ES2536331T3 - Pirrolo[2,3-b]piridina-4-il-aminas y pirrolo[2,3-b]pirimidina-4-il-aminas como inhibidores de la Janus quinasas - Google Patents

Pirrolo[2,3-b]piridina-4-il-aminas y pirrolo[2,3-b]pirimidina-4-il-aminas como inhibidores de la Janus quinasas

Info

Publication number
ES2536331T3
ES2536331T3 ES05854854.6T ES05854854T ES2536331T3 ES 2536331 T3 ES2536331 T3 ES 2536331T3 ES 05854854 T ES05854854 T ES 05854854T ES 2536331 T3 ES2536331 T3 ES 2536331T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
methyl
nrc
pyrrolo
pyridin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES05854854.6T
Other languages
English (en)
Inventor
James D. Rodgers
Heisheng Wang
Andrew P. Combs
Richard B. Sparks
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Incyte Corp
Original Assignee
Incyte Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36602272&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2536331(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Incyte Corp filed Critical Incyte Corp
Application granted granted Critical
Publication of ES2536331T3 publication Critical patent/ES2536331T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Un compuestos de Fórmula I-A:**Fórmula** o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 es H; R2 es H; R3 es H; R4 es metilo; W2 es SO2, CO, COO, C(S)NR12 o CONR12; R7 es halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, CN, NO2 ORa", SRa", C(O)Rb", C(O)NRc"Rd", C(O)ORa", OC(O)Rb", OC(O)NRc"Rd, NRc"Rd", NRc"C(O)Rd", NRc"C(O)ORa", S(O)Rb", S(O)NRc"Rd", S(O)2Rb", S(O)2NRc"Rd, -(alquilo C1-6)-CN, -(alquilo C1-6)-NO2, -(alquilo C1-6) -ORa", -(alquilo C1-6)- SRa", -(alquilo C1-6)-C(O)Rb", -(alquilo C1-6)-C(O)NRcRd", -(alquilo C1-6)-C(O)ORa", -(alquilo C1-6)-OC(O)Rb"35 , - (alquilo C1-6)-OC(O)NRc"Rd", -(alquilo C1-6)-NRc"Rd", -(alquilo C1-6)-NRc"C(O)Rd", -(alquilo C1-6)-NRc"C(O)ORa", -( alquilo C1-6)-S(O)Rb", -(alquilo C1-6)-S(O)NRc"Rd", -(alquilo C1-6)-S(O)2Rb", o -(alquilo C1-6) -S(O)2NRc"Rd"; R12 es H o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de OH, CN, NO2, amino, (alquilo C1-4)amino, (dialquilo C2-8)amino, haloalquilo C1-6, acilo C1-6, aciloxi C1-6, acilamino C1-6, - (alquilo C1-6)-CN y -(alquilo C1-6)-NO2; R13 es halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, CN, NO2, ORa", SRa", C(O)Rb", C(O)NRc"Rd", C(O)ORa", OC(O)Rb", OC(O)NRc"Rd", NRc"Rd", NRc"C(O)Rd", NRc"C(O)ORa", S(O)Rb", S(O)NRc"Rd", S(O)2Rb", S(O)2NRc"Rd, (alquilo C1-6)-CN, -(alquilo C1-6)-NO2, -(alquilo C1-6) -ORa", -(alquilo C1-6)- SRa", -(alquilo C1-6)-C(O)Rb", -(alquilo C1-6)-C(O)NRc"Rd", -(alquilo C1-6)-C(O)ORa", -(alquilo C1-6)-OC(O)Rb" , - (alquilo C1-6)-OC(O)NRc"Rd", -(alquilo C1-6)-NRc"Rd", -(alquilo C1-6)-NRc"C(O)Rd", -(alquilo C1-6)-NRc"C(O)ORa", - (alquilo C1-6)-S(O)Rb", -(alquilo C1-6)-S(O)NRc"Rd", -(alquilo C1-6)-S(O)2Rb", o -(alquilo C1-6) -S(O)2NRc"Rd, en donde cada uno de dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente de: alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, CN, NO2, ORa", SRa", C(O)Rb", C(O)NRc"Rd", C(O)ORa", OC(O)Rb", OC(O)NRc"Rd", NRc"Rd", NRc"C(O)Rd", NRc"C(O)ORa", S(O)Rb", S(O)NRc"Rd", S(O)2Rb", S(O)2NRc"Rd, (alquilo C1-6)-CN, -(alquilo C1-6)-NO2, -(alquilo C1-6) -ORa", -(alquilo C1-6)- SRa", -(alquilo C1-6)-C(O)Rb", -(alquilo C1-6)-C(O)NRc"Rd", -(alquilo C1-6)-C(O)ORa", -(alquilo C1-6)-OC(O)Rb" , - (alquilo C1-6)-OC(O)NRc"Rd", -(alquilo C1-6)-NRc"Rd", -(alquilo C1-6)-NRc"C(O)Rd", -(alquilo C1-6)-NRc"C(O)ORa", - (alquilo C1-6)-S(O)Rb", -(alquilo C1-6)-S(O)NRc"Rd", -(alquilo C1-6)-S(O)2Rb", o -(alquilo C1-6) -S(O)2NRc"Rd; Ra" son cada uno independientemente H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; Rb" son cada uno independientemente H, alquilo C1-6, haloalquilo C2-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; Rc" y Rd" son cada uno independientemente, H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquenilo, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, o cicloalquilalquilo; o Rc" y Rd" junto con el átomo N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4-, 5-, 6- ó 7- miembros; y en donde t es 0, 1 ó 2.

Description

imagen1
15
25
35
45
55
Pirrolo[2,3-b]piridina-4-il-aminas y pirrolo[2,3-b]pirimidina-4-il-aminas como inhibidores de la Janus quinasas
Descripción
CAMPO DE LA INVENCION
La presente invención proporciona pirrolo[2,3-b]piridina-4-il aminas y pirrolo[2,3-b]pirimidina-4-il aminas que modulan la actividad de las Janus quinasas y son útiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad de las Janus quinasas incluyendo, por ejemplo, enfermedades relacionadas con la inmunidad, trastornos de la piel y cáncer.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
El sistema inmune responde a lesiones y amenazas de patógenos. Las citoquinas son polipéptidos o glicoproteínas de bajo peso molecular que estimulan las respuestas biológicas en virtualmente todos los tipos de células. Por ejemplo, las citoquinas regulan muchas de las vías implicadas en la respuesta inflamatoria del huésped a la sepsis. Las citoquinas influyen en la diferenciación, proliferación y activación celular, y pueden modular tanto las respuestas proinflamatorias como las antiinflamatorias para permitir al huésped reaccionar apropiadamente a los patógenos.
El enlace de una citoquina a su receptor de superficie celular inicia cascadas de señalización intracelular que transducen la señal extracelular al núcleo, llevando finalmente a cambios en la expresión génica. La vía que involucra la familia de Janus quinasas de proteínas tirosina quinasas (JAKs) y Transductores de Señal y Activadores de Transcripción (STATs) está implicada en la señalización de un amplio intervalo de citoquinas. Generalmente, los receptores de citoquinas no tienen actividad de tirosina quinasa intrínseca, y por lo tanto requieren quinasas asociadas a receptores para propagar la cascada de fosforilación. Las JAKs cumplen esta función. Las citoquinas enlazan con sus receptores, provocando la dimerización del receptor, y esto permite a las JAKs fosforilar entre sí así como a los motivos de tirosina específicos dentro de los receptores de citoquina. Los STATs que reconocen estos motivos de fosfotirosina son reclutados al receptor, y son entonces ellos mismos activados por un evento de fosforilación de tirosina dependiente de las JAKs. En el momento de la activación, los STATs disocian de los receptores, dimerizan y translocan al núcleo para enlazar con sitios de ADN específicos y alterar la transcripción (Scott, M. J., C. J. Godshall, et al. (2002). "Jaks, STATs, Cytokines, and Sepsis." Clin Diagn Lab Immunol 9(6): 11539).
La familia JAK juega un papel en la regulación dependiente de la citoquina de la proliferación y función de células implicadas en la respuesta inmune. Actualmente, hay cuatro miembros de la familia JAK mamíferos conocidos: JAK1 (también conocida como Janus quinasa-1), JAK2 (también conocida como Janus quinasa-2), JAK3 (también conocida como Janus quinasa, leucocito; JAKL; L-JAK y Janus quinasa-3) y TYK2 (también conocida como proteína-tirosina quinasa 2). Las proteínas JAK varían en tamaño de 120 a 140 kDA y comprenden siete dominios de homología JAL (JH) conservados; uno de estos es un dominio de quinasa catalítico funcional, y el otro es un dominio de pseudoquinasa que sirve potencialmente como una función reguladora y/o sirve como un sitio de acoplamiento para STATs (Scott, Godshall et al. 2002, supra).
Mientras que la JAK1, JAK2 y TYK2 se expresan de forma ubicua, la JAK3 se informa que se expresa preferiblemente en células asesinas naturales (NK) y células T no en reposo, sugiriendo un papel en la activación linfoide (Kawamura, M., D. W. McVicar, et al. (1994). "Molecular cloning of L-JAK, a Janus family protein-tyrosine kinase expressed in natural killer cells and activated leukocytes." Proc Natl Acad Sci U S A 91(14): 6374-8).
Las respuestas inmunes e inflamatorias estimuladas por citoquinas no sólo contribuyen a la defensa del huésped normal, también juegan papeles en la patogénesis de enfermedades: patologías como la inmunodeficiencia combinada grave (SCID) surge de la hipoactividad y la supresión del sistema inmune, y una respuesta inmune/inflamatoria hiperactiva o inapropiada contribuye a la patología de enfermedades autoinmunes como artritis reumatoide y psoriásica, asma y lupus eritematoso sistémico, así como enfermedades como esclerodermia y osteoartritis (Ortmann, R. A., T. Cheng, et al. (2000). "Janus kinases and signal transducers and activators of transcription: their roles in cytokine signaling, development and immunoregulation." Arthritis Res 2(1): 16-32). Además, los síndromes con una presentación mixta de enfermedad autoinmune e inmunodeficiencia son bastante comunes (Candotti, F., L. Notarangelo, et al. (2002). "Molecular aspects of primary immunodeficiencies: lessons from cytokine and other signaling pathways." J Clin Invest 109(10): 1261-9). Así, los agentes terapéuticos están dirigidos típicamente al aumento o supresión de las vías inmunes e inflamatorias, como corresponde.
Las deficiencias en la expresión de los miembros de la familia JAK están asociados con estados de enfermedad. Los ratones Jak1-/-son retrasados al nacer, no amamantan y mueren en el período perinatal Rodig, S. J., M. A. Meraz, et al. (1998). "Disruption of the Jak1 gene demonstrates obligatory and nonredundant roles of the Jaks in cytokine-induced biologic responses." Cell 93(3): 373-83). Los embriones de ratón Jak2-/-son anémicos y
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
imagen7
imagen8
imagen9
imagen10
imagen11
E05854854
07-05-2015
espectroscopia de resonancia magnética nuclear (por ejemplo, 1H o 13C) espectroscopia infrarroja, espectrofotometría (por ejemplo, visible UV) o espectrometría de masas, o por cromatografía como cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) o cromatografía de capa fina.
5 Los compuestos de la invención pueden prepararse de acuerdo con numerosas rutas preparatorias conocidas en la bibliografía. Los métodos sintéticos ejemplares para preparar compuestos de la invención se proporcionan en los siguientes Esquemas.
El Esquema 1 muestra una síntesis ejemplar de compuestos de la invención comenzando con pirrolo[2,3b]piridinas 1-1 de las que el análogo N-oxo (1-2) se hace por tratamiento con un oxidante como m-CPBA. El N-óxido 1-2 puede ser halogenado con un agente de halogenación como MeSO2Cl, para formar un compuesto 4-halo 1-3 (Y es halo como Cl). Los compuestos 4-amino de la invención (1-4) pueden generarse por tratamiento de 1-3 con una amina apropiada (NHR4R5), opcionalmente en presencia de calor. En algunas situaciones, la pirrolo amina de 1-3 puede ser protegida con un grupo protector amino adecuado antes de la reacción con NHR4R5, y el grupo protector
15 amino puede ser eliminado después de la reacción con NHR4R5.
imagen12
El Esquema 2 proporciona una síntesis ejemplar de compuestos de la invención donde R5 es piperidin-3-il. Un compuesto de 4-cloro 2-1 (en donde el grupo pirrolo amina puede ser opcionalmente protegido por un grupo protector amino apropiado; en casos donde el grupo pirrolo amina está protegido, el grupo protector puede ser eliminado en una etapa posterior), puede ser tratado con una piperidina protegida 2-2 para formar un compuesto de
45 4-piperidina 2-3. El grupo protector en el átomo N en la fracción de piperidina de 2-3 puede ser eliminado por métodos rutinarios (por ejemplo hidrogenación en presencia de un catalizador Pd y HCl para eliminar el grupo protector de bencilo) para formar un compuesto 2-4. La alquilación o acilación del átomo N en la fracción de piperidina de 2-4 con un reactivo como R6-X, donde X es un grupo saliente como halo, hidroxilo, mesilato, tosilato, etc., proporciona un compuesto 2-5 de la invención. Por ejemplo, R6-X puede ser un ácido carboxílico, cloruro de ácido, cloruro de alquilo/arilo sulfonilo, haloalcano, etc.
55
E05854854
07-05-2015
imagen13
Los métodos para preparar pirrolo[2,3-d]pirimidinas de acuerdo con la invención se presentan en la WO01/42246, WO 02/00661 y WO 03/48162.
Métodos
35 Los compuestos de la invención pueden modular la actividad de una o más Janus quinasas (JAKs). El término "modular" se pretende que se refiera a una capacidad para aumentar o disminuir la actividad de uno o más miembros de la familia JAK de quinasas. Por lo tanto, los compuestos de la invención pueden usarse en métodos para modular una JAK poniendo en contacto la JAK con uno cualquiera o más de los compuestos o composiciones descritos en la presente. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención pueden actuar como inhibidores de uno o más JAKs. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención pueden actuar para estimular la actividad de uno o más JAKs. En realizaciones adicionales, los compuestos de la invención pueden usarse para modular la actividad de una JAK en un individuo con necesidad de modulación del receptor administrando una cantidad moduladora de un compuesto de la invención.
45 Las JAKs a las que los presentes compuestos enlazan y/o modulan incluyen cualquier miembro de la familia JAK. en algunas realizaciones, la JAK es JAK1, JAK2, JAK3 o TYK2. En algunas realizaciones, la JAK es JAK1 o JAK2. En algunas realizaciones, la JAK es JAK2.
Los compuestos de la invención pueden ser selectivos. Po 2selectivo" se entiende que el compuesto enlaza con o inhibe una Jak con afinidad o potencia mayor, respectivamente, en comparación con al menos una otra JAK. En algunas realizaciones, los compuestos de la invención son inhibidores selectivos de JAK1 o JAK2 sobre JAK3 y/o TYK2. En algunas realizaciones, los compuestos de la invención son inhibidores selectivos de JAK2 (por ejemplo, sobre JAK1, JAK3 y TYK2). Sin desear estar ligados por la teoría, debido a que los inhibidores de la JAK3 pueden llevar a efectos inmunosupresores, un compuesto que es selectivo para JAK2 sobre JAK3 y que es útil en el
55 tratamiento del cáncer (como mieloma múltiple, por ejemplo) puede ofrecer la ventaja adicional de tener menores efectos secundarios inmunosupresores. La selectividad puede ser al menos alrededor de 5 veces, 10 veces, al menos alrededor de 20 veces, al menos alrededor de 50 veces, al menos alrededor de 100 veces, al menos alrededor de 200 veces, al menos alrededor de 500 veces o al menos alrededor de 1000 veces. La selectividad puede ser medida por métodos rutinarios de la técnica. En algunas realizaciones, la selectividad se puede probar en el Km de cada enzima. En algunas realizaciones, la selectividad de los compuestos de la invención para la JAK2 sobre la JAK3 puede determinarse por la concentración de ATP celular.
Otro aspecto de la presente invención corresponde a los compuestos para su uso en métodos para tratar una enfermedad o trastorno asociado con JAK en un individuo (por ejemplo paciente) administrando al individuo con 65 necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva o dosis de un compuesto de la presente
imagen14
imagen15
imagen16
imagen17
imagen18
imagen19
E05854854
07-05-2015
5
imagen20
Una mezcla desgasificada de (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetlpiperidin-3-amina (0,210 g, 0,000962 mol), 4
cloro-1-[2-(trimetilsilil)ethoxi]methil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,29 g, 0,0010 mol),
tris(dibencilideneacetona)dipaladio(0) (0,088 g, 0,00096 mol), 0,049 M de tri-terc-butilfosfina en tolueno (1,0 ml) y
15 terc-butóxido de sodio (0,139 g, 0,00144 mol) en tolueno ( 3ml, 0,03 mol) se calentó a 70º C durante 5 horas. Después de que la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente (rt), se añadieron acetato de etilo y agua. Se filtró la suspensión resultante. La fase acuosa se eliminó y la fase orgánica restante se lavo con NaCl saturado, se secó y se concentró al vacío para dar 540 mg de aceite naranja. El producto bruto se sometió a cromatografía usando un 35% de acetato de etilo /hex para dar 280 mg de aceite naranja (~1:1 dos isómeros). La mezcla se sometió a cromatografía de nuevo con un 35% de acetato de etilo/hex varias veces para separar 44 mg del material de R1 más alto. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.15 (1H, d); 7.38 (5H, m); 7.18 (1H, d); 6.6 (1H, d); 6.3 (1H, d); 5.7 (2H, s); 4.58 (1H, t); 3.6 (4H, m); 3.38 (3H, s); 2.86 (1H, br); 2.79 (1H, br); 2.6 (1H, br); 2.55 (1H, br); 2.4 (1H, br); 1.95 (1H, br); 1.77 (1H, br); 1.02 (3H, d); 0.99 (2H, t); 0 (9H, s). MS (M+H)+: 465.
25
Paso 3: N-[(3R,4R)-1-bencil-4-metilpiperidin-3-il]-N-metil-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)-amina
35
imagen21
Se agitó durante la noche una solución de N-[(3R,4R)-1-bencil-4-metilpiperidin-3-il]-N-metil-1-[2(trimetilsilil)etoxi]metil-N-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-yl)-amina (0,065 g, 0,00014 mol) en ácido trifluoroacético (0,6 ml, 0,008 mol) y cloruro de metilemo (3 ml, 0,05 mol). El volumen del solvente se redujo por roto-vap 3x sometido a azeotrópico con MeOH. El aceite naranja resultante se agitó en metanol (1,5 ml, 0,037 mol) y 1,00 M de hidróxido de sodio en agua (0,5 ml) durante la noche. Los solventes se eliminaron al vacío y el sólido restante se agitó en acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavo con NaCl saturado y el solvente se eliminó al vacío para dar 37 mg de un
45 aceite naranja. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.0 (1H, d); 7.38 (5H, m); 7.1 (1H, d); 6.75 (1H, d); 6.2 (1H, d); 4.58 (1H, t); 3.55 (2H, m); 3.3 (3H, s); 2.8 (1H, br); 2.7 (1H, br); 2.55 (1H, br); 2.45 (1H, br); 2.32 (1H, br); 1.9 (1H, br); 1.65 (1H, br); 1.02 (3H, d). MS (M+H)+: 335.
Paso 4: N-metil-N-[(3R,4R)-4-metilpiperidin-3-il]-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina
55
imagen22
imagen23
E05854854
07-05-2015
Tabla 1
5
15
25
35
45
55
Nº de Ej
Estructura Nombre (M+1)
3
imagen24 N-metil-N-[(3R,4R)-4-metil1-(fenilsulfonil)piperidin-3-il]-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 385.2
4
N-[(3R,4R)-1-(metoxiacetil)-4-metilpiperidin-3-il]N-metil-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)-amina 316.2
5
(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)amino]-N-fenilpiperidina-1carboxamida 364.2
6
(3R,4R)-N-benzil-4-metil-3-[metil(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]piperidina-1carboxamida 378.2
7
(3R,4R)-N-etil-4-metil-3-[metil(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]piperidina-1carboxamida 316.2
8
imagen25 (3R,4R)-N-isopropil-4-metil-3-[metil(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]piperidina-1carboxamida 330.2
E05854854
07-05-2015
(continuada)
5
15
25
35
45
55
Nº de Ej
Estructura Nombre (M+1)
9
N-[(3R,4R)-1-isobutiril-4-metilpiperidin-3-il]-N-metilN-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina 315.2
10
imagen26 N-metil-N-[(3R,4R)-4-metil-1-(morfolin-4ilcarbonil)piperidin-3-il]-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 358.2
11
N-[(3R,4R)-1-acetil-4-metilpiperidin-3-il]-Nmetil-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina 287.2
12
N-metil-N-[(3R,4R)-4-metil-1-(3-metilbutanoil)piperidin-3-il]-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 329.2
13
imagen27 N-[(3R,4R)-1-benzoil-4-metilpiperidin-3-il]-Nmetil-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina 349.2
14
(3R,4R)-N,N,4-trimetil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)amino]piperidina-1-carboxamida 316.2
E05854854
07-05-2015
(continuada)
5
15
25
35
45
55
Nº de Ej
Estructura Nombre (M+1)
15
4-({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)amino]piperidin-1il}carbonil)benzonitrilo 374.2
16
N-[(3R,4R)-1-(ciclopropilcarbonil)-4metilpiperidin-3-il]-N-metil-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 313.2
17
N-[(3R,4R)-1-isonicotinoil-4-metilpiperidin-3-il]-Nmetil-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)-amina 350.2
18
imagen28 N-{(3R,4R)-1-[(1-acetilpiperidin-4-il)carbonil]-4metilpiperidin-3-il}-N-metil-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 398.2
19
Fenil (3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)amino]piperidina-1-carboxilato 365.2
20
imagen29 Metil (3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)amino]piperidina-1-carboxilato 303.2
E05854854
07-05-2015
(continuada)
5
15
25
35
45
55
Nº de Ej
Estructura Nombre (M+1)
21
N-metil-N-[(3R,4R)-4-metil1-(trifluoroacetil)piperidin-3-il]-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 341.2
22
imagen30 N-[(3R,4R)-1-(2-furoil)4-metilpiperidin-3-il]-Nmetil-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina 339.2
23
(3R,4R)-N-(4-cianofenil)-4-metil-3[metil(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)amino]piperidina-1-carboxamida 389.2
24
imagen31 (3R,4R)-N-(3-cianofenil)-4-metil-3[metil(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)amino]piperidina-1-carboxamida 389.2
25
(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)amino]-N-(2-feniletil)piperidina-1-carboxamida 392.2
26
imagen32 (3R,4R)-N-(2-furilmetil)-4-metil-3-[metil(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]piperidina-1carboxamida 368.2
E05854854
07-05-2015
(continuada)
5
15
25
35
45
55
Nº de Ej
Estructura Nombre (M+1)
27
N-metil-N-[(3R,4R)-4-metil1-(propilsulfonil)piperidin-3-il]-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 351.2
28
imagen33 N-[(3R,4R)-1-(isopropilsulfonil)-4-metilpiperidin-3il]-N-metil-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)-amina 351.2
29
4-({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)amino]piperidin-1-il} sulfonil)benzonitrilo 410.2
30
2-({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)amino]piperidin-1-il} sulfonil)benzonitrilo 410.2
31
imagen34 N-metil-N-[(3R,4R)-4-metil1-(metilsulfonil)piperidin-3-il]-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 323.2
32
N-metil-N-{(3R,4R)-4-metil-1-[(trifluorometil)sulfonil]piperidin-3-il}-N-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina 377.2
E05854854
07-05-2015
(continuada)
5
15
25
35
45
55
Nº de Ej
Estructura Nombre (M+1)
33
N-metil-N-[(3R,4R)-4-metil-1-(piridin-3ilsulfonil)piperidin-3-il]-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 386.2
34
2-fluoro-5-({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]piperidin-1il}sulfonil)benzonitrilo 428.2
35
N-metil-N-[(3R,4R)-4-metil-1-(3-piridin-3ilpropanoil)piperidin-3-il]-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 378.2
36
N-metil-N-[(3R,4R)-4-metil-1-(3,3,3trifluoropropanoil)piperidin-3-il]-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 355.2
37
N-metil-N-[(3R,4R)-4-metil-1-(tetrahidrofurano-2ilcarbonil)piperidin-3-il]-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 343.2
38
imagen35 (2R)-1-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)amino]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2ol 317.2
E05854854
07-05-2015
(continuada)
5
15
25
35
45
55
Nº de Ej
Estructura Nombre (M+1)
39
(2S)-1-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)amino]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-ol 317.2
40
imagen36 N-metil-N-[(3R,4R)-4-metil-1-(3fenilpropanoil)piperidin-3-il]-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 377.2
41
(3R,4R)-N-(4-cianofenil)-4-metil-3[metil(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)amino]piperidina-1-carbotioamide 405.2
42
imagen37 N-metil-N-{(3R,4R)-4-metil-1-[(5-metilisoxazol-4il)sulfonil]piperidin-3-il}-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin4-il)-amina 390.2
43
N-metil-N-{(3R,4R)-4-metil-1-[(1-metil-1Himidazol-4-il)sulfonil]piperidin-3-il}-N-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina 389.2
44
N-{(3R,4R)-1-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)carbonil]-4metilpiperidin-3-il}-N-metil-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 368.2
E05854854
07-05-2015
(continuada)
5
15
25
35
45
55
Nº de Ej
Estructura Nombre (M+1)
45
(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)amino]-N-2-tienilpiperidina-1carboxamida 370.2
46
N-[(3R,4R)-1-(isoxazol-5-ilcarbonil)-4metilpiperidin-3-il]-N-metil-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 340.2
47
N-{(3R,4R)-1-[(1,2-dimetil-1H-imidazol-4il)sulfonil]-4-metilpiperidin-3-il}-N-metil-N-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina 403.2
48
imagen38 N-[4-metil-5-({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]piperidin-1il}sulfonil)-1,3-tiazol-2-il] acetamida 463.2
49
imagen39 N-{(3R,4R)-1-[(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5il)sulfonil]-4-metilpiperidin-3-il}-N-metil-N-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina 420.2
50
N-metil-N-{(3R,4R)-4-metil-1-[(1,3,5-trimetil-1Hpyrazol-4-il)sulfonil]piperidin-3-il}-N-(1H-pirrolo [2,3-b]piridin-4-il)-amina 417.2
E05854854
07-05-2015
(continuada)
5
15
25
35
45
55
65
Nº de Ej
Estructura Nombre (M+1)
51
N-{(3R,4R)-1-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)sulfonil]-4metilpiperidin-3-il}-N-metil-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 404.2
52
N-metil-N-{(3R,4R)-4-metil-1-[(piridin-4ilmetil)sulfonil]piperidin-3-il}-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 400.2
53
N-metil-N-{(3R,4R)-4-metil-1-[(piridin-3ilmetil)sulfonil]piperidin-3-il}-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 400.2
54
N-metil-N-{(3R,4R)-4-metil-1-[(piridin-2ilmetil)sulfonil]piperidin-3-il}-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 400.2
55
4-({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)amino]piperidin-1-il} sulfonil)benzonitrilo 410.2
56
(3R,4R)-N-(4-cianofenil)-N,4-dimetil-3[metil(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)amino]piperidina-1-carboxamida 403.2
57
imagen40 (3R,4R)-N-(4-cianofenil)-N-etil-4-metil-3[metil(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)amino]piperidina-1-carboxamida 417.2
E05854854
07-05-2015
(continuada)
5
15
25
35
45
55
65
Nº de Ej
Estructura Nombre (M+1)
58
(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)amino]-N-1,3-tiazol-2-ilpiperidina-1-carboxamida 371.2
59
(3R,4R)-4-metil-N-(3-metilisoxazol-5-il)-3[metil(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)amino]piperidina-1-carboxamida 369.2
60
3-cloro-4-({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]piperidin-1il}sulfonil)benzonitrilo 444.1
61
imagen41 (3R,4R)-4-metil-N-(5-metilisoxazol-3-il)-3[metil(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)amino]piperidina-1-carboxamida 369.2
62
(3R,4R)-N-isoxazol-3-il-4-metil-3-[metil(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]piperidina-1carboxamida 355.2
63
imagen42 N-metil-N-{(3R,4R)-4-metil-1-[(5-piridin-3-il-2tienil)sulfonil]piperidin-3-il}-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 468.2
64
imagen43 (3R,4R)-N-(3-ciano-2-tienil)-4-metil-3[metil(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)amino]piperidina-1-carboxamida 395.2
E05854854
07-05-2015
(continuada)
5
15
25
35
45
55
Nº de Ej
Estructura Nombre (M+1)
65
(3R,4R)-N-1,3-benzotiazol-2-il-4-metil-3[metil(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)amino]piperidina-1-carboxamida 421.2
66
N-[(3R,4R)-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-ilcarbonil)-4metilpiperidin-3-il]-N-metil-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin4-il)-amina 390.2
67
N-metil-N-{(3R,4R)-4-metil-1-[(metiltio)acetil]piperidin-3-il}-N-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina 333.2
68
imagen44 (3R,4R)-N-(4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-il)-4-metil-3[metil(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)amino]piperidina-1-carboxamida 373.2
69
(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)amino]-N-(1,3-tiazol-2ilmetil)piperidina-1-carboxamida 385.2
70
1-({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)amino]piperidin-1il}carbonil)piperidina-4-carbonitrilo 381.2
E05854854
07-05-2015
(continuada)
5
15
25
35
45
55
Nº de Ej
Estructura Nombre (M+1)
71
1-({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)amino]piperidin-1il}carbonil)piperidina-3-carbonitrilo 381.2
72
imagen45 1-({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)amino]piperidin-1il}carbonil)pirrolidina-3-carbonitrilo 367.2
73
(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3-b]piridin4-il)amino]-N-(3-tienilmetil)piperidina-1carboxamida 384.2
74
imagen46 (3R,4R)-N-(2-benzotien-1-ilmetil)-4-metil-3-[metil(1 H-pirrolo [2,3-b]piridin-4-il)amino]piperidina-1carboxamida 434.2
75
(3R,4R)-N-(1,3-benzotiazol-2-ilmetil)-4-metil-3[metil(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)amino]piperidina-1-carboxamida 435.2
76
imagen47 N-[(3R,4R)-1-(3-furilacetil)-4-metilpiperidin-3-il]N-metil-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)-amina 353.2
E05854854
07-05-2015
(continuada)
5
15
25
35
45
55
Nº de Ej
Estructura Nombre (M+1)
77
3-(2-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)amino]piperidin-1-il}-2-oxoetil)-1,3tiazolidina-2,4-dione 402.2
78
imagen48 3-(2-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)amino]piperidin-1-il}-2-oxoetil)-1,3benzotiazol-2(3H)-one 436.2
79
(3R,4R)-N-[5-(cianometil)-4,5-dihidro,-1,3-tiazol2-il]-3-[metil-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]-4metil-piperidina-1-carboxamida 412.2
80
imagen49 (3S)-1-({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]piperidin-1il}carbonil)pirrolidina-3-carbonitrilo 367.2
81
(3R)-1-({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]piperidin-1il}carbonil)pirrolidina-3-carbonitrilo 367.2
82
imagen50 1-({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)amino]piperidin-1-il}carbonil)-4fenilpiperidina-4-carbonitrilo 457.2
E05854854
07-05-2015
(continuada)
5
15
25
35
45
55
Nº de Ej
Estructura Nombre (M+1)
83
N-metil-N-((3R,4R)-4-metil-1{[3-(trifluorometil)pirrolidin-1il]carbonil}piperidin-3-il)-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 410.2
84
1-({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)amino]piperidin-1il}carbonil)azetidine-3-carbonitrilo 353.2
85
4-metil-1-({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]piperidin-1il}carbonil)pirrolidina-3-carbonitrilo 381.2
86
imagen51 1-({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)amino]piperidin-1il}carbonil)pirrolidina-3,4-dicarbonitrilo 392.2
87
3-metil-1-({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]piperidin-1il}carbonil)pirrolidina-3-carbonitrilo 381.2
88
imagen52 (3R,4R)-N-(2-cianoetil)-4-metil-3-[metil(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]piperidina-1carboxamida 341.2
E05854854
07-05-2015
(continuada)
5
15
25
35
45
55
Nº de Ej
Estructura Nombre (M+1)
89
4-metoxi-1-({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]piperidin-1il}carbonil)pirrolidina-3-carbonitrilo 397.2
90
imagen53 N-{(3R,4R)-1-[(2R)-2-aminopropanoil]-4metilpiperidin-3-il}-N-metil-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 316.1
91
imagen54 N-[(3R,4R)-1-(aminoacetil)-4-metilpiperidin-3il]-N-metil-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)-amina 302.1
92
1-(2-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)amino]piperidin-1-il}-2oxoetil)piperidina-4-carbonitrilo 395.1
93
imagen55 N-metil-N-[(3R,4R)-4-metil-1-(1,3-tiazol-4ilcarbonil)piperidin-3-il]-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina bis (trifluoroacetato) 356.1
97
imagen56 Metil 3-[({(3R,4R)-4-metil-3-[metil(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]piperidina-1il}carbonil)-amino]benzoato 422.1
E05854854
07-05-2015
(continuada)
5
15
25
35
45
55
Nº de Ej
Estructura Nombre (M+1)
98
(3R,4R)-N-(4-trifluorometoxifenil)-4-metil-3[metil-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)amino]piperidina-1-carboxamida 448.1
99
(3R,4R)-N-(4-fluorofenil)-4-metil-3[metil-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)amino]piperidina-1-carboxamida 382.1
100
(3R,4R)-N-(3-fluorofenil)-4-metil-3[metil-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)amino]piperidina-1-carboxamida 382.1
101
imagen57 (3R,4R)-N-(2-fluorofenil)-4-metil-3[metil-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)amino]piperidina-1-carboxamida 382.1
102
(3R,4R)-N-(4-trifluorometilfenil)-4-metil-3[metil-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)amino]piperidina-1-carboxamida 432.1
103
(3R,4R)-N-(2-metoxifenil)-4-metil-3[metil(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)amino]piperidina-1-carboxamida 394.1
E05854854
07-05-2015
(continuada)
5
15
25
35
45
55
Nº de Ej
Estructura Nombre (M+1)
104
(3R,4R)-4-metil-N-(4-metilfenil)-3-[metil(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amino]piperidina-1carboxamida 378.1
105
imagen58 N-metil-N-{(3R,4R)-4-metil-1-[4-(piridin-2-iloxi)fenil]sulfonil-piperidin-3-il}-N-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina 478.1
106
imagen59 N-metil-N-{(3R,4R)-4-metil-1-[4-(1,3-oxazol-5il)fenil]sulfonil-piperidin-3-il}-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 452.1
107
N-metil-N-{(3R,4R)-4-metil-1-[5-(1,3-oxazol-5il)tienil]sulfonil-piperidin-3-il}-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 458.1
108
imagen60 N-metil-N-{(3R,4R)-4-metil-1-[(6-phenoxypiridin-3-il)sulfonil]piperidin-3-il}-N-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina 478.1
E05854854
07-05-2015
(continuada)
5
15
25
35
45
55
Nº de Ej
Estructura Nombre (M+1)
109
N-{(3R,4R)-1-[(2,6-diclorofenil)sulfonil]-4metilpiperidin-3-il}-N-metil-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 453.1
110
imagen61 N-{(3R,4R)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-4metilpiperidin-3-il}-N-metil-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 403.1
111
imagen62 N-{(3R,4R)-1-[(3-fluorofenil)sulfonil]-4metilpiperidin-3-il}-N-metil-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 403.1
112
imagen63 N-{(3R,4R)-1-[(2-fluorofenil)sulfonil]-4metilpiperidin-3-il}-N-metil-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 403.1
113
N-{(3R,4R)-4-metil1-[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil-piperidin-3-il}N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina 453.1
E05854854
07-05-2015
(continuada)
5
15
25
35
45
55
Nº de Ej
Estructura Nombre (M+1)
114
N-{(3R,4R)-4-metil1-[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil-piperidin-3-il}N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina 453.1
115
N-{(3R,4R)-4-metil1-[2-(trifluorometil)fenil]sulfonil-piperidin-3-il}N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina 453.1
116
imagen64 N-{(3R,4R)-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]-4metilpiperidin-3-il}-N-metil-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 415.1
117
imagen65 N-{(3R,4R)-1-[(3-metoxifenil)sulfonil]-4metilpiperidin-3-il}-N-metil-N-(1H-pirrolo [2,3b]piridin-4-il)-amina 415.1
118
N-metil-N-{(3R,4R)-4-metil-1-[(4metilfenil)sulfonil]piperidin-3-il}-N-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina 399.1
E05854854
07-05-2015
(continuada)
5
15
25
35
45
Nº de Ej
Estructura Nombre (M+1)
119
N-metil-N-{(3R,4R)-4-metil-1-[(3metilfenil)sulfonil]piperidin-3-il}-N-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina 399.1
120
N-metil-N-{(3R,4R)-4-metil-1-[(2metilfenil)sulfonil]piperidin-3-il}-N-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina 399.1
121
imagen66 N-{(3R,4R)-1-[(4-clorofenil)sulfonil]-4metilpiperidin-3-il}-N-metil-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 419.1
122
N-{(3R,4R)-1-[(3-clorofenil)sulfonil]-4metilpiperidin-3-il}-N-metil-N-(1H-pirrolo [2,3b]piridin-4-il)-amina 419.1
123
N-{(3R,4R)-1-[(2-clorofenil)sulfonil]-4metilpiperidin-3-il}-N-metil-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-amina 419.1
55
Ejemplo A
Ensayo JAK in vitro
Los compuestos en la presente se probaron para actividad inhibidora de los objetivos Jak de acuerdo con el siguiente ensayo in vitro descrito en Park et al., Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104. Los dominios catalíticos de la Jak1 humana (a.a. 837-1142), Jak2 (a.a. 828-1132) y Jak3 (a.a. 781-1124) con una etiqueta His N-terminal se expresaron usando baculovirus en células de insecto y se purificaron. La actividad catalítica de JAK1, JAK2 o JAK3 se ensayó midiendo la fosforilación de un péptido biotinilado. El péptido fosforilado se detectó por fluorescencia
65 resuelta en tiempo homogéneo (HTRF). Se midieron los IC50 de los compuestos para cada quinasa en las
imagen67
imagen68

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    imagen6
ES05854854.6T 2004-12-22 2005-12-21 Pirrolo[2,3-b]piridina-4-il-aminas y pirrolo[2,3-b]pirimidina-4-il-aminas como inhibidores de la Janus quinasas Expired - Lifetime ES2536331T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63847404P 2004-12-22 2004-12-22
US638474P 2004-12-22
US72628905P 2005-10-13 2005-10-13
US726289P 2005-10-13
PCT/US2005/046207 WO2006069080A2 (en) 2004-12-22 2005-12-21 Pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl-amines and pyrrolo[2m3-b]pyrimidin-4-yl-amines as janus kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2536331T3 true ES2536331T3 (es) 2015-05-22

Family

ID=36602272

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES05854854.6T Expired - Lifetime ES2536331T3 (es) 2004-12-22 2005-12-21 Pirrolo[2,3-b]piridina-4-il-aminas y pirrolo[2,3-b]pirimidina-4-il-aminas como inhibidores de la Janus quinasas
ES13171524.5T Expired - Lifetime ES2666819T3 (es) 2004-12-22 2005-12-21 Pirrolo[2,3-b]piridina-4-il-aminas y pirrolo[2m3-b]pirimidina-4-il-aminas como inhibidores de la Janus quinasas

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13171524.5T Expired - Lifetime ES2666819T3 (es) 2004-12-22 2005-12-21 Pirrolo[2,3-b]piridina-4-il-aminas y pirrolo[2m3-b]pirimidina-4-il-aminas como inhibidores de la Janus quinasas

Country Status (18)

Country Link
US (7) US7335667B2 (es)
EP (2) EP2671882B1 (es)
JP (2) JP5048514B2 (es)
AR (1) AR054416A1 (es)
CA (1) CA2592119C (es)
CY (1) CY1120257T1 (es)
DK (1) DK2671882T3 (es)
ES (2) ES2536331T3 (es)
HR (1) HRP20180578T1 (es)
HU (1) HUE037435T2 (es)
LT (1) LT2671882T (es)
ME (1) ME03017B (es)
PL (1) PL2671882T3 (es)
PT (1) PT2671882T (es)
RS (1) RS57302B1 (es)
SI (1) SI2671882T1 (es)
TW (2) TWI439459B (es)
WO (1) WO2006069080A2 (es)

Families Citing this family (132)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060106020A1 (en) * 2004-04-28 2006-05-18 Rodgers James D Tetracyclic inhibitors of Janus kinases
JP2008508358A (ja) 2004-08-02 2008-03-21 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド アリール−アミノ置換ピロロピリミジンマルチキナーゼ阻害化合物
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
US7884109B2 (en) 2005-04-05 2011-02-08 Wyeth Llc Purine and imidazopyridine derivatives for immunosuppression
EP2354140A1 (en) * 2005-05-20 2011-08-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
CN102127078A (zh) 2005-07-14 2011-07-20 安斯泰来制药株式会社 Janus激酶3的杂环类抑制剂
WO2007007919A2 (en) 2005-07-14 2007-01-18 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic janus kinase 3 inhibitors
CA2621261C (en) 2005-09-22 2014-05-20 Incyte Corporation Azepine inhibitors of janus kinases
SG10202003901UA (en) 2005-12-13 2020-05-28 Incyte Holdings Corp Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
US7989459B2 (en) 2006-02-17 2011-08-02 Pharmacopeia, Llc Purinones and 1H-imidazopyridinones as PKC-theta inhibitors
US7919490B2 (en) 2006-10-04 2011-04-05 Wyeth Llc 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
US7902187B2 (en) 2006-10-04 2011-03-08 Wyeth Llc 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
TW200837064A (en) 2006-10-04 2008-09-16 Pharmacopeia Inc 8-substituted 2-(benzimidazolyl)purine derivatives for immunosuppression
BRPI0622030A2 (pt) * 2006-11-16 2014-04-22 Pharmacopeia Llc Derivados de purina 7-substituída, para imunossupressão
AU2007322033B2 (en) 2006-11-20 2013-07-11 President And Fellows Of Harvard College Methods, compositions, and kits for treating pain and pruritis
US8071779B2 (en) 2006-12-18 2011-12-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Cytoskeletal active rho kinase inhibitor compounds, composition and use
US20100022517A1 (en) * 2006-12-18 2010-01-28 Richards Lori A Ophthalmic formulation of rho kinase inhibitor compound
CA2673038C (en) * 2006-12-22 2015-12-15 Incyte Corporation Substituted tricyclic heteroaryl compounds as janus kinase inhibitors
EP2121681B1 (en) 2007-01-11 2015-04-15 Critical Outcome Technologies, Inc. Compounds and method for treatment of cancer
AR064879A1 (es) 2007-01-12 2009-04-29 Astellas Pharma Inc Compuesto de piridina condensado
WO2008098096A1 (en) * 2007-02-08 2008-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anti-cytokine heterocyclic compounds
KR20150036210A (ko) 2007-06-13 2015-04-07 인사이트 코포레이션 야누스 키나제 억제제（Ｒ）―３―（４―（７Ｈ―피롤로［２，３－ｄ］피리미딘―4―일）―1Ｈ―피라졸―1―일）―３―사이클로펜틸프로판니트릴의 염
CL2008001709A1 (es) * 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
DE102007027800A1 (de) 2007-06-16 2008-12-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte bicyclische Heteroaryl-Verbindungen und ihre Verwendung
UA104849C2 (uk) * 2007-11-16 2014-03-25 Інсайт Корпорейшн 4-піразоліл-n-арилпіримідин-2-аміни і 4-піразоліл-n-гетероарилпіримідин-2-аміни як інгібітори кіназ janus
CA2710039C (en) 2007-12-26 2018-07-03 Critical Outcome Technologies, Inc. Semicarbazones, thiosemicarbazones and related compounds and methods for treatment of cancer
HUE029767T2 (en) * 2008-03-11 2017-04-28 Incyte Holdings Corp JAK inhibitor azetidine and cyclobutane derivatives
WO2009155565A1 (en) * 2008-06-20 2009-12-23 Genentech, Inc. Triazolopyridine jak inhibitor compounds and methods
CN102131389A (zh) * 2008-06-20 2011-07-20 健泰科生物技术公司 三唑并吡啶jak抑制剂化合物和方法
EP2318406B1 (en) 2008-07-17 2016-01-27 Critical Outcome Technologies, Inc. Thiosemicarbazone inhibitor compounds and cancer treatment methods
JP2011529918A (ja) * 2008-08-01 2011-12-15 バイオクライスト ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋ３阻害剤としてのピペリジン誘導体
KR101335843B1 (ko) 2008-08-20 2013-12-02 조에티스 엘엘씨 피롤로[2,3-ｄ]피리미딘 화합물
CL2009001884A1 (es) * 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
TWI720517B (zh) 2009-01-15 2021-03-01 美商英塞特公司 製造ｊａｋ抑制劑之方法及相關中間化合物
WO2010093808A1 (en) 2009-02-11 2010-08-19 Reaction Biology Corp. Selective kinase inhibitors
CA2758359A1 (en) * 2009-04-14 2010-10-21 Astellas Pharma Inc. Fused pyrrolopyridine derivative
AR076794A1 (es) 2009-05-22 2011-07-06 Incyte Corp Derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo [2,3-d]pirimidinas y pirrol-3-il-pirrolo [2,3-d ]pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus y composiciones farmaceuticas que los contienen
SI2432472T1 (sl) * 2009-05-22 2019-11-29 Incyte Holdings Corp 3-(4-(7H-pirolo(2,3-d)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)oktan- ali heptan-nitril kot inhibitorji JAK
WO2011003418A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Leo Pharma A/S Heterocyclic compounds as jak receptor and protein tyrosine kinase inhibitors
JP6205133B2 (ja) 2009-07-10 2017-09-27 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ 抗炎症剤としての恒久的に荷電したナトリウムおよびカルシウムチャンネルブロッカー
TWI466885B (zh) 2009-07-31 2015-01-01 Japan Tobacco Inc 含氮螺環化合物及其醫藥用途
IN2012DN01983A (es) 2009-08-24 2015-07-24 Ascepion Pharmaceuticals Inc
TW201113285A (en) * 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
EA021478B1 (ru) 2009-10-09 2015-06-30 Инсайт Корпорейшн ГИДРОКСИЛЬНЫЕ, КЕТО И ГЛЮКУРОНИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 3-(4-(7Н-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)-1Н-ПИРАЗОЛ-1-ИЛ)-3-ЦИКЛОПЕНТИЛПРОПАННИТРИЛА
ES2426407T3 (es) * 2009-10-15 2013-10-23 Pfizer Inc. Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina
AU2010339444A1 (en) 2009-12-30 2012-07-19 Arqule, Inc. Substituted pyrrolo-aminopyrimidine compounds
JP5858434B2 (ja) * 2010-02-18 2016-02-10 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｎｕｓキナーゼ阻害薬としてのシクロブタンおよびメチルシクロブタン誘導体
WO2011109217A2 (en) * 2010-03-02 2011-09-09 Immunodiagnostics, Inc. Methods of treating or preventing rna polymerase dependent viral disorders by administration of jak2 kinase inhibitors
EP3354652B1 (en) 2010-03-10 2020-05-06 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
EP2552915B1 (en) 2010-04-01 2017-07-19 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds for the treatment of hiv
PE20130216A1 (es) 2010-05-21 2013-02-27 Incyte Corp Formulacion topica para un inhibidor de jak
WO2012054364A2 (en) * 2010-10-22 2012-04-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic diamines as janus kinase inhibitors
US9034884B2 (en) 2010-11-19 2015-05-19 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors
PE20140146A1 (es) 2010-11-19 2014-02-06 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
US9233964B2 (en) 2011-01-07 2016-01-12 Leo Pharma A/S Sulfamide piperazine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors and pharmaceutical use therof
ES2547916T3 (es) 2011-02-18 2015-10-09 Novartis Pharma Ag Terapia de combinación de inhibidores de mTOR/JAK
RU2013144975A (ru) * 2011-04-08 2015-05-20 Пфайзер Инк. Кристаллические и некристаллические формы тофацитиниба и фармацевтическая композиция, содержащая тофацитиниб, и усилитель проникновения
CN103797010B (zh) 2011-06-20 2016-02-24 因塞特控股公司 作为jak抑制剂的氮杂环丁烷基苯基、吡啶基或吡嗪基甲酰胺衍生物
EP2741747A1 (en) 2011-08-10 2014-06-18 Novartis Pharma AG JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
ES3018133T3 (en) 2011-11-30 2025-05-14 Univ Emory Jak inhibitors for use in the prevention or treatment of a viral disease caused by a coronaviridae
PT2796460T (pt) * 2011-12-21 2018-11-05 Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd Derivado pirrole de anel heteroarilo de seis membros, método de preparação do mesmo e suas utilizações médicas
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
JP6280546B2 (ja) 2012-06-26 2018-02-14 デル マー ファーマシューティカルズ ジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジブロモズルシトール、又はこれらの類似体若しくは誘導体を用いた、遺伝子多型又はａｈｉ１の調節不全若しくは変異を有する患者におけるチロシンキナーゼインヒビター抵抗性悪性腫瘍を処置するための方法
TWI646099B (zh) 2012-11-01 2019-01-01 英塞特控股公司 作爲ｊａｋ抑制劑之三環稠合噻吩衍生物
PH12020551186B1 (en) 2012-11-15 2024-03-20 Incyte Holdings Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
US10130632B2 (en) 2012-11-27 2018-11-20 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Methods for treating renal disease
US9260426B2 (en) * 2012-12-14 2016-02-16 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as salt inducible kinase 2 (SIK2) inhibitors
CN103896946B (zh) * 2012-12-28 2018-04-03 浙江导明医药科技有限公司 用于预防及治疗多种自身免疫疾病的新化合物
WO2014113303A1 (en) * 2013-01-16 2014-07-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-fluoropiperidine orexin receptor antagonists
GEP201606600B (en) 2013-02-22 2017-01-10 Pfizer Pyrrolo [2, 3 -d]pyrimidine derivatives as inhibitors of janus- related kinases (jak)
RS62867B1 (sr) 2013-03-06 2022-02-28 Incyte Holdings Corp Postupci i intermedijeri za dobijanje inhibitora jak
SMT202000315T1 (it) 2013-08-07 2020-07-08 Incyte Corp Forme di dosaggio a rilascio prolungato per un inibitore di jak1
WO2015027090A1 (en) * 2013-08-22 2015-02-26 Genentech, Inc. Intermediates and processes for preparing compounds
CN105705499B (zh) * 2013-08-22 2018-10-12 基因泰克公司 用于制备化合物的方法
SI3077395T1 (en) * 2013-12-05 2018-03-30 Pfizer Inc. Pyrrolo(2,3-d)pyrimidinyl, pyrrolo(2,3-b)pyrazinyl and pyrrolo(2,3-d)pyridinyl acrylamides
EP2924026A1 (en) * 2014-03-28 2015-09-30 Novartis Tiergesundheit AG Aminosulfonylmethylcyclohexanes as JAK inhibitors
MA39987A (fr) 2014-04-30 2017-03-08 Incyte Corp Procédés de préparation d'un inhibiteur de jak1 et nouvelles formes associées
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
WO2016024185A1 (en) 2014-08-12 2016-02-18 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives useful for inhibiting janus kinase
KR20180069782A (ko) 2015-08-03 2018-06-25 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 하전 이온 채널 블록커 및 이용 방법
KR101771219B1 (ko) 2015-08-21 2017-09-05 양지화학 주식회사 야누스 키나제 1 선택적 억제제 및 그 의약 용도
US10045981B2 (en) 2015-11-24 2018-08-14 Jakpharm, Llc Selective kinase inhibitors
US9630968B1 (en) 2015-12-23 2017-04-25 Arqule, Inc. Tetrahydropyranyl amino-pyrrolopyrimidinone and methods of use thereof
TW201811795A (zh) 2016-08-24 2018-04-01 美商亞闊股份有限公司 胺基－吡咯并嘧啶酮化合物及其用途
EP3528816A4 (en) * 2016-10-21 2020-04-08 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 INHIBITORS AND USES THEREOF
WO2018134352A1 (en) * 2017-01-20 2018-07-26 Leo Pharma A/S Bicyclic amines as novel jak kinase inhibitors
WO2018154133A1 (en) * 2017-02-27 2018-08-30 Janssen Pharmaceutica Nv [1,2,4]-triazolo [1,5-a]-pyrimidinyl derivatives substituted with piperidine, morpholine or piperazine as oga inhibitors
KR102821964B1 (ko) 2017-11-03 2025-06-19 어클라리스 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 치환된 피롤로피리미딘 jak 억제제 및 이의 제조 및 사용 방법
WO2019113487A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
SG11202007164UA (en) 2018-01-30 2020-08-28 Incyte Corp Processes for preparing (1 -(3-fluoro-2-(trifluoromethyl)isonicotinyl)piperidine-4-one)
KR102925957B1 (ko) 2018-02-16 2026-02-11 인사이트 코포레이션 사이토카인-관련 장애의 치료를 위한 jak1 경로 억제제
MA52655A (fr) 2018-03-30 2021-02-17 Incyte Corp Biomarqueurs pour maladie cutanée inflammatoire
SMT202400306T1 (it) 2018-03-30 2024-09-16 Incyte Corp Trattamento dell'idrosadenite suppurativa utilizzando inibitori di jak.
CA3097025A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
CN119080779A (zh) 2018-08-10 2024-12-06 阿克拉瑞斯治疗股份有限公司 吡咯并嘧啶itk抑制剂
CA3117969A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of hematological diseases
WO2020132384A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Celgene Corporation Thienopyridine inhibitors of ripk2
NL2022471B1 (en) 2019-01-29 2020-08-18 Vationpharma B V Solid state forms of oclacitinib
MX2021010869A (es) 2019-03-11 2022-01-19 Nocion Therapeutics Inc Bloqueadores de canales iónicos sustituidos por éster y métodos para su uso.
US10780083B1 (en) 2019-03-11 2020-09-22 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
US10934263B2 (en) 2019-03-11 2021-03-02 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
US10828287B2 (en) 2019-03-11 2020-11-10 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
AU2020235888A1 (en) 2019-03-11 2021-09-30 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ION channel blockers and methods for use
EA202192575A1 (ru) 2019-03-21 2022-01-14 Онксео Соединения dbait в сочетании с ингибиторами киназ для лечения рака
CA3138544A1 (en) 2019-05-02 2020-11-05 Aclaris Therapeutics, Inc. Substituted pyrrolopyridines as jak inhibitors
US20220235043A1 (en) * 2019-07-31 2022-07-28 Aclaris Therapeutics, Inc. Substituted sulfonamide pyrrolopyridines as jak inhibitors
US20220372135A1 (en) 2019-09-27 2022-11-24 Disc Medicine, Inc. Methods for treating myelofibrosis and related conditions
WO2021072098A1 (en) 2019-10-10 2021-04-15 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
EP4041204A1 (en) 2019-10-10 2022-08-17 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
CN114828845A (zh) 2019-11-06 2022-07-29 诺西恩医疗公司 带电的离子通道阻滞剂及其使用方法
US10933055B1 (en) 2019-11-06 2021-03-02 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
CN114761006A (zh) 2019-11-08 2022-07-15 Inserm(法国国家健康医学研究院) 对激酶抑制剂产生耐药性的癌症的治疗方法
JP7717065B2 (ja) 2019-11-22 2025-08-01 インサイト コーポレーション Ａｌｋ２阻害剤及びｊａｋ２阻害剤を含む併用療法
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CN119118953A (zh) 2020-03-11 2024-12-13 诺西恩医疗公司 带电的离子通道阻滞剂及其使用方法
US12162851B2 (en) 2020-03-11 2024-12-10 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
KR20230012539A (ko) 2020-05-13 2023-01-26 디스크 메디슨, 인크. 골수섬유증을 치료하기 위한 항-헤모주벨린 (hjv) 항체
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
PE20231743A1 (es) 2020-08-18 2023-10-31 Incyte Corp Proceso e intermediarios para preparar un inhibidor de jak
IL300557A (en) 2020-08-18 2023-04-01 Incyte Corp Process and intermediates for preparing a JAK1 inhibitor
CA3191607A1 (en) * 2020-09-08 2022-03-17 Gilles Ouvry Novel jak inhibitor compounds, method for synthesizing same and use thereof
WO2022054006A1 (en) * 2020-09-11 2022-03-17 Galderma Holding SA Novel jak inhibitor compounds, method for synthesizing same and use thereof
CA3204374A1 (en) 2020-12-08 2022-06-16 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of vitiligo
WO2022194782A1 (en) * 2021-03-15 2022-09-22 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Heterocyclic derivatives as janus kinase inhibitors
UA129643C2 (uk) 2021-05-03 2025-06-18 Інсайт Корпорейшн Інгібітори шляху jak1 для лікування вузлуватого свербця
WO2023283345A1 (en) 2021-07-07 2023-01-12 Incyte Corporation Anti-b7-h4 antibodies and uses thereof
US12071439B2 (en) 2021-07-12 2024-08-27 Incyte Corporation Process and intermediates for preparing a JAK inhibitor
GEAP202416555A (en) 2021-12-08 2024-10-28 Incyte Corp Anti-mutant calreticulin (calr) antibodies and uses thereof
KR20250136928A (ko) 2023-03-06 2025-09-16 조에티스 서비시즈 엘엘씨 야누스 키나제 억제제를 함유하는 국소 조성물
WO2025096716A1 (en) 2023-11-01 2025-05-08 Incyte Corporation Anti-mutant calreticulin (calr) antibody-drug conjugates and uses thereof

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3036390A1 (de) * 1980-09-26 1982-05-13 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Neue pyrrolo-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von biologischen wirkstoffen
KR0133372B1 (ko) * 1991-09-06 1998-04-23 고야 다다시 4-아미노(알킬)시클로헥산-1-카르복사미드 화합물 및 그 용도
BR9711154A (pt) * 1996-08-12 1999-08-17 Yoshitomi Pharmaceutical Agente farmac-utico contendo inibidor cinase rho
JPH11130751A (ja) * 1997-10-30 1999-05-18 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd アミド化合物およびそれらの酸付加塩の標識化合物
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
AU4231299A (en) 1998-06-04 1999-12-20 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antinflammatory compounds
SK286640B6 (sk) 1998-06-19 2009-03-05 Pfizer Products Inc. Pyrol [2,3-d] pyrimidínová zlúčenina, jej použitie na výrobu liečiva, farmaceutická kompozícia s jej obsahom, použitie jej kombinácie s ďalšími činidlami a súpravy s jej obsahom na výrobu liečiva
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
US6080747A (en) 1999-03-05 2000-06-27 Hughes Institute JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders
DE60037345T2 (de) * 1999-12-10 2008-11-13 Pfizer Products Inc., Groton Pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-Verbindungen
WO2001047922A2 (en) 1999-12-24 2001-07-05 Aventis Pharma Limited Azaindoles
US6335342B1 (en) * 2000-06-19 2002-01-01 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
CN100548375C (zh) * 2000-06-23 2009-10-14 田边三菱制药株式会社 抗肿瘤作用增效剂
ATE423120T1 (de) * 2000-06-26 2009-03-15 Pfizer Prod Inc Pyrroloä2,3-düpyrimidin verbindungen als immunosuppressive wirkstoffe
US20040102455A1 (en) 2001-01-30 2004-05-27 Burns Christopher John Method of inhibiting kinases
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
GB0115109D0 (en) * 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
PY0228255A (es) 2001-12-06 2004-06-01 Pfizer Prod Inc Compuestos cristalinos novedosos
CA2486183C (en) 2002-05-23 2012-01-10 Cytopia Pty Ltd. Protein kinase inhibitors
NZ539901A (en) 2002-11-26 2007-09-28 Pfizer Prod Inc Method of treatment of transplant rejection
SE0301372D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301373D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1689407A1 (en) 2003-11-25 2006-08-16 Pfizer Products Inc. Method of treatment of atherosclerosis
SG133602A1 (en) 2003-12-17 2007-07-30 Pfizer Prod Inc Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds for treating transplant rejection
US20050239806A1 (en) * 2004-01-13 2005-10-27 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
US20060106020A1 (en) * 2004-04-28 2006-05-18 Rodgers James D Tetracyclic inhibitors of Janus kinases
AU2005237254B2 (en) 2004-05-03 2010-02-04 Novartis Ag Combinations comprising a S1P receptor agonist and a JAK3 kinase inhibitor
WO2006013114A1 (en) 2004-08-06 2006-02-09 Develogen Aktiengesellschaft Use of a timp-2 secreted protein product for preventing and treating pancreatic diseases and/or obesity and/or metabolic syndrome
AU2005309019A1 (en) 2004-11-24 2006-06-01 Novartis Ag Combinations of JAK inhibitors and at least one of Bcr-Abl, Flt-3, FAK or RAF kinase inhibitors
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
SG10202003901UA (en) 2005-12-13 2020-05-28 Incyte Holdings Corp Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
JP2012140469A (ja) 2012-07-26
US8053433B2 (en) 2011-11-08
US20170349579A1 (en) 2017-12-07
CA2592119C (en) 2014-07-15
CA2592119A1 (en) 2006-06-29
HRP20180578T1 (hr) 2018-06-29
US20060183906A1 (en) 2006-08-17
US20110086835A1 (en) 2011-04-14
PT2671882T (pt) 2018-04-20
LT2671882T (lt) 2018-06-25
JP5970676B2 (ja) 2016-08-17
EP1828181A4 (en) 2010-08-25
US9090611B2 (en) 2015-07-28
SI2671882T1 (en) 2018-06-29
US20130296299A1 (en) 2013-11-07
HUE037435T2 (hu) 2018-08-28
WO2006069080A2 (en) 2006-06-29
US8741895B2 (en) 2014-06-03
ME03017B (me) 2018-10-20
WO2006069080A3 (en) 2007-07-05
CY1120257T1 (el) 2019-07-10
EP2671882B1 (en) 2018-02-21
RS57302B1 (sr) 2018-08-31
JP5048514B2 (ja) 2012-10-17
EP1828181B1 (en) 2015-02-18
DK2671882T3 (en) 2018-03-26
US9879010B2 (en) 2018-01-30
EP1828181A2 (en) 2007-09-05
JP2008525463A (ja) 2008-07-17
US20140228346A1 (en) 2014-08-14
US20150315185A1 (en) 2015-11-05
TW200634010A (en) 2006-10-01
US7335667B2 (en) 2008-02-26
TW201414732A (zh) 2014-04-16
US8445488B2 (en) 2013-05-21
HK1108443A1 (en) 2008-05-09
EP2671882A1 (en) 2013-12-11
ES2666819T3 (es) 2018-05-08
US9580419B2 (en) 2017-02-28
TWI439459B (zh) 2014-06-01
PL2671882T3 (pl) 2018-08-31
US20120014989A1 (en) 2012-01-19
AR054416A1 (es) 2007-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2536331T3 (es) Pirrolo[2,3-b]piridina-4-il-aminas y pirrolo[2,3-b]pirimidina-4-il-aminas como inhibidores de la Janus quinasas
ES2367416T3 (es) Derivados de pirrolo-pirazol sustituidos como inhibidores de quinasas.
JP5978317B2 (ja) 新規なインドリジン化合物、それらの調製方法及びそれらを含有する医薬組成物
JP6162904B2 (ja) 新規複素環式化合物
JP7090610B2 (ja) Ｒｈｏキナーゼ阻害剤としての二環式ジヒドロピリミジンカルボキサミド誘導体
JP2019516731A (ja) 第三級アミド基を有するベンズアゼピンジカルボキサミド化合物
SK5402003A3 (en) Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
CN110746424A (zh) Mk2抑制剂和其用途
JP2015523981A (ja) テトラヒドロピラゾロピリミジン化合物
EP3402789B1 (en) Isoquinolones as btk inhibitors
JP2008520749A (ja) 新規二環式ヘテロ環化合物、その調製のためのプロセス、およびその新規二環式ヘテロ環化合物を含む組成物
JP2021518379A (ja) Ｊａｋ阻害剤
CN114292274B (zh) 作为JAK激酶抑制剂的吡咯并[2,3-d]嘧啶类衍生物及制备方法和用途
CN109867667A (zh) 含有吡啶并嘧啶结构的parp和pi3k双靶点抑制剂
CN118302418A (zh) 一种芳杂环类化合物及其应用
CN116496246A (zh) 异吲哚啉类化合物、制备方法、药物组合物和应用
조지연 Design, synthesis and evaluation of substituted N-methyl-N-(pyrrolidin-3-yl)-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-4-amines as JAK1-selective inhibitors for the treatment of rheumatoid arthritis
CN118852177A (zh) 含有螺环的化合物
HK1108443B (en) Pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl-amines and pyrrolo[2m3-b]pyrimidin-4-yl-amines as janus kinase inhibitors
KR20160095167A (ko) 헤테로환형 화합물
ZA200303786B (en) Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors.