ES2541133T3 - Compuesto de bencimidazol y uso farmacéutico del mismo - Google Patents

Compuesto de bencimidazol y uso farmacéutico del mismo Download PDF

Info

Publication number
ES2541133T3
ES2541133T3 ES08712095.2T ES08712095T ES2541133T3 ES 2541133 T3 ES2541133 T3 ES 2541133T3 ES 08712095 T ES08712095 T ES 08712095T ES 2541133 T3 ES2541133 T3 ES 2541133T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
piperidin
dihydro
benzimidazol
tetrahydronaphthalen
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES08712095.2T
Other languages
English (en)
Inventor
Masakazu Nakano
Masanori Minoguchi
Tokushi Hanano
Shin-Ichiro Ono
Hideki Horiuchi
Koji Teshima
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Tanabe Pharma Corp filed Critical Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Application granted granted Critical
Publication of ES2541133T3 publication Critical patent/ES2541133T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Un compuesto representado por la Fórmula (I)**Fórmula** en donde es la siguiente Fórmula (a)**Fórmula** n es un número entero de 1 a 3; R1 es alquilo C1-C6 -C(O)-NR3R4; uno de R3 y R4 10 es un hidrógeno, y el otro es hidrógeno, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C7, o R3 y R4 en combinación opcionalmente forman, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, heterociclo que contiene nitrógeno saturado que está opcionalmente sustituido por alquilo C1-C6, halógeno, alcoxi C1-C6, fenoxi o benciloxi; R2 es hidrógeno o halógeno; Ra y Rb son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo C1-C6, halógeno, alcoxi C1-C6, trifluorometilo, hidroxilo, alcanoilamino C2-C6 o ciano X es O o S; Y es CH2, C(CH3)2, O, o S; y Z es CH o N o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
E08712095
30-06-2015
Método 2
imagen6
en donde L es un grupo saliente tal como halógeno, arilsulfoniloxi, alquilsulfoniloxi, arilfosfiniloxi, alquilfosfiniloxi y similares, y otros símbolos son como se definen en la fórmula (I).
5 Un compuesto de la fórmula (I) se obtiene por una reacción de sustitución del compuesto de la fórmula (III) y el compuesto (X), que se induce a partir del alcohol representado por la fórmula (IV), que se obtiene reduciendo cetona representada por la fórmula (II). La reacción de sustitución del compuesto de la fórmula (X) y el compuesto de la fórmula (III) se realiza en N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, piridina, dioxano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, cloroformo, cloruro de metileno, dicloroetano, metanol, etanol, dietiléter, etc., o un disolvente mixto de los mismos,
10 en presencia de una base inorgánica tal como carbonato de potasio, carbonato de hidrógeno y potasio, carbonato sódico, carbonato de hidrógeno y sodio, hidróxido de potasio, hidróxido sódico, hidruro sódico y similares o una base orgánica tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, dimetilaminopiridina y similares. Además, una cantidad catalítica a un pequeño exceso de yoduro sódico, yoduro de potasio y similares puede estar también presente. La temperatura de reacción es aproximadamente temperatura ambiente a 200°C, y el tiempo de reacción es de varios
15 minutos a 2 días.
Método 3
imagen7
imagen8
imagen9
imagen10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
E08712095
30-06-2015
1H-RMN (CDCl3) δTMS: 1,63-1,74 (m, 3H), 1,92-2,05 (m, 3H), 2,27-2,32 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,73 (m, 4H), 3,01 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 7,06-7,26 (m, 6H), 7,33 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J=7,5 Hz, 1H), 9,21 (brs, 1H)
FAB-MS (M+H)+: 348
Ejemplo 2
2-{3-[1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-2-oxo-bencimidazol-1-il}-N-metilacetamida
1-[1-(1,2,3,4-Tetrahidronaftalen-1-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (476 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (5 ml), se añadió 60% de hidruro sódico (66 mg), y la suspensión se agitó a 50°C durante 30 min. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, se añadió bromoacetato de etilo (0,167 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hr. Se añadió 40% de disolución de metilamina-metanol (5 ml), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr, y la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna con gel de sílice (cloroformo/metanol) para dar el compuesto del título (567 mg) como un polvo amarillo claro.
1H-RMN (CDCl3) δTMS: 1,67-1,74 (m, 3H), 1,93-2,04 (m, 3H), 2,27-2,32 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,71-2,86 (m, 7H), 3,02 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,51 (s, 2H), 6,18 (brs, 1H), 7,06-7,26 (m, 6H), 7,35 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J=7,6 Hz, 1H)
FAB-MS (M+H)+: 419
Ejemplo 3
(R)-1-[1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
(1)
(S)-(+)-1,2,3,4-Tetrahidro-1-naftol (1,0 g) y difenilfosforilazida (2,23 g) se disolvieron en tolueno (10 ml), se añadió diazabicicloundeceno (1,23 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 hr. La mezcla de reacción se vertió en agua, la mezcla se extrajo con tolueno, y la fase orgánica combinada se lavó con ácido clorhídrico 1N y agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar (R)-1-azido-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (1,20 g) como un aceite incoloro.
1H-RMN (CDCl3) δTMS: 1,81-1,84 (m, 1H), 1,93-2,04 (m, 3H), 2,77-2,85 (m, 2H), 4,57 (m, 1H), 7,14-7,29 (m, 4H)
(2)
(R)-1-Azido-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (1,20 g) se disolvió en un disolvente mezclado (11 ml) de tetrahidrofurano/agua (10:1), se añadió trifenilfosfina (2,35 g), y la mezcla se agitó con calentamiento bajo reflujo durante 2 hr. Después de enfriar la temperatura ambiente, el disolvente se evaporó, se añadió ácido clorhídrico 1N al residuo, y las sustancias no necesarias se eliminaron por extracción con acetato de etilo. La fase acuosa se alcalinizó con carbonato de potasio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró. El residuo se purificó por gel de sílice recubierto de amina para dar (R)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamina (759 mg) como un aceite incoloro.
1H-RMN (CDCl3) δTMS: 1,67-1,81 (m, 2H), 1,92-2,05 (m, 2H), 2,34-2,82 (m, 2H), 3,98 (t, J=5,7 Hz, 1H), 7,07-7,19 (m, 3H), 7,41 (d, J=8,7 Hz, 1H)
(3)
(R)-1,2,3,4-Tetrahidronaftalen-1-ilamina (759 mg) se disolvió en etanol (7,3 ml), y se añadió carbonato de potasio (70 mg). Se añadió yoduro de 1-etil-1-metil-4-oxopiperidinio (1,59 g) disuelto en agua (4,4 ml), y la mezcla se agitó con calentamiento bajo reflujo durante 1 hr. La mezcla de reacción se vertió en agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar (R)-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperidin-4-ona (910 mg) como una sustancia oleosa amarilla clara.
1H-RMN (CDCl3) δTMS: 1,59-1,69 (m, 2H), 1,96-2,01 (m, 2H), 2,43-2,49 (m, 4H), 2,75-2,82 (m, 4H), 2,86-2,92 (m, 2H), 4,00-4,05 (m, 1H), 7,07-7,22 (m, 3H), 7,77 (d, J=6,9 Hz, 1H)
(4)
(R)-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperidin-4-ona (910 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (21 ml) y se añadió 1,2-fenilendiamina (859 mg). La disolución se enfrió con hielo, se añadieron triacetoxiborohidruro sódico (2,31 g) y ácido acético (0,92 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. La mezcla de reacción se vertió en agua, y la mezcla se alcalinizó con carbonato de potasio, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar (R)-N-[1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1il)piperidin-4-il]-benceno-1,2-diamina (970 mg) como un sólido amarillo claro.
1H-RMN (CDCl3) δTMS: 1,40 (m, 1H), 1,55-1,75 (m, 3H), 1,96-2,01 (m, 3H), 2,10 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,61-2,83 (m, 5H), 3,20-3,35 (m, 3H), 3,83-3,88 (m, 1H), 6,64-6,80 (m, 4H), 7,07-7,16 (m, 3H), 7,71 (d, J=6,9 Hz, 1H)
imagen11
imagen12
imagen13
imagen14
imagen15
imagen16
5
10
15
20
25
30
35
40
E08712095
30-06-2015
Ejemplo 33 1-[1-(8-fluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona Ejemplo 34 1-[1-(6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona Ejemplo 35 1-[1-(7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona De la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando 7-fluoro-1-tetralona, el compuesto del título se obtuvo como un
sólido blanco. 1H-RMN (CDCl3) δTMS: 1,65-1,77 (m, 3H), 1,92 (m, 1H), 2,01-2,05 (m, 2H), 2,31-2,37 (m, 2H), 2,56-2,72 (m, 4H), 2,89
(m, 1H), 3,01 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 6,84 (dt, J=2,7, 8,3 Hz, 1H), 7,00-7,15 (m, 4H), 7,34 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,55 (dd, J=2,7, 10,7 Hz, 1H), 9,28 (brs, 1H) FAB-MS (M+H)+: 366 Ejemplo 36 1-[1-(6-metil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona Ejemplo 37 1-[1-(7-metil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona Ejemplo 38 1-[1-(6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona Ejemplo 39 1-[1-(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona De la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando 7-metoxi-1-tetralona, el compuesto del título se obtuvo como un
sólido blanco. 1H-RMN (CDCl3) δTMS: 1,63-1,76 (m, 3H), 1,89-2,05 (m, 3H), 2,29-2,36 (m, 2H), 2,57-2,73 (m, 4H), 2,88 (m, 1H), 3,03
(m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,88 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 6,73 (dd, J=2,8, 8,3 Hz, 1H), 6,99 (d, J=8,3 Hz), 7,06-7,11 (m, 3H), 7,32 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J=2,7 Hz, 1H), 9,02 (brs, 1H) FAB-MS (M+H)+: 378 Ejemplo 40 1-[1-(8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona Ejemplo 41 1-[(1-croman-4-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona De la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando 4-cromanol, el compuesto del título se obtuvo como un sólido
blanco. 1H-RMN (CDCl3) δTMS: 1,75-1,79 (m, 1H), 1,89-1,92 (m, 1H), 1,97-2,15 (m, 2H), 2,25-2,37 (m, 2H), 2,57 (m, 1H),
2,76-2,85 (m, 2H), 3,03 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 4,11-4,16 (m, 1H), 4,18-4,41 (m, 2H), 6,80 (dd, J=0,9, 8,1 Hz, 1H), 6,94 (dt, J=1,0, 7,4 Hz), 7,06-7,15 (m, 4H), 7,30 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,60 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,87 (brs, 1H) FAB-MS (M+H)+: 350 Ejemplo 42 1-[(1-tiocroman-4-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona Ejemplo 43 1-[(1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-tiocromen-4-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
imagen17
5
10
15
20
25
30
35
40
E08712095
30-06-2015
1H-RMN (CDCl3) δTMS: 1,64-1,78 (m, 3H), 1,89-2,03 (m, 3H), 2,29-2,36 (m, 2H), 2,57-2,72 (m, 4H), 2,80 (d, J=4,9 Hz, 3H), 2,85-2,91 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,51 (s, 2H), 6,13 (brs, 1H), 6,85 (m, 1H), 7,00-7,08 (m, 2H), 7,12-7,21 (m, 2H), 7,36 (d, J=7,4 Hz), 7,54 (dd, J=2,6, 10,6 Hz, 1H)
FAB-MS (M+H)+: 437 Ejemplo 58 2-{3-[1-(6-metil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-2-oxo-bencimidazol-1-il}-N-metilacetamida Ejemplo 59 2-{3-[1-(7-metil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-2-oxo-bencimidazol-1-il}-N-metilacetamida Ejemplo 60 2-{3-[1-(6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-2-oxo-bencimidazol-1-il}-N-metilacetamida Ejemplo 61 2-{3-[1-(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-2-oxo-bencimidazol-1-il}-N-metilacetamida De la misma manera que en el Ejemplo 2 y usando 1-[1-(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperidin-4-il]-1,3
dihidro-2H-bencimidazol-2-ona, el compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco. 1H-RMN (CDCl3) δTMS: 1,64-1,76 (m, 3H), 1,92-2,01 (m, 3H), 2,28-2,36 (m, 2H), 2,73 (d, J=7,9 Hz, 3H), 2,78-2,89 (m,
1H), 3,02 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,88 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 6,14 (brs, 1H), 6,73 (m, 1H), 6,99-7,16 (m, 4H), 7,34 (m, 1H), 7,40 (m, 1H) FAB-MS (M+H)+: 449 Ejemplo 62 2-{3-[1-(8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-2-oxo-bencimidazol-1-il}-N-metilacetamida Ejemplo 63 1-[2-(metilamino)etil]-3-[1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperidin-4-il]1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona Ejemplo 64 1-[2-(dimetilamino)etil]-3-[1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperidin-4-il]1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona Ejemplo 65 1-(2-metoxietil)-3-[1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperidin-4-il]1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona Ejemplo 66 2-{3-[1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-2-oxo-bencimidazol-1-il}-N-ciclopropilacetamida Ejemplo 67 2-{3-[1-(1-croman-4-il)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-2-oxo-bencimidazol-1-il}-N-metilacetamida De la misma manera que en el Ejemplo 2 y usando 1-[(1-croman-4-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2
ona, el compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco. 1H-RMN (CDCl3) δTMS: 1,75-1,78 (m, 1H), 1,89-1,92 (m, 1H), 1,97-2,14 (m, 2H), 2,24-2,37 (m, 2H), 2,55-2,62 (m, 1H),
2,75-2,86 (m, 5H), 3,02-3,05 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 4,13-4,19 (m, 1H), 4,33-4,42 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 6,12 (brs, 1H), 6,80 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,94 (dt, J=0,9, 7,4 Hz, 1H), 7,05-7,18 (m, 4H), 7,34 (m, 1H), 7,59 (d, J=7,7 Hz, 1H) FAB-MS (M+H)+: 421 Ejemplo 68 2-{3-[1-(1-tiocroman-4-il)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-2-oxo-bencimidazol-1-il}-N-metilacetamida Ejemplo 69 2-{3-[1-(1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-tiocromen-4-il)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-2-oxo-bencimidazol-1-il}-N-metilacetamida
imagen18
E08712095
30-06-2015
Ejemplo núm.
Fórmula estructural
1
2
imagen19
3
4
E08712095
30-06-2015
Ejemplo núm.
Fórmula estructural
5
6
7
8
E08712095
30-06-2015
Ejemplo núm.
Fórmula estructural
9
10
11
12
E08712095
30-06-2015
Ejemplo núm.
Fórmula estructural
13
14
15
16
E08712095
30-06-2015
Ejemplo núm.
Fórmula estructural
17
18
19
imagen20
20
E08712095
30-06-2015
Ejemplo núm.
Fórmula estructural
21
22
23
24
E08712095
30-06-2015
Ejemplo núm.
Fórmula estructural
25
26
27
imagen21
28
E08712095
30-06-2015
Ejemplo núm.
Fórmula estructural
29
30
31
32
E08712095
30-06-2015
Ejemplo núm.
Fórmula estructural
33
34
35
imagen22
36
E08712095
30-06-2015
Ejemplo núm.
Fórmula estructural
37
38
39
40
E08712095
30-06-2015
Ejemplo núm.
Fórmula estructural
41
42
43
44
45
E08712095
30-06-2015
Ejemplo núm.
Fórmula estructural
46
47
48
49
E08712095
30-06-2015
Ejemplo núm.
Fórmula estructural
50
51
52
53
E08712095
30-06-2015
Ejemplo núm.
Fórmula estructural
54
55
56
57
58
E08712095
30-06-2015
Ejemplo núm.
Fórmula estructural
59
60
61
62
E08712095
30-06-2015
Ejemplo núm.
Fórmula estructural
63
64
65
66
E08712095
30-06-2015
Ejemplo núm.
Fórmula estructural
67
68
69
70
E08712095
30-06-2015
Ejemplo núm.
Fórmula estructural
71
72
73
74
[Tabla 19]
Ejemplo núm.
Fórmula estructural
75
La acción farmacológica del compuesto de la presente invención se explica en lo siguiente por medio de Ejemplos Experimentales. Los compuestos de control de comparación usado fueron como se muestra a continuación. Compuesto A (documento WO2005/028466, estereoisómero cis o trans del compuesto 1) Compuesto B (documento WO2005/028466, el otro estereoisómero del compuesto A)
imagen23
imagen24
imagen25

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
ES08712095.2T 2007-03-01 2008-02-28 Compuesto de bencimidazol y uso farmacéutico del mismo Active ES2541133T3 (es)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007051842 2007-03-01
JP2007051842 2007-03-01
JP2007059260 2007-03-08
JP2007059260 2007-03-08
JP2007078845 2007-03-26
JP2007078845 2007-03-26
JP2007093846 2007-03-30
JP2007093846 2007-03-30
PCT/JP2008/053524 WO2008105497A1 (ja) 2007-03-01 2008-02-28 ベンゾイミダゾール化合物およびその医薬用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2541133T3 true ES2541133T3 (es) 2015-07-16

Family

ID=39721321

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES08712095.2T Active ES2541133T3 (es) 2007-03-01 2008-02-28 Compuesto de bencimidazol y uso farmacéutico del mismo

Country Status (11)

Country Link
US (1) US8877779B2 (es)
EP (1) EP2128154B1 (es)
JP (2) JP5313865B2 (es)
KR (1) KR101165504B1 (es)
CN (1) CN101622241B (es)
AU (1) AU2008219980B2 (es)
BR (1) BRPI0808025A2 (es)
CA (1) CA2679530C (es)
ES (1) ES2541133T3 (es)
MX (1) MX2009009355A (es)
WO (1) WO2008105497A1 (es)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201322983A (zh) 2007-08-31 2013-06-16 Purdue Pharma Lp 經取代之喹□啉型哌啶化合物及其用途
CN102105465B (zh) 2008-07-21 2015-03-11 普渡制药公司 取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物及其用途
TW201016675A (en) 2008-09-16 2010-05-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Crystalline benzoimidazole compound and salt thereof
EP2394997A4 (en) * 2009-02-03 2012-07-18 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp PROCESS FOR PREPARING 1- (4-PIPERIDINYL) BENZIMIDAZOLONE DERIVATIVES
WO2014153529A1 (en) 2013-03-22 2014-09-25 The Scripps Research Institute Substituted benzimidazoles as nociceptin receptor modulators
JP6146164B2 (ja) * 2013-06-28 2017-06-14 三菱瓦斯化学株式会社 テトラリン骨格を有する新規アルデヒド、およびその製造方法。
TW201615643A (zh) 2014-06-02 2016-05-01 伊史帝夫博士實驗室股份有限公司 具有多重模式抗疼痛活性之１－氧雜－４，９－二氮雜螺十一烷化合物之烷基與芳基衍生物
TWI685497B (zh) 2014-06-02 2020-02-21 西班牙商伊史帝夫製藥公司 具有多重模式抗疼痛活性的１-氧雜-４,９-二氮雜螺十一烷化合物之烷基衍生物
TW201607923A (zh) 2014-07-15 2016-03-01 歌林達有限公司 被取代之氮螺環（４．５）癸烷衍生物
ME03636B (me) 2015-10-23 2020-07-20 Esteve Pharmaceuticals Sa Oksa-diazaspiro jedinjenja која imaju aktivnost protiv bola
AR106697A1 (es) 2015-11-16 2018-02-07 Esteve Labor Dr Compuestos oxadiazoespíricos para el tratamiento del abuso y la adicción a las drogas
RU2019120099A (ru) * 2016-11-28 2020-12-30 Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн Лекарственное средство для лечения кокаиновой наркозависимости или предотвращения ее рецидива
MY200894A (en) 2017-10-17 2024-01-22 Esteve Pharmaceuticals Sa Salts of (r)-9-(2,5-difluorophenethyl)-4-ethyl-2-methyl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one
WO2022085023A1 (en) 2020-10-19 2022-04-28 Council Of Scientific & Industrial Research Bioactive benzocycloheptene analogues from himachalenes and its applications
CA3224323A1 (en) * 2021-07-14 2023-01-19 Jian Wang Piperidine derivative, and pharmaceutical composition thereof, preparation method therefor, and use thereof
WO2025146193A1 (zh) * 2024-01-05 2025-07-10 宜昌人福药业有限责任公司 一种环己基取代哌啶衍生物、包含其的药物组合物及其用途

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2226058C (en) 1997-01-30 2008-01-29 F. Hoffmann-La Roche Ag 8-substituted-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-one derivatives
WO1998054168A1 (en) 1997-05-30 1998-12-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 2-oxoimidazole derivatives
ES2170446T3 (es) 1997-12-05 2002-08-01 Hoffmann La Roche Derivados de 1,3,8-triaza-espiro(4,5)decan-4-ona.
EA200000683A1 (ru) 1998-01-19 2000-12-25 Пфайзер Инк. Производные ряда 4-(2-кето-1-бензимидазолинил)пиперидина в качестве агонистов orl1-рецептора
EP0963987B1 (en) 1998-06-12 2002-08-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Spiro(piperidine-4,1'-pyrrolo(3,4-c)pyrrole)
EP0963985B1 (en) 1998-06-12 2003-03-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Di-or triaza-spiro(4,5)decane derivatives
ID29137A (id) * 1998-07-27 2001-08-02 Schering Corp Ligan-ligan afinitas tinggi untuk reseptor nosiseptin orl-1
US6262066B1 (en) * 1998-07-27 2001-07-17 Schering Corporation High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1
AU8657398A (en) 1998-07-30 2000-02-21 Picower Institute For Medical Research, The Immunotherapeutic anti-cancer pharmaceutical compositions
EP1242085B1 (en) 1999-12-06 2005-08-24 Euro-Celtique, S.A. Benzimidazole compounds having nociceptin receptor affinity
NZ551453A (en) 2001-04-18 2008-02-29 Euro Celtique Sa Nociceptin analogs for the treatment of pain
JP4056977B2 (ja) 2002-03-29 2008-03-05 田辺三菱製薬株式会社 睡眠障害治療薬
US20030226657A1 (en) * 2002-04-01 2003-12-11 Wallace Thomas E. Food delivery system and method for storing and heating food to a serving temperature
SA04250305B1 (ar) 2003-09-25 2008-06-02 سولفاي فارماسوتيكالز بي . في مشتقات بنزيميدازولون cenzimidazolone وكينازولينون quinazolinone كمساعادات على مستقبلات ORL1 البشرية
CN1856485A (zh) * 2003-09-25 2006-11-01 索尔瓦药物有限公司 作为人orl1受体激动剂的苯并咪唑酮和喹唑啉酮衍生物
DE102004030290A1 (de) 2004-06-23 2006-01-19 Siemens Ag Aufbau einer Verbindung für den Austausch von Daten eines IP-basierten Dienstes
JP4122015B2 (ja) 2005-08-19 2008-07-23 株式会社日本水処理技研 プラント洗浄方法，アスベスト除去方法および解体処理方法
JP2007059260A (ja) 2005-08-25 2007-03-08 Toshiba Lighting & Technology Corp 照明装置及び照明器具
JP4551848B2 (ja) 2005-09-12 2010-09-29 シャープ株式会社 現像装置およびそれを備える画像形成装置
JP2007093846A (ja) 2005-09-28 2007-04-12 Sanyo Epson Imaging Devices Corp 電気光学装置、および電子機器

Also Published As

Publication number Publication date
CA2679530A1 (en) 2008-09-04
EP2128154A1 (en) 2009-12-02
US20100120841A1 (en) 2010-05-13
BRPI0808025A2 (pt) 2014-06-24
CA2679530C (en) 2012-09-25
AU2008219980B2 (en) 2012-01-12
CN101622241B (zh) 2013-05-22
EP2128154B1 (en) 2015-04-08
US8877779B2 (en) 2014-11-04
JP2013107910A (ja) 2013-06-06
JPWO2008105497A1 (ja) 2010-06-03
KR101165504B1 (ko) 2012-07-13
EP2128154A4 (en) 2011-01-26
WO2008105497A1 (ja) 2008-09-04
AU2008219980A1 (en) 2008-09-04
MX2009009355A (es) 2009-09-11
KR20090115976A (ko) 2009-11-10
JP5313865B2 (ja) 2013-10-09
CN101622241A (zh) 2010-01-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2541133T3 (es) Compuesto de bencimidazol y uso farmacéutico del mismo
ES2347987T3 (es) Proceso para preparar (s)-4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona.
JP5629214B2 (ja) ２−メチル−２′−フェニルプロピオン酸誘導体の製造方法およびこれに使用される新規な中間体化合物
ES2587903T3 (es) Compuestos de imidazolidinadiona y sus usos
WO1998054153A1 (en) Novel cyclic diamine compounds and medicine containing the same
JP2007502258A (ja) バニロイド受容体モジュレーターとして用いるためのピペリジン／シクロヘキサンカルボキサミド誘導体
ES2393540T3 (es) Síntesis de monosuccinato de solifenacina
WO2008053652A1 (en) Process for production of hydroxyadamantaneamine
ES2602962T3 (es) Derivado de fenilazol sustituido
JP5585822B2 (ja) 光学活性ニペコチン酸誘導体の製造方法
JPH0784471B2 (ja) 新規な３−アミノクロマンスピロ化合物、それらの製造法およびそれらを含む薬学組成物
TW200531958A (en) Method for producing aminophenol compounds
ES2204302B2 (es) Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo.
US8143400B2 (en) Process for the preparation and purification of cis-2-methylspiro(1,3-oxathiolane-5,3′)quiniclidine hydrochloride
JP2018043989A (ja) ブロナンセリンを製造する方法
EP1718636B1 (en) New compounds useful for the synthesis of s- and r-omeprazole and a process for their preparation
KR101386318B1 (ko) 히스타민 ｈ3 수용체의 길항제로서의 이소퀴놀린 및 벤조［ｈ］이소퀴놀린 유도체, 그의 제조 및 치료 용도
US7745626B2 (en) Stereoselective alkylation of chiral 2-methyl-4-protected piperazines
US20110137040A1 (en) Synthesis of 3,4-diaryl-4,5-dihydro-(h)-pyrazole-1-carboxamidine derivatives
WO2010012797A2 (en) Synthesis of 3,4-diaryl-4,5-dihydro-(1h)-pyrazole-1- carboxamidine derivatives
ES2912409T3 (es) Intermedios y procesos para la preparación de linagliptina y sus sales
JP2012232980A (ja) 新規製造方法
WO2004037828A1 (ja) 光学活性なスルホキシドの製造法
JPWO2019054450A1 (ja) ジアルキルジヒドロナフタレン誘導体の製造方法
JP4761802B2 (ja) アミノフェノール化合物の製造法