ES2536331T3 - Pirrolo[2,3-b]piridina-4-il-aminas y pirrolo[2,3-b]pirimidina-4-il-aminas como inhibidores de la Janus quinasas - Google Patents

Pirrolo[2,3-b]piridina-4-il-aminas y pirrolo[2,3-b]pirimidina-4-il-aminas como inhibidores de la Janus quinasas

Info

Publication number
ES2536331T3
ES2536331T3 ES05854854.6T ES05854854T ES2536331T3 ES 2536331 T3 ES2536331 T3 ES 2536331T3 ES 05854854 T ES05854854 T ES 05854854T ES 2536331 T3 ES2536331 T3 ES 2536331T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
methyl
nrc
pyrrolo
pyridin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES05854854.6T
Other languages
English (en)
Inventor
James D. Rodgers
Heisheng Wang
Andrew P. Combs
Richard B. Sparks
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Incyte Corp
Original Assignee
Incyte Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36602272&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2536331(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Incyte Corp filed Critical Incyte Corp
Application granted granted Critical
Publication of ES2536331T3 publication Critical patent/ES2536331T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Un compuestos de Fórmula I-A:**Fórmula** o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 es H; R2 es H; R3 es H; R4 es metilo; W2 es SO2, CO, COO, C(S)NR12 o CONR12; R7 es halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, CN, NO2 ORa", SRa", C(O)Rb", C(O)NRc"Rd", C(O)ORa", OC(O)Rb", OC(O)NRc"Rd, NRc"Rd", NRc"C(O)Rd", NRc"C(O)ORa", S(O)Rb", S(O)NRc"Rd", S(O)2Rb", S(O)2NRc"Rd, -(alquilo C1-6)-CN, -(alquilo C1-6)-NO2, -(alquilo C1-6) -ORa", -(alquilo C1-6)- SRa", -(alquilo C1-6)-C(O)Rb", -(alquilo C1-6)-C(O)NRcRd", -(alquilo C1-6)-C(O)ORa", -(alquilo C1-6)-OC(O)Rb"35 , - (alquilo C1-6)-OC(O)NRc"Rd", -(alquilo C1-6)-NRc"Rd", -(alquilo C1-6)-NRc"C(O)Rd", -(alquilo C1-6)-NRc"C(O)ORa", -( alquilo C1-6)-S(O)Rb", -(alquilo C1-6)-S(O)NRc"Rd", -(alquilo C1-6)-S(O)2Rb", o -(alquilo C1-6) -S(O)2NRc"Rd"; R12 es H o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de OH, CN, NO2, amino, (alquilo C1-4)amino, (dialquilo C2-8)amino, haloalquilo C1-6, acilo C1-6, aciloxi C1-6, acilamino C1-6, - (alquilo C1-6)-CN y -(alquilo C1-6)-NO2; R13 es halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, CN, NO2, ORa", SRa", C(O)Rb", C(O)NRc"Rd", C(O)ORa", OC(O)Rb", OC(O)NRc"Rd", NRc"Rd", NRc"C(O)Rd", NRc"C(O)ORa", S(O)Rb", S(O)NRc"Rd", S(O)2Rb", S(O)2NRc"Rd, (alquilo C1-6)-CN, -(alquilo C1-6)-NO2, -(alquilo C1-6) -ORa", -(alquilo C1-6)- SRa", -(alquilo C1-6)-C(O)Rb", -(alquilo C1-6)-C(O)NRc"Rd", -(alquilo C1-6)-C(O)ORa", -(alquilo C1-6)-OC(O)Rb" , - (alquilo C1-6)-OC(O)NRc"Rd", -(alquilo C1-6)-NRc"Rd", -(alquilo C1-6)-NRc"C(O)Rd", -(alquilo C1-6)-NRc"C(O)ORa", - (alquilo C1-6)-S(O)Rb", -(alquilo C1-6)-S(O)NRc"Rd", -(alquilo C1-6)-S(O)2Rb", o -(alquilo C1-6) -S(O)2NRc"Rd, en donde cada uno de dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente de: alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, CN, NO2, ORa", SRa", C(O)Rb", C(O)NRc"Rd", C(O)ORa", OC(O)Rb", OC(O)NRc"Rd", NRc"Rd", NRc"C(O)Rd", NRc"C(O)ORa", S(O)Rb", S(O)NRc"Rd", S(O)2Rb", S(O)2NRc"Rd, (alquilo C1-6)-CN, -(alquilo C1-6)-NO2, -(alquilo C1-6) -ORa", -(alquilo C1-6)- SRa", -(alquilo C1-6)-C(O)Rb", -(alquilo C1-6)-C(O)NRc"Rd", -(alquilo C1-6)-C(O)ORa", -(alquilo C1-6)-OC(O)Rb" , - (alquilo C1-6)-OC(O)NRc"Rd", -(alquilo C1-6)-NRc"Rd", -(alquilo C1-6)-NRc"C(O)Rd", -(alquilo C1-6)-NRc"C(O)ORa", - (alquilo C1-6)-S(O)Rb", -(alquilo C1-6)-S(O)NRc"Rd", -(alquilo C1-6)-S(O)2Rb", o -(alquilo C1-6) -S(O)2NRc"Rd; Ra" son cada uno independientemente H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; Rb" son cada uno independientemente H, alquilo C1-6, haloalquilo C2-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; Rc" y Rd" son cada uno independientemente, H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquenilo, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, o cicloalquilalquilo; o Rc" y Rd" junto con el átomo N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4-, 5-, 6- ó 7- miembros; y en donde t es 0, 1 ó 2.

Description

imagen1
15
25
35
45
55
Pirrolo[2,3-b]piridina-4-il-aminas y pirrolo[2,3-b]pirimidina-4-il-aminas como inhibidores de la Janus quinasas
Descripción
CAMPO DE LA INVENCION
La presente invención proporciona pirrolo[2,3-b]piridina-4-il aminas y pirrolo[2,3-b]pirimidina-4-il aminas que modulan la actividad de las Janus quinasas y son útiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad de las Janus quinasas incluyendo, por ejemplo, enfermedades relacionadas con la inmunidad, trastornos de la piel y cáncer.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
El sistema inmune responde a lesiones y amenazas de patógenos. Las citoquinas son polipéptidos o glicoproteínas de bajo peso molecular que estimulan las respuestas biológicas en virtualmente todos los tipos de células. Por ejemplo, las citoquinas regulan muchas de las vías implicadas en la respuesta inflamatoria del huésped a la sepsis. Las citoquinas influyen en la diferenciación, proliferación y activación celular, y pueden modular tanto las respuestas proinflamatorias como las antiinflamatorias para permitir al huésped reaccionar apropiadamente a los patógenos.
El enlace de una citoquina a su receptor de superficie celular inicia cascadas de señalización intracelular que transducen la señal extracelular al núcleo, llevando finalmente a cambios en la expresión génica. La vía que involucra la familia de Janus quinasas de proteínas tirosina quinasas (JAKs) y Transductores de Señal y Activadores de Transcripción (STATs) está implicada en la señalización de un amplio intervalo de citoquinas. Generalmente, los receptores de citoquinas no tienen actividad de tirosina quinasa intrínseca, y por lo tanto requieren quinasas asociadas a receptores para propagar la cascada de fosforilación. Las JAKs cumplen esta función. Las citoquinas enlazan con sus receptores, provocando la dimerización del receptor, y esto permite a las JAKs fosforilar entre sí así como a los motivos de tirosina específicos dentro de los receptores de citoquina. Los STATs que reconocen estos motivos de fosfotirosina son reclutados al receptor, y son entonces ellos mismos activados por un evento de fosforilación de tirosina dependiente de las JAKs. En el momento de la activación, los STATs disocian de los receptores, dimerizan y translocan al núcleo para enlazar con sitios de ADN específicos y alterar la transcripción (Scott, M. J., C. J. Godshall, et al. (2002). "Jaks, STATs, Cytokines, and Sepsis." Clin Diagn Lab Immunol 9(6): 11539).
La familia JAK juega un papel en la regulación dependiente de la citoquina de la proliferación y función de células implicadas en la respuesta inmune. Actualmente, hay cuatro miembros de la familia JAK mamíferos conocidos: JAK1 (también conocida como Janus quinasa-1), JAK2 (también conocida como Janus quinasa-2), JAK3 (también conocida como Janus quinasa, leucocito; JAKL; L-JAK y Janus quinasa-3) y TYK2 (también conocida como proteína-tirosina quinasa 2). Las proteínas JAK varían en tamaño de 120 a 140 kDA y comprenden siete dominios de homología JAL (JH) conservados; uno de estos es un dominio de quinasa catalítico funcional, y el otro es un dominio de pseudoquinasa que sirve potencialmente como una función reguladora y/o sirve como un sitio de acoplamiento para STATs (Scott, Godshall et al. 2002, supra).
Mientras que la JAK1, JAK2 y TYK2 se expresan de forma ubicua, la JAK3 se informa que se expresa preferiblemente en células asesinas naturales (NK) y células T no en reposo, sugiriendo un papel en la activación linfoide (Kawamura, M., D. W. McVicar, et al. (1994). "Molecular cloning of L-JAK, a Janus family protein-tyrosine kinase expressed in natural killer cells and activated leukocytes." Proc Natl Acad Sci U S A 91(14): 6374-8).
Las respuestas inmunes e inflamatorias estimuladas por citoquinas no sólo contribuyen a la defensa del huésped normal, también juegan papeles en la patogénesis de enfermedades: patologías como la inmunodeficiencia combinada grave (SCID) surge de la hipoactividad y la supresión del sistema inmune, y una respuesta inmune/inflamatoria hiperactiva o inapropiada contribuye a la patología de enfermedades autoinmunes como artritis reumatoide y psoriásica, asma y lupus eritematoso sistémico, así como enfermedades como esclerodermia y osteoartritis (Ortmann, R. A., T. Cheng, et al. (2000). "Janus kinases and signal transducers and activators of transcription: their roles in cytokine signaling, development and immunoregulation." Arthritis Res 2(1): 16-32). Además, los síndromes con una presentación mixta de enfermedad autoinmune e inmunodeficiencia son bastante comunes (Candotti, F., L. Notarangelo, et al. (2002). "Molecular aspects of primary immunodeficiencies: lessons from cytokine and other signaling pathways." J Clin Invest 109(10): 1261-9). Así, los agentes terapéuticos están dirigidos típicamente al aumento o supresión de las vías inmunes e inflamatorias, como corresponde.
Las deficiencias en la expresión de los miembros de la familia JAK están asociados con estados de enfermedad. Los ratones Jak1-/-son retrasados al nacer, no amamantan y mueren en el período perinatal Rodig, S. J., M. A. Meraz, et al. (1998). "Disruption of the Jak1 gene demonstrates obligatory and nonredundant roles of the Jaks in cytokine-induced biologic responses." Cell 93(3): 373-83). Los embriones de ratón Jak2-/-son anémicos y
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
imagen7
imagen8
imagen9
imagen10
imagen11
E05854854
07-05-2015
espectroscopia de resonancia magnética nuclear (por ejemplo, 1H o 13C) espectroscopia infrarroja, espectrofotometría (por ejemplo, visible UV) o espectrometría de masas, o por cromatografía como cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) o cromatografía de capa fina.
5 Los compuestos de la invención pueden prepararse de acuerdo con numerosas rutas preparatorias conocidas en la bibliografía. Los métodos sintéticos ejemplares para preparar compuestos de la invención se proporcionan en los siguientes Esquemas.
El Esquema 1 muestra una síntesis ejemplar de compuestos de la invención comenzando con pirrolo[2,3b]piridinas 1-1 de las que el análogo N-oxo (1-2) se hace por tratamiento con un oxidante como m-CPBA. El N-óxido 1-2 puede ser halogenado con un agente de halogenación como MeSO2Cl, para formar un compuesto 4-halo 1-3 (Y es halo como Cl). Los compuestos 4-amino de la invención (1-4) pueden generarse por tratamiento de 1-3 con una amina apropiada (NHR4R5), opcionalmente en presencia de calor. En algunas situaciones, la pirrolo amina de 1-3 puede ser protegida con un grupo protector amino adecuado antes de la reacción con NHR4R5, y el grupo protector
15 amino puede ser eliminado después de la reacción con NHR4R5.
imagen12
El Esquema 2 proporciona una síntesis ejemplar de compuestos de la invención donde R5 es piperidin-3-il. Un compuesto de 4-cloro 2-1 (en donde el grupo pirrolo amina puede ser opcionalmente protegido por un grupo protector amino apropiado; en casos donde el grupo pirrolo amina está protegido, el grupo protector puede ser eliminado en una etapa posterior), puede ser tratado con una piperidina protegida 2-2 para formar un compuesto de
45 4-piperidina 2-3. El grupo protector en el átomo N en la fracción de piperidina de 2-3 puede ser eliminado por métodos rutinarios (por ejemplo hidrogenación en presencia de un catalizador Pd y HCl para eliminar el grupo protector de bencilo) para formar un compuesto 2-4. La alquilación o acilación del átomo N en la fracción de piperidina de 2-4 con un reactivo como R6-X, donde X es un grupo saliente como halo, hidroxilo, mesilato, tosilato, etc., proporciona un compuesto 2-5 de la invención. Por ejemplo, R6-X puede ser un ácido carboxílico, cloruro de ácido, cloruro de alquilo/arilo sulfonilo, haloalcano, etc.
55
E05854854
07-05-2015
imagen13
Los métodos para preparar pirrolo[2,3-d]pirimidinas de acuerdo con la invención se presentan en la WO01/42246, WO 02/00661 y WO 03/48162.
Métodos
35 Los compuestos de la invención pueden modular la actividad de una o más Janus quinasas (JAKs). El término "modular" se pretende que se refiera a una capacidad para aumentar o disminuir la actividad de uno o más miembros de la familia JAK de quinasas. Por lo tanto, los compuestos de la invención pueden usarse en métodos para modular una JAK poniendo en contacto la JAK con uno cualquiera o más de los compuestos o composiciones descritos en la presente. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención pueden actuar como inhibidores de uno o más JAKs. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención pueden actuar para estimular la actividad de uno o más JAKs. En realizaciones adicionales, los compuestos de la invención pueden usarse para modular la actividad de una JAK en un individuo con necesidad de modulación del receptor administrando una cantidad moduladora de un compuesto de la invención.
45 Las JAKs a las que los presentes compuestos enlazan y/o modulan incluyen cualquier miembro de la familia JAK. en algunas realizaciones, la JAK es JAK1, JAK2, JAK3 o TYK2. En algunas realizaciones, la JAK es JAK1 o JAK2. En algunas realizaciones, la JAK es JAK2.
Los compuestos de la invención pueden ser selectivos. Po 2selectivo" se entiende que el compuesto enlaza con o inhibe una Jak con afinidad o potencia mayor, respectivamente, en comparación con al menos una otra JAK. En algunas realizaciones, los compuestos de la invención son inhibidores selectivos de JAK1 o JAK2 sobre JAK3 y/o TYK2. En algunas realizaciones, los compuestos de la invención son inhibidores selectivos de JAK2 (por ejemplo, sobre JAK1, JAK3 y TYK2). Sin desear estar ligados por la teoría, debido a que los inhibidores de la JAK3 pueden llevar a efectos inmunosupresores, un compuesto que es selectivo para JAK2 sobre JAK3 y que es útil en el
55 tratamiento del cáncer (como mieloma múltiple, por ejemplo) puede ofrecer la ventaja adicional de tener menores efectos secundarios inmunosupresores. La selectividad puede ser al menos alrededor de 5 veces, 10 veces, al menos alrededor de 20 veces, al menos alrededor de 50 veces, al menos alrededor de 100 veces, al menos alrededor de 200 veces, al menos alrededor de 500 veces o al menos alrededor de 1000 veces. La selectividad puede ser medida por métodos rutinarios de la técnica. En algunas realizaciones, la selectividad se puede probar en el Km de cada enzima. En algunas realizaciones, la selectividad de los compuestos de la invención para la JAK2 sobre la JAK3 puede determinarse por la concentración de ATP celular.
Otro aspecto de la presente invención corresponde a los compuestos para su uso en métodos para tratar una enfermedad o trastorno asociado con JAK en un individuo (por ejemplo paciente) administrando al individuo con 65 necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva o dosis de un compuesto de la presente
imagen14
imagen15
imagen16
imagen17
imagen18
imagen19
E05854854
07-05-2015
5
imagen20
Una mezcla desgasificada de (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetlpiperidin-3-amina (0,210 g, 0,000962 mol), 4
cloro-1-[2-(trimetilsilil)ethoxi]methil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,29 g, 0,0010 mol),
tris(dibencilideneacetona)dipaladio(0) (0,088 g, 0,00096 mol), 0,049 M de tri-terc-butilfosfina en tolueno (1,0 ml) y
15 terc-butóxido de sodio (0,139 g, 0,00144 mol) en tolueno ( 3ml, 0,03 mol) se calentó a 70º C durante 5 horas. Después de que la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente (rt), se añadieron acetato de etilo y agua. Se filtró la suspensión resultante. La fase acuosa se eliminó y la fase orgánica restante se lavo con NaCl saturado, se secó y se concentró al vacío para dar 540 mg de aceite naranja. El producto bruto se sometió a cromatografía usando un 35% de acetato de etilo /hex para dar 280 mg de aceite naranja (~1:1 dos isómeros). La mezcla se sometió a cromatografía de nuevo con un 35% de acetato de etilo/hex varias veces para separar 44 mg del material de R1 más alto. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.15 (1H, d); 7.38 (5H, m); 7.18 (1H, d); 6.6 (1H, d); 6.3 (1H, d); 5.7 (2H, s); 4.58 (1H, t); 3.6 (4H, m); 3.38 (3H, s); 2.86 (1H, br); 2.79 (1H, br); 2.6 (1H, br); 2.55 (1H, br); 2.4 (1H, br); 1.95 (1H, br); 1.77 (1H, br); 1.02 (3H, d); 0.99 (2H, t); 0 (9H, s). MS (M+H)+: 465.
25
Paso 3: N-[(3R,4R)-1-bencil-4-metilpiperidin-3-il]-N-metil-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)-amina
35
imagen21
Se agitó durante la noche una solución de N-[(3R,4R)-1-bencil-4-metilpiperidin-3-il]-N-metil-1-[2(trimetilsilil)etoxi]metil-N-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-yl)-amina (0,065 g, 0,00014 mol) en ácido trifluoroacético (0,6 ml, 0,008 mol) y cloruro de metilemo (3 ml, 0,05 mol). El volumen del solvente se redujo por roto-vap 3x sometido a azeotrópico con MeOH. El aceite naranja resultante se agitó en metanol (1,5 ml, 0,037 mol) y 1,00 M de hidróxido de sodio en agua (0,5 ml) durante la noche. Los solventes se eliminaron al vacío y el sólido restante se agitó en acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavo con NaCl saturado y el solvente se eliminó al vacío para dar 37 mg de un
45 aceite naranja. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.0 (1H, d); 7.38 (5H, m); 7.1 (1H, d); 6.75 (1H, d); 6.2 (1H, d); 4.58 (1H, t); 3.55 (2H, m); 3.3 (3H, s); 2.8 (1H, br); 2.7 (1H, br); 2.55 (1H, br); 2.45 (1H, br); 2.32 (1H, br); 1.9 (1H, br); 1.65 (1H, br); 1.02 (3H, d). MS (M+H)+: 335.
Paso 4: N-metil-N-[(3R,4R)-4-metilpiperidin-3-il]-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina
55
imagen22
imagen23
E05854854
07-05-2015
Tabla 1
5
15
25
35
45
55
Nº de Ej
Estructura Nombre (M+1)
3
imagen24 N-metil-N-[(3R,4R)-4-metil1-(fenilsulfonil)piperidin-3-il]-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 385.2
4
N-[(3R,4R)-1-(metoxiacetil)-4-metilpiperidin-3-il]N-metil-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)-amina 316.2
5
(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)amino]-N-fenilpiperidina-1carboxamida 364.2
6
(3R,4R)-N-benzil-4-metil-3-[metil(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]piperidina-1carboxamida 378.2
7
(3R,4R)-N-etil-4-metil-3-[metil(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]piperidina-1carboxamida 316.2
8
imagen25 (3R,4R)-N-isopropil-4-metil-3-[metil(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]piperidina-1carboxamida 330.2
E05854854
07-05-2015
(continuada)
5
15
25
35
45
55
Nº de Ej
Estructura Nombre (M+1)
9
N-[(3R,4R)-1-isobutiril-4-metilpiperidin-3-il]-N-metilN-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina 315.2
10
imagen26 N-metil-N-[(3R,4R)-4-metil-1-(morfolin-4ilcarbonil)piperidin-3-il]-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 358.2
11
N-[(3R,4R)-1-acetil-4-metilpiperidin-3-il]-Nmetil-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina 287.2
12
N-metil-N-[(3R,4R)-4-metil-1-(3-metilbutanoil)piperidin-3-il]-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 329.2
13
imagen27 N-[(3R,4R)-1-benzoil-4-metilpiperidin-3-il]-Nmetil-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina 349.2
14
(3R,4R)-N,N,4-trimetil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)amino]piperidina-1-carboxamida 316.2
E05854854
07-05-2015
(continuada)
5
15
25
35
45
55
Nº de Ej
Estructura Nombre (M+1)
15
4-({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)amino]piperidin-1il}carbonil)benzonitrilo 374.2
16
N-[(3R,4R)-1-(ciclopropilcarbonil)-4metilpiperidin-3-il]-N-metil-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 313.2
17
N-[(3R,4R)-1-isonicotinoil-4-metilpiperidin-3-il]-Nmetil-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)-amina 350.2
18
imagen28 N-{(3R,4R)-1-[(1-acetilpiperidin-4-il)carbonil]-4metilpiperidin-3-il}-N-metil-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 398.2
19
Fenil (3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)amino]piperidina-1-carboxilato 365.2
20
imagen29 Metil (3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)amino]piperidina-1-carboxilato 303.2
E05854854
07-05-2015
(continuada)
5
15
25
35
45
55
Nº de Ej
Estructura Nombre (M+1)
21
N-metil-N-[(3R,4R)-4-metil1-(trifluoroacetil)piperidin-3-il]-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 341.2
22
imagen30 N-[(3R,4R)-1-(2-furoil)4-metilpiperidin-3-il]-Nmetil-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina 339.2
23
(3R,4R)-N-(4-cianofenil)-4-metil-3[metil(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)amino]piperidina-1-carboxamida 389.2
24
imagen31 (3R,4R)-N-(3-cianofenil)-4-metil-3[metil(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)amino]piperidina-1-carboxamida 389.2
25
(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)amino]-N-(2-feniletil)piperidina-1-carboxamida 392.2
26
imagen32 (3R,4R)-N-(2-furilmetil)-4-metil-3-[metil(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]piperidina-1carboxamida 368.2
E05854854
07-05-2015
(continuada)
5
15
25
35
45
55
Nº de Ej
Estructura Nombre (M+1)
27
N-metil-N-[(3R,4R)-4-metil1-(propilsulfonil)piperidin-3-il]-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 351.2
28
imagen33 N-[(3R,4R)-1-(isopropilsulfonil)-4-metilpiperidin-3il]-N-metil-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)-amina 351.2
29
4-({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)amino]piperidin-1-il} sulfonil)benzonitrilo 410.2
30
2-({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)amino]piperidin-1-il} sulfonil)benzonitrilo 410.2
31
imagen34 N-metil-N-[(3R,4R)-4-metil1-(metilsulfonil)piperidin-3-il]-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 323.2
32
N-metil-N-{(3R,4R)-4-metil-1-[(trifluorometil)sulfonil]piperidin-3-il}-N-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina 377.2
E05854854
07-05-2015
(continuada)
5
15
25
35
45
55
Nº de Ej
Estructura Nombre (M+1)
33
N-metil-N-[(3R,4R)-4-metil-1-(piridin-3ilsulfonil)piperidin-3-il]-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 386.2
34
2-fluoro-5-({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]piperidin-1il}sulfonil)benzonitrilo 428.2
35
N-metil-N-[(3R,4R)-4-metil-1-(3-piridin-3ilpropanoil)piperidin-3-il]-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 378.2
36
N-metil-N-[(3R,4R)-4-metil-1-(3,3,3trifluoropropanoil)piperidin-3-il]-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 355.2
37
N-metil-N-[(3R,4R)-4-metil-1-(tetrahidrofurano-2ilcarbonil)piperidin-3-il]-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 343.2
38
imagen35 (2R)-1-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)amino]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2ol 317.2
E05854854
07-05-2015
(continuada)
5
15
25
35
45
55
Nº de Ej
Estructura Nombre (M+1)
39
(2S)-1-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)amino]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-ol 317.2
40
imagen36 N-metil-N-[(3R,4R)-4-metil-1-(3fenilpropanoil)piperidin-3-il]-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 377.2
41
(3R,4R)-N-(4-cianofenil)-4-metil-3[metil(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)amino]piperidina-1-carbotioamide 405.2
42
imagen37 N-metil-N-{(3R,4R)-4-metil-1-[(5-metilisoxazol-4il)sulfonil]piperidin-3-il}-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin4-il)-amina 390.2
43
N-metil-N-{(3R,4R)-4-metil-1-[(1-metil-1Himidazol-4-il)sulfonil]piperidin-3-il}-N-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina 389.2
44
N-{(3R,4R)-1-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)carbonil]-4metilpiperidin-3-il}-N-metil-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 368.2
E05854854
07-05-2015
(continuada)
5
15
25
35
45
55
Nº de Ej
Estructura Nombre (M+1)
45
(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)amino]-N-2-tienilpiperidina-1carboxamida 370.2
46
N-[(3R,4R)-1-(isoxazol-5-ilcarbonil)-4metilpiperidin-3-il]-N-metil-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 340.2
47
N-{(3R,4R)-1-[(1,2-dimetil-1H-imidazol-4il)sulfonil]-4-metilpiperidin-3-il}-N-metil-N-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina 403.2
48
imagen38 N-[4-metil-5-({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]piperidin-1il}sulfonil)-1,3-tiazol-2-il] acetamida 463.2
49
imagen39 N-{(3R,4R)-1-[(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5il)sulfonil]-4-metilpiperidin-3-il}-N-metil-N-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina 420.2
50
N-metil-N-{(3R,4R)-4-metil-1-[(1,3,5-trimetil-1Hpyrazol-4-il)sulfonil]piperidin-3-il}-N-(1H-pirrolo [2,3-b]piridin-4-il)-amina 417.2
E05854854
07-05-2015
(continuada)
5
15
25
35
45
55
65
Nº de Ej
Estructura Nombre (M+1)
51
N-{(3R,4R)-1-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)sulfonil]-4metilpiperidin-3-il}-N-metil-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 404.2
52
N-metil-N-{(3R,4R)-4-metil-1-[(piridin-4ilmetil)sulfonil]piperidin-3-il}-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 400.2
53
N-metil-N-{(3R,4R)-4-metil-1-[(piridin-3ilmetil)sulfonil]piperidin-3-il}-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 400.2
54
N-metil-N-{(3R,4R)-4-metil-1-[(piridin-2ilmetil)sulfonil]piperidin-3-il}-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 400.2
55
4-({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)amino]piperidin-1-il} sulfonil)benzonitrilo 410.2
56
(3R,4R)-N-(4-cianofenil)-N,4-dimetil-3[metil(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)amino]piperidina-1-carboxamida 403.2
57
imagen40 (3R,4R)-N-(4-cianofenil)-N-etil-4-metil-3[metil(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)amino]piperidina-1-carboxamida 417.2
E05854854
07-05-2015
(continuada)
5
15
25
35
45
55
65
Nº de Ej
Estructura Nombre (M+1)
58
(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)amino]-N-1,3-tiazol-2-ilpiperidina-1-carboxamida 371.2
59
(3R,4R)-4-metil-N-(3-metilisoxazol-5-il)-3[metil(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)amino]piperidina-1-carboxamida 369.2
60
3-cloro-4-({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]piperidin-1il}sulfonil)benzonitrilo 444.1
61
imagen41 (3R,4R)-4-metil-N-(5-metilisoxazol-3-il)-3[metil(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)amino]piperidina-1-carboxamida 369.2
62
(3R,4R)-N-isoxazol-3-il-4-metil-3-[metil(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]piperidina-1carboxamida 355.2
63
imagen42 N-metil-N-{(3R,4R)-4-metil-1-[(5-piridin-3-il-2tienil)sulfonil]piperidin-3-il}-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 468.2
64
imagen43 (3R,4R)-N-(3-ciano-2-tienil)-4-metil-3[metil(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)amino]piperidina-1-carboxamida 395.2
E05854854
07-05-2015
(continuada)
5
15
25
35
45
55
Nº de Ej
Estructura Nombre (M+1)
65
(3R,4R)-N-1,3-benzotiazol-2-il-4-metil-3[metil(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)amino]piperidina-1-carboxamida 421.2
66
N-[(3R,4R)-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-ilcarbonil)-4metilpiperidin-3-il]-N-metil-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin4-il)-amina 390.2
67
N-metil-N-{(3R,4R)-4-metil-1-[(metiltio)acetil]piperidin-3-il}-N-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina 333.2
68
imagen44 (3R,4R)-N-(4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-il)-4-metil-3[metil(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)amino]piperidina-1-carboxamida 373.2
69
(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)amino]-N-(1,3-tiazol-2ilmetil)piperidina-1-carboxamida 385.2
70
1-({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)amino]piperidin-1il}carbonil)piperidina-4-carbonitrilo 381.2
E05854854
07-05-2015
(continuada)
5
15
25
35
45
55
Nº de Ej
Estructura Nombre (M+1)
71
1-({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)amino]piperidin-1il}carbonil)piperidina-3-carbonitrilo 381.2
72
imagen45 1-({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)amino]piperidin-1il}carbonil)pirrolidina-3-carbonitrilo 367.2
73
(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3-b]piridin4-il)amino]-N-(3-tienilmetil)piperidina-1carboxamida 384.2
74
imagen46 (3R,4R)-N-(2-benzotien-1-ilmetil)-4-metil-3-[metil(1 H-pirrolo [2,3-b]piridin-4-il)amino]piperidina-1carboxamida 434.2
75
(3R,4R)-N-(1,3-benzotiazol-2-ilmetil)-4-metil-3[metil(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)amino]piperidina-1-carboxamida 435.2
76
imagen47 N-[(3R,4R)-1-(3-furilacetil)-4-metilpiperidin-3-il]N-metil-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)-amina 353.2
E05854854
07-05-2015
(continuada)
5
15
25
35
45
55
Nº de Ej
Estructura Nombre (M+1)
77
3-(2-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)amino]piperidin-1-il}-2-oxoetil)-1,3tiazolidina-2,4-dione 402.2
78
imagen48 3-(2-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)amino]piperidin-1-il}-2-oxoetil)-1,3benzotiazol-2(3H)-one 436.2
79
(3R,4R)-N-[5-(cianometil)-4,5-dihidro,-1,3-tiazol2-il]-3-[metil-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]-4metil-piperidina-1-carboxamida 412.2
80
imagen49 (3S)-1-({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]piperidin-1il}carbonil)pirrolidina-3-carbonitrilo 367.2
81
(3R)-1-({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]piperidin-1il}carbonil)pirrolidina-3-carbonitrilo 367.2
82
imagen50 1-({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)amino]piperidin-1-il}carbonil)-4fenilpiperidina-4-carbonitrilo 457.2
E05854854
07-05-2015
(continuada)
5
15
25
35
45
55
Nº de Ej
Estructura Nombre (M+1)
83
N-metil-N-((3R,4R)-4-metil-1{[3-(trifluorometil)pirrolidin-1il]carbonil}piperidin-3-il)-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 410.2
84
1-({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)amino]piperidin-1il}carbonil)azetidine-3-carbonitrilo 353.2
85
4-metil-1-({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]piperidin-1il}carbonil)pirrolidina-3-carbonitrilo 381.2
86
imagen51 1-({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)amino]piperidin-1il}carbonil)pirrolidina-3,4-dicarbonitrilo 392.2
87
3-metil-1-({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]piperidin-1il}carbonil)pirrolidina-3-carbonitrilo 381.2
88
imagen52 (3R,4R)-N-(2-cianoetil)-4-metil-3-[metil(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]piperidina-1carboxamida 341.2
E05854854
07-05-2015
(continuada)
5
15
25
35
45
55
Nº de Ej
Estructura Nombre (M+1)
89
4-metoxi-1-({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]piperidin-1il}carbonil)pirrolidina-3-carbonitrilo 397.2
90
imagen53 N-{(3R,4R)-1-[(2R)-2-aminopropanoil]-4metilpiperidin-3-il}-N-metil-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 316.1
91
imagen54 N-[(3R,4R)-1-(aminoacetil)-4-metilpiperidin-3il]-N-metil-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)-amina 302.1
92
1-(2-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)amino]piperidin-1-il}-2oxoetil)piperidina-4-carbonitrilo 395.1
93
imagen55 N-metil-N-[(3R,4R)-4-metil-1-(1,3-tiazol-4ilcarbonil)piperidin-3-il]-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina bis (trifluoroacetato) 356.1
97
imagen56 Metil 3-[({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]piperidina-1il}carbonil)-amino]benzoato 422.1
E05854854
07-05-2015
(continuada)
5
15
25
35
45
55
Nº de Ej
Estructura Nombre (M+1)
98
(3R,4R)-N-(4-trifluorometoxifenil)-4-metil-3[metil-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)amino]piperidina-1-carboxamida 448.1
99
(3R,4R)-N-(4-fluorofenil)-4-metil-3[metil-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)amino]piperidina-1-carboxamida 382.1
100
(3R,4R)-N-(3-fluorofenil)-4-metil-3[metil-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)amino]piperidina-1-carboxamida 382.1
101
imagen57 (3R,4R)-N-(2-fluorofenil)-4-metil-3[metil-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)amino]piperidina-1-carboxamida 382.1
102
(3R,4R)-N-(4-trifluorometilfenil)-4-metil-3[metil-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)amino]piperidina-1-carboxamida 432.1
103
(3R,4R)-N-(2-metoxifenil)-4-metil-3[metil(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)amino]piperidina-1-carboxamida 394.1
E05854854
07-05-2015
(continuada)
5
15
25
35
45
55
Nº de Ej
Estructura Nombre (M+1)
104
(3R,4R)-4-metil-N-(4-metilfenil)-3-[metil(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amino]piperidina-1carboxamida 378.1
105
imagen58 N-metil-N-{(3R,4R)-4-metil-1-[4-(piridin-2-iloxi)fenil]sulfonil-piperidin-3-il}-N-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina 478.1
106
imagen59 N-metil-N-{(3R,4R)-4-metil-1-[4-(1,3-oxazol-5il)fenil]sulfonil-piperidin-3-il}-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 452.1
107
N-metil-N-{(3R,4R)-4-metil-1-[5-(1,3-oxazol-5il)tienil]sulfonil-piperidin-3-il}-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 458.1
108
imagen60 N-metil-N-{(3R,4R)-4-metil-1-[(6-phenoxypiridin-3-il)sulfonil]piperidin-3-il}-N-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina 478.1
E05854854
07-05-2015
(continuada)
5
15
25
35
45
55
Nº de Ej
Estructura Nombre (M+1)
109
N-{(3R,4R)-1-[(2,6-diclorofenil)sulfonil]-4metilpiperidin-3-il}-N-metil-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 453.1
110
imagen61 N-{(3R,4R)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-4metilpiperidin-3-il}-N-metil-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 403.1
111
imagen62 N-{(3R,4R)-1-[(3-fluorofenil)sulfonil]-4metilpiperidin-3-il}-N-metil-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 403.1
112
imagen63 N-{(3R,4R)-1-[(2-fluorofenil)sulfonil]-4metilpiperidin-3-il}-N-metil-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 403.1
113
N-{(3R,4R)-4-metil1-[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil-piperidin-3-il}N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina 453.1
E05854854
07-05-2015
(continuada)
5
15
25
35
45
55
Nº de Ej
Estructura Nombre (M+1)
114
N-{(3R,4R)-4-metil1-[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil-piperidin-3-il}N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina 453.1
115
N-{(3R,4R)-4-metil1-[2-(trifluorometil)fenil]sulfonil-piperidin-3-il}N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina 453.1
116
imagen64 N-{(3R,4R)-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]-4metilpiperidin-3-il}-N-metil-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 415.1
117
imagen65 N-{(3R,4R)-1-[(3-metoxifenil)sulfonil]-4metilpiperidin-3-il}-N-metil-N-(1H-pirrolo [2,3b]piridin-4-il)-amina 415.1
118
N-metil-N-{(3R,4R)-4-metil-1-[(4metilfenil)sulfonil]piperidin-3-il}-N-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina 399.1
E05854854
07-05-2015
(continuada)
5
15
25
35
45
Nº de Ej
Estructura Nombre (M+1)
119
N-metil-N-{(3R,4R)-4-metil-1-[(3metilfenil)sulfonil]piperidin-3-il}-N-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina 399.1
120
N-metil-N-{(3R,4R)-4-metil-1-[(2metilfenil)sulfonil]piperidin-3-il}-N-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina 399.1
121
imagen66 N-{(3R,4R)-1-[(4-clorofenil)sulfonil]-4metilpiperidin-3-il}-N-metil-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 419.1
122
N-{(3R,4R)-1-[(3-clorofenil)sulfonil]-4metilpiperidin-3-il}-N-metil-N-(1H-pirrolo [2,3b]piridin-4-il)-amina 419.1
123
N-{(3R,4R)-1-[(2-clorofenil)sulfonil]-4metilpiperidin-3-il}-N-metil-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 419.1
55
Ejemplo A
Ensayo JAK in vitro
Los compuestos en la presente se probaron para actividad inhibidora de los objetivos Jak de acuerdo con el siguiente ensayo in vitro descrito en Park et al., Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104. Los dominios catalíticos de la Jak1 humana (a.a. 837-1142), Jak2 (a.a. 828-1132) y Jak3 (a.a. 781-1124) con una etiqueta His N-terminal se expresaron usando baculovirus en células de insecto y se purificaron. La actividad catalítica de JAK1, JAK2 o JAK3 se ensayó midiendo la fosforilación de un péptido biotinilado. El péptido fosforilado se detectó por fluorescencia
65 resuelta en tiempo homogéneo (HTRF). Se midieron los IC50 de los compuestos para cada quinasa en las
imagen67
imagen68

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    imagen6
ES05854854.6T 2004-12-22 2005-12-21 Pirrolo[2,3-b]piridina-4-il-aminas y pirrolo[2,3-b]pirimidina-4-il-aminas como inhibidores de la Janus quinasas Expired - Lifetime ES2536331T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63847404P 2004-12-22 2004-12-22
US638474P 2004-12-22
US72628905P 2005-10-13 2005-10-13
US726289P 2005-10-13
PCT/US2005/046207 WO2006069080A2 (en) 2004-12-22 2005-12-21 Pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl-amines and pyrrolo[2m3-b]pyrimidin-4-yl-amines as janus kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2536331T3 true ES2536331T3 (es) 2015-05-22

Family

ID=36602272

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES05854854.6T Expired - Lifetime ES2536331T3 (es) 2004-12-22 2005-12-21 Pirrolo[2,3-b]piridina-4-il-aminas y pirrolo[2,3-b]pirimidina-4-il-aminas como inhibidores de la Janus quinasas
ES13171524.5T Expired - Lifetime ES2666819T3 (es) 2004-12-22 2005-12-21 Pirrolo[2,3-b]piridina-4-il-aminas y pirrolo[2m3-b]pirimidina-4-il-aminas como inhibidores de la Janus quinasas

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13171524.5T Expired - Lifetime ES2666819T3 (es) 2004-12-22 2005-12-21 Pirrolo[2,3-b]piridina-4-il-aminas y pirrolo[2m3-b]pirimidina-4-il-aminas como inhibidores de la Janus quinasas

Country Status (18)

Country Link
US (7) US7335667B2 (es)
EP (2) EP2671882B1 (es)
JP (2) JP5048514B2 (es)
AR (1) AR054416A1 (es)
CA (1) CA2592119C (es)
CY (1) CY1120257T1 (es)
DK (1) DK2671882T3 (es)
ES (2) ES2536331T3 (es)
HR (1) HRP20180578T1 (es)
HU (1) HUE037435T2 (es)
LT (1) LT2671882T (es)
ME (1) ME03017B (es)
PL (1) PL2671882T3 (es)
PT (1) PT2671882T (es)
RS (1) RS57302B1 (es)
SI (1) SI2671882T1 (es)
TW (2) TWI439459B (es)
WO (1) WO2006069080A2 (es)

Families Citing this family (132)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005105814A1 (en) * 2004-04-28 2005-11-10 Incyte Corporation Tetracyclic inhibitors of janus kinases
US7465726B2 (en) 2004-08-02 2008-12-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrrolo[2.3-B]pyridines
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
US7884109B2 (en) 2005-04-05 2011-02-08 Wyeth Llc Purine and imidazopyridine derivatives for immunosuppression
KR20080016659A (ko) * 2005-05-20 2008-02-21 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나제의 억제제로서 유용한 피롤로피리딘
KR20080026654A (ko) * 2005-07-14 2008-03-25 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 헤테로시클릭 야누스 키나제 3 억제제
CN102127078A (zh) * 2005-07-14 2011-07-20 安斯泰来制药株式会社 Janus激酶3的杂环类抑制剂
EP2270014A1 (en) 2005-09-22 2011-01-05 Incyte Corporation Azepine inhibitors of janus kinases
CN103214484B (zh) 2005-12-13 2016-07-06 因塞特控股公司 作为两面神激酶抑制剂的杂芳基取代的吡咯并[2,3-b]吡啶和吡咯并[2,3-b]嘧啶
US7989459B2 (en) 2006-02-17 2011-08-02 Pharmacopeia, Llc Purinones and 1H-imidazopyridinones as PKC-theta inhibitors
CL2007002866A1 (es) 2006-10-04 2008-07-04 Pharmacopeia Inc Compuestos derivados de 6-sustituidos-2-(bencimidazolil) purina y purinona; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, enfermedad inflamatoria, enfermedad mediada por m
CL2007002867A1 (es) 2006-10-04 2008-06-27 Pharmacopeia Inc Compuestos derivados de 2-(bencimidazolil)purina, inhibidores de janus quinasa 3; composicion farmaceutica que los contiene; y su uso para tratar enfermedades autoinmune, inflamatorias, cardiovasculares, rechazo de implante, entre otras.
US7902187B2 (en) 2006-10-04 2011-03-08 Wyeth Llc 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
KR20100014271A (ko) * 2006-11-16 2010-02-10 파마코페이아, 엘엘씨. 면역 억제를 위한 7-치환된 퓨린 유도체
EP2101819B1 (en) 2006-11-20 2013-01-09 President and Fellows of Harvard College Methods, compositions, and kits for treating pain and pruritis
US20100022517A1 (en) * 2006-12-18 2010-01-28 Richards Lori A Ophthalmic formulation of rho kinase inhibitor compound
US8071779B2 (en) * 2006-12-18 2011-12-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Cytoskeletal active rho kinase inhibitor compounds, composition and use
ES2415863T3 (es) 2006-12-22 2013-07-29 Incyte Corporation Heterociclos sustituidos como inhibidores de Janus Quinasas
CA2673683C (en) 2007-01-11 2014-07-29 Critical Outcome Technologies, Inc. Compounds and method for treatment of cancer
TW200900061A (en) * 2007-01-12 2009-01-01 Astellas Pharma Inc Condensed pyridine compound
US8063094B2 (en) 2007-02-08 2011-11-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anti-cytokine heterocyclic compounds
HUE029236T2 (en) 2007-06-13 2017-02-28 Incyte Holdings Corp (R) -3- (4- (7H-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropanenitrile Crystalline salts of Janus kinase inhibitor
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
DE102007027800A1 (de) 2007-06-16 2008-12-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte bicyclische Heteroaryl-Verbindungen und ihre Verwendung
MX2010005300A (es) * 2007-11-16 2010-06-25 Incyte Corp 4-pirazolil-n-arilpirimidin-2-aminas y 4-pirazolil-n-heteroarilpir imidin-2-aminas como inhibidores de cinasas janus.
CA2710039C (en) 2007-12-26 2018-07-03 Critical Outcome Technologies, Inc. Semicarbazones, thiosemicarbazones and related compounds and methods for treatment of cancer
TWI444382B (zh) * 2008-03-11 2014-07-11 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之氮雜環丁烷及環丁烷衍生物
KR20110033223A (ko) * 2008-06-20 2011-03-30 제넨테크, 인크. 트리아졸로피리딘 ｊａｋ 억제제 화합물 및 방법
US20100035875A1 (en) * 2008-06-20 2010-02-11 Bing-Yan Zhu Triazolopyridine jak inhibitor compounds and methods
CA2730890C (en) 2008-07-17 2018-05-15 Critical Outcome Technologies Inc. Thiosemicarbazone inhibitor compounds and cancer treatment methods
EP2324020A2 (en) * 2008-08-01 2011-05-25 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Piperidine derivatives as jak3 inhibitors
HRP20140395T1 (hr) 2008-08-20 2014-06-06 Zoetis Llc SPOJEVI PIROLO[2,3-d]PIRIMIDINA
CL2009001884A1 (es) * 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
PE20211639A1 (es) 2009-01-15 2021-08-24 Incyte Holdings Corp Procesos para preparar inhibidores de jak y compuestos intermediarios relacionado
JP2012517448A (ja) * 2009-02-11 2012-08-02 リアクション バイオロジー コープ． 選択的キナーゼ阻害剤
CA2758359A1 (en) * 2009-04-14 2010-10-21 Astellas Pharma Inc. Fused pyrrolopyridine derivative
EP2432472B1 (en) 2009-05-22 2019-10-02 Incyte Holdings Corporation 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors
MY156727A (en) * 2009-05-22 2016-03-15 Incyte Corp N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
BR112012000422A2 (pt) 2009-07-08 2017-05-09 Leo Pharma As composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para a prevenir tratar ou melhorar doenças do sistema imune
EP2995303A1 (en) 2009-07-10 2016-03-16 President and Fellows of Harvard College Permanently charged sodium and calcium channel blockers as anti-inflammatory agents
TWI466885B (zh) 2009-07-31 2015-01-01 Japan Tobacco Inc 含氮螺環化合物及其醫藥用途
EP2470533A4 (en) 2009-08-24 2013-01-23 Ascepion Pharmaceuticals Inc UREA COMPOUNDS CONTAINING A 5,6-BICYCLIC HETEROARYL GROUP
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
MX2012004180A (es) 2009-10-09 2012-07-17 Incyte Corp Derivados de hidroxil, ceto y glucuronido de 3-(4-7h-pirrolo[2,3-d ]pirimidin-a-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo.
IN2012DN02577A (es) * 2009-10-15 2015-08-28 Pfizer
AU2010339444A1 (en) 2009-12-30 2012-07-19 Arqule, Inc. Substituted pyrrolo-aminopyrimidine compounds
CA2790070C (en) * 2010-02-18 2018-03-06 Incyte Corporation Cyclobutane and methylcyclobutane derivatives as janus kinase inhibitors
WO2011109217A2 (en) * 2010-03-02 2011-09-09 Immunodiagnostics, Inc. Methods of treating or preventing rna polymerase dependent viral disorders by administration of jak2 kinase inhibitors
EP3354652B1 (en) 2010-03-10 2020-05-06 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
CA2794952C (en) 2010-04-01 2018-05-15 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds and method for treatment of hiv
AR084691A1 (es) 2010-05-21 2013-06-05 Incyte Corp Formulacion de uso topico para un inhibidor de jak y metodo para tratar trastorno de la piel
US8937077B2 (en) 2010-10-22 2015-01-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic diamines as janus kinase inhibitors
WO2012068440A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
CA2818542A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
KR20140058402A (ko) 2011-01-07 2014-05-14 레오 파마 에이/에스 단백질 티로신 키나제 억제제로서의 신규한 설파미드 피페라진 유도체 및 이의 약제학적 용도
WO2012112847A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Novartis Pharma Ag mTOR/JAK INHIBITOR COMBINATION THERAPY
CN104610264A (zh) * 2011-04-08 2015-05-13 辉瑞大药厂 结晶和非结晶形式的托法替尼,以及包含托法替尼和渗透增强剂的药物组合物
MY165963A (en) 2011-06-20 2018-05-18 Incyte Holdings Corp Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
CA2844507A1 (en) 2011-08-10 2013-02-14 Novartis Pharma Ag Jak pi3k/mtor combination therapy
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
CA3131037A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Emory University Antiviral jak inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
PL2796460T3 (pl) * 2011-12-21 2018-12-31 Jiangsu Hengrui Medicine Co. Ltd. Sześcioczłonowa pirolowa heteroarylowa pochodna pierścieniowa, sposób jej otrzymywania i zastosowania medyczne
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
SG10201610869TA (en) 2012-06-26 2017-02-27 Del Mar Pharmaceuticals Methods for treating tyrosine-kinase-inhibitor-resistant malignancies in patients with genetic polymorphisms or ahi1 dysregulations or mutations employing dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalacti
JP6359546B2 (ja) 2012-11-01 2018-07-18 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｋ阻害薬としての三環式縮合チオフェン誘導体
TWI761825B (zh) 2012-11-15 2022-04-21 美商英塞特控股公司 盧梭利替尼之緩釋性劑型
WO2014085154A1 (en) 2012-11-27 2014-06-05 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Methods for treating renal disease
US9260426B2 (en) 2012-12-14 2016-02-16 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as salt inducible kinase 2 (SIK2) inhibitors
CN103896946B (zh) * 2012-12-28 2018-04-03 浙江导明医药科技有限公司 用于预防及治疗多种自身免疫疾病的新化合物
EP2945630A4 (en) * 2013-01-16 2016-06-22 Merck Sharp & Dohme 4-FLUORPIPERIDINOREXIN receptor antagonists
EP3290421B1 (en) 2013-02-22 2019-01-02 Pfizer Inc Combination of pyrrolo [2, 3 -d]pyrimidine derivatives with one or more additional agents as inhibitors of janus- related kinases (jak)
MX384910B (es) 2013-03-06 2025-03-14 Incyte Holdings Corp Procesos e intermedios para hacer un inhibidor de jak.
SG11201600815WA (en) 2013-08-07 2016-03-30 Incyte Corp Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor
WO2015027090A1 (en) * 2013-08-22 2015-02-26 Genentech, Inc. Intermediates and processes for preparing compounds
KR102325163B1 (ko) * 2013-08-22 2021-11-11 제넨테크, 인크. 화합물의 제조 방법
ES2654051T3 (es) 2013-12-05 2018-02-12 Pfizer Inc. Pirrolo[2,3-d]pirimidinilo, pirrolo[2,3-b]pirazinilo y pirrolo[2,3-d]piridinil acrilamidas
EP2924026A1 (en) 2014-03-28 2015-09-30 Novartis Tiergesundheit AG Aminosulfonylmethylcyclohexanes as JAK inhibitors
BR112016025427A2 (pt) 2014-04-30 2017-08-15 Incyte Corp processos de preparação de um inibidor de jak1 e formas do mesmo
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
EP3180344B1 (en) 2014-08-12 2019-09-18 Pfizer Inc Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives useful for inhibiting janus kinase
WO2017024037A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 President And Fellows Of Harvard College Charged ion channel blockers and methods for use
KR101771219B1 (ko) 2015-08-21 2017-09-05 양지화학 주식회사 야누스 키나제 1 선택적 억제제 및 그 의약 용도
US10045981B2 (en) 2015-11-24 2018-08-14 Jakpharm, Llc Selective kinase inhibitors
US9630968B1 (en) 2015-12-23 2017-04-25 Arqule, Inc. Tetrahydropyranyl amino-pyrrolopyrimidinone and methods of use thereof
SG11201901197PA (en) 2016-08-24 2019-03-28 Arqule Inc Amino-pyrrolopyrimidinone compounds and methods of use thereof
JP7082120B2 (ja) * 2016-10-21 2022-06-07 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
CN110291090A (zh) * 2017-01-20 2019-09-27 利奥制药有限公司 作为新型jak激酶抑制剂的双环胺
EP3585790A1 (en) * 2017-02-27 2020-01-01 Janssen Pharmaceutica NV [1,2,4]-triazolo [1,5-a]-pyrimidinyl derivatives substituted with piperidine, morpholine or piperazine as oga inhibitors
KR102821964B1 (ko) 2017-11-03 2025-06-19 어클라리스 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 치환된 피롤로피리미딘 jak 억제제 및 이의 제조 및 사용 방법
US10596161B2 (en) 2017-12-08 2020-03-24 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
JP7393348B2 (ja) 2018-01-30 2023-12-06 インサイト・コーポレイション （１－（３－フルオロ－２（トリフルオロメチル）イソニコチニル）ピぺリジン―４－オン）を作製するためのプロセス及び中間体
UA127519C2 (uk) 2018-02-16 2023-09-20 Інсайт Корпорейшн Інгібітори шляху jak1, призначені для лікування порушень, пов'язаних із цитокінами
CN113768934A (zh) 2018-03-30 2021-12-10 因赛特公司 使用jak抑制剂治疗化脓性汗腺炎
JP7565798B2 (ja) 2018-03-30 2024-10-11 インサイト・コーポレイション 炎症性皮膚疾患のバイオマーカー
MX2020010815A (es) 2018-04-13 2020-12-11 Incyte Corp Biomarcadores para enfermedad de injerto contra hospedero.
EP3833350A4 (en) 2018-08-10 2022-05-18 Aclaris Therapeutics, Inc. Pyrrolopyrimidine itk inhibitors
EA202191170A1 (ru) 2018-10-31 2021-07-27 Инсайт Корпорейшн Комбинированная терапия для лечения гематологических заболеваний
ES2974634T3 (es) 2018-12-21 2024-06-28 Celgene Corp Inhibidores de tienopiridinas de RIPK2
NL2022471B1 (en) 2019-01-29 2020-08-18 Vationpharma B V Solid state forms of oclacitinib
US10780083B1 (en) 2019-03-11 2020-09-22 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
EP3937945A4 (en) 2019-03-11 2023-01-04 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
MA55307A (fr) 2019-03-11 2022-01-19 Nocion Therapeutics Inc Bloqueurs de canaux ioniques chargés et procédés d'utilisation
BR112021017809A2 (pt) 2019-03-11 2021-11-23 Nocion Therapeutics Inc Bloqueadores de canais iônicos substituídos por éster e métodos para uso
US10786485B1 (en) 2019-03-11 2020-09-29 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
EP3942045A1 (en) 2019-03-21 2022-01-26 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
US11420966B2 (en) 2019-05-02 2022-08-23 Aclaris Therapeutics, Inc. Substituted pyrrolopyridines as JAK inhibitors
WO2021022178A1 (en) * 2019-07-31 2021-02-04 Aclaris Therapeutics, Inc. Substituted sulfonamide pyrrolopyridines as jak inhibitors
JP2022549506A (ja) 2019-09-27 2022-11-25 ディスク・メディシン・インコーポレイテッド 骨髄線維症および関連状態を処置するための方法
EP4041204A1 (en) 2019-10-10 2022-08-17 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
US12360120B2 (en) 2019-10-10 2025-07-15 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
WO2021091585A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
US10933055B1 (en) 2019-11-06 2021-03-02 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
EP4054579A1 (en) 2019-11-08 2022-09-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
BR112022009710A2 (pt) 2019-11-22 2022-08-09 Incyte Corp Terapia de combinação compreendendo um inibidor de alk2 e um inibidor de jak2
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
JP7708777B2 (ja) 2020-03-11 2025-07-15 ノシオン セラピューティクス，インコーポレイテッド 荷電したイオンチャンネル遮断薬および使用方法
US12162851B2 (en) 2020-03-11 2024-12-10 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
KR20230012539A (ko) 2020-05-13 2023-01-26 디스크 메디슨, 인크. 골수섬유증을 치료하기 위한 항-헤모주벨린 (hjv) 항체
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
WO2022040172A1 (en) 2020-08-18 2022-02-24 Incyte Corporation Process and intermediates for preparing a jak1 inhibitor
CR20230129A (es) 2020-08-18 2023-07-13 Incyte Corp Proceso e intermediarios para preparar un inhibidor de jak
WO2022053931A1 (en) 2020-09-08 2022-03-17 Galderma Holding SA Novel jak inhibitor compounds, method for synthesizing same and use thereof
JP2023544495A (ja) * 2020-09-11 2023-10-24 ガルデルマ ホールディング エスエー 新規ｊａｋ阻害剤化合物、その合成方法、及びその使用
JP2023552452A (ja) 2020-12-08 2023-12-15 インサイト・コーポレイション 白斑治療用のｊａｋ１経路阻害薬
EP4308568A1 (en) * 2021-03-15 2024-01-24 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Heterocyclic derivatives as janus kinase inhibitors
EP4696710A3 (en) 2021-05-03 2026-05-06 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of prurigo nodularis
WO2023283345A1 (en) 2021-07-07 2023-01-12 Incyte Corporation Anti-b7-h4 antibodies and uses thereof
CA3226714A1 (en) 2021-07-12 2023-01-19 Incyte Corporation Process and intermediates for preparing baricitinib
CR20240277A (es) 2021-12-08 2024-08-07 Incyte Corp Anticuerpos anti-calreticulina (calr) mutante y usos de estos
WO2024186610A1 (en) 2023-03-06 2024-09-12 Zoetis Services Llc Topical compositions containing a janus kinase inhibitor
WO2025096716A1 (en) 2023-11-01 2025-05-08 Incyte Corporation Anti-mutant calreticulin (calr) antibody-drug conjugates and uses thereof

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3036390A1 (de) * 1980-09-26 1982-05-13 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Neue pyrrolo-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von biologischen wirkstoffen
ATE194977T1 (de) * 1991-09-06 2000-08-15 Yoshitomi Pharmaceutical 4-amino(alkyl)cyclohexan-1-carboxamidverbindung n und ihre verwendung
NZ334613A (en) * 1996-08-12 2002-02-01 Welfide Corp Pharmaceutical agents comprising Rho kinase inhibitor
JPH11130751A (ja) * 1997-10-30 1999-05-18 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd アミド化合物およびそれらの酸付加塩の標識化合物
KR20010052570A (ko) 1998-06-04 2001-06-25 스티븐 에프. 웨인스톡 세포 유착을 억제하는 소염성 화합물
US6232320B1 (en) * 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
PL198640B1 (pl) * 1998-06-19 2008-07-31 Pfizer Prod Inc Związki pirolo[2,3-d]pirymidynowe, środek farmaceutyczny i zastosowanie tych związków
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
US6080747A (en) 1999-03-05 2000-06-27 Hughes Institute JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders
EA006227B1 (ru) * 1999-12-10 2005-10-27 Пфайзер Продактс Инк. СОЕДИНЕНИЯ ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА
EP1990343B1 (en) * 1999-12-24 2012-04-04 Aventis Pharma Limited Azaindoles
US6335342B1 (en) * 2000-06-19 2002-01-01 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
CA2413313C (en) * 2000-06-23 2011-06-14 Mitsubishi Pharma Corporation Antitumor effect potentiators
EA006153B1 (ru) * 2000-06-26 2005-10-27 Пфайзер Продактс Инк. СОЕДИНЕНИЯ ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИММУНОДЕПРЕССАНТОВ
EP1363702A4 (en) 2001-01-30 2007-08-22 Cytopia Pty Ltd PROCESS FOR INHIBITING KINASES
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
GB0115109D0 (en) * 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
PY0228255A (es) 2001-12-06 2004-06-01 Pfizer Prod Inc Compuestos cristalinos novedosos
NZ537155A (en) 2002-05-23 2006-09-29 Cytopia Pty Ltd Protein kinase inhibitors
AU2003276591A1 (en) 2002-11-26 2004-06-18 Pfizer Products Inc. Method of treatment of transplant rejection
SE0301372D0 (sv) * 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301373D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
CA2545192A1 (en) 2003-11-25 2005-06-09 Pfizer Products Inc. Method of treatment of atherosclerosis
CA2549485A1 (en) 2003-12-17 2005-07-07 Pfizer Products Inc. Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds for treating transplant rejection
US20050187389A1 (en) * 2004-01-13 2005-08-25 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
WO2005105814A1 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Incyte Corporation Tetracyclic inhibitors of janus kinases
MXPA06012663A (es) 2004-05-03 2007-01-16 Novartis Ag Combinaciones que comprenden un agonista del receptor s1p y un inhibidor de quinasa jak3.
WO2006013114A1 (en) 2004-08-06 2006-02-09 Develogen Aktiengesellschaft Use of a timp-2 secreted protein product for preventing and treating pancreatic diseases and/or obesity and/or metabolic syndrome
KR20070085433A (ko) 2004-11-24 2007-08-27 노파르티스 아게 Ｊａｋ 저해제들과 ｂｃｒ-ａｂｌ, ｆｌｔ-3, ｆａｋ 또는ｒａｆ 키나제 저해제들 중 하나 이상의 조합물
AR054416A1 (es) * 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
CN103214484B (zh) 2005-12-13 2016-07-06 因塞特控股公司 作为两面神激酶抑制剂的杂芳基取代的吡咯并[2,3-b]吡啶和吡咯并[2,3-b]嘧啶

Also Published As

Publication number Publication date
US8741895B2 (en) 2014-06-03
JP2012140469A (ja) 2012-07-26
SI2671882T1 (en) 2018-06-29
CA2592119C (en) 2014-07-15
US9090611B2 (en) 2015-07-28
US8053433B2 (en) 2011-11-08
TW201414732A (zh) 2014-04-16
TW200634010A (en) 2006-10-01
US20110086835A1 (en) 2011-04-14
US9879010B2 (en) 2018-01-30
WO2006069080A2 (en) 2006-06-29
CY1120257T1 (el) 2019-07-10
EP1828181A4 (en) 2010-08-25
US7335667B2 (en) 2008-02-26
US20060183906A1 (en) 2006-08-17
CA2592119A1 (en) 2006-06-29
EP2671882A1 (en) 2013-12-11
EP2671882B1 (en) 2018-02-21
PL2671882T3 (pl) 2018-08-31
AR054416A1 (es) 2007-06-27
US20120014989A1 (en) 2012-01-19
HRP20180578T1 (hr) 2018-06-29
JP2008525463A (ja) 2008-07-17
US8445488B2 (en) 2013-05-21
EP1828181B1 (en) 2015-02-18
US9580419B2 (en) 2017-02-28
US20150315185A1 (en) 2015-11-05
LT2671882T (lt) 2018-06-25
ES2666819T3 (es) 2018-05-08
HK1108443A1 (en) 2008-05-09
WO2006069080A3 (en) 2007-07-05
US20140228346A1 (en) 2014-08-14
RS57302B1 (sr) 2018-08-31
DK2671882T3 (en) 2018-03-26
US20130296299A1 (en) 2013-11-07
HUE037435T2 (hu) 2018-08-28
JP5970676B2 (ja) 2016-08-17
JP5048514B2 (ja) 2012-10-17
EP1828181A2 (en) 2007-09-05
PT2671882T (pt) 2018-04-20
US20170349579A1 (en) 2017-12-07
TWI439459B (zh) 2014-06-01
ME03017B (me) 2018-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2666819T3 (es) Pirrolo[2,3-b]piridina-4-il-aminas y pirrolo[2m3-b]pirimidina-4-il-aminas como inhibidores de la Janus quinasas
ES2367416T3 (es) Derivados de pirrolo-pirazol sustituidos como inhibidores de quinasas.
JP5978317B2 (ja) 新規なインドリジン化合物、それらの調製方法及びそれらを含有する医薬組成物
JP6162904B2 (ja) 新規複素環式化合物
JP7090610B2 (ja) Ｒｈｏキナーゼ阻害剤としての二環式ジヒドロピリミジンカルボキサミド誘導体
JP2019516731A (ja) 第三級アミド基を有するベンズアゼピンジカルボキサミド化合物
SK5402003A3 (en) Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
CN110746424A (zh) Mk2抑制剂和其用途
EP3402789B1 (en) Isoquinolones as btk inhibitors
JP2008520749A (ja) 新規二環式ヘテロ環化合物、その調製のためのプロセス、およびその新規二環式ヘテロ環化合物を含む組成物
JP2021518379A (ja) Ｊａｋ阻害剤
CN114292274B (zh) 作为JAK激酶抑制剂的吡咯并[2,3-d]嘧啶类衍生物及制备方法和用途
CN109867667A (zh) 含有吡啶并嘧啶结构的parp和pi3k双靶点抑制剂
CN118302418A (zh) 一种芳杂环类化合物及其应用
조지연 Design, synthesis and evaluation of substituted N-methyl-N-(pyrrolidin-3-yl)-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-4-amines as JAK1-selective inhibitors for the treatment of rheumatoid arthritis
CN118852177A (zh) 含有螺环的化合物
CN116496283A (zh) 五氮杂苊类化合物、制备方法、药物组合物和应用
UA74024C2 (en) A method for the treatment of states caused by ??38-kinases, and pyrrolotriazine compounds suitable for use as kinases inhibitors
HK1108443B (en) Pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl-amines and pyrrolo[2m3-b]pyrimidin-4-yl-amines as janus kinase inhibitors
TH55707A (th) สารประกอบเฮเทอโรไซคลิค ไดไฮโดรพิริมิดีน
KR20160095167A (ko) 헤테로환형 화합물
HK40012561B (en) Heteroaryl compounds and their use as mer inhibitors
ZA200303786B (en) Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors.