ES2540249T3 - Péptidos polianiónicos para estabilización de vacunas - Google Patents

Péptidos polianiónicos para estabilización de vacunas Download PDF

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Abstract

Una composición inmunógena que comprende un polisacárido o un oligosacárido capsular de Haemophilus influenzae B (PRP) y un polímero polianiónico, en la que el polímero polianiónico es un oligopéptido o un polipéptido que consiste en, en promedio, 8-117 residuos y comprende unidades de repetición constitucionales aniónicas obtenidas del grupo que consiste en: ácido L-aspártico, ácido D-aspártico, ácido L-glutámico, ácido D-glutámico y sales de los anteriores y que tiene un contenido de monómero no inferior a 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 o el 100 % de ácido L-aspártico y/o de ácido L-glutámico.

Description

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preferentemente MenC y/o MenY están incluidos y más preferentemente todos los 4. Estos componentes de meningococos preferentemente no se adsorben intencionadamente en cualquier coadyuvante. Dichas composiciones inmunógenas están, de forma beneficiosa, liofilizadas, y pueden reconsituirse con antígenos adicionales (por ejemplo, composiciones basadas en DTPa o DTPw), preferentemente extemporáneamente. Por "extemporáneamente", en el presente documento, se quiere decir que la vacuna se administra en un periodo de 1,5 horas o 1 hora después de la preparación de la vacuna combinada, preferentemente en un periodo de 0,5 horas, del modo más preferente en un periodo de 15 minutos.
Alternativa o adicionalmente a los antígenos de meningococos anteriores, la composición inmunógena puede comprender uno o más conjugados de oligosacárido o polisacárido capsular de neumococos-proteína vehículo (véase anteriormente para proteínas vehículo preferentes que comprenden epítopes T colaboradores, del modo más preferente CRM197, toxoide de la difteria, toxoide del tétanos o proteína D).
Los oligosacáridos o polisacáridos (preferentemente los últimos) capsulares de neumococos representados en las composiciones de la invención comprenden típicamente antígenos derivados de al menos cuatro serotipos de neumococos. Preferentemente, los cuatro serotipos comprenden 6B, 14, 19F y 23F. Más preferentemente, al menos 7 serotipos están comprendidos en la composición, por ejemplo los derivados de serotipos 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F y 23F. Aún más preferentemente, al menos 11 serotipos están comprendidos en la composición (11-valente), por ejemplo los derivados de serotipos 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F y 23F. En una realización preferente de la invención al menos 13 de dichos antígenos de neumococos conjugados están comprendidos, aunque también se contemplan por la invención antígenos adicionales, por ejemplo 23-valentes (tales como los serotipos 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F y 33F).
Para la vacunación de personas de edad avanzada (por ejemplo para la prevención de neumonía) se deben incluir de forma beneficiosa serotipos 8 y 12F (y del modo más preferente 15 y 22 también) a la composición antigénica de neumococos 11-valente descrita anteriormente para formar una composición 15-valente, mientras que para lactantes y niños pequeños (en los que se tiene más preocupación por la otitis media) están comprendidos, ventajosamente, los serotipos 6A y 19A para formar una composición 13-valente.
De nuevo, dichas composiciones inmunógenas que comprenden antígenos de neumococos están, de forma beneficiosa, liofilizadas, y pueden reconstituirse con antígenos adicionales (por ejemplo, composiciones basadas en DTPa), preferentemente extemporáneamente.
La composición inmunógena de la invención puede comprender adicionalmente, además de PRP y polímero polianiónico, uno o más (2 o preferentemente los 3 [una composición de DTPw o DTPa]) otros antígenos o grupos antigénicos seleccionados de toxoide del tétanos (TT), toxoide de la difteria (DT) y antígenos de B. pertussis de célula completa o uno o más no celulares. Los, uno o más (2, 3, 4 o los 5), antígenos de B. pertussis no celulares que pueden estar comprendidos pueden seleccionarse del grupo que consiste en: toxoide de la tos ferina (PT), FHA, pertactina (PRN), aglutinógeno 2 y aglutinógeno 3 (y preferentemente comprenden los tres primeros).
Dichas composiciones de DTPa o de DTPw pueden comprender cualquiera de una vacuna de polio inactivada (IPV) (típicamente sin adsorber antes del mezclado) y antígeno de superficie de hepatitis B (que está preferentemente adsorbido en fosfato de aluminio tal como se describe en el documento WO 93/24148).
DT, TT, PT, FHA y PRN se conocen bien en la técnica. El componente PT puede fabricarse en un toxoide bien químicamente o bien genéticamente, por ejemplo tal como se describe en el documento EP 515415. Véase también el documento EP 427462 y el documento WO 91/12020 para la preparación de antígenos de la tos ferina. Opcionalmente el componente PT puede ser recombinante (por ejemplo tal como se describe en las solicitudes de patente europea EP 306318, EP 322533, EP 396964, EP 322115 y EP 275689). Opcionalmente, los componentes DT y TT también pueden ser recombinantes. Típicamente, los componentes PT, FHA, PRN, HBsAg (antígeno de superficie de la hepatitis B), y los componentes PRP se encontrarán en el intervalo de 8-25 μg por 0,5 ml de dosis de vacuna a granel. Los componentes DT, TT y IPV (vacuna del virus de la polio trivalente inactivada) deberían estar presente típicamente en aproximadamente 15-25 Lf (unidades de floculación), 10 Lf y 40/8/32 (tipo I/II/III) DU respectivamente por 0,5 ml de dosis de vacuna a granel.
Componentes adecuados para su uso en dichas vacunas están disponibles comercialmente y se pueden obtener detalles en la Organización Mundial de la Salud. Por ejemplo, el componente IPV puede ser la vacuna de la poliol inactivada de Salk. El antígeno de superficie de la hepatitis B puede comprender el antígeno ’S’ como en Engerix-B™ (SmithKline Beecham Biologicals).
La adición de PRP bien liofilizado o bien líquido (bien no coadyuvado o bien adsorbido en fosfato de aluminio) a una solución de los componentes adicionales de la composición puede realizarse extemporáneamente (véase anteriormente) o antes de que el comerciante suministre la vacuna. El PRP puede combinarse con polímero polianiónico antes de su adición a los otros componentes, o el PRP puede añadirse a otros componentes que comprenden adicionalmente polímero polianiónico.
Las composiciones inmunógenas de la invención comprenderá típicamente, además, un coadyuvante con una carga de punto cero superior a 8, 9 o 10, típicamente una sal de aluminio, lo más a menudo alumbre o hidróxido de
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aluminio. Este será particularmente el caso de composiciones que contienen DTPa, en las que uno o más componentes de DTPa están preferentemente adsorbidos en hidróxido de aluminio. Habitualmente dicho coadyuvante está presente en una composición inmunógena en la cantidad de 50-1250 o 100-1000 μg por 0,5 ml de dosis, habitualmente aproximada o exactamente 500 μg por 0,5 ml de dosis, de el que aproximadamente el 50, 60, 70, 80, 90 o el 95 % tiene antígeno (no PRP, habitualmente uno o más antígenos DTPa) específicamente adsorbidos en su superficie.
La presencia de dichos coadyuvantes normalmente tendería a floculación con cualquier PRP presente en la composición, pero en las composiciones inmunógenos de la presente invención esto se evita con la presencia del polímero polianiónico.
Alternativa, y preferentemente de forma adicional, la presencia del polímero polianiónico puede reducir la interferencia inmunológica que el coadyuvante tiene sobre PRP en más del 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 o, preferentemente, el 100 % (midiéndose la interferencia tomando la diferencia en valoraciones de GMT anti-PRP en (μg/ml) en un modelo apropiado [por ejemplo, ratón o rata, o en un ensayo clínico humano bien realizado] entre administrar una vacuna PRP por sí misma frente a la misma vacuna PRP en una composición inmunógena que comprende el coadyuvante anterior, siendo la reducción de la interferencia la medida en la que el GMT en la composición inmunógena se restaura a la de la vacuna PRP por sí misma mediante la adición del polímero polianiónico de la invención a la composición inmunógena).
Cuando el coadyuvante anterior (con una carga de punto cero superior a 8, 9, 10 o 11) está incluido en las composiciones inmunógenas de la invención, esto es habitualmente debido a que determinados antígenos presentes en la composición son más eficaces cuando están adsorbidos en la superficie de dichos coadyuvantes (particularmente hidróxido de aluminio).
Una ventaja de las composiciones inmunógenas de la invención es que la presencia del polímero polianiónico (a diferencia de sales aniónicas regulares) no provoca una desorción significativa de antígenos que están adsorbidos específicamente en el coadyuvante anterior (es decir, con una carga de punto cero superior a 8). Por no provoca una "desorción significativa" se quiere decir típicamente que más del 50, 60, 70, 80 o, preferentemente, el 90 % de antígeno que se ha adsorbido específicamente (es decir, adsorbido intencionadamente y/o adsorbido en una etapa de adsorción aparte antes del mezclado con otros componentes de vacuna) en el coadyuvante permanece adsorbido en el coadyuvante después de 15 minutos o 1 hora después de añadir el polímero polianiónico a la composición inmunógena de la invención. En general, es preferente que haciendo esto permanezca suficiente antígeno adsorbido en el coadyuvante para que la valoración de GMT anti-antígeno en (μg/ml) en un modelo apropiado [por ejemplo, ratón o rata, o en un ensayo clínico humano bien conducido] sea superior al 50, 60, 70, 80, 90 o al 95 % de la valoración de GMT del antígeno en la misma composición inmunógena sin polimero polianiónico en el mismo modelo.
Típicamente, pueden estar presentes uno o más de los antígenos siguientes en la composición inmunógeno de la invención y se pueden haber absorbido específicamente (y preferentemente de forma individual) en un coadyuvante con una carga de punto cero superior a 8 (preferentemente hidróxido de aluminio) antes del mezclado con los otros componentes de la composición inmunógena de la invención: toxoide de la difteria, toxoide del tétanos, toxoide de la tos ferina, FHA y pertactina (PRN). Preferentemente, al menos la PRN está adsorbida en hidróxido de aluminio y del modo más preferente todos los 5 componentes están adsorbidos en hidróxido de aluminio.
Los procedimiento de adsorción de antígenos DTPa y DTPw en coadyuvantes de aluminio son conocidos en la técnica. Véanse, por ejemplo, los documentos WO 93/24148 y WO 97/00697. Los componentes habituales adsorbidos en coadyuvante se dejan durante un periodo de al menos 10 minutos antes del mezclado de los antígenos entre sí en la combinación de composiciones inmunógenas de la presente invención.
Otros componentes están preferentemente no adsorbidos (tales como IPV) o adsorbidos específicamente en otros coadyuvantes (adsorbiéndose preferentemente el antígeno de superficie de la hepatitis B (HepBsa) en fosfato de aluminio (tal como se describe en el documento WO 93/24148) antes del mezclado con otros componentes).
Las vacunas de combinación típicas de la invención comprenden: DTPa IPV HepBsa PRP (preferentemente conjugado con TT) PLG; DTPa IPV HepBsa PLG PRP MenC y/o MenY (en el que los sacáridos capsulares están conjugados preferentemente con TT). Como se ha mencionado anteriormente, el PLG puede reducir eventos de agregación que reducen la inmunogenicidad de epítopes de sacáridos capsulares de meningococos de determinadas vacunas. Dichas combinaciones de la invención pueden comprender: DTPw HepBsa PLG Hib MenA y/o MenC (en el que los sacáridos capsulares están conjugados preferentemente con TT).
En una realización preferente, se proporciona una vacuna que comprende la composición inmunógena de la invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable. El pH de las vacunas de la presente invención se encuentra habitualmente entre pH 6-7, preferentemente en un pH de 6,1.
La preparación de vacuna se describe generalmente en Vaccine Design (The subunit and adjuvant approach Ed. Powell and Newman; Pellum Press.) Ventajosamente, la vacuna de combinación según la invención es una vacuna pediátrica.
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polímero polianiónico en la vacuna de combinación no provoca una desorción significativa de los, uno o más, antígenos adicionales adsorbidos en el coadyuvante.
También se proporciona un uso de un polímero polianiónico, en el que el polímero polianiónico es un oligopéptido o un polipéptido que consiste en, en promedio 8-117 residuos y que comprende unidades de repetición constitucionales aniónicas obtenidas de un grupo que consiste en: ácido L-aspártico, ácido D-aspártico, ácido Lglutámico, ácido D-glutámico y sales de los anteriores y que tiene un contenido de monómero no inferior al 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 o el 100 % de ácido L-aspártico y/o de ácido L-glutámico; en una composición inmunógena que además comprende un polisacárido u oligosacárido capsular de Haemophilus influenzae B (PRP), preferentemente conjugado, como un medio de protección de la respuesta inmunitaria del PRP. Por proteger la respuesta inmunitaria se quiere decir retener más del 50, 60, 70, 80, 90 o del 95 % de la valoración de GTM anti-PRP del componente PRP por sí mismo, independientemente de si la composición inmunógena se combina posteriormente con una vacuna que comprende coadyuvante con una carga de punto cero superior a 8 (tal como se ha descrito anteriormente).
Además, se proporciona un kit que comprende: i) una primera composición inmunógena que comprende un polisacárido u oligosacárido capsular de Haemophilus influenzae B (PRP), preferentemente conjugado, y un polímero polianiónico, en el que el polímero polianiónico es un oligopéptido o un polipéptido que consiste en, en promedio, 8-117 residuos y comprende unidades de repetición constitucionales aniónicas del grupo que consiste en: ácido L-aspártico, ácido D-aspártico, ácido L-glutámico, ácido D-glutámico y sales de los anteriores y que tiene un contenido de monómero no inferior al 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 o el 100 % de ácido L-aspártico y/o de ácido Lglutámico y ii) una segunda composición inmunógena que comprende uno o más antígenos adsorbidos en un coadyuvante con una carga de punto cero superior a 8 (preferentemente hidróxido de aluminio). Preferentemente, la primera composición inmunógena está liofilizada y además comprende un excipiente estabilizante (tal como se ha descrito anteriormente), preferentemente sacarosa, y la segunda composición inmunógena es líquida. Se prevé que el contenido del kit pueda administrarse sencillamente reconstituyendo extemporáneamente la primera composición inmunógena con la segunda composición inmunógena y administrando la composición mixta resultante. Es muy preferente que los polímero aniónicos de uso en la presente invención puedan disolverse en solución acuosa más rápidamente que conjugados de PRP o PRP, de modo que cuando está coliofilizado, el polímero (tal coo PLG) pueda proteger eficazmente el PRP que se disuelve más lentamente cuando se reconstituye en una composición líquida que comprende coadyuvante con una carga de punto cero superior a 8.
Preferentemente, la primera composición inmunógena comprende adicionalmente uno o más oligosacáridos o polisacáridos capsulares de meningococos seleccionados de un grupo que consiste en: MenC, MenY, MenA y MenW (por ejemplo, A+C, A+Y, A+W, C+Y, C+W, Y+W, A+C+Y, A+C+W, A+Y+W, C+Y+W, A+C+Y+W), preferentemente MenC y/o MenY, y/o uno o más oligosacáridos o polisacáridos capsulares de neumococos conjugados). Preferentemente, la segunda composición inmunógena comprende uno o más (del modo más preferente todos) antígenos seleccionados de un grupo que consiste en: toxoide de la difteria, toxoide del tétanos, toxoide de la tos ferina, FHA y pertactina. Puede comprender alternativamente DTPw.
Los ejemplos siguientes ilustran, pero no limitan el ámbito de la invención.
Ejemplos
Ejemplo 1
Se realizaron numerosos experimentos con polisacárido PRP conjugado con el toxoide del tétanos (PRP-T) junto con lotes experimentales de PLG (Hib-PLG). Se evaluaron los parámetros siguientes:
•
el peso molecular y el contenido de PLG,
•
el contenido de PRP-T,
•
el estabilizante para la liofilización.
Los resultados siguientes son los análisis in-vitro, preclínico y de potencia de estos lotes experimentales.
Resultados con los lotes experimentales
Datos in vitro con Hib-PLG
Se realizaron tres tipos de etapas de mezclado para demostrar la eficacia del PLG en la reducción de la interacción física entre PRP-T y Al(OH)3, incluido el mezclado de la vacuna Infanrix Penta™ comercialmente disponible con la vacuna Hib-PLG:
•
Etapa 1: presaturación , con la que en primer lugar se adsorbió PLG en Al(OH)3, después se añadió PRP-T.
•
Etapa 2: competencia, con lo que PLG entró en competencia con PRP-T para su adsorción en Al(OH)3
•
Infanrix-Penta™/Hib-PLG: con lo que el PLG y el PRP-T se coliofilizaron y después entraron en competencia para su adsorción en vacuna Infanrix-PeNTa™, que contenía 500 μg de Al(OH)3
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En las 3 etapas, el PLG fue capaz de evitar la floculación inducida por el PRP-T (véanse las figuras 1 y 2).
El contenido de PLG 200 μM (Mw 2.200) se seleccionó para la formulación clínica ya que:
•
no se observó floculación,
•
aproximadamente el 80 % del PRP-T estaba sin adsorber (según el ensayo Dionex)
•
el PLG se adsorbió totalmente
•
todos los componentes principales de Infanrix (antígeno de superficie DT, TT, PT, FHA, PRN [o 69K], IPV y HB) no se vieron afectados.
•
se encontró que tanto la lactosa como la sacarosa eran crioprotectores eficaces.
En la figura 1 se muestra la presaturación de Al(OH)3 con PLG (106 residuos). 10 μg de PRP/dosis, 500 μg de AlOH. Se halló también que el PLG 2000 uM (Mw 1043-8 residuos) podía mantener el 80 % del PRP-T en el sobrenadante (10 μg de PRP/dosis, 500 μg de AlOH) sin que se produzca ninguna floculación.
La figura 2 muestra la competencia entre PRP-T y PLG (85 residuos). El PLG 100 μM, Mw 10.900, era capaz de limitar la adsorción de Hib 10 g en 50 (para imitar Al(OH)3 hipotéticamente libre en Infanrix PeNTa), así como en 500 μg de Al(OH)3 (= dosis de Al(OH)3 completa en Infanrix PeNTa).
Además, el PLG 500 μm, Mw 2,178, (17 residuos) era capaz de limitar la adsorción de Hib 10 μg en Al(OH)3 después de reconstitución de la torta de [Hib-PLG] con Infanrix PeNTa (1 h de contacto, después centrifugación durante 6 min a 6500 g y dosificación de Hib en sobrenadante por ELISA PRR’P-TT o dosificación Dionex), tal como puede para PLG 75 μM, Mw 10.900 (85 residuos).
El PLG, Mw 2.178 (17 residuos), es capaz de limitar la adsorción de Hib 5 μg (PRP-T) en Al(OH)3 después de reconstitución de la torta de [Hib-PLG] con Infanrix PeNTa (1 h de contacto, después centrifugación durante 6 min a 6500 g y dosificación de Hib en sobrenadante por ELISA PRR’P-TT o Dionex dosage): 175 y 200 μM fueron concentraciones óptimas en la que hay ausencia de floculación y la adsorción del antígeno Infanrix se mantiene.
El PLG, Mw 10.800 (85 residuos), es capaz de limitar la adsorción de Hib 5 μg (PRP-T) en Al(OH)3 después de reconstitución de la torta de [Hib-PLG] con Infanrix PeNTa (1 h de contacto, después centrifugación durante 6 min a 6500 g y dosificación de Hib en sobrenadante por ELISA PRR’P-TT o dosificación Dionex): 30 y 35 μM fueron concentraciones óptimas en la que hay ausencia de floculación y la adsorción del antígeno Infanrix se mantiene.
Datos de inmunogenicidad preclínica con Hib-PLG
Se evaluaron formulaciones experimentales de Hib-PLG en un modelo de conejo de inmunogenicidad y un modelo de rata bebé, permitiendo la evaluación de interferencia inmunitaria del Hib (conjugado con PRP-T) inducida mediante la combinación de vacunas Infanrix Penta y Hib. Además, se evaluó el impacto de Hib-PLG sobre la eficacia de Infanrix-Penta en un modelo murino de colonización de pulmón con B. pertussis.
Modelo de conejo de inmunogenicidad
Diseño del estudio
En este modelo, se inmunizaron por vía intramuscular conejos hembra de Nueva Zelanda de 5 semanas de edad tres veces en intervalos de dos semanas (días 0, 14, 28) con una dosis humana de vacuna. Se usó un tamaño de muestra de 10 animales por grupo. Se tomaron muestras de sangre el día 21, 28, 35 y 42. Se midieron anticuerpos anti-PRP mediante ELISA y se expresaron en μg/ml.
Vacunas administradas
Se evaluaron formulaciones de PRP-T (5 μg de PRP) que contenían PLG de peso molecular alto (HMW) (10.900 de MW) y bajo (LMW) (2.200 de MW) en dos concentraciones. Se incluyó como control una formulacion similar de Hib pero sin PLG. Véase más adelante para más detalles de las vacunas administradas por grupo.
Grupo
Vacuna
1
Hib (5 μg) PLG HMW (10900) 30 μM
2
Hib (5 μg) PLG HMW (10900) 70 μM
3
Hib (5 μg) PLG LMW (2200) 175 μM
4
Hib (5 μg) PLG LMW (2200) 450 μM
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Hib (5 μg)
6
PLG HMW (10900) 40 μ
Resultados
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Control (0 PLG) PLG 175 μM PLG 200 μM
¿Floculación? Sí No No
% Hib en s/n 0 0 0
% DT en s/n 0 1 4
% TT en s/n 0 8 17
% PT en s/n 3 3 3
% FHA en s/n 0 0 0
% 69K (PRN) en s/n 0 11 15
% HepBsa en s/n 1 1 1
% IPV tipo I en s/n 5 5 17
% IPV tipo II en s/n 5 5 5
% IPV tipo III en s/n 5 38 54
Conclusión: Los antígenos que deberían estar adsorbidos, de forma benefiosa, en el coadyuvante de AlOH (TT y pertactina) se mantuvieron en gran medida en estado adsorbido. El IPV de tipo III parece el más sensible de desorción, sin embargo se adsorbió en alguna medida. También debe indicarse que los antígenos IPV no se adsorben específicamente en el coadyuvante antes de la combinación con los otros antígenos; más bien el IPV está mezclado con los otros antígenos en un estado no adsorbido. Es interesante señalar que en este experimento el Hib parece estar totalmente adsorbido en el coadyuvante, pero el PLG evita aún que ocurran eventos de floculación (e interferencia inmunitaria de Hib). Típicamente el coadyuvante no está saturado con PLG a 200 μM (290 μg/ml) y se vuelve saturado (comienza a haber presencia de LG libre en solución) solo a concentraciones de aproximadamente 650 μg/ml en cuyo punto el PRP está en aproximadamente el 60 % libre en solución. Las vacunas PLG aprueban criterios de aprobación de potencia QC que incluyen ensayos de provocación de tos ferina.
Ejemplo 2: Análisis de combinaciones [DTPw / MenACHib] por microscopía óptica
La reconstitución de DTPaHepB IPV con conjugado de Hib induce la floculación del aluminio contenido en DTPaHepB IPV (véase la figura 5). Estas pueden observarse visualmente y mediante microscopía óptica y pueden medirse mediante análisis del tamaño y la sedimentación. La figura 7 muestra una representación de microscopía óptica de Infanrix-peNTa (DTPaHepBIPV). La figura 8 presenta la muestra floculando cuando se añaden 5 μg de sacárido de PRP-TT a la muestra. La figura 9 muestra que se produce floculación en presencia de 200 μM PLG de Mw 2.200 (Sigma).
Este ejemplo buscaba descubrir si los conjugados de polisacárido MenACHib-TT inducen la aparición de floculación de aluminio cuando se mezclan con vacunas DTPwHB y si el PLG podría aliviar esto.
Procedimientos y materiales
El DTPaHepB IPV (Infanrix) analizado tenía Al(OH)3 500 μg, AlPO4 200 μg por dosis humana. El DTPwHepB (Infanrix) analizado tenía Al(OH)3 260 μg, AlPO4 370 μg por dosis humana. El PRP-TT (Hib) estaba sin coadyuvar, así como los conjugados de polisacárido capsular MenA-TT y MenC-TT. Se usaron 5 μg de sacárido de los conjugados por dosis en todos los experimentos.
El análisis fue por microscopía óptica acoplada a un analizador de imagen (sistema KS400). Las muestras de DTPw se mezclaron con muestras de MenACHib que comprendían PLG durante 15 minutos antes de la observación.
Resultados
No se observó floculación en los controles DTPw (figura 10) pero se observó en muestras DTPw con MenACHib-TT reconstituido (figura 11). El MenACHib-TT solo no floculó.
Las interacciones electrostáticas entre conjugados de MenA, MenC polianiónicos y polisacárido Hib y Al(OH)3 catiónico son probablemente la razón de este fenómeno (Figura 5).
La floculación puede reducirse mediante la adicón de un excipiente polianiónico competitivo, por ejemplo PLG. La figura 12 muestra que DTPwHepB/MenACHib con PLG 250 μM muestra una floculación reducida.
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Conclusiones
Los conjugados de MenACHib-TT puede inducir floculación de alumminio en combinaciones [DTPw / MenACHib]. Esto puede reducirse mediante la adición de un excipiente polianiónico competitivo.
Ejemplo 3: Un ensayo clínico parcialmente ciego, aleatorizado, de fase II para evaluar la inmunogenicidad y la reactogenicidad de vacunas de DTPa-HBV-IPV/Hib combinadas de GSK Biologicals (nueva formulación con PLG) en comparación con la vacuna de DTPa-HBV-IPV/Hib con licencia de comercialización de GSK Biologicals (INFANRIX HEXA™) y a la administración concomitante de vacunas DTPa-HBV-IPV (INFANRIX PENTA™) y Hib (HIBERIX™) de GSK Biologicals cuando se administran como vacunación primaria a niños sanos de 2, 3 y 4 meses de edad.
Este estudio se realizó en 9 centros de Polonia.
Objetivos:
Principal:
• Evaluar la inmunogenicidad de DTPa-HBV-IPV/Hib (nueva formulación con PLG) en términos de respuesta de anticuerpos anti-PRP en comparación con Hib (HIBERIX™) coadministrado con DTPa-HBV-IPV (INFANRIX PENTA ™) y en comparación con DTPa-HBV-IPV/Hib (INFANRIX HEXA™, formulación con licencia de comercialización) un mes después de un curso de vacunación primaria de tres dosis.
Secundarios:
•
Evaluar la inmunogenicidad de DTPa-HBV-IPV/Hib (nueva formulación con PLG) en términos de respuesta de todos los antígenos adiconales de vacuna en comparación con Hib coadministrado con DTPa-HBV-IPV y en comparación con DTPa-HBV-IPV/Hib (formulación con licencia de comercialización) un mes después de un curso de vacunación primaria de tres dosis.
•
Evaluar la respuesta inmunitaria de poli-L-glutamato (PLG) en términos de detección de anticuerpos y la concentración un mes después de un curso de vacunación primaria de tres dosis.
•
Evaluar la seguridad y la reactogenicidad de las vacunas en estudio en términos de sintomas solicitados, síntomas no solicitados y eventos adversos graves (SAE).
Diseño del estudio
Estudio aleatorizado parcialmente ciego con tres grupos paralelos: -DTPa-HB V-IPV/Hib (nueva formulación con PLG) -DTPa-HBV-IPV/Hib (formulación con licencia de comercialización) -DTPa-HBV-IPV + Hib (formulación con licencia de comercialización) El estudio se realizó de un modo simple ciego con respecto a los grupos que recibieron DTPa-HBV-IPV/Hib (nueva
formulación con PLG) y DTPa-HBV-IPV/Hib (formulación con licencia de comercialización). El grupo que recibió dos
inyecciones separadas (DTPa-HBV-IPV + Hib) estaba abierto. Se administraron tres dosis de cada vacuna por vía intramuscular según una agenda de 0, 1 meses a niños pequeños sanos que tenían 2 meses de edad en el momento de la primera dosis (figura 6). Se tomaron dos muestras de sangre (a 2 y 5 meses de edad) de cada sujeto.
Número de sujetos:
Completado: 149 (49 en grupo de DTPa-HBV-IPV/Hib (nueva formulación), 50 en el grupo de DTPa-HBV-IPV/Hib (formulación con licencia de comercialización), 50 en el grupo de DTPa-HBV-IPV + Hib)
Seguridad. Cohorte vacunada total: 150 (49 en grupo de DTPa-HBV-IPV/Hib (nueva formulación), 50 en el grupo de DTPa-HBV-IPV/Hib (formulación con licencia de comercialización), 51 en el grupo de DTPa-HBV-IPV + Hib)
Inmunogenicidad: Cohorte ATP: 147 (48 en grupo de DTPa-HBV-IPV/Hib (nueva formulación), 49 en el grupo de DTPa-HBV-IPV/Hib (formulación con licencia de comercialización), 50 en el grupo de DTPa-HBV-IPV + Hib)
Diagnóstico y criterios de inclusión:
Niños nacidos después de un periodo de gestación normal de 36-42 semanas, de 8-12 semanas de edad en el momento de la primera dosis de vacuna, carentes de problemas de salud obvios tal como se establece en su
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historial médico y un examen clínico antes de entrar en el estudio y con un consentimiento informado por escrito obtenido de sus padres o tutores del sujeto.
Dosis y modo de administración de la vacuna del estudio:
Programación/sitio de vacunación
Cada una de las vacunas del estudio se administró a los 2, 3 y 4 meses de edad. Las vacunas se administraron como una única inyección por vía intramuscular en el muslo izquierdo para la vacuna de Haemophilus influenzae tipo b y en el muslo derecho para todas las otras vacunas.
Para preparar la vacuna de DTPa-HBV-IPV/Hib (nueva formulación y formulación con licencia de comercialización), la vacuna de DTPa-HBV-IPV líquida se reconstituye con la vacuna de Hib respectiva. La vacuna de Haemophilus influenzae tipo b se reconstituyó con el diluyente salino suministrado.
Composición/dosis de las vacunas
• Una dosis de vacuna de DTPa-HBV-IPV/Hib de GSK Biologicals (nueva formulación) consistía en:
Componente DTPa-HBV-IPV:
Toxoide de difteria ≥ 30 UI (25 Lf), toxoide del tétanos ≥ 40 UI (10 Lf), toxoide de tos ferina (PT) 25 μg, hemaglutinina filamentosa (FHA) 25 μg, pertactina (PRN) 8 μg, antígeno de superficie de la hepatitis B (recombinante) 10 μg, poliovirus de tipo 1: 40 unidades de antígeno D, tipo 2: 8 unidades de antígeno D, tipo 3: 32 unidades de antígeno D, sales de aluminio 0,7 mg, 2-fenoxietanol ≤ 2,5 mg, cloruro de sodio 150 mM, formalina ≤ 100 μg, sulfato de neomicina ≤ 25 μg y polisorbato ≤ 50 μg.
Componente Hib:
Fosfato de polirribosilribitol (PRP) 5 μg, toxiode de la tos ferina 10-20 μg, sacarosa 2,52 % y poli-L-glutamato 200 μM [290 μg/ml] (Mw 2.200, 17 residuos).
• Una dosis de vacuna de DTPa-HBV-IPV/Hib de GSK Biologicals (formulación con licencia de comercialización) consistía en:
Componente DTPa-HBV-IPV:
Toxoide de difteria ≥ 30 UI (25 Lf), toxoide del tétanos ≥ 40 UI (10 Lf), toxoide de tos ferina (PT) 25 μg, hemaglutinina filamentosa (FHA) 25 μg, pertactina (PRN) 8 μg, antígeno de superficie de la hepatitis B (recombinante) 10 μg, poliovirus de tipo 1: 40 unidades de antígeno D, tipo 2: 8 unidades de antígeno D, tipo 3: 32 unidades de antígeno D, sales de aluminio 0,7 mg, 2-fenoxietanol ≤ 2,5 mg, cloruro de sodio 150 mM, formalina ≤ 100 μg, sulfato de neomicina ≤ 25 μg y polisorbato ≤ 50 μg.
Componente Hib:
Fosfato de polirribosilribitol (PRP) 10 μg, toxoide del tétanos 20-40 μg, aluminio 0,12 mg y lactosa 12,6 mg.
•
Una dosis de vacuna de DTPa-HBV-IPV de GSK Biologicals consistía en:
Toxoide de difteria ≥ 30 UI (25 Lf), toxoide del tétanos ≥ 40 UI (10 Lf), toxoide de tos ferina (PT) 25 μg, hemaglutinina filamentosa (FHA) 25 μg, pertactina (PRN) 8 μg, antígeno de superficie de la hepatitis B (recombinante) 10 μg, poliovirus de tipo 1: 40 unidades de antígeno D, tipo 2: 8 unidades de antígeno D, tipo 3: 32 unidades de antígeno D: 40 unidades de antígeno D, tipo 2: 8 unidades de antígeno D, tipo 3: 32 unidades de antígeno D, sales de aluminio 0,7 mg, 2-fenoxietanol ≤ 2,5 mg, cloruro de sodio 150 mM, formalina ≤ 100 μg, sulfato de neomicina ≤ 25 μg y polisorbato ≤ 50 μg.
•
Una dosis de vacuna de Haemophilus influenzae tipo b de GSK Biologicals consistía en:
Fosfato de polirribosilribitol (PRP) 10 μg, toxoide del tétanos 20-40 μg y lactosa 10,08 mg. Criterios para la evaluación:
Inmunogenicidad:
Punto final principal
Concentraciones de anticuerpos anti-PRP un mes después del curso de vacunación principal de tres dosis.
Punto final secundario
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Inmunogenicidad:
Un mes después del curso de vacunación primario de tres dosis.
• Los estados de seroprotección para los antígenos de vacuna fueron los siguientes:
-Concentraciones de anticuerpo anti-PRP ≥ 0,15 μg/ml y ≥ 1,0 μg/ml
-Concentraciones de anticuerpos anti-HB ≥ 10 mIU/ml
-Concentraciones de anticuerpo anti-toxoide de la difteria ≥ 0,1 IU/ml
-Concentraciones de anticuerpo anti-toxoide del tétanos ≥ 0,1 IU/ml
-Valoraciones de anticuerpos anti-poliovirus tipo 1 ≥ 8
-Valoraciones de anticuerpos anti-poliovirus tipo 2 ≥ 8
-Valoraciones de anticuerpos anti-poliovirus tipo 3 ≥ 8
•
Tasas de seropositividad anti-PT, anti-FHA y anti-PRN (concentraciones de anticuerpos ≥ 5 EL.U/ml).
•
Concentraciones de anticuerpos anti-PT, anti-FHA, anti-PRN, anti-toxoide de la difteria, anti-toxoide del tétanos, anti-poliovirus tipos 1, 2 y 3 y anti-HB.
•
Tasas de respuesta a la vacuna a PT, FHA y PRN, definidas como aparición de anticuerpos en suetos que eran seronegativos en el punto temporal de la vacunación (es decir, con concentraciones de anticuerpo < 5 EL.U/ml) o al menos mantenimiento de las concentraciones de anticuerpos antes de la vacunación en sujetos que eran seropositivos en el punto temporal de la vacunación (es decir, con concentraciones de anticuerpo < 5 EL.U/ml), tomando en consideración la reducción de anticuerpos maternales.
•
Detección y concentración de anticuerpos anti-PLG.
Seguridad. Registro de síntomas solicitados (dolor, enrojecimiento, hinchazón, somnolencia, fiebre, irritabilidad/remilgos, pérdida de apetito) durante el periodo de 4 días (día 0 -día 3) después de cada vacunación de estudio. Registro de síntomas no solicitados que tienen lugar del día 0 al día 30 después de cada vacunación de estudio y eventos adversos graves (SAE) durante la totalidad del periodo de estudio.
•
Aparición de síntomas locales solicitados durante el periodo de 4 días (día 0 – día 3) después de la vacunación .
•
Aparición de síntomas generales solicitados durante el periodo de 4 días (día 0 – día 3) después de la vacunación .
•
Aparición de síntomas no solicitados durante el periodo de 31 días (día 0 – día 30) después de la vacunación .
Aparición de eventos adversos graves (SAE) durante la totalidad del estudio.
Procedimientos estadísticos:
Análisis de inmunogenicidad: El análisis de inmunogenicidad se realizó sobre la cohorte de ATP. Los análisis siguientes que se han realizado para cada grupo de tratamiento proporcionaron un resultado serológico en cada punto temporal: La media geométrica de las concentraciones/valoraciones de anticuerpos (GMC/GMT) con el 95 % de intervalo de confianza (CI) se tabularon para anti-PRP y para anticuerpos frente a cada antígeno de vacuna. Las tasas de seropositividad/seroprotección con unos IC exactos del 95 % se tabularon. Las tasas de respuesta de vacuna (después de la dosis 3) a los antígenos de tos ferina y su IC exacto del 95 % se tabularon y la distribución de concentraciones/valoraciones de anticuerpos para cada antígeno después de la dosis 3 se representaron usando curvas de distribución acumulativa inversa.
La inmunogenicidad de la vacuna DTPa-HBV-IPV/Hib (nueva formulación con PLG) se comparó con la de las vacunas con licencia de comercialización computanto tanto el IC del 95 % para el grupo de la relación GMC/GMT para cada antígeno un mes después de la tercera dosis de vacuna como el IC del 95 % asintótico normalizado para la diferencia en tasas de seroprotección/seropositividad para cada antígeno un mes después de la tercera dosis de vacuna.
Análisis de seguridad: El análisis de seguridad se realizó sobre la totalidad de la cohorte de vacunación. Dentro de los grupos, la incidencia de cada síntoma solicitado que tuvo lugar dentro de un periodo de 4 días después de la vacunación se determinó por grupo tabulando el porcentaje de dosis con el síntoma y su IC exacto del 95 % tanto a cada dosis como después de las tres dosis para todos los grupos y tabulando el procentaje de sujetos con el síntoma y su IC exacto del 95 % para todos los grupos. El porcentaje de sujetos con síntomas no solicitados con su IC exacto del 95 % se tabuló por grupo y por término preferido por la OMS y se realizó una tabulación similar para síntomas no solicitados de grado “3” y para síntomas no solicitados posiblemente relacionados con la vacunación.
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Además, se informó del número de sujetos que experimentaron al menos un evento adversos grave (SAE) durante la totalidad del periodo de estudio. Un valor de p de dos lados del ensayo exacto de Fisher y los IC del 95 % asintóticos normalizados para las diferencias entre DTPa-HBV-IPV/Hib (nueva formulación) y cada uno de los grupos de control se computaron para el porcentaje de sujetos con un síntoma dado de cualquier intensidad dentro
5 de un periodo de 4 días después de la vacunación, así como el porcentaje de sujetos con fiebre rectal > 39,0 °C dentro de un periodo de 4 días después de la vacunación y el porcentaje de sujetos que recibieron antipiréticos dentro de un periodo de 4 días después de la vacunación.
Resultados de inmunogenicidad:
• La respuesta inmunitaria a PRP después de la vacunación con DTPa-HB V-IPV/Hib PLG fue similar a la de Hiberix
10 y estadísticamente superior a la respuesta a Infanrix hexa (p < 0,05), tanto en términos de GMC como de tasas de seroprotección (tabla 1).
• La respuesta inmunitaria a todos los componentes antigénicos de la vacuna fue similar en términos de tasas de seroprotección para difteria, tétanos, hepatitis y poliovirus y en términos de tasas de respuesta de vacuna a antígenos de la tos ferina (tabla 2).
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Tabla 1: Respuesta al antígeno PRP en los grupos de estudio ((cohorte de ATP para inmunogenicidad)
Grupo
Agenda N ≥ 0,15 mg/ml ≥ 1mg/ml GMC (mg/ml)
n
% 95% Cl N % 95% Cl Valor 95% Cl
LL
UL LL UL LL UL
DTPa-HBV-IPV/HibPLGDTPa-HBV-IPV/HibDTPa-HBV-IPV +Hiberix
PREPIIIPREPIIIPREPIII 484749495050 174718421748 35,4100,036,785,734,096,0 22,292,523,472,821,286,3 50,5100,051,794,148,899,5 136629436 2,176,612,259,28,072,0 0,162,04,644,22,257,5 11,187,724,873,019,283,8 0,1373,3750,1771,1640,1533,014 0,1062,3140,1220,7110,1121,846 0,1794,9240,2551,9040,2094,920
N: número de sujetos con resultados disponibles%: porcentaje de sujetos con concentración anti-PRP superior al corte especificado de 95 % de CI; LL, UL:intervalo de confianza del 95 %; límite inferior ysuperior
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Tabla 2: Porcentaje de sujetos seroprotegidos y respuesta de vacuna a antígenos de la tos ferina después de una vacunación primario(cohorte de ATP para inmunogenicidad)
DTPa-HBV-IPV/HibPLG
DTPa-HBV-IPV/Hib DTPa-HBV-IPV + Hiberix
N
% CI 95 % N % CI 95 % N % CI 95 %
LL
UL LL UL LL UL
Seroprotección
Anti-D (≥0.1 IU/ml)Anti-T (≥0.1 IU/ml)
4847 97,9100 88,992,5 99,9100 4949 100100 92,792,7 100100 5050 100100 92,992,9 100100
Anti-HBs (≥10mlU/ml)Anti-polio 1 (≥8)Anti-polio 2 (≥8)Anti-polio 3 (≥8)
47333432 100100100100 92,589,489,789,1 100100100100 49413934 10010097,4100 92,791,486,589,7 10010099,9100 50413633 98,0100100100 89,491,490,389,4 99,9100100100
Respuesta de vacuna
Anti-PTAnti-FHAAnti-PRN
484848 10089,691,7 92,77,3． 10096,597,7 484949 97,993,995,9 88,983,186 99,998,799,5 485050 93,890,090,0 82,878,278,2 98,796,796,7
N: número de sujetos con % de resultados disponible%: porcentaje de sujetos seroprotegidos o con CI del 95 % de respuesta de vacuna; LL, UL: intervalo de confianza del 95 %; límite inferior ysuperior
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Resultados de seguridad: Las incidencias de cualquier síntoma local o general fueron comparables entre los tres grupos de estudio. Las incidencias no aumentaron en el grupo que recibió DTPa-HBV-IPV/HibPLG en comparación con los otros tres grupos de estudio. No se informó de fiebre (temperatura rectal) superior a 39,5 °C en ninguno de los grupos. No se informó de fiebre (temperatura rectal) superior a 39,0°C en el grupo de DTPa-HBV-IPV/HibPLG.
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Tabla 3: Resultados de seguridad para la cohorte de seguridad de ATP
DTPa-HBV-IPV/HibPLG (N = 49)
DTPa-HBV-IPV/Hib (N = 50) DTPa-HBV-IPV + Hiberix (N = 51)
Intensidad
%n CI 95 % %n CI 95 % %n CI 95 %
Síntomas locales solicitados
Dolor
Cualquieragrado “3” 38,80,0190 53,87,325,20,0 34,02,0171 48,810,621,20,1 39,23,9202 53,913,525,80,5
Enrojeciomiento
Cualquiera> 20 mm 55,12,0271 69,310,940,20,1 52,08,0264 66,319,237,422 45,17,8234 59,718,931,12,2
Hinchazón
Cualquiera> 20 mm 40,812,2206 55,824,827,04,6 34,010,0175 48,821,821,23,3 39,221,62011 53,935,3 25,811,3
Síntomas generales solicitados
Somnolencia
Cualquieragrado “3”relacionada 44,92,044,922122 59,810,959,830,70,130,7 52,02,048,026124 66,310,662,637,40,133,7 51,00,047,126024 65,27,061,536,80,032,9
Irritabilidad
Cualquieragrado “3”relacionada 59,28,257,129428 73,019,671,244,22,342,2 60,02,056,030128 73,610,670,045,20,141,3 58,85,956,930329 72,416,270,744,21,242,2
Pérdida de apetito
Cualquieragrado “3”relacionada 34,70,034,717017 49,67,349,621,70,021,7 32,00,026,016013 46,77,140,319,50,014,6 27,50,023,514012 41,77,037,515,90,012,8
Fiebre
 38 ºC> 38,5 ºC> 39 ºC> 39,5 ºCrelacionada 14,310,50,00,010,2 72005 27,222,27,37,322,2 5,93,40,00,03,4 16,016,00,00,016,0 88008 29,129,17,17,129,1 7,27,20,00,07,2 15,713,73,90,013,7 87207 28,626,313,57,026,3 7,05,70,50,05,7
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Eventos adversos graves: Se informó de once SAE durante el transcurso del estudio. Ninguno de los mismos se relacionó causalmente con la vacunación por parte del investigador.
Conclusiones:
• La respuesta a Hib después de la vacunación con DTPa-HBV-IPV/HibPLG fue significativamente superior en
5 comparación con DTPa-HBV-IPV/Hib y no fue diferente de la de la vacuna de conjugado Hib independiente Hiberix. Por lo tanto, no se observaron problemas de interferencia inmunitaria de Hib con la nueva formulación.
• La respuesta a los antígenos adicionales admnistrados fue similar a la de DTPa-HBV-IPV/Hib y a la de DTPa-HB V-IPV en términos de tasas de seroprotección y respuestas a vacuna. Los antígenos adicionales parecen ser compatibles con PLG como un excipiente de vacuna. Aunque las valoraciones de GMC frente a pertactina y IPV de
10 tipo I se redujeron para DTPa-HBV-IPV/HibPLG en comparación con DTPa-HBV-IPV/Hib (no obstante, fueron más similares a las valoraciones para el grupo de DTPa-HBV-IPV + Hib), la respuesta de vacuna a pertactina y las tasas de seroprotección para IPV de tipo I para todas las vacunas fueron comparables.
• La DTPa-HBV-IPV/HibPLG mostró una reactogenicidad comparable a la de la vacuna de DTPa-HBV-IPV/Hib.

Claims (1)

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