ES2539972T3 - Isoxazolo-quinazolinas como moduladores de la actividad de proteina cinasa - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** donde: Y es O y Z es N, o Y es N y Z es O; X es O, S, SO2 o NH; R1 es hidrógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo y arilo; R2 es -NR'R" o -OR', donde R' y R" son, cada uno independientemente, hidrógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo,arilo y aril-alquilo, o junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, tanto R' como R" pueden formar un grupo heteroarilo o heterociclilo de 5 a 6 miembros, conteniendo opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, O y S; A es un grupo divalente seleccionado entre -(CH2)2-, -CH2-C(CH3)2, -C(CH3)2-CH2- y -CH>=CH-; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo; donde cualquiera de los grupos anteriores R1, R' y R" pueden estar opcionalmente sustituidos, en cualquiera de sus posiciones libres, por uno o varios grupos, por ejemplo 1 a 6 grupos, seleccionados independientemente entre: átomo de halógeno, nitro, grupos oxo (>=O), ciano, alquilo C1-C6, alquilo polifluorado, alcoxi polifluorado, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, cicloalquilo C3-C7, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heterocicliloxi, metilendioxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalqueniloxi, heterociclilcarboniloxi, alquilidenaminooxi, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, amino, ureido, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, heterociclilamino, formilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, hidroxiaminocarbonil alcoxiimino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heterociclilaminosulfonilo, ariltio, alquiltio, fosfonato y alquilfosfonato; y, a su vez, cada uno de los sustituyentes anteriores pueden estar sustituidos por uno o varios de los grupos mencionados anteriormente.
Description
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Los compuestos preferidos de la fórmula (I) son los compuestos donde: X es O, S o NH; R1 es un heterociclilo o arilo, y R2 es –NR’R” o OR’ donde R’ y R” son, cada uno independientemente, hidrógeno o un grupo seleccionado entre
alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo y
arilalquilo, donde cualquiera de los grupos R1, R’ y R” anteriores puede estar sustituido opcionalmente como se
define arriba.
Son compuestos más preferidos de la fórmula (I) los compuestos donde:
R1 es un arilo, opcionalmente sustituido como se define arriba.
Una clase particularmente preferida de compuestos de fórmula (I) son los compuestos donde:
R2 es NR’R” donde R’ y R” son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C1-C6,
cicloalquilo, arilo y heterociclilo donde cualquiera de los grupos R’ y R” anteriores puede estar sustituido
opcionalmente como se define arriba.
Los compuestos específicos preferidos de la fórmula (I) son los compuestos listados abajo: 1) N-(2,6-dietilfenil)-8{[2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-4,5-dihidroisoxazolo[4,3-h]quinazolin-3carboxamida,
2) 8-[(4-bromo-2-metoxifenil)amino]-N,N-dimetil-4,5-dihidroisoxazolo[4,3-h]quinazolin-3-carboxamida,
3) 8-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-4,5-dihidroisoxazolo[4,3-h]quinazolin-3-carboxilato de etilo,
4) 8-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-4,5-dihidroisoxazolo[4,3-h]quinazolin-3-carboxamida,
5) N-(2,6-dietilfenil)-8-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-4,5-dihidroisoxazolo[4,3-h]quinazolin-3-carboxamida,
6) 8-[(4-bromo-2-metoxifenil)amino]-4,5-dihidroisoxazolo[4,3-h]quinazolin-3-carboxilato de etilo,
7) 8-amino-4,5-dihidroisoxazolo[4,3-h]quinazolin-3-carboxilato de etilo,
8) N-(2,6-dietilfenil)-8-({4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-2-metoxifenil}amino)-4,5-dihidroisoxazolo[4,3-h]quinazolin
3-carboxamida,
9) N-(2,6-dietilfenil)-8-{[2-metoxi-4-(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)fenil]amino}-4,5-dihidroisoxazolo[4,3-h]quinazolin-3
carboxamida,
10) Ácido 8-[(4-bromo-2-metoxifenil)amino]-4,5-dihidroisoxazolo[4,3-h]quinazolin-3-carboxílico
11) 8-{[2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-4,5-dihidroisoxazolo[4,3-h]quinazolin-3-carboxilato de etilo,
12) 8-{[2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-4,5-dihidroisoxazolo[4,3-h]quinazolin-3-carboxamida,
13) 8-{[4-(terc-butoxicarbonil)-2-metoxifenil]amino}-4,5-dihidroisoxazolo[4,3-h]quinazolin-3-carboxilato de etilo,
14) Ácido 4-{[3-(etoxicarbonil)-4,5-dihidroisoxazolo[4,3-h]quinazolin-8-il]amino}3-metoxibenzoico,
15) 5,5-dimetil-8-{[4-(4-metilpiperazin-1-il-2-(trifluorometoxi)fenil]amino}-4,5-dihidroisoxazolo[4,3-h]quinazolin-3
carboxamida, 16) 8-amino-4,5-dihidroisoxazolo[4,3-h]quinazolin-3-carboxamida, 17) N-(2,6-dietilfenil)-8-[(4-{[2-(dimetilamino)etil]carbamoil}-2-metoxifenil)amino]-4,5-dihidroisoxazolo[4,3
h]quinazolin-3-carboxamida,
18) N-(2,6-dietilfenil)-8-[(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}-2-metoxifenil)amino]-4,5-dihidroisoxazolo[4,3h]quinazolin-3-carboxamida, 19) N-(2,6-dietilfenil)-8-[(2-metoxi-4-{[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)amino]-2
metoxifenil)amino]-4,5-dihidroisoxazolo[4,3-h]quinazolin-3-carboxamida,
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45) 8-[(4-bromo-2-metoxifenil)amino]-4,5-dihidroisoxazolo[4,5-h]quinazolin-3-carboxilato de etilo,
46) N-(2,6-dietilfenil)-8-({4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-2-metoxifenil}amino]-4,5-dihidroisoxazolo[4,5-h]quinazolin3-carboxamida, 47) N-(2,6-dietilfenil)-8-({4-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]-2-metoxifenil}amino]-4,5-dihidroisoxazolo[4,5-h]quinazolin
3-carboxamida, 48) 8-{[4-(terc-butoxicarbonil)-2-metoxifenil]amino}-4,5-dihidroisoxazolo[4,5-h]quinazolin-3-carboxilato de etilo 49) N-(2,6-dietilfenil)-8-[(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}-2-metoxifenil)amino]-4,5-dihidroisoxazolo[4,5
h]quinazolin-3-carboxamida, 50) 5,5-dimetil-8-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-4,5-dihidroisoxazolo[4,5-h]quinazolin-3-carboxamida, 51) 5,5-dimetil-8-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-4,5-dihidroisoxazolo[4,5-h]quinazolin-3-carboxilato de etilo, 52) 8-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(trifluorometoxi)fenil]amino}-4,5-dihidroisoxazolo[4,5-h]quinazolin-3-carboxilato de
etilo, 53) 8-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(trifluorometoxi)fenil]amino}-4,5-dihidroisoxazolo[4,5-h]quinazolin-3-carboxamida, 54) N-(2,6-dietilfenil)-8-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)-2( -2-(trifluorometoxi)fenil]amino}-4,5-dihidroisoxazolo[4,5
h]quinazolin-3-carboxamida,
55) 8-({2-metoxi-4-[(1-metilpiperidin-4-il)carbamoil]fenil}amino)-5,5-dimetil-4,5-dihidroisoxazolo[4,5-h]quinazolin-3carboxamida, 56) 8-({2-metoxi-4-[(1-metilpiperidin-4-il)carbamoil]fenil}amino)-5,5-dimetil-4,5-dihidroisoxazolo[4,5-h]quinazolin-3
carboxilato de etilo,
57) N-[(1S)-2-amino-1-feniletil]-8-({2-metoxi-4-[(1-metilpiperidin-4-il)carbamoil]fenil}amino)-5,5-dimetil-4,5dihidroisoxazolo[4,5-h]quinazolin-3-carboxamida, 58) N-[2-(1H-imidazol-4-il)etil]-5,5,dimetil-8-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-4,5-dihidroisoxazolo[4,5-h]
quinazolin-3-carboxamida,
59) 5,5-dimetil-8-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-N-(piridin-4-ilmetil)-4,5-dihidroisoxazolo[4,5-h]quinazolin-3carboxamida, 60) N-[(2R)-2-amino-2-feniletil]-8-({2-metoxi-4-[(1-metilpiperidin-4-il)carbamoil]fenil}amino)-5,5-dimetil-4,5
dihidroisoxazolo[4,5-h]quinazolin-3-carboxamida,
61) N-[(1R)-2-amino-1-feniletil]-8-({2-metoxi-4-[(1-metilpiperidin-4-il)carbamoil]fenil}amino)-5,5-dimetil-4,5dihidroisoxazolo[4,5-h]quinazolin-3-carboxamida, 62) 5,5-dimetil-8-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(trifluorometoxi)fenil]amino}-4,5-dihidroisoxazolo[4,5-h]quinazolin-3
carboxamida, 63) 8-({2-metoxi-4-[(4-metilpiperidin-1-il)fenil]amino}-4,5-dihidroisoxazolo[4,5-h]quinazolin-3-carboxilato de etilo, 64) 8-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-4,5-dihidroisoxazolo[4,5-h]quinazolin-3-carboxilato de etilo, 65) Ácido 8-{[2-metoxi-4-(4-metilpiperidin-1-il)fenil]amino}-4,5-dihidroisoxazolo[4,5-h]quinazolin-3-carboxílico, 66) 8-(metilsulfanil)-4,5-dihidroisoxazolo[4,5-h]quinazolin-3-carboxilato de etilo, 67) 8-(metilsulfanil)-4,5-dihidroisoxazolo[4,5-h]quinazolin-3-carboxamida, 68) 8-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenoxi]-4,5-dihidroisoxazolo[4,5-h]quinazolin-3-carboxamida, 69) 8-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenoxi]isoxazolo[4,5-h]quinazolin-3-carboxamida, 70) 8-(metilsulfanil)-4,5-dihidroisoxazolo[4,3-h]quinazolin-3-carboxilato de etilo,
71) 8-(metilsulfanil)-4,5-dihidroisoxazolo[4,3-h]quinazolin-3-carboxamida, 72) 8-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenoxi]-4,5-dihidroisoxazolo[4,3-h]quinazolin-3-carboxamida,
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73) 8-(metilsulfonil)-4,5-dihidroisoxazolo[4,5-h]quinazolin-3-carboxamida,
74) 8-(metilsulfonil)-4,5-dihidroisoxazolo[4,3-h]quinazolin-3-carboxamida,
5 75) Ácido 8-({2-metoxi-4-[(1-metilpiperidin-4-il)carbamoil]fenil}amino)-5,5-dimetil-4,5-dihidroisoxazolo[4,5h]quinazolin-3-carboxílico,
76) Ácido 5,5-dimetil-8-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-4,5-dihidroisoxazolo[4,5-h]quinazolin-3-carboxílico y
10 77) N-[(2S)-2-amino-2-feniletil]-8-({2-metoxi-4-[(1-metilpiperidin-4-il)carbamoil]fenil}amino)-5,5-dimetil-4,5dihidroisoxazolo[4,5-h]quinazolin-3-carboxamida.
Como referencia de cualquier compuesto específico de la fórmula (I) de la invención, opcionalmente en la forma de 15 una sal farmacéuticamente aceptable, véase la sección experimental y las reivindicaciones.
La presente invención proporciona también un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se define arriba, mediante el uso de las rutas de reacción y los esquemas sintéticos descritos abajo, empleando las técnicas disponibles en la técnica actual y los materiales de partida fácilmente disponibles. La preparación de 20 ciertas realizaciones de la presente invención se describe en los ejemplos que siguen pero aquellos con conocimientos habituales de la técnica reconocerán que las preparaciones descritas se pueden adaptar fácilmente para preparar otras realizaciones de la presente invención. Por ejemplo, la síntesis de compuestos no ejemplificados de acuerdo con la invención se puede llevar a cabo mediante modificaciones aparentes para los expertos en la materia, por ejemplo mediante la protección apropiada de grupos interferentes, mediante el cambio
25 a otros reactivos apropiados conocidos en la técnica, o realizando modificaciones rutinarias de las condiciones de reacción. Alternativamente, se reconocerá la adaptabilidad de otras reacciones a las que se hace referencia aquí o son conocidas en la técnica para la preparación de otros compuestos de la invención.
El Esquema 1 presentado muestra la preparación de un compuesto de fórmula (I). 30
En el esquema de arriba R2 es alquilo –O(C1-C4), A es un grupo divalente seleccionado entre –(CH2)2-, -CH2C(CH3)2-y C(CH3)2-CH2-; X es como se define arriba excepto SO2, R1, Y y Z son como se define arriba.
35 Todos aquellos con conocimientos habituales de la técnica apreciarán que cualquier transformación realizada de acuerdo con dichos métodos puede necesitar modificaciones estándar tales como, por ejemplo, protección de grupos interferentes, cambio a otros reactivos apropiados conocidos en la técnica, o realizar modificaciones rutinarias de las condiciones de reacción.
40 En consecuencia, un proceso de la presente invención comprende:
Etapa A1) reacción de un compuesto de la fórmula (II):
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(I) donde R1 es un arilo, p. ej. fenilo, sustituido por –COOH, mediante condiciones bien conocidas en la bibliografía (véase Teodora W. Green, Peter G. M. Wuts):
5 donde Ra y Rb son independientemente átomo de halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C6, alquilo polifluorado, alcoxi polifluorado, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, cicloalquilo C3-C7, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heterocicliloxi, metilendioxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalqueniloxi, heterociclilcarboniloxi, alquilidenaminooxi, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, amino,
10 ureido, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, heterociclilamino, formilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, hidroxiaminocarbonilo, alcoxiimino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo,
15 dialquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heterociclilaminosulfonilo, ariltio, alquiltio, fosfonato y alquilfosfonato;
Conv. f) conversión de un primer compuesto de fórmula (I) donde X es como se define en la fórmula (I) y R1 es un arilo, p. ej. fenilo sustituido por –COOH, en un compuesto de fórmula (I) donde R1 es un arilo, p. ej. fenilo, sustituido por –CONR’R”, donde R’ y R” son como se define arriba, mediante tratamiento con una amina de fórmula
20 R’R”-NH (VI), en presencia de los agentes de condensación apropiados:
donde Ra y Rb son como se define en Conv. e):
Conv. g) conversión de un primer compuesto de fórmula (I) donde A es un grupo –CH2-CH2-en un compuesto de fórmula (I) donde A es un grupo –CH=CH-, bajo condiciones operativas de deshidrogenación en presencia de un
Conv. h) conversión de un primer compuesto de fórmula (I) donde X es –S-y R1 es alquilo, p. ej. metilo, en un compuesto de fórmula (I) donde X es SO2 bajo condiciones oxidativas:
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Conv. j) conversión de un primer compuesto de fórmula (I) donde R2 es un grupo alquilo –O(C1-C4) en un compuesto de fórmula (I) donde R2 es un grupo alquilo –O(C1-C4) diferente, por reacción con un alcohol de fórmula 5 HO(C1-C4) (VIII);
Conv. k) conversión de un primer compuesto de fórmula (I) donde R1 es p. ej. metilo y X es SO2, en un compuesto de fórmula (I) donde R1 es como se define arriba y X es –O-, por reacción del derivado de sulfonilo con un compuesto de fórmula R1-OH (VII):
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Todos los procesos anteriores, en cualquiera de las variantes mencionadas anteriormente, son procesos análogos que se pueden llevar a cabo de acuerdo con métodos bien conocidos y bajo condiciones apropiadas conocidas en 15 la técnica.
De acuerdo con la etapa (etapa.A1) del proceso, un compuesto de la fórmula (II) reacciona con HO-NH2.HCl. Preferentemente, la reacción anterior se lleva a cabo en etanol a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente hasta reflujo, para obtener una mezcla de ambos compuestos de fórmula (IIIa) y (IIIb). Su separación en
20 los compuestos individuales (IIIa) y (IIIb) se lleva a cabo mediante métodos convencionales, por ejemplo mediante HPLC preparativa.
De acuerdo con la etapa (etapa.A1/a) un compuesto de fórmula (II) reacciona con HO-NH2.H2O en ácido acético y un alcohol alquílico C1-C4, preferentemente etanol, a temperatura ambiente para obtener una mezcla de 25 compuestos de fórmula (IIa) y (IIb) los cuales se separan en compuestos individuales mediante métodos convencionales, por ejemplo mediante HPLC preparativa.
De acuerdo con la etapa (etapa.A1/b) los compuestos individuales (IIa) y (IIb) reaccionan con un ácido como ácido clorhídrico, para obtener respectivamente el compuesto (IIIa) o (IIIb). Preferentemente, la reacción anterior se lleva
30 a cabo en etanol a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente hasta reflujo. De acuerdo con la etapa (etapa.A2) del proceso, el compuesto de la fórmula (IIIa) o (IIIb) reacciona con N,Ndimetilformamida-di-terc-butilacetal, N,N-dimetilformamida-diisopropilacetal o N,N-dimetilformamida-dietilacetal en un disolvente apropiado como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida o tolueno, para obtener los compuestos de la fórmula (IV) como se define arriba. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo
35 entre temperatura ambiente hasta aproximadamente 100ºC.
De acuerdo con la etapa (etapa.A3) del proceso, el compuesto de la fórmula (IV) como se define arriba reacciona con un compuesto de fórmula (V) como se define arriba para obtener un compuesto de fórmula (I) como se define arriba mediante formación de anillo pirimidina. La reacción se lleva a cabo en N,N-dimetilformamida o etanol a una
40 temperatura en el intervalo de 80ºC hasta reflujo, eventualmente en presencia de una base p. ej. carbonato potásico.
De acuerdo con la conversión (Conv. a) del proceso, un compuesto de fórmula (I) donde R2 es –O(C1-C4) se puede convertir en el correspondiente compuesto de fórmula (I) donde R2 es un grupo hidroxilo o su sal, mediante
45 condiciones ampliamente conocidas en la técnica y puede comprender, por ejemplo, la reacción con hidróxido sódico o potásico en presencia de un disolvente apropiado como un alcohol inferior, N,N-dimetilformamida o mezclas de los mismos; preferentemente la reacción se lleva a cabo con hidróxido sódico en una mezcla metanol/N,N-dimetilformamida, a una temperatura en el intervalo entre 50ºC hasta aproximadamente 100ºC.
50 De acuerdo con la conversión (Conv. b) del proceso, un compuesto de fórmula (I) donde R2 hidroxilo o una sal de
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De forma interesante, durante esta reacción se obtuvo una mezcla de productos deseados de fórmula (I), donde A es un grupo –CH2-CH2-o –CH=CH-. Estos dos derivados se separan después de la mezcla de reacción de acuerdo con métodos convencionales, por ejemplo mediante cromatografía o HPLC preparativa.
No es necesario decir que cualquiera de los intermedios de los procesos descritos arriba se podría convertir en un intermedio diferente, si se desea y es necesario, mediante la operación de forma análoga que en cualquiera de las reacciones de conversión descritas aquí arriba.
De todo lo anterior resulta evidente para el experto en la materia que cualquier compuesto de fórmula (I) que presente un grupo funcional que se puede seguir derivatizando en otro grupo funcional, mediante el procesado de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica, conduciendo así a otros compuestos de la fórmula (I), se considera comprendido dentro del alcance de la presente invención.
También resulta evidente al experto en la materia que si es necesario los grupos reactivos se pueden proteger y después eliminar de acuerdo con métodos bien conocidos en la bibliografía, p. ej. grupos protectores en síntesis orgánica.
De acuerdo con cualquier variante del proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (I), los materiales de partida y cualquier otro reactivo son conocidos o se preparan fácilmente de acuerdo con métodos conocidos.
Como ejemplo, mientras el material de partida de los compuestos de la fórmula (II) está disponible comercialmente, los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar como se describe en el documento WO04/104007. Los compuestos de la fórmula (V) o bien están disponibles comercialmente o se pueden preparar como se describe en los documentos WO04/104007, WO09/156315 o en la parte experimental siguiente.
Los compuestos de fórmula (VI) o bien están disponibles comercialmente o se pueden preparar como se describe en la parte experimental siguiente.
Los compuestos de fórmula (VII) se pueden preparar mediante métodos conocidos o como se describe en la parte experimental siguiente.
Los compuestos de fórmula (VIII) están disponibles comercialmente o se pueden preparar mediante métodos conocidos.
De todo lo anterior resulta evidente para el experto en la materia que al preparar los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las variantes de proceso mencionadas anteriormente, es necesario que los grupos funcionales opcionales entre los materiales de partida o los intermedios de los mismos que pueden dar lugar a reacciones secundarias indeseadas se protejan de acuerdo con técnicas convencionales. Del mismo modo, la conversión deestos últimos en los compuestos desprotegidas libres se puede llevar a cabo de acuerdo con procedimientos conocidos.
Como se apreciará fácilmente, si los compuestos de la fórmula (I) preparados de acuerdo con el proceso descrito arriba se obtienen como mezcla de isómeros, su separación usando técnicas convencionales en los isómeros individuales de la fórmula (I) se encuentra dentro del alcance de la presente invención.
Las técnicas convencionales para la resolución de racematos incluyen, por ejemplo, cristalización separada de derivados de la sal diastereoisomérica o HPLC quiral preparativa.
Además, los compuestos de fórmula (I) de la invención se pueden preparar también de acuerdo con técnicas de química combinatoria ampliamente extendidas en la técnica, por ejemplo logrando las reacciones mencionadas entre varios intermedios en paralelo y/o serie y trabajando en condiciones de síntesis en fase sólida (SPS, del inglés solid-phase-synthesis).
FARMACOLOGÍA
Los compuestos de la fórmula (I) son activos como inhibidores de la proteína cinasa y por tanto con útiles, por ejemplo, para limitar la proliferación desregulada de células tumorales.
En terapia, se pueden usar en el tratamiento de varios tumores, como aquellos definidos anteriormente, así como en el tratamiento de otros trastornos proliferativos celulares como la hiperplasia benigna de próstata, la adenomatosis familiar, la poliposis, la neurofibromatosis, la psoriasis, la proliferación de células lisas vasculares asociada con aterosclerosis, la fibrosis pulmonar, la artritis, la glomerulonefritis y la estenosis y reestenosis postquirúrgica.
La actividad inhibidora de inhibidores putativos MPS1 y PERK y la potencia de los compuestos seleccionados se determinó mediante los ensayos abajo descritos.
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El ensayo se realizó con una concentración final de PERK de 8 nM, en presencia de ATP 52 microM y 33P-γ-ATP 2 nM; el sustrato fue eIF2alfa-tido, usado a 300 microM.
Ensayo dowex robotizado
La mezcla de ensayo consistió en:
1) 3x mezcla de enzimas (realizado en tampón cinasa 3X), 5 microL/pocillo
2) 3x mezcla de sustrato y ATP (realizado en ddH2O), junto con 33P-γ-ATP, 5 microL/pocillo
3) 3x compuestos de ensayo (diluidos en ddH2O – DMSO al 3%) -5 microL/pocillo
Véase abajo la dilución de los compuestos y el esquema de ensayo.
La dilución del compuesto y el esquema de ensayo se definen a continuación
i.Dilución de los compuestos
Los compuestos de ensayo se introdujeron como una solución 1 mM en DMSO 100% distribuida en placas de 96 o 384 pocillos:
a) Para estudios de porcentaje de inhibición (HST), placas de dilución individuales a 1 mM se diluyen a una concentración 3X (30 microM) en ddH2O (DMSO 3% = concentración final) usando una plataforma de pipeteado automático Beckman NX. El mismo instrumento se usa para la distribución de las placas madre diluidas en las placas de ensayo.
b) Para la determinación de IC50 (plataforma KSS), 100 μl de cada compuesto a 1 mM en DMSO 100% se transfirieron desde la placa original en la primera columna de otra placa de 96 pocillos (A1 a G1); el pocillo H1 se deja vacío para el estándar interno inhibidor, usualmente estaurosporina.
Se usa una estación automatizada para las diluciones en serie (Biomek FX, Beckman) para la producción de diluciones 1:3 en DMSO 100%, desde la línea A1 hasta la A10, y para los siete compuestos en la columna. Además, se preparan 4-5-copias de placas hija reformateando 5 microL de este primer conjunto de placas de dilución DMSO 100% en placas hondas de 384 pocillos; una copia de las placas hija con las diluciones en serie de los compuestos de ensayo se descongela el día de los experimentos, se reconstituye a una concentración 3X con agua y se usa en los ensayos de determinación de IC50. En un experimento estándar, la concentración más elevada (3X) de todos los compuestos en 30 microM, mientras la más baja es 1,5 nM.
Cada placa de 384 pocillos contendrá pocillos de referencia (actividad enzimática total vs. Ninguna actividad enzimática) para Z’ y señal para evaluar el fondo.
ii.Esquema de ensayo
Las placas de 384 pocillos, de fondo en V (placas de ensayo)se preparan con 5 microL de la dilución del compuesto (3X)y se colocan en una estación robotizada PlateTrak 12 (Perkin Elmer; el robot tiene un cabezal de pipeteado de 384 puntas para iniciar el ensayo más un cabezal de 96 puntas para dispensar la resina) junto con un depósito para la mezcla de enzima (3X) y uno para la mezcla de ATP (3X).
Al incio del ensayo, el robot aspira 5 microL de mezcla de ATP, crea un espacio de aire dentro de las puntas (2 microL) y aspira 5 microL de mezcla MPS1 y 5 microL de mezcla PERK. El posterior dispensado en las placas de ensayo permite el inicio de la reacción cinasa tras 3 ciclos de mezclado, realizado por el propio robot.
En este punto, se restaura la concentración correcta para todos los reactivos.
El robot incuba las placas durante 60 minutos a temperatura ambiente y después para la reacción mediante pipeteado de 70 microL de suspensión de resina dowex en la mezcla de reacción. Se realizan tres ciclos de mezclado inmediatamente después de la adición de la resina.
La suspensión de resina es muy densa; para evitar la obstrucción de las puntas, se usan puntas de boca ancha para dispensarla.
Se realiza otro ciclo de mezclado después de para todas las placas, esta vez usando puntas normales: después se deja reposar las placas aproximadamente 1 hora para maximizar la captura de ATP. En este punto, 22 microL del sobrenadante se transfieren a 384-Optiplates (Perkin-Elmer), con 50 microL de Microscint 40 (Perkin-Elmer); tras 5 min de agitación orbital, las placas se leen en un contador de radioactividad Perkin-Elmer Top Count.
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un espectrómetro de masas de cuadrupolo simple Micromass mod. ZQ equipado con una fuente de iones ESI (electrospray). El control de instrumentos, adquisición y proceso de datos fueron suministrados por el software Empower y MassLynx 4.0.
El ensayo de HPLC se llevó a cabo a 30 ºC con un flujo de 1,0 mL/min utilizando una columna C18 3 micras Phenomenex (4,6 × 50 mm). La fase móvil A era tampón de acetato de amonio 5 mM a pH=5,2 con acetonitrilo
(95:5) y la fase móvil B era H2O/acetonitrilo (5:95); el gradiente iba de 10 a 90% en B en 8 minutos y escalaba a 100% en B durante 1,0 minuto. El volumen de inyección era de 10 microL. El espectrómetro de masas fue operado en los modos de ion positivo y negativo, el voltaje del capilar se estableció a 3,5 kV (ES+) y 28 V (ES-); la fuente de temperatura era de 120ºC; el cono erade 14 V (ES+) y de 2,8 kV (ES-); barrido completo, se estableció un rango de masas desde 100 a 800 amu.
Método analítico HPLC/MS 3
El equipo de HPLC consistía en un sistema Waters Acquity UPLC equipado con un detector Waters PDA 2996 y un espectrómetro de masas de cuadrupolo simple Micromass mod. ZQ equipado con una fuente de iones ESI (electrospray). El control de instrumentos, adquisición y proceso de datos fueron suministrados por el software Empower y MassLynx 4.0.
El ensayo de HPLC se llevó a cabo a 45ºC con un flujo de 0,8 mL/min utilizando una columna BEH C18 1,7 micras Waters Acquity UPLC (2,1 × 50 mm). La fase móvil A era un tampón de hidróxido amónico al 0,05% a pH=10 con acetonitrilo (95:5) y la fase móvil B era H2O/acetonitrilo (5:95); el gradiente iba de 5 a 95% en B en 2 minutos y se mantenía a 95% en B durante 0,1 minutos. El volumen de inyección era de 2 microL. El espectrómetro de masas fue operado en los modos de ion positivo y negativo, el voltaje del capilar se estableció a 3,5 kV (ES+) y 28 V (ES-); la fuente de temperatura era de 120ºC; el cono era de 14 V (ES+) y de 2,8 kV (ES-); barrido completo, se estableció un rango de masas desde 100 a 800 amu.
Método analítico HPLC/MS 4
El equipo de HPLC consistía en un sistema HPLC Waters 2790 equipado con un detector Waters PDA 996 y un espectrómetro de masas de cuadrupolo simple Micromass mod. ZQ equipado con una fuente de iones ESI (electrospray). El control de instrumentos, adquisición y proceso de datos fueron suministrados por el software Empower y MassLynx 4.0.
El ensayo de HPLC se llevó a cabo a 25ºC con un flujo de 1,0 mL/min utilizando una columna RP18 Waters X Terra (3,0 × 20 mm). La fase móvil A era tampón de hidróxido amónico 0,05% a pH=10 con acetonitrilo (95:5) y la fase móvil B era H2O/acetonitrilo (5:95); el gradiente iba de 10 a 90% en B en 4 minutos y se mantenía a 90% en B durante 1,0 minuto. El volumen de inyección era de 10 microL. El espectrómetro de masas fue operado en los modos de ion positivo y negativo, el voltaje del capilar se estableció a 2,5 kV; la fuente de temperatura era de 120ºC; el cono era de 10 V; barrido completo, se estableció un rango de masas desde 100 a 800 amu.
Numerosos compuestos de fórmula (I) de la invención, preparados de acuerdo a los ejemplos siguientes, fueron purificados mediante HPLC preparativo.
Las condiciones operativas fueron tal y como se definen a continuación:
Método preparativo HPLC/MS 1
El equipo de HPLC consistía en un sistema HPLC Waters 2790 equipado con un detector Waters PDA 996 y un espectrómetro de masas de cuadrupolo simple Micromass mod. ZQ equipado con una fuente de iones ESI (electrospray). El control de instrumentos, adquisición y proceso de datos fueron suministrados por el software Empower y MassLynx 4.0.
El ensayo de HPLC se llevó a cabo a 25ºC con un flujo de 20 mL/min utilizando una columna RP18 Waters X Terra 10 micras (19 × 250 mm). La fase móvil A era tampón de hidróxido amónico 0,05% a pH=10 con acetonitrilo (95:5) y la fase móvil B era acetonitrilo; el gradiente iba de 10 a 90% en B en 15 minutos y se mantenía a 90% en B durante 3 minutos. El volumen de inyección era de 10 microL.
El espectrómetro de masas fue operado en los modos de ion positivo y negativo, el voltaje del capilar se estableció a 2,5 kV; la fuente de temperatura era de 120ºC; el cono era de 10 V; barrido completo, se estableció un rango de masas desde 100 a 800 amu.
Método preparativo HPLC/MS 2
El equipo de HPLC consistía en un sistema HPLC Waters 2790 equipado con un detector Waters PDA 996 y un espectrómetro de masas de cuadrupolo simple Micromass mod. ZQ equipado con una fuente de iones ESI (electrospray). El control de instrumentos, adquisición y proceso de datos fueron suministrados por el software
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Empower y MassLynx 4.0.
El ensayo de HPLC se llevó a cabo a 25ºC con un flujo de 20 mL/min utilizando una columna RP18 Waters X Terra 10 micras (19 × 250 mm). La fase móvil A era tampón de ácido trifluoroacético 0,1% en acetonitrilo (95:5) y la fase 5 móvil B era acetonitrilo; el gradiente iba de 10 a 90% en B en 15 minutos y se mantenía a 90% en B durante 3 minutos. El volumen de inyección era de 10 microL.
El espectrómetro de masas fue operado en los modos de ion positivo y negativo, el voltaje del capilar se estableció a 2,5 kV; la fuente de temperatura era de 120ºC; el cono era de 10 V; barrido completo, se estableció un rango de 10 masas desde 100 a 800 amu.
MS exacto
Datos de masas exactos ESI(+) se obtuvieron en un Waters Q-Tof Ultima conectado directamente a micro HPLC 15 1100 Agilent tal y como se describe previamente (M. Colombo, F. Riccardi-Sirtori, V. Rizzo, Rapid Commun. Mass Spectrom.2004, 18, 511-517).
En los ejemplos a continuación, así como en el resto de la solicitud, las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados. Si no se definen explícitamente, los términos tienen los significados comúnmente 20 aceptados.
- ABREVIATURAS
- AcOEt
- Acetato de etilo
- AcOH
- Ácido acético
- DCM
- Diclorometano
- DIPEA
- N,N-diisopropiletilamina
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- DMSO
- Dimetil sulfóxido
- EDCl
- Clorhidrato de N-etil-N',N'-diisopropil carbodiimida
- Et2O
- Éter dietílico
- EtOH
- Etanol
- HCl
- Ácido clorhídrico
- HOBt
- 1H-benzotriazol-1-ol
- HONH2·H2O
- Hidrato de hidroxilamina
- HONH2·HCl
- Clorhidrato de hidroxilamina
- KOH
- Hidróxido potásico
- LiN(TMS)2
- Litio bis(trimetilsilil)amida
- mCPBA
- Ácido m-cloroperoxibenzoico
- MeOH
- Metanol
- Na2SO4
- Sulfato sódico
- NaHCO3
- Bicarbonato sódico
- NaHMSD
- Hexametildisilazano sódico
- NaOH
- Hidróxido sódico
- Pd2(dba)3
- Tris(dibencilidenacetona-1-il) dipaladio (0)
- TBTU
- O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio tetrafluoroborato
- TFA
- Ácido trifluoroacético
- THF
- Tetrahidrofurano
Preparación A 25 7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzisoxazol-3-carboxilato de etilo Etapa A1 24
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A una solución de 5,2 g de (3-etoxi-2-oxociclohex-3-en-1-il)(oxo) acetato de etilo en 100 mL de EtOH se añadieron
5 1,5 g (21,6 mmol) de HONH2·HCl. La mezcla se agitó a 80ºC durante 2 horas. Después de enfriar, se eliminó el disolvente bajo presión reducida y el crudo sólido se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice (eluyente: DCM) rindiendo 1,47 g (33% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco.
1H RMN (DMSO-d6) 1,34 (t, J=7,08 Hz, 3 H) 2,14 (quin, J=6,29 Hz, 2 H) 2,61-2,68 (m, 2 H) 2,89 (m, 2 H) 4,40 (q,
10 J=7,08 Hz, 2 H). De acuerdo con la misma metodología, pero empleando un producto de partida adecuado, se prepararon los siguientes compuestos:
15 5,5-dimetil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzisoxazol-3-carboxilato de etilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1,07 (s, 6 H) 1,34 (t, J=7,14 Hz, 3 H) 2,59 (s, 2 H) 2,82 (s, 2 H) 4,40 (q, J=7,14 Hz, 2 H). [M+H]+ = 239
20 Preparación B 7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzisoxazol-3-carboxilato de etilo y
25 7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzisoxazol-3-carboxilato de etilo Etapa A1/a 30 7-etoxi-7a-hidroxi-3a,4,5,7a-tetrahidro-1,2-benzisoxazol-3-carboxilato de etilo y 7-etoxi-3-hidroxi-3,3a,4,5-tetrahidro-2,1-benzisoxazol-3-carboxilato de etilo 35
A una solución de 5,0 g de (3-etoxi-2-oxociclohex-3-en-1-il)(oxo)acetato de etilo en 20 mL de EtOH y 5 mL de AcOH, se añadieron 1,3 mL (20,78 mmol) de HONH2·H2O (50% p/p). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
40 durante 4 horas. Se eliminó el disolvente bajo presión reducida y el crudo sólido se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice (eluyente: AcOEt/Hexano: 3/7)rindiendo 1,35 g (25% de rendimiento) de un sólido blanco de 7-etoxi-7a-hidroxi-3a,4,5,7a-tetrahidro-1,2-benzisoxazol-3-carboxilato.
1H RMN (401 MHz, DMSO-d6) ppm 1,24 -1,32 (m, 6 H) 1,87 -2,37 (m, 4 H) 3,11 -3,20 (m, 1 H) 3,64 -3,75 (m, 2 45 H) 4,22 -4,36 (m, 2 H) 4,86 -5,08 (m, 1 H) 7,26 (s, 1 H);
MS calc: 256,1180; MS encontrado: 256,1172
Y 3,18 g (60% de rendimiento) de un sólido blanco de 7-etoxi-3-hidroxi-3,3a,4,5-tetrahidro-2,1-benzisoxazol-350 carboxilato de etilo
1H RMN (401 MHz, DMSO-d6) ppm 1,21 -1,29 (m, 6 H) 1,55 -1,72 (m, 1 H) 1,71 -1,84 (m, 1 H) 2,23 -2,43 (m, 2 H) 3,58 (dd, J=13,67, 5,13 Hz, 1 H) 3,72 -3,94 (m, 2 H) 4,20 (q, J=7,16 Hz, 2 H) 5,44 (dd, J=6,23, 2,69 Hz, 1H) 7,66 (s, 1 H);
55
25 5
15
25
35
45
55
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MS calc: 256,1180; MS encontrado: 256,1171
De acuerdo con la misma metodología, pero empleando un producto de partida adecuado, se prepararon los siguientes compuestos: 5,5-dimetil-7-etoxi-7a-hidroxi-3a,4,5,7a-tetrahidro-1,2-benzisoxazol-3-carboxilato de etilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1,03 (s, 3 H) 1,04 (s, 3 H) 1,08 (t, J=13,06 Hz, 1 H) 1,28 (t, J=7,08 Hz, 3 H)
1,89 (dd, J=13,06, 5,80 Hz, 1 H) 3,34 (dd, J=13,06, 5,80 Hz, 1 H) 3,50 (s, 3 H) 4,23 -4,33 (m, 2 H) 4,76 (s, 1 H) 7,39 (s, 1 H) MS calc: 270,1336; MS encontrado: 270,1334
5,5-dimetil-7-etoxi-3-hidroxi-3,3a,4,5-tetrahidro-2,1-benzisoxazol-3-carboxilato de etilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1,09 (s, 3 H) 1,15 (s, 3 H) 1,24 (t, J=7,08 Hz, 3 H) 1,50 -1,58 (m, 1 H) 1,58 1,67 (m, 1 H) 3,56 (s, 3 H) 3,76 (dd, J=13,43, 5,61 Hz, 1 H) 4,21 (q, J=7,08 Hz, 2 H) 5,23 (s, 1 H) 7,72 (s, 1 H)
MS calc: 270,1336; MS encontrado: 270,1325 4,4-dimetil-7-etoxi-7a-hidroxi-3a,4,5,7a-tetrahidro-1,2-benzisoxazol-3-carboxilato de etilo MS calc: 270,1336; MS encontrado: 270,1320 4,4-dimetil-7-etoxi-3-hidroxi-3,3a,4,5-tetrahidro-2,1-benzisoxazol-3-carboxilato de etilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1,05 (s, 3 H) 1,06 (s, 3 H) 1,24 (t, J=7,08 Hz, 3 H) 1,96 (dd, J=16,91, 6,71 Hz,
1 H) 2,28 (dd, J=16,91, 2,14 Hz, 1 H) 3,55 (s, 1 H) 3,59 (s, 3 H) 4,14 -4,30 (m, 2 H) 5,35 (dd, J=6,71, 2,14 Hz, 1 H) 7,60 (s, 1 H) MS calc: 270,1336; MS encontrado: 270,1329 Etapa A1/b 7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzisoxazol-3-carboxilato de etilo
A una solución de 3,18 g (12,48 mmol) de 7-etoxi-7a-hidroxi-3a,4,5,7a-tetrahidro-1,2-benzisoxazol-3-carboxilato de etilo en 30 mL de EtOH se añadieron 3 mL de HCl 36%. La mezcla se agitó a reflujo durante 48 horas. Después de enfriar, se eliminó el disolvente bajo presión reducida y el crudo sólido se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice (eluyente: AcOEt/Hexano 3/7) rindiendo 1,3 g (50% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco.
1H RMN (DMSO-d6) 1,34 (t, J=7,08 Hz, 3 H) 2,14 (quin, J=2,69 Hz, 2 H) 2,61 -2,68 (m, 2 H) 2,89 (t, J=6,10 Hz, 2 H) 4,40 (q, J=7,16 Hz, 2 H)
De acuerdo con la misma metodología, pero empleando un producto de partida adecuado, se prepararon los siguientes compuestos:
5,5-dimetil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzisoxazol-3-carboxilato de etilo
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1,07 (s, 6 H) 1,34 (t, J=7,14 Hz, 3 H) 2,59 (s, 2 H) 2,82 (s, 2 H) 4,40 (q, J=7,14 Hz, 2 H)
[M+H]+ = 239
4,4-dimetil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzisoxazol-3-carboxilato de etilo
[M+H]+ = 239 Etapa A1/b
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Claims (3)
-
imagen1 imagen2 imagen3 imagen4 imagen5 imagen6 - 11.Un producto o kit que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la reivindicación 1, o composiciones farmacéuticas del mismo como se define en la reivindicación 9 y uno o varios agentes quimioterapéuticos, como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en la terapia contra el cáncer.5 12.Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la reivindicación 1, para su uso como medicamento.
- 13.Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la 10 reivindicación 1, para su uso como método de tratamiento del cáncer.59
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