ES2536409T3 - Formas cristalinas de N-(terc-butoxicarbonil)-3-metil-L-valil-(4R)-4-((7-cloro-4-metoxi-1-isoquinolinil)oxi)-N-((1R,2S)-1-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-vinilciclopropil)-L-prolinamida - Google Patents

Formas cristalinas de N-(terc-butoxicarbonil)-3-metil-L-valil-(4R)-4-((7-cloro-4-metoxi-1-isoquinolinil)oxi)-N-((1R,2S)-1-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-vinilciclopropil)-L-prolinamida Download PDF

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ES2536409T3 ES08866514.6T ES08866514T ES2536409T3 ES 2536409 T3 ES2536409 T3 ES 2536409T3 ES 08866514 T ES08866514 T ES 08866514T ES 2536409 T3 ES2536409 T3 ES 2536409T3
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Abstract

Forma H-1 de**Fórmula** caracterizada por uno o más de los siguientes: a) una celda unitaria con parámetros sustancialmente iguales a los siguientes: Dimensiones de la celda: a >= 10,0802 Å b>= 16,6055 Å c >= 24,9294 Å a >= 90,00 grados b >= 90,00 grados g >= 90,00 grados Grupo espacial P212121 Moléculas/celda unitaria 4 en la que la medición de dicha forma cristalina es a una temperatura de entre aproximadamente 20 ºC y aproximadamente 25 ºC; b) picos característicos en el patrón de difracción de rayos X de polvo en valores de dos theta de 6,3 ± 0,1, 7,1 ± 0,1, 9,4 ± 0,1, 10,3 ± 0,1, 12,7 ± 0,1, 13,8 ± 0,1, 17,5 ± 0,1, 18,7 ± 0,1, 20,6 ± 0,1 y 22,5 ± 0,1 a una temperatura de entre aproximadamente 20 ºC y aproximadamente 25 ºC; y/o c) caracterizada por las siguientes coordenadas atómicas fraccionales en la celda unitaria:**Tabla**

Description

E08866514
07-05-2015
DESCRIPCIÓN
Formas cristalinas de N-(terc-butoxicarbonil)-3-metil-L-valil-(4R)-4-((7-cloro-4-metoxi-1-isoquinolinil)oxi)-N-((1R,2S)1-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-vinilciclopropil)-L-prolinamida
5 La presente revelación se refiere de forma general a formas cristalinas de N-(terc-butoxicarbonil)-3-metil-L-valil-(4R)4-((7-cloro-4-metoxi-1-isoquinolinil)oxi)-N-((1R,2S)-1-((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-vinilciclopropil)-L-prolinamida. La presente revelación también se refiere de forma general a una composición farmacéutica que comprende una o más de las formas cristalinas, así como procedimientos de usar las formas cristalinas en el tratamiento del virus de la
10 hepatitis C (VHC) y procedimientos para obtener dichas formas cristalinas.
El virus de la hepatitis C (VHC) es un importante patógeno humano que, se estima, ha infectado a 170 millones de personas en todo el mundo -aproximadamente cinco veces el número de personas infectadas por el virus de la inmunodeficiencia humano de tipo 1. Una fracción sustancial de estos individuos infectados por el VHC desarrolla
15 una enfermedad hepática progresiva grave, que incluye cirrosis y carcinoma hepatocelular.
Actualmente, el tratamiento más eficaz contra VHC emplea una combinación de alfa-interferón y ribavirina, que mantiene una eficacia mantenida en el 40 por ciento de los pacientes. Los resultados clínicos recientes demuestran que el alfa-interferón pegilado es mejor que el alfa-interferón en monoterapia. Sin embargo, incluso con pautas
20 terapéuticas experimentales que usan combinaciones de alfa-interferón pegilado y ribavirina, una fracción sustancial de los pacientes no consiguen una reducción mantenida de la carga vírica. Así, existe una necesidad clara y no cubierta de desarrollar terapias eficaces para el tratamiento de la infección por VHC.
El compuesto N-(terc-butoxicarbonil)-3-metil-L-valil-(4R)-4-((7-cloro-4-metoxi-1-isoquinolinil)oxi)-N-((1R,2S)-1
25 ((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-vinilciclopropil)-L-prolinamida es útil para el tratamiento de la infección por VHC. Su síntesis se revela en el documento WO 03/099274 A1, ejemplo 277. Durante extensos estudios de cristalización, se aislaron dos formas de ácido libre cristalinas, denominadas en el presente documento Forma H-1 (hidratada) y Forma T1F-1/2 (anhidra). Se ha encontrado que cada una de estas formas puede cristalizarse repetidamente a gran escala y que cada polimorfo posee características que son aceptables para el uso comercial.
30
imagen1 imagen2O
N
Cl imagen3O O
HH ONimagen4O
NH O OOO
Compuesto (I)
Dependiendo de la humedad, el Compuesto (I) puede existir en forma de T1F-1/2 (<15 % de humedad relativa), H-1
35 (>45 % de humedad relativa), o una mezcla de los dos a ~15-45 % de humedad relativa. La FIG. 1 muestra la interconversión de las Formas H-1 y T1F-1/2 en función de la humedad relativa. En soluciones acuosas, el Compuesto (I) existe en forma de H-1, y la Forma T1F-1/2 se convierte rápidamente en H-1 cuando se suspende en agua.
40 En un primer aspecto la presente revelación proporciona la Forma H-1 de
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imagen5
caracterizada por los siguientes parámetros de la celda unitaria:
5 Dimensiones de la celda: a = 10,0802 Å b= 16,6055 Å c = 24,9294 Å α = 90,00 grados β = 90,00 grados
10 γ = 90,00 grados Grupo espacial P212121 Moléculas/celda unitaria 4
en la que las mediciones de dicha forma cristalina son a una temperatura de entre aproximadamente 20 ºC y 15 aproximadamente 25 ºC.
En un tercer aspecto la presente revelación proporciona la Forma H-1 de imagen6
imagen7O
N
Cl imagen8O O
HH ONimagen9O
NH O
OOO
caracterizada por las coordenadas atómicas fraccionales en la celda unitaria tal como se recogen en la Tabla 3.
En un cuarto aspecto la presente revelación proporciona la Forma H-1 de imagen10 imagen11O
N
Cl imagen12O O
HH ONimagen13O
NH O
OOO
caracterizada por una o más de los siguientes: a) una celda unitaria con parámetros sustancialmente iguales a los siguientes:
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Dimensiones de la celda: a = 10,0802 Å b= 16,6055 Å c = 24,9294 Å α = 90,00 grados
5 β = 90,00 grados γ = 90,00 grados Grupo espacialP212121 Moléculas/celda unitaria4
10 en la que las mediciones de dicha forma cristalina son a una temperatura de entre aproximadamente 20 ºC y aproximadamente 25 ºC. b) picos característicos en el patrón de difracción de rayos X de polvo en valores de dos theta de 6,3 ± 0,1, 7,1 ± 0,1, 9,4 ± 0,1, 10,3 ± 0,1, 12,7 ± 0,1, 13,8 ± 0,1, 17,5 ± 0,1, 18,7 ± 0,1, 20,6 ± 0,1, y 22,5 ± 0,1 a una temperatura de entre aproximadamente 20 ºC y aproximadamente 25 ºC; y/o
15 c) caracterizada por las siguientes coordenadas atómicas fraccionales en la celda unitaria.
Átomo
X Y Z Átomo X Y Z
S(1)
4633(2) 1649(1) 6093(1) O(8) 2101(3) 6221(2) 4962(2)
N(1)
4351(5) 2223(2) 5569(2) C(1) 2870(11 464(5) 5759(4)
N(2)
3770(4) 3280(2) 4728(1) C(2) 4303(8) 668(3) 5873(3)
N(3)
3590(4) 4937(2) 5607(2) C(3) 3535(11 137(4) 6251(3)
N(4)
2677(6) 4277(4) 6916(2) C(4) 5005(5) 2093(3) 5089(2)
O(1)
3677(8) 1898(3) 6465(2) C(5) 4463(4) 2547(3) 4620(2)
O(2)
5997(7) 1682(4) 6230(3) C(6) 5213(6) 2451(3) 4100(2)
O(3)
5891(4) 1613(2) 5053(2) C(7) 3892(6) 2041(3) 4159(2)
O(4)
5570(3) 3910(2) 5093(2) C(8) 3733(7) 1146(4) 4208(2)
O(5)
3215(3) 3701(2) 5941(1) C(9) 4597(9) 621(4) 4048(5)
O(6)
1838(7) 5342(6) 7297(3) C(10) 4385(4) 3907(2) 4968(2)
O(7)
965(8) 4111(6) 7476(3) C(11) 3500(4) 4639(2) 5061(2)
C(12)
3970(6) 5355(3) 4730(2) C(30) 304(8) 6707(3) 4469(3)
C(13)
3495(5) 6077(3) 5045(2) C(31) -584(7) 6494(3) 4875(3)
C(14)
3637(6) 5819(3) 5640(2) C(32) -1848(7) 6620(4) 4807(5)
C(15)
3451(5) 4424(3) 6021(2) C(33) -2325(15) 6965(6) 4310(7)
C(16)
3606(6) 4702(3) 6603(2) C(34) -1576(17) 7197(5) 3918(5)
C(17)
5104(7) 4618(4) 6797(3) Cl(1) -2988(2) 6335(2) 5319(2)
C(18)
5991(7) 5136(5) 6512(3) C(4') -530(14) 5479(13) 7544(9)
C(19)
5075(13 4835(6) 7407(3) C(3') 1250(30) 6541(9) 7751(10)
C(20)
5573(8) 3749(5) 6748(4) C(2') 1088(19) 5236(10) 8267(5)
C(21)
1764(11 4565(8) 7247(3) C(1') 921(17) 5659(9) 7735(6)
C(26)
1723(7) 6568(3) 4504(2) O(28) 253(10) 7631(5) 3159(3)
N(5)
2626(8) 6756(3) 4152(2) C(281 1165(18) 7762(10) 2753(6)
C(27)
2129(14) 7105(5) 3682(3) OW 1760(70) 6690(30) 6150(30)
C(28)
820(19) 7272(4) 3590(3)
C(29)
-131(13) 7075(3) 3984(3)
En una primera realización del primer aspecto, la Forma H-1 tiene una pureza de al menos 95 por ciento en peso. En una segunda realización del primer aspecto, la Forma H-1 tiene una pureza de al menos 99 por ciento en peso.
En un segundo aspecto la presente revelación proporciona la Forma T1F-1/2 de
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imagen14O
N
Cl O O
imagen15
H
H
O
N
imagen16O
NH O
OO
O
imagen17.
caracterizada por una o más de los siguientes:
5 a) picos característicos en el patrón de difracción de rayos X de polvo en valores de dos theta de 7,3 ± 0,1, 9,1 ± 0,1, 10,0 ± 0,1, 10,6 ± 0,1, 11,1 ± 0,1, 12,3 ± 0,1, 15,6 ± 0,1, 20,1 ± 0,1, 20,9 ± 0,1, y 27,8 ± 0,1 a una temperatura de entre aproximadamente 20 ºC y aproximadamente 25 ºC; y/o b) un primer pico endotérmico relacionado con la fusión con inicio normalmente en el intervalo de 140-145 ºC, seguido de descomposición.
10 En una primera realización del segundo aspecto T1F-1/2 tiene una pureza de al menos 95 por ciento en peso. En una segunda realización del segundo aspecto la Forma T1F-1/2 tiene una pureza de al menos 99 por ciento en peso.
En un tercer aspecto, la presente revelación proporciona una mezcla de la Forma H-1 de acuerdo con el primer 15 aspecto y sus realizaciones y la Forma T1F-1/2 de acuerdo con el segundo aspecto y sus realizaciones.
En un cuarto aspecto, la presente revelación proporciona una composición farmacéutica que comprende la Forma H1, la Forma T1F-1/2, o una mezcla de las mismas de acuerdo con uno cualquiera de los aspectos y realizaciones anteriores y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
20 En un quinto aspecto, la presente revelación proporciona una composición farmacéutica del cuarto aspecto que comprende la Forma H-1, la Forma T1F-1/2, o una mezcla de las mismas combinadas con al menos un compuesto adicional que tiene actividad contra VHC. En una primera realización del quinto aspecto, al menos uno de los compuestos adicionales que tiene actividad contra VHC es un interferón o ribavirina. En una segunda realización del
25 quinto aspecto, el interferón se selecciona a partir de interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, interferón consenso, interferón alfa 2A, e interferón tau linfoblastoide.
En una tercera realización del quinto aspecto, la presente revelación proporciona una composición farmacéutica que comprende la Forma H-1, la Forma T1F-1/2, o una mezcla de las mismas combinadas con al menos un compuesto
30 adicional que tiene actividad contra VHC, en la que al menos uno de los compuestos adicionales se selecciona a partir de interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, un compuesto que potencia el desarrollo de una respuesta de tipo 1 con linfocitos T cooperadores, ARN de interferencia, ARN antisentido, Imiqimod, ribavirina, un inhibidor de inosin 5'-monofosfato deshidrogenasa, amantadina y rimantadina.
35 En un sexto aspecto, la presente revelación proporciona un procedimiento de tratar infección por VHC en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de la Forma H-1, la Forma T1F-1/2, o una mezcla de las mismas de acuerdo con cualquiera de los aspectos y realizaciones anteriores.
En una primera realización del sexto aspecto, el mamífero es un ser humano.
40 Otras realizaciones de la presente revelación pueden comprender combinaciones adecuadas de dos o más de las realizaciones y/o aspectos que se describen en el presente documento.
Otras realizaciones y aspectos adicionales de la revelación serán aparentes de acuerdo con la descripción que se 45 proporciona más adelante.
Los compuestos de la presente revelación también pueden existir en forma de tautómeros y rotámeros; por lo tanto la presente revelación también engloba todas las formas tautoméricas y los rotámeros.
50 La FIG. 1 ilustra la interconversión de la Forma H-1 y T1F-1/2 en función de la humedad relativa. La FIG. 2 ilustra patrones de difracción de rayos X de polvo experimentales y simulados (CuKαλ=1,54178 Å a T = temperatura ambiente) de la forma cristalina H-1 del Compuesto (I).
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La FIG. 3 ilustra patrones de difracción de rayos X de polvo experimentales e indexados (Kα de Cu λ=1,54178 Å a T = temperatura ambiente) de la forma cristalina T1F-1/2 del Compuesto (I). La FIG. 4 ilustra el análisis de la difracción de rayos X de polvo de la interconversión de las formas T1F-1/2 y H-1. La FIG. 5 ilustra el patrón de calorimetría de barrido diferencial de la forma cristalina H-1 del Compuesto (I). La FIG. 6 ilustra el patrón de calorimetría de barrido diferencial de la forma cristalina T1F-1/2 del Compuesto (I). La FIG. 7 ilustra el espectro de RMN en estado sólido de la forma cristalina T1F-1/2 del Compuesto (I). La FIG. 8 ilustra el patrón del análisis gravimétrico térmico de la forma cristalina H-1 del Compuesto (I). La FIG. 9 ilustra el patrón del análisis gravimétrico térmico de la forma cristalina T1F-1/2 del Compuesto (I).
La revelación se refiere a formas cristalinas del Compuesto (I). imagen18
imagen19O
Definiciones
Tal como se usa en el presente documento "polimorfo" se refiere a formas cristalinas que tienen la misma composición química pero una disposición espacial diferente de las moléculas, átomos, y/o iones que forman el cristal.
La frase "farmacéuticamente aceptable" tal como se emplea en el presente documento se refiere a los compuestos, materiales, composiciones, y/o formas farmacéuticas que son, según el alcance del criterio médico leal, adecuados para usar en contacto con los tejidos de los seres humanos y los animales sin una excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otros problemas o complicaciones, que corresponde a una relación beneficio/riesgo razonable.
El término "sustancialmente puro," tal como se usa en el presente documento se refiere o bien a la Forma H-1 o a la Forma T1F-1/2 del Compuesto (I) cuya pureza es superior a aproximadamente 90 %. Esto quiere decir que el polimorfo del Compuesto (I) no contiene más de aproximadamente 10 % de cualquier otro compuesto, y, en particular, no contiene más de aproximadamente 10 % de cualquier otra forma del Compuesto (I).
El término "cantidad terapéuticamente eficaz," tal como se usa en el presente documento, se pretende que incluya una cantidad de las formas cristalinas del Compuesto (I) que es eficaz cuando se administra sola o combinada para tratar la Hepatitis C. Las formas cristalinas del Compuesto (I) y sus composiciones farmacéuticas pueden ser útiles para tratar la Hepatitis C. Si el Compuesto (I) se usa combinado con otra medicación, la combinación de los compuestos que se describe en el presente documento puede producir una combinación sinérgica. La sinergia, tal y como la describen, por ejemplo, Chou y Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22, 27-55, se produce cuando el efecto de los compuestos cuando se administran combinados es mayor que el efecto de los compuestos cuando se administran solos en forma de agentes únicos.
El término "tratar" se refiere a: (i) prevenir que aparezca una enfermedad, trastorno o condición en un paciente que puede estar predispuesto a la enfermedad, trastorno y/o afección pero que todavía no se le ha diagnosticado que la padece; (ii) inhibir la enfermedad, trastorno o afección, es decir, detener su desarrollo; y/o (iii) aliviar la enfermedad, trastorno o afección, es decir, provocar la regresión de la enfermedad, trastorno y/o afección.
En una realización la revelación proporciona formas cristalinas del Compuesto (I). Estas formas cristalinas del Compuesto (I) pueden emplearse en composiciones farmacéuticas que pueden incluir opcionalmente otro u otros componentes que se seleccionan, por ejemplo, a partir del grupo constituido por excipientes, vehículos, y uno de otros ingredientes farmacéuticos activos, entidades químicas activas de diferente estructura molecular.
En una realización las formas cristalinas presentan homogeneidad de fases indicada por menos del 10 por ciento, en otra realización las formas cristalinas presentan homogeneidad de fases indicada por menos del 5 por ciento, y en otra realización las formas cristalinas presentan homogeneidad de fases indicada por menos del 2 por ciento del área total de los picos en el patrón de PXRD medido de forma experimental que aparece en los picos adicionales que están ausentes del patrón de PXRD simulado. En otra realización las formas cristalinas presentan
imagen20
imagen21
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forma de una composición.
Tabla 1
Nombre comercial
Clase fisiológica Tipo de inhibidor o diana Compañía proveedora
NIM811
Inhibidor de ciclofilina Novartis
Zadaxin
Inmunomodulador Sciclona
Suvus
Azul de metileno Bioenvision
Actilon (CPG10101)
Agonista de TLR9 Coley
Batabulina (T67)
Anticanceroso Inhibidor de β-tubulina Tularik Inc., South San Francisco, CA
ISIS 14803
Antiviral Antisentido ISIS Pharmaceuticals Inc, Carlsbad, CA/Elan Phamaceuticals Inc., Nueva York, NY
Summetrel
Antiviral antiviral Endo Pharmaceuticals Holdings Inc., Chadds Ford, PA
GS-9132 (ACH-806)
Antiviral Inhibidor de VHC Achillion / Gilead
Compuestos y sales de pirazolopirimidina A partir del documento WO-2005047288 26 de mayo de 2005
Antiviral Inhibidores de VHC Arrow Therapeutics Ltd.
Levovirina
Antiviral Inhibidor de IMPDH Ribapharm Inc., Costa Mesa, CA
Merimepodib (VX-497)
Antiviral Inhibidor de IMPDH Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge, MA
XTL-6865 (XTL-002)
Antiviral Anticuerpo monoclonal XTL Biopharmaceuticals Ltd., Rehovot, Israel
Telaprevir (VX-950, LY-570310)
Antiviral Inhibidor de la serina protesasa NS3 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge, MA/ Eli Lilly y Co. Inc., Indianapolis, IN
VHC-796
Antiviral Inhibidor de la replicasa NS5B Wyeth / Viropharma
NM-283
Antiviral Inhibidor de la replicasa NS5B Idenix / Novartis
GL-59728
Antiviral Inhibidor de la replicasa NS5B Gene Labs / Novartis
GL-60667
Antiviral Inhibidor de la replicasa NS5B Gene Labs / Novartis
2'C MeA
Antiviral Inhibidor de la replicasa NS5B Gilead
PSI 6130
Antiviral Inhibidor de la replicasa NS5B Roche
R1626
Antiviral Inhibidor de la replicasa NS5B Roche
2'C Metil adenosina
Antiviral Inhibidor de la replicasa NS5B Merck
JTK-003
Antiviral Inhibidor de RdRp Japan Tobacco Inc., Tokio, Japón
Levovirina
Antiviral Ribavirina ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, CA
Ribavirina
Antiviral Ribavirina Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ
Viramidina
Antiviral Profármaco de ribavirina Ribapharm Inc., Costa Mesa, CA
Heptazyma
Antiviral Ribozima Ribozyme Pharmaceuticals Inc., Boulder, CO
BILN-2061
Antiviral Inhibidor de serina proteasas Boehringer Ingelheim Pharma KG, Ingelheim, Alemania
SCH 503034
Antiviral Inhibidor de serina proteasas Schering Plough
Zadazim
Inmunomodulador Inmunomodulador SciClone Pharmaceuticals Inc., San Mateo, CA
Ceplene
Inmunomodulador Inmunomodulador Maxim Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA
CellCept
Inmunosupresor Inmunosupresor IgG de VHC F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Suiza
Civacir
Inmunosupresor Inmunosupresor IgG de VHC Nabi Biopharmaceuticals Inc., Boca Raton, FL
E08866514
07-05-2015
Nombre comercial
Clase fisiológica Tipo de inhibidor o diana Compañía proveedora
Albuferón -α
Interferón Albúmina IFN-α2b Human Genome Sciences Inc., Rockville, MD
Infergen A
Interferón IFN alfacon-1 InterMune Pharmaceuticals Inc., Brisbane, CA
Omega IFN
Interferón IFN-ω Intarcia Therapeutics
IFN-β y EMZ701
Interferón IFN-β y EMZ701 Transition Therapeutics Inc., Ontario, Canadá
Rebif
Interferón IFN-�1a Serono, Ginebra, Suiza
Roferón A
Interferón IFN-α2a F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Suiza
Intrón A
Interferón IFN-α2b Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ
Intrón A y Zadaxina
Interferón IFN-α2b/α1-timosina RegeneRx Biopharmiceuticals Inc., Bethesda, MD/ SciClone Pharmaceuticals Inc, San Mateo, CA
Rebetrón
Interferón IFN-α2b/ribavirina Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ
Actinmune
Interferón INF-γ InterMune Inc., Brisbane, CA
Interferón-β
Interferón Interferón-β-1a Serono
Multiferón
Interferón IFN de duración prolongada Viragen/Valentis
Wellferón
Interferón IFN-αn1 linfoblastoide GlaxoSmithKline plc, Uxbridge, Reino Unido
Omniferón
Interferón IFN-α natural Viragen Inc., Plantation, FL
Pegasys
Interferón IFN-α2a PEGilado F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Suiza
Pegasys y Cepleno
Interferón IFN-α2a/ PEGilado Inmunomodulador Maxim Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA
Pegasys y ribavirina
Interferón IFN-α2a/ PEGilado/ribavirina F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Suiza
PEG-Intrón
Interferón IFN-α2b PEGilado Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ
PEG-Intrón / ribavirina
Interferón IFN-α2b/ PEGilado/ribavirina Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ
IP-501
Protección hepática antifibrótico Indevus Pharmaceuticals Inc., Lexington, MA
IDN-6556
Protección hepática Inhibidor de caspasa Idun Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA
ITMN-191 (R-7227)
Antiviral Inhibidor de serina proteasas InterMune Pharmaceuticals Inc., Brisbane, CA
GL-59728
Antiviral Inhibidor de la replicasa NS5B Genelabs
ANA-971
Antiviral Agonista de TLR-7 Anadys
TMC-465350
Antiviral Inhibidor de serina proteasas Medivir/ Tibotec
Otro aspecto de esta revelación proporciona procedimientos de inhibir la actividad de NS3 de VHC en pacientes mediante la administración del polimorfo de la presente revelación.
5 En una realización, estos procedimientos son útiles para disminuir la actividad de NS3 de VHC en el paciente. Si la composición farmacéutica comprende sólo el polimorfo de esta revelación como componente activo, dichos procedimientos además pueden comprender la etapa de administrar a dicho paciente un agente que se selecciona a partir de un agente inmunomodulador, un agente antiviral, un inhibidor de NS3 de VHC, o un inhibidor de otras dianas en el ciclo vital del VHC tal como, por ejemplo, helicasa, polimerasa, proteasa, o metaloproteasa. Dicho
10 agente adicional puede administrarse al paciente antes, de forma concurrente o después de la administración de los compuestos de esta revelación.
En otra realización, estos procedimientos son útiles para inhibir la replicación vírica en un paciente. Dichos procedimientos pueden ser útiles para tratar o prevenir la enfermedad por VHC.
15 Los polimorfos de la revelación también pueden usarse como reactivo de laboratorio. Los polimorfos pueden ser instrumentos que proporcionen herramientas de investigación para diseñar los ensayos de replicación vírica, la
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validación de los sistemas de ensayos en animales y los estudios de biología estructural que potencien más el conocimiento sobre los mecanismos de la enfermedad por VHC.
Los polimorfos de esta revelación también pueden usarse para tratar o prevenir la contaminación vírica de materiales
5 y por lo tanto reducir el riesgo de infección vírica del personal de laboratorio o médico o de los pacientes que entran en contacto con dichos materiales, por ejemplo, sangre, tejido, instrumentos y prendas quirúrgicos, aparatos y materiales de extracción o transfusión de sangre.
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran la revelación. 10
EJEMPLOS
Ejemplo 1
15 Preparación de la Forma H-1/T1F-1/2
Se agita N-(terc-butoxicarbonil)-3-metil-L-valil-(4R)-4-((7-cloro-4-metoxi-1-isoquinolinil)oxi)-N-((1R,2S)-1((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-vinilciclopropil)-L-prolinamida amorfa (preparada de acuerdo con el procedimiento que se describe en el documento U.S. 6.995.174) o se somete a ultrasonidos en etanol a temperatura ambiente con
20 una concentración de 8-10 ml de disolvente/g de compuesto. El sólido primero se disuelve instantáneamente en la solución y después forma una suspensión en varios minutos de agitación. La forma cristalina obtenida a partir de la suspensión es un solvato (Forma E2-2). La suspensión se aísla y se seca a 50 ºC a vacío, produciendo la formación de T1F-1/2. La forma T1F-1/2 puede transformarse en H-1, dando lugar bien a una mezcla de ambas formas o a la conversión a la forma H-1, dependiendo de las condiciones de humedad y temperatura ambientales.
25 Se disuelve N-(terc-butoxicarbonil)-3-metil-L-valil-(4R)-4-((7-cloro-4-metoxi-1-isoquinolinil)oxi)-N-((1R,2S)-1((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-vinilciclopropil)-L-prolinamida cristalina en etanol a 50 ºC con una concentración de 10-12 ml de disolvente/g de compuesto. (Puede añadirse heptano a la solución a 50 ºC en esta etapa.) El lote agitado se enfría gradualmente a 20 ºC y se madura para que se desarrolle la cristalización. La siembra es opcional;
30 se siembra entre 45 ºC y 20 ºC formando una suspensión. La forma cristalina obtenida a partir de la suspensión es un solvato. La suspensión después se filtra y el sólido obtenido se seca a 50 ºC a vacío, produciendo la formación de T1F-1/2. La forma T1F-1/2 puede transformarse en H-1, dando lugar bien a una mezcla de ambas formas o a la conversión a la forma H-1, dependiendo de las condiciones de humedad y temperatura ambientales.
35 Transformación en estado sólido mediante hidratación del sólido con gas
El hidrato H-1 se puede preparar convirtiendo el ácido libre T1F-1/2 mediante hidratación con aire o nitrógeno húmedo en condiciones controladas. La forma T1F-1/2 en contacto con un flujo de aire o nitrógeno humidificado se transforma en el hidrato durante un período de tiempo (caudal 300-1000 ml/min, HR>90 %, en 24 horas a
40 temperatura ambiente). También se observa que secando la torta húmeda de E2-2 aislada por cristalización en aire
o nitrógeno en condiciones ambientales (HR 40-80 %, temperatura ambiente) convertirá finalmente el solvato en hidrato.
Conversión en suspensión de hidrato en la cristalización
45 La cristalización se preparó en composiciones variables de EtOH y agua para examinar la(s) forma(s) cristalina(s) obtenida(s) y se evaluó la posibilidad de conseguir el hidrato directamente en la suspensión. Es necesaria una alta actividad de agua para formar el hidrato en la conversión en suspensión: la torta húmeda de E2-2 resuspendida durante un período de tiempo a 20-50 ºC se convierte en el hidrato con E2-2 residual presente en la suspensión.
50 Este procedimiento también se puede aplicar a otros solvatos en alcohol (por ejemplo, M-1, metanolato) en la transformación en el hidrato en una suspensión que contiene agua.
Ejemplo 2
55 Preparación alternativa de la Forma H-1 y/o T1F-1/2
Se agita N-(terc-butoxicarbonil)-3-metil-L-valil-(4R)-4-((7-cloro-4-metoxi-1-isoquinolinil)oxi)-N-((1R,2S)-1((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-vinilciclopropil)-L-prolinamida (preparada de acuerdo con el procedimiento que se describe en el documento U.S. 6.995.174) o se somete a ultrasonidos en alcohol isopropílico a temperatura
60 ambiente con una concentración de 5-14 ml de disolvente/g de compuesto. El sólido primero se disuelve con o sin agitación en la solución y después forma una suspensión en varios minutos. La forma cristalina obtenida a partir de la suspensión es un solvato. La suspensión se aísla y se seca a 50 ºC a vacío, produciendo la formación de T1F1/2. La forma T1F-1/2 puede transformarse en H-1, dependiendo de las condiciones de humedad y temperatura ambientales. La forma T1F-1/2 puede transformarse en H-1, dando lugar bien a una mezcla de ambas formas o a la
65 conversión a la forma H-1, dependiendo de las condiciones de humedad y temperatura ambientales.
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07-05-2015
Se disuelve N-(terc-butoxicarbonil)-3-metil-L-valil-(4R)-4-((7-cloro-4-metoxi-1-isoquinolinil)oxi)-N-((1R,2S)-1((ciclopropilsulfonil)carbamoil)-2-vinilciclopropil)-L-prolinamida cristalina en alcohol isopropílico a 50-60 ºC con una concentración de 15-17 ml de disolvente/g de compuesto. (Puede añadirse agua a la solución a 60 ºC en esta etapa.) La siembra es opcional. El lote en agitación se enfría gradualmente a 10 ºC y se madura para que se
5 desarrolle la cristalización. La forma cristalina obtenida a partir de la suspensión es un solvato. La suspensión después se filtra y el sólido obtenido se seca a 50 ºC a vacío, produciendo la formación de T1F-1/2. La forma T1F1/2 puede transformarse en H-1, dependiendo de las condiciones de humedad y temperatura ambientales. La forma T1F-1/2 puede transformarse en H-1, dando lugar bien a una mezcla de ambas formas o a la conversión a la forma H-1, dependiendo de las condiciones de humedad y temperatura ambientales.
10
Ejemplo 3
Preparación alternativa de la Forma H-1
15 También se prepararon cristales de H-1 de la forma siguiente: El compuesto (amorfo o cristalino) se disolvió en metanol. Se añadió agua como antidisolvente. Se obtuvieron cristales en forma de prisma o de lámina que eran un solvato 1:1 en metanol. Estos cristales se dejaron en condiciones ambientales y se convirtieron en la Forma H-1 mediante intercambio lento de disolvente entre el metanol de los cristales y la humedad ambiental.
20 Ejemplo 4
Preparación alternativa de la Forma T1F-1/2
imagen23
25
Preparación del Compuesto C
Se añadió DMSO (264 ml) a una mezcla del Compuesto A (6 g, 26,31 mmol, 1,0 eq, 96,5 % de potencia), Compuesto B (6,696 g, 28,96 mmol, 1,1 eq) y KOtBu (8,856 g, 78,92 mmol, 3 eq) en atmósfera de nitrógeno y se 30 agitó a 36 ºC durante 1 hora. Después de enfriar la solución oscura a 16 ºC, se trató con agua (66 ml) y EtOAc (132 ml). La mezcla bifásica resultante se acidificó a pH 4,82 con HCl 1 N (54 ml) a 11,2-14,6 ºC. Las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo una vez con EtOAc (132 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con 25 % de salmuera (2 x 132 ml). La fase orgánica rica (228 ml) se destiló a 30-40 ºC/50 mbar a 37,2 ml. Se añadió nuevo EtOAc (37,2 ml) y se destiló a 37,2 ml a 30-35 ºC/50 mbar. Después de calentar la solución de EtOAc final (37,2 ml)
35 a 50 ºC, se añadió heptano ((37,2 ml) a 46-51 ºC y se enfrió a 22,5 ºC durante 2 horas. Se sembró con 49 mg del Compuesto C y se mantuvo a 23 ºC durante 15 minutos para conseguir una suspensión fina. Se enfrió a 0,5 ºC en 30 minutos y se mantuvo a 0,2-0,5 ºC durante 3 horas. Después de la filtración, la torta se lavó con heptano (16,7 ml) y se secó a 47 ºC/80 mm/15,5 horas proporcionando el Compuesto C en forma de sólidos de color beige (6,3717 g, 58,9 % de rendimiento corregido, 99,2 % de potencia, 97,4 de PA).
40
imagen24
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Tabla 2. Datos de los cristales de la Forma H-1 Temperatura temperatura ambiente Longitud de onda 0,7107 Ǻ Sistema cristalino, grupo espacial Ortorrómbico
5 Dimensiones de la celda unitaria a = 10,0802(1) Ǻ alfa = 90,00º b = 16,6055(2) Ǻ beta = 90,00º c = 24,9294(3) Ǻ gamma = 90,00º
Volumen 4172,85(8) Ǻ3 Z, Densidad calculada 4, 1,220 Mg/m3 10 Tabla 3. Coordenadas atómicas
Átomo
X Y Z Átomo X Y Z
S(1)
4633(2) 1649(1) 6093(1) O(8) 2101(3) 6221(2) 4962(2)
N(1)
4351(5) 2223(2) 5569(2) C(1) 2870(11 464(5) 5759(4)
N(2)
3770(4) 3280(2) 4728(1) C(2) 4303(8) 668(3) 5873(3)
N(3)
3590(4) 4937(2) 5607(2) C(3) 3535(11 137(4) 6251(3)
N(4)
2677(6) 4277(4) 6916(2) C(4) 5005(5) 2093(3) 5089(2)
O(1)
3677(8) 1898(3) 6465(2) C(5) 4463(4) 2547(3) 4620(2)
O(2)
5997(7) 1682(4) 6230(3) C(6) 5213(6) 2451(3) 4100(2)
O(3)
5891(4) 1613(2) 5053(2) C(7) 3892(6) 2041(3) 4159(2)
O(4)
5570(3) 3910(2) 5093(2) C(8) 3733(7) 1146(4) 4208(2)
O(5)
3215(3) 3701(2) 5941(1) C(9) 4597(9) 621(4) 4048(5)
O(6)
1838(7) 5342(6) 7297(3) C(10) 4385(4) 3907(2) 4968(2)
O(7)
965(8) 4111(6) 7476(3) C(11) 3500(4) 4639(2) 5061(2)
C(12)
3970(6) 5355(3) 4730(2) C(30) 304(8) 6707(3) 4469(3)
C(13)
3495(5) 6077(3) 5045(2) C(31) -584(7) 6494(3) 4875(3)
C(14)
3637(6) 5819(3) 5640(2) C(32) -1848(7) 6620(4) 4807(5)
C(15)
3451(5) 4424(3) 6021(2) C(33) -2325(15) 6965(6) 4310(7)
C(16)
3606(6) 4702(3) 6603(2) C(34) -1576(17) 7197(5) 3918(5)
C(17)
5104(7) 4618(4) 6797(3) Cl(1) -2988(2) 6335(2) 5319(2)
C(18)
5991(7) 5136(5) 6512(3) C(4') -530(14) 5479(13) 7544(9)
C(19)
5075(13 4835(6) 7407(3) C(3') 1250(30) 6541(9) 7751(10)
C(20)
5573(8) 3749(5) 6748(4) C(2') 1088(19) 5236(10) 8267(5)
C(21)
1764(11 4565(8) 7247(3) C(1') 921(17) 5659(9) 7735(6)
C(26)
1723(7) 6568(3) 4504(2) O(28) 253(10) 7631(5) 3159(3)
N(5)
2626(8) 6756(3) 4152(2) C(281 1165(18) 7762(10) 2753(6)
C(27)
2129(14) 7105(5) 3682(3) OW 1760(70) 6690(30) 6150(30)
C(28)
820(19) 7272(4) 3590(3)
C(29)
-131(13) 7075(3) 3984(3)
2. Difracción de rayos X de polvo
15 Los datos de la difracción de rayos X de polvo (PXRD) se obtuvieron usando un aparato Bruker C2 GADDS. La radiación era Kα de Cu (40 KV, 50 mA). La distancia entre la muestra y el detector era de 15 cm. Las muestras de polvo se introdujeron en capilares de cristal sellados de 1 mm o menos de diámetro; el capilar se rotó durante la obtención de los datos. Los datos se obtuvieron para 3≤2θ≤35º con un tiempo de exposición de la muestra de al menos 2000 segundos. Los arcos de difracción bidimensionales resultantes se integraron creando un patrón de
20 PXRD unidimensional tradicional con un tamaño de incremento de 0,02 grados 2θ en el intervalo de 3 a 35 grados 2θ.
Los resultados del patrón de PXRD y un patrón simulado calculado a partir de los datos de un cristal único para la Forma H-1 se muestran en la FIG. 2.
25 Los resultados del patrón de PXRD para la Forma T1F-1/2 se muestran en la FIG. 3.
La FIG. 4 muestra el análisis por PXRD de la interconversión entre la Forma T1F-1/2 y la Forma H-1.
30 La Tabla 4 recoge los picos característicos de PXRD que describen las Formas H-1 y T1F-1/2 del Compuesto (I).
imagen25

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Forma H-1 de
    imagen1 imagen2O
    N
    Cl O O
    H
    H
    O
    N
    imagen3O
    NH O
    OO
    O
    imagen4.
    5 caracterizada por uno o más de los siguientes:
    a) una celda unitaria con parámetros sustancialmente iguales a los siguientes:
    10 Dimensiones de la celda: a = 10,0802 Å b= 16,6055 Å c = 24,9294 Å α = 90,00 grados β = 90,00 grados
    15 γ = 90,00 grados Grupo espacial P212121 Moléculas/celda unitaria 4
    en la que la medición de dicha forma cristalina es a una temperatura de entre aproximadamente 20 ºC y
    20 aproximadamente 25 ºC; b) picos característicos en el patrón de difracción de rayos X de polvo en valores de dos theta de 6,3 ± 0,1, 7,1 ± 0,1, 9,4 ± 0,1, 10,3 ± 0,1, 12,7 ± 0,1, 13,8 ± 0,1, 17,5 ± 0,1, 18,7 ± 0,1, 20,6 ± 0,1 y 22,5 ± 0,1 a una temperatura de entre aproximadamente 20 ºC y aproximadamente 25 ºC; y/o c) caracterizada por las siguientes coordenadas atómicas fraccionales en la celda unitaria:
    25
    Átomo
    X Y Z Átomo X Y Z
    S(1)
    4633(2) 1649(1) 6093(1) O(8) 2101(3) 6221(2) 4962(2)
    N(1)
    4351(5) 2223(2) 5569(2) C(1) 2870(11) 464(5) 5759(4)
    N(2)
    3770(4) 3280(2) 4728(1) C(2) 4303(8) 668(3) 5873(3)
    N(3)
    3590(4) 4937(2) 5607(2) C(3) 3535(11) 137(4) 6251(3)
    N(4)
    2677(6) 4277(4) 6916(2) C(4) 5005(5) 2093(3) 5089(2)
    O(1)
    3677(8) 1898(3) 6465(2) C(5) 4463(4) 2547(3) 4620(2)
    O(2)
    5997(7) 1682(4) 6230(3) C(6) 5213(6) 2451(3) 4100(2)
    O(3)
    5891(4) 1613(2) 5053(2) C(7) 3892(6) 2041(3) 4159(2)
    O(4)
    5570(3) 3910(2) 5093(2) C(8) 3733(7) 1146(4) 4208(2)
    O(5)
    3215(3) 3701(2) 5941(1) C(9) 4597(9) 621(4) 4048(5)
    O(6)
    1838(7) 5342(6) 7297(3) C(10) 4385(4) 3907(2) 4968(2)
    O(7)
    965(8) 4111(6) 7476(3) C(11) 3500(4) 4639(2) 5061(2)
    C(12)
    3970(6) 5355(3) 4730(2) C(30) 304(8) 6707(3) 4469(3)
    C(13)
    3495(5) 6077(3) 5045(2) C(31) -584(7) 6494(3) 4875(3)
    C(14)
    3637(6) 5819(3) 5640(2) C(32) -1848(7) 6620(4) 4807(5)
    C(15)
    3451(5) 4424(3) 6021(2) C(33) -2325(15) 6965(6) 4310(7)
    C(16)
    3606(6) 4702(3) 6603(2) C(34) -1576(17) 7197(5) 3918(5)
    C(17)
    5104(7) 4618(4) 6797(3) C(1) -2988(2) 6335(2) 5319(2)
    C(18)
    5991(7) 5136(5) 6512(3) C(4') -530(14) 5479(13) 7544(9)
    C(19)
    5075(13) 4835(6) 7407(3) C(3') 1250(30) 6541(9) 7751(10)
    17
    Átomo
    X Y Z Átomo X Y Z
    C(20)
    5573(8) 3749(5) 6748(4) C(2') 1088(19) 5236(10) 8267(5)
    C(21)
    1764(11) 4565(8) 7247(3) C(1') 921(17) 5659(9) 7735(6)
    C(26)
    1723(7) 6568(3) 4504(2) O(28) 253(10) 7631(5) 3159(3)
    N(5)
    2626(8) 6756(3) 4152(2) C(281) 1165(18) 7762(10) 2753(6)
    C(27)
    2129(14) 7105(5) 3682(3) OW 1760(70) 6690(30) 6150(30)
    C(28)
    820(19) 7272(4) 3590(3)
    C(29)
    -131(13) 7075(3) 3984(3)
  2. 2.
    Forma H-1 de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene una pureza de al menos el 95 por ciento en peso.
  3. 3.
    Forma H-1 de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene una pureza de al menos el 99 por ciento en peso.
  4. 4.
    Forma T1F-1/2 de imagen5 imagen6O
    N
    Cl imagen7O O
    HH ONimagen8O
    NH O OO
    O .
    caracterizada por uno o más de los siguientes:
    10 a) picos característicos en el patrón de difracción de rayos X de polvo en valores de dos theta de 7,3 ± 0,1, 9,1 ± 0,1, 10,0 ± 0,1, 10,6 ± 0,1, 11,1 ± 0,1, 12,3 ± 0,1, 15,6 ± 0,1, 20,1 ± 0,1, 20,9 ± 0,1 y 27,8 ± 0,1 a una temperatura de entre aproximadamente 20 ºC y aproximadamente 25 ºC; y/o b) un primer pico endotérmico relacionado con la fusión con inicio normalmente en el intervalo de 140-145 ºC,
    15 seguido de descomposición.
  5. 5. Forma T1F-1/2 de acuerdo con la reivindicación 4 que tiene una pureza de al menos el 95 por ciento en peso.
  6. 6. Forma T1F-1/2 de acuerdo con la reivindicación 4 que tiene una pureza de al menos el 99 por ciento en peso. 20
  7. 7.
    Una mezcla de la Forma H-1 de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y de la Forma T1F-1/2 de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6.
  8. 8.
    Una composición farmacéutica que comprende la Forma H-1, la Forma T1F-1/2 o una mezcla de las mismas de
    25 acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptables.
  9. 9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8 que comprende la Forma H-1, la Forma T1F-1/2 o una mezcla
    de las mismas combinadas con al menos un compuesto adicional que tiene actividad anti-VHC. 30
  10. 10. La composición de la reivindicación 9, en la que al menos uno de los compuestos adicionales que tiene actividad anti-VHC es un interferón o una ribavirina.
  11. 11. La composición de la reivindicación 10, en la que el interferón se selecciona a partir de interferón alfa 2B, 35 interferón alfa pegilado, interferón consenso, interferón alfa 2A e interferón tau linfoblastoide.
  12. 12. La composición de la reivindicación 9, en la que al menos uno de los compuestos adicionales se selecciona a partir de interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, un compuesto que potencia el desarrollo de una respuesta de tipo 1 con linfocitos T cooperadores, ARN de interferencia, ARN antisentido, Imiqimod, ribavirina, un inhibidor de
    40 inosin 5'-monofosfato deshidrogenasa, amantadina y rimantadina.
    18
    imagen9
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Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
DE102007026341A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Benzoxazolonderivate
DE102007032507A1 (de) 2007-07-12 2009-04-02 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
US8202996B2 (en) * 2007-12-21 2012-06-19 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide
DE102007061963A1 (de) 2007-12-21 2009-06-25 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102008019907A1 (de) 2008-04-21 2009-10-22 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
US20090285774A1 (en) * 2008-05-15 2009-11-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20090285773A1 (en) * 2008-05-15 2009-11-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US7964560B2 (en) * 2008-05-29 2011-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2009148923A1 (en) * 2008-05-29 2009-12-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
DE102008028905A1 (de) 2008-06-18 2009-12-24 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazinderivate
US8207341B2 (en) 2008-09-04 2012-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Process or synthesizing substituted isoquinolines
UY32099A (es) 2008-09-11 2010-04-30 Enanta Pharm Inc Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c
SI2361250T1 (sl) 2008-12-22 2013-12-31 Merck Patent Gmbh Nove polimorfne oblike 6-(1-metil-1h-pirazol-4-il)-2-(3-(5-(2-morfolin-4-il-etoksi)-pirimidin- 2-il)-benzil)-2h-piridazin-3-on dihidrogenfosfata in postopki za proizvodnjo le-tega
US8415374B2 (en) * 2009-10-12 2013-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Combinations of hepatitis C virus inhibitors
CA2822556A1 (en) 2010-12-30 2012-07-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc Macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
EA201390988A1 (ru) 2010-12-30 2014-04-30 Энанта Фармасьютикалз, Инк. Фенантридиновые макроциклические ингибиторы сериновой протеазы вируса гепатита c
US10920242B2 (en) 2011-02-25 2021-02-16 Recombinetics, Inc. Non-meiotic allele introgression
US8957203B2 (en) 2011-05-05 2015-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
WO2012166459A1 (en) * 2011-05-27 2012-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Tripeptides incorporating deuterium as inhibitors of hepatitis c virus
US8691757B2 (en) 2011-06-15 2014-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2583677A3 (en) 2011-10-21 2013-07-03 Abbvie Inc. Methods for treating HCV comprising at least two direct acting antiviral agent, ribavirin but not interferon.
DE202012012955U1 (de) 2011-10-21 2014-07-14 Abbvie Inc. Eine Kombination aus mindestens zwei direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffen (DAAs) für die Verwendung zur Behandlung von HCV
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
CN102595458B (zh) * 2012-03-16 2014-04-09 电子科技大学 一种分布式多径路由修复方法
UA119315C2 (uk) 2012-07-03 2019-06-10 Гіліад Фармассет Елелсі Інгібітори вірусу гепатиту с
EA025560B1 (ru) 2012-10-19 2017-01-30 Бристол-Майерс Сквибб Компани Ингибиторы вируса гепатита с
US9334279B2 (en) 2012-11-02 2016-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9643999B2 (en) 2012-11-02 2017-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2914613B1 (en) 2012-11-02 2017-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US9409943B2 (en) 2012-11-05 2016-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP6342922B2 (ja) 2013-03-07 2018-06-13 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
WO2014145095A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Gilead Sciences, Inc. Macrocyclic and bicyclic inhibitors of hepatitis c virus
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms
JP2017526626A (ja) * 2014-06-25 2017-09-14 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
EA201892448A1 (ru) 2016-04-28 2019-06-28 Эмори Юниверсити Алкинсодержащие нуклеотидные и нуклеозидные терапевтические композиции и связанные с ними способы применения
CN119264211A (zh) 2018-08-27 2025-01-07 瑞泽恩制药公司 拉曼光谱在下游纯化中的应用
CA3233270C (en) * 2020-09-09 2024-06-25 Merck Sharp & Dohme Llc Crystalline form type 5 of sugammadex

Family Cites Families (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0475255A3 (en) 1990-09-12 1993-04-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of optically pure (s)-alpha-((tert-butylsulfonyl)methyl)hydro cinnamic acid
KR100509388B1 (ko) 1996-10-18 2005-08-23 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 세린 프로테아제, 특히 간염 ｃ 바이러스 ｎｓ３ 프로테아제의 저해제
ES2234144T3 (es) 1997-08-11 2005-06-16 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Analogos de peptidos inhibidores de la hepatitis c.
WO1999007733A2 (en) 1997-08-11 1999-02-18 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor peptides
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
AR022061A1 (es) 1998-08-10 2002-09-04 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Peptidos inhibidores de la hepatitis c, una composicion farmaceutica que los contiene, el uso de los mismos para preparar una composicion farmaceutica, el uso de un producto intermedio para la preparacion de estos peptidos y un procedimiento para la preparacion de un peptido analogo de los mismos.
UA74546C2 (en) 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
DK1385870T3 (da) 2000-07-21 2010-07-05 Schering Corp Peptider som inhibitorer af NS3-serinprotease fra hepatitis C-virus
US7244721B2 (en) 2000-07-21 2007-07-17 Schering Corporation Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
DE60119968T2 (de) 2000-11-20 2007-01-18 Bristol-Myers Squibb Co. Hepatitis c tripeptid inhibitoren
CN1585631A (zh) * 2001-11-02 2005-02-23 桑多斯公司 制备快速溶解的高填量利巴韦林组合物的方法
US6867185B2 (en) 2001-12-20 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
CA2369711A1 (en) 2002-01-30 2003-07-30 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
CA2370396A1 (en) 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
CA2369970A1 (en) 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
US6828301B2 (en) 2002-02-07 2004-12-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
US20060199773A1 (en) 2002-05-20 2006-09-07 Sausker Justin B Crystalline forms of (1R,2S)-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-[(6-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy]-L-prolyl-1-amino-N-(cyclopropylsulfonyl)-2-ethenyl-cyclopropanecarboxamide, monopotassium salt
JP4271148B2 (ja) 2002-05-20 2009-06-03 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 置換シクロアルキルｐ１’ｃ型肝炎ウイルスインヒビター
JP4312711B2 (ja) 2002-05-20 2009-08-12 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ヘテロ環式スルホンアミドｃ型肝炎ウイルス阻害剤
WO2004032827A2 (en) 2002-05-20 2004-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US20040033959A1 (en) 2002-07-19 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
US20050075279A1 (en) 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US7601709B2 (en) 2003-02-07 2009-10-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
CA2515216A1 (en) 2003-02-07 2004-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US6908901B2 (en) 2003-03-05 2005-06-21 Boehringer Ingelheim International, Gmbh Hepatitis C inhibitor peptide analogs
CA2516016C (en) 2003-03-05 2012-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibiting compounds
EP1613353A1 (en) 2003-04-02 2006-01-11 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical compositions for hepatitis c viral protease inhibitors
JP4733023B2 (ja) 2003-04-16 2011-07-27 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｃ型肝炎ウイルスの大環状イソキノリンペプチド阻害剤
KR101031825B1 (ko) 2003-04-18 2011-04-29 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 거대고리형 퀴녹살리닐 ｃ형 간염 세린 단백질분해효소억제제
CL2004001161A1 (es) 2003-05-21 2005-04-08 Boehringer Ingelheim Int Compuestos describe compuestos derivados de quinolina; composicion farmaceutica; y su uso para tratar una enfermedad causada por el virus de la hepatitis c.
WO2004113365A2 (en) 2003-06-05 2004-12-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c serine protease tri-peptide inhibitors
US7125845B2 (en) 2003-07-03 2006-10-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aza-peptide macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
WO2005023826A2 (en) * 2003-09-11 2005-03-17 F.Hoffmann-La Roche Ag Polymorphic nucleoside compounds
ES2361997T3 (es) 2003-09-22 2011-06-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Péptidos macrocíclicos activos contra el virus de la hepatitis c.
WO2005037860A2 (en) 2003-10-10 2005-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incoporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
WO2005037214A2 (en) 2003-10-14 2005-04-28 Intermune, Inc. Macrocyclic carboxylic acids and acylsulfonamides as inhibitors of hcv replication
US7132504B2 (en) 2003-11-12 2006-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7309708B2 (en) 2003-11-20 2007-12-18 Birstol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
MXPA06005683A (es) 2003-11-20 2006-12-14 Schering Corp Inhibidores despeptidizados de la proteasa ns3 del virus de la hepatitis c.
US7135462B2 (en) 2003-11-20 2006-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
ATE495185T1 (de) 2004-01-21 2011-01-15 Boehringer Ingelheim Int Makrocyclische peptide mit wirkung gegen das hepatitis-c-virus
JP4902361B2 (ja) 2004-01-30 2012-03-21 メディヴィル・アクチエボラーグ Ｈｃｖｎｓ−３セリンプロテアーゼインヒビター
RU2006136084A (ru) 2004-03-15 2008-04-27 БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) Способ получения микроциклических соединений
AP2006003763A0 (en) 2004-03-30 2006-10-31 Intermune Inc Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
WO2006016930A2 (en) 2004-05-14 2006-02-16 Intermune, Inc. Methods for treating hcv infection
CA2568008C (en) 2004-05-25 2014-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing acyclic hcv protease inhibitors
CA2556669C (en) 2004-06-28 2012-05-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor peptide analogs
RS51974B (sr) 2004-07-16 2012-02-29 Gilead Sciences Inc. Antivirusna jedinjenja
UY29016A1 (es) 2004-07-20 2006-02-24 Boehringer Ingelheim Int Analogos de dipeptidos inhibidores de la hepatitis c
JP4914355B2 (ja) 2004-07-20 2012-04-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎インヒビターペプチド類似体
ATE513844T1 (de) 2004-08-27 2011-07-15 Schering Corp Acylsulfonamidverbindungen als inhibitoren der ns3-serinprotease des hepatitis-c-virus
WO2006033878A1 (en) 2004-09-17 2006-03-30 Boehringer Ingelheim International, Gmbh Process for preparing macrocyclic hcv protease inhibitors
WO2007001406A2 (en) 2004-10-05 2007-01-04 Chiron Corporation Aryl-containing macrocyclic compounds
MX2007004783A (es) 2004-10-21 2007-05-11 Pfizer Inhibidores de la proteasa del virus de la hepatitis c, y composiciones y tratamientos que los usan.
US7323447B2 (en) 2005-02-08 2008-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2006096652A2 (en) 2005-03-08 2006-09-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing macrocyclic compounds
AU2006242475B2 (en) 2005-05-02 2011-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
US7592336B2 (en) 2005-05-10 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AU2006252519B2 (en) 2005-06-02 2012-08-30 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV protease inhibitors in combination with food
NZ563365A (en) 2005-06-02 2011-02-25 Schering Corp Combination of HCV protease inhibitors with a surfactant
US20060281689A1 (en) 2005-06-02 2006-12-14 Schering Corporation Method for modulating activity of HCV protease through use of a novel HCV protease inhibitor to reduce duration of treatment period
US20070021351A1 (en) 2005-06-02 2007-01-25 Schering Corporation Liver/plasma concentration ratio for dosing hepatitis C virus protease inhibitor
AU2006252623A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Controlled-release formulation useful for treating disorders associated with hepatitis C virus
US20060276407A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Methods of treating hepatitis C virus
WO2006130627A2 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Methods for treating hepatitis c
US20060287248A1 (en) 2005-06-02 2006-12-21 Schering Corporation Asymmetric dosing methods
US20070004635A1 (en) 2005-06-02 2007-01-04 Schering Corporation Method of treating interferon non-responders using HCV protease inhibitor
US20060276404A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Anima Ghosal Medicaments and methods combining a HCV protease inhibitor and an AKR competitor
WO2006130552A2 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Methods of treating hepatitis c virus
US7601686B2 (en) 2005-07-11 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TWI389908B (zh) 2005-07-14 2013-03-21 Gilead Sciences Inc 抗病毒化合物類
TW200738742A (en) 2005-07-14 2007-10-16 Gilead Sciences Inc Antiviral compounds
JP2009501732A (ja) 2005-07-20 2009-01-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎インヒビターペプチド類似体
TWI387603B (zh) 2005-07-20 2013-03-01 Merck Sharp & Dohme Ｈｃｖ ｎｓ３蛋白酶抑制劑
MX2008001166A (es) 2005-07-25 2008-03-18 Intermune Inc Nuevos inhibidores macrociclicos de la replicacion del virus de hepatitis c.
WO2007014922A1 (en) 2005-07-29 2007-02-08 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
TWI393723B (zh) 2005-07-29 2013-04-21 Tibotec Pharm Ltd Ｃ型肝炎病毒之大環抑制劑（九）
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
PE20070343A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c
ES2373685T3 (es) 2005-07-29 2012-02-07 Tibotec Pharmaceuticals Inhibidores macrocíclicos del virus de la hepatitis c.
JP5230416B2 (ja) 2005-07-29 2013-07-10 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Ｃ型肝炎ウイルスの大員環状阻害剤
PE20070210A1 (es) 2005-07-29 2007-04-16 Tibotec Pharm Ltd Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
US7700552B2 (en) 2005-07-29 2010-04-20 Medivir Ab Macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus
CA2617099C (en) 2005-07-29 2014-03-25 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
JO2768B1 (en) 2005-07-29 2014-03-15 تيبوتيك فارماسيوتيكالز ليمتد Large cyclic inhibitors of hepatitis C virus
CN101273042B (zh) 2005-07-29 2013-11-06 泰博特克药品有限公司 丙型肝炎病毒的大环抑制剂
EP1915382A2 (en) 2005-08-01 2008-04-30 Phenomix Corporation Hepatitis c serine protease inhibitors and uses therefor
BRPI0614205A2 (pt) 2005-08-01 2016-11-22 Merck & Co Inc composto, composição farmacêutica, e, uso de composto
AR055395A1 (es) 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
AU2006301966A1 (en) 2005-10-11 2007-04-19 Array Biopharma, Inc. Compounds and methods for inhibiting hepatitis C viral replication
US7772183B2 (en) 2005-10-12 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7741281B2 (en) 2005-11-03 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8268776B2 (en) 2006-06-06 2012-09-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocylic oximyl hepatitis C protease inhibitors
US7635683B2 (en) 2006-08-04 2009-12-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl tripeptide hepatitis C virus inhibitors
US7582605B2 (en) 2006-08-11 2009-09-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus-containing hepatitis C serine protease inhibitors
US7605126B2 (en) 2006-08-11 2009-10-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Acylaminoheteroaryl hepatitis C virus protease inhibitors
US20080279821A1 (en) 2007-04-26 2008-11-13 Deqiang Niu Arylpiperidinyl and arylpyrrolidinyl macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US8202996B2 (en) * 2007-12-21 2012-06-19 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide
US8163921B2 (en) 2008-04-16 2012-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20090285774A1 (en) 2008-05-15 2009-11-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20090285773A1 (en) 2008-05-15 2009-11-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US7964560B2 (en) 2008-05-29 2011-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2009148923A1 (en) 2008-05-29 2009-12-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors

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