ES2662590T3 - Inhibidores del virus de la hepatitis C - Google Patents

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Van N. Nguyen
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Lawrence B. Snyder
Denis R. St. Laurent
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Abstract

Una formulación farmacéutica adaptada para la administración oral que comprende ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Inhibidores del virus de la hepatitis C Referencia cruzada con solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de EE.UU. con número de serie 60/836.996 presentada el 11 de agosto de 2006.
La presente divulgación se refiere generalmente a una formulación farmacéutica adaptada para la administración oral y, más específicamente, se refiere a una formulación farmacéutica adaptada para la administración oral que comprende ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil)-2-pirrolidinil)-1-imidazol- 5-il)-4bi-fenilil)-1-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El VHC es un patógeno humano principal que infecta a aproximadamente 170 millones de personas en todo el mundo, aproximadamente cinco veces el número infectado por el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1. Una fracción sustancial de estos individuos infectados por el VHC desarrolla una hepatopatía progresiva grave, incluyendo cirrosis y carcinoma hepatocelular.
Actualmente, la terapia más efectiva del VHC emplea una combinación del interferón alfa y ribavirina, que conduce a una eficacia sostenida en el 40 % de los pacientes. Recientes resultados clínicos demuestran que, como monoterapia, el interferón alfa pegilado es superior al interferón alfa sin modificar. Sin embargo, aún con los regímenes terapéuticos experimentales con combinaciones del interferón alfa pegilado y ribavirina, en una fracción sustancial de los pacientes no se produce una reducción sostenida de la carga viral. Por tanto, existe una necesidad clara y prolongada de desarrollar compuestos terapéuticos que sean eficaces para el tratamiento de infección por VHC.
El VHC es un virus de ARN de cadena positiva. Basándose en una comparación de la secuencia de aminoácidos deducida y en la amplia similitud en la región 5' no traducida, el VHC se ha clasificado como un género distinto en la familia Flaviviridae. Todos los miembros de la familia Flaviviridae presentan viriones encapsulados que contienen un genoma de ARN de cadena positiva que codifica todas las proteínas conocidas específicas del virus por medio de la traducción de un único marco de lectura abierta, no interrumpido.
Dentro de la secuencia de nucleótidos y de aminoácidos codificada a través del genoma del VHC se encuentra una heterogeneidad considerable. Al menos se han caracterizado seis genotipos principales y se han descrito más de 50 subtipos. Los genotipos principales del VHC difieren en su distribución a nivel mundial y la importancia clínica en la heterogeneidad genética del VHC sigue siendo esquiva a pesar de los numerosos estudios existentes sobre el posible efecto de los genotipos en la patogenia y la terapia.
El genoma del ARN monocatenario del VHC tiene una longitud de aproximadamente 9.500 nucleótidos y tiene un solo marco de lectura abierta (ORF, Open Reading Frame) que codifica una sola poliproteína grande de aproximadamente 3.000 aminoácidos. En las células infectadas, esta poliproteína se escinde en múltiples sitios mediante proteasas celulares y virales, para producir las proteínas estructurales y no estructurales (NS). En el caso del VHC, la generación de proteínas maduras no estructurales (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, y NS5B) se efectúa por dos proteasas virales. Se cree que la primera de ellas es una metaloproteasa y que escinde la unión de NS2- NS3; la segunda es una serina proteasa contenida dentro de la región N terminal de NS3 (también denominada en el presente documento NS3 proteasa) y participa en todas las escisiones cadena abajo de NS3, tanto en posición cis, en el sitio de escisión NS3-NS4A, como en trans, para el resto de los sitios NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B. La proteína NS4A parece realizar funciones múltiples, actuando como cofactor para la proteasa NS3 y ayudando posiblemente a la localización en la membrana de NS3 y de otros componentes virales de la replicasa. La formación del complejo de la proteína NS3 con NS4A parece ser necesaria para los acontecimientos de procesamiento, incrementando la eficiencia proteolítica en todos los sitios. La proteína NS3 también muestra actividades de nucleósido trifosfatasa y de ARN helicasa. La NS5B (también denominada en el presente documento VHC polimerasa) es una ARN polimerasa dependiente de ARN que está implicada en la replicación del VHC.
Se desean compuestos útiles para tratar pacientes infectados por el VHC que inhiban de forma selectiva la replicación viral del VHC. En particular, se desean compuestos que sean efectivos para inhibir la función de la proteína NS5A. La proteína NS5A del vHc se describe por ejemplo, en Tan, S.-L., Katzel, M.G. Virology 2001, 284,
1- 12; y en Park, K.-J.; Choi, S.-H, J. Biological Chemistry 2003.
En un primer aspecto la presente divulgación proporciona una formulación farmacéutica adaptada para la administración oral que comprende ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil)-
2- pirrolidinil)-1-imidazol-5-il)-4bi-fenilil)-1-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo de Fórmula (I)
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una primera realización de este aspecto la sal farmacéuticamente aceptable es una sal diclorhidrato.
En un aspecto adicional la presente divulgación proporciona una formulación que comprende un comuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En una primera realización de este aspecto la formulación comprende además uno o dos compuestos adicionales que tiene actividad anti-VHC. En una segunda realización al menos uno de los compuestos adicionales es un interferón o una ribavirina. En una tercera realización el interferón se selecciona de interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, interferón consenso, interferón alfa 2A, e interferón tau linfoblastoide.
En una cuarta realización de este aspecto la formulación comprende además uno o dos compuestos adicionales que tienen actividad anti-VHC en la que al menos uno de los compuestos adicionales se selecciona de interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, un compuesto que aumenta el desarrollo de una respuesta de linfocitos T auxiliares de tipo 1, ARN de interferencia, ARN antisentido, Imiqimod, ribavirina, un inhibidor de 5'-monofosfato deshidrogenasa inosina, amantadina, y rimantadina.
En una quinta realización de este aspecto la formulación comprende además uno o dos compuestos adicionales que tiene actividad anti-VHC en la que al menos uno de los compuestos adicionales es efectivo para inhibir la función de una diana seleccionada de metaloproteasa de VHC, serina proteasa de VHC, polimerasa de VHC, helicasa de VHC, proteína NS4B de VHC, entrada de VHC, ensamble de VHC, salida de VHC, proteína NS5A de VHC, e IMPDH para el tratamiento de una infección por VHC.
En un aspecto adicional la formulación de la invención puede usarse en un método de tratamiento de una infección por VHC en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de la formulación que comprende el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otras realizaciones de la presente divulgación pueden comprender combinaciones apropiadas de dos o más de las realizaciones y/o aspectos desvelados en el presente documento.
Aún otras realizaciones y aspectos de la divulgación serán aparentes de acuerdo con la descripción proporcionada a continuación.
Los compuestos de la presente divulgación también existen como tautómeros; por lo tanto la presente divulgación también abarca todas las formas tautoméricas.
La descripción de la presente divulgación en el presente documento deberá interpretarse conforme a las leyes y principios del enlace químico.
Se deberá entender que los compuestos abarcados por la presente divulgación son aquellos que son adecuadamente estables para uso como agente farmacéutico.
Todas las patentes, solicitudes de patente y referencia de bibliografía citadas en la memoria descriptiva se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad. En el caso de inconsistencias, la presente divulgación, incluyendo las definiciones, se revisaran.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, los siguientes términos tienen los significados indicados:
Como se usa en la presente memoria, las formas en singular “un”, “uno/una” y “el/la” incluye referencias en plural a menos que el contexto dictamine claramente lo contrario.
A menos que se establezca de otra manera, todos los grupos arilo, cicloalquilo y heterociclilo de la presente divulgación pueden sustituirse como se describe en cada una de sus definiciones respectivas. Por ejemplo, la parte arilo de un grupo arilalquilo puede sustituirse como se describe en la definición del término 'arilo'.
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En los compuestos de la presente divulgación existen centros asimétricos. Estos centros se designan por los símbolos “R” o “S”, dependiendo de la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Deberá entenderse que la divulgación abarca todas las formas isoméricas estereoquímicas, o mezclas de las mismas, que poseen la capacidad de inhibir la proteína NS5A. Los estereoisómeros individuales de los compuestos pueden prepararse sintéticamente a partir de materiales de partida disponibles en el comercio, que contienen centros quirales o por la preparación de mezclas de productos enantioméricos seguido de separación, tal como la conversión de una mezcla de diaestereómeros seguido de separación o recristalización, técnicas cromatográficas, o separación directa de enantiómeros en columnas cromatográficas quirales. Los compuestos de partida de la estereoquímica particular están disponibles en el comercio o fabricarse hacer y resolverse por técnicas conocidas en el materia
Ciertos compuestos de la presente divulgación también pueden existir en diferentes formas conformacionales estables que pueden separarse. La asimetría torsional debido a la rotación restringida alrededor de un enlace sencillo asimétrico, por ejemplo debido al impedimento estérico o a la cadena del anillo, puede permitir la separación de conformadores diferentes. La presente divulgación incluye cada isómero conformacional de estos compuestos y mezclas de los mismos.
La expresión “compuesto de la presente divulgación”, y expresiones equivalentes, significa que abarca compuestos de Fórmula (I), y enantiómeros, diaestereómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. De un modo similar, las referencias a productos intermedios significan que abarcan sus sales donde el contexto así lo permita.
El compuesto de la presente divulgación puede existir como sales farmacéuticamente aceptables. La expresión “sal farmacéuticamente aceptable”, como se usa en la presente memoria, representa sales o formas zwiteriónicas de los compuestos de la presente divulgación que son solubles o dispersables en agua o aceite, que son, dentro del alcance del buen criterio médico, apropiadas para su uso en contacto con los tejidos de los pacientes sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación acorde con una relación de beneficio/riesgo razonable, y son efectivos para su uso al cual están destinados. Las sales pueden prepararse durante el aislamiento y la purificación final de los compuestos o individualmente haciendo reaccionar un átomo de nitrógeno apropiado con un ácido apropiado. Las sales de adición de ácidos representativas incluyen acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, camforato, camforsulfonato; digluconato, dibromhidrato, diclorhidrato, diyodhidrato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, formato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, lactato, maleato, mesitilensulfonato, metansulfonato, naftilensulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilproprionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, para- toluensulfonato, y undecanoato. Ejemplos de ácidos que pueden emplearse para formar sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, y fosfórico, y ácidos orgánicos tales como oxálico, maleico, succínico y cítrico.
Las sales de adición de bases pueden prepararse durante el aislamiento y la purificación final de los compuestos o individualmente haciendo reaccionar un grupo carboxi con una base apropiada tal como el hidróxido, carbonato, o bicarbonato de un catión de metal o con amoniaco o una amina primaria, secundaria, o terciaria orgánica. Los cationes de sales farmacéuticamente aceptables incluyen litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, y aluminio, así como cationes de amina cuaternaria no tóxica tales como amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N- metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina, procaina, dibencilamina, N,N-dibencilfenetilamina, y N,N'- dibenciletilendiamina. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de bases incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina y piperazina.
La divulgación proporciona adicionalmente formulaciones farmacéuticas, que incluyen cantidades terapéuticamente eficaces de compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, y uno o más vehículos, diluyentes, o excipientes farmacéuticamente aceptables. La expresión “cantidad terapéuticamente efectiva” como se usa en la presente memoria, se refiere a la cantidad total de cada componente activo que es suficiente para mostrar un beneficio significativo en el paciente, por ejemplo, una reducción en la carga viral. Cuando se aplica a un principio activo individual, administrado solo, la expresión se refiere solo al principio. Cuando se aplica a una combinación, la expresión se refiere a cantidades combinadas de los principios activos que producen el efecto terapéutico, ya sea administrado en combinación, sucesivamente o simultáneamente. El compuesto de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables son como se describen anteriormente. El vehículo(s), diluyente(s) o excipiente(s) debe ser aceptable en el sentido de que sea compatible con el resto de los ingredientes de la formulación y no resulte perjudicial para su receptor. De acuerdo con otro aspecto de la presente divulgación también se proporciona un proceso para la preparación de una formulación farmacéutica que incluye mezclar un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. La expresión “farmacéuticamente aceptable”, como se usa en la presente memoria, se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del buen criterio médico, apropiados para su uso en contacto con los tejidos de los pacientes sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación acorde con una relación razonable de beneficio/riesgo, y que son efectivos para el uso al cual están destinados.
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Las formulaciones farmacéuticas pueden estar presentes en forma de dosificación unitaria que contienen una cantidad predeterminada del principio activo por dosis unitaria. Los niveles de dosificación de entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 250 miligramos por kilogramo (“mg/kg”) de peso corporal por día, preferiblemente entre aproximadamente 0,05 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día de los compuestos de la presente divulgación, son típicos en una monoterapia para la prevención y el tratamiento de enfermedades mediadas por el VHC. Normalmente, las composiciones farmacéuticas de la divulgación se administrarán de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 veces al día o, como alternativa, como una infusión continua. Dicha administración puede utilizarse como una terapia intensa o crónica. La cantidad de principio activo que puede combinarse con los materiales vehículo para producir una forma de dosificación sencilla, variará dependiendo de la afección que vaya a tratarse, de la gravedad de la misma, del tiempo de administración, de la vía de administración, de la velocidad de excreción del compuesto empleado, de la duración del tratamiento y de la edad, sexo, peso y estado del paciente. Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas son las que contienen una dosis o sub-dosis diaria, como se mencionó anteriormente, o una fracción apropiada de la misma, de un principio activo. El tratamiento puede iniciarse con pequeñas dosificaciones, sustancialmente menores que la dosis óptima del compuesto. Posteriormente, la dosificación se incrementa mediante pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo dependiendo de las circunstancias. En general, el compuesto se administra, más deseablemente, a un nivel de concentración que produzca resultados antivirales efectivos sin causar ningún efecto secundario adverso o dañino.
Cuando las formulaciones de la presente divulgación comprenden una combinación de un compuesto de la divulgación y uno o más agentes profilácticos o terapéuticos adicionales, tanto el compuesto como el agente adicional se presentan normalmente a niveles de dosificación de entre aproximadamente del 10 al 150 %, y más preferentemente entre aproximadamente el 10 y el 80 % de la dosificación normalmente administrada en un régimen de monoterapia.
Las formulaciones farmacéuticas pueden adaptarse para la administración oral. Dichas formulaciones pueden prepararse mediante cualquier procedimiento conocido en la técnica farmacéutica, por ejemplo, asociando el principio activo con uno o más vehículos o excipientes. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración oral pueden presentarse como unidades distintas tales como cápsulas o comprimidos, polvos o gránulos, soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos, espumas o batidos comestibles, o en emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones de agua en aceite.
Por ejemplo, para administración oral en forma de un comprimido o cápsula, el componente farmacológico activo puede combinarse con un vehículo inerte, no tóxico, farmacéuticamente aceptable, tal como etanol, glicerol, agua y similar. Los polvos se preparan desmenuzando el compuesto hasta un tamaño fino adecuado y mezclando con un vehículo farmacéutico desmenuzado de un modo similar, tal como un carbohidrato comestible, como por ejemplo, almidón o manitol. También puede haber un agente saborizante, conservante, dispersante y colorante.
Las cápsulas se elaboran preparando una mezcla de polvos, como se describe anteriormente, y se llenan con vainas formadas de gelatina. A la mezcla de polvos pueden añadirse emolientes y lubricantes, tales como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol sólido, antes de realizar la operación de relleno. También puede añadirse un agente disgregante o solubilizante, tal como agar-agar, carbonato de calcio, o carbonato de sodio, para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiere la cápsula.
Por otra parte, cuando se desee o sea necesario, en la mezcla también pueden incorporarse agentes aglutinantes, lubricantes, disgregantes y colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales, tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas sintéticas y naturales tales como acacia, tragacanto, o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla de polvos, granulando o granulando en seco, añadiendo un lubricante y disgregante, y comprimiendo en comprimidos. Una mezcla de polvos se prepara mezclando el compuesto, desmenuzado adecuado, con un diluyente o una base, como se describe anteriormente, y opcionalmente con un aglutinante tal como carboximetilcelulosa, un alginato, un agente gelificante, o polivinilpirrolidona, una solución retardante, tal como una parafina, un acelerador de la reabsorción, tal como una sal cuaternaria y/o un agente de absorción, tal como bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla de polvos puede granularse humedeciendo con un aglutinante, tal como, un jarabe, una pasta de almidón, mucílago de acacia, o soluciones de materiales poliméricos o celulósicos y pasándola a través de un tamiz. Como una alternativa a la granulación, la mezcla de polvos puede procesarse en una compresora produciendo lingotes imperfectos fragmentados en gránulos. Los gránulos pueden lubricarse para impedir la adherencia a los troqueles que forman el comprimido mediante la adición de ácido esteárico, de una sal de estearato, de talco o de aceite mineral. La mezcla lubricada se comprime después en comprimidos. Los compuestos de la presente divulgación también pueden combinarse con un vehículo inerte de flujo libre y comprimirse en comprimidos directamente sin pasar por las etapas de granulación o de granulación seca. Puede proporcionarse una capa protectora opaca o transparente que consiste en una capa de sellado de goma laca, una capa de azúcar o de material polimérico y una capa de cera pulida. A estas capas pueden añadirse pigmentos para diferenciar diferentes dosificaciones unitarias.
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Los fluidos orales, tales como una solución, un jarabe y elixires pueden prepararse en forma de dosificación unitaria, de tal manera que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes pueden prepararse disolviendo el compuesto en una solución acuosa saborizada adecuadamente, mientras que los elíxires se preparan usando un vehículo no tóxico. También pueden añadirse solubilizantes y emulsionantes, tales como alcoholes isoestearílicos etoxilados y éteres de polioxietilen sorbitol, conservantes, aditivos de sabor, tales como edulcorantes naturales o aceite de menta, o sacarina u otros edulcorantes artificiales y similares.
Cuando sea apropiado, las formulaciones de dosificación unitaria para la administración oral pueden microencapsularse. La formulación también puede prepararse para prolongar o mantener la liberación, por ejemplo, recubriendo o embebiendo material particulado en polímeros, ceras o similares.
El compuesto de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, también pueden administrarse en forma de sistemas de suministro de liposomas, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas pueden formarse a partir de varios fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
El compuesto de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo también pueden suministrarse usando anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los que se acoplan las moléculas del compuesto. El compuesto también puede acoplarse con polímeros solubles como vehículos farmacológicos dirigibles. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidafenol, polihidroxietilaspartamidafenol, o polietilenoxidepolilisina sustituida con residuos de palitoílo. Además, el compuesto pueden acoplarse con una clase de polímeros biodegradables útiles para obtener una liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque anfipáticos o reticulados de hidrogeles.
Se entenderá que, además de los ingredientes mencionados anteriormente en particular, las formulaciones pueden incluir otros agentes convencionales en la materia, haciendo referencia al tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, aquellas adecuadas para la administración oral pueden incluir agentes saborizantes.
El término “paciente” incluye tanto a seres humanos como a otros mamíferos.
El término “tratar” se refiere a: (i) prevenir una enfermedad, un trastorno o una afección que se presente en un paciente que puede estar predispuesto a la enfermedad, al trastorno y/o a la afección pero que aún no se ha diagnosticado que la tenga; (ii) inhibir la enfermedad, el trastorno o la afección, es decir, detener su desarrollo, y (iii) aliviar la enfermedad, el trastorno o la afección, es decir, provocar la regresión de la enfermedad, del trastorno y/o de la afección.
El compuesto de la presente divulgación también puede administrarse con una ciclosporina, por ejemplo, ciclosporina A. La ciclosporina A ha demostrado ser activa contra el VHC en ensayos clínicos (Hepatology 2003, 38, 1282; Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004, 313, 42; J. Gastroenterol. 2003, 38, 567).
La tabla 1 siguiente enumera algunos ejemplos ilustrativos de compuestos que pueden administrarse con el compuesto de la presente divulgación. El compuesto de la presente divulgación puede administrarse con otros compuestos con actividad anti-VHC en terapia de combinación, ya sea conjuntamente o por separado, o combinando los compuestos en una composición.
Tabla 1
Nombre comercial
Clase fisiológica Tipo de inhibidor o diana Compañía de origen
NIM811
Inhibidor de Ciclofilina Novartis
Zadaxin
Inmunomodulador Sciclone
Suvus
Azul de metileno Bioenvision
Actilon (CPG10101)
Agonista de TLR9 Coley
Batabulin (T67)
Anticancerígeno Inhibidor de b-tubulina Tularik Inc., South San Francisco, APROX
ISIS 14803
Antiviral antisentido ISIS Pharmaceuticals Inc, Carlsbad, APROX/Elan Phamaceuticals Inc., New York, NY
Summetrel
Antiviral antiviral Endo Pharmaceuticals Holdings Inc., Chadds Ford, PA
GS-9132 (ACH- 806)
Antiviral Inhibidor del VHC Achillion / Gilead
Compuestos y sales de pirazolopirimidina del documento WO- 2005047288 del 26 de mayo de 2005
Antiviral Inhibidores del VHC Arrow Therapeutics Ltd.
Levovirin
Antiviral Inhibidor del IMPDH Ribapharm Inc., Costa Mesa, APROX
Merimepodib (VX-497)
Antiviral Inhibidor del IMPDH Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge, MA
XTL-6865 (XTL- 002)
Antiviral anticuerpo monoclonal XTL Biopharmaceuticals Ltd., Rehovot, Isreal
Telaprevir (VX-950, LY- 570310)
Antiviral Inhibidor de serina proteasa NS3 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge, MA/ Eli Lilly and Co. Inc., Indianapolis, IN
VHC-796
Antiviral Inhibidor de Replicasa NS5B Wyeth / Viropharma
NM-283
Antiviral Inhibidor de Replicasa NS5B Idenix / Novartis
GL-59728
Antiviral Inhibidor de Replicasa NS5B Gene Labs / Novartis
GL-60667
Antiviral Inhibidor de Replicasa NS5B Gene Labs / Novartis
2'C MeA
Antiviral Inhibidor de Replicasa NS5B Gilead
PSI6130
Antiviral Inhibidor de Replicasa NS5B Roche
R1626
Antiviral Inhibidor de Replicasa NS5B Roche
2'C Metil adenosina
Antiviral Inhibidor de Replicasa NS5B Merck
JTK-003
Antiviral Inhibidor de RdRp Japan Tobacco Inc., Tokio, Japón
Levovirin
Antiviral ribavirina ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, APROX
Ribavirina
Antiviral ribavirina Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ
Viramidine
Antiviral Profármaco de Ribavirina Ribapharm Inc., Costa Mesa, APROX
Heptazyme
Antiviral ribozima Ribozima Pharmaceuticals Inc., Boulder, CO
BILN-2061
Antiviral Inhibidor de serina proteasa Boehringer Ingelheim Pharma KG, Ingelheim, Alemania
SCH 503034
Antiviral Inhibidor de serina proteasa Schering Plough
Zadazim
Modulador inmune Inmunomodulador SciClone Pharmaceuticals Inc., San Mateo, APROX
Ceplene
Inmunomodulador Inmunomodulador Maxim Pharmaceuticals Inc., San Diego, APROX
CellCept
Inmunodepresor Inmunosupresor IgG de VHC F. Hoffmann-La Roche LTD, Basilea, Suiza
Civacir
Inmunodepresor Inmunodepresor IgG del VHC Nabi Biopharmaceuticals Inc., Boca Raton, FL
Albuferon - a
Interferón albúmina IFN-a2b Human Genome Sciences Inc., Rockville, MD
Infergen A
Interferón IFN alfacon-1 InterMune Pharmaceuticals Inc., Brisbane, APROX
Omega IFN
Interferón IFN-w Intarcia Therapeutics
IFN-b y EMZ701
Interferón IFN-b y EMZ701 Transition Therapeutics Inc., Ontario, Canadá
Rebif
Interferón IFN-b1a Serono, Ginebra, Suiza
Roferon A
Interferón IFN-a2a F. Hoffmann-La Roche LTD, Basilea, Suiza
Intron A
Interferón IFN-a2b Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ
Intron A y Zadaxin
Interferón IFN-a2b/a1-timosina RegeneRx Biopharmiceuticals Inc., Bethesda, MD/ SciClone Pharmaceuticals Inc, San Mateo, APROX
Rebetron
Interferón IFN-a2b/ribavirina Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ
Actimmune
Interferón INF-g InterMune Inc., Brisbane, APROX
Interferón-b
Interferón Interferón-b-1a Serono
Multiferon
Interferón IFN de larga duración IFN Viragen/Valentis
Wellferon
Interferón IFN-an1 linfoblastoide GlaxoSmithKline plc, Uxbridge, RU
Omniferon
Interferón IFN-a natural Viragen Inc., Plantation, FL
Pegasys
Interferón IFN-a2a PEGilado F. Hoffmann-La Roche LTD, Basilea, Suiza
Pegasys y Ceplene
Interferón IFN-a2a PEGilado/ inmunomodulador Maxim Pharmaceuticals Inc., San Diego, APROX
Pegasys y Ribavirina
Interferón IFN-a2a PEGilado/ ribavirina F. Hoffmann-La Roche LTD, Basilea, Suiza
PEG-Intron
Interferón IFN-a2b PEGilado Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ
PEG-Intron/ Ribavirina
Interferón IFN-a2b PEGilado/ribavirina Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ
IP-501
Protección de hígado antifibrótico Indevus Pharmaceuticals Inc., Lexington, MA
IDN-6556
Protección de hígado Inhibidor de caspasa Idun Pharmaceuticals Inc., San Diego, APROX
ITMN-191 (R-7227)
Antiviral Inhibidor de serina proteasa InterMune Pharmaceuticals Inc., Brisbane, APROX
GL-59728
Antiviral Inhibidor de Replicasa NS5B Genelabs
ANA-971
Antiviral agonista de TLR-7 Anadys
El compuesto de la presente divulgación también puede usarse como reactivos de laboratorio. Los compuestos pueden ser instrumentos que proporcionen herramientas de investigación para diseñar ensayos de replicación viral, validación de sistemas de ensayo en animales y estudios de biología estructural para perfeccionar el conocimiento 5 de los mecanismos de la enfermedad del VHC. Además, los compuestos de la presente divulgación son útiles para establecer o determinar el sitio de unión de otros compuestos antivirales, por ejemplo, por inhibición competitiva.
El compuesto de la presente divulgación también puede usarse para tratar o prevenir la contaminación viral de materiales y por lo tanto reducir el riesgo de infección viral del personal médico o de laboratorio, o de pacientes que 10 están en contacto con dichos materiales, por ejemplo, sangre, tejido, instrumentos y vestimenta quirúrgicos, instrumentos y vestimenta de laboratorio, y aparatos y materiales de extracción o transfusión de sangre.
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La presente divulgación pretende abarcar el compuesto que tiene la fórmula (I) cuando se prepara por procesos sintéticos o por procesos metabólicos incluyendo aquellos que se presentan en el cuerpo humano o animal (in vivo) o procesos que se presentan in vitro.
Las abreviaturas usadas en la presente solicitud, incluyendo particularmente las de los siguientes esquemas y ejemplos ilustrativos, son muy conocidas para los expertos en la técnica. Algunas de las abreviaturas que se utilizan son las siguientes: HATU para hexafluorofosfato de O-(7-azabenzottriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio; Boc o BOC para terc-butoxicarbonilo; NBS para N-bromosuccinimida; tBu o t-Bu para terc-butilo; SEM para (trimetilsilil)etoximetilo; DMSO para dimetilsulfóxido; MeOH para metanol; TFA para ácido trifluoroacético; TA para temperatura ambiente, TR o tR para tiempo de retención; EDCI para clorohidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida; DMAP para 4-dimetilaminopiridina; THF para tetrahidrofurano; DBU para 1,8-
diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; t-Bu; DEA para dietilamina; HMDS para hexametildisilazida; DMF para N,N- dimetilformamida; Bzl para bencilo; EtOH para etanol; iPrOH o i-PrOH para isopropanol; Me2S para dimetilsulfuro; Et3N o TEA para trietilamina; Ph para fenilo; OAc para acetato; EtOAc para acetato de etilo; dppf para 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno; iPr2EtN o DIPEA para diisopropiletilamina; Cbz para carbobenciloxi; n-BuLi para n- butilitio; ACN para acetonitrilo; h o hr para horas; m o min para minutos; s para segundos; LiHMDS para hexametildisilazida de litio; DIBAL para hidruro diisobutil aluminio; TBDMSCl para cloruro de terc-butildimetilsililo; Me para metilo; aprox. para aproximadamente; OAc para acetato; iPr para isopropilo; Et para etilo; Bn para bencilo; y HOAT para 1-hidroxi-7-azabenzotriazol.
Las abreviaturas usadas en la presente solicitud, incluyendo particularmente las de los siguientes esquemas y ejemplos ilustrativos, son muy conocidas para los expertos en la técnica.
Ejemplos
La presente divulgación se describirá ahora en conexión con ciertas realizaciones que no pretenden limitar su alcance. Por el contrario, la presente divulgación cubre todas las alternativas, modificaciones y equivalentes que puedan incluirse dentro del alcance de las reivindicaciones. Así, los siguientes ejemplos, que incluyen realizaciones específicas, ilustrarán una práctica de la presente divulgación, entendiéndose que los ejemplos se dan con fines ilustrativos de ciertas realizaciones y que se presentan para proporcionar lo que se cree que es la descripción más útil y fácil de entender de sus procedimientos y aspectos conceptuales.
Los porcentajes de las soluciones expresan una relación de peso con respecto a volumen y las relaciones de las soluciones expresan una relación de volumen con respecto a volumen, al menos de que se indique de otra manera. Los espectros de resonancia magnética nuclear (NMR) se registraron en cualquiera de un espectrómetro Bruker de 300, 400, o 500 MHz; los cambios químicos (8) se dieron en partes por millón. La cromatografía instantánea se llevó a cabo en gel de sílice (SiO2) según la técnica de cromatografía instantánea de Still (J. Org. Chem. 1978, 43, 2923).
El análisis de masas de baja resolución y la evaluación de la pureza se llevaron a cabo en un sistema Shimadzu LC acoplado con el sistema Waters Micromass ZQ MS. Deberá observarse que los tiempos de retención pueden variar ligeramente de un instrumento a otro. Las condiciones de la CL empleadas en la determinación del tiempo de retención (TR) fueron:
Condición 1
Columna % B de Inicio % B final
Tiempo de gradiente Tiempo de detención Caudal
Longitud de onda Disolvente A Disolvente B
= Phenomenex-Luna 3,0X 50 mm S10 = 0 = 100 = 2 min = 3 min = 4 ml/min = 220 nm
= TFA al 0,1 % en metanol al 10 % /H2O al 90 % = TFA al 0,1 % en metanol al 90 % /H2O al 10 %
Condición 2
Columna % B de Inicio % B final
Tiempo de gradiente Tiempo de detención Caudal
Longitud de onda Disolvente A Disolvente B
= Phenomenex-Luna 4,6X50 mm S10 = 0 = 100 = 2 min = 3 min = 5 ml/min = 220 nm
= TFA al 0,1 % en metanol al 10 % /H2O al 90 % = TFA al 0,1 % en metanol al 90 % /H2O al 10 %
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Condición 3
Columna % B de Inicio % B final
Tiempo de gradiente Tiempo de detención Caudal
Longitud de onda Disolvente A Disolvente B
= HPLC XTERRA C18 3,0 x 50 mm S7 = 0 = 100 = 3 min = 4 min = 4 ml/min = 220 nm
= TFA al 0,1 % en metanol al 10 % /H2O al 90 % = TFA al 0,1 % en metanol al 90 % /H2O al 10 %
Procedimiento A: CLEM -Xterra MS C-18 3,0 x 50 mm, 0 hasta 100 % B durante 30,0 minutos de gradiente, 1 minuto tiempo de retención, A = 5 % acetonitrilo, 95 % agua, 10 mm acetato de amonio, B = 95 % acetonitrilo, 5 % agua, 10 mm acetato de amonio.
Procedimiento B: HPLC - X-Terra C-18 4,6 x 50 mm, 0 hasta 100 % B durante 10,0 minutos de gradiente, 1 minuto tiempo de retención, A = 10 % de metanol 90 % de agua 0,1 % de TFA, B = 90 % de metanol 10 % agua 0,1 % de TFA.
Procedimiento C: HPLC - YMC C-18 4,6 x 50 mm, 0 hasta 100 % B durante 10,0 minutos de gradiente, 1 minuto tiempo de retención, A = 10 % de metanol 90 % de agua 0,2 % H3PO4, B = 90 % de metanol 10 % agua 0,2 % H3PO4.
Procedimiento D: HPLC - Phenomenex C-18 4,6 x 150 mm, 0 hasta 100 % B durante 10,0 minutos de gradiente, 1 minuto tiempo de retención, A = 10 % de metanol 90 % de agua 0,2 % H3PO4, B = 90 % de metanol 10 % agua 0,2 % H3PO4.
Procedimiento E: CLEM - Gemini C-18 4,6 x 50 mm, 0 hasta 100 % B durante 10,0 minutos de gradiente, 1 minuto tiempo de retención, A = 5 % acetonitrilo, 95 % agua, 10 mm acetato de amonio, B = 95 % acetonitrilo, 5 % agua, 10 mm acetato de amonio.
Procedimiento F: CLEM-Luna C-18 3,0 x 50 mm, 0 hasta 100 % B durante 7,0 minutos de gradiente, 1 minuto tiempo de retención, A = 5 % acetonitrilo, 95 % agua, 10 mm acetato de amonio, B = 95 % acetonitrilo, 5 % agua, 10 mm acetato de amonio.
Ejemplo 1 (Ejemplo de referencia)
(1R,1’R)-2,2’-(4,4’-bifenildiilbis(1H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1-pirrolidindiil))bis(N,N-dimetil-2-oxo-1-feniletanamina)
imagen2
imagen3
La N,N-Diisopropiletilamina (18 ml, 103,3 mmoles) se añadió gota a gota, durante 15 minutos, a una mezcla heterogénea de N-Boc-L-prolina (7,139 g, 33,17 mmoles), HATU (13,324 g, 35,04 mmoles), la sal HCl de la 2-amino- 1-(4-bromofenil)etanona (8,127 g, 32,44 mmoles), y DMF (105 ml), y se agitó en condiciones ambientales durante 55 minutos. La mayor parte del componente volátil se eliminó al vacío, y el residuo resultante se dividió entre acetato de etilo (300 ml) y agua (200 ml). La capa orgánica se lavó con agua (200 ml) y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. Se preparó una malla de gel de sílice a partir del residuo y se sometió a cromatografía instantánea (gel de sílice; 50-60 % acetato de etilo/hexanos) para proporcionar la cetoamida 1a como un sólido
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blanco (12,8 g). RMN de 1H (DMSO-da, 8 = 2,5 ppm, 400 MHz): 8 8,25-8,14 (m, 1H), 7,92 (d a, J = 8,0, 2H), 7,75 (d a, J = 8,6, 2H), 4,61 (dd, J = 18,3, 5,7, 1H), 4,53 (dd, J = 18,1, 5,6, 1H), 4,22-4,12 (m, 1H), 3,43-3,35 (m, 1H), 3,303,23 (m, 1H), 2,18-2,20 (m, 1H), 1,90-1,70 (m, 3H), 1,40/1,34 (dos app s a, 9H). CL (Cond.)I): TR = 1,70 min; CL/EM: Análisis calculado para [M+Na]+ C1sH23BrN2NaO4: 433,07; encontrado 433,09.
Ejemplo 1, Etapa b
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En un tubo sellado una mezcla de cetoamida 1a (12,8 g, 31,12 mmoles) y NH4OAc (12,0 g, 155,7 mmoles) en xilenos (155 ml) se calentó a 140 °C durante 2 horas. El componente volátil se eliminó al vacío, y el residuo se dividió cuidadosamente entre acetato de etilo y agua, por lo cual se añadió una solución de NaHCO3 suficientemente saturada para hacer el pH de la fase acuosa ligeramente básico después de la agitación del sistema bifásico. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con un acetato de etilo adicional. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El material resultante se recristalizó a partir del acetato de etilo/hexanos para proporcionar dos cultivos de Imidazol 1b como un sólido denso amarillo ligero, con un peso de 5,85 g. El licor madre se concentró al vacío y se sometió a una cromatografía instantánea (gel de sílice; 30 % acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 2,23 g adicionales de Imidazol 1b. RMN de 1H (DMSO-d6, 8 = 2,5 ppm, 400 MHz): 8 12,17/11,92/11,86 (m, 1H), 7,72-7,46/7,28 (m, 5H), 4,86-4,70 (m, 1H), 3,52 (app s a, 1H), 3,36 (m, 1H), 2,30-1,75 (m, 4H), 1,40/1,15 (app s a, 9H). CL (Cond.)Ib): TR = 1,71 min; >98 % índice de homogeneidad; Cl/eM: Análisis calculado para [M+H]+ C1sH23BrN3O2: 392,10; encontrado 391,96; HMRS: Análisis calculado para [M+H]+ C1sH23BrN3O2: 392,0974; encontrado 392,0959.
La pureza óptica de las dos muestras de 1b se evaluó usando las condiciones HPLC quiral indicadas a continuación (ee > 99 % para los cultivos combinados; ee = 96,7 % por la muestra de cromatografía instantánea):
Columna: Chiralpak AD, 10 um, 4,6 x 50 mm Disolvente: etanol/heptano al 2% (isocrático)
Caudal: 1 ml/min
Longitud de onda: 220 o 254 nm
Tiempo de retención relativo: 2,83 minutos (R), 5,34 minutos (S)
Ejemplo 1, Etapa c
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El Pd(Ph3P)4 (469 mg, 0,406 mmoles) se añadió a un tubo a presión que contenía una mezcla de bromuro 1b (4,008 g, 10,22 mmoles), bis(pinacolato)diboro (5,422 g, 21,35 mmoles), acetato de potasio (2,573g, 26,21 mmoles) y 1,4- dioxano (80 ml). El matraz de reacción se purgo con nitrógeno, se tapó y se calentó con un baño de aceite a 80 °C durante 16,5 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El material bruto se dividió cuidadosamente entre CH2Cl2 (150 ml) y un medio acuoso (50 ml agua + 10 ml solución de NaHCO3 saturada). La capa acuosa se extrajo con CH2O2, y la fase orgánica combinada se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El material resultante se purificó con cromatografía instantánea (la muestra se cargó con disolvente eluido; 20-35 % acetato de etilo/CH2Cl2) para proporcionar el boronato 1c, contaminado con pinacol, como un sólido denso blanco opaco; la proporción relativa de moles de 1c para el pinacol fue de aproximadamente 10:1 (RMN de 1H). La muestra pesó 3,925 g después de ~2,5 días de exposición a alto vacío. RMN de 1H (DMSO-d6, <8 = 2,5 ppm, 400 MHz): 12,22/11,94/ 11,87 (m, 1H), 7,79-7,50/ 7,34-7,27 (m, 5H), 4,86-4,70 (m, 1H), 3,52 (app s a, 1H), 3,36 (m, 1H), 2,271,77 (m, 4H), 1,45-1,10 (m, 21H). CL (Cond.)I): TR = 1,64 min; CL/EM: Análisis calculado para [M+H]+ C24H35BN3O4: 440,27; encontrado 440,23.
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(2S,2’S)-2,2’-(4,4’-bifenildiilbis(1H-imidazol-5,2-diil))di(1-pirrolidincarboxilato) de di-terc-butilo
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El Pd(Ph3P)4 (59,9 mg, 0,0518 mmoles) se añadió a una mezcla de bromuro 1b (576,1 mg, 1,469 mmoles), boronato 1c (621,8 mg, 1,415 mmoles), NaHCO3 (400,4 mg, 4,766 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (12 ml) y agua (4 ml). La mezcla de reacción se lavó abundantemente con nitrógeno, se calentó con un baño de aceite a 80 °C durante 5,75 horas, y después el componente volátil se eliminó al vacío. El residuo se dividió entre 20 % de metanol/ CHCl3 (60 ml) y agua (30 ml), y la fase acuosa se extrajo con 20 % de metanol/CHCl3 (30 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. Se preparó una malla de gel de sílice a partir del material bruto resultante y se sometió a cromatografía instantánea (acetato de etilo) para proporcionar el dímero 1d, contaminado con Ph3PO, como un sólido blanco opaco (563 mg). RMN de 1H (DMSO-d6, 8 = 2,5 ppm, 400 MHz): 8 12,21-12-16/11,95-11,78 (m, 2H), 7,85-7,48/ 7,32-7,25 (m, 10H), 4,90-4,71 (m, 2H), 3,60-3,32 (m, 4H), 2,30-1,79 (m, 8H), 1,46-1,10 (m, 18H). CL (Cond.)Ib): TR = 1,77 min; CL/EM: Análisis calculado para [M+H]+ C36H45BN6O4: 625,35; encontrado 625,48.
Ejemplo 1, Etapa e
5,5’-(4,4 ’-bifenildiil)bis(2-( (2S)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol
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Una mezcla de carbamato 1d (560 mg) y 25 % TFA/CH2O2 (9,0 ml) se agitó a condiciones ambientales durante 3,2 horas. El componente volátil se eliminó al vacío, y el material resultante se congeló usando una columna MCX (lavada con metanol; 2,0 M NH3/elución de metanol) para proporcionar pirrolidina 1e como un sólido amarillo opaco (340 mg). RMN de 1H (DMSO-d6, 8 = 2,5 ppm, 400 MHz): 8 11,83 (s a, 2H), 7,80 (d, J = 8,1, 4H), 7,66 (d, J = 8,3, 4H), 7,46 (s a, 2H), 4,16 (app t, J = 7,2, 2H), 2,99-2,69 (m, 6H), 2,09-2,00 (m, 2H), 1,94-1,66 (m, 6H). CL (Cond.)Ib): TR = 1,27 min; > 98 % índice de homogeneidad; CL/EM: Análisis calculado para [M+H]+ C26H2gN6: 425,25; encontrado 425,25; HMRS: Análisis calculado para [M+H]+ C26H29N6: 425,2454; encontrado 425,2448
Síntesis Alternativa del Ejemplo 1, Etapa e 5,5'-(4,4'-bifenildiil)bis(2-((2S)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol)
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Un matraz de 1 l de fondo redondo de 3 cuellos, equipado con una línea de nitrógeno, agitador aéreo y termopar se cargó con 20 g (83,9 mmoles, 1 equiv.) de 1,1'-(bifenil-4,4'-diil)dietanona, 200 ml CH2O2 y 8,7 ml (27,1g, 169,3 mmoles, 2,02 equiv.) bromo. La mezcla se dejó agitar con nitrógeno durante aproximadamente 20 h en condiciones ambientales. La mezcla espesa resultante se cargó con 200 ml CH2O2 y se concentró hasta aproximadamente 150 ml por medio de destilación al vacío. Después, la mezcla espesa se intercambió en disolvente en THF a un volumen diana de 200 ml mediante destilación al vacío. La mezcla espesa se enfrió a 20-25 °C durante 1 h y se dejó agitar a 20-25 °C durante una hora más. Los sólidos cristalinos blancos opacos se filtraron y lavaron con 150 ml CH2Cl2. El producto se secó al vacío a 60 °C para proporcionar 27,4 g (69,2 mmoles, 82 %) del producto deseado: RMN de 1H (400 MHz, CDCfj) 8 7,95-7,85 (m, 4H), 7,60-7,50 (m, 4H), 4,26 (s, 4H); 13C NMR (100 MHz, CDCla) 8 191,0, 145,1, 133,8, 129,9, 127,9, 30,8; IR (KBr, cm-1) 3007, 2950, 1691, 1599, 1199; Análisis calculado para C^H^B^: C, 48,52; H, 3,05; Br, 40,34. Encontrado: C, 48,53; H, 3,03; Br, 40,53. HMRS calculado para C^H^B^ (M + H; DCI+): 394,9282. Encontrado: 394,9292. pf 224-226 °C.
Ejemplo A-1e-2
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Un matraz con camisa de 500 ml, equipado con una línea de nitrógeno, termopar y agitador aéreo, se cargó con 20 g (50,5 mmoles, 1 equiv.) del Ejemplo A-1e-1, 22,8 g (105,9 moles, 2,10 equiv.) de 1-(terc-butoxicarbonil)-L-prolina, y 200 ml de acetonitrilo. La mezcla espesa se enfrió a 20 °C seguido de la adición de 18,2 ml (13,5 g, 104,4 mmoles, 2,07 equiv.) de DIPEA. La mezcla espesa se templó a 25 °C y se dejó agitar durante 3 h. La solución orgánica, transparente resultante se lavó con 3 x 100 ml de NaCl acuoso al 13 % en peso. La solución rica en acetonitrilo se intercambió en disolvente en tolueno (volumen diana = 215 ml) por destilación al vacío hasta que había menos de 0,5 % volumen de acetonitrilo.
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y se calentó a 95-100 °C. La mezcla se dejó agitar a 95-100 °C durante 15 h. Después de finalizar la reacción, la mezcla se enfrió a 70-80 °C y se cargó con 7 ml de ácido acético, 40 ml de n-butanol y 80 ml de ácido acético acuoso al 5 % vol. La solución bifásica resultante se dividió manteniendo al mismo tiempo una temperatura > 50 °C. La fase orgánica rica se cargó con 80 ml de ácido acético acuoso al 5 % vol, 30 ml de ácido acético y 20 ml de n- butanol manteniendo al mismo tiempo una temperatura > 50 °C. La solución bifásica resultante se dividió manteniendo al mismo tiempo una temperatura > 50 °C y la fase orgánica rica se lavó con 80 ml adicionales de ácido acético acuoso al 5 % vol. Después, la fase orgánica rica se intercambió en disolvente en tolueno a un volumen diana de 215 ml por destilación al vacío. Mientras se mantenía una temperatura >60 °C, se cargaron 64 ml de MeOH. La mezcla espesa resultante se calentó a 70-75 °C y se envejeció durante 1 h. La mezcla espesa se enfrió a 20-25 °C durante 1 h y se envejeció a esa temperatura durante una hora más. La mezcla espesa se filtró y la torta se lavó con 200 ml 10:3 tolueno: MeOH. El producto se secó al vacío a 70 °C, produciendo 19,8 g (31,7 mmoles, 63 %) del producto deseado: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 13,00-11,00 (s, 2H), 7,90-7,75 (m, 4H), 7,75-7,60 (m, 4H), 7,60-7,30 (s, 2H), 4,92-4,72 (m, 2H), 3,65-3,49 (m, 2H), 3,49-3,28 (m, 2H), 2,39-2,1 (m, 2H), 2,101,87 (m, 6H), 1,60-1,33 (s, 8H), 1,33-1,07 (s, 10H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-de) 8 154,1, 153,8, 137,5, 126,6, 125,0, 78,9, 78,5, 55,6, 55,0, 47,0, 46,7, 33,7, 32,2, 28,5, 28,2, 24,2, 23,5; IR (KBr, cm-1) 2975, 2876, 1663, 1407, 1156, 1125; HMRS calculado para C36H45N6O4 (M + H; ESI+): 625,3502. Encontrado: 625,3502. pf 190-195 °C (descompuesto).
Ejemplo A-1e-4
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A un reactor 250 ml equipado con una línea de nitrógeno y agitador aéreo, se cargaron 25,0 g del Ejemplo A-1e-3 (40,01 mmoles, 1 equiv.) seguido de 250 ml de metanol y 32,85 ml (400,1 mmoles, 10 equiv.) de cloruro de hidrógeno acuoso 6M. La temperatura se incrementó a 50 °C y se agitó a 50 °C durante 5 h. La mezcla espesa resultante se enfrió a 20-25 °C y se mantuvo con agitación durante aprox. 18 h. La filtración de la mezcla espesa proporcionó un sólido que se lavó sucesivamente con 100 ml de metanol/agua al 90 % (p/p) y 2 x 100 ml de metanol. La torta húmeda se secó en un horno al vacío a 50 °C durante la noche para dar 18,12 g (31,8 mmoles, 79,4 %) del producto deseado.
Recristalización del compuesto del Ejemplo A-1e-4
A un reactor de 250 ml equipado con una línea de nitrógeno y un agitador aéreo, se cargaron 17,8 g del Ejemplo A- 1e-4 bruto se cargó seguido de 72 ml de metanol. La mezcla espesa resultante se agitó a 50 °C durante 4 h, se enfrió a 20-25 °C y se mantuvo con agitación a 20-25 °C durante 1 h. La filtración de la mezcla espesa proporcionó un sólido cristalino que se lavó con 60 ml de metanol. La torta húmeda resultante se secó en un horno al vacío a 50 °C durante 4 días para proporcionar 14,7 g (25,7 mmoles, 82,6 %) del producto deseado: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 10,5-10,25 (br, 2H), 10,1-9,75 (a, 2H), 8,19 (s, 2H), 7,05 (d, J = 8,4, 4H), 7,92 (d, J = 8,5, 4H), 5,06 (m, 2H), 3,5-3,35 (m, 4H), 2,6-2,3 (m, 4H), 2,25-2,15 (m, 2H), 2,18-1,96 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO- de) 8 156,6, 142,5, 139,3, 128,1, 127,5, 126,1, 116,9, 53,2, 45,8, 29,8, 24,3; IR (KBr, cm'1) 3429, 2627, 1636, 1567, 1493, 1428, 1028. Análisis calculado para C26H32N6O4: C, 54,75; H, 5,65; LC, 24,86; Ajustado para 1,9 % de agua: C, 53,71; H, 5,76; N, 14,46; LC, 24,39. Encontrado: C, 53,74; H, 5,72; N, 14,50; LC, 24,49; KF = 1,9. pf 240 °C (descompuesto)
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Ejemplo 1
(1R,1 ’R)-2,2’-(4,4'-bifenildiilbis( 1 H-imidazol-5,2-diil (2S)-2,1-pirrolidindiil))bis(N,N-dimetil-2-oxo-1-feniletanamina)
Se añadió HATU (44,6 mg, 0,117 mmoles) a una mezcla de pirrolidina 1e (22,9 mg, 0,054 mmoles), diisopropiletilamina (45 pL, 0,259 mmoles) y Límite 1 (28,1 mg, 0,13 mmoles) en DMF (1,5 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. El componente volátil se eliminó al vacío, y el residuo se purificó primero por MCX (lavado con metanol; 2,0 M NH3/elución de metanol) y después mediante un sistema HPLC de fase inversa (H2O/metanol/TFA) para proporcionar la sal TFA del Ejemplo 1 como una espuma blanca opaca (44,1 mg). RMN de 1H (DMSO-d6, 8 = 2,5 ppm, 400 MHz): 8 10,25 (s a, 2H), 8,20-7,10 (m, 20H), 5,795,12 (m, 4H), 4,05-2,98 (m, 4H), 2,98-2,62 (m, 6H), 2,50-1,70 (m, 14H), [Nota: la señal del NH imidazol fue muy amplia para generar un cambio químico]; CL (Cond.Ib): TR = 1,40 min; > 98 % índice de homogeneidad; CL/EM: Análisis calculado para [M+H]+ C46H51N8O2: 747,41; encontrado 747,58.
Disolvente B = 0,1 % de TFA en 90 % de metanol/10 % H2O
Ejemplo 2
MeO
C
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((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo
Un matraz de 50 ml equipado con una barra de agitación se cargó secuencialmente con 2,5 ml de acetonitrilo, 0,344 g (2,25 mmoles, 2,5 equiv.) de hidrato de hidroxibenzotriazol, 0,374 g (2,13 mmoles, 2,4 equiv.) de N- (metoxicarbonil)-L-valina, 0,400 g (2,09 mmoles, 2,4 equiv.) de clorhidrato de 1-(3-dimetiaminopropil)-3- etilcarbodiimida y 2,5 ml más de acetonitrilo. La solución resultante se agitó a 20 °C durante 1 hora y se cargó con 0,501 g (0,88 mmoles, 1 equiv.) del ejemplo A-1e-4. La mezcla espesa se enfrió a aprox. 0 °C y se añadieron 0,45 g (3,48 mmoles, 4 equiv.) de diisopropiletilamina durante 30 min mientras se mantenía una temperatura por debajo de 10 °C. La solución se calentó lentamente a 15 °C durante 3 h y se mantuvo a 15 °C durante 16 h. La temperatura se incrementó a 20 °C y se agitó durante 3,25 horas. La solución resultante se cargó con 3,3 g de NaCl acuoso al 13 % en peso y se calentó a 50 °C durante 1 h. Después de enfriar a 20 °C, se añadieron 2,5 ml de acetato de isopropilo. La fase orgánica rica se lavó con 2 x 6,9 g de una solución de NaCH 0,5 N que contenía NaCl al 13 % en peso seguido de 3,3 g de NaCl acuoso al 13 % en peso. Después, la mezcla se intercambió en el disolvente en acetato de isopropilo por destilación al vacío a un volumen diana de 10 ml. La solución turbia resultante se enfrió a 20 °C y se filtró a través de un filtro de 0,45 pm. Después, se cambió el disolvente de la solución transparente en etanol por destilación al vacío con un volumen diana de 3 ml. Se añadieron 1,67 ml (2,02 mmoles, 2,3 equiv.) de HCl 1,21 M en etanol. Después, la mezcla agitó a 25 °C durante 15 h. La mezcla espesa resultante se filtró después y la torta húmeda se lavó con 2,5 ml de acetona:etanol 2:1. Los sólidos se secaron en un horno de vacío a 50 °C para dar 0,550 g (0,68 mmoles, 77 %) del producto deseado.
Recristalización del compuesto del Ejemplo 2
Una solución del compuesto del Ejemplo 2 preparada anteriormente se preparó disolviendo 0,520 g del producto anterior en 3,65 ml de metanol. La solución se cargó después con 0,078 g de carbono libre Cuno Zeta de tipo 3 y se dejó agitar durante 0,25 h. Después, la mezcla se filtró y se lavó con 6 ml de metanol. La solución rica en producto se concentró hasta 2,6 ml por destilación al vacío. Se añadieron 7,8 ml de acetona y se dejó agitar a 25 °C durante 15 h. Los sólidos se filtraron, se lavaron con 2,5 ml de acetona:etanol 2:1 y se secaron en un horno de vacío a 70 °C para dar 0,406 g(57 %) del producto deseado como cristales blancos: RMN de 1H (400 MHz, DMSCd 80 °C): 8,02 (d, J=8,34 Hz, 4 H), 7,97 (s, 2 H), 7,86 (d, J=8,34 Hz, 4 H), 6,75 (s, 2 H), 5,27 (t, J=6,44 Hz, 2 H), 4,17 (t, J=6,95 Hz, 2 H), 3,97 - 4,11 (m, 2 H), 3,74 - 3,90 (m, 2 H), 3,57 (s, 6 H), 2,32 - 2,46 (m, 2 H), 2,09 - 2,31 (m, 6 H), 1,91 - 2,07 (m, 2 H), 0,88 (d, J=6,57 Hz, 6 H), 0,79 (d, J=6,32 Hz, 6 H); 13C RMN (75 MHz, DMSC-de): 8 170,9, 156,9, 149,3, 139,1,
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131,7, 127,1, 126,5, 125,9, 115,0, 57,9, 52,8, 51,5, 47,2, 31,1, 28,9, 24,9, 19,6, 17,7; IR (puro, cm-1): 3385, 2971, 2873, 2669, 1731, 1650. Anal. Calculado para C40H52N8O6CI2: C, 59,18; H, 6,45; N, 13,80; Cl, 8,73. Encontrado C, 59,98; H, 6,80; N, 13,68; Cl, 8,77. pf 267 °C (descompuesto). Las posiciones pico de difracción características (grados 20 ± 0,1) a TA, se basan en un patrón de alta calidad recogido con un difractómetro (CuKa) con una capilaridad de giro de calibre 20 con un NIST, otros patrones apropiados son los siguientes: 10,3, 12,4, 12,8, 13,3, 13,6, 15,5, 20,3, 21,2, 22,4, 22,7, 23,7.
ACTIVIDAD BIOLÓGICA
En la presente divulgación se utilizó un ensayo de replicón del VHC y se preparó, realizó y validó como se describe en la solicitud PCT/US2006/022197 de propiedad conjunta y en O'Boyle y col., Antimicrob Agents Chemother. Abril de 2005; 49(4):1346-53.
Se utilizaron células de replicón 1b-377-neo del VHC para ensayar las series de los compuestos descritos actualmente, así como células resistentes al compuesto A debido a una mutación Y2065H en la proteína NS5A (descrita en la solicitud PCT/US2006/022197). Se determinó que los compuestos ensayados tenían una actividad inhibidora de más de 10 veces menos en células resistentes al compuesto A en comparación con las células tipo silvestre, lo que indicaba un mecanismo de acción relacionado entre las dos series de compuestos. De esta manera, los compuestos de la presente divulgación pueden ser efectivos para inhibir la función de la proteína NS5A del VHC y se entiende que son efectivos en combinaciones como las descritas previamente en la solicitud PCT/US2006/022197 y en el documento WO/O4014852 de propiedad conjunta. Además, los compuestos de la presente divulgación pueden ser efectivos contra el genotipo 1b del VHC. Deberá también entenderse que los compuestos de la presente divulgación pueden inhibir múltiples genotipos del VHC. La tabla 2 muestra los valores de CE50 de los compuestos representativos de la presente divulgación contra el genotipo 1b del VHC. En una realización, los compuestos de la presente divulgación son activos contra los genotipos 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, y 5a. Los intervalos de la CE50 contra el genotipo 1b del VHC son los siguientes: A = 1-10 pM; B = 100-999 nM; C = 1-99 nM; y D = 10-999 pM.
Los compuestos de la presente divulgación pueden inhibir el VHC por mecanismos además de o distintos de la inhibición de la proteína NS5A. En una realización los compuestos de la presente divulgación inhiben el replicón del VHC y en otra realización los compuestos de la presente divulgación inhiben la proteína NS5A.
Tabla 2
Ejemplo
Intervalo
1
D
2
D
Será evidente para un experto en la materia que la presente divulgación no se limita a los ejemplos ilustrativos anteriores y que puede realizarse en otras formas específicas sin apartarse de los atributos esenciales de la misma. Por tanto se desea que los ejemplos se consideren en todos los aspectos como ilustrativos y no restrictivos, haciéndose referencia a las reivindicaciones adjuntas, en lugar de a los ejemplos anteriores.
Los compuestos de la presente divulgación pueden inhibir el VHC por mecanismos además de o distintos de la inhibición de la proteína NS5A. En una realización los compuestos de la presente divulgación inhiben el replicón del VHC y en otra realización los compuestos de la presente divulgación inhiben la proteína NS5A. Los compuestos de la presente divulgación pueden inhibir múltiples genotipos del VHC.

Claims (11)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Una formulación farmacéutica adaptada para la administración oral que comprende ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende el diclorhidrato de ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo.
  3. 3. La formulación de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en forma de cápsulas, comprimidos, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos, espumas o cremas comestibles, o emulsiones líquidas de aceite-en-agua o emulsiones de agua-en-aceite.
  4. 4. La formulación de acuerdo con la reivindicación 3, en forma de cápsulas o comprimidos.
  5. 5. La formulación de acuerdo con la reivindicación 3, en forma de comprimidos.
  6. 6. La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la formulación comprende un vehículo inerte oral, no tóxico y farmacéuticamente aceptable.
  7. 7. La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que además comprende uno o dos compuestos adicionales que tienen actividad anti-VHC.
  8. 8. La formulación de acuerdo con la reivindicación 7, en la que al menos uno de los compuestos adicionales es un interferón o una ribavirina.
  9. 9. La formulación de acuerdo con la reivindicación 8, en la que el interferón se selecciona de interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, interferón consenso, interferón alfa 2A e interferón tau linfoblastoide.
  10. 10. La formulación de acuerdo con la reivindicación 7, en la que al menos uno de los compuestos adicionales se selecciona de interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, un compuesto que aumenta el desarrollo de una respuesta de linfocitos T auxiliares de tipo 1, ARN de interferencia, ARN anti-sentido, imiqimod, ribavirina, un inhibidor de deshidrogenasa inosina 5'-monofosfato, amantadina y rimantadina.
  11. 11. La formulación de acuerdo con la reivindicación 7, en la que al menos uno de los compuestos adicionales es eficaz inhibiendo la función de una diana seleccionada de metaloproteasa del VHC, serina proteasa del VHC, polimerasa del VHC, helicasa del VHC, proteína NS4B del HVC, entrada del VHC, ensamblaje del VHC, salida del VHC, proteína NS5A del VHC e IMPDH, para el tratamiento de una infección por VHC.
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