ES2536210T3 - Derivados de sultamo - Google Patents
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Abstract
Compuesto según la fórmula 1:**Fórmula** en la que el compuesto muestra actividad citotóxica y: R2 es hidrógeno o dimetilamino, R3 es hidrógeno, R4 es cicloalquilo sustituido opcionalmente con alquilo, o bencilo sustituido opcionalmente con halógeno, o R3 y R4, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos, forman piperidinilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste de: hidroxilo y fenilo sustituidos opcionalmente con halógeno, R5 es alquilo o bencilo sustituido opcionalmente con halógeno, y R6 es benzodioxolilo o fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste de: halógeno, hidroxilo, alcoxi sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo, fenoxi sustituido opcionalmente con halógeno, ciano o alquilo y fenilo sustituido opcionalmente con alquilo o halógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Description
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con halógeno; R5 es 2,2-dimetilpropilo, y R6 es fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste de: halógeno, hidroxilo, alcoxi sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo, fenoxi sustituido opcionalmente con halógeno, ciano o alquilo y fenilo sustituido opcionalmente con alquilo o halógeno.
Entre los ejemplos de dichos compuestos se incluyen: [2-((3-{[(6-Cloro-2-fluoro-3-metoxi-bencil)-((S)-1-dimetilaminometil-3,3-dimetilbutil)-amino]-metil}-bencil)-1,1-dioxo1λ6-isotiazolidín-3-il]-(4-fenil-piperidin-1-il)-metanona y [2-((3-{[(6-cloro-2-fluoro-3-metoxi-bencil)-((S)-1-dimetilaminometil-3,3-dimetilbutil)-amino]-metil}-bencil)-1,1-dioxo1λ6-isotiazolidín-3-il]-[4-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-metanona.
En otra realización de la presente invención, el compuesto es un compuesto de fórmula 1 que muestra actividad citotóxica, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, R4 es bencilo sustituido opcionalmente con halógeno, R5 es 2,2-dimetilpropilo, y R6 es fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste de: halógeno, hidroxilo, alcoxi sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo, fenoxi sustituido opcionalmente con halógeno, ciano o alquilo y fenilo sustituido opcionalmente con alquilo o halógeno.
Un ejemplo de dicho compuesto es 4-cloro-bencilamida de ácido 2-(3-{[(6-cloro-2-fluoro-3-metoxi-bencil)-((S)-1dimetilaminometil-3,3-dimetil-butil)-amino]-metil}-bencil)-1,1-dioxo-1λ6-isotiazolidín-3-carboxílico.
En otra realización de la presente invención, el compuesto es un compuesto de fórmula 1 que muestra actividad citotóxica, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, R4 es biciclo[2.2.1]hept-3-ilo sustituido opcionalmente con alquilo inferior, R5 es 2,2-dimetilpropilo, y R6 es fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste de: halógeno, hidroxilo, alcoxi sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo, fenoxi sustituido opcionalmente con halógeno, ciano o alquilo y arilo sustituido opcionalmente con alquilo o halógeno.
Entre los ejemplos de dichos compuestos se incluyen: ((S)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amida de ácido 2-((3-{[(6-cloro-2-fluoro-3-metoxi-bencil)-((S)-1dimetilaminometil-3,3-dimetil-butil)-amino]-metil}-bencil)-1,1-dioxo-1λ6-isotiazolidín-3-carboxílico, ((1R,2R,3R,4S)-3-isopropil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amida de ácido 2-((3-{[(6-cloro-2-fluoro-3-metoxi-bencil)-((S)-1dimetilaminometil-3,3-dimetil-butil)-amino]-metil}-bencil)-1,1-dioxo-1λ6-isotiazolidín-3-carboxílico y ((1S,2S,3S,4R)-3-isopropil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amida de ácido 2-((3-{[(6-cloro-2-fluoro-3-metoxi-bencil)-((S)-1dimetilaminometil-3,3-dimetil-butil)-amino]-metil}-bencil)-1,1-dioxo-1λ6-isotiazolidín-3-carboxílico.
En otra realización de la presente invención, el compuesto es un compuesto de fórmula 1 que muestra actividad citotóxica, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: R2 es dimetilamino, R3 es hidrógeno,R4 es 2,6,6-trimetil-biciclo[3.1.1]hept-3-ilo, R5 es 2,2-dimetilpropilo, y R6 es fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste de: halógeno, hidroxilo, alcoxi sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo, fenoxi sustituido opcionalmente con halógeno, ciano o alquilo y fenilo sustituido opcionalmente con alquilo o halógeno.
Un ejemplo de dicho compuesto es sal hidrocloruro de ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetil-biciclo[3.1.1]hept-3-il)-amida de ácido 2-(3-{[(6-cloro-2-fluoro-3-metoxi-bencil)-((S)-1-dimetilaminometil-3,3-dimetil-butil)-amino]-metil}-5-dimetilaminobencil)-1,1-dioxo-1λ6-isotiazolidín-3-carboxílico. En otra realización de la presente invención, el compuesto es un compuesto de fórmula 1 que muestra actividad citotóxica, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
R2 es hidrógeno o dimetilamino, R3 es hidrógeno, R4 es un cicloalquilo bicíclico o tricíclico con 7 a 10 átomos anulares que puede sustituirse opcionalmente con alquilo inferior o 4-clorobencilo,
o R3 y R4, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos, forman 4-fenilpiperidina o 4-(4cloro-fenil)-4-hidroxi-piperidina, R5 se selecciona de entre el grupo que consiste de: 2,2-dimetilpropilo, bencilo, 3-clorobencilo y 4-clorobencilo, R6 es:
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La presente invención se refiere además a una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1 que muestra actividad citotóxica, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador.
5 La presente invención se refiere además a una formulación de dosis unitaria que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1 que muestra actividad citotóxica, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención es una cantidad de compuesto que
10 resulta eficaz para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de enfermedad o para prolongar la superficie del sujeto bajo tratamiento. La cantidad o dosis terapéuticamente eficaz puede variar dentro de amplios límites y puede determinarse de una manera conocida de la técnica. Dicha dosis se ajustará a los requisitos individuales en cada caso particular, incluyendo el compuesto o compuestos específicos que se administran, la vía de administración, la condición bajo tratamiento, así como el paciente bajo tratamiento. En general, en el caso de la administración oral o
15 parenteral del compuesto de la presente invención en seres humanos adultos que pesan aproximadamente 70 kg, una dosis diaria de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 10.000 mg, preferentemente de entre aproximadamente 200 y aproximadamente 1.000 mg debería resultar apropiada, aunque el límite superior puede excederse en caso indicado. La dosis diaria puede administrarse como dosis individual o en dosis divididas, o para la administración parenteral puede proporcionarse en forma de infusión continua.
20 La presente invención se refiere además a un procedimiento para la preparación del compuesto de la presente invención. Los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante cualesquiera medios convencionales. Se proporcionan procedimientos adecuados para sintetizar dichos compuestos en los Ejemplos.
25 En una realización, la presente invención se refiere, por lo tanto, a un procedimiento para la preparación de un compuesto tal como se ha indicado anteriormente en la presente memoria, que comprende las etapas de:
- (i)
- convertir un compuesto de fórmula 2:
en un compuesto de fórmula 3:
- (ii)
- hacer reaccionar el compuesto de fórmula 3 con un compuesto de fórmula 4:
(iii) condensar el compuesto de fórmula 4 con un compuesto de fórmula 5:
35 proporcionando un compuesto de fórmula 6:
(iv) cortando el compuesto de fórmula 6 y acoplando el ácido carboxílico resultante con una amina de fórmula HNR3R4, proporcionando un compuesto de fórmula 7,
(v) convirtiendo el compuesto de fórmula 7 en un compuesto de fórmula 8, 40 (vi) condensando el compuesto de fórmula 8 con un compuesto de fórmula 9:
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en la que: R1 es alquilo inferior, y R2, R3, R4, R5 y R6 son tal como se ha definido anteriormente en la presente memoria.
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Otra realización de la presente invención se refiere a un compuesto tal como se ha indicado anteriormente en la presente memoria, preparado según dicho procedimiento. En otra realización, la presente invención se refiere además a un compuesto tal como se ha indicado anteriormente en la presente memoria, para la utilización como sustancia terapéuticamente activa.
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Otra realización de la presente invención se refiere a la utilización de un compuesto tal como se ha indicado anteriormente en la presente memoria para el tratamiento o el control de trastornos proliferativos celulares, en particular tumores de mama, colon, pulmón y próstata.
15 Todavía otra realización de la presente invención se refiere a la utilización de un compuesto tal como se ha indicado anteriormente en la presente memoria para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o control de trastornos proliferativos celulares, en particular tumores de mama, colon, pulmón y próstata.
Una realización adicional de la presente invención se refiere a un compuesto tal como se ha indicado anteriormente 20 en la presente memoria para la utilización en el tratamiento o el control de trastornos proliferativos celulares, en particular tumores de mama, colon, pulmón y próstata.
Preferentemente, los compuestos de fórmula 1 pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula 2, fórmula 5 y fórmula 9 mediante el Esquema 1 siguiente: en la que R2, R3, R4, R5 y R6 son tal como se ha definido 25 anteriormente y R1 es alquilo.
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J. Med. Chem. 41:2390-2410, 1998, o en R.J. Sundberg et al., J. Herocyclic Chem. 25:129-137, 1988. Alternativamente, el nitrilo puede tratarse con hidruro de diisobutil-aluminio en un solvente inerte, tal como tolueno o una mezcla de diclorometano y hexano a una temperatura de entre aproximadamente -5ºC y aproximadamente 0ºC. Los ejemplos de condiciones exactas adecuadas para llevar a cabo una reacción pueden encontrarse en la literatura, por ejemplo en E. Fischer, documento nº WO 2007/147547, en T. Komatsu et al., Bioorg. Med. Chem. 15:3115-3126, 2007; en R.E. Gawley et al., J. Org. Chem. 72:2187-2191, 2007, o en C. Hardouin et al., J. Med. Chem. 50:3359-3368, 2007.
La reacción del aldehído de fórmula 8 con la amina de fórmula 9 (la preparación de la misma se describe posteriormente en la presente memoria) puede llevarse a cabo utilizando una de entre varias reacciones bien conocidas, en un procedimiento conocido como aminación reductora. Por ejemplo, el aldehído de fórmula 8 puede tratarse con la amina de fórmula 9, proporcionando un intermediario imina que puede reducirse, proporcionando el compuesto de fórmula 10. La reducción puede llevarse a cabo utilizando la hidrogenación bajo catálisis con metal noble, o puede llevarse a cabo mediante tratamiento de la imina con un agente reductor, tal como borohidruro sódico
o cianoborohidruro sódico, o preferentemente triacetoxiborohidruro sódico. La formación de imina y la reducción pueden llevarse a cabo como dos etapas separadas, o pueden combinarse en una única etapa. El enfoque de una etapa resulta conveniente y es bien conocido por el experto ordinario en la materia de la síntesis orgánica. Recientemente se ha publicado una revisión sobre esta reacción, con enfoque particular en la utilización del triacetoxiborohidruro sódico como agente reductor (A.F. Abdel-Magid y S.J. Mehrman, Org. Process Res. Dev. 10:971-1031, 2006). La reacción se lleva a cabo convenientemente mediante tratamiento de aldehído de fórmula 8 con la amina de fórmula 9 en un solvente inerte, tal como hidrocarburo halogenado (por ejemplo diclorometano o 1,2-dicloroetano) en la presencia adicional opcional de un agente que absorbe agua, tal como tamices moleculares, a aproximadamente la temperatura ambiente. Se añade un agente reductor tal como cianoborohidruro sódico o preferentemente triacetoxiborohidruro sódico simultáneamente a la combinación del aldehído de fórmula 8 y la amina de fórmula 9, o tras un intervalo, tal como aproximadamente una hora. Pueden encontrarse en la literatura ejemplos de condiciones que pueden utilizarse para esta reacción, por ejemplo en W. SAllem et al., Bioorg. Med. Chem. 14:7999-8013, 2006; en el documento nº WO 2006/014133, en E. Bogatcheva et al., J. Med. Chem. 49:30453048, 2006, y en D.H. Boschelli et al., J. Med. Chem. 47:6666-6668, 2004.
La reacción de la amina secundaria de fórmula 10 con un aldehído de fórmula 13 (la disponibilidad y preparación del mismo se comentan posteriormente en la presente memoria) es otro ejemplo de una aminación reductora (del aldehído de fórmula 13). Esta reacción puede llevarse a cabo bajo condiciones de reacción análogas a las indicadas anteriormente para la conversión del aldehído de fórmula 8 en la amina secundaria de fórmula 10.
Además del procedimiento indicado de manera general en el Esquema 1, pueden prepararse compuestos de
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puede instalarse convenientemente mediante tratamiento del diol con cloruro de terc-butildimetilsililo en un solvente inerte, tal como diclorometano, en presencia de imidazol a una temperatura de entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente la temperatura ambiente. En este caso, la mezcla de reacción se convierte en una mezcla estadística de material de partida, diol monoprotegido y diol diprotegido en una proporción de aproximadamente
1:2:1 en el caso de que se utilice un equivalente de cloruro de terc-butildimetilsililo. A continuación, el compuesto monoprotegido deseado de fórmula 19 se aísla de esta mezcla utilizando técnicas que resultan evidentes para el experto medio en la materia de la química orgánica, tal como mediante cromatografía de gel de sílice.
La reducción del grupo nitro en el compuesto de fórmula 19 para proporcionar el derivado anilina de fórmula 20 puede llevarse a cabo utilizando uno de entre una diversidad de procedimientos bien conocidos por el químico orgánico, tales como los descritos de manera gneeral en "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" [R. C. Larock, VCH Publishers, Inc. New York, 1989], por ejemplo en las páginas 412 a 415. Un procedimiento conveniente es tratar una solución del compuesto de fórmula 19 con gas hidrógeno en un solvente inerte, tal como etanol, en presencia de un catalizador metal noble, tal como paladio sobre carbono, a aproximadamente la temperatura ambiente.
La anilina de fórmula 20 puede convertirse en el derivado dimetilamino de fórmula 21 mediante tratamiento con formaldehído en presencia de un agente reductor, tal como cianoborohidruro sódico, en presencia de un catalizador ácido de Lewis, tal como cloruro de cinc, en un solvente inerte tal como metanol, a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente. El formaldehído puede generarse mediante calentamiento del paraformaldehído disponible comercialmente de manera que forma un gas que seguidamente puede introducirse en la mezcla de reacción. Los ejemplos de condiciones de reacción específicas que pueden utilizarse para dicha reacción pueden encontrarse en la literatura, tal como en, por ejemplo, R.G. Carter et al., documento nº WO 2008/156656; en M. Ono et al., Bioorg. Med. Chem. 16:6867-6872, 2008; en H. Sueoka et al., patente US nº 6.288.061, y en B.D. Allison et al., J. Med. Chem. 49:6371-6390, 2006.
A continuación, el alcohol de fórmula 21 puede convertirse en el aldehído de fórmula 22 utilizando una de entre una diversidad de reacciones bien conocidas. Pueden encontrarse en la literatura ejemplos de las condiciones exactas para llevar a cabo la oxidación de un alcohol bencílico en un benzaldehído, por ejemplo en J.S. Yadav et al., Tetrahedron 60:2131-2135, 2004; en C. Kuhakam et al., Synth. Commun. 36:2887-2892, 2006; en C. Theeraladanon et al., Tetrahedron 60:3017-3035, 2004; en H. Zhao and A. Thurkauf Synth. Commun. 31:1921-1926, 2001; en A. W. White et al., J. Med. Chem. 43:4084-4097, 2000; en J. Clayden et al., Tetrahedron 60:4399-4412, 2004; en N. Maezaki et al., Tetrahedron 56:7927-7945, 2000; en A. P Combs et al., J. Med. Chem. 49:3774-3789, 2006; y en R.
M. Moriarty et al., J. Org. Chem. 68:1890-1902, 2004.
El derivado protegido de fórmula 22 seguidamente puede convertirse en el alcohol de fórmula 23 utilizando una de entre una diversidad de conocidas que es conocido que resultan útiles para la desprotección de los alcoholes protegidos. Estas condiciones dependen de la naturaleza del grupos protector y puede encontrarse una lista de condiciones adecuadas en "Protective Groups in Organic Synthesis" [T. W. Greene y P.G.M. Wuts, 2a edición, John Wiley & Sons, N.Y., 1991]. Por ejemplo, en el caso en que el grupo protector es terc-butildimetilsililo, el grupo protector puede eliminarse mediante tratamiento del compuesto de fórmula 21 con ácido acético acuoso a aproximadamente la temperatura ambiente.
La conversión del alcohol de fórmula 23 en el bromuro de bencilo de fórmula 24 puede llevarse a cabo mediante tratamiento de un compuesto de fórmula 23 con tribromuro de fósforo o una mezcla de N-bromosuccinimida y trifenilfosfina o una mezcla de tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina en un solvente inerte, tal como un alcano halogenado (por ejemplo cloruro de metileno o tetracloruro de carbono o 1,2-dicloroetano) o tetrahidrofurano o N,Ndimetilformamida a una temperatura de entre aproximadamente 0ºC y el punto de ebullición del solvente, convenientemente a aproximadamente 0ºC. Los ejemplos de las condiciones exactas que resultan adecuadas para llevar a cabo dicha reacción de sustitución pueden encontrarse en la literatura, por ejemplo en S. Rapposelli et al., Heterocycles 75:1467-1477, 2008; en W. Zeng y S. R. Chemler, J. Org. Chem. 73:6045-6047, 2008; en Nicolaou K.
C. et al., Tetrahedron 64:4736-4757, 2008, y en P. Sehnal et al., J. Org. Chem. 73:2074-2082, 2008.
La reacción del compuesto de fórmula 4 con un compuesto de fórmula 24 para proporcionar un compuesto de fórmula 25 puede llevarse a cabo utilizando una diversidad de condiciones que son bien conocidas por el experto ordinario en la materia. Por ejemplo, el compuesto de fórmula 4 puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula 24 en presencia de una base apropiada, tal como un carbonato de metal (tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de sodio o carbonato de litio, preferentemente carbonato de potasio) o un hidruro de metal (tal como hidruro de sodio o hidruro de potasio) en un solvente adecuado, tal como N,N-dimetilformamida y/o tetrahidrofurano. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura de entre aproximadamente 0ºC y la temperatura ambiente, preferentemente a la temperatura ambiente. Pueden encontrarse ejemplos de condiciones para esta reacción en la literatura, por ejemplo en R.J. Cherney et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 16:1028-1031, 2006, y en R.J. Cherney et al., J. Med. Chem. 47:2981-2983, 2004.
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Tal como se ha indicado anteriormente, el compuesto de fórmula 25 es un ejemplo de un compuesto de fórmula 11, en la que R2 representa dimetilamino. Los compuestos de fórmula 25 pueden convertirse en compuestos de la invención de fórmula 1, en la que R2 representa dimetilamino, siguiendo la secuencia de etapas indicada en el Esquema 2 para la conversión de un compuesto de fórmula 11 en un compuesto de fórmula 1.
Disponibilidad de reactivos nitrilo de fórmula 5
Se encuentran disponibles comercialmente dos reactivos nitrilo de fórmula 5 . El bromuro de 3-ciano-bencilo se encuentra disponible de Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USA. El alcohol 3-ciano-bencílico se encuentra disponible de TCI America, Portland, OR, USA.
Un nitrilo de fórmula 5 en la que R2 representa dimetilamino puede prepararse convenientemente a partir de ácido 3ciano-5-dimetilaminobenzoico, la síntesis del cual se describe en A. Slassi et al., documento nº WO 2002/068417. Según este procedimiento el ácido se trata con un reactivo cloroformato, tal como cloroformato de metilo o cloroformato de etilo, en presencia de una base tal como trietilamina en un solvente inerte, tal como tolueno, a una temperatura inferior a aproximadamente 0ºC. Las condiciones descritas en J.A. Price y D.S. Tarbell Org., Synthesis 37:20-23, 1957, pueden utilizarse convenientemente para llevar a cabo dicha transformación. Una solución del anhídrido mixto resultante en tetrahidrofurano seguidamente puede añadirse a una solución de borohidruro sódico en una mezcla de tetrahidrofurano y agua a una temperatura de entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente la temperatura ambiente para llevar a cabo la reducción en el alcohol de fórmula 5 en la que R2 representa dimetilamino y X representa hidroxilo. Dicho compuesto puede convertirse convenientemente en el compuesto de fórmula 5 en la que R2 representa dimetilamino y X representa bromo mediante el tratamiento del mismo con tribromuro de fósforo o una mezcla de N-bromosuccinimida y trifenilfosfina tal como se ha indicado anteriormente.
Preparación alternativa de aldehídos de fórmula 8
Resultará fácilmente evidente para el experto medio en la materia de la química orgánica sintética que la transformación del reactivo de fórmula 4 en el reactivo de fórmula 8 puede llevarse a cabo utilizando procedimientos diferentes de los indicados de manera general en el Esquema 1. Por ejemplo, esta transformación puede llevarse a cabo mediante la utilización del reactivo vinilo de fórmula 26 (la disponibilidad y preparación del mismo se comentan posteriormente en la presente memoria), tal como se muestra en el Esquema 5. Según este procedimiento, el compuesto de fórmula 4 se alquila con el reactivo de fórmula 26, proporiconando el intermediario de fórmula 27. La hidrólisis del éster, seguido del acoplamiento de amida, conduce al intermediario de fórmula 28 y seguidamente la ozonolisis o corte oxidativo se utilizan para proporcionar el aldehído de fórmula 8.
La reacción del compuesto de fórmula 4 con un compuesto de fórmula 26, en la que R2 es hidrógeno o dimetilamino y X es un grupo saliente adecuado, tal como un haluro (por ejemplo bromo, cloro y yodo), éster de alquil- o arilsulfonato (por ejemplo sulfonato de metano o sulfonato de tolueno), para proporcionar un compuesto de fórmula 27 puede llevarse a cabo utilizando una diversidad de condiciones que son bien conocidas por el experto ordinario en la materia, siendo dichas condiciones completamente análogas a las indicadas anteriormente en relación a la preparación del compuesto de fórmula 6.
La hidrólisis de un compuesto de fórmula 27 en el ácido carboxílico correspondiente se lleva a cabo utilizando condiciones que son bien conocidas en el campo de la síntesis orgánica, muchas de las cuales se indican de manera general en "Protective Groups in Organic Synthesis" [T.W. Greene y P.G.M. Wuts, 2a edición, John Wiley & Sons, N.Y., 1991] y que nuevamente son completamente análogas a las indicadas anteriormente en relación a la hidrólisis del compuesto de fórmula 6.
El acoplamiento de un ácido carboxílico de fórmula 27, en la que R1 representa hidrógeno, con una amina de estructura HNR3R4 (la disponibilidad y preparación de la misma se comentan posteriormente en la presente
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Se evaluó la citotoxicidad utilizando el ensayo de viabilidad celular luminiscente CellTiter-Glo® de Promega (Promega Corporation, Madison, WI, USA) tal como se describe en el boletín técnico de Promega nº TB288, revisión de agosto de 2008. Se llevó a cabo el ensayo en células HeLa a una concentración máxima analizada de 10 mM de compuesto de ensayo. Este ensayo mide la cantidad de adenosín-trifosfato (ATP) presente como modo de 5 cuantificar la presencia y grado de la actividad metabólica en cultivos celulares. Se sembraron en placa células HeLa viables a una densidad de 3.000 células7pocillo en placas de fondo transparente negras de 96 pocillos. Se dejó que se adhiriesen las células a la placa mediante incubación durante la noche a 37ºC. Se diluyeron los compuestos de ensayo en DMSO y después se diluyeron adicionalmente en medio FBS al 10%. Se retiró el medio de las placas celulares y se añadieron 50 ml de la solución a cada pocillo manualmente con la excepción del pocillo de control, 10 que contenía el mismo volumen de medio FBS al 10% que incluía DMSO al 1%. Se incubaron las células en presencia de compuesto sin perturbaciones durante 48 horas a 37ºC. Tras la exposición de 48 h al compuesto, se añadieron 50 ml del reactivo pCellTiter Glo®. Se agitaron las placas celulares en un agitador durante 2 minutos para ayudar a lisar las células. La placa se tapó y se leyó la luminiscencia. Se midió el porcentaje de inhibición de la luminiscencia en comparación con las células de control para cada compuesto y se muestran los resultados en la
15 tabla. Se calculó el porcentaje de inhibición de la manera siguiente: imagen67
en donde U representa la luminiscencia de los pocillos que contienen células no tratadas y T representa la luminiscencia de los pocillos que contienen células tratadas con compuesto.
- Ejemplo
- Nombre Actividad (PCT_INHIB a 10 μM)
- Ejemplo 1
- ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetil-biciclo[3.1.1]hept-3-il)-amida de ácido 2-(3-{[(5cloro-2-hidroxi-bencil)-((S)-1-dimetilaminometil-3,3-dimetilbutil)-amino]-metil}bencil)-1,1-dioxo-1λ6-isotiazolidín-3-carboxílico 96
- Ejemplo 2
- Sal trifluoroacetato de ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetil-biciclo[3.1.1]hept-3-il)amida de ácido 2-(3-{[((S)-1-dimetilaminometil-3,3-dimetil-butil)-(2-yodobencil)-amino]-metil}-bencil)-1,1-dioxo-1λ6-isotiazolidín-3-carboxílico 50
- Ejemplo 3
- Sal trifluoroacetato de ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetil-biciclo[3.1.1]hept-3-il)amida de ácido 2-(3-{[((S)-1-dimetilaminometil-3,3-dimetil-butil)-(2-etoxibencil)-amino] metil}-bencil)-1,1-dioxo-1λ6-isotiazolidín-3-carboxílico 69
- Ejemplo 4
- sal trifluoroacetato de ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetil-biciclo[3.1.1]hept-3-il)amida de ácido 2-(3-{[((S)-1-dimetilaminometil-3,3-dimetil-butil)-(5-isopropil-2metoxibencil)-amino]-metil}-bencil)-1,1-1λ6-isotiazolidín-3-carboxílico 96
- Ejemplo 5
- sal trifluoroacetato de ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetil-biciclo[3.1.1]hept-3-il)amida de ácido 2-(3-{[(2-difluorometoxi-bencil)-((S)-1-dimetilaminometil-3,3dimetil-butil) amino]-metil}-bencil)-1,1-dioxo-1λ6-isotiazolidín-3-carboxílico 87
- Ejemplo 6
- sal trifluoroacetato de ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetil-biciclo[3.1.1]hept-3-il)amida de ácido (S)-2-[3-({((S)-1-dimetilaminometil-3,3-dimetil-butil)-[2-(4-fluorofenoxi)-bencil]-amino}-metil)-bencil]-1,1-dioxo-1λ6-isotiazolidín-3-carboxílico 82
- Ejemplo 7
- sal trifluoroacetato de ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetil-biciclo[3.1.1]hept-3-il)amida de ácido 2-(3-{[((S)-1-dimetilaminometil-3,3-dimetil-butil)-(2-p-toliloxibencil)-amino]-metil}-bencil)-1,1-dioxo-1λ6-isotiazolidín-3-carboxílico 58
- Ejemplo 8
- sal trifluoroacetato de ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetil-biciclo[3.1.1]hept-3-il)amida de ácido 2-(3-{[((S)-1-dimetilaminometil-3,3-dimetil-butil)-(4’-fluorobifenil-2-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-1,1-dioxo-1λ6-isotiazolidín-3-carboxílico 97
- Ejemplo 9
- sal trifluoroacetato de ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetil-biciclo[3.1.1]hept-3-il)amida de ácido 2-(3-{[((S)-1-dimetilaminometil-3,3-dimetil-butil)-(2-hidroxi-4metilbencil)-amino]-metil}-bencil)-1,1-dioxo-1λ6-isotiazolidín-3-carboxílico 96
67 68
- Ejemplo 10
- sal trifluoroacetato de ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetil-biciclo[3.1.1]hept-3-il)amida de ácido 2-(3-{[((S)-1-dimetilaminometil-3,3-dimetil-butil)-(2-hidroxi-5metil-bencil)-amino]-metil}-bencil)-1,1-dioxo-1λ6-isotiazolidín-3-carboxílico 96
- Ejemplo 11
- sal trifluoroacetato de ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetil-biciclo[3.1.1]hept-3-il)amida de ácido 2-(3-{[((S)-1-dimetilaminometil-3,3-dimetil-butil)-(2’-metil-bifenil2-ilmetil)-amino]-metil}-bencil)-1,1-dioxo-1λ6-isotiazolidín-3-carboxílico 97
- Ejemplo 12
- sal trifluoroacetato de ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetil-biciclo[3.1.1]hept-3-il)amida de ácido 2-(3-{[((S)-1-dimetilaminometil-3,3-dimetil-butil)-(2-fluoro-6fenoxi-bencil)-amino]-metil}-bencil)-1,1-dioxo-1λ6-isotiazolidín-3-carboxílico 96
- Ejemplo 13
- sal trifluoroacetato de ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetil-biciclo[3.1.1]hept-3-il)amida de ácido 2-(3-{[((S)-1-dimetilaminometil-3,3-dimetil-butil)-(2,3,6-trifluorobencil)-amino]-metil}-bencil)-1,1-dioxo-1λ6-isotiazolidín-3-carboxílico 93
- Ejemplo 14
- sal trifluoroacetato de (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetil-biciclo[3.1.1]hept-3-il)-amida de ácido 2-(3-{[(6-bromo-2-hidroxi-3-metoxibencil)-((S)-1-dimetilaminometil-3,3dimetil-butil)-amino]-metil}-bencil)-1,1-dioxo-1λ6-isotiazolidín-3-carboxílico 75
- Ejemplo 15
- sal trifluoroacetato de ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetil-biciclo[3.1.1]hept-3-il)amida de ácido 2-(3-{[(6-cloro-2-fluoro-3-metil-bencil)-((S)-1-dimetilaminometil3,3-dimetilbutil)-amino]-metil}-bencil)-1,1-dioxo-1λ6-isotiazolidín-3-carboxílico 91
- Ejemplo 16
- sal trifluoroacetato de ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetil-biciclo[3.1.1]hept-3-il)amida de ácido 2-(3-{[[2-(4-ciano-fenoxi)-bencil]-((S)-1-dimetilaminometil-3,3dimetil-butil)-amino]-metil}-bencil)-1,1-dioxo-1λ6-isotiazolidín-3-carboxílico 97
- Ejemplo 17
- sal trifluoroacetato de ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetil-biciclo[3.1.1]hept-3-il)amida de ácido 2-(3-{[benzo[1,3]dioxol-4-ilmetil-((S)-1-dimetilaminometil-3,3dimetil-butil)-amino]-metil}-bencil)-1,1-dioxo-1λ6-isotiazolidín-3-carboxílico 96
- Ejemplo 18
- sal trifluoroacetato de ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetil-biciclo[3.1.1]hept-3-il)amida de ácido 2-(3-{[(3-bromo-2,6-difluoro-bencil)-((S)-1-dimetilaminometil3,3-dimetil-butil)-amino]-metil}-bencil)-1,1-dioxo-1λ6-isotiazolidín-3-carboxílico 94
- Ejemplo 19
- ((1R,2R,3R,5S)-2,6,6-trimetil-biciclo[3.1.1]hept-3-il)-amida de ácido 2-(3-{[(6cloro-2-fluoro-3-metoxi-bencil)-((S)-1-dimetilaminometil-3,3-dimetil-butil)amino]-metil}-bencil)-1,1-dioxo-1λ6-isotiazolidín-3-carboxílico 73
- Ejemplo 20
- adamantán-1-ilamida de ácido 2-(3-{[(6-cloro-2-fluoro-3-metoxi-bencil)-((S)-1dimetilaminometil-3,3-dimetil-butil)-amino]-metil}-bencil)-1,1-dioxo-1λ6isotiazolidín-3-carboxílico 95
- Ejemplo 21
- ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetil-biciclo[3.1.1]hept-3-il)-amida de ácido 2-(3-{[(6cloro-2-fluoro-3-metoxi-bencil)-((S)-1-dimetilaminometil-2-fenil-etil)-amino]metil}-bencil)-1,1-dioxo-1λ6-isotiazolidín-3-carboxílico 77
- Ejemplo 22
- ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetil-biciclo[3.1.1]hept-3-il)-amida de ácido 2[3-({(6cloro-2-fluoro-3-metoxibencil)-[(S)-2-(3-cloro-phenil)-1-dimetilaminometil-etil]amino}-metil)-bencil]-1,1-dioxo-1λ6-isotiazolidín-3-carboxílico 93
- Ejemplo 23
- ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetil-biciclo[3.1.1]hept-3-il)-amida de ácido 2[3-({(6cloro-2-fluoro-3-metoxi-bencil)-[(S)-2-(4-cloro-phenil)-1-dimetilaminometil-etil]amino}-metil)-bencil]-1,1-dioxo-1λ6-isotiazolidín-3-carboxílico 96
- Ejemplo 24
- [2-(3-{[(6-cloro-2-fluoro-3-metoxi-bencil)-((S)-1-dimetilaminometil-3,3-dimetilbutil)-amino]-metil}-bencil)-1,1-dioxo-1λ6-isotiazolidín-3-il]-(4fenilpiperidine-1-il)metanona 96
- Ejemplo 25
- ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetil-biciclo[3.1.1]hept-3-il)-amida de ácido 2-(3-{[(6cloro-2-fluoro-3-metoxibencil)-((S)-1-dimetilaminometil-3,3-dimetil-butil)-amino]metil}-bencil)-1,1-dioxo-1λ6-isotiazolidín-3-carboxílico (epímero 1) 96
- Ejemplo 26
- ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetil-biciclo[3.1.1]hept-3-il)-amida de ácido 2-(3-{[(6cloro-2-fluoro-3-metoxibencil)-((S)-1-dimetilaminometil-3,3-dimetil-butil)-amino]metil}-bencil)-1,1-dioxo-1λ6-isotiazolidín-3-carboxílico (epímero 2) 97
- Ejemplo 27
- 4-cloro-bencilamida de ácido 2-(3-{[(6-cloro-2-fluoro-3-metoxibencil)-((S)-1dimetilaminometil-3,3-dimetil-butil)-amino]-metil}-bencil)-1,1-dioxo-1λ6isotiazolidín-3-carboxílico 95
- Ejemplo 28
- ((S)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amida de ácido 2-(3-{[(6-cloro-2-fluoro3-metoxibencil)-((S)-1-dimetilaminometil-3,3-dimetil-butil)-amino]-metil}-bencil)1,1-dioxo-1λ6-isotiazolidín-3-carboxílico 96
- Ejemplo 29
- ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetil-biciclo[3.1.1]hept-3-il)-amida de ácido 2-(3-{[(2,3difluoro-6-metoxi-bencil)-((S)-1-dimetilaminometil-2-fenil-etil)-amino]-metil}bencil)-1,1-dioxo-1λ6-isotiazolidín-3-carboxílico 95
- Ejemplo 30
- adamantán-2-ilamida de ácido 2-(3-{[(6-cloro-2-fluoro-3-metoxibencil)-((S)-1dimetilaminometil-3,3-dimetil-butil)-amino]-metil}-bencil)-1,1-dioxo-1λ6isotiazolidín-3-carboxílico 96
- Ejemplo 31
- ((1R,2R,3R,4S)-3-isopropil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amida de ácido 2-(3-{[(6cloro-2-fluoro-3-metoxibencil)-((S)-1-dimetilaminometil-3,3-dimetil-butil)-amino]metil}-bencil)-1,1-dioxo-1λ6-isotiazolidín-3-carboxílico 97
- Ejemplo 32
- [2-(3-{[(6-cloro-2-fluoro-3-metoxibencil)-((S)-1-dimetilaminometil-3,3-dimetilbutil)-amino]-metil}-bencil)-1,1-dioxo-1λ6-isotiazolidín-3-il]-[4-(4-clorofenil)-4hidroxi-piperidín-1-il]-metanona 96
- Ejemplo 33
- adamantán-1-ilamida de ácido 2-(3-{[(6-cloro-2-fluoro-3-metoxi-bencil)-((S)-1dimetilaminometil-3,3-dimetil-butil)-amino]-metil}-bencil)-1,1-dioxo-1λ6isotiazolidín-3-carboxílico (Epímero 1) 96
- Ejemplo 34
- adamantán-1-ilamida de ácido 2-(3-{[(6-cloro-2-fluoro-3-metoxibencil)-((S)-1dimetilaminometil-3,3-dimetil-butil)-amino]-metil}-bencil)-1,1-dioxo-1λ6isotiazolidín-3-carboxílico (epímero 2) 97
- Ejemplo 35
- sal hidrocloruro de ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetil-biciclo[3.1.1]hept-3-il)-amida de ácido 2-(3-{[(6-cloro-2-fluoro-3-metoxibencil)-((S)-1-dimetilaminometil-3,3dimetil-butil)-amino]-metil}-5-dimetilamino-bencil)-1,1-dioxo-1λ6-isotiazolidín-3carboxílico 86
Ejemplo 37
Ensayo de proliferación con pigmento tetrazolio MTT
5
Se evaluó la proliferación en una línea celular adherente mediante el ensayo de pigmento tetrazolio siguiendo el procedimiento de Denizot y Lang (F. Denizot y R. Lang. J. Immunol. Methods 89:271-277, 1986). La línea celular utilizada fue la H196, una línea celular de cáncer de pulmón de células pequeñas obtenida de la ATCC (ATCC nº CRL-5823TM). Las células se cultivaron en medio RPMI 1640 complementado con suero de feto bovino al 2,5%.
10
Se sembraron las células en placas tratadas de cultivo de tejido transparentes de 96 pocillos a una densidad de
20.000 células en cada pocillo. Las placas se incubaron durante la noche a 37ºC en un incubador humidificado con 5% de CO2. Al día siguiente, se diluyeron en serie los compuestos de ensayo a tres veces la concentración final en el medio de crecimiento apropiado. Se añadieron 50 ml de una dilución 3x del fármaco a cada pocillo hasta un
15 volumen final de 150 μl/pocillo. Se sometieron a ensayo seis concentraciones de cada compuesto, entre 10 μM y 30 nM. Los pocillos de control (que no contenían inhibidor) presentaban una concentración final de DMSO de 0,25%. Se añadieron 50 μl de DMSO al 0,75% al medio de cultivo a cada pocillo hasta un volumen final de 150 μl/pocillo. Se devolvieron las placas al incubador y, tras 5 días, se analizaron de la manera siguiente: se añadió bromuro de 3
69
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-
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