25952-53-8) (55 mg, 0,288 mmol) y 4-ol) en diclorometano anhidro (2 mL) se añadió en 2-e reacción se agitó a reflujo durante toda la noche. La aturado, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano.
4 , se filtraron y se concentraron. El material crudo se ge™ C18 5 |_im OBD, 30 x 100 mm, tasa de flujo 50 lamina para dar el compuesto del título. 1H NMR (400 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,04 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), , J = 3,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 3,0 Hz, 1 h ), 4,77 (h, J = , 4H), 1,46 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,90 (d, J = 6,1 Hz, 6H), W-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{2-[(propan-2-il)oxi]-5-(pirrolidin
En un vial, una solución de ácido 1-(2-isopropoxi-5-pirro 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) (35 mg, 0,288 m 4-sulfonamida (47 mg, 0,24 mmol). La mezcla de reacc apagó con solución de NH4Cl acuoso saturado, y la cap se combinaron, se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y fase inversa en Columna Waters XBridge™ C185 |_im dietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina para dar el 7,64 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,52 (dt, J = 8,1, 0,9 Hz, J = 7,8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 3, 3,23-3,19 (m, 4H), 3,16 (s, 3H), 3,13 (d, J = 7,2 Hz, 1H), J = 3,9 Hz, 2H), 1,15 - 1,05 (m, 8H), 0,88 (q, J = 3,9 Hz,
Ejemplo GI-65
1-{2,5-bis[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(quinolina-5-sulf
En un vial, a una solución de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-mmol) y 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) (32 m diisopropoxi-3-piridil)ciclopropanocarboxílico (69 mg, 0 ambiente por 10 minutos. Se añadió quinolina-5-sulfona reacción se agitó a reflujo durante toda la noche. La mez en un separador de fases y se concentró. El material cr XBridge™ C18 5 |_im OBD, 30 x 100 mm, tasa de flujo dietilamina para dar el compuesto del título. 1H NMR (40 8,88 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 3,0 Hz, 1 = 6,1 Hz, 1H), 1,45 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,26 (d, J = 6,1 (ESI+) m/z 470 (m H)+.
Ejemplo GI-66
1-{2,5-bis[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il]-W-(1H-indol-4-sulfo
En un vial, a una solución de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-mmol) y 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) (32 m diisopropoxi-3-piridil)ciclopropanocarboxílico (69 mg, 0 ambiente por 10 minutos. 1H-Indol-4-sulfonamida (51
reflujo durante toda la noche. La reacción se trató con a se concentró. El material crudo se purificó por HPLC de 30 x 10 0 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O 0,1 compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, m etano l^) 5 7,48 (m, 1H), 7,31 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,9 H J = 12,3, 6,2 Hz, 3H), 4,43 (hept, J = 5,9, 5,5 Hz, 1h ), 3, - 1,09 (m, 6H), 0,86 (q, J = 3,8 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 4
Ejemplo GI-67
1-{2,5-bis[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(2-metilquinolina
En un vial, una solución de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-et mmol) y 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) (32 m diisopropoxi-3-piridil)ciclopropanocarboxílico (69 mg, 0 ambiente por 10 minutos. 2-Metilquinolina-5-sulfonamid agitó a reflujo durante toda la noche. La reacción se trat fases y se concentró. El material crudo se purificó por H OBD, 30 x 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, m etano l^) 5 1H), 7,92 (dt, J = 8,4, 1,1 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,5, 7,3 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,83 - 4,66 (m, 1H), 4,30 (hept, J = 6 6,1 Hz, 6H), 0,81 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,72 (q, J = 3,9 Hz
Ejemplo GI-68
iridin-3-il}ciclopropano-1-carboxamida
-il-3-piridil)ciclopropanocarboxílico (70 mg, 0,24 mmol), S # 25952-53-8) (55 mg, 0,288 mmol) y 4-en diclorometano anhidro (2 mL) se añadió en 1H-indole agitó a reflujo por 4 horas. La mezcla de reacción se osa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas oncentraron. El material crudo se purificó por HPLC de 30 x 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O 0,1 % uesto del título. 1H NMR (400 MHz, metanol-ck) 5 ppm ,32 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,13 (t, Hz, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,50 - 3,41 (m, 1H), (s, 2H), 2,07 - 1,97 (m, 5H), 1,97 - 1,87 (m, 1H), 1,49 (q, MS (ESI+) m/z 469 (M+H)+.
clopropano-1-carboxamida
bodiimida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (92 mg, 0,48 6 mmol) en diclorometano anhidro (2 mL), ácido 1-(2,5-mol) se añadió y la mezcla se agitó a temperatura (CAS # 415913-05-2) (54 mg, 0,24 mmol) y la mezcla de reacción se trató con agua. La capa orgánica se separó purificó por HPLC de fase inversa en Columna Waters L/minuto, H2O 0,1 % dietilamina/acetonitrilo 0,1 % z, metanol-C4) 5 ppm 9,16 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,13 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, ,12 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,92 - 4,78 (m, 1H), 4,41 (hept, J ), 0,92 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,84 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS
lopropano-1-carboxamida
bodiimida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (92 mg, 0,48 6 mmol) en diclorometano anhidro (2 mL), ácido 1-(2,5-mol) se añadió y la mezcla se agitó a temperatura 24 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se agitó a La capa orgánica se separó en un separador de fases y inversa en Columna Waters XBridge™ C185 |_im OBD, ietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina para dar el 7,60 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,52 -), 7,11 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,91 - 6,86 (m, 1H), 5,02 (dq, 1H), 1,51 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,28 (d, J = 6 ,1 ,6H), 1,19 H)+.
lfonil)ciclopropano-1-carboxamida
odiimida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (92 mg, 0,48 6 mmol) en diclorometano anhidro (2 mL), ácido 1-(2,5-mol) se añadió y la mezcla se agitó a temperatura mg, 0,24 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se agua. La capa orgánica se separó en un separador de e fase inversa en Columna Waters XBridge™ C185 |_im dietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina para dar el 8,91 (dd, J = 8,8, 0,9 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, ), 7,42 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,00 , 1H), 2,62 (s, 3H), 1,35 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,15 (d, J = MS (ESI+) m/z 484 (M+H)+.
1-[2-(2-metilpropoxi)-5-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-W-(quino
En un vial, una solución de ácido 1-(2-isobutoxi-5-pirrolid 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) (21 mg, 0,173 m 5-sulfonamida (CAS # 415913-05-2) (30 mg, 0,144 mm noche. La mezcla de reacción se apagó con solución d diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, s material crudo se purificó por HPLC de fase inversa en tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O 0,1 % dietilamina/acet 1H NMR (400 MHz, metanol-C4) 5 ppm 8,97 (dd, J = 4,3, Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz 6,96 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,41 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,24 (h, 1,18 - 1,08 (m, 1h ), 1,01 (q, J = 3,6, 2,9 Hz, 2H), 0,61 (d,
Ejemplo GI-69
1-[2-(2-metilpropoxi)-5-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-W-(2-met
En un vial, una solución de ácido 1-(2-isobutoxi-5-pirrolid 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) (21 mg, 0,173 metilquinolina-5-sulfonamida (32 mg, 0,144 mmol). La m mezcla de reacción se apagó con solución de NH4Cl acu Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre purificó por HPLC de fase inversa en Columna Waters mL/minuto, H2O 0,1 % dietilamina/acetonitrilo 0,1 % MHz, metanol-C4) 5 ppm 8,94 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7 6,6 Hz, 2H), 3,25 - 3,17 (m, 4H), 2,74 (s, 3h ), 2,06 - 1,95 1H), 0,83 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,66 (d, J = 6,7 Hz, 6H). M
Ejemplo GI-70
W-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-(2-metilpropoxi)-5-(pirrolidin-
En un vial, una solución de ácido 1-(2-isobutoxi-5-pirrolid 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) (21 mg, 0,173 m 4- sulfonamida (32 mg, 0,144 mmol). La mezcla de re reacción se apagó con solución de NH4Cl acuoso saturad orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4 , se HPLC de fase inversa en Columna Waters XBridge™ C1 0,1 % dietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina para ppm 7,59 (dd, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 7,49 (dt, J = 8,1, 1,0 H (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 2,04 - 1,93 (m, 4H), 1,68 (dh, J = 13,7, 6,9 Hz, 1H), 1,50 (M+H)+.
Ejemplo GI-71
1-{5-(dimetilamino)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(quin
En un vial, una solución de ácido 1-[5-(dimetilamino)-mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidro dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) (23 mg, 0,186 m 5- sulfonamida (CAS # 415913-05-2) (32 mg, 0,155 m noche. La mezcla de reacción se apagó con solución d diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, s material crudo se purificó por HPLC de fase inversa en tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O 0,1 % dietilamina/acet 1H NMR (400 MHz, m etano l^) 5 ppm 9,17 (ddd, J = 8,7 = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,11 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,77 (dd J = 3,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,79 (h, J = 6,1 Hz, 6H), 0,84 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 455 (M -sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
il-3-piridil)ciclopropanocarboxílico (44 mg, 0,144 mmol), AS # 25952-53-8) (363 mg, 0,173 mmol) y 4-en diclorometano anhidro (2 mL) se añadió a quinolinaa mezcla de reacción se agitó a reflujo durante toda la 4Cl acuoso saturado, y la capa acuosa se extrajo con aron sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron. El mna Waters XBridge™ C18 5 |_im OBD, 30 x 100 mm, ilo 0,1 % dietilamina para dar el compuesto del título. Hz, 1H), 8,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 7,4, 1,2 , 7,61 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,7 Hz, 1H), ,6 Hz, 4H), 2,08 - 1,95 (m, 4h ), 1,40 (q, J = 4,3 Hz, 2h ), ,7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 495 (M+H)+.
olina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
il-3-piridil)ciclopropanocarboxílico (44 mg, 0,144 mmol), AS # 25952-53-8) (363mg, 0,173 mmol) y 4-ol) en diclorometano anhidro (2 mL) se añadió a 2-de reacción se agitó a reflujo durante toda la noche. La aturado, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. O4 , se filtraron y se concentraron. El material crudo se ge™ C18 5 |_im OBD, 30 x 100 mm, tasa de flujo 50 ilamina para dar el compuesto del título. 1H NMR (400 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,03 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 3,0 Hz, 1h ), 3,48 (d, J = 4H), 1,44 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,32 (dq, J = 13,3, 6,7 Hz, I+) m/z 509 (M+h )+.
ridin-3-il]ciclopropano-1-carboxamida
il-3-piridil)ciclopropanocarboxílico (44 mg, 0,144 mmol), AS # 25952-53-8) (363mg, 0,173 mmol) y 4-en diclorometano anhidro (2 mL) se añadió a 1H-indolse agitó a reflujo durante toda la noche. La mezcla de la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas on y se concentraron. El material crudo se purificó por im Ob D, 30 x 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, metanol-C4) 5 ), 7,28 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,10 ,9 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,24 - 3,16 (m, 4H), = 3,8 Hz, 2H), 0,90 - 0,82 (m, 8h ). MS (ESI+) m/z 483
-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
propoxi-3-piridil]ciclopropanocarboxílico (41 mg, 0,155 ro (CAS # 25952-53-8) (36 mg, 0,186 mmol) y 4-en diclorometano anhidro (2 mL) se añadió a quinolina-La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante toda la 4Cl acuoso saturado, y la capa acuosa se extrajo con aron sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron. El mna Waters XBridge™ C18 5 |_im OBD, 30 x 100 mm, ilo 0,1 % dietilamina para dar el compuesto del título. , 0,8 Hz, 1H), 8,87 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,25 (dd, J 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1h ), 7,42 (d, H), 2,81 (s, 6H), 1,46 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,89 (d, J = 6,1 Ejemplo GI-72
1-{5-(dimetilamino)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(2-
En un vial, una solución de ácido 1-[5-(dimetilamino) mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidr dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) (23 mg, 0,18 metilquinolina-5-sulfonamida (32 mg, 0,155 mmol). La m mezcla de reacción se apagó con solución de NH4Cl acu Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre purificó por HPLC de fase inversa en Columna Waters mL/minuto, H2O 0,1 % dietilamina/acetonitrilo 0,1 MHz, metanol-ck) 5 ppm 9,02 (dd, J = 8,8, 0,9 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,47 - 7,38 (m, 2H), 7,13 ( (s, 3H), 1,44 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,88 (d, J = 6,1 Hz, 6H)
Ejemplo GI-73
1-{5-(dimetilamino)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il]-W-(1H-
En un vial, una solución de ácido 1-[5-(dimetilamino) mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidr dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) (23 mg, 0,186 4-sulfonamida (32 mg, 0,155 mmol). La mezcla de rea reacción se apagó con solución de NH4Cl acuoso satura orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4 , se HPLC de fase inversa en Columna Waters XBridge™ C 0,1 % dietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina para ppm 7,60 (dd, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 7,49 (dt, J = 8,2, 0,9 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,2, 7,4Hz, 1H), 6,89 ( 1,50 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,18 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 1,12 (d, (M+H)+.
Ejemplo GI-74
1-[5-metoxi-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il]-W-(quinolina-5
En un vial, a una solución de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-mmol) y 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) (33 isobutoxi-5-metoxi-3-piridil)ciclopropanocarboxílico (63 ambiente por 10 minutos. Se añadió quinolina-5-sulfona reacción se agitó a reflujo durante toda la noche. La re separador de fases y se concentró. El material crudo XBridge™ C18 5 |_im OBD, 30 x 100 mm, tasa de flujo dietilamina para dar el compuesto del título. 1H NMR (40 8,90 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 7,61 - 7,54 (m, 2H), 7,14 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,85 ( (d, J = 6,2 Hz, 6H), 0,85 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+)
Ejemplo GI-75
W-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{5-metoxi-2-[(propan-2-il)oxi]pir
En un vial, a una solución de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-mmol) y 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) (33 isobutoxi-5-metoxi-3-piridil)ciclopropanocarboxílico (63 ambiente por 10 minutos. 1H-Indol-4-sulfonamida (49 reflujo durante toda la noche. La reacción se trató con a se concentró. El material crudo se purificó por HPLC de 30 x 10 0 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O 0, compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, m etano l^) 5 7,47 (dt, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7 3,1, 0,9 Hz, 1H), 5,04 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 3,74 (s, 3h = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 430 (M+H)+.
inolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
propoxi-3-piridil]ciclopropanocarboxílico (41 mg, 0,155 ro (CAS # 25952-53-8) (36 mg, 0,186 mmol) y 4-ol) en diclorometano anhidro (2 mL) se añadió a 2-de reacción se agitó a reflujo durante toda la noche. La aturado, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. O4 , se filtraron y se concentraron. El material crudo se dge™ C18 5 |_im OBD, 30 x 100 mm, tasa de flujo 50 ilamina para dar el compuesto del título. 1H NMR (400 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,01 (dt, J = 8,5, 1,0 Hz, 1H), 3,1 Hz, 1 h ), 4,79 (p, J = 6,1 Hz, 2H), 2,80 (s, 6H), 2,73 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 469 (M+H)+.
4-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
propoxi-3-piridil]ciclopropanocarboxílico (41 mg, 0,155 ro (CAS # 25952-53-8) (36 mg, 0,186 mmol) y 4-en diclorometano anhidro ( 2 mL) se añadió a 1H-indolse agitó a reflujo durante toda la noche. La mezcla de la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas on y se concentraron. El material crudo se purificó por _im Ob D, 30 x 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O l compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, metanol-C4) 5 ), 7,43 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,18 3,1, 0,9 Hz, 1H), 4,97 (h, J = 6,1 Hz, 1H), 2,82 (s, 6H), ,1 Hz, 6H), 0,85 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 443
nil)ciclopropano-1-carboxamida
bodiimida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (96 mg, 0,50 ,27 mmol) en diclorometano anhidro (2 mL), ácido 1-(2-25 mmol) se añadió y la mezcla se agitó a temperatura (CAS # 415913-05-2) (52 mg, 0,25 mmol) y la mezcla de se trató con agua. La capa orgánica se separó en un urificó por HPLC de fase inversa en Columna Waters L/minuto, H2O 0,1 % dietilamina/acetonitrilo 0,1 % , metanol-C4) 5 ppm 9,18 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,13 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 6,1 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 1,47 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,92 2 (M+H)+.
-il}ciclopropano-1-carboxamida
bodiimida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (96 mg, 0,50 ,27 mmol) en diclorometano anhidro (2 mL), ácido 1-(2-25 mmol) se añadió y la mezcla se agitó a temperatura 25 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se agitó a La capa orgánica se separó en un separador de fases y inversa en Columna Waters XBridge™ C185 |_im OBD, ietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina para dar el 7,61 (dd, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 3,0 Hz, 1H), , J = 3,0 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 3 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,17 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 0,88 (q, J Ejemplo GI-76
1-{5-metoxi-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(2-metilquin
En un vial, a una solución de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-mmol) y 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) (33 isobutoxi-5-metoxi-3-piridil)ciclopropanocarboxílico (63 ambiente por 10 minutos. 2-Metilquinolina-5-sulfonamid agitó a reflujo durante toda la noche. La reacción se trat fases y se concentró. El material crudo se purificó por H OBD, 30 x 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, metanol-ck) 5 1H), 8,02 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,5, 7,3 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,84 (h, J = 6,1 Hz, 4H), 3,75 (s, 3 6H), 0,83 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 456 (M+H)
Ejemplo GI-77
1-[5-metoxi-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W-(quinolina-5-
En un vial, a una solución de 1-(3-dimetilaminopropil)-0,70 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) (2-isobutoxi-5-metoxi-3-piridil)ciclopropanocarboxílico (9 ambiente por 10 minutos. Se añadió quinolina-5-sulfona reacción se agitó a reflujo durante toda la noche. La re separador de fases y se concentró. El material crudo XBridge™ C18 5 |_im OBD, 30 x 100 mm, tasa de flujo dietilamina para dar el compuesto del título. 1H NMR (4 7,3 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,83 - 7,75 (m, 1 3,27 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 1,37 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 0,97 ( Hz, 6h ). MS (ESI+) m/z 456 (M+H)+.
Ejemplo GI-78
W-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[5-metoxi-2-(2-metilpropoxi)piri
En un vial, a una solución de 1-(3-dimetilaminopropil)-0,70 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) (2-isobutoxi-5-metoxi-3-piridil)ciclopropanocarboxílico (9 ambiente por 10 minutos. 1H-Indol-4-sulfonamida (68 reflujo durante toda la noche. La reacción se trató con a se concentró. El material crudo se purificó por HPLC de 30 x 10 0 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O 0, compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, metanol-C^ 5 7,48 (dt, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 3,2, 0,9 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,74 (s, 3h ), 0,84 (m, 8H). MS (ESI+) m/z 444 (M+H)+.
Ejemplo GI-79
1-[5-metoxi-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-W-(2-metilquin
En un vial, a una solución de 1-(3-dimetilaminopropil)-0,70 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) (2-isobutoxi-5-metoxi-3-piridil)ciclopropanocarboxílico (9 ambiente por 10 minutos. 2-Metilquinolina-5-sulfonamid agitó a reflujo durante toda la noche. La mezcla de re separador de fases y se concentró. El material crudo XBridge™ C18 5 |_im OBD, 30 x 100 mm, tasa de flujo dietilamina para dar el compuesto del título. 1H NMR (40 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,04 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1h ), 7 J = 8,9 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 3,77 (s, 3h ), 3 1,35 (dp, J = 13,3, 6,6 Hz, 1H), 0,84 (q, J = 3,9 Hz, 2H),
Ejemplo GI-80
5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
bodiimida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (96 mg, 0,50 ,27 mmol) en diclorometano anhidro (2 mL), ácido 1-(2-25 mmol) se añadió y la mezcla se agitó a temperatura mg, 0,25 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se agua. La capa orgánica se separó en un separador de e fase inversa en Columna Waters XBridge™ C185 |_im dietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina para dar el 9,02 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, ), 7,54 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,12 2 (s, 3H), 1,45 (q, J = 3,9 Hz, 2h ), 0,90 (d, J = 6,2 Hz,
il)ciclopropano-1-carboxamida
arbodiimida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (134 mg, g, 0,38 mmol) en diclorometano anhidro (2 mL), ácido 1-0,35 mmol) se añadió y la mezcla se agitó a temperatura (CAS # 415913-05-2) (72 mg, 0,35 mmol) y la mezcla de se trató con agua. La capa orgánica se separó en un urificó por HPLC de fase inversa en Columna Waters L/minuto, H2O 0,1 % dietilamina/acetonitrilo 0,1 % Hz, metanol-C.4) 5 ppm 8,89 - 8,82 (m, 2H), 8,22 (d, J = 57 - 7,49 (m, 2H), 7,20 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 13,3, 6,6 Hz, 1H), 0,79 - 0,75 (m, 2H), 0,48 (d, J = 6,8
il]ciclopropano-1-carboxamida
arbodiimida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (134 mg, g, 0,38 mmol) en diclorometano anhidro (2 mL), ácido 1-0,35 mmol) se añadió y la mezcla se agitó a temperatura 35 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se agitó a La capa orgánica se separó en un separador de fases y inversa en Columna Waters XBridge™ C185 |_im OBD, ietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina para dar el 7,57 (dd, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 3,0 Hz, 1H), , J = 3,0 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 1,69 (m, J = 6,7 Hz, 1H), 1,53 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,92 -
-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
arbodiimida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (134 mg, g, 0,38 mmol) en diclorometano anhidro (2 mL) ácido 1-0,35 mmol) se añadió y la mezcla se agitó a temperatura mg, 0,35 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se se trató con agua. La capa orgánica se separó en un urificó por HPLC de fase inversa en Columna Waters L/minuto, H2O 0,1 % dietilamina/acetonitrilo 0,1 % z, metanol-C.4) 5 ppm 8,94 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 8,17 d, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,42 (d, , J = 6,6 Hz, 2H), 2,74 (s, 3H), 1,44 (q, J = 3,9 Hz, 2H), (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 470 (M+h )+.
1-{6-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il]-N-(quinolina-5-s
A una solución de ácido 1-(2-isopropoxi-6-metil-3-piridil) anhidro (3 mL), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimi dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) (42 mg, 0,34 m # 415913-05-2) (64 mg, 0,306 mmol). La mezcla de rea apagó con solución de NH4Cl acuoso saturado. La capa El material crudo se purificó por HPLC de fase inversa e tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O 0,1 % dietilamina/ace 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 5 ppm 8,97 (dd, J = 4, = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 8 1H), 6,64 - 6,57 (m, 1H), 5,38 (p, J = 6,1 Hz, 1H), 2,41 ( = 4,3 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 426 (M+H)+.
Ejemplo GI-81
1-{6-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il]-N-(2-metilquinoli
A una solución de ácido 1-(2-isopropoxi-6-metil-3-piridil) anhidro (3 mL), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimi dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) (42 mg, 0,34 m (68 mg, 0,306 mmol). La mezcla de reacción se agitó solución de NH4Cl acuoso saturado. La capa orgánica s crudo se purificó por HPLC de fase inversa en Columna 50 mL/minuto, H2O 0,1 % ácido fórmico/acetonitrilo (400 MHz, cloroformo-d) 5 ppm 8,70 (dd, J = 8,8, 0,9 Hz 1H), 7,77 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,9 Hz, 5,42 (hept, J = 6,2 Hz, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1, MS (ESI+) m/z 440 (M+H)+.
Ejemplo GI-82
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{6-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridi
A una solución de ácido 1-(2-isopropoxi-6-metil-3-piridil) anhidro (3 mL), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimi dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) (42 mg, 0,34 mm 0,306 mmol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo p NH4Cl acuoso saturado. La capa orgánica se separó en purificó por HPLC de fase inversa en Columna Waters mL/minuto, H2O 0,1 % ácido fórmico/acetonitrilo 0, (400 MHz, cloroformo-d) 5 ppm 8,61 (s, 1H), 8,50 (s, 1H 7,37 - 7,31 (m, 2H), 7,26 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,84 (ddd, 6,2 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,47 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 1,3 414 (M+H)+.
Ejemplo GI-83
1-{5-(azetidin-1-il)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(quin
En un vial, una solución de ácido 1-[5-(azetidin-1-il)-2-iso 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) (32 mg, 0,26 m 5-sulfonamida (CAS # 415913-05-2) (45 mg, 0,217 mm mezcla de reacción se apagó con solución de NH4Cl acu Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre purificó por HPLC de fase inversa en Columna Waters mL/minuto, H2O 0,1 % dietilamina/acetonitrilo 0,1 dimetilaminopiridina. El compuesto se disolvió en acetat times), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró p d4) 5 ppm 9,06 (ddd, J = 8,8, 1,6, 0,9 Hz, 1H), 8,99 (dd, = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,66 ( 2,9 Hz, 1H), 4,92 ((h, J = 6,1 Hz, 1H), 3,86 (t, J = 7,2 Hz, 8H). MS (ESI+) m/z 467 (M+H)+.
)ciclopropano-1-carboxamida
ropanocarboxílico (80 mg, 0,34 mmol) en diclorometano rocloruro (CAS # 25952-53-8) (130 mg, 0,68 mmol) y 4-e añadieron, seguido por quinolina-5-sulfonamida (CAS se agitó a reflujo por 2 horas. La mezcla de reacción se ica se separó en un separador de fases y se concentró. umna Waters XBridge™ C185 |_im OBD, 30 x 100 mm, ilo 0,1 % dietilamina para dar el compuesto del título. Hz, 1H), 8,81 (ddd, J = 8,7, 1,6, 0,9 Hz, 1H), 8,47 (dd, J 1H), 7,45 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,3 Hz, , 1,43 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,31 - 1,24 (m, 7H), 0,90 (q, J
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
ropanocarboxílico (80 mg, 0,34 mmol) en diclorometano rocloruro (CAS # 25952-53-8) (130 mg, 0,68 mmol) y 4-añadieron, seguido por 2-metilquinolina-5-sulfonamida ujo por 2 horas. La mezcla de reacción se apagó con ró en un separador de fases y se concentró. El material s XBridge™ C185 |_im OBD, 30 x 100 mm, tasa de flujo ácido fórmico para dar el compuesto del título. 1H NMR 8,39 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,27 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 7,29 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 6,67 (dd, J = 7,4, 0,7 Hz, 1H), 41 (m, 2H), 1,30 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 0,95 - 0,87 (m, 2h ).
ciclopropano-1-carboxamida
ropanocarboxílico (80 mg, 0,34 mmol) en diclorometano rocloruro (CAS # 25952-53-8) (130 mg, 0,68 mmol) y 4-añadieron, seguido por 1H-indol-4-sulfonamida (60 mg, oras. La mezcla de reacción se apagó con solución de eparador de fases y se concentró. El material crudo se ge™ C18 5 |_im OBD, 30 x 100 mm, tasa de flujo 50 cido fórmico para dar el compuesto del título. 1H NMR (dd, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,60 (dt, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), ,2, 2,0, 0,9 Hz, 1H), 6,72 - 6,66 (m, 1H), 5,41 (hept, J = = 6,2 Hz, 6H), 0,91 (q, J = 4,3 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z
-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
xi-3-piridil]ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,217 mmol), S # 25952-53-8) (50 mg, 0,26 mmol) y 4-n diclorometano anhidro (2 mL) se añadió en quinolinamezcla de reacción se agitó a reflujo por 3 horas. La aturado, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano.
4 , se filtraron y se concentraron. El material crudo se ge™ C18 5 |_im OBD, 30 x 100 mm, tasa de flujo 50 ietilamina para dar el compuesto del título con N,N-tilo y se lavó con solución de NH4Cl acuoso saturado (3 ar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, metanol-, 1,6 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,34 (dt, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,45 - 2,34 (m, 2H), 1,39 - 1,31 (m, 2H), 1,04 - 0,96 (m, Ejemplo GI-84
1-{5-(azetidin-1-il)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(2-m
En un vial, una solución de ácido 1-[5-(azetidin-1-il)-2-is 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidroclorur dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) (32 mg, 0,2 metilquinolina-5-sulfonamida (48 mg, 0,217 mmol). La
reacción se apagó con solución de NH4Cl acuoso satura orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4 , s HPLC de fase inversa en Columna Waters XBridge™ C 0,1 % dietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina par compuesto se disolvió en acetato de etilo y se lavó con Na2SO4 , se filtró y se concentró para dar el compuesto (m, 1H), 8,37 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,24 (dt, J = 8,5, 1H), 7,31 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4 2,45 - 2,34 (m, 2h ), 1,40 - 1,32 (m, 2H), 1,01 (d, J = 6,2
Ejemplo GI-85
1-{5-(azetidin-1-il)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(1H-i
En un vial, una solución de ácido 1-[5-(azetidin-1-il)-2-is 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidroclorur dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) (32 mg, 0,26 m 4-sulfonamida (42 mg, 0,217 mmol). La mezcla de reac apagó con solución de NH4Cl acuoso saturado, y la ca se combinaron, se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y fase inversa en Columna Waters XBridge™ C185 |_im dietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina para dar el co se disolvió en acetato de etilo y se lavó con solución de filtró y se concentró para dar el compuesto del título. 1H 1H), 7,70 (dt, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 3,2 Hz, 1 (m, 2H), 5,04 (p, J = 6,1 Hz, 1H), 3,85 (t, J = 7,2 Hz, 4H) Hz, 6H), 0,98 (q, J = 4,5 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 455 (M
Ejemplo GI-86
1-{6-(2-metilpropoxi)-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il]-W-(q
En un vial, a una solución de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-mmol) y 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) (18 isobutoxi-3-isopropoxi-2-piridil)ciclopropanocarboxílico temperatura ambiente por 10 minutos. Quinolina-5-sulfo la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante toda la 280 |_iL, 0,28 mmol) y agua. La capa orgánica se separ se purificó por HPLC de fase inversa en Columna Wat mL/minuto, H2O 0,1 % dietilamina/acetonitrilo 0,1 MHz, metanol-C4) 5 ppm 9,23 (ddd, J = 8,8, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,12 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 7, 1h ), 6,52 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,16 (hept, J = 6,1 Hz, 1H) Hz, 2H), 1,04 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,00 (d, J = 6,8 Hz, 6
Ejemplo GI-87
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metoxipiridin-3-il]-W-(quinolina
En un vial, a una solución de 1-(3-dimetilaminopropil)-0,70 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) [2-(ciclopropilmetoxi)-5-metoxi-3-piridil]ciclopropanocarb temperatura ambiente por 10 minutos. Se añadió quinoli la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante toda la 700 |_iL, 0,70 mmol) y agua. La capa orgánica se separ se purificó por HPLC de fase inversa en Columna Wat mL/minuto, H2O 0,1 % ácido fórmico/acetonitrilo 0, (400 MHz, metanol-C4) 5 ppm 9,10 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0, nolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
xi-3-piridil]ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,217 mmol), AS # 25952-53-8) (50 mg, 0,26 mmol) y 4-ol) en diclorometano anhidro (2 mL) se añadió a 2-de reacción se agitó a reflujo por 3 horas. La mezcla de la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas ron y se concentraron. El material crudo se purificó por |_im Ob D, 30 x 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O el compuesto del título con W,W-dimetilaminopiridina. El ión de NH4Cl acuoso saturado (3 times), se secó sobre tulo. 1H NMR (400 MHz, metanol-ck) 5 ppm 8,96 - 8,89 z, 1H), 7,87 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,9 Hz, h, J = 6,1 Hz, 1H), 3,86 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,78 (s, 3H), H). MS (ESI+) m/z 481 (M+H)+.
-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
xi-3-piridil]ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,217 mmol), AS # 25952-53-8) (50 mg, 0,26 mmol) y 4-n diclorometano anhidro (2 mL) se añadió en 1H-indole agitó a reflujo por 3 horas. La mezcla de reacción se osa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas oncentraron. El material crudo se purificó por HPLC de 30 x 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O 0,1 % sto del título con W,W-dimetilaminopiridina. El compuesto l acuoso saturado (3 times), se secó sobre Na2SO4 , se (400 MHz, metanol-C4) 5 ppm 7,76 (dd, J = 7,6, 0,9 Hz, 2 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,84 - 6,76 (p, J = 7,2 Hz, 2H), 1,41 - 1,33 (m, 2H), 1,12 (d, J = 6,1
a-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
bodiimida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (53 mg, 0,28 ,15 mmol) en diclorometano anhidro (2 mL), ácido 1-(6-g, 0,14 mmol) se añadió y la mezcla se agitó a a (CAS # 415913-05-2) (29 mg, 0,14 mmol) se añadió y . La mezcla de reacción se apagó con HCl acuoso (1N, n separador de fases y se concentró. El material crudo ridge™ C185 |_im Ob D, 30 x 100 mm, tasa de flujo 50 tilamina para dar el compuesto del título. 1H NMR (400 8,88 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,09 - 1,95 (m, 1H), 1,42 (q, J = 3,8 6 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 484 (M+H)+.
fonil)ciclopropano-1-carboxamida
arbodiimida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (134 mg, g, 0,38 mmol) en diclorometano anhidro (2 mL), ácido 1-o (92 mg, 0,35 mmol) se añadió y la mezcla se agitó a sulfonamida (CAS # 415913-05-2) (72 mg, 0,35 mmol) y . La mezcla de reacción se apagó con HCl acuoso (1N, n separador de fases y se concentró. El material crudo ridge™ C185 |_im Ob D, 30 x 100 mm, tasa de flujo 50 cido fórmico para dar el compuesto del título. 1H NMR 1H), 8,86 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,11 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,5, (s, 3H), 3,69 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,41 (q, J = 3,9 Hz, 2H 2H), -0,01 - 0,03 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 454 (M+h )+.
Ejemplo GI-88
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metoxipiridin-3-il]-W-(1H-indol-
En un vial, a una solución de 1-(3-dimetilaminopropil)-0,70 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) [2-(ciclopropilmetoxi)-5-metoxi-3-piridil]ciclopropanocarb temperatura ambiente por 10 minutos. 1H-Indol-4-sulfo se agitó a reflujo durante toda la noche. La mezcla de r agua. La capa orgánica se separó en un separador de de fase inversa en Columna Waters XBridge™ C185 p % ácido fórmico/acetonitrilo 0,1 % ácido fórmico para ppm 7,63 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 3,0 Hz, 1 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,85 (dd, J (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,01 - 0,89 (m, 1H), 0,86 (q, J = 3,9 (ESI+) m/z 442 (M+H)+.
Ejemplo GI-89
W-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{6-(2-metilpropoxi)-3-[(propan-
En un vial, a una solución de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-mmol) y 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) (18 isobutoxi-3-isopropoxi-2-piridil)ciclopropanocarboxílico temperatura ambiente por 10 minutos. 1H-Indol-4-sulfo se agitó a reflujo durante toda la noche. La mezcla de r agua. La capa orgánica se separó en un separador de de fase inversa en Columna Waters XBridge™ C185 p % dietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina para dar e 7,69 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,33 ( 1H), 6,92 (dd, J = 3,2, 0,9 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,7 Hz, - 1,96 (m, 1h ), 1,45-1,40 (m, 2H), 1,13-1,09 (m, 2H), 1, 472 (M+H)+.
Ejemplo GI-90
1-{6-(2-metilpropoxi)-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-W-(2
En un vial, a una solución de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-mmol) y 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) (18 isobutoxid-3-isopropoxi-2-piridil)ciclopropanocarboxílico temperatura ambiente por 10 minutos. 2-Metilquinolinareacción se agitó a reflujo durante toda la noche. La me mmol) y agua. La capa orgánica se separó en un separ HPLC de fase inversa en Columna Waters XBridge™ C 0,1 % dietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina para ppm 9,10 (dd, J = 8,9, 0,9 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 7,3, 1, Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H J = 6,6 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,08 - 1,95 (m, 1H), 1,42 ( 6H), 0,88 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 498 (M+H)
Ejemplo GI-91
1-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-W-(quinolina
En un vial, a una solución de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-mmol) y 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) (26 (ciclopropilmetoxi)-2-metoxi-4-piridil]ciclopropanocarbox temperatura ambiente por 10 minutos. Quinolina-5-sulfo la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante toda la (400 pL, 0,4 mmol) y agua. La capa orgánica se separó purificó por HPLC de fase inversa en Columna Water z, 1H), 7,58 - 7,50 (m, 2H), 7,16 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 3,78 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,74 - 0,62 (m, 1H), 0,27 - 0,16 (m,
onil)ciclopropano-1-carboxamida
arbodiimida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (134 mg, g, 0,38 mmol) en diclorometano anhidro (2 mL), ácido 1-o (92 mg, 0,35 mmol) se añadió y la mezcla se agitó a (68 mg, 0,35 mmol) se añadió y la mezcla de reacción n se apagó con HCl acuoso (1N, 700 pL, 0,70 mmol) y y se concentró. El material crudo se purificó por HPLC D, 30 x 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O 0,1 compuesto del título. 1H n Mr (400 MHz, metanol-C.4) 5 49 (dt, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,19 0,9 Hz, 1h ), 3,89 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,78 (s, 3h ), 1,49 ), 0,43 - 0,32 (m, 2H), 0,18 (dt, J = 6,1,4,4 Hz, 2H). MS
i]piridin-2-il}ciclopropano-1-carboxamida
bodiimida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (53 mg, 0,28 ,15 mmol) en diclorometano anhidro (2 mL, ácido 1-(6-g, 0,14 mmol) se añadió y la mezcla se agitó a (27 mg, 0,14 mmol) se añadió y la mezcla de reacción n se apagó con HCl acuoso (1N, 280 pL, 0,28 mmol) y y se concentró. El material crudo se purificó por HPLC D, 30 x 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O 0,1 puesto del título. 1H NMR (400 MHz, metanol-C.4) 5 ppm 3,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,8 Hz, ,32 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,11 J = 6,1 Hz, 6H), 1,01 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z
uinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
bodiimida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (53 mg, 0,28 ,15 mmol) en diclorometano anhidro (2 mL), ácido 1-(6-mg, 0,14 mmol) se añadió y la mezcla se agitó a onamida (31 mg, 0,14 mmol) se añadió y la mezcla de e reacción se apagó con HCl acuoso (1N, 280 pL, 0,28 e fases y se concentró. El material crudo se purificó por m OBD, 30 x 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O l compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, metanol-C.4) 5 1H), 8,03 (dt, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,5, 7,3 (d, J = 8,8 Hz, 1h ), 4,18 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,91 (d, 3,8 Hz, 2H), 1,04 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,00 (d, J = 6,7 Hz,
fonil)ciclopropano-1-carboxamida
bodiimida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (77 mg, 0,40 ,22 mmol) en diclorometano anhidro (2 mL), ácido 1-[5-(53 mg, 0,20) se añadió y la mezcla se agitó a a (CAS # 415913-05-2) (42 mg, 0,20 mmol) se añadió y e. La mezcla de reacción se apagó con HCl acuoso 1N separador de fases y se concentró. El material crudo se dge™ C18 5 pm o Bd , 30 x 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O 0,1 % ácido fórmico/acetonitrilo 0,1 residuo se purificó por cromatografía rápida en gel de síli metanol en diclorometano para dar el compuesto del títul 8,47 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,41 Hz, 2h ), 0,30 - 0,19 (m, 2H), -0,05 - 0,02 (m, 2H). MS (E
Ejemplo GI-92
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metoxipiridin-3-il]-W-(2-metilqui
En un vial, a una solución de 1-(3-dimetilaminopropil)-3 0,70 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) ( [2-(ciclopropilmetoxi)-5-metoxi-3-piridil]ciclopropanocarb temperatura ambiente por 10 minutos. 2-Metilquinolinareacción se agitó a reflujo durante toda la noche. La me mmol) y agua. La capa orgánica se separó en un separa HPLC de fase inversa en Columna Waters XBridge™ C1 0,1 % ácido fórmico/acetonitrilo 0,1 % ácido fórmico Ca) 5 ppm 8,84 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 7,9 Hz, 2 = 8,9 Hz, 1H), 7,20 (d, J 3,0 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,76 ( (s, 2H), 0,76 - 0,64 (m, 1H), 0,26 - 0,19 (m, 2H), -0,02 - 0
Ejemplo GI-93
1-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-W-(2-metilqui
En un vial, a una solución de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-e mmol) y 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) (26
(ciclopropilmetoxi)-2-metoxi-4-piridil]ciclopropanocarboxíl temperatura ambiente por 10 minutos. 2-Metilquinolinareacción se agitó a reflujo durante toda la noche. La me mmol) y agua. La capa orgánica se separó en un separa HPLC de fase inversa en Columna Waters XBridge™ C1 0,1 % dietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina para lavó con solución de NH4Cl acuoso saturado y se extraj sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró para dar el comp 8,96 (m, 2H), 8,47 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 3,87 (q, J = 4,5 Hz, 2h ), 0,30 - 0,19 (m, 2H), -0,05 - 0,02 (m,
Ejemplo GI-94
1-[5-ciclobutil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-W-(2-metilquin
En un vial, a una solución de 1-(3-dimetilaminopropil)-3 0,60 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) ( [5-ciclobutil-2-(2-metoxietoxi)-3-piridil]ciclopropanocarbo temperatura ambiente por 10 minutos. 2-Metilquinolinareacción se agitó a reflujo por 2 horas. La mezcla de re agua. La capa orgánica se separó en un separador de f de fase inversa en Columna Waters XBridge™ C185 p % dietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina para dar el 8,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 1h ), 2H), 3,39 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 1,51 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,89 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (E
Ejemplo GI-95
1-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-W-(1H-indol-4
En un vial, a una solución de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-e mmol) y 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) (33
(ciclopropilmetoxi)-2-metoxi-4-piridil]ciclopropanocarboxíl temperatura ambiente por 10 minutos. 1H-Indol-4-sulfon cido fórmico para dar el compuesto con impurezas. El 0 g ultra Biotage®) eluyendo con un gradiente de 0-3% NMR (400 MHz, metanol-ck) 5 ppm 9,03 - 8,96 (m, 2H), (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,7, 4,4 Hz, 1 h ), = 6,4 Hz, 2h ), 1,39 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 1,06 (q, J = 4,5 /z 454 (M+H)+.
-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
rbodiimida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (134 mg, , 0,38 mmol) en diclorometano anhidro (2 mL), ácido 1-(92 mg, 0,35 mmol) se añadió y la mezcla se agitó a onamida (77 mg, 0,35 mmol) se añadió y la mezcla de e reacción se apagó con HCl acuoso (1N, 700 pL, 0,70 e fases y se concentró. El material crudo se purificó por m OBD, 30 x 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O dar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-7 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J 6,4 Hz, 2H), 2,71 (s, 3H), 1,27 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,02 , 2H). MS (ESI+) m/z 468 (M+H)+.
-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
odiimida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (77 mg, 0,40 22 mmol) en diclorometano anhidro (2 mL), ácido 1-[5-53 mg, 0,20) se añadió y la mezcla se agitó a onamida (44 mg, 0,20 mmol) se añadió y la mezcla de de reacción se apagó con HCl acuoso (IN, 400 pL, 0,4 e fases y se concentró. El material crudo se purificó por m OBD, 30 x 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O compuesto con W,W-dimetilaminopiridina. El residuo se acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó del título. 1H NMR (400 MHz, metanol-C4) 5 ppm 9,03 -z, 1H), 7,93 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,7, ), 3,41 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,39 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 1,06 S (ESI+) m/z 454 (M+H)+.
5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
rbodiimida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (115 mg, , 0,33 mmol) en diclorometano anhidro (2 mL), ácido 1-(87 mg, 0,30 mmol) se añadió y la mezcla se agitó a onamida (66 mg, 0,30 mmol) se añadió y la mezcla de n se apagó con HCl acuoso (IN, 600 pL, 0,60 mmol) y y se concentró. El material crudo se purificó por HPLC D, 30 x 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O 0,1 uesto del título. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-C) 5 ppm (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), d, J = 2,4 Hz, 4H), 4,34 - 4,27 (m, 2H), 3,61 - 3,54 (m, 2,20 (m, 2H), 2,07 - 1,94 (m, 3H), 1,88 - 1,78 (m, 1H), /z 496 (M+H)+.
nil)ciclopropano-1-carboxamida
odiimida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (96 mg, 0,50 27 mmol) en diclorometano anhidro (2 mL), ácido 1-[5-66 mg, 0,25) se añadió y la mezcla se agitó a (49 mg, 0,25 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante toda la noche. La mezcla de agua. La capa orgánica se separó en un separador de f de fase inversa en Columna Waters XBridge™ C185 p % dietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina para dar el 7,61 (dd, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,48 (dt, J = 1H), 6,83 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 3,80 (s, 0,80 (m, 3H), 0,41 - 0,30 (m, 2H), 0,19 - 0,11 (m, 2H). M
Ejemplo GI-96
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il]-W-(quinolina-5-
En un vial, a una solución de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-mmol) y 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) (33 (ciclopropilmetoxi)-5-metil-3-piridil]ciclopropanocarboxíli temperatura ambiente por 10 minutos. Quinolina-5-sulfo la mezcla de reacción se agitó a reflujo por 2 horas. La m mmol) y agua. La capa orgánica se separó en un separa HPLC de fase inversa en Columna Waters XBridge™ C 0,1 % dietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina para ppm 9,11 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,86 (dd, J = 4, 1,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 2.4, 0,6 Hz, 1H), 3,70 (d, J= 6,3 Hz, 2H), 2,20 (t, J = 0,7 - 0,62 (m, 1H), 0,27 - 0,16 (m, 2H), 0,06 - 0,04 (m, 2H).
Ejemplo GI-97
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il]-W-(1H-indol-4-
En un vial, a una solución de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-mmol) y 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) (33 (ciclopropilmetoxi)-5-metil-3-piridil]ciclopropanocarboxíli temperatura ambiente por 10 minutos. 1H-Indol-4-sulfon se agitó a reflujo por 2 horas. La mezcla de reacción s capa orgánica se separó en un separador de fases y s inversa en Columna Waters XBridge™ C18 5 pm Ob dietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina para dar el 7,68 (dd, J = 2,4, 1,0 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, J = 3,2 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 3 3H), 1,48 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,00 - 0,88 (m, 1H), 0,84 (q (ESI+) m/z 426 (M+H)+.
Ejemplo GI-98
1-[5-ciclobutil-2-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]-W-(1H-indo
En un vial, a una solución de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-mmol) y 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) (30 ciclobutil-2-(ciclopropilmetoxi)-3-piridil]ciclopropanocarb temperatura ambiente por 10 minutos. 1H-Indol-4-sulfon se agitó a reflujo por 2 horas. La mezcla de reacción s capa orgánica se separó en un separador de fases y s inversa en Columna Waters XBridge™ C18 5 pm Ob dietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina para dar el c 8,51 (s, 1H), 7,96 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,89 (dd, J 2.4, 0,6 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 3,46 (p, J = 8,5 Hz, 1H), 2,40 - 2,29 (m, 2H), 2,1 1,10 - 1,01 (m, 1H), 0,97 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,51 - 0,4 (M+H)+.
Ejemplo GI-99
1-[5-ciclobutil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-W-(1H-indol-4-
En un vial, a una solución de 1-(3-dimetilaminopropil)-0,60 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) ( ón se apagó con HCl acuoso (IN, 400 pL, 0,4 mmol) y y se concentró. El material crudo se purificó por HPLC D, 30 x 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O 0,1 uesto del título. 1H NMR (400 MHz, metanol-C*) 5 ppm ,9 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 7,8 Hz, 3,61 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 1,47 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 0,92 -I+) m/z 442 (M+H)+.
il)ciclopropano-1-carboxamida
odiimida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (96 mg, 0,50 27 mmol) en diclorometano anhidro (2 mL), ácido 1-[2-mg, 0,25 mmol) se añadió y la mezcla se agitó a a (CAS # 415913-05-2) (52 mg, 0,25 mmol) se añadió y de reacción se apagó con HCl acuoso (IN, 500 pL, 0,50 e fases y se concentró. El material crudo se purificó por m OBD, 30 x 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, metanol-C4) 5 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H), 8,11 (dt, J = 8,5, ,9 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = ), 1,41 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,80 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,74 SI+) m/z 438 (M+H)+.
il)ciclopropano-1-carboxamida
odiimida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (96 mg, 0,50 27 mmol) en diclorometano anhidro (2 mL), ácido 1-[2-mg, 0,25 mmol) se añadió y la mezcla se agitó a (49 mg, 0,25 mmol) se añadió y la mezcla de reacción ó con HCl acuoso (IN, 500 pL, 0,50 mmol) y agua. La centró. El material crudo se purificó por HPLC de fase x 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O 0,1 % esto del título. 1H NMR (400 MHz, metanol-C4) 5 ppm ,49 (dt, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,38 - 7,33 (m, 1H), 7,29 (d, Hz, 1H), 3,89 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,20 (d, J = 0,7 Hz, ,9 Hz, 2H), 0,42 - 0,32 (m, 2H), 0,22 - 0,14 (m, 2H). MS
lfonil)ciclopropano-1-carboxamida
odiimida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (88 mg, 0,46 25 mmol) en diclorometano anhidro (2 mL), ácido 1-[5-(66 mg, 0,23 mmol) se añadió y la mezcla se agitó a (45 mg, 0,23 mmol) se añadió y la mezcla de reacción ó con HCl acuoso (IN, 460 pL, 0,46 mmol) y agua. La centró. El material crudo se purificó por HPLC de fase x 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O 0,1 % esto del título. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-C) 5 ppm 0,9 Hz, 1H), 7,62 (dt, J = 8,0, 0,9 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = H), 6,83 (ddd, J = 3,2, 2,1, 0,9 Hz, 1H), 4,10 (d, J= 7,0 05 (m, 2H), 1,92 - 1,82 (m, 2H), 1,54 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 2H), 0,22 (dt, J = 6,1, 4,6 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 466
il)ciclopropano-1-carboxamida
rbodiimida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (115 mg, , 0,33 mmol) en diclorometano anhidro (2 mL), ácido 1-
[5-cidobutil-2-(2-metoxietoxi)-3-piridil]cidopropanocarbo temperatura ambiente por 10 minutos. 1H-Indol-4-sulfon se agitó a reflujo por 2 horas. La mezcla de reacción s capa orgánica se separó en un separador de fases y s inversa en Columna Waters XBridge™ C18 5 pm Ob dietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina para dar el 7,73 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6, 8,5 Hz, 1H), 3,37 - 3,33 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,31 (dtd, 1H), 1,47 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,85 (q, J = 3,9 Hz, 2H). M
Ejemplo GI-100
1-[5-ciclobutil-2-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]-W-(quinolin
En un vial, a una solución de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-e mmol) y 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) (30 ciclobutil-2-(ciclopropilmetoxi)-3-piridil]ciclopropanocarbo temperatura ambiente por 10 minutos. Quinolina-5-sulfo la mezcla de reacción se agitó a reflujo por 2 horas. La m mmol) y agua. La capa orgánica se separó en un separa HPLC de fase inversa en Columna Waters XBridge™ C 0,1 % dietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina para 5 ppm 8,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,95 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz 0,8 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 2H), 3,39 (p, J = 9,0 Hz, 1H), 2,32 - 2,22 (m, 3H), 2,02 -Hz, 2H), 1,04 - 0,94 (m, 1H), 0,94 - 0,89 (m, 2H), 0,44 - 0 (M+H)+.
Ejemplo GI-101
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il]-W-(2-metilquin
En un vial, a una solución de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-e mmol) y 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) (33 (ciclopropilmetoxi)-5-metil-3-piridil]ciclopropanocarboxílic temperatura ambiente por 10 minutos. 2-Metilquinolinareacción se agitó a reflujo por 2 horas. La mezcla de re agua. La capa orgánica se separó en un separador de f de fase inversa en Columna Waters XBridge™ C185 p % dietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina para dar el 8,96 (dd, J = 8,8, 0,9 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, J = 8,9 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 2,4, 0,6 Hz, 1 h), 3,70 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 0,80 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,71 - 0,59 (m, 452 (M+H)+.
Ejemplo GI-102
1 -(5-etil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1 -il}piridin-3-il)-W-
En un vial, una solución de ácido 1-[5-etil-2-(4-isoprop mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidr dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) (27 mg, 0,22 m sulfonamida (35 mg, 0,18 mmol). La mezcla de reacció apagó con solución de NH4Cl acuoso saturado, y la cap se combinaron, se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y fase inversa en Columna Waters XBridge™ C185 pm dietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina para dar el 7,82 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 7, 1H), 6,87 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 3,74 (hept, J = 6,1 10,3, 2,7 Hz, 2H), 2,54 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,70 - 1,60 ( Hz, 2h), 1,23 - 1,12 (m, 9H), 0,99 (q, J = 3,7 Hz, 2H). M
Ejemplo GI-104
(87 mg, 0,30 mmol) se añadió y la mezcla se agitó a (58 mg, 0,30 mmol) se añadió y la mezcla de reacción ó con HCl acuoso (IN, 600 pL, 0,60 mmol) y agua. La centró. El material crudo se purificó por HPLc de fase x 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O 0,1 % esto del título. 1H NMR (400 MHz, metanol-ck) 5 ppm 7,51 (dt, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 2,4, 0,6 Hz, , J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 4,17 - 4,05 (m, 2H), 3,47 (p, J = 0,5, 8,0, 2,4 Hz, 2H), 2,21 - 1,95 (m, 3H), 1,93 - 1,81 (m, I+) m/z 470 (M+H)+.
lfonil)ciclopropano-1-carboxamida
odiimida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (88 mg, 0,46 25 mmol) en diclorometano anhidro (2 mL), ácido 1-[5-(66 mg, 0,23 mmol) se añadió y la mezcla se agitó a a (CAS # 415913-05-2) (48 mg, 0,23 mmol) se añadió y de reacción se apagó con HCl acuoso (IN, 460 pL, 0,46 e fases y se concentró. El material crudo se purificó por m OBD, 30 x 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-C) 8,26 (ddd,J = 16,8, 7,8, 1,2 Hz, 2H), 7,82 (dd, J = 2,4, ,2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,4 Hz, 8H), 3,98 (d, J = 6,5 Hz, (m, 2H), 1,84 (dd, J = 7,5, 5,4 Hz, 1H), 1,50 (q, J = 3,9 , 2H), 0,20 (dt, J = 6,1,4,5 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 478
-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
odiimida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (96 mg, 0,50 27 mmol) en diclorometano anhidro (2 mL), ácido 1-[2-mg, 0,25 mmol) se añadió y la mezcla se agitó a onamida (56 mg, 0,25 mmol) se añadió y la mezcla de n se apagó con HCl acuoso (IN, 500 pL, 0,50 mmol) y y se concentró. El material crudo se purificó por HPLC D, 30 x 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O 0,1 uesto del título. 1H NMR (400 MHz, metanol-C*) 5 ppm ,03 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1 h), 7,76 - 7,65 (m, 2H), 7,42 (d, Hz, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,20 (t, J = 0,7 Hz, 3H), 1,41 (q, J ,27 - 0,16 (m, 2H), 0,05 - 0,04 (m, 2H). MS (ESI+) m/z
dol-4-sulfonil)ciclopropano-1 -carboxamida
piperidil)-3-piridil]ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,18 ro (CaS # 25952-53-8) (42 mg, 0,22 mmol) y 4-n diclorometano anhidro ( 2 mL) se añadió a 1H-indol-4-gitó a reflujo por 3,5 horas. La mezcla de reacción se osa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas ncentraron. El material crudo se purificó por HPLC de 30 x 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O 0,1 % esto del título. 1H NMR (400 MHz, metanol-C4) 5 ppm ,47 (m, 2H), 7,31 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,8 Hz, ), 3,40 (dq, J = 13,3, 4,3 Hz, 3H), 2,71 (ddd, J = 13,0, ), 1,58 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 1,43 (dtd, J = 13,0, 9,8, 3,6 +) m/z 511 (M+H)+.
1-(5-ciclobutil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1-il}piridin-3
En un vial, una solución de 1-[5-ciclobutil-2-(4-isoprop 0,167 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) (24 mg, 0,20 m sulfonamida (33 mg, 0,167 mmol). La mezcla de reacci se apagó con solución de NH4Cl acuoso saturado, y la ca se combinaron, se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y fase inversa en Columna Waters XBridge™ C185 pm dietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina para dar el 7,80 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 3,1 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 3,2, 2,70 (ddd, J = 13,0, 10,4, 2,7 Hz, 2H), 2,29 (pt, J = 10,1, J = 13,2, 3,9 Hz, 2H), 1,57 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 1,42 (qd, Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 537 (M+H)+.
Ejemplo GI-105
1-(5-ciclobutil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1-il}piridin-3
En un vial, una solución de 1-[5-ciclobutil-2-(4-isoprop 0,18 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) (27 mg, 0,22 m sulfonamida (CAS # 415913-05-2) (35 mg, 0,18 mmol). mezcla de reacción se apagó con solución de NH4Cl acu Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre purificó por HPLC de fase inversa en Columna Waters mL/minuto, H2O 0,1 % dietilamina/acetonitrilo 0,1 MHz, metanol-C4) 5 ppm 9,19 (ddd, J = 8,7, 1,6, 0,8 Hz, 1H), 8,12 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,83 - 7,74 (m, 2H), 3.68 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 3,50 - 3,38 (m, 1H), 3,35 (dt, 10,1,2,7 Hz, 2H), 2,34 - 2,21 (m, 2H), 2,14 - 1,94 (m, 3H 1,13 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,96 (q, J = 3,8 Hz, 2H). MS (E
Ejemplo GI-106
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilpiridin-3-il]-W-(quinolina-5-s
En un vial, a una solución de 1-(3-dimetilaminopropil)-0,60 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) ( [5-etil-2-(2-metoxietoxi)-3-piridil]ciclopropanocarboxílico temperatura ambiente por 10 minutos. Se añadió quinoli la mezcla de reacción se agitó a reflujo por 2 horas. La mmol) y agua. La capa orgánica se separó en un separ HPLC de fase inversa en Columna Waters XBridge™ C 0,1 % dietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina para 5 ppm 9,03 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,8 Hz, 1H), 8,94 (dd, J = 7.69 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, J = 7,6 Hz, 2H), 1,49 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,14 (t, J = 7,6 0,30 (m, 2H), 0,18 (dt, J = 6,2, 4,5 Hz, 2H). MS (ESI+) m
Ejemplo GI-107
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilpiridin-3-il]-W-(2-metilquinoli
En un vial, a una solución de 1-(3-dimetilaminopropil)-0,60 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) ( [5-etil-2-(2-metoxietoxi)-3-piridil]ciclopropanocarboxílico temperatura ambiente por 10 minutos. 2-Metilquinolinareacción se agitó a reflujo por 2 horas. La mezcla de r agua. La capa orgánica se separó en un separador de de fase inversa en Columna Waters XBridge™ C185 p % dietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina para dar el 8,93 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 7,3, 1,2 H 7,63 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,9 Hz, 1H), -(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
piperidil)-3-piridil]ciclopropanocarboxílico ácido (60 mg, ocloruro (CAS # 25952-53-8) (38 mg, 0,20 mmol) y 4-n diclorometano anhidro (2 mL) se añadió a 1H-indol-4-agitó a reflujo durante 72 horas. La mezcla de reacción uosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas oncentraron. El material crudo se purificó por HPLC de 30 x 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O 0,1 % uesto del título. 1H NMR (400 MHz, metanol-ck) 5 ppm d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,30 (d, J = z, 1H), 3,73 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 3,52 - 3,34 (m, 4H), z, 2h ), 2,19 - 1,95 (m, 3H), 1,92 - 1,81 (m, 1H), 1,64 (dd, ,6, 4,9 Hz, 2H), 1,15 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,97 (q, J = 3,7
-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
piperidil)-3-piridil]ciclopropanocarboxílico ácido (60 mg, cloruro (CAS # 25952-53-8) (42 mg, 0,22 mmol) y 4-n diclorometano anhidro (2 mL) se añadió a quinolina-5-ezcla de reacción se agitó a reflujo por 3,5 horas. La aturado, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. O4 , se filtraron y se concentraron. El material crudo se dge™ C18 5 pm OBD, 30 x 100 mm, tasa de flujo 50 ilamina para dar el compuesto del título. 1H NMR (400 8,88 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 2,4, 0,6 Hz, 1H), ,8, 4,2 Hz, 1H), 3,30 - 3,22 (m, 2H), 2,62 (ddd, J = 12,9, - 1,79 (m, 1H), 1,56 - 1,45 (m, 4H), 1,38 - 1,27 (m, 2H), /z 549 (M+H)+.
l)ciclopropano-1-carboxamida
arbodiimida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (115 mg, g, 0,33 mmol) en diclorometano anhidro (2 mL), ácido 1-mg, 0,30 mmol) se añadió y la mezcla se agitó a sulfonamida (CAS # 415913-05-2) (62 mg, 0,30 mmol) y de reacción se apagó con HCl acuoso (IN, 600 pL, 0,60 e fases y se concentró. El material crudo se purificó por m OBD, 30 x 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O l compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-C) ,7 Hz, 1H), 8,28 - 8,18 (m, 2H), 7,79 (d, J = 2,3 Hz, 1H), ,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,48 (q, 3H), 1,00 - 0,92 (m, 1H), 0,90 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,41 -2 (M+H)+.
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
arbodiimida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (115 mg, g, 0,33 mmol) en diclorometano anhidro (2 mL), ácido 1-mg, 0,30 mmol) se añadió y la mezcla se agitó a onamida (66 mg, 0,30 mmol) se añadió y la mezcla de n se apagó con HCl acuoso (IN, 600 pL, 0,60 mmol) y y se concentró. El material crudo se purificó por HPLC D, 30 x 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O 0,1 uesto del título. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 5 ppm , 8,11 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,4 Hz, 1H), d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,75 (s, 3h ), 2.48 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,49 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,13 (t, 0,39 - 0,28 (m, 2H), 0,16 (dt, J = 6,1,4,4 Hz, 2h ). MS (E
Ejemplo GI-108
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilpiridin-3-il]-W-(1H-indol-4-sul
En un vial, a una solución de 1-(3-dimetilaminopropil)-3 0,60 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) ( [5-etil-2-(2-metoxietoxi)-3-piridil]ddopropanocarboxílico temperatura ambiente por 10 minutos. 1H-Indol-4-sulfon se agitó a reflujo por 2 horas. La mezcla de reacción se capa orgánica se separó en un separador de fases y s inversa en Columna Waters XBridge™ C18 5 pm OB dietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina para dar el c 8.49 (s, 1H), 7,96 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 7,6, 0 7,30 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,83 (ddd, J = 3,2, 2,1, 1,0 Hz, 1 J = 4,2 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,09 - 1,02 (m, (m, 2H). MS (ESI+) m/z 440 (M+H)+.
Ejemplo GI-109
1-[5-etil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-W-(1H-indol-4-sulfon
En un vial, a una solución de 1-(3-dimetilaminopropil)-3 0,62 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) ( [5-etil-2-(2-metoxietoxi)-3-piridil]ciclopropanocarboxílico temperatura ambiente por 10 minutos. 1H-Indol-4-sulfon se agitó a reflujo por 2 horas. La mezcla de reacción se capa orgánica se separó en un separador de fases y s inversa en Columna Waters XBridge™ C18 5 pm Ob dietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina para dar el c 8,54 (s, 1H), 7,93 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 7,6, 0 6,86 (ddd, J = 3,1,2,1, 1,0 Hz, 1H), 4,39 - 4,32 (m, 2H), 3 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,96 (q, J = 4
Ejemplo GI-110
1-[5-ciclobutil-2-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]-W-(2-metilq
En un vial, a una solución de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-e mmol) y 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) (30 ciclobutil-2-(ciclopropilmetoxi)-3-piridil]ciclopropanocarbo temperatura ambiente por 10 minutos. 2-Metilquinolinareacción se agitó a reflujo por 2 horas. La mezcla de re agua. La capa orgánica se separó en un separador de f de fase inversa en Columna Waters XBridge™ C185 p % dietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina para dar el 8,92 - 8,86 (m, 1H), 8,18 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27 (d, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,31 - 2,21 (m, 2H), 2,04 - 1,94 (m, 3H) 1h ), 0,91 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 0,42 - 0,31 (m, 2H), 0,18 (d
Ejemplo GI-111
1-[5-ciclobutil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-W-(quinolina-5
En un vial, a una solución de 1-(3-dimetilaminopropil)-3 0,60 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) ( [5-ciclobutil-2-(2-metoxietoxi)-3-piridil]ciclopropanocarbo temperatura ambiente por 10 minutos. Se añadió quinoli la mezcla de reacción se agitó a reflujo por 2 horas. La m mmol) y agua. La capa orgánica se separó en un separa HPLC de fase inversa en Columna Waters XBridge™ C1 0,1 % dietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina para 5 ppm 9,10 - 9,02 (m, 1H), 8,94 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H ,6 Hz, 3H), 0,96 - 0,90 (m, 1H), 0,89 (q, J = 3,8 Hz, 2H), m/z 466 (M+H)+.
)ciclopropano-1-carboxamida
arbodiimida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (115 mg, g, 0,33 mmol) en diclorometano anhidro (2 mL), ácido 1-mg, 0,30 mmol) se añadió y la mezcla se agitó a a (58 mg, 0,30 mmol) se añadió y la mezcla de reacción gó con HCl acuoso (IN, 600 pL, 0,60 mmol) y agua. La centró. El material crudo se purificó por HPLc de fase x 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O 0,1 % esto del título. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-C) 5 ppm , 1H), 7,63 (dt, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,37 - 7,32 (m, 2H), ,10 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,57 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,53 (q, 0,96 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,52 - 0,43 (m, 2H), 0,26 - 0,18
lopropano-1-carboxamida
arbodiimida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (118 mg, g, 0,34 mmol) en diclorometano anhidro (2 mL), ácido 1-mg, 0,31 mmol) se añadió y la mezcla se agitó a a (60 mg, 0,31 mmol) se añadió y la mezcla de reacción gó con HCl acuoso (IN, 620 pL, 0,62 mmol) y agua. La centró. El material crudo se purificó por HPLc de fase x 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O 0,1 % esto del título. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-C) 5 ppm , 1H), 7,59 (dt, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 7,36 - 7,22 (m, 7H), 3,46 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,56 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,54 z, 2H). MS (ESI+) m/z 444 (M+H)+.
lina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
bodiimida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (88 mg, 0,46 ,25 mmol) en diclorometano anhidro (2 mL), ácido 1-[5-(66 mg, 0,23 mmol) se añadió y la mezcla se agitó a fonamida (51 mg, 0,23 mmol) se añadió y la mezcla de n se apagó con HCl acuoso (IN, 460 pL, 0,46 mmol) y y se concentró. El material crudo se purificó por HPLC D, 30 x 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O 0,1 uesto del título. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-C) 5 ppm = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,65 0,5 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,39 (p, J = 9,0 Hz, 8 - 1,80 (m, 1H), 1,50 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,00 - 0,93 (m, 6,2, 4,5 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 492 (M+H)+.
nil)ciclopropano-1-carboxamida
arbodiimida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (115 mg, g, 0,33 mmol) en diclorometano anhidro (2 mL), ácido 1-(87 mg, 0,30 mmol) se añadió y la mezcla se agitó a sulfonamida (CAS # 415913-05-2) (62 mg, 0,30 mmol) y de reacción se apagó con HCl acuoso (IN, 600 pL, 0,60 e fases y se concentró. El material crudo se purificó por pm OBD, 30 x 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O l compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-C) 7 - 8,17 (m, 2H), 7,80 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 7,25 (d, 3,31 (m, 4H), 2,32 - 2,20 (m, 2H), 2,02 - 1,93 (m, 3H), 1,8 2H). MS (ESI+) m/z 482 (M+H)+.
Ejemplo GI-112
1-[5-etil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-W-(quinolina-5-sulfo
En un vial, a una solución de 1-(3-dimetilaminopropil)-3 0,62 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) ( [5-etil-2-(2-metoxietoxi)-3-piridil]ciclopropanocarboxílico temperatura ambiente por 10 minutos. Quinolina-5-sulfon la mezcla de reacción se agitó a reflujo por 2 horas. La m mmol) y agua. La capa orgánica se separó en un separa HPLC de fase inversa en Columna Waters XBridge™ C1 0,1 % dietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina para 5 ppm 9,09 - 9,03 (m, 1H), 8,94 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,44 ( (m, 2H), 3,67 - 3,60 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,48 (q, J = 7,6 (q, J= 4,0 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 456 (M+H)+.
Ejemplo GI-113
1-(5-ciclobutil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1-il}piridin-3-carboxamida
En un vial, una solución de 1-[5-ciclobutil-2-(4-isoprop 0,18 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) (27 mg, 0,22 metilquinolina-5-sulfonamida (37 mg, 0,18 mmol). La m de reacción se apagó con solución de NH4Cl acuoso sa capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS por HPLC de fase inversa en Columna Waters XBridge H2O 0,1 % dietilamina/acetonitrilo 0,1 % dietilamina C4) 5 ppm 9,06 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 7,3 0,7 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = Hz, 1H), 3,52 - 3,40 (m, 1H), 3,37 (dd, J = 9,0, 4,2 Hz, 1 2,7 Hz, 2H), 2,30 (dddt, J = 8,2, 6,7, 5,3, 3,3 Hz, 2H), 2,1 - 1,30 (m, 2H), 1,14 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,97 (q, J = 3,7
Ejemplo GI-114
1-(5-ciclobutil-2-etoxipiridin-3-il)-W-(quinolina-5-sulfonil)ci
En un vial, una solución de ácido 1-(5-ciclobutil-2-etox dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (CAS (CAS # 1122-58-3) (34 mg, 0,276 mmol) en diclorometa # 415913-05-2) (48 mg, 0,23 mmol). La mezcla de reacci apagó con solución de NH4Cl acuoso saturado, y la cap se combinaron, se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y fase inversa en Columna Waters XBridge™ C185 pm ácido fórmico/acetonitrilo 0,1 % ácido fórmico para da ppm 9,02 - 8,93 (m, 2H), 8,46 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, J= 9,3, 8,8 Hz, 1H), 2,40 - 2,27 (m, 2H), 2,24-2,10 (m, 2H), 1,01 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,80 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS
Ejemplo GI-115
1-(5-ciclobutil-2-etoxipiridin-3-il)-W-(2-metilquinolina-5-sul
En un vial, una solución de ácido 1-(5-ciclobutil-2-etox dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (CAS (CAS # 1122-58-3) (34 mg, 0,276 mmol) en diclorometa (51 mg, 0,23 mmol). La mezcla de reacción se agitó a solución de NH4Cl acuoso saturado, y la capa acuos 4 Hz, 1H), 4,36 - 4,29 (m, 2H), 3,65 - 3,58 (m, 2H), 3,44 78 (m, 1H), 1,52 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,90 (q, J = 3,9 Hz,
lopropano-1-carboxamida
rbodiimida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (118 mg, , 0,34 mmol) en diclorometano anhidro (2 mL), ácido 1-g, 0,31 mmol) se añadió y la mezcla se agitó a a (CAS # 415913-05-2) (64 mg, 0,31 mmol) se añadió y de reacción se apagó con HCl acuoso (IN, 620 pL, 0,62 e fases y se concentró. El material crudo se purificó por m OBD, 30 x 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-C) (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80 = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 4,37 - 4,30 H), 1,52 (q, J= 3,9 Hz, 2H), 1,14 (t, J= 7,6 Hz, 3H), 0,90
(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
iperidil)-3-piridil]ciclopropanocarboxílico ácido (60 mg, loruro (c As # 25952-53-8) (42 mg, 0,22 mmol) y 4-l) en diclorometano anhidro (2 mL) se añadió a 2-de reacción se agitó a reflujo por 3,5 horas. La mezcla o, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las filtraron y se concentraron. El material crudo se purificó 5 pm OBD, 30 x 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, ar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, metanol-Hz, 1H), 8,04 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 2,4, ,6 Hz, 1h ), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,70 (hept, J = 6,1 1 - 3,23 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,63 (ddd, J = 12,9, 10,2, 9 (m, 3H), 1,93 - 1,81 (m, 1h ), 1,57 - 1,47 (m, 4h ), 1,40 ). MS (ESI+) m/z 563 (m H)+.
pano-1-carboxamida
idil)ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,23 mmol), 1-(3-52-53-8) (53 mg, 0,276 mmol) y 4-dimetilaminopiridina hidro (2 mL) se añadió a quinolina-5-sulfonamida (CAS agitó a reflujo por 3,5 horas. La mezcla de reacción se osa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas ncentraron. El material crudo se purificó por HPLC de 30 x 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O 0,1 % ompuesto del título. 1H NMR (400 MHz, metanol-C4) 5 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), ,46 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,85 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,52 (p, ,10 - 1,98 (m, 1H), 1,95 - 1,83 (m, 1H), 1,41 - 1,35 (m, ) m/z 452 (M+H)+.
ciclopropano-1-carboxamida
idil)ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,23 mmol), 1-(3-52-53-8) (53 mg, 0,276 mmol) y 4-dimetilaminopiridina idro (2 mL) se añadió a 2-metilquinolina-5-sulfonamida o por 3,5 horas. La mezcla de reacción se apagó con extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se inversa en Columna Waters XBridge™ C185 |_im OBD, fórmico/acetonitrilo 0,1 % ácido fórmico para dar el co (dd, J = 8,9, 0,9 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 8.9 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 2,4, 0,6 Hz, 1H), 3,85 (q, J = 2H), 2,23 - 2,04 (m, 3H), 1,95 - 1,83 (m, 1h ), 1,41 - 1, (ESI+) m/z 466 (M+H)+.
Ejemplo GI-116
1-(2-etoxi-5-etilpiridin-3-il)-W-(quinolina-5-sulfonil)ciclopr
En un vial, una solución de ácido 1-(2-etoxi-5-etil-3 dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (CAS (CAS # 1122-58-3) (37 mg, 0,306 mmol) en diclorometa # 415913-05-2) (53 mg, 0,255 mmol). La mezcla de rea se apagó con solución de NH4Cl acuoso saturado, y la ca se combinaron, se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y fase inversa en Columna Waters XBridge™ C185 |_im ácido fórmico/acetonitrilo 0,1 % ácido fórmico para d ppm 9,02 - 8,93 (m, 2H), 8,47 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), - 7,84 (m, 1H), 7,63 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 1,41 - 1,32 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,04 - 0,97
Ejemplo GI-117
1-(2-etoxi-5-etilpiridin-3-il)-W-(2-metilquinolina-5-sulfonil)
En un vial, una solución de ácido 1-(2-etoxi-5-etil-3 dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (CAS (CAS # 1122-58-3) (37 mg, 0,306 mmol) en diclorometa (57 mg, 0,255 mmol). La mezcla de reacción se agitó solución de NH4Cl acuoso saturado, y la capa acuo combinaron, se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se inversa en Columna Waters XBridge™ C185 |_im OBD, fórmico/acetonitrilo 0,1 % ácido fórmico para dar el co (dd, J = 8,9, 0,9 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8.9 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,85 (q, J = 7,0 H 2H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,04 - 0,96 (m, 2H), 0,81 (t,
Ejemplo GI-118
1-{5-ciclobutil-2-[4-(metoximatil)piperidin-1-il]piridin-3-il}
En un vial, a una solución de ácido 1-[5-ciclobutil-2-[4 mg, 0,084 mmol) en diclorometano anhidro (2 mL), 1-25952-53-8) (32 mg, 0,168 mmol) y 4-dimetilaminopiri seguido por 1H-indol-4-sulfonamida (15 mg, 0,076 mm noche. La mezcla de reacción se secó bajo flujo de N2 Columna Waters XBridge™ C18 5 |_im OBD, 30 x fórmico/acetonitrilo 0,1 % ácido fórmico para dar el c 8,96 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,86 (dt, J = 8,8, 1,2 Hz 1H), 8,21 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,83 (dd, J = Hz, 1H), 3,48 (dq, J = 10,7, 7,4, 5,2 Hz, 3H), 3,36 (s, 3H) (dddd, J = 9,9, 7,1, 5,1,2,9 Hz, 2H), 2,13 - 2,01 (m, 3H) 2H), 1,53 - 1,38 (m, 2H), 1,12 (q, J = 4,3 Hz, 2H). MS (E
Ejemplo GI-119
1-{5-[1-(metoximatil)ciclopropil]-2-[(propan-2-il)oxi]piridin
En un vial, a una solución de 1-(3-dimetilaminopropil)-0,149 mmol), 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-5 (metoximatil)ciclopropil]-3-piridil]ciclopropanocarboxílico añadió naftaleno-1-sulfonamida (CAS # 606-25-7) (26 2 horas. La mezcla de reacción se apagó con solución ntraron. El material crudo se purificó por HPLC de fase 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O 0,1 % ácido to del título. 1H NMR (400 MHz, metanol-ck) 5 ppm 8,83 dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,91 - 7,83 (m, 2H), 7,52 (d, J = z, 2H), 3,58 - 3,44 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,40 - 2,27 (m, , 2H), 1,04 - 0,97 (m, 2H), 0,80 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS
-1-carboxamida
l)ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,255 mmol), 1-(3-952-53-8) (59 mg, 0,306 mmol) y 4-dimetilaminopiridina hidro (2 mL) se añadió a quinolina-5-sulfonamida (CAS se agitó a reflujo por 3,5 horas. La mezcla de reacción uosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas oncentraron. El material crudo se purificó por HPLC de 30 x 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O 0,1 % ompuesto del título. 1H NMR (400 MHz, metanol-C4) 5 t, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,93 (dd, J 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,89 z, 1H), 3,85 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,59 (q, J = 7,6 Hz, 2H), ), 0,81 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 426 (M+H)+.
ropano-1-carboxamida
l)ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,255 mmol), 1-(3-952-53-8) (59 mg, 0,306 mmol) y 4-dimetilaminopiridina hidro (2 mL) se añadió a 2-metilquinolina-5-sulfonamida jo por 3,5 horas. La mezcla de reacción se apagó con extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se ntraron. El material crudo se purificó por HPLC de fase 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O 0,1 % ácido to del título. 1H NMR (400 MHz, metanol-C4) 5 ppm 8,83 dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,91 - 7,83 (m, 2H), 7,52 (d, J = ), 2,77 (s, 3H), 2,59 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,40 - 1,33 (m, ,0 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 440 (M+H)+.
-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
oximatil)-1-piperidil]-3-piridil]ciclopropanocarboxílico (29 etilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (CAS # CAS # 1122-58-3) (10 mg, 0,084 mmol) se añadieron, mezcla de reacción se agitó a reflujo durante toda la aterial crudo se purificó por HPLC de fase inversa en m, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O 0,1 % ácido esto del título. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-C) 5 ppm 8,50 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,37 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 5 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1h ), 7,32 (d, J = 2,3 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,94 (td, J = 12,5, 2,3 Hz, 2H), 2,34 - 1,83 (m, 1H), 1,81 - 1,71 (m, 3H), 1,56 (q, J = 4,3 Hz, /z 523 (M+H)+.
W-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
arbodiimida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (28 mg, (18 mg, 0,149 mmol) y ácido 1-[2-isopropoxi-5-[1-g, 0,124 mmol) en diclorometano anhidro (2 mL), se 24 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo por H4Cl acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con diclorometano, y las capas orgánicas se combinaron, material crudo se purificó por HPLC de fase inversa en tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O 0,1 % dietilamina/ac 1H NMR (400 MHz, metanol-ck) 5 ppm 8,80 - 8,73 (m, 1 - 7,92 (m, 1H), 7,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,62 - 7,53 (m, 4,97 (p, J = 6,1 Hz, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 1,5 6H). MS (ESI+) m/z 495 (M+H)+.
Ejemplo GI-120
1-{5-etil-2-[4-(metoximatil)piperidin-1-il]piridin-3-il}-W-(1H
En un vial, a una solución de ácido 1-[5-etil-2-[4-(met 0,157 mmol) en diclorometano anhidro (3 mL), 1-(3-dim 53-8) (60 mg, 0,314 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (C por 1H-indol-4-sulfonamida (28 mg, 0,141 mmol). La me reacción se apagó con solución de NH4Cl acuoso satura se concentró. El material crudo se purificó por HPLC de 30 x 100 mm, tasa de flujo 50 mL/minuto, H2O 0,1 % compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-C) 0,9 Hz, 1H), 7,66 - 7,58 (m, 1H), 7,36 (d, J = 2,4 Hz, 1H) = 3,1, 2,0, 0,9 Hz, 1H), 3,34 (s, 5H), 3,17 (d, J = 6,5 Hz, 1,65 (tq, J = 11,2, 4,2, 3,7 Hz, 1H), 1,57 (dt, J = 7,1, 3, (ESI+) m/z 497 (M+H)+.
Ejemplo GI-121
1-{5-ciclobutil-2-[4-(metoximatil)piperidin-1-il]piridin-3-il}
A una solución de ácido 1-[5-ciclobutil-2-[4-(metoximati mmol) en diclorometano anhidro (3 mL), W,W-diisoprop etilcarbodiimida hidrocloruro (CAS # 25952-53-8) (73 mg mg, 0,179 mmol) se añadieron, seguido por quinolinamezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente d solución de NH4Cl acuoso saturado, y la capa orgánica s crudo se purificó por HPLC de fase inversa en Columna 50 mL/minuto, H2O 0,1 % ácido fórmico/acetonitrilo (400 MHz, cloroformo-C) 5 ppm 8,96 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz 1H), 8,37 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,3 Hz, 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,48 (dq, J = 2,94 (td, J = 12,5, 2,3 Hz, 2H), 2,34 (dddd, J = 9,9, 7,1, - 1,71 (m, 3H), 1,56 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,53 - 1,38 (m, 2
T caron sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron. El mna Waters XBridge™ C18 5 pm OBD, 30 x 100 mm, ilo 0,1 % dietilamina para dar el compuesto del título.
1 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,97 7,51 (dd, J = 8,2, 7,3 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 2,4 Hz, 1H), J = 3,9 Hz, 2H), 1,00 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,88 - 0,81 (m,
l-4-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
atil)-1-piperidil]-3-piridil]ciclopropanocarboxílico (50 mg, inopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (CAS # 25952­ 1122-58-3) (19 mg, 0,157 mmol) se añadieron, seguido de reacción se agitó a reflujo por 2 horas. La mezcla de la capa orgánica se separó en un separador de fases y inversa en Columna Waters XBridge™ C185 pm OBD, o fórmico/acetonitrilo 0,1 % ácido fórmico para dar el 8,76 (s, 1H), 8,14 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 7,7, (t, J = 2,9 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,80 (ddd, J 2,73 (td, J = 12,3, 2,4 Hz, 2H), 2,58 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 4H), 1,27 - 1,15 (m, 5H), 1,12 (q, J = 4,2 Hz, 2H). MS
inolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
iperidil]-3-piridil]ciclopropanocarboxílico (118 mg, 0,179 mina (125 pL, 0,716 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-8 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) (23 onamida (CAS # 415913-05-2) (36 mg, 0,16 mmol). La e toda la noche. La mezcla de reacción se apagó con aró en un separador de fases y se concentró. El material rs XBridge™ C185 pm OBD, 30 x 100 mm, tasa de flujo ácido fórmico para dar el compuesto del título. 1H NMR , 8,86 (dt, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, ,11 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 7,4, 5,2 Hz, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,25 (d, J = 6,0 Hz, 2H), ,9 Hz, 2H), 2,13 - 2,01 (m, 3h ), 1,95 - 1,83 (m, 1H), 1,81 ,12 (q, J = 4,3 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 535 (M+H)+.
.
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EJEMPLOS BIOLÓGICOS
Determinación de la Actividad Biológica
Ensayo de expresión en la superficie celular de la peroxi
Un ensayo celular para la medición de la expresión corrección con los compuestos de prueba sin o con un c benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-de células epiteliales derivadas de pulmones humanos ( 4202). El desarrollo se logró mediante la expresión de la picante (HRP) en el cuarto lazo exofacial, y luego la me de luminiscencia de estas células, CFBE41o-F508del compuestos correctores de prueba, ya sea sin o con el c F508delCFTR-HRP se sembraron en placas de 384 pocil con doxiciclina 0,5 pg/mL para inducir la expresión de CO2 durante 68-72 horas. A continuación, los compue concentraciones requeridas y se incubaron además dura fue de 20 pM o 30 pM (GI-1 a GIII-36) con una curva de una dilución de 3 veces en el compuesto de prueba sin o determinar una EC50. Todas las placas contenían contr pM o 3 pM (GI-1 a GIII-36) de ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-( metoxi-3,4-dihidro-2R-cromen-2-il]benzoico) así como u Después de la incubación, las placas se lavaron 5 vec (DPBS), seguido de la adición del sustrato de HRP, lumi uso de la lectura de luminiscencia en el lector de placa 2104-0010). Los recuentos brutos del experimento se an
Z' mayor que 0,5 se usó como criterio de control de calid
La Z' se define como:
de rábano picante (CSE-HRP)
F508delCFTR en la superficie celular después de la rector (2 pM del ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-dro-2R-cromen-2-il]benzoico), se desarrolló en una línea E41o-) (Veit G y otros, (2012) Mol Biol Cell. 23(21): 4188­ ación F508delCFTR junto con una peroxidasa de rábano n de la actividad de la HRP mediante el uso de la lectura R-HRP, que se incubaron durante la noche con los rrector. Para este ensayo primario, las células CFBE41o-Greiner Bio-one; Cat 781080) a 4000 células/pocillo junto delCFTR-HRP y se incubaron además a 37 °C, 5 % de de prueba se añadieron sin o con un cocorrector a las 18-24 horas a 33 °C. La concentración más alta probada uesta a la concentración de 8 puntos mediante el uso de el cocorrector. Se realizaron tres placas de réplicas para negativos (dimetilsulfóxido, DMSO) y control positivo (2 ifluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-spuesta en placa de la concentración del control positivo. on solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco (50 pL) y la medición de la actividad de HRP mediante el ultimarca EnVision® (Perkin Elmer; número de producto aron mediante el uso del Accelrys® Assay Explorer v3.3.
ara las placas.
1 -[3 DEControl Positivo 3 DEControl Negativo/Abs en donde "DE" es la desviación estándar.
El % de actividad medida en cada una de las 8 concentr sin un cocorrector (2 pM o 3 pM (GI-1 a GIII-36) il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2R-cro mediante el uso de las siguientes fórmulas:
% de actividad (compuesto de prueba sin cocorre respuesta de DMSO) / (respuesta del control posit % de actividad (compuesto de prueba con cocorre - respuesta de DMSO) / (respuesta del control pos El máximo % de actividad obtenido para el compuesto concentración probada se presenta en la Tabla 6 junto co curva sigmoidea general con la ecuación variable de la Accelrys® Assay Explorer v3.3):
y = (a - d) / (1
Curva sigmoidea general con la concentración, la respue Hill. Este modelo describe una curva sigmoidea con una lí curvas donde la respuesta aumenta o disminuye con res "x" es una concentración del fármaco bajo prueba.
"y" es la respuesta.
"a" es la respuesta máxima, y "d" es la respuesta mínima "c" es el punto de inflexión (EC50) de la curva. Es decir, " cuando x = c.
"b" es el factor de la pendiente o coeficiente de Hill. El aumento de la dosis y es negativo cuando la respuesta di Los datos se presentan con los calificadores que se mue ta (Media Control Positivo - Media Control Negativo)]
ones de prueba del compuesto de prueba añadido con o ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5--2-il]benzoico) se normalizó al control positivo en la placa
r) = [(compuesto de prueba sin respuesta al cocorrector -- respuesta de DMSO)]* 100
r) = [(compuesto de prueba con respuesta al cocorrector o - respuesta de DMSO)]* 100
e prueba ya sea sin o con un cocorrector en cualquier respectivo EC50 calculado mediante el uso de la siguiente ndiente de Hill (descrita como Modelo 42 en el software
(x / c )Ab) d
, la parte superior, la parte inferior, EC50 y la pendiente de base ajustable, a. La ecuación puede usarse para ajustar to a la variable independiente, "x".
stá a medio camino entre las asíntotas inferior y superior
no de b es positivo cuando la respuesta aumenta con el inuye con el aumento de la dosis (inhibición).
n más abajo:
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Ta 6
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Los datos que se proporcionan en la presente solicitud de demuestran actividad in vitro, y pueden ser útiles in vivo
Los beneficios adicionales de la invención de los solicitant solicitud de patente.
Se entiende que la descripción detallada anterior y los ej los expertos en la técnica serán evidentes varios cambio estran que los compuestos de la invención y la descripción el tratamiento de la fibrosis quística.
serán evidentes para un experto en la técnica al leer esta
plos que la acompañan son meramente ilustrativos. Para modificaciones de las modalidades.

Claims (2)

  1. REIVINDI 1. 1-{5-etil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(2-metilqu farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicaci metilquinolin-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamid CIONES
    lin-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida, o una sal 1, que es 1-{5-etil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-W-(2-
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