ES2540862T3 - Formulaciones para el factor estimulante de colonias de granulocitos bovino y sus variantes - Google Patents
Formulaciones para el factor estimulante de colonias de granulocitos bovino y sus variantes Download PDFInfo
- Publication number
- ES2540862T3 ES2540862T3 ES11764063.1T ES11764063T ES2540862T3 ES 2540862 T3 ES2540862 T3 ES 2540862T3 ES 11764063 T ES11764063 T ES 11764063T ES 2540862 T3 ES2540862 T3 ES 2540862T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formulation
- csf
- variant
- arginine
- csf polypeptide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 169
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 163
- 101000746370 Bos taurus Granulocyte colony-stimulating factor Proteins 0.000 title description 6
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims abstract description 50
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 50
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 24
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 20
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 239000008362 succinate buffer Substances 0.000 claims abstract description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 38
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 14
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 13
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 claims description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 117
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 114
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 112
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 57
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 39
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 39
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 description 31
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 26
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical group OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 21
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 21
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 20
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 20
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 20
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 19
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 18
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 17
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 17
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 16
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 15
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 15
- 239000012928 buffer substance Substances 0.000 description 14
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 12
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 12
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 12
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 12
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 12
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 12
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 11
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 10
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 10
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 10
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 9
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- -1 dextran sulfate Chemical compound 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 5
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 4
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 3
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Polymers OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 2
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 2
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 2
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 2
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 2
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 2
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 2
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M sodium dodecanoate Chemical class [Na+].CCCCCCCCCCCC([O-])=O BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N (R)-lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@@H]1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZQJQFGSAAGNSI-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-formamido-4-(methylthio)-1-oxobutyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CSCCC(NC=O)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VZQJQFGSAAGNSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 101710091342 Chemotactic peptide Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 102100031939 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000959820 Homo sapiens Interferon alpha-1/13 Proteins 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102100040019 Interferon alpha-1/13 Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- CBQJSKKFNMDLON-JTQLQIEISA-N N-acetyl-L-phenylalanine Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CBQJSKKFNMDLON-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 108010026153 N-formylmethionylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 1
- 230000004989 O-glycosylation Effects 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 1
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N Ribitol Natural products OCC(C)C(O)C(O)CO JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UQZIYBXSHAGNOE-USOSMYMVSA-N Stachyose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O2)O1 UQZIYBXSHAGNOE-USOSMYMVSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Chemical group CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N alpha-Lipoic acid Natural products OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N chemotactic peptide Chemical compound CSCC[C@H](NC=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 150000003999 cyclitols Chemical class 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N dichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)Cl UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099364 dichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012527 feed solution Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 1
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKPYIWASQZGASP-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxypropyl)-2-methylprop-2-enamide Chemical compound CC(O)CNC(=O)C(C)=C OKPYIWASQZGASP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000032696 parturition Effects 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- SXADIBFZNXBEGI-UHFFFAOYSA-N phosphoramidous acid Chemical group NP(O)O SXADIBFZNXBEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 description 1
- 230000010644 positive regulation of cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000035409 positive regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N ribitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GNBVPFITFYNRCN-UHFFFAOYSA-M sodium thioglycolate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CS GNBVPFITFYNRCN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940046307 sodium thioglycolate Drugs 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- UQZIYBXSHAGNOE-XNSRJBNMSA-N stachyose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O3)O)O2)O)O1 UQZIYBXSHAGNOE-XNSRJBNMSA-N 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940035024 thioglycerol Drugs 0.000 description 1
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- 229940045136 urea Drugs 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960000834 vinyl ether Drugs 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/193—Colony stimulating factors [CSF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/53—Colony-stimulating factor [CSF]
- C07K14/535—Granulocyte CSF; Granulocyte-macrophage CSF
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Una formulación acuosa estable que comprende bG-CSF-T133pKF-20K PEG, un tampón citrato o succinato, arginina, y opcionalmente un contraión para la arginina, y en la que dicha formulación contiene menos del 0,033% de un tensioactivo polisorbato.
Description
DESCRIPCIÓN
Formulaciones para el factor estimulante de colonias de granulocitos bovino y sus variantes
El factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) es un miembro de la familia supergenética de hormonas de crecimiento. El G-CSF estimula la proliferación de células precursoras de la médula ósea y su diferenciación en granulocitos. Además el G-CSF es un estímulo potente para la proliferación y maduración de neutrófilos in vivo 5 (Cohen y col., Proc. Natl. Acad. Sci. 1987; 84: 2484-2488; véase también Heidari y col., Vet. Immol. Imunopathol. 2001; 81:45-57). El G-CSF también es capaz de inducir la activación funcional o “estimulación” de neutrófilos maduros in vitro (Weisbart, R. H. y col., Annals of Internal Medicine 1989; 110:297-303). Se ha demostrado que el G-CSF estimula los granulocitos humanos y aumenta la liberación de superóxido estimulada por el péptido quimiotáctico N-formil-metionil-fenilalanina (S. Kitagawa, y col., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1987; 144:1143-10 1146, y C. F. Nathan, Blood 1989; 74:301-306), y activa la fagocitosis mediada por IgA en los neutrófilos humanos (Weisbart, R. H., y col., Nature 1988; 332: 647-649).
Se ha encontrado que el G-CSF es útil en el tratamiento de indicaciones en las que el aumento de neutrófilos produce un beneficio. El G-CSF también es útil solo, o en combinación con otros compuestos (tales como otras citoquinas) para el crecimiento o expansión de células en cultivo, por ejemplo, para trasplantes de médula ósea. 15
Se ha descrito la clonación de ADNc y la expresión de G-CSF recombinante humano (hG-CSF), y el hG-CSF recombinante muestra la mayoría, si no todas, las propiedades biológicas de la molécula nativa (Souza, L. y col., Science 232, 61-65 (1986)). El análisis de la secuencia de los clones de ADNc y ADN genómico ha permitido la deducción de la secuencia de aminoácidos y revela que la proteína tiene 204 aminoácidos de longitud con una secuencia de señal de 30 aminoácidos. La proteína madura tiene 174 aminoácidos de longitud y no posee sitios 20 potenciales de glucosilación unida a N sino varios sitios posibles para glucosilación unida a O.
Se conocen en la técnica preparaciones farmacéuticas que contienen hG-CSF e incluyen numerosas formulaciones. Por ejemplo, se describen varias formulaciones de hG-CSF, de Piedmonte y col., Advanced Drug Delivery Reviews, 60: 50-58 (2008), Herman y col., en Formulation, Characterization, and Stability of Protein Drugs, Rodney Pearlman and Y. John Wang, eds., Plenum Press, New York (1996), Patente de EE. UU. Nº 5.919.757 de Michaelis y col., y la 25 Patente de EE. UU. Nº 6.908.610 de Sato y col. Tradicionalmente, se incluyen tensioactivos en las formulaciones de hG-CSF y pueden proteger el hG-CSF en superficies de contacto potencialmente desestabilizantes, contra superficies que se ponen en contacto durante el proceso, y contra la alteración de su estabilidad conformacional.
También se ha descrito la clonación del ADNc y la expresión del G-CSF recombinante bovino (bG-CSF). Por ejemplo, el polinucleótido y la secuencia de polinucleótido del bG-CSF maduro se presentan en la Patente de EE. 30 UU. Nº 5.849.883, que también describe los procedimientos para clonar, aislar y purificar el polipéptido y los análogos del mismo. El bG-CSF maduro tiene 174 aminoácidos de longitud y tienen una homología del 82% con el hG-CSF. Heidari y col., supra, describen la expresión, purificación, y actividades biológicas de bG-CSF.
La administración de bG-CSF al ganado bovino proporciona beneficios terapéuticos. En consecuencia, una formulación farmacéutica que contenga bG-CSF es deseable para utilizar su potencial terapéutico. Sin embargo, las 35 formulaciones farmacéuticas de bG-CSF que se desarrollan según los procedimientos tradicionales conocidos en la técnica dan como resultado propiedades del producto indeseables, tales como agregación y desestabilización del polipéptido bG-CSF y/o la formulación.
Por lo tanto, existe una necesidad de una formulación farmacéutica de bG-CSF estable con propiedades deseables, tales como propiedades de mínima agregación del producto y desestabilización. En consecuencia, la presente 40 divulgación proporciona formulaciones farmacéuticas acuosas adecuadas con un polipéptido bG-CSF o una variante del mismo que muestran propiedades deseables y también proporciona ventajas relacionadas.
La presente invención se define en las reivindicaciones.
La presente divulgación proporciona formulaciones acuosas estables que comprenden un polipéptido bG-CSF o una variante del mismo, una sustancia tampón, y un excipiente, en que dicha formulación está sustancialmente libre de 45 monolaurato de sorbitán polioxietilenado (20). La divulgación también proporciona procedimientos de utilización, una forma liofilizada o en polvo, y los procesos para preparar la formulación.
Las formulaciones acuosas estables del factor estimulante de colonias de granulocitos bovinos (“bG-CSF”) contienen un polipéptido bG-CSF o una variante del mismo. Como se utiliza en el presente documento “polipéptido G-CSF bovino” (de manera alternativa denominado “polipéptido bG-CSF”, “G-CSF bovino”, o “bG-CSF”) y variantes del 50 mismo incluirán los polipéptidos y proteínas que tienen al menos una actividad biológica de un CSF, análogos de bG-CSF, bG-CSF mutantes, bG-CSF glucosilados alterados, bG-CSF conjugado con PEG, isoformas de bG-CSF, miméticos de bG-CSF, fragmentos de bG-CSF, proteínas híbridas de bG-CSF, proteínas de fusión, oligómeros y multímeros, homólogos, variantes del patrón de glucosilación, variantes, variantes de corte y empalme, y muteínas, de los mismos, independientemente de la actividad biológica de los mismos, e independientemente además del 55 procedimiento de síntesis o fabricación de los mismos incluyendo pero sin limitarse a, recombinante (sea producido a partir de ADNc, ADN genómico, ADN sintético u otra forma de ácido nucleico), in vitro, in vivo, por microinyección
de moléculas de ácido nucleico, sintético, transgénico, y procedimientos de gen activado, Adicionalmente, la expresión polipéptido bG-CSF o una variante del mismo engloba polipéptidos bG-CSF que comprenden una o más sustituciones, adiciones o eliminaciones de aminoácidos. Véase la Patente de EE. UU. Nº 5.849.883 para más ejemplos de análogos de G-CSF bovino. La secuencia del polipéptido bG-CSF maduro que tiene 174 aminoácidos de longitud es la siguiente: 5
TPLGPARSLPQSFLLKCLEQVRKIQADGAELQERLCAAHK LCHPEELMLLRHSLGIPQAPLSSCSSQSLQLTSCLNQLHGG LFLYQGLLQALAGISPELAPTLDTLQLDVTDFATNIWLQM EDLGAAPAVQPTQGAMPTFTSAFQRRAGGVLVASQLHRF
LELAYRGLRYLAEP 10
Además, el polipéptido bG-CSF con un aminoácido inicial metionina es el siguiente:
MTPLGPARSLPQSFLLKCLEQVRKIQADGAELQERLCAAH KLCHPEELMLLRHSLGIPQAPLSSCSSQSLQLTSCLNQLHG GLFLYQGLLQALAGISPELAPTLDTLQLDVTDFATNIWLQ MEDLGAAPAVQPTQGAMPTFTSAFQRRAGGVLVASQLHR 15
FLELAYRGLRYLAEP
Se han descrito sustituciones en una amplia variedad de posiciones de aminoácidos en el bG-CSF. Las sustituciones incluyen pero no se limitan a las que modulan la estabilidad farmacéutica, aumentan la actividad agonista, aumentan la resistencia a proteasas, convierten el polipéptido en antagonista, etc., se engloban en la expresión polipéptido bG-CSF o una variante del mismo. 20
La expresión polipéptido bG-CSF o una variante del mismo también incluye el bG-CSF glucosilado, tal como pero no limitado a polipéptidos glucosilados en cualquier posición de aminoácido, formas del polipéptido glucosilado unido a N, o formas del polipéptido glucosilado unido a O. Las variantes que contienen cambios únicos de nucleótidos también se consideran como variantes biológicamente activas del polipéptido bG-CSF. Las variantes que contienen cambios de nucleótidos únicos también se consideran como variantes biológicamente activas del bG-CSF. Además, 25 también se incluyen variantes de corte y empalme. La expresión polipéptido bG-CSF o una variante del mismo también incluye heterodímeros bG-CSF, homodímeros, heteromultímeros, u homomultímeros de uno cualquiera o más de los bG-CSF o cualquier otro péptido, proteína, carbohidrato, polímero, molécula pequeña, engarce, ligando u otra molécula activa de cualquier tipo, unido por medios químicos o que se expresa como una proteína de fusión (véase, por ejemplo, las Pat. de EE. UU. Nos 6.261.550; 6.166.183; 6.204.247; 6.261.550; y 6.017.876), así como los 30 análogos de polipéptido que contienen, por ejemplo, eliminaciones específicas u otras modificaciones que mantengan la actividad biológica (véase, por ejemplo, las Pat. de EE. UU. Nos 6.261.550; 6.004.548; y 6.632.426). Los polipéptidos bG-CSF y las variantes de los mismos se describen por ejemplo en la solicitud de Patente de EE. UU. 12/507.237 (actualmente Publicación de Solicitud de Patente de EE. UU. 2010/0035812). En algunas realizaciones, se incorporan uno o más aminoácidos codificados no naturalmente en una o más de las siguientes 35 posiciones en bG-CSF: 8, 62, 69, 125, 133, 136, y cualquier combinación de los mismos (en el polipéptido bG-CSF maduro o los correspondientes aminoácidos en el polipéptido bG-CSF con un resto de aminoácido inicial de metionina). En algunas realizaciones, se sustituye el aminoácido codificado no naturalmente acetilfenilalanina (pAF) por el aminoácido codificado naturalmente en una de las siguientes posiciones: S8, S62, L69, G125, T133, A136, y cualquier combinación de las mismas (en el polipéptido bG-CSF maduro o los correspondientes aminoácidos en el 40 polipéptido bG-CSF con un resto de aminoácidos inicial de metionina).
En otra realización, el polipéptido bG-CSF o una variante del mismo es bG-CSF-S8pAF, que tiene la secuencia:
MTPLGPARSLPQSFLLKCLEQVRKIQADGAELQERLCAAH
KLCHPEELMLLRHSLGIPQAPLSSCSSQSLQLTSCLNQLHG
GLFLYQGLLQALAGISPELAPTLDTLQLDVTDFATNIWLQ 45
MEDLGAAPAVQPTQGAMPTFTSAFQRRAGGVLVASQLHR
FLELAYRGLRYLAEP
en el que se hace una sustitución única de para-acetilfenilalanina (pAF) en la posición S8.
En una realización, el polipéptido bG-CSF o una variante del mismo es bG-CSF-S62pAF, que tiene una secuencia:
MTPLGPARSLPQSFLLKCLEQVRK1QADGAELQERLCAAH 50 KLCHPEELMLLRHSLGIPQAPLSSCSSQSLQLTSCLNQLHG GLFLYQGLLQALAGISPELAPTLDTLQLDVTDFATNIWLQ MEDLGAAPAVQPTQGAMPTFTSAFQRRAGGVLVASQLHR
FLELAYRGLRYLAEP
en la que se hace una única sustitución de para-acetilfenilalanina (pAF) en la posición S62.
En una realización, el polipéptido bG-CSF o una variante del mismo es bG-CSF-L69pAF, que tiene la secuencia:
MTPLGPARSLPQSFLLKCLEQVRKIQADGAELQERLCAAH
KLCHPEELMLLRHSLGIPQAPLSSCSSQSLQLTSCLNQLHG 5
GLFLYQGLLQALAGISPELAPTLDTLQLDVTDFATNIWLQ
MEDLGAAPAVQPTQGAMPTFTSAFQRRAGGVLVASQLHR
FLELAYRGLRYLAEP
en la que se hace una única sustitución de para-acetilfenilalanina (pAF) en la posición L69.
En una realización, el polipéptido bG-CSF o una variante del mismo es bG-CSF-G125pAF, que tiene la secuencia: 10
MTPLGPARSLPQSFLLKCLEQVRKIQADGAELQERLCAAH
KLCHPEELMLLRHSLGIPQAPLSSCSSQSLQLTSCLNQLHG
GLFLYQGLLQALAGISPELAPTLDTLQLDVTDFATNIWLQ
MEDLGAAPAVQPTQGAMPTFTSAFQRRAGGVLVASQLHR
FLELAYRGLRYLAEP 15
en la que se hace una única sustitución de para-acetilfenilalanina (pAF) en la posición G125.
En una realización, el polipéptido bG-CSF o una variante del mismo es bG-CSF-T133pAF, que tiene la secuencia:
MTPLGPARSLPQSFLLKCLEQVRKIQADGAELQERLCAAH
KLCHPEELMLLRHSLGIPQAPLSSCSSQSLQLTSCLNQLHG
GLFLYQGLLQALAGISPELAPTLDTLQLDVTDFATNIWLQ 20
MEDLGAAPAVQPTQGAMPTFTSAFQRRAGGVLVASQLHR
FLELAYRGLRYLAEP
en la que se hace una única sustitución de para-acetilfenilalanina (pAF) en la posición T133.
En una realización, el polipéptido bG-CSF o una variante del mismo es bG-CSF-A136pAF, que tiene la secuencia:
MTPLGPARSLPQSFLLKCLEQVRKIQADGAELQERLCAAH 25
KLCHPEELMLLRHSLGIPQAPLSSCSSQSLQLTSCLNQLHG
GLFLYQGLLQALAGISPELAPTLDTLQLDVTDFATNIWLQ
MEDLGAAPAVQPTQGAMPTFTSAFQRRAGGVLVASQLHR
FLELAYRGLRYLAEP
en la que se hace una única sustitución de para-acetilfenilalanina (pAF) en la posición A136. 30
La formulación puede incluir un polipéptido bG-CSF o una variante del mismo que se une a un engarce, un polímero, o una molécula biológicamente activa. Los engarces, polímeros, y moléculas biológicamente activas se describen en la Solicitud de Patente de EE. UU. 12/507.237 (actualmente Publicación de Solicitud de Patente de EE.UU. 2010/0035812). El término “enlace” o “engarce” se utiliza en el presente documento para referirse a grupos o enlaces que se forman normalmente como resultado de una reacción química y típicamente son enlaces covalentes. 35 Enlaces hidrolíticamente estables significa que los enlaces son sustancialmente estables en agua y no reaccionan con el agua a valores de pH útiles, incluyendo, pero sin limitación, bajo condiciones fisiológicas durante un extenso periodo de tiempo, incluso indefinidamente. Enlaces hidrolíticamente inestables o degradables significa que los enlaces son degradables en agua o en soluciones acuosas, que incluyen, por ejemplo, la sangre. Enlaces enzimáticamente inestables o degradables significa que los enlaces se pueden degradar por una o más enzimas. 40 Como se entiende en la técnica, el PEG y los polímeros relacionados pueden incluir enlaces degradables en el
armazón del polímero o en el grupo engarce entre el armazón del polímero y uno o más de los grupos terminales de la molécula de polímero. Por ejemplo, los enlaces éster formados por la reacción de ácidos carboxílicos de PEG o ácidos carboxílicos activados de PEG con grupos alcohol en un agente biológicamente activo generalmente se hidrolizan bajo condiciones fisiológicas para liberar el agente. Otros enlaces hidrolíticamente degradables incluyen, pero no se limitan a, enlaces carbonato; enlaces imina que resultan de la reacción de una amina y un aldehído; 5 enlaces éster fosfato formados por la reacción de un alcohol con un grupo fosfato; enlaces hidrazona que son el producto de reacción de una hidrazida y un aldehído; enlaces acetal que son el producto de reacción de un aldehído y un alcohol; enlaces ortoéster que son el producto de reacción de un formiato y un alcohol; enlaces peptídicos formados por un grupo amina, que incluye pero sin limitación, al del extremo de un polímero tal como el PEG, y un grupo carboxilo de un péptido; y enlaces de oligonucleótidos formados por un grupo fosforamidita, incluyendo pero 10 sin limitación, al del extremo del polímero, y un grupo hidroxilo 5’ de un oligonucleótido.
En algunas realizaciones, el polipéptido bG-CSF o una variante del mismo se une a un polímero hidrosoluble. Como se utiliza en el presente documento, la expresión “polímero hidrosoluble” se refiere a cualquier polímero que es soluble en disolventes acuosos. El enlace de polímeros hidrosolubles a un polipéptido bG-CSF o una variante del mismo puede dar como resultado cambios que incluyen, pero no se limitan al aumento o modulación de la semivida 15 en el suero, aumento o modulación de la semivida terapéutica con respecto a su forma sin modificar, modulación de la inmunogenicidad, modulación de las características físicas de asociación tales como agregación y formación de multímeros, unión alterada al receptor, unión alterada a una o más parejas de unión, y dimerización o mulimerización alterada del receptor. El polímero hidrosoluble puede tener o no su propia actividad biológica, y se puede utilizar como un engarce para unir el bG-CSF a otras sustancias, incluyendo pero sin limitarse a uno o más polipéptidos bG-20 CSF o variantes de los mismos, o una o más moléculas biológicamente activas. Los polímeros adecuados incluyen, pero no se limitan a, polietilenglicol, polietilenglicol propionaldehído, derivados mono alcoxi o ariloxi C1-C10 de los mismos (descrito en la Pat. de EE. UU. Nº 5.252.714), monometoxi-polietilenglicol, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, poliaminoácidos, diviniléter de anhídrido maleico, N-(2-Hidroxipropil)-metacrilamida, dextrano, derivados del dextrano incluyendo sulfato de dextrano, polipropilenglicol, copolímero óxido de polipropileno/óxido de etileno, 25 poliol polioxietilado, heparina, fragmentos de heparina, polisacáridos, oligosacáridos, glucanos, celulosa y derivados de celulosa, incluyendo pero sin limitarse a metilcelulosa y carboximetilcelulosa, almidón y derivados de almidón, polipéptidos, polialquilenglicol y derivados de los mismos, copolímeros de polialquilenglicoles y derivados de los mismos, éteres de etil polivinilo, y alfa-beta-poli[(2-hidroxietil)-DL-aspartamida, y similares, o mezclas de los mismos. Ejemplos de tales polímeros hidrosolubles incluyen, pero no se limitan a, polietilenglicol y albúmina sérica. Los 30 documentos WO 03/074087 y WO 03/074088 describen la conjugación de proteínas o moléculas pequeñas de hidroxialquil almidón (HAS). Ejemplos de hidroxialquil almidones, incluyen pero no se limitan a hidroxietil almidón. Los conjugados de hidroxialquil almidón y otra molécula, por ejemplo, pueden comprender un enlace covalente entre grupos aldehído terminales del HAS y grupos reactivos de la otra molécula.
En algunas realizaciones, el polímero hidrosoluble es un resto poli(etilenglicol). En algunas realizaciones, el resto 35 poli(etilenglicol) tiene un peso molecular de entre aproximadamente 0,1 kDa y aproximadamente 100 kDa. En otra realización, el polímero hidrosoluble tiene un peso molecular de entre aproximadamente 0,1 kDa a aproximadamente 50 kDa. En algunas realizaciones el polímero hidrosoluble tiene un peso molecular de entre aproximadamente 10 kDa a aproximadamente 30 kDa. En otra realización, el polímero hidrosoluble tiene un peso molecular de entre aproximadamente 15 kDa a aproximadamente 25 kDa. En otra realización más, el polímero hidrosoluble tiene un 40 peso molecular de aproximadamente 20 kDa. Un experto en la técnica entendería que un polímero hidrosoluble con un peso de “aproximadamente 20 kDa” incluye una variación del peso molecular de aproximadamente un 15% (es decir, desde aproximadamente 17 kDa a aproximadamente 23 kDa) basándose en la especificación y polidispersión del resto.
En una realización el polipéptido bG-CSF o una variante del mismo es bG-CSF-S8pAF, que tiene la secuencia: 45
MTPLGPARSLPQSFLLKCLEQVRKIQADGAELQERLCAAH
KLCHPEELMLLRHSLGIPQAPLSSCSSQSLQLTSCLNQLHG
GLFLYQGLLQALAGISPELAPTLDTLQLDVTDFATNIWLQ
MEDLGAAPAVQPTQGAMPTFTSAFQRRAGGVLVASQLHR
FLELAYRGLRYLAEP 50
en la que se hace una única sustitución de para-acetilfenilalanina (pAF) en la posición S8 y se une a un resto de poli(etilenglicol). Por ejemplo, si el resto de poli(etilenglicol) tiene un peso molecular de aproximadamente 20 kDa, el polipéptido bG-CSF o una variante del mismo en esta realización podría identificarse como “bG-CSF-S8pAF-20K PEG", que indica que un resto de poli(etilenglicol) de 20 kDa se une a la sustitución pAF que se ha hecho en la posición S8. 55
En una realización el polipéptido bG-CSF o una variante del mismo es bG-CSF-S62pAF, que tiene la secuencia:
MTPLGPARSLPQSFLLKCLEQVRKIQADGAELQERLCAAH
KLCHPEELMLLRHSLGIPQAPLSSCSSQSLQLTSCLNQLHG
GLFLYQGLLQALAGISPELAPTLDTLQLDVTDFATNIWLQ
MEDLGAAPAVQPTQGAMPTFTSAFQRRAGGVLVASQLHR
FLELAYRGLRYLAEP
en la que se hace una única sustitución de para-acetilfenilalanina (pAF) en la posición S62 y se une a un resto de 5 poli(etilenglicol). Por ejemplo, si el resto de poli(etilenglicol) tiene un peso molecular de aproximadamente 20 kDa, el polipéptido bG-CSF o una variante del mismo en esta realización podría identificarse como “bG-CSF-S62pAF-20K PEG", que indica que un resto de poli(etilenglicol) de 20 kDa se une a la sustitución pAF que se ha hecho en la posición S62.
En una realización el polipéptido bG-CSF o una variante del mismo es bG-CSF-L69pAF, que tiene la secuencia: 10
MTPLGPARSLPQSFLLKCLEQVRKIQADGAELQERLCAAH
KLCHPEELMLLRHSLGIPQAPLSSCSSQSLQLTSCLNQLHG
GLFLYQGLLQALAGISPELAPTLDTLQLDVTDFATNIWLQ
MEDLGAAPAVQPTQGAMPTFTSAFQRRAGGVLVASQLHR
FLELAYRGLRYLAEP 15
en la que se hace una única sustitución de para-acetilfenilalanina (pAF) en la posición L69 y se une a un resto de poli(etilenglicol). Por ejemplo, si el resto de poli(etilenglicol) tiene un peso molecular de aproximadamente 20 kDa, el polipéptido bG-CSF o una variante del mismo en esta realización podría identificarse como “bG-CSF-L69pAF-20K PEG", que indica que un resto de poli(etilenglicol) de 20 kDa se une a la sustitución pAF que se ha hecho en la posición L69. 20
En una realización el polipéptido bG-CSF o una variante del mismo es bG-CSF-G125pAF, que tiene la secuencia:
MTPLGPARSLPQSFLLKCLEQVRKIQADGAELQERLCAAH
KLCHPEELMLLRHSLGIPQAPLSSCSSQSLQLTSCLNQLHG
GLFLYQGLLQALAGISPELAPTLDTLQLDVTDFATNIWLQ
MEDLGAAPAVQPTQGAMPTFTSAFQRRAGGVLVASQLHR 25
FLELAYRGLRYLAEP
en la que se hace una única sustitución de para-acetilfenilalanina (pAF) en la posición G125 y se une a un resto de poli(etilenglicol). Por ejemplo, si el resto de poli(etilenglicol) tiene un peso molecular de aproximadamente 20 kDa, el polipéptido bG-CSF o una variante del mismo en esta realización podría identificarse como “bG-CSF-G125pAF-20K PEG", que indica que un resto de poli(etilenglicol) de 20 kDa se une a la sustitución pAF que se ha hecho en la 30 posición G125.
En una realización el polipéptido bG-CSF o una variante del mismo es bG-CSF-T133pAF, que tiene la secuencia:
MTPLGPARSLPQSFLLKCLEQVRKIQADGAELQERLCAAH
KLCHPEELMLLRHSLGIPQAPLSSCSSQSLQLTSCLNQLHG
GLFLYQGLLQALAGISPELAPTLDTLQLDVTDFATNIWLQ 35
MEDLGAAPAVQPTQGAMPTFTSAFQRRAGGVLVASQLHR
FLELAYRGLRYLAEP
en la que se hace una única sustitución de para-acetilfenilalanina (pAF) en la posición T133 y se une a un resto de poli(etilenglicol). Por ejemplo, si el resto de poli(etilenglicol) tiene un peso molecular de aproximadamente 20 kDa, el polipéptido bG-CSF o una variante del mismo en esta realización podría identificarse como “bG-CSF-T133pAF-20K 40 PEG", que indica que un resto de poli(etilenglicol) de 20 kDa se une a la sustitución pAF que se ha hecho en la posición T133.
En una realización el polipéptido bG-CSF o una variante del mismo es bG-CSF-A 136pAF, que tiene la secuencia:
MTPLGPARSLPQSFLLKCLEQVRKIQADGAELQERLCAAH
KLCHPEELMLLRHSLGIPQAPLSSCSSQSLQLTSCLNQLHG
GLFLYQGLLQALAGISPELAPTLDTLQLDVTDFATNIWLQ
MEDLGAAPAVQPTQGAMPTFTSAFQRRAGGVLVASQLHR
FLELAYRGLRYLAEP
en la que se hace una única sustitución de para-acetilfenilalanina (pAF) en la posición A 136 y se une a un resto de 5 poli(etilenglicol). Por ejemplo, si el resto de poli(etilenglicol) tiene un peso molecular de aproximadamente 20 kDa, el polipéptido bG-CSF o una variante del mismo en esta realización podría identificarse como “bG-CSF-A 136pAF-20K PEG", que indica que un resto de poli(etilenglicol) de 20 kDa se une a la sustitución pAF que se ha hecho en la posición A 136.
Como se utiliza en el presente documento, los términos “estabilidad” y “estable” en el contexto de una formulación 10 que comprende un polipéptido bG-CSF o una variante del mismo se refiere al desplegamiento, agregación, degradación, desnaturalización, fragmentación, o desestabilización térmicos y químicos del péptido bG-CSF o una variante del mismo bajo determinadas condiciones de fabricación, preparación, transporte y almacenamiento. Las formulaciones “estables” mantienen la estabilidad estructural, lo que da como resultado en la retención de la actividad biológica, deseablemente más del 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, o 99,5% en condiciones de fabricación, 15 preparación transporte y almacenamiento. La estabilidad de las formulaciones se puede evaluar por el grado de agregación, despegilación, degradación, desnaturalización, o fragmentación por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica y descritos además en el presente documento.
Como se utiliza en el presente documento, el término “acuoso” en el contexto de una formulación que comprende un polipéptido bG-CSF o una variante del mismo se refiere al agua, uno o más disolventes orgánicos hidrosolubles, o 20 una mezcla de los mismos. La expresión “disolvente orgánico” se utiliza en el presente documento en su sentido convencional y se refiere a un compuesto orgánico líquido, típicamente un material orgánico monomérico en forma de líquido, preferentemente un líquido relativamente no viscoso, cuya estructura molecular contiene átomos de hidrógeno, átomos de carbono, y opcionalmente también otros átomos, y que es capaz de disolver sólidos, gases o líquidos. 25
Las formulaciones farmacéuticas pueden comprender un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los vehículos farmacéuticamente aceptables se determinan en parte por la particular composición que se va a administrar, así como por el procedimiento particular utilizado para administrar la composición (véase, por ejemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17ª ed. 1985)). Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen pero no se limitan a sustancias tampón y excipientes, tales como los que contienen, solución salina, solución salina tamponada, 30 dextrosa, agua, glicerol, etanol, y/o combinaciones de los mismos. Los vehículos adecuados pueden ser sustancias tampón que contienen succinato, fosfato, borato, HEPES, citrato, histidina, imidazol, acetato, bicarbonato, y otros ácidos orgánicos. Los vehículos adecuados pueden ser excipientes que contienen alcoholes azúcar polihídricos, aminoácidos tales como arginina, lisina, glicina, glutamina, asparagina, histidina, alanina, ornitina, leucina, fenilalanina, ácido glutámico, treonina, etc., azúcares orgánicos o alcoholes azúcar, tales como lactosa, trehalosa, 35 estaquiosa, manitol, sorbitol, xilitol, ribitol, mioinisitol, galactitol, glicerol y similares, incluyendo ciclitoles tales como el inositol; polietilenglicol; polímeros de aminoácidos; agentes reductores que contienen azufre, tales como urea, glutatión, ácido tióctico, tioglicolato sódico, tioglicerol, -monotioglicerol y tiosulfato sódico; polipéptidos de bajo peso molecular (es decir < 10 restos); proteínas tales como albúmina sérica humana, albúmina sérica bovina, gelatina o inmunoglobulinas; polímeros hidrófilos tales como polivinilpirrolidona; monosacáridos tales como xilosa, manosa, 40 fructosa y glucosa; disacáridos tales como la lactosa, maltosa y sacarosa; trisacáridos tales como la rafinosa, y polisacáridos tales como el dextrano.
Se pueden utilizar citrato, histidina, maleato, succinato, fosfato, o una combinación de los mismos como sustancias tampón. En algunas realizaciones, se utiliza el citrato o succinato como sustancia tampón en las formulaciones acuosas estables. En algunas realizaciones, la sustancia tampón tiene una molaridad entre aproximadamente 10 45 mM y aproximadamente 50 mM. En una realización la sustancia tampón tiene una molaridad de aproximadamente 30 mM. Las sustancias tampón se pueden presentar en forma del ácido libre correspondiente o en forma de sales alcalinas, alcalinotérreas o de amonio. La formulación puede contener además sustancias farmacéuticas auxiliares comunes. La secuencia de adición de varias sustancias auxiliares o del principio activo durante la producción de las formulaciones farmacéuticas líquidas es bastante independiente del efecto estabilizante en el almacenamiento y es a 50 discreción del experto en la técnica.
Se pueden utilizar cloruro sódico, trehalosa, sorbitol, arginina, o una combinación de los mismos como excipientes. En una realización, el excipiente es la arginina. En algunas realizaciones, la arginina tiene una molaridad entre aproximadamente 100 mM y aproximadamente 500 mM. En otras realizaciones, la arginina tiene una molaridad de aproximadamente 200 a aproximadamente 300 mM. En algunas realizaciones, la arginina tiene una molaridad de 55 aproximadamente 250 mM.
Tradicionalmente, las formulaciones farmacéuticas de proteínas incluyen tensioactivos. La inclusión de tensioactivos puede proteger las proteínas en las superficies de contacto potencialmente desestabilizantes, contra superficies que
se ponen en contacto durante el procesamiento, y contra la alteración de su estabilización conformacional termodinámica. Los tensioactivos se conocen bien en la técnica, por ejemplo, los tensioactivos de polisorbato. Un ejemplo de un tensioactivo polisorbato es el monolaurato de sorbitán polioxietilenado (20), también conocido por el nombre comercial Tween 20®. Sin embargo, estudios de una formulación bG-CSF que contenía niveles traza de monolaurato de sorbitán polioxietilenado (20) indicaban que los agregados aumentaban hasta un 3,2% (según se 5 medía por cromatografía de exclusión por tamaño (SEC)) tras 5 días de incubación a 25 ºC. Por lo tanto, las formulaciones están sustancialmente libres de un surfactante, surfactantes polisorbato, y/o monolaurato de sorbitán polioxietilenado (20). Como se utiliza en el presente documento , la expresión “sustancialmente libre” de un un surfactante, surfactantes polisorbato, y/o monolaurato de sorbitán polioxietilenado (20) se refiere a una formulación que contiene menos del 0,033%, menos del 0,001%, menos del 0,0005%, menos del 0,0003%, o menos del 10 0,0001% de surfactante, surfactantes polisorbato, y/o monolaurato de sorbitán polioxietilenado (20) con el fin de conseguir una formulación estable con propiedades deseables, tales como mínima agregación del producto y mínima desestabilización, y, si es aplicable, reducción de la despegilación.
La expresión “molécula biológicamente activa” como se utiliza en el presente documento significa cualquier sustancia que puede afectar cualquiera de las propiedades físicas o bioquímicas de un sistema biológico, ruta, 15 molécula, o interacción en relación a un organismo, incluyendo pero sin limitarse a, virus, bacterias, bacteriófago, transposón, prión, insectos, hongos, plantas, animales y seres humanos. En particular, como se utiliza en el presente documento, las moléculas biológicamente activas incluyen, pero no se limitan a cualquier sustancia que se quiera utilizar en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento, o prevención de enfermedades en seres humanos u otros animales, o de otra manera mejorar el bienestar físico o mental de seres humanos o animales. Ejemplos de 20 moléculas biológicamente activas incluyen, pero no se limitan a péptidos, proteínas, enzimas, fármacos de molécula pequeña, vacunas, inmunógenos, drogas duras, drogas blandas, carbohidratos, átomos o moléculas inorgánicas, colorantes, lípidos, nucleósidos, radionúclidos, oligonucleótidos, toxoides, toxinas, células procariotas y eucariotas, virus, polisacáridos, ácidos nucleicos y partes de los mismos que se obtienen o derivan de virus, bacterias, insectos, animales o cualquier otra célula o tipo celular, liposomas, micropartículas y micelas. 25
Las formulaciones farmacéuticas incluyen las que opcionalmente contienen también uno o más de otros principios activos, además del polipéptido bG-CSF o una variante del mismo. Como se utiliza en el presente documento, la expresión “principio activo” o “ingrediente terapéutico” se refiere a un compuesto terapéuticamente activo, así como cualquier profármaco del mismo y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del compuesto y los profármacos. Otros principios activos se pueden combinar con polipéptido bG-CSF o una variante del mismo y se 30 puede administrar o por separado o en la misma formulación farmacéutica. La cantidad de los otros principios activos que se van a administrar se determinará fácilmente por un experto en la técnica basándose en la terapia con bG-CSF.
Las formulaciones farmacéuticas incluyen las que contienen opcionalmente uno o más de otros principios inactivos, además del polipéptido bG-CSF o una variante del mismo. Como se utiliza en el presente documento “principio 35 inactivo” se refiere a un compuesto terapéuticamente inactivo así como a cualquier profármaco del mismo, y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptable del compuesto y los profármacos. Se pueden combinar otros ingredientes inactivos con el polipéptido bG-CSF o una variante del mismo y se pueden administrar o por separado o en la misma formulación farmacéutica. La cantidad de otros principios activos para administrarse pueden determinarla fácilmente un experto en la técnica basándose en la terapia con bG-CSF. 40
La cantidad de polipéptido bG-CSF o una variante del mismo en las formulaciones acuosas estables es la adecuada para conseguir un efecto terapéutico. Como se utiliza en el presente documento, la expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a una cantidad que proporciona el efecto deseado a un animal e incluye tanto la administración para el tratamiento y profilaxis. La cantidad variará de un individuo a otro y dependerá de varios factores, que incluyen el estado físico completo del paciente y la causa subyacente de la afección que se trata. La 45 cantidad del polipéptido bG-CSF o una variante del mismo que se utiliza para la terapia proporciona una tasa de cambio aceptable y mantiene la respuesta deseada a un nivel beneficioso. Una cantidad terapéuticamente eficaz de las presentes composiciones puede ser determinada fácilmente por un experto en la técnica utilizando materiales y procedimientos disponibles públicamente. Por ejemplo, la cantidad de polipéptido bG-CSF o una variante del mismo puede presentarse en la formulación en una cantidad de entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 12 50 gramos/litro, preferentemente de aproximadamente 5 gramos/litro.
Las formulaciones acuosas estables de un polipéptido bG-CSF o una variante del mismo se pueden formular con varios valores de pH. En algunas realizaciones, la formulación acuosa estable puede tener un valor de pH de entre aproximadamente 5,7 a aproximadamente 6,6. En una realización, la formulación acuosa estable tiene un pH de entre aproximadamente 6,0 a aproximadamente 6,3. El valor de pH deseado de la formulación se ajusta añadiendo 55 bases tales como hidróxidos alcalinos, hidróxidos alcalinotérreos, o hidróxido amónico. El hidróxido sódico se utiliza preferentemente para el ajuste del pH. El ajuste del pH deseado puede conseguirse en principio añadiendo soluciones básicas. En general, se pueden utilizar sales de bases fuertes con ácidos débiles, tales como acetato sódico, citrato sódico, fosfato hidrógeno disódico o dipotásico o carbonato sódico. Si la solución farmacéutica de una sustancia auxiliar tiene un valor de pH básico, se ajusta por titulación con un ácido hasta que se alcanza el intervalo 60 de pH deseado de 4-5 o 7-8. Se toman en consideración como ácidos, los ácidos orgánicos o inorgánicos que se toleran fisiológicamente, tales como por ejemplo ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido cítrico, o
soluciones convencionales o sustancias que tienen un valor de pH ácido. A este respecto, algunas sustancias de ejemplo son sales de ácidos fuertes con bases débiles tales como por ejemplo, fosfato dihidrógeno sódico o fosfato dihidrógeno potásico.
Como se demuestra en los ejemplos posteriores, las formulaciones con bG-CSF muestran deseablemente concentraciones con baja agregación del polipéptido bG-CSF o una variante del mismo en condiciones tensas de 5 almacenamiento y condiciones aceleradas de almacenamiento. Como se utiliza en el presente documento, las condiciones tensas de almacenamiento se evalúan tras incubar las muestras de formulación a 25 ºC durante 5 días. Como se utiliza en el presente documento, las condiciones de almacenamiento acelerado se evalúan tras la incubación de las muestras de formulación a 40 ºC durante 1 día. Las condiciones de almacenamiento se pueden evaluar también a otras temperaturas y duraciones distintas. Por ejemplo, se podrían evaluar las condiciones de 10 almacenamiento tras la incubación de las muestras de formulación a 25 ºC durante 28 días o tras la incubación de las muestras de formulación a 40 ºC durante 3 días.
La concentración de agregados del polipéptido bG-CSF o una variante del mismo se analizan después de las condiciones tensas de almacenamiento y las condiciones de almacenamiento acelerado. En algunas realizaciones, las formulaciones de bG-CSF de la presente invención tienen una concentración de agregados del polipéptido bG-15 CSF o una variante del mismo de menos de aproximadamente el 2,1% (porcentaje peso/peso) en condiciones tensas de almacenamiento. En otras realizaciones, las formulaciones bG-CSF tienen una concentración de agregados del polipéptido bG-CSF o una variante del mismo de menos de aproximadamente el 1,5% (porcentaje peso/peso) en condiciones tensas de almacenamiento. En algunas realizaciones, las formulaciones bG-CSF tienen una concentración de agregados del polipéptido bG-CSF o una variante del mismo de menos de aproximadamente 20 1,5% (porcentaje peso/peso) en condiciones de almacenamiento acelerado.
Además, se pueden utilizar estudios de agitación forzada o estudios de congelación-descongelación para evaluar las propiedades de estabilidad de una formulación. Por ejemplo, un estudio de agitación forzada podría consistir en mezclar una muestra de formulación en un vaso de precipitados de cristal a una velocidad fijada, tal como 60 rpm, utilizando un agitador magnético. El agitado podría producirse durante un periodo de tiempo determinado, tal como 25 dos horas, con el fin de determinar las características de la muestra de formulación. Un ciclo de congelación-descongelación podría consistir en la congelación de una muestra de la formulación durante 1 hora a aproximadamente -75 ºC y descongelando a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora hasta que no se observe hielo.
Además, como se demuestra en los ejemplos posteriormente, las formulaciones de bG-CSF pueden mostrar unas 30 propiedades de desestabilización y/o despegilación deseables del polipéptido bG-CSF o una variante del mismo en condiciones tensas de almacenamiento y en condiciones de almacenamiento acelerado. Como se utiliza en el presente documento el término “despegilación” puede referirse a la estabilidad de la unión de los restos pegilados que se unen a un polipéptido bG-CSF o una variante del mismo, es decir, si tales restos pegilados permanecen unidos al polipéptido a lo largo del tiempo, por ejemplo durante el almacenamiento en una solución acuosa o si 35 tienden a desprenderse, por ejemplo como resultado de hidrólisis de la unión éster.
En algunas realizaciones, las formulaciones acuosas estables de un polipéptido bG-CSF o una variante del mismo puede formulares utilizando citrato como sustancia tampón y arginina como excipiente. En una realización, la formulación acuosa se puede preparar utilizando ácido cítrico monohidrato (Fisher, C/6200/60 o equivalente) como sustancia tampón y L-Arginina (Sigma, A8094 o equivalente) como excipiente. La formulación acuosa se puede 40 preparar añadiendo 1,6 ± 0,1 gramos de ácido cítrico monohidrato y 10,9 ± 0,1 gramos de L-arginina hasta 200 ml de agua de alta calidad. A partir de entonces, se puede ajustar el pH a 6,0 ± 0,1 utilizando ácido clorhídrico y la mezcla se puede diluir hasta 250 ml utilizando agua de alta calidad. La formulación resultante puede comprender 30 mM de citrato, 250 mM arginina, y polipéptido bG-CSF o una variante del mismo a un pH de 6,0.
Las preparaciones acuosas se pueden utilizar para producir liofilizados por liofilización convencional o polvos. Las 45 preparaciones se obtienen de nuevo disolviendo los liofilizados en soluciones acuosas. El término “liofilización”, también conocida como secado por congelación, es una técnica comúnmente empleada para presentar proteínas que sirve para eliminar el agua de la preparación de proteína de interés. La liofilización es un proceso por el que el material que se va a secar primero se congela y luego el hielo o disolvente congelado se elimina por sublimación en un ambiente al vacío. Se puede incluir un excipiente en formulaciones pre-liofilizadas para aumentar la estabilidad 50 durante el proceso de secado por congelación y/o mejorar la estabilidad del producto liofilizado en el almacenamiento. Por ejemplo, véase Pikal, M. Biopharm. 3(9)26-30 (1990) y Arakawa y col. Pharm. Res. 8(3):285-291 (1991).
El secado por pulverización de ingredientes farmacéuticos también es conocido por los expertos en la técnica. Por ejemplo, véase Broadhead, J. y col., "The Spray Drying of Pharmaceuticals," in Drug Dev. Ind. Pharm, 18 (11 & 12), 55 1169-1206 (1992). Además de los productos farmacéuticos de molécula pequeña, se ha secado por pulverización una variedad de materiales biológicos incluyendo: enzimas, sueros, plasma, microorganismos y levaduras. El secado por pulverización es una técnica útil debido a que puede convertir una preparación farmacéutica líquida en un polvo aglomerado o sin polvo, fino en un proceso de una etapa. La técnica básica comprende las cuatro etapas siguientes: a) atomización de la solución de alimentación en un pulverizador; b) contacto pulverizado-aire; c) secado 60
del pulverizado; y d) separación del producto seco del aire de secado. Por ejemplo, las Pat. de EE. UU. Nos 6.235.710 y 6.001.800 describen la preparación de eritropoyetina recombinante por secado por pulverización.
Los procedimientos para el uso de una formulación que contiene un polipéptido bG-CSF o una variante del mismo también están englobados en la presente divulgación. El bG-CSF tiene una variedad de actividades biológicas que incluyen pero no se limitan a la unión a su receptor, producción de dimerización de su receptor, estimulación de la 5 producción de neutrófilos, y estimulación de la proliferación y diferenciación celular. Ejemplos de algunas de las actividades biológicas del factor estimulante de colonias de granulocitos y bG-CSF se describen anteriormente y en las Pat. de EE. UU. Nos 6.676.947; 6.579.525; 6.531.121; 6.521.245; 6.489.293; 6.368.854; 6.316.254; 6.268.336; 6.239.109; 6.165.283; 5.986.047; 5.830.851; 5.043.156; y 5.773.569. Las formulaciones que contienen el polipéptido bG-CSF o una variante del mismo son útiles para tratar o prevenir un amplio intervalo de trastornos. “Prevenir” se 10 refiere a reducir la probabilidad de que el receptor contraiga o desarrolle cualquiera de las afecciones patológicas descritas en el presente documento e incluye la administración profiláctica. El término “prevenir” es particularmente aplicable a un paciente que es susceptible a la afección patológica en particular. “Tratar” se refiere a mediatizar una enfermedad o afección y prevenir, revertir los efectos clínicos de la enfermedad, o mitigar, su posterior progresión o mejorar los síntomas asociados con la enfermedad o afección. 15
La administración de productos bG-CSF da como resultado la formación de glóbulos blancos. Por lo tanto, la administración de una formulación que contiene el polipéptido bG-CSF o una variante del mismo puede ser útil para prevenir la infección en animales que están en riesgo de infección. Una formulación que contiene el polipéptido bG-CSF o una variante del mismo se puede administrar a animales que tienen una infección. Las infecciones que se pueden tratar con una formulación que contiene el polipéptido bG-CSF o una variante del mismo incluyen, pero no 20 se limitan a, mastitis y fiebre del transporte. Una formulación que contiene un polipéptido bG-CSF o una variante del mismo podría administrarse a un animal, por ejemplo, entre dos semanas y un día antes del parto y opcionalmente se podría dar una administración adicional el día del parto o hasta una semana después del parto. En algunas realizaciones, el animal al que se administra una formulación que contiene un polipéptido bG-CSF o una variante del mismo es una vaca, y dar a luz se denomina “parir”. En una realización, se puede administrar una formulación de la 25 invención que contiene el polipéptido bG-CSF o una variante del mismo a vacas periparturientas para la prevención de mastitis.
Una formulación que contiene el polipéptido bG-CSF o una variante del mismo se puede administrar por cualquier vía convencional adecuada para las proteínas o péptidos, incluyendo, pero sin limitarse a, la vía parenteral, por ejemplo, en inyección, sin limitarse a, subcutánea, o intravenosa o cualquier otra forma de inyecciones o infusiones. 30 Las formulaciones que contienen un polipéptido bG-CSF o una variante del mismo se pueden administrar por varias vías que incluyen pero sin limitarse a la oral, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, transdérmica, subcutánea, tópica, sublingual, intravascular, intramamaria, o rectal. Las formulaciones que contienen un polipéptido bG-CSF o una variante del mismo también se pueden administrar por medio de liposomas. Tales vías de administración y formulaciones apropiadas son en general conocidas por los expertos en la técnica. Las formulaciones que contienen 35 un polipéptido bG-CSF o una variante del mismo, solo o en combinación con otros componentes adecuados, se pueden fabricar también en formulaciones en aerosol (es decir, se pueden “nebulizar”) para administrarse por medio de inhalación. Las formulaciones en aerosol pueden colocarse en propulsores presurizados aceptables, tales como diclorofluorometano, propano, nitrógeno, y similares.
Las formulaciones que contienen un polipéptido bG-CSF o una variante del mismo adecuadas para su 40 administración parenteral, tales como, por ejemplo, por vía intraarticular (en las articulaciones), intravenosa, intramuscular, intradérmica, intraperitoneal, y subcutánea, incluyen soluciones inyectables acuosas y no acuosas, estériles isotónicas, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, y solutos de hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor que se pretende, y suspensiones acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes suspensores, solubilizantes, agentes espesantes, estabilizadores, y conservantes. Las 45 formulaciones que contienen un polipéptido bG-CSF o una variante del mismo se pueden presentar en envases sellados de dosis unitaria o multidosis, tales como ampollas y viales. Las formulaciones que contienen un polipéptido bG-CSF o una variante del mismo también se pueden presentar en jeringas, tales como jeringas pre-cargadas.
La administración parenteral y la administración intravenosa son procedimientos de administración posibles de las formulaciones de la presente divulgación. En particular, la vía de administración que ya está en uso para agentes 50 terapéuticos homólogos de aminoácidos naturales (incluyendo pero sin limitarse a los que se utilizan típicamente para EPO, GH, G-CSF, GM-CSF, IFN, interleucinas, anticuerpos, FGF, y/o cualquier otra proteína suministrada farmacéuticamente), junto con formulaciones que se usan actualmente, proporcionan vías posibles de administración y formulaciones que contienen un polipéptido bG-CSF o una variante del mismo.
En algunas realizaciones, las formulaciones contienen un polipéptido bG-CSF o una variante del mismo en una 55 cantidad entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 12 gramos/litro. La dosis administrada a un animal, en el contexto de la presente invención, es suficiente para obtener una respuesta terapéutica beneficiosa en el animal a lo largo del tiempo, u otra actividad apropiada, dependiendo de la aplicación. La dosis se determina por la eficacia del vector en particular, o la formulación, y la actividad, estabilidad o semivida en el suero del polipéptido con el aminoácido no natural empleado y la afección del animal, así como el peso corporal o el área de superficie del 60 animal que se va a tratar. El tamaño de la dosis se determina también por la existencia, naturaleza, y extensión de
cualquier efecto secundario que acompaña la administración de un vector en particular, formulación, o similar en un animal particular.
La dosis administrada a un animal debería ser suficiente para producir una respuesta beneficiosa en el sujeto a lo largo del tiempo. En general, la cantidad farmacéuticamente eficaz total por dosis del polipéptido bG-CSF o una variante del mismo que se administra por vía parenteral está en el intervalo de aproximadamente 0,01 g/kg/día a 5 aproximadamente 100 g/kg, de peso corporal del animal, aunque está sujeta a la discreción terapéutica. De manera alternativa, la cantidad terapéuticamente eficaz por dosis del polipéptido bG-CSF o una variante del mismo que se administra por vía parenteral es aproximadamente de 1 mg a aproximadamente 25 mg, o de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 20 mg. Por ejemplo, la cantidad farmacéuticamente eficaz por dosis puede ser de aproximadamente 14 mg. La frecuencia de dosificación también está sometida a la discreción terapéutica. 10
La cantidad farmacéuticamente eficaz del polipéptido bG-CSF o una variante del mismo se puede administrar a los animales como una dosis única o como parte de una programación multidosis. Por ejemplo, el polipéptido bG-CSF o una variante del mismo se puede administrar como una programación multidosis en el que la programación es al menos un régimen de dos dosis. En una realización, la programación multidosis es un régimen de dos dosis.
En una realización, la programación multidosis comprende una primera dosis que se administra a un animal 15 aproximadamente 1 día a aproximadamente 14 días antes de que el animal tenga el parto y la segunda dosis se administra al animal aproximadamente 4 días antes a aproximadamente 7 días después del parto del animal. En otra realización, la programación multidosis comprende una primera dosis que se administra a un animal aproximadamente 7 días antes de que el animal tenga el parto y la segunda dosis se administra al animal el día que el animal pare. 20
Se contemplan también las siguientes realizaciones:
1. Una formulación acuosa estable que comprende un polipéptido bG-CSF o una variante del mismo, una sustancia tampón, y un excipiente, en que dicha formulación está sustancialmente libre de monolaurato de sorbitán polioxietilenado (20).
2. La formulación de la cláusula 1 en la que el polipéptido bG-CSF o una variante del mismo está unido a un 25 engarce, un polímero, o una molécula biológicamente activa.
3. La formulación de la cláusula 1 o la cláusula 2 en la que el polipéptido bG-CSF o una variante del mismo está unido a un polímero hidrosoluble.
4. La formulación de la cláusula 3 en que el polímero hidrosoluble comprende un resto de poli(etilenglicol).
5. La formulación de la cláusula 3 o la cláusula 4 en que el polímero hidrosoluble tiene un peso molecular de 30 entre aproximadamente 0,1 kDa y aproximadamente 100 kDa.
6. La formulación de una cualquiera de las cláusulas 3 a 5 en que el polímero hidrosoluble tiene un peso molecular de entre aproximadamente 0,1 kDa y aproximadamente 50 kDa.
7. La formulación de una cualquiera de las cláusulas 3 a 6 en la que el polímero hidrosoluble tiene un peso molecular de aproximadamente 20 kDa. 35
8. La formulación de una cualquiera de las cláusulas 1 a 7 en la que el polipéptido bG-CSF o una variante del mismo es bG-CSFT133pAF-20K PEG.
9. La formulación de una cualquiera de las cláusulas 1 a 8 en la que el polipéptido bG-CSF o una variante del mismo está presente en una cantidad de entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 12 gramos/litro.
10. La formulación de una cualquiera de las cláusulas 1 a 9 en la que el polipéptido bG-CSF o una variante del 40 mismo está presente en una cantidad de aproximadamente 5 gramos/litro.
11. La formulación de una cualquiera de las cláusulas 1 a 10 en la que la sustancia tampón es citrato, histidina, maleato, succinato, fosfato, o una combinación de los mismos.
12. La formulación de una cualquiera de las cláusulas 1 a 11 en la que la sustancia tampón es citrato o succinato. 45
13. La formulación de una cualquiera de las cláusulas 1 a 12 en la que la sustancia tampón es citrato.
14. La formulación de una cualquiera de las cláusulas 1 a 12 en la que la sustancia tampón es succinato.
15. La formulación de una cualquiera de las cláusulas 1 a 14 en la que la sustancia tampón tiene una molaridad de entre aproximadamente 10 mM y aproximadamente 50 mM.
16. La formulación de una cualquiera de las cláusulas 1 a 15 en la que la sustancia tampón tiene una molaridad de aproximadamente 30 mM.
17. La formulación de una cualquiera de las cláusulas 1 a 16 en la que el excipiente es cloruro sódico, trehalosa, sorbitol, arginina, o una combinación de los mismos.
18. La formulación de una cualquiera de las cláusulas 1 a 17 en la que el excipiente es arginina. 5
19. La formulación de la cláusula 18 en la que la arginina tiene una molaridad de entre aproximadamente 100 mM a aproximadamente 500 mM.
20. La formulación de la cláusula 18 o la cláusula 19 en la que la arginina tiene una molaridad de aproximadamente 200 mM a aproximadamente 300 mM.
21. La formulación de una cualquiera de las cláusulas 18 a 20 en la que la arginina tiene una molaridad de 10 aproximadamente 250 mM.
22. La formulación de una cualquiera de las cláusulas 1 a 21 en que la formulación tiene un pH de entre aproximadamente 5,7 a aproximadamente 6,6.
23. La formulación de una cualquiera de las cláusulas 1 a 22 en que la formulación tiene un pH de entre aproximadamente 6,0 a aproximadamente 6,3. 15
24. La formulación de una cualquiera de las cláusulas 1 a 23 en que la formulación tiene una concentración de agregados media del polipéptido bG-CSF o una variante del mismo de menos de aproximadamente el 2,1% p/p% tras un periodo de incubación de 5 días en condiciones tensas de almacenamiento.
25. La formulación de una cualquiera de las cláusulas 1 a 24 en que la formulación tienen una concentración de agregados media de polipéptido bG-CSF o una variante del mismo de menos de aproximadamente 1,5% p/p% 20 tras un periodo de un día de incubación en condiciones de almacenamiento acelerado.
26. La formulación de una cualquiera de las cláusulas 1 a 25 que incluye opcionalmente uno o más de otros agentes terapéuticos.
27. Un liofilizado o polvo de la formulación de una cualquiera de las cláusulas 1 a 26.
28. Una solución acuosa producida por disolución del liofilizado o polvo de la cláusula 27 en agua. 25
29. Un proceso para preparar la formulación de una cualquiera de las cláusulas 1 a 26 que comprende la formación de una solución acuosa estable que comprende un polipéptido bG-CSF o una variante del mismo, una sustancia tampón, y un excipiente, en el que dicha formulación está sustancialmente libre de monolaurato de sorbitán polioxietilenado (20).
30. Un procedimiento de tratamiento de un animal que tiene un trastorno modulado por el bG-CSF que 30 comprende la administración a dicho animal de una cantidad terapéuticamente eficaz de la formulación de una cualquiera de las cláusulas 1 a 26.
31. El procedimiento de la cláusula 30 en que dicho trastorno es una infección.
32. El procedimiento de la cláusula 31 en el que dicha infección es una mastitis y en el que dicho animal es una vaca periparturienta. 35
33. Una formulación acuosa estable que comprende un polipéptido bG-CSF o una variante del mismo, un tampón citrato o succinato, arginina, y opcionalmente un contraión para la arginina.
34. La formulación de la cláusula 33 en que la formulación está libre sustancialmente de un tensioactivo polisorbato.
35. La formulación de la cláusula 33 o la cláusula 34 en la que el polipéptido bG-CSF o una variante del mismo 40 está unido a un engarce, un polímero, o una molécula biológicamente activa.
36. La formulación de una cualquiera de las cláusulas 33 a 35 en la que el polipéptido bG-CSF o una variante del mismo está unido a un polímero hidrosoluble.
37. La formulación de la cláusula 36 en la que el polímero hidrosoluble comprende un resto poli(etilenglicol).
38. La formulación de la cláusula 36 o la cláusula 37 en la que el polímero hidrosoluble tiene un peso molecular 45 de entre aproximadamente 0,1 kDa y aproximadamente 100 kDa.
39. La formulación de una cualquiera de las cláusulas 36 a 38 en la que el polímero hidrosoluble tiene un peso
molecular de entre aproximadamente 0,1 kDa y aproximadamente 50 kDa.
40. La formulación de una cualquiera de las cláusulas 36 a 39 en la que el polímero hidrosoluble tiene un peso molecular de aproximadamente 20 kDa.
41. La formulación de una cualquiera de las cláusulas 34 a 40 en la que dicho tensioactivo polisorbato es un derivado polioxietilenado de monolaurato sódico. 5
42. La formulación de una cualquiera de las cláusulas 34 a 41 en la que dicho tensioactivo polisorbato es monolaurato de sorbitán polioxietilenado (20).
43. La formulación de una cualquiera de las cláusulas 33 a 42 en la que el polipéptido bG-CSF o una variante del mismo es bG-CSFT133pAF-20K PEG.
44. La formulación de la cláusula 43 en la que el bG-CSFT133pAF-20K PEG está presente en una cantidad de 10 entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 12 gramos/litro, el tampón citrato tiene una molaridad de aproximadamente 30 mM, la arginina tiene una molaridad de aproximadamente 250 mM, y en que la formulación tiene un valor del pH de aproximadamente 6,0.
45. La formulación de la cláusula 43 o la cláusula 44 en que la formulación tiene una concentración media de agregados de bG-CSFT133pAF-20K PEG de menos de aproximadamente el 1,6% p/p% tras un periodo de 15 incubación de 28 días a 25 ºC.
46. La formulación de una cualquiera de las cláusulas 43 a 45 en que la formulación tiene una concentración media de agregados de bG-CSFT133pAF-20K PEG de menos de aproximadamente 2,8% p/p% tras un periodo de incubación de 3 días a 40 ºC.
47. La formulación de una cualquiera de las cláusulas 43 a 46 en que la formulación tiene una concentración 20 media de agregados de bG-CSFT133pAF-20K PEG de aproximadamente el 1,6% p/p% o menos después de un estudio con agitación forzada.
48. La formulación de una cualquiera de las cláusulas 43 a 47 en que la formulación tiene una concentración media de agregados de bG-CSFT133pAF-20K PEG de menos de aproximadamente 1,6% p/p% después de cinco ciclos de congelación-descongelación. 25
49. La formulación de una cualquiera de las cláusulas 33 a 48 en la que el contraión para la arginina es cloruro o sulfato.
50. La formulación de una cualquiera de las cláusulas 33 a 49 que incluye opcionalmente uno o más de otros ingredientes terapéuticos.
51. Un liofilizado o polvo de la formulación de una cualquiera de las cláusulas 33 a 50. 30
52. Una solución acuosa producida por disolución del liofilizado o el polvo de la cláusula 51 en agua.
53. Un proceso para preparar la formulación de una cualquiera de las cláusulas 33 a 50 que comprende la formación de una solución acuosa estable que comprende el polipéptido bG-CSF o una variante del mismo, un tampón citrato, arginina, y opcionalmente un contraión para la arginina.
54. El proceso de la cláusula 53 en el que la formulación está sustancialmente libre de un tensioactivo 35 polisorbato.
55. El proceso de la cláusula 53 o la cláusula 54 en el que el polipéptido bG-CSF o una variante del mismo es bG-CSFT133pAF-20K PEG.
56. Un procedimiento de tratamiento de un animal que tiene un trastorno modulado por bG-CSF que comprende la administración a dicho animal de una cantidad terapéuticamente eficaz de la formulación de una cualquiera de 40 las cláusulas 33 a 50.
57. El procedimiento de la cláusula 56 en el que dicho trastorno es una infección.
58. El procedimiento de la cláusula 57 en el que dicha infección es una mastitis y en el que dicho animal es una vaca periparturienta.
59. Una formulación acuosa estable que consiste esencialmente en un polipéptido bG-CSF o una variante del 45 mismo, un tampón citrato o succinato, arginina, y opcionalmente un contraión para la arginina.
60. La formulación de la cláusula 59 en que la formulación está sustancialmente libre de tensioactivo.
61. La formulación de la cláusula 59 o la cláusula 60 en que el polipéptido bG-CSF o la variante del mismo está
unido a un engarce, un polímero, o una molécula biológicamente activa.
62. La formulación de una cualquiera de las cláusulas 59 a 61 en la que el polipéptido bG-CSF o la variante del mismo está unido a un polímero hidrosoluble.
63. La formulación de la cláusula 62 en la que el polímero hidrosoluble comprende un resto poli(etilenglicol).
64. La formulación de la cláusula 62 o la cláusula 63 en la que el polímero hidrosoluble tiene un peso molecular 5 de entre aproximadamente 0,1 kDa y aproximadamente 100 kDa.
65. La formulación de una cualquiera de las cláusulas 62 a 64 en la que el polímero hidrosoluble tiene un peso molecular de entre aproximadamente 0,1 kDa y aproximadamente 50 kDa.
66. La formulación de una cualquiera de las cláusulas 62 a 65 en la que el polímero hidrosoluble tiene un peso molecular de aproximadamente 20 kDa. 10
67. La formulación de una cualquiera de las cláusulas 60 a 66 en la que dicho tensioactivo es un tensioactivo polisorbato.
68. La formulación de una cualquiera de las cláusulas 60 a 67 en la que dicho surfactante es un derivado polioxietilenado del monolaurato sódico.
69. La formulación de una cualquiera de las cláusulas 60 a 68 en la que dicho tensioactivo es monolaurato de 15 sorbitán polioxietilenado (20).
70. La formulación de una cualquiera de las cláusulas 59 a 69 en la que el polipéptido bG-CSF o una variante del mismo es bG-CSFT133pAF-20K PEG.
71. La formulación de la cláusula 70 en la que el bG-CSFT133pAF-20K PEG está presente en una cantidad de entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 12 gramos/litro, el tampón citrato tiene una molaridad de 20 aproximadamente 30 mM, la arginina tiene una molaridad de aproximadamente 250 mM, y en que la formulación tiene un valor del pH de aproximadamente 6,0.
72. La formulación de la cláusula 70 o la cláusula 71 en que la formulación tiene una concentración media de agregados de bG-CSFT133pAF-20K PEG de menos de aproximadamente el 1,6% p/p% tras un periodo de incubación de 28 días a 25 ºC. 25
73. La formulación de una cualquiera de las cláusulas 70 a 72 en que la formulación tiene una concentración media de agregados de bG-CSFT133pAF-20K PEG de menos de aproximadamente el 2,8% p/p% tras un periodo de incubación de 3 días a 40 ºC.
74. La formulación de una cualquiera de las cláusulas 70 a 73 en que la formulación tiene una concentración media de agregados de bG-CSFT133pAF-20K PEG de aproximadamente el 1,6% o menos tras un estudio de 30 agitación forzada.
75. La formulación de una cualquiera de las cláusulas 70 a 74 en que la formulación tiene una concentración media de agregados de bG-CSFT133pAF-20K PEG de menos de aproximadamente el 1,6% tras cinco ciclos de congelación-descongelación.
76. La formulación de una cualquiera de las cláusulas 59 a 75 en la que el contraión para la arginina es cloruro o 35 sulfato.
77. La formulación de una cualquiera de las cláusulas 59 a 76 que incluye opcionalmente uno o más de otros ingredientes terapéuticos.
78. Un liofilizado o polvo de la formulación de una cualquiera de las cláusulas 59 a 77.
79. Una solución acuosa producida por disolución del liofilizado o polvo de la cláusula 78 en agua. 40
80. Un proceso para preparar la formulación de una cualquiera de las cláusulas 59 a 77 que comprende la formación de una solución acuosa estable que consiste esencialmente en un polipéptido bG-CSF o una variante del mismo, un tampón citrato, arginina, y opcionalmente un contraión para la arginina.
81. El proceso de la cláusula 80 en el que la formulación está sustancialmente libre de un tensioactivo.
82. El proceso de la cláusula 80 o la cláusula 81 en el que el polipéptido bG-CSF o una variante del mismo es 45 bG-CSFT133pAF-20K PEG.
83. Un procedimiento de tratamiento de un animal que tiene un trastorno modulado por bG-CSF que comprende la administración a dicho animal de una cantidad terapéuticamente eficaz de la formulación de una cualquiera de
las cláusulas 59 a 77.
84. El procedimiento de la cláusula 83 en el que dicho trastorno es una infección.
85. El procedimiento de la cláusula 84 en el que dicha infección es una mastitis y en el que dicho animal es una vaca periparturienta.
86. Una formulación acuosa estable que consiste esencialmente en bG-CSFT133pAF-20K PEG, un tampón 5 citrato en que la que el tampón citrato tiene una molaridad de aproximadamente 30 mM, arginina en la que la arginina tiene una molaridad de aproximadamente 250 mM, y opcionalmente un contraión para la arginina.
Ejemplo 1
Estudio de selección del tampón y el excipiente
Las formulaciones de bG-CSFT133-20K PEG sin monolaurato de sorbitán polioxietilenado (20) de fondo se pueden 10 explorar para evaluar la estabilidad del producto utilizando múltiples tampones y excipientes (cloruro sódico, trehalosa, y arginina). El pH diana para todos los tampones de diálisis es un pH de 6,0. Para la comparación, se puede preparar una formulación que contenga 10 mM de fosfato, 180 mM de manitol, y 60 mM de trehalosa a un pH de 6,0. Las formulaciones se pueden evaluar en cuanto a los efectos sobre la agregación de las proteínas y la despegilación en presencia y ausencia de oxígeno. 15
Las muestras se pueden preparar dializando 1ml de bG-CSFT133-20K PEG a 2-8 ºC en cada formulación. La concentración de proteínas de las muestras dializadas se puede determinar antes de normalizar la concentración de proteínas a 5 mg/ml. Tras la diálisis y normalización de la concentración, se pueden cargar 3x1 ml del grupo post-dializado y diluido en viales de cristal de 5 ml. Un grupo de muestras se puede ensayar para proporcionar las condiciones iniciales. Un segundo grupo se puede almacenar a 25 ºC/60% HR durante 5 días antes del ensayo. El 20 tercer grupo de muestras se puede desgasear en la cámara de liofilización, cerrarse bajo una atmósfera inerte (nitrógeno), y luego almacenarlo a 25 ºC/60% RH durante 5 días antes del ensayo. Si el nivel de agregación que se mide por SEC tras 5 días es 2,0%, tanto las muestras desgaseadas como las no desgaseadas se pueden incubar a 40 ºC durante un día.
Tras cinco días de incubación, se puede medir la concentración proteica de cada muestra. La Tabla 1 muestra las 25 concentraciones de proteínas.
Tabla 1. Concentraciones de proteínas en el estudio de selección del tampón y el excipiente
- Muestra Nº
- Descripción de la muestra Tras 5 días a 2-8°C Concentración (mg/ml) Tras 5 días a 25°C Concentración (mg/ml) NO-DESGAS. Tras 5 días a 25°C Concentración (mg/ml) DESGAS.
- 1
- 10 mM Citrato, 0,1 M Arginina 5,75 5,29 5,93
- 2
- 10 mM Citrato, 0,15 M NaCl 6,35 6,71 5,45
- 3
- 10 mM Citrato, 0,3 M Trehalosa 5,71 5,78 5,79
- 4
- 10 mM Histidina, 0,15 M NaCl 5,39 5,19 5,42
- 5
- 10 mM Histidina, 0,3 M Trehalosa 5,30 5,08 5,34
- 6
- 10 mM Histidina, 0,1 M Arginina 5,56 5,06 5,27
- 7
- 10 mM Maleato, 0,15 M NaCl 5,50 5,40 5,73
- 8
- 10mM Maleato, 0,3 M Trehalosa 4,41 4,01 4,13
- 9
- 10 mM Maleato, 0,1 M Arginina 5,69 5,41 5,39
- 10
- 10 mM Succinato, 0,15 M NaCl 5,94 5,88 5,83
- 11
- 10 mM Succinato, 0,3 M Trehalosa 5,57 5,79 5,66
- 12
- 10mM Succinato, 0,1 M Arginina 4,96 4,92 4,78
- 13
- 10 mM fosfato, 0,15 M NaCl 5,20 5,18 5,03
- 14
- 10 mM fosfato, 0,3 M Trehalosa 5,13 5,30 5,24
- 15
- 10 mM fosfato, 0,1 M Arginina 5,22 5,04 5,12
- 16
- 10mM fosfato 180mM Manitol, 60mM Trehalosa 5,28 5,22 5,21
La Tabla 2 muestra los resultados del pH de cada muestra.
Tabla 2. Resultados del pH en el estudio de selección del tampón y el excipiente
- Condiciones del tampón
- pH del Tampón de Diálisis pH Tras la Diálisis pH a los 5 días a 2-8 ºC pH a los 5 días a 25 ºC pH a los 5 días a 25 ºC Desgaseado
- 10 mM Citrato, 0,1 M Arginina
- 6,49 6,44 6,48 6,57 6,53
- 10 mM Citrato, 0,15 M NaCl
- 6,51 6,47 6,52 6,55 6,61
- 10 mM Citrato, 0,3 M Trehalosa
- 6,11 6,07 6,10 6,16 6,18
- 10 mM Histidina, 0,15 M NaCl
- 5,86 5,85 5,91 5,91 5,95
- 10 mM Histidina, 0,3 M Trehalosa
- 5,78 5,81 5,92 5,96 5,95
- 10 mM Histidina, 0,1 M Arginina
- 6,22 6,23 6,30 6,32 6,29
- 10 mM Maleato, 0,15 M NaCl
- 6,22 6,22 6,28 6,32 6,29
- 10 mM Maleato, 0,3 M Trehalosa
- 6,06 6,03 6,11 6,13 6,12
- 10 mM Maleato, 0,1 M Arginina
- 6,24 6,23 6,34 6,34 6,32
- 10 mM Succinato, 0,15 M NaCl
- 6,14 6,13 6,19 6,26 6,31
- 10 mM Succinato, 0,3 M Trehalosa
- 6,09 6,07 6,13 6,13 6,16
- 10 mM Succinato, 0,1 M Arginina
- 6,14 6,14 6,30 6,34 6,34
- 10 mM Fosfato, 0,15 M NaCl
- 6,29 6,26 6,30 6,33 6,37
- 10 mM Fosfato, 0,3 M Trehalosa
- 5,97 5,98 6,03 6,10 6,13
- 10 mM Fosfato, 0,1 M Arginina
- 6,40 6,38 6,41 6,47 6,47
- 10 mM Fosfato, 180 mM Manitol, 60 mM Trehalosa
- 6,09 6,04 6,14 6,11 6,12
La agregación proteica y los niveles de despegilación de cada formulación se pueden analizar por SEC. La Tabla 3 muestra los resultados de la SEC e indica que la agregación y los niveles de despegilación eran similares en todas las muestras.
Claims (6)
- REIVINDICACIONES1. Una formulación acuosa estable que comprende bG-CSF-T133pKF-20K PEG, un tampón citrato o succinato, arginina, y opcionalmente un contraión para la arginina, y en la que dicha formulación contiene menos del 0,033% de un tensioactivo polisorbato. 5
- 2. La formulación de la reivindicación 1 en la que el bG-CSF-T133 pKF -20K PEG está presente en una cantidad de entre 0,5 y 12 gramos/litro, el tampón es citrato y dicho tampón de citrato tiene una molaridad de aproximadamente 30 mM, la arginina tiene una molaridad de aproximadamente 250 mM, y en la que la formulación tiene un valor del pH de aproximadamente 6,0.
- 3. Una formulación acuosa estable que consiste esencialmente en bG-CSF-T133 pKF -20K PEG, un tampón citrato 10 o succinato, arginina, y opcionalmente un contraión para arginina.
- 4. La formulación de la reivindicación 3 en la que el bG-CSF-T133 pKF -20K PEG está presente en una cantidad de entre 0,5 y 12 gramos/litro, el tampón es citrato y dicho tampón de citrato tiene una molaridad de aproximadamente 30 mM, la arginina tiene una molaridad de aproximadamente 250 mM, y en la que la formulación tiene un valor del pH de 6,0. 15
- 5. Una formulación acuosa estable que consiste esencialmente en bG-CSF-T133 pKF -20K PEG, un tampón citrato en la que el tampón citrato tiene una molaridad de aproximadamente 30 mM, arginina en la que la arginina tiene una molaridad de aproximadamente 250 mM, y opcionalmente un contraión para la arginina.
- 6. Una formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en el tratamiento o prevención de mastitis en una vaca periparturienta. 20
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US38562910P | 2010-09-23 | 2010-09-23 | |
| US385629P | 2010-09-23 | ||
| PCT/US2011/052692 WO2012040421A1 (en) | 2010-09-23 | 2011-09-22 | Formulations for bovine granulocyte colony stimulating factor and variants thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2540862T3 true ES2540862T3 (es) | 2015-07-14 |
Family
ID=44721111
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES11764063.1T Active ES2540862T3 (es) | 2010-09-23 | 2011-09-22 | Formulaciones para el factor estimulante de colonias de granulocitos bovino y sus variantes |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US11273202B2 (es) |
| EP (1) | EP2618830B1 (es) |
| JP (1) | JP5798628B2 (es) |
| KR (2) | KR101563852B1 (es) |
| CN (1) | CN103096916B (es) |
| AR (1) | AR083006A1 (es) |
| AU (1) | AU2011305386B2 (es) |
| BR (1) | BR112013005697B1 (es) |
| CA (1) | CA2812704C (es) |
| CL (1) | CL2013000771A1 (es) |
| CO (1) | CO6690780A2 (es) |
| CR (1) | CR20130067A (es) |
| DK (1) | DK2618830T3 (es) |
| EA (1) | EA026073B1 (es) |
| ES (1) | ES2540862T3 (es) |
| HR (1) | HRP20150476T1 (es) |
| IL (1) | IL224848A (es) |
| MA (1) | MA34585B1 (es) |
| ME (1) | ME02103B (es) |
| MX (1) | MX342624B (es) |
| MY (1) | MY161665A (es) |
| NZ (1) | NZ608164A (es) |
| PE (1) | PE20131339A1 (es) |
| PH (1) | PH12013500538A1 (es) |
| PL (1) | PL2618830T3 (es) |
| PT (1) | PT2618830E (es) |
| RS (1) | RS53962B1 (es) |
| SG (1) | SG188287A1 (es) |
| SI (1) | SI2618830T1 (es) |
| TW (1) | TWI480288B (es) |
| UA (1) | UA110799C2 (es) |
| WO (1) | WO2012040421A1 (es) |
| ZA (1) | ZA201301208B (es) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI480288B (zh) * | 2010-09-23 | 2015-04-11 | Lilly Co Eli | 牛顆粒細胞群落刺激因子及其變體之調配物 |
| WO2019075053A1 (en) * | 2017-10-11 | 2019-04-18 | Elanco Us Inc. | PORCINE G-CSF VARIANTS AND USES THEREOF |
Family Cites Families (318)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2489293A (en) | 1946-07-16 | 1949-11-29 | Fires Corp | Fire detecting cable |
| US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
| US4263428A (en) | 1978-03-24 | 1981-04-21 | The Regents Of The University Of California | Bis-anthracycline nucleic acid function inhibitors and improved method for administering the same |
| US4289872A (en) | 1979-04-06 | 1981-09-15 | Allied Corporation | Macromolecular highly branched homogeneous compound based on lysine units |
| ZA811368B (en) | 1980-03-24 | 1982-04-28 | Genentech Inc | Bacterial polypedtide expression employing tryptophan promoter-operator |
| EP0052322B1 (de) | 1980-11-10 | 1985-03-27 | Gersonde, Klaus, Prof. Dr. | Verfahren zur Herstellung von Lipid-Vesikeln durch Ultraschallbehandlung, Anwendung des Verfahrens und Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens |
| IE52535B1 (en) | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
| FR2504010B1 (fr) | 1981-04-15 | 1985-10-25 | Sanofi Sa | Medicaments anticancereux contenant la chaine a de la ricine associee a un anticorps antimelanome et procede pour leur preparation |
| US4551433A (en) | 1981-05-18 | 1985-11-05 | Genentech, Inc. | Microbial hybrid promoters |
| JPS57206622A (en) | 1981-06-10 | 1982-12-18 | Ajinomoto Co Inc | Blood substitute |
| US4485045A (en) | 1981-07-06 | 1984-11-27 | Research Corporation | Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes |
| NZ201705A (en) | 1981-08-31 | 1986-03-14 | Genentech Inc | Recombinant dna method for production of hepatitis b surface antigen in yeast |
| US4401666A (en) | 1982-02-01 | 1983-08-30 | Olin Corporation | Use of metallic salts of pyridine-2-thione-N-oxide to treat or prevent bovine mastitis |
| DE3374837D1 (en) | 1982-02-17 | 1988-01-21 | Ciba Geigy Ag | Lipids in the aqueous phase |
| US4671958A (en) | 1982-03-09 | 1987-06-09 | Cytogen Corporation | Antibody conjugates for the delivery of compounds to target sites |
| DE3218121A1 (de) | 1982-05-14 | 1983-11-17 | Leskovar, Peter, Dr.-Ing., 8000 München | Arzneimittel zur tumorbehandlung |
| EP0102324A3 (de) | 1982-07-29 | 1984-11-07 | Ciba-Geigy Ag | Lipide und Tenside in wässriger Phase |
| US4511503A (en) | 1982-12-22 | 1985-04-16 | Genentech, Inc. | Purification and activity assurance of precipitated heterologous proteins |
| US4512922A (en) | 1982-12-22 | 1985-04-23 | Genentech, Inc. | Purification and activity assurance of precipitated heterologous proteins |
| US4511502A (en) | 1982-12-22 | 1985-04-16 | Genentech, Inc. | Purification and activity assurance of precipitated heterologous proteins |
| US4820352A (en) | 1983-01-10 | 1989-04-11 | Bausch & Lomb Incorporated | Cleaning and conditioning solutions for contact lenses and methods of use |
| CA1341302C (en) | 1983-02-22 | 2001-10-09 | Rae Lyn Burke | Yeast expression systems with vectors having gapdh or pyk promoters and synthesis of foreign protein |
| US4876197A (en) | 1983-02-22 | 1989-10-24 | Chiron Corporation | Eukaryotic regulatable transcription |
| US5089398A (en) | 1983-02-22 | 1992-02-18 | Chiron Corporation | Enhanced yeast transcription employing hybrid GAPDH promoter region constructs |
| JPS59166086A (ja) | 1983-03-09 | 1984-09-19 | Teruhiko Beppu | 新規な発現型プラスミドとそれらを用いて仔牛プロキモシン遺伝子を大腸菌内で発現させる方法 |
| US4755465A (en) | 1983-04-25 | 1988-07-05 | Genentech, Inc. | Secretion of correctly processed human growth hormone in E. coli and Pseudomonas |
| US4859600A (en) | 1983-04-25 | 1989-08-22 | Genentech, Inc. | Recombinant procaryotic cell containing correctly processed human growth hormone |
| IE58011B1 (en) | 1983-05-27 | 1993-06-16 | Texas A & M Univ Sys | Method for producing a recombinant baculovirus expression vector |
| US4544545A (en) | 1983-06-20 | 1985-10-01 | Trustees University Of Massachusetts | Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting |
| JPS607934A (ja) | 1983-06-29 | 1985-01-16 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | リポソ−ムの製造方法 |
| HUT35524A (en) | 1983-08-02 | 1985-07-29 | Hoechst Ag | Process for preparing pharmaceutical compositions containing regulatory /regulative/ peptides providing for the retarded release of the active substance |
| US4689406A (en) | 1983-08-10 | 1987-08-25 | Amgen | Enhancement of microbial expression of polypeptides |
| DE3483949D1 (de) | 1983-09-26 | 1991-02-21 | Udo Dr Med Ehrenfeld | Mittel und erzeugnis fuer die diagnose und therapie von tumoren sowie zur behandlung von schwaechen der zelligen und humoralen immunabwehr. |
| EP0143949B1 (en) | 1983-11-01 | 1988-10-12 | TERUMO KABUSHIKI KAISHA trading as TERUMO CORPORATION | Pharmaceutical composition containing urokinase |
| ZA848495B (en) | 1984-01-31 | 1985-09-25 | Idaho Res Found | Production of polypeptides in insect cells |
| EP0154316B1 (en) | 1984-03-06 | 1989-09-13 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Chemically modified lymphokine and production thereof |
| US5718893A (en) | 1984-04-15 | 1998-02-17 | Foster; Preston F. | Use of G-CSF to reduce acute rejection |
| US4880734A (en) | 1984-05-11 | 1989-11-14 | Chiron Corporation | Eukaryotic regulatable transcription |
| DE3587759T2 (de) | 1984-05-11 | 1994-07-07 | Chiron Corp., Emeryville, Calif. | Erhöhte Hefetranskription unter Verwendung einer Hybridkonstruktion der Promotorregion. |
| US4542225A (en) | 1984-08-29 | 1985-09-17 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Acid-cleavable compound |
| US4738921A (en) | 1984-09-27 | 1988-04-19 | Eli Lilly And Company | Derivative of the tryptophan operon for expression of fused gene products |
| US4659839A (en) | 1984-10-10 | 1987-04-21 | Mallinckrodt, Inc. | Coupling agents for radiolabeled antibody fragments |
| US4837148A (en) | 1984-10-30 | 1989-06-06 | Phillips Petroleum Company | Autonomous replication sequences for yeast strains of the genus pichia |
| US4968618A (en) | 1984-11-16 | 1990-11-06 | University Of Florida | Composition and method for promoting growth of granulocytes |
| GB8430252D0 (en) | 1984-11-30 | 1985-01-09 | Beecham Group Plc | Compounds |
| EP0188256B1 (en) | 1985-01-14 | 1991-08-21 | NeoRx | Metal radionuclide labeled proteins for diagnosis and therapy |
| EP0215126B1 (en) | 1985-02-08 | 1991-07-31 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Human granulocyte colony stimulating factor |
| JPH0615477B2 (ja) | 1985-02-08 | 1994-03-02 | 中外製薬株式会社 | 感染防禦剤 |
| DE3675588D1 (de) | 1985-06-19 | 1990-12-20 | Ajinomoto Kk | Haemoglobin, das an ein poly(alkenylenoxid) gebunden ist. |
| DE3676670D1 (de) | 1985-06-26 | 1991-02-07 | Cetus Corp | Solubilisierung von proteinen fuer pharmazeutische zusammensetzungen mittels polymerkonjugierung. |
| US6004548A (en) | 1985-08-23 | 1999-12-21 | Amgen, Inc. | Analogs of pluripotent granulocyte colony-stimulating factor |
| JPS63500636A (ja) | 1985-08-23 | 1988-03-10 | 麒麟麦酒株式会社 | 多分化能性顆粒球コロニー刺激因子をコードするｄｎａ |
| US4810643A (en) | 1985-08-23 | 1989-03-07 | Kirin- Amgen Inc. | Production of pluripotent granulocyte colony-stimulating factor |
| JPS63502795A (ja) | 1985-10-03 | 1988-10-20 | バイオジェン インコーポレイテッド | 顆粒球‐マクロファージコロニー刺激因子‐様ポリペプチド、ｄｎａ配列、組換えｄｎａ分子並びに微生物細胞中でヒト顆粒球−マクロファ−ジコロニ−刺激因子−様ポリペプチドを高収量で生産する方法 |
| US4680338A (en) | 1985-10-17 | 1987-07-14 | Immunomedics, Inc. | Bifunctional linker |
| AU6543286A (en) | 1985-10-25 | 1987-05-19 | Zymogenetics Inc. | Method of using bar1 for secreting foreign proteins |
| NZ218336A (en) | 1985-12-09 | 1991-08-27 | Kirin Amgen Inc | Monoclonal antibodies to human pluripotent granulocyte colony stimulating factor (hpg-csf) |
| US4699784A (en) | 1986-02-25 | 1987-10-13 | Center For Molecular Medicine & Immunology | Tumoricidal methotrexate-antibody conjugate |
| GB8610600D0 (en) | 1986-04-30 | 1986-06-04 | Novo Industri As | Transformation of trichoderma |
| JPH0618781B2 (ja) | 1986-10-18 | 1994-03-16 | 中外製薬株式会社 | 感染症治療剤 |
| JPS63123383A (ja) | 1986-11-11 | 1988-05-27 | Mitsubishi Kasei Corp | ハイブリツドプロモ−タ−、発現調節ｄｎａ配列および発現ベクタ− |
| US5714581A (en) | 1986-12-23 | 1998-02-03 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Polypeptide derivatives of human granulocyte colony stimulating factor |
| US5186933A (en) | 1986-12-30 | 1993-02-16 | Baylor College Of Medicine | Synthesis and immunogenicity of rotavirus genes using a baculovirus expression system |
| WO1988007082A1 (en) | 1987-03-16 | 1988-09-22 | American Biogenetic Sciences, Inc. | Recombinant baculovirus occlusion bodies in vaccines and biological insecticides |
| EP0284044B1 (en) | 1987-03-23 | 1994-03-23 | Zymogenetics, Inc. | High level expression in yeast |
| US5229490A (en) | 1987-05-06 | 1993-07-20 | The Rockefeller University | Multiple antigen peptide system |
| WO1989001037A1 (en) | 1987-07-24 | 1989-02-09 | Cetus Corporation | Production of ricin toxins in a baculovirus-insect cell expression system |
| AU2251488A (en) | 1987-07-24 | 1989-03-01 | Cetus Corporation | Production of biologically active forms of csf using a baculovirus (acnpv)-insect cell expression system |
| US5080891A (en) | 1987-08-03 | 1992-01-14 | Ddi Pharmaceuticals, Inc. | Conjugates of superoxide dismutase coupled to high molecular weight polyalkylene glycols |
| US4929555A (en) | 1987-10-19 | 1990-05-29 | Phillips Petroleum Company | Pichia transformation |
| US4904584A (en) | 1987-12-23 | 1990-02-27 | Genetics Institute, Inc. | Site-specific homogeneous modification of polypeptides |
| CA1340772C (en) | 1987-12-30 | 1999-09-28 | Patricia Tekamp-Olson | Expression and secretion of heterologous protiens in yeast employing truncated alpha-factor leader sequences |
| US4847325A (en) | 1988-01-20 | 1989-07-11 | Cetus Corporation | Conjugation of polymer to colony stimulating factor-1 |
| US5674706A (en) | 1988-05-06 | 1997-10-07 | Chiron Corporation | High level expression of proteins in yeast |
| CA1324969C (en) | 1988-05-06 | 1993-12-07 | Jeffrey R. Shuster | High level expression of proteins in yeast |
| JP2796388B2 (ja) | 1988-05-13 | 1998-09-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | Ｇ−ｃｓｆの精製方法 |
| FR2631974B1 (fr) | 1988-05-31 | 1992-12-11 | Agronomique Inst Nat Rech | Baculovirus modifie, son procede de preparation et son application en tant que vecteur d'expression de genes |
| WO1990001556A1 (en) | 1988-08-05 | 1990-02-22 | Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York | In vivo infection of live insects with a recombinant baculovirus |
| GB8819453D0 (en) | 1988-08-16 | 1988-09-21 | Roy P | Production of bluetongue virus non-structural proteins using baculovirus expression vector |
| CA1339071C (en) | 1988-08-24 | 1997-07-29 | Koichiro Tsuji | Thrombus control agent |
| NZ230425A (en) | 1988-09-02 | 1992-07-28 | Molecular Eng Ass | Production of paramyxovirus fusion (f) protein using recombinant baculovirus expression vector |
| US5218092A (en) | 1988-09-29 | 1993-06-08 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Modified granulocyte-colony stimulating factor polypeptide with added carbohydrate chains |
| GB8824591D0 (en) | 1988-10-20 | 1988-11-23 | Royal Free Hosp School Med | Fractionation process |
| EP0397834B1 (en) | 1988-10-28 | 2000-02-02 | Genentech, Inc. | Method for identifying active domains and amino acid residues in polypeptides and hormone variants |
| US6780613B1 (en) | 1988-10-28 | 2004-08-24 | Genentech, Inc. | Growth hormone variants |
| AU649217B2 (en) | 1988-11-18 | 1994-05-19 | Regents Of The University Of California, The | Method for site-specifically incorporating unnatural amino acids into proteins |
| US5047335A (en) | 1988-12-21 | 1991-09-10 | The Regents Of The University Of Calif. | Process for controlling intracellular glycosylation of proteins |
| US6166183A (en) | 1992-11-30 | 2000-12-26 | Kirin-Amgen, Inc. | Chemically-modified G-CSF |
| EP0401384B1 (en) | 1988-12-22 | 1996-03-13 | Kirin-Amgen, Inc. | Chemically modified granulocyte colony stimulating factor |
| US4902502A (en) | 1989-01-23 | 1990-02-20 | Cetus Corporation | Preparation of a polymer/interleukin-2 conjugate |
| WO1990010078A1 (en) | 1989-02-23 | 1990-09-07 | University Of Ottawa | Improved baculovirus expression system capable of producing foreign gene proteins at high levels |
| EP0460071A4 (en) | 1989-02-24 | 1993-02-03 | Cell Analysis Systems, Inc. | Method and apparatus for determining a proliferation index of a cell sample |
| US5324844A (en) | 1989-04-19 | 1994-06-28 | Enzon, Inc. | Active carbonates of polyalkylene oxides for modification of polypeptides |
| US5122614A (en) | 1989-04-19 | 1992-06-16 | Enzon, Inc. | Active carbonates of polyalkylene oxides for modification of polypeptides |
| EP0470128B2 (en) | 1989-04-19 | 2003-08-13 | Enzon, Inc. | Active carbonates of polyalkylene oxides for modification of polypeptides |
| US5766883A (en) | 1989-04-29 | 1998-06-16 | Delta Biotechnology Limited | Polypeptides |
| WO1990014428A1 (en) | 1989-05-17 | 1990-11-29 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Improved baculovirus expression vectors |
| DE69026306T2 (de) | 1989-05-27 | 1996-10-17 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | Verfahren für die Herstellung von Polyethylenglykolderivate und modifizierte Proteine. |
| FR2649120B1 (fr) | 1989-06-30 | 1994-01-28 | Cayla | Nouvelle souche et ses mutants de champignons filamenteux, procede de production de proteines recombinantes a l'aide de ladite souche et souches et proteines obtenues selon ce procede |
| US5162601A (en) | 1989-11-22 | 1992-11-10 | The Upjohn Company | Plant potyvirus expression vector with a gene for protease |
| US5312808A (en) | 1989-11-22 | 1994-05-17 | Enzon, Inc. | Fractionation of polyalkylene oxide-conjugated hemoglobin solutions |
| GB9107846D0 (en) | 1990-04-30 | 1991-05-29 | Ici Plc | Polypeptides |
| US5219564A (en) | 1990-07-06 | 1993-06-15 | Enzon, Inc. | Poly(alkylene oxide) amino acid copolymers and drug carriers and charged copolymers based thereon |
| FR2664905B1 (fr) | 1990-07-18 | 1994-08-12 | Agronomique Inst Nat Rech | Baculovirus modifie, son procede d'obtention, et vecteurs d'expression obtenus a partir dudit baculovirus. |
| WO1992001800A1 (en) | 1990-07-20 | 1992-02-06 | Chiron Corporation | Method for integrative transformation of yeast using dispersed repetitive elements |
| IE912365A1 (en) | 1990-07-23 | 1992-01-29 | Zeneca Ltd | Continuous release pharmaceutical compositions |
| EP0541721A4 (en) | 1990-08-02 | 1993-12-29 | Chiron Corporation | Expression of human cmv glycoprotein-h using the baculovirus-insect cell expression system |
| EP0548267A4 (en) | 1990-09-04 | 1994-11-23 | Salk Inst Biotech Ind | Production of insulin-like growth factor-1 in methylotrophic yeast cells |
| US5492821A (en) | 1990-11-14 | 1996-02-20 | Cargill, Inc. | Stabilized polyacrylic saccharide protein conjugates |
| US5252714A (en) | 1990-11-28 | 1993-10-12 | The University Of Alabama In Huntsville | Preparation and use of polyethylene glycol propionaldehyde |
| CA2405246A1 (en) | 1990-12-03 | 1992-06-11 | Genentech, Inc. | Enrichment method for variant proteins with alterred binding properties |
| US5231178A (en) | 1991-01-16 | 1993-07-27 | The Salk Institute Biotechnology/Industrial Associates, Inc. | Method for the purification of intact, correctly-folded insulin-like growth factor-1 |
| FI924778A0 (fi) | 1991-02-22 | 1992-10-21 | Amgen Inc | Anvaendning av gm-csf och g-csf foer foersnabbande av saorlaekning |
| US6565841B1 (en) | 1991-03-15 | 2003-05-20 | Amgen, Inc. | Pulmonary administration of granulocyte colony stimulating factor |
| WO1992016555A1 (en) | 1991-03-18 | 1992-10-01 | Enzon, Inc. | Hydrazine containing conjugates of polypeptides and glycopolypeptides with polymers |
| WO1992016619A1 (en) | 1991-03-19 | 1992-10-01 | Us Army | Expression of influenza nucleoprotein antigens in baculovirus |
| US5595732A (en) | 1991-03-25 | 1997-01-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Polyethylene-protein conjugates |
| DE4110212A1 (de) | 1991-03-28 | 1992-10-01 | Hoechst Ag | Verfahren zur wiedergewinnung von rhodium aus den rueckstaenden der destillation von produkten oder oxosynthese |
| US6013433A (en) | 1991-04-26 | 2000-01-11 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Baculovirus expression vectors and recombinant antigens for detecting type-specific antibodies to herpes simplex virus |
| US5281698A (en) | 1991-07-23 | 1994-01-25 | Cetus Oncology Corporation | Preparation of an activated polymer ester for protein conjugation |
| US5290686A (en) | 1991-07-31 | 1994-03-01 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Expression of influenza a M2 protein in baculovirus |
| IT1260468B (it) | 1992-01-29 | 1996-04-09 | Metodo per mantenere l'attivita' di enzimi proteolitici modificati con polietilenglicole | |
| FR2686900B1 (fr) | 1992-01-31 | 1995-07-21 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux polypeptides ayant une activite de stimulation des colonies de granulocytes, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| CA2118130A1 (en) | 1992-04-14 | 1993-10-28 | Jean M. J. Frechet | Dendritic based macromolecules and method of production |
| US5516657A (en) | 1992-05-11 | 1996-05-14 | Cambridge Biotech Corporation | Baculovirus vectors for expression of secretory and membrane-bound proteins |
| ZA933926B (en) | 1992-06-17 | 1994-01-03 | Amgen Inc | Polyoxymethylene-oxyethylene copolymers in conjuction with blomolecules |
| US5614184A (en) | 1992-07-28 | 1997-03-25 | New England Deaconess Hospital | Recombinant human erythropoietin mutants and therapeutic methods employing them |
| AU5006993A (en) | 1992-08-21 | 1994-03-15 | Enzon, Inc. | Novel attachment of polyalkylene oxides to bio-effecting substances |
| US5382657A (en) | 1992-08-26 | 1995-01-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Peg-interferon conjugates |
| NZ250375A (en) | 1992-12-09 | 1995-07-26 | Ortho Pharma Corp | Peg hydrazone and peg oxime linkage forming reagents and protein derivatives |
| US5814658A (en) | 1992-12-09 | 1998-09-29 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE4242863A1 (de) | 1992-12-18 | 1994-06-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | Stabile lyophilisierte pharmazeutische Zubereitungen von G-CSF |
| DE4242919A1 (de) | 1992-12-18 | 1994-06-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur Herstellung von lagerstabilen wässrigen pharmazeutischen Zubereitungen von G-CSF |
| US5298643A (en) | 1992-12-22 | 1994-03-29 | Enzon, Inc. | Aryl imidate activated polyalkylene oxides |
| AU6029594A (en) | 1993-01-15 | 1994-08-15 | Enzon, Inc. | Factor viii - polymeric conjugates |
| US5349001A (en) | 1993-01-19 | 1994-09-20 | Enzon, Inc. | Cyclic imide thione activated polyalkylene oxides |
| US5581476A (en) | 1993-01-28 | 1996-12-03 | Amgen Inc. | Computer-based methods and articles of manufacture for preparing G-CSF analogs |
| US5321095A (en) | 1993-02-02 | 1994-06-14 | Enzon, Inc. | Azlactone activated polyalkylene oxides |
| US5532142A (en) | 1993-02-12 | 1996-07-02 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Method of isolation and purification of fusion polypeptides |
| IL104734A0 (en) | 1993-02-15 | 1993-06-10 | Univ Bar Ilan | Bioactive conjugates of cellulose with amino compounds |
| WO1994028024A1 (en) | 1993-06-01 | 1994-12-08 | Enzon, Inc. | Carbohydrate-modified polymer conjugates with erythropoietic activity |
| WO1995000162A1 (en) | 1993-06-21 | 1995-01-05 | Enzon, Inc. | Site specific synthesis of conjugated peptides |
| US6385505B1 (en) | 1993-07-21 | 2002-05-07 | Omnicell.Com | Methods and apparatus for dispensing items |
| GB9317618D0 (en) | 1993-08-24 | 1993-10-06 | Royal Free Hosp School Med | Polymer modifications |
| US5762939A (en) | 1993-09-13 | 1998-06-09 | Mg-Pmc, Llc | Method for producing influenza hemagglutinin multivalent vaccines using baculovirus |
| US5643575A (en) | 1993-10-27 | 1997-07-01 | Enzon, Inc. | Non-antigenic branched polymer conjugates |
| US5919455A (en) | 1993-10-27 | 1999-07-06 | Enzon, Inc. | Non-antigenic branched polymer conjugates |
| US5491076A (en) | 1993-11-01 | 1996-02-13 | The Texas A&M University System | Expression of foreign genes using a replicating polyprotein producing virus vector |
| US5605792A (en) | 1993-11-04 | 1997-02-25 | The Ohio State University Research Foundation | Infectious bursal disease virus VP2 fusion protein expressed by baculovirus, use as diagnostic |
| KR960705579A (ko) | 1993-11-10 | 1996-11-08 | 에릭에스. 딕커 | 개선된 인터페론 중합체 결합체(Improved interferon polymer conjugates) |
| US5951974A (en) | 1993-11-10 | 1999-09-14 | Enzon, Inc. | Interferon polymer conjugates |
| US5446090A (en) | 1993-11-12 | 1995-08-29 | Shearwater Polymers, Inc. | Isolatable, water soluble, and hydrolytically stable active sulfones of poly(ethylene glycol) and related polymers for modification of surfaces and molecules |
| US5599705A (en) | 1993-11-16 | 1997-02-04 | Cameron; Robert B. | In vitro method for producing differentiated universally compatible mature human blood cells |
| US5830851A (en) | 1993-11-19 | 1998-11-03 | Affymax Technologies N.V. | Methods of administering peptides that bind to the erythropoietin receptor |
| US5773569A (en) | 1993-11-19 | 1998-06-30 | Affymax Technologies N.V. | Compounds and peptides that bind to the erythropoietin receptor |
| DE4425617A1 (de) | 1994-01-28 | 1995-08-03 | Bayer Ag | 1-H-3-Aryl-pyrrolidin-2,4-dion-Derivate |
| FR2715664B1 (fr) | 1994-01-31 | 1996-04-12 | Proteine Performance Sa | Baculovirus recombinant et son utilisation pour la production d'anticorps monoclonaux. |
| CA2139385C (en) | 1994-02-04 | 2001-12-25 | Gottfried Alber | Products containing g-csf and tnf binding protein |
| US6316254B1 (en) | 1994-02-14 | 2001-11-13 | University Of Washington | Methods for stimulating erythropoiesis using hematopoietic proteins |
| JP3090586B2 (ja) | 1994-03-15 | 2000-09-25 | 片倉工業株式会社 | システインプロテアーゼ遺伝子欠損バキュロウイルスおよびその製造法並びにこれを利用する有用タンパク質の製造法 |
| US5473034A (en) | 1994-03-18 | 1995-12-05 | Hyogo Prefectural Government | Method for producing protein-synthetic polymer conjugate and said conjugate produced thereby |
| US5478653A (en) | 1994-04-04 | 1995-12-26 | Guenzer; Charles S. | Bismuth titanate as a template layer for growth of crystallographically oriented silicon |
| US5536495A (en) | 1994-04-15 | 1996-07-16 | Foster; Preston F. | Use of G-CSF to reduce acute rejection |
| US5629384A (en) | 1994-05-17 | 1997-05-13 | Consiglio Nazionale Delle Ricerche | Polymers of N-acryloylmorpholine activated at one end and conjugates with bioactive materials and surfaces |
| WO1995033490A1 (en) | 1994-06-02 | 1995-12-14 | Enzon, Inc. | Method of solubilizing substantially water insoluble materials |
| US5730990A (en) | 1994-06-24 | 1998-03-24 | Enzon, Inc. | Non-antigenic amine derived polymers and polymer conjugates |
| US5448090A (en) | 1994-08-03 | 1995-09-05 | International Business Machines Corporation | Structure for reducing parasitic leakage in a memory array with merged isolation and node trench construction |
| US6403375B1 (en) | 1994-08-24 | 2002-06-11 | Boyce Thompson Institute For Plant Research, Inc. | Establishment of Trichoplusia ni cell lines in serum-free medium for recombinant protein and baculovirus production |
| US5650234A (en) | 1994-09-09 | 1997-07-22 | Surface Engineering Technologies, Division Of Innerdyne, Inc. | Electrophilic polyethylene oxides for the modification of polysaccharides, polypeptides (proteins) and surfaces |
| US5871986A (en) | 1994-09-23 | 1999-02-16 | The General Hospital Corporation | Use of a baculovirus to express and exogenous gene in a mammalian cell |
| US5824784A (en) | 1994-10-12 | 1998-10-20 | Amgen Inc. | N-terminally chemically modified protein compositions and methods |
| WO1996041813A2 (en) | 1994-11-09 | 1996-12-27 | Offord Robin E | Functionalized polymers for site-specific attachment |
| US5738846A (en) | 1994-11-10 | 1998-04-14 | Enzon, Inc. | Interferon polymer conjugates and process for preparing the same |
| IL116085A (en) | 1994-12-16 | 1999-12-31 | Ortho Pharma Corp | Spray dried erythropoietin |
| US5932462A (en) | 1995-01-10 | 1999-08-03 | Shearwater Polymers, Inc. | Multiarmed, monofunctional, polymer for coupling to molecules and surfaces |
| WO1996025496A1 (en) | 1995-02-17 | 1996-08-22 | Instituut Voor Dierhouderij En Diergezondheid (Id-Dlo) | PRODUCTION OF BIOLOGICALLY ACTIVE RECOMBINANT BOVINE FOLLICLE STIMULATING HORMONE (REC bFSH) IN THE BACULOVIRUS EXPRESSION SYSTEM |
| FR2732035B1 (fr) | 1995-03-23 | 1997-05-30 | Agronomique Inst Nat Rech | Procede de regulation de l'expression d'un gene dans un baculovirus, par un site de fixation d'un recepteur de l'acide retinoique, et vecteur pour la mise en oeuvre du dit procede |
| US6184344B1 (en) | 1995-05-04 | 2001-02-06 | The Scripps Research Institute | Synthesis of proteins by native chemical ligation |
| NZ308772A (en) | 1995-05-17 | 1999-04-29 | Du Pont | Recombinant baculovirus insecticides |
| AU5893696A (en) | 1995-06-07 | 1996-12-30 | Novo Nordisk A/S | Modification of polypeptides |
| US5672662A (en) | 1995-07-07 | 1997-09-30 | Shearwater Polymers, Inc. | Poly(ethylene glycol) and related polymers monosubstituted with propionic or butanoic acids and functional derivatives thereof for biotechnical applications |
| GB9526733D0 (en) | 1995-12-30 | 1996-02-28 | Delta Biotechnology Ltd | Fusion proteins |
| WO1997026332A1 (en) | 1996-01-17 | 1997-07-24 | Schering Corporation | Baculovirus expression system for human interleukin 5 receptor and method of screening for interleukin 5 antagonists |
| US5861279A (en) | 1996-01-17 | 1999-01-19 | Schering Corporation | Baculovirus expression system for human interleukin 5 receptor and method of screening for interleukin 5 antagonists |
| US5747639A (en) | 1996-03-06 | 1998-05-05 | Amgen Boulder Inc. | Use of hydrophobic interaction chromatography to purify polyethylene glycols |
| TW517067B (en) | 1996-05-31 | 2003-01-11 | Hoffmann La Roche | Interferon conjugates |
| TW586933B (en) | 1996-06-20 | 2004-05-11 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Compositions for treating liver-complaints using EPO |
| EP1731174A3 (en) | 1996-08-02 | 2007-01-17 | Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. | Polypeptides having a covalently bound N-terminal polyethylene glycol via hydrazone or oxime bond |
| US5980948A (en) | 1996-08-16 | 1999-11-09 | Osteotech, Inc. | Polyetherester copolymers as drug delivery matrices |
| US6214966B1 (en) | 1996-09-26 | 2001-04-10 | Shearwater Corporation | Soluble, degradable poly(ethylene glycol) derivatives for controllable release of bound molecules into solution |
| US5998595A (en) | 1996-11-05 | 1999-12-07 | Wako Pure Chemical Industries, Ltd. | Azidohalogenobenzyl derivatives, sugar compounds and protection of hydroxy groups |
| DE69725881T2 (de) | 1996-12-13 | 2004-09-09 | Chiron Corp. (N.D.Ges.D. Staates Delaware), Emeryville | Verfahren zur expression von heterologen proteinen in hefe |
| DE69800640T2 (de) | 1997-01-29 | 2001-07-05 | Polymasc Pharmaceuticals Plc, London | Pegylationsverfahren |
| GB9703406D0 (en) | 1997-02-19 | 1997-04-09 | Chiron Spa | Expression of heterologous proteins |
| AU2531497A (en) | 1997-03-20 | 1998-10-12 | Brink's Mfg. Co., Inc. | End cap incorporating laser alignment target |
| WO1998042748A1 (fr) | 1997-03-24 | 1998-10-01 | Hih.Biocenter Inc. | Nouveau polypeptide synthetique |
| EP0974111B1 (en) | 1997-04-11 | 2003-01-08 | California Institute Of Technology | Apparatus and method for automated protein design |
| EP0981548A4 (en) | 1997-04-30 | 2005-11-23 | Enzon Inc | GLYCOSYLATABLE SINGLE CHAIN ANTIGEN-BINDING PROTEINS, MANUFACTURE AND USE THEREOF |
| US6162426A (en) | 1997-05-05 | 2000-12-19 | La Gamma; Edmund F. | Use of G-CSF to enhance the immune system in neonates |
| US5990237A (en) | 1997-05-21 | 1999-11-23 | Shearwater Polymers, Inc. | Poly(ethylene glycol) aldehyde hydrates and related polymers and applications in modifying amines |
| WO1998055500A1 (en) | 1997-06-06 | 1998-12-10 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Chemically modified polypeptides |
| US5965393A (en) | 1997-07-01 | 1999-10-12 | National Institute Of Immunology | Method for enhancing foreign gene expression in baculovirus expression vector system |
| ATE375363T1 (de) | 1997-07-14 | 2007-10-15 | Bolder Biotechnology Inc | Derivate des wachstumshormons und verwandte proteine |
| GB9715660D0 (en) | 1997-07-25 | 1997-10-01 | Zeneca Ltd | Proteins |
| EP1003889A1 (en) | 1997-08-05 | 2000-05-31 | Chiron Corporation | NOVEL $i(PICHIA PASTORIS) GENE SEQUENCES AND METHODS FOR THEIR USE |
| US6017876A (en) | 1997-08-15 | 2000-01-25 | Amgen Inc. | Chemical modification of granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) bioactivity |
| DE19735593C2 (de) | 1997-08-15 | 1999-08-26 | Hepavec Ag Fuer Gentherapie | Hüllprotein-modifizierter Baculovirus-Vektor für die Gentherapie |
| US6090584A (en) | 1997-08-21 | 2000-07-18 | University Technologies International Inc. | Baculovirus artificial chromosomes and methods of use |
| US5989868A (en) | 1997-09-12 | 1999-11-23 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Fusion protein systems designed to increase soluble cytoplasmic expression of heterologous proteins in esherichia coli |
| PT1538206E (pt) | 1997-09-16 | 2010-04-12 | Centocor Ortho Biotech Inc | Método para a síntese química e construção completa de genes e genomas |
| US6129912A (en) | 1997-09-26 | 2000-10-10 | Uab Research Foundation | Polyethylene glycol-protein compositions which reduce the antigenic display of red blood cells |
| US6004573A (en) | 1997-10-03 | 1999-12-21 | Macromed, Inc. | Biodegradable low molecular weight triblock poly(lactide-co-glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties |
| US6201072B1 (en) | 1997-10-03 | 2001-03-13 | Macromed, Inc. | Biodegradable low molecular weight triblock poly(lactide-co- glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties |
| US6165783A (en) | 1997-10-24 | 2000-12-26 | Neuro Spheres Holdings Ltd. | Erythropoietin-mediated neurogenesis |
| DE19748489A1 (de) | 1997-11-03 | 1999-05-06 | Roche Diagnostics Gmbh | Polyethylenglykol-derivatisierte Biomoleküle und deren Verwendung in heterogenen Nachweisverfahren |
| US6448369B1 (en) | 1997-11-06 | 2002-09-10 | Shearwater Corporation | Heterobifunctional poly(ethylene glycol) derivatives and methods for their preparation |
| EP0924298A1 (en) | 1997-12-18 | 1999-06-23 | Stichting Instituut voor Dierhouderij en Diergezondheid (ID-DLO) | Protein expression in baculovirus vector expression systems |
| US5985263A (en) | 1997-12-19 | 1999-11-16 | Enzon, Inc. | Substantially pure histidine-linked protein polymer conjugates |
| US5981709A (en) | 1997-12-19 | 1999-11-09 | Enzon, Inc. | α-interferon-polymer-conjugates having enhanced biological activity and methods of preparing the same |
| US7258858B2 (en) | 1997-12-24 | 2007-08-21 | University Of Guelph | Method of identifying high immune response animals |
| US6274158B1 (en) | 1998-02-04 | 2001-08-14 | Veronica L. Zaharia Czeizler | Treatment with recombinant human erythropoietin of bleeding in patients with normal and abnormal hemostasis |
| EP1053004A2 (en) | 1998-02-09 | 2000-11-22 | University Of Southern California | Use of angiotensin analogues for promoting erythropoiesis |
| CA2321261A1 (en) | 1998-03-04 | 1999-09-10 | Onyx Pharmaceuticals, Inc. | Baculovirus expression system and method for high throughput expression of genetic material |
| JP2002505338A (ja) | 1998-03-05 | 2002-02-19 | カイロン コーポレイション | 生物学的に活性な分子の血清半減期を増加するための方法 |
| DK1411075T3 (da) | 1998-03-12 | 2008-10-27 | Nektar Therapeutics Al Corp | Fremgangsmåde til fremstilling af polymerkonjugater |
| KR100358276B1 (ko) | 1998-03-24 | 2002-10-25 | 닛폰 유시 가부시키가이샤 | 옥시란 유도체 및 이의 제조방법 |
| KR100264953B1 (ko) | 1998-04-03 | 2001-03-02 | 박현우 | 재조합 베큘로바이러스, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 미생물 살충제 |
| IL124015A0 (en) | 1998-04-08 | 1999-01-26 | Yeda Res & Dev | Pharmaceutical compositions comprising a protein |
| AR019025A1 (es) | 1998-04-09 | 2001-12-26 | Roche Diagnostics Gmbh | Uso de eritropoyetina en bajas dosis para producir un preparado farmaceutico para el tratamiento de hemocromatosis, preparado farmaceutico combinadoutilizado segun dicho uso y envase farmaceutico unitario que contiene al referido preparado farmaceutico combinado |
| CA2328476A1 (en) | 1998-05-07 | 1999-11-11 | Transkaryotic Therapies, Inc. | Genomic sequences upstream of the coding region of the g-csf gene for protein production and delivery |
| US6451986B1 (en) | 1998-06-22 | 2002-09-17 | Immunex Corporation | Site specific protein modification |
| US6168932B1 (en) | 1998-07-13 | 2001-01-02 | Parker Hughes Institute | Recombinant DTctGMCSF fusion toxin in a baculovirus expression vector system |
| US6245528B1 (en) | 1998-07-28 | 2001-06-12 | Academia Sinica | Latent baculovirus expression system |
| US6368825B1 (en) | 1998-08-10 | 2002-04-09 | Academia Sinica | Baculovirus containing minimal CMV promoter |
| ES2216447T3 (es) | 1998-08-17 | 2004-10-16 | Pfizer Products Inc. | Composiciones proteicas estabilizadas. |
| US6552167B1 (en) | 1998-08-28 | 2003-04-22 | Gryphon Therapeutics, Inc. | Polyamide chains of precise length |
| WO2000020032A1 (en) | 1998-10-06 | 2000-04-13 | Trustees Of Dartmouth College | RECOMBINANT CAT ALLERGEN, Fel dI, EXPRESSED IN BACULOVIRUS FOR DIAGNOSIS AND TREATMENT OF CAT ALLERGY |
| US6420339B1 (en) | 1998-10-14 | 2002-07-16 | Amgen Inc. | Site-directed dual pegylation of proteins for improved bioactivity and biocompatibility |
| DK1121382T3 (da) | 1998-10-16 | 2006-11-13 | Biogen Idec Inc | Interferon-beta-fusionsproteiner og deres anvendelser |
| DK1656952T3 (da) | 1998-10-16 | 2014-01-20 | Biogen Idec Inc | Polyalkylenglycolkonjugater af interferon beta-1A og anvendelser deraf |
| US6403312B1 (en) | 1998-10-16 | 2002-06-11 | Xencor | Protein design automatic for protein libraries |
| US6165283A (en) | 1998-10-23 | 2000-12-26 | Dahlin; William G. | Railcar cleaning method and apparatus |
| DE69936351T2 (de) | 1998-10-30 | 2008-02-21 | Novozymes A/S | Glykosylierte proteine mit reduzierter allergenität |
| US6451346B1 (en) | 1998-12-23 | 2002-09-17 | Amgen Inc | Biodegradable pH/thermosensitive hydrogels for sustained delivery of biologically active agents |
| US6281211B1 (en) | 1999-02-04 | 2001-08-28 | Euro-Celtique S.A. | Substituted semicarbazides and the use thereof |
| JP2000247903A (ja) | 1999-03-01 | 2000-09-12 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 長期安定化製剤 |
| US6994986B2 (en) | 1999-03-17 | 2006-02-07 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford University | In vitro synthesis of polypeptides by optimizing amino acid metabolism |
| US6342216B1 (en) | 1999-03-17 | 2002-01-29 | The Board Of Regents, The University Of Texas System | Therapy of cancer by insect cells containing recombinant baculovirus encoding genes |
| JP4707237B2 (ja) | 1999-03-17 | 2011-06-22 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ リーランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティ | 外因性アミノ酸および新規ａｔｐ再生システムを用いたインビトロ高分子生合成の方法 |
| US6337191B1 (en) | 1999-03-22 | 2002-01-08 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Vitro protein synthesis using glycolytic intermediates as an energy source |
| JP2002542349A (ja) | 1999-04-16 | 2002-12-10 | ダブリューエム・マーシュ・ライス・ユニバーシティー | ポリ（プロピレンフマラート）−ジアクリレートマクロマーで交差結合された生体分解性のポリ（プロピレンフマラート）ネットワーク |
| US6261805B1 (en) | 1999-07-15 | 2001-07-17 | Boyce Thompson Institute For Plant Research, Inc. | Sialyiation of N-linked glycoproteins in the baculovirus expression vector system |
| US7144574B2 (en) | 1999-08-27 | 2006-12-05 | Maxygen Aps | Interferon β variants and conjugates |
| US6485937B1 (en) | 1999-10-15 | 2002-11-26 | The Rockefeller University | System for rapid generation of recombinant baculovirus-based expression vectors for silkworm larvae |
| US6348558B1 (en) | 1999-12-10 | 2002-02-19 | Shearwater Corporation | Hydrolytically degradable polymers and hydrogels made therefrom |
| DK1259563T4 (en) | 1999-12-22 | 2016-11-21 | Nektar Therapeutics | PROCEDURE FOR PREPARING 1-BENZOTRIAZOLYL CARBONATE ESTERS OF WATER SOLUBLE POLYMERS |
| AU781839B2 (en) | 1999-12-22 | 2005-06-16 | Nektar Therapeutics | Sterically hindered derivatives of water soluble polymers |
| US6413507B1 (en) | 1999-12-23 | 2002-07-02 | Shearwater Corporation | Hydrolytically degradable carbamate derivatives of poly (ethylene glycol) |
| US6555660B2 (en) | 2000-01-10 | 2003-04-29 | Maxygen Holdings Ltd. | G-CSF conjugates |
| US6646110B2 (en) | 2000-01-10 | 2003-11-11 | Maxygen Holdings Ltd. | G-CSF polypeptides and conjugates |
| WO2001062827A2 (en) | 2000-02-22 | 2001-08-30 | Shearwater Corporation | N-maleimidyl polymer derivatives |
| AU2001257577A1 (en) | 2000-02-28 | 2001-09-03 | Shearwater Corporation | Water-soluble polymer conjugates of artelinic acid |
| PT1129720E (pt) | 2000-02-29 | 2004-08-31 | Pfizer Prod Inc | Factor estimulador de colonias de granulocitos estabilizado |
| GB0012997D0 (en) | 2000-05-26 | 2000-07-19 | Eurogene Limited | Gene delivery |
| US6586207B2 (en) | 2000-05-26 | 2003-07-01 | California Institute Of Technology | Overexpression of aminoacyl-tRNA synthetases for efficient production of engineered proteins containing amino acid analogues |
| JP2002030098A (ja) | 2000-07-17 | 2002-01-29 | Institute Of Immunology Co Ltd | バキュロウィルスの発芽ウイルスからウイルスエンベロープを回収する方法 |
| JP3656901B2 (ja) | 2000-08-29 | 2005-06-08 | 東芝テック株式会社 | 電気掃除機用電動送風機のインバータ制御回路を用いた駆動制御回路及びこの駆動制御回路を用いた電気掃除機 |
| EE200300089A (et) | 2000-09-08 | 2005-02-15 | Gryphon Therapeutics, Inc. | Sünteetilised erütropoeesi stimuleerivad valgud, nende valmistamismeetodid ning kasutamine |
| US6436386B1 (en) | 2000-11-14 | 2002-08-20 | Shearwater Corporation | Hydroxyapatite-targeting poly (ethylene glycol) and related polymers |
| TW593427B (en) | 2000-12-18 | 2004-06-21 | Nektar Therapeutics Al Corp | Synthesis of high molecular weight non-peptidic polymer derivatives |
| US6531121B2 (en) | 2000-12-29 | 2003-03-11 | The Kenneth S. Warren Institute, Inc. | Protection and enhancement of erythropoietin-responsive cells, tissues and organs |
| TWI246524B (en) | 2001-01-19 | 2006-01-01 | Shearwater Corp | Multi-arm block copolymers as drug delivery vehicles |
| US6365505B1 (en) | 2001-02-21 | 2002-04-02 | Advanced Micro Devices, Inc. | Method of making a slot via filled dual damascene structure with middle stop layer |
| DE10112825A1 (de) | 2001-03-16 | 2002-10-02 | Fresenius Kabi De Gmbh | HESylierung von Wirkstoffen in wässriger Lösung |
| US7083970B2 (en) | 2001-04-19 | 2006-08-01 | The Scripps Research Institute | Methods and compositions for the production of orthogonal tRNA-aminoacyl tRNA synthetase pairs |
| WO2002088075A1 (fr) | 2001-04-26 | 2002-11-07 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | Derives de phtalamide, insecticide a usage agricole et horticole et leur procede d'application |
| GB0113657D0 (en) | 2001-06-05 | 2001-07-25 | Geneprot Inc | Improved native chemical ligation with three or more components |
| US6611155B2 (en) | 2001-06-08 | 2003-08-26 | Texas Instruments Incorporated | Internally and externally biased dual mode 1394 compliant driver |
| US20040138412A1 (en) | 2001-09-07 | 2004-07-15 | Paolo Botti | Extended native chemical ligation |
| US6908963B2 (en) | 2001-10-09 | 2005-06-21 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Thioester polymer derivatives and method of modifying the N-terminus of a polypeptide therewith |
| AU2002352524B2 (en) | 2001-11-07 | 2007-10-04 | Nektar Therapeutics | Branched polymers and their conjugates |
| JP4399627B2 (ja) | 2001-11-14 | 2010-01-20 | ジェネプロット インコーポレーティッド | ３つまたはそれ以上の成分による化学ペプチド連結 |
| US6716821B2 (en) | 2001-12-21 | 2004-04-06 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents bearing a reactive polyethylene glycol moiety, cytotoxic conjugates comprising polyethylene glycol linking groups, and methods of making and using the same |
| WO2003070740A1 (en) | 2002-02-15 | 2003-08-28 | The Research Foundation Of State University Of New York | RIBOZYMES WITH BROAD tRNA AMINOACYLATION ACTIVITY |
| DE10207072A1 (de) | 2002-02-20 | 2003-08-28 | Supramol Parenteral Colloids | Stärkederivate, ihre Konjugate und Verfahren zur Herstellung derselben |
| DE10209821A1 (de) | 2002-03-06 | 2003-09-25 | Biotechnologie Ges Mittelhesse | Kopplung von Proteinen an ein modifiziertes Polysaccharid |
| DE10209822A1 (de) | 2002-03-06 | 2003-09-25 | Biotechnologie Ges Mittelhesse | Kopplung niedermolekularer Substanzen an ein modifiziertes Polysaccharid |
| US7557195B2 (en) | 2002-03-20 | 2009-07-07 | Biopolymed, Inc. | Stoichiometric conjugates of biocompatible polymers at the unpaired cysteine residue of the wild-type G-CSF |
| US6790867B2 (en) | 2002-05-20 | 2004-09-14 | Schering-Plough Animal Health Corporation | Compositions and method for treating infection in cattle and swine |
| AU2003240482B2 (en) | 2002-05-30 | 2009-03-12 | The Scripps Research Institute | Copper-catalysed ligation of azides and acetylenes |
| BR0314106A (pt) | 2002-09-11 | 2005-07-19 | Fresenius Kabi De Gmbh | Polipeptìdeos hasilados, especialmente eritropoietina hasilada |
| MXPA05003978A (es) | 2002-10-16 | 2005-06-22 | Scripps Research Inst | Sintesis de glicoproteinas. |
| ES2324608T3 (es) | 2002-10-16 | 2009-08-11 | The Scripps Research Institute | Incorporacion especifica de sitio de cetoaminoacidos en proteinas. |
| WO2004058946A2 (en) | 2002-12-22 | 2004-07-15 | The Scripps Research Institute | Protein arrays |
| US7695723B2 (en) | 2002-12-31 | 2010-04-13 | Sygnis Bioscience Gmbh & Co. Kg | Methods of treating neurological conditions with hematopoietic growth factors |
| WO2004094593A2 (en) | 2003-04-17 | 2004-11-04 | The Scripps Research Institute | Expanding the eukaryotic genetic code |
| US20060160175A1 (en) | 2003-07-07 | 2006-07-20 | The Scripps Research Institute | Compositions of orthogonal leucyl-trna and aminoacyl-trna synthetase pairs and uses thereof |
| WO2005019415A2 (en) | 2003-07-07 | 2005-03-03 | The Scripps Research Institute | Compositions of orthogonal lysyl-trna and aminoacyl-trna synthetase pairs and uses thereof |
| WO2005007624A2 (en) | 2003-07-07 | 2005-01-27 | The Scripps Research Institute | Compositions of orthogonal glutamyl-trna and aminoacyl trna synthetase pairs and uses thereof |
| US7182948B2 (en) | 2003-08-04 | 2007-02-27 | Ko Manufacturing, Inc. | Topical veterinary compositions and methods for the treatment and prevention of infection |
| EP1675620B1 (en) | 2003-10-09 | 2019-05-08 | Ambrx, Inc. | Polymer derivatives |
| DE10348550A1 (de) | 2003-10-20 | 2005-06-16 | Hexal Biotech Forschungsgmbh | Stabile wässrige G-CSF-haltige Zusammensetzungen |
| US7585496B2 (en) * | 2003-11-04 | 2009-09-08 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Stable pharmaceutical composition granulocyte-colony stimulating factor |
| EP2327724A3 (en) * | 2004-02-02 | 2011-07-27 | Ambrx, Inc. | Modified human growth hormone polypeptides and their uses |
| TWI417303B (zh) | 2004-03-11 | 2013-12-01 | Fresenius Kabi De Gmbh | 經由還原胺化作用製得之羥烷基澱粉及蛋白質的接合物 |
| WO2005092369A2 (en) | 2004-03-11 | 2005-10-06 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Conjugates of hydroxyethyl starch and erythropoietin |
| WO2006017232A1 (en) | 2004-07-12 | 2006-02-16 | Taro Pharmaceuticals Industries Ltd. | Topical gel formulation comprising insecticide and its preparation thereof |
| CN102732588B (zh) | 2004-12-22 | 2015-01-07 | Ambrx公司 | 氨酰基-tRNA合成酶的组合物及其用途 |
| EP1828224B1 (en) | 2004-12-22 | 2016-04-06 | Ambrx, Inc. | Compositions containing, methods involving, and uses of non-natural amino acids and polypeptides |
| EP1888119B1 (en) * | 2005-06-01 | 2011-03-09 | Maxygen, Inc. | Pegylated g-csf polypeptides and methods of producing same |
| KR100735784B1 (ko) | 2005-07-20 | 2007-07-06 | 재단법인 목암생명공학연구소 | 인간 과립구콜로니자극인자 변이체 및 이의 화학적 접합물 |
| US8119667B2 (en) | 2005-12-29 | 2012-02-21 | Schering-Plough Animal Health Corporation | Carbonates of fenicol antibiotics |
| US20070156799A1 (en) | 2005-12-30 | 2007-07-05 | Gilbert Michael J | Multi-stage finite impulse response filter processing |
| ITMI20061624A1 (it) | 2006-08-11 | 2008-02-12 | Bioker Srl | Mono-coniugati sito-specifici di g-csf |
| PL2142174T3 (pl) | 2007-04-05 | 2011-08-31 | Sandoz Ag | Stabilne wodne preparaty G-CSF |
| PT2318029T (pt) * | 2008-07-23 | 2018-01-10 | Ambrx Inc | Polipéptidos de g-csf bovino modificados e suas utilizações |
| CN107412737A (zh) | 2010-01-19 | 2017-12-01 | 韩美科学株式会社 | 长效g‑csf缀合物的液体制剂 |
| TWI480288B (zh) * | 2010-09-23 | 2015-04-11 | Lilly Co Eli | 牛顆粒細胞群落刺激因子及其變體之調配物 |
-
2011
- 2011-09-16 TW TW100133501A patent/TWI480288B/zh active
- 2011-09-16 AR ARP110103377A patent/AR083006A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-09-22 NZ NZ608164A patent/NZ608164A/en unknown
- 2011-09-22 MA MA35756A patent/MA34585B1/fr unknown
- 2011-09-22 RS RS20150280A patent/RS53962B1/sr unknown
- 2011-09-22 SG SG2013013768A patent/SG188287A1/en unknown
- 2011-09-22 UA UAA201303086A patent/UA110799C2/uk unknown
- 2011-09-22 EA EA201390206A patent/EA026073B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-09-22 PT PT117640631T patent/PT2618830E/pt unknown
- 2011-09-22 PE PE2013000625A patent/PE20131339A1/es active IP Right Grant
- 2011-09-22 PH PH1/2013/500538A patent/PH12013500538A1/en unknown
- 2011-09-22 SI SI201130474T patent/SI2618830T1/sl unknown
- 2011-09-22 HR HRP20150476TT patent/HRP20150476T1/hr unknown
- 2011-09-22 CN CN201180045228.7A patent/CN103096916B/zh active Active
- 2011-09-22 US US13/239,493 patent/US11273202B2/en active Active
- 2011-09-22 ES ES11764063.1T patent/ES2540862T3/es active Active
- 2011-09-22 KR KR1020157012907A patent/KR101563852B1/ko active Active
- 2011-09-22 MY MYPI2013000998A patent/MY161665A/en unknown
- 2011-09-22 JP JP2013530298A patent/JP5798628B2/ja active Active
- 2011-09-22 IL IL224848A patent/IL224848A/en active IP Right Grant
- 2011-09-22 AU AU2011305386A patent/AU2011305386B2/en active Active
- 2011-09-22 PL PL11764063T patent/PL2618830T3/pl unknown
- 2011-09-22 KR KR1020137007318A patent/KR20130055665A/ko not_active Ceased
- 2011-09-22 ME MEP-2015-57A patent/ME02103B/me unknown
- 2011-09-22 WO PCT/US2011/052692 patent/WO2012040421A1/en not_active Ceased
- 2011-09-22 BR BR112013005697-5A patent/BR112013005697B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-09-22 DK DK11764063T patent/DK2618830T3/en active
- 2011-09-22 EP EP11764063.1A patent/EP2618830B1/en active Active
- 2011-09-22 CA CA2812704A patent/CA2812704C/en active Active
- 2011-09-22 MX MX2013003341A patent/MX342624B/es active IP Right Grant
-
2013
- 2013-02-15 ZA ZA2013/01208A patent/ZA201301208B/en unknown
- 2013-02-18 CR CR20130067A patent/CR20130067A/es unknown
- 2013-03-21 CL CL2013000771A patent/CL2013000771A1/es unknown
- 2013-03-22 CO CO13057093A patent/CO6690780A2/es unknown
-
2022
- 2022-02-02 US US17/591,553 patent/US12138296B2/en active Active
-
2024
- 2024-10-15 US US18/916,062 patent/US20250134960A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9919033B2 (en) | Dry growth hormone composition transiently linked to a polymer carrier | |
| ES2635990T3 (es) | Nanopartículas de quitosano derivado dualmente y los métodos para fabricar y usar las mismas para la transferencia génica in vivo | |
| ES2896971T3 (es) | Formas de administración de hormona del crecimiento de acción prolongada | |
| BR112015011583B1 (pt) | Métodos para aumentar o tamanho ou volume hidrodinâmico de hormônio de crescimento humano, método para aumentar o peso molecular aparente de um polipeptídeo e método para aumentar a meia-vida de um polipeptídeo | |
| ES2241272T3 (es) | Formulaciones para la proteccion de conjugados de peg-interferon alfa. | |
| US20250134960A1 (en) | Formulations for bovine granulocyte colony stimulating factor and variants thereof | |
| ES2385888T3 (es) | Solución acuosa estable de eritropoyetina humana que no contiene albúmina sérica | |
| ES2372728T3 (es) | Cicatrización de heridas mediante la administración de il-18 humana. | |
| TW201703793A (zh) | 聚乙二醇化介白素-11之組合物及方法 | |
| CN102327242B (zh) | 一种聚乙二醇-集成干扰素变异体冻干制剂 | |
| HK1183247B (en) | Formulations for bovine granulocyte colony stimulating factor and variants thereof | |
| ES2824028T3 (es) | Método de PEGilación | |
| JP2005281302A (ja) | 修飾インターロイキン−１１及びそれを含有する医薬組成物 | |
| BR122022003324B1 (pt) | Composições de hormônio do crescimento |