ES2541467T3 - Compuestos de ésteres boronato y composiciones farmacéuticas de los mismos - Google Patents

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Sonja A. Komar
Debra L. Mazaik
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Abstract

Un compuesto de fórmula (II):**Fórmula** o una sal farmacéuticamente del mismo, en donde: A es 0; Ra es isobutilo; Ra1 es hidrógeno; P es Rc-C(O)-; Rc es -RD; -RD es 2,5-diclorofenilo; cada uno de Rb1 y Rb2 es independientemente hidrógeno, -CO2H, -OH o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo sustituido o no sustituido; cada uno de Rb3 y Rb4 es independientemente hidrógeno, -CO2H, o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo sustituido o no sustituido; o Rb2 y Rb4 son cada uno independientemente hidrógeno, y Rb1 y Rb3, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo no aromático condensado de 4 a 8 miembros insustituido o sustituido que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados del grupo constituido por O, N, y S, en donde dicho anillo puede estar opcionalmente condensado a un anillo no aromático de 4 a 8 miembros insustituido o sustituido, o anillo aromático de 5 a 6 miembros que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados del grupo constituido por O, N, y S; o Rb2 y Rb4 están ausentes, y Rb1 y Rb3, considerados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo aromático condensado de 5 a 6 miembros insustituido o sustituido que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados del grupo constituido por O, N, y S, en donde dicho anillo puede estar opcionalmente condensado a un anillo no aromático insustituido o sustituido de 4 a 8 miembros, o anillo aromático de 5 a 6 miembros que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados del grupo constituido por O, N, y S; y n es 0 ó 1.

Description

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E09767050
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ácido glucoheptónico, ácido maltónico, ácido lactobiónico, y ácido galactárico. Algunos otros ejemplos no limitantes de ácidos beta-hidroxi-carboxílicos incluyen ácido embónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico y ácido 3-hidroxi-2- naftoico.
En algunas realizaciones, el alfa-hidroxiácido o beta-hidroxiácido se selecciona del grupo constituido por ácido
5 glicólico, ácido málico, ácido hexahidromandélico, ácido 2-hidroxiisobutírico, ácido cítrico, ácido mandélico, ácido láctico, ácido 3-hidroxibutírico, ácido beta-hidroxiisovalérico, ácido 2-hidroxi-3,3-dimetilbutírico, ácido 2-hidroxi-3metilbutírico, ácido 2-hidroxiisocaproico, ácido tartárico, ácido salicílico, y ácido bencílico.
En algunas realizaciones, los compuestos de la fórmula general (A) se caracterizan por la fórmula (II): 10
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en donde: A es 0, Ra es isobutilo, Ra1 es hidrógeno, P es Rc-C(O)-, Rc es RD, RD es 2,5-diclorofenilo, n es 0 o 1, y las
15 variables Rb1, Rb2, Rb3 y Rb4 tienen los valores arriba descritos. En algunas realizaciones, uno cualquiera de Rb1, Rb2, Rb3 y Rb4 puede contener un grupo funcional que puede formar un enlace adicional con el átomo de boro. En ciertas realizaciones, el grupo funcional es un ácido carboxílico. En ciertas otras realizaciones, el grupo funcional es un grupo hidroxilo.
20 En algunas realizaciones, en donde el ácido alfa-hidroxicarboxílico o ácido beta-hidroxicarboxílico es ácido cítrico, el compuesto de la fórmula general (II) se caracteriza por la fórmula (III) o (IV):
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o una mezcla de las mismas, en donde las variables P, A, Ra, Ra1, y Ra2 tienen los valores arriba descritos.
En algunas otras realizaciones, en donde el ácido alfa-hidroxicarboxílico o ácido beta-hidroxicarboxílico es ácido
30 cítrico, puede formarse un enlace adicional entre el ácido carboxílico de la fórmula (III) o (IV) y el átomo de boro. Sin limitarse a ninguna teoría de enlaces químicos, en tales realizaciones, el compuesto de la fórmula general (II) puede representarse por la fórmula (IIIa) o (IVa):
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realizaciones, la carga es celulosa microcristalina de baja humedad. En algunas realizaciones adicionales, la carga se selecciona del grupo constituido por celulosa microcristalina de baja humedad, almidón-glicolato de sodio, almidón pregelatinizado, y mezclas de los mismos.
En otras realizaciones, la carga está presente en una cantidad de aproximadamente 97% a aproximadamente 99,8%, en peso como porcentaje del peso total. En algunas otras realizaciones, la carga está presente en una cantidad de aproximadamente 98% a aproximadamente 99,75% en peso como porcentaje del peso total. En todavía algunas otras realizaciones, cuando está presente un lubricante, la cantidad de carga se reduce en la cantidad porcentual correspondiente de lubricante presente. En algunas realizaciones adicionales, la carga está presente en una cantidad de aproximadamente 86,5% a aproximadamente 99,8%, en peso como porcentaje del peso total.
En algunas realizaciones, la carga comprende una primera carga y una segunda carga. La primera carga está presente en una cantidad de 0% a aproximadamente 99,8%, en peso como porcentaje del peso total, y la segunda carga está presente en una cantidad de 0% a aproximadamente 99,8% en peso como porcentaje de peso total, siempre que la cantidad total de carga no sea mayor que aproximadamente 99,8%. En algunas realizaciones, la primera carga está presente en una cantidad de aproximadamente 40% a aproximadamente 60% en peso como porcentaje del peso total, y la segunda carga está presente en una cantidad de aproximadamente 40% a aproximadamente 60% en peso como porcentaje del peso total, siempre que la cantidad total de carga no sea mayor que aproximadamente 99,8%, en peso como porcentaje del peso total.
En algunas realizaciones, la primera carga se selecciona del grupo constituido por celulosa microcristalina de baja humedad, almidón-glicolato de sodio, almidón pregelatinizado, y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, la segunda carga se selecciona del grupo constituido por celulosa microcristalina de baja humedad, almidón-glicolato sodio, almidón pregelatinizado, y mezclas de los mismos.
Lubricantes adecuados incluyen, pero sin carácter limitante, estearato de magnesio, behenato de glicerilo, aceite vegetal hidrogenado, talco, estearato de zinc, estearato de calcio, estearato de sacarosa, estearil-fumarato de sodio, y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, el lubricante es estearato de magnesio. En otras realizaciones, el lubricante está presente en una cantidad de hasta aproximadamente 1,5%, en peso como porcentaje del peso total. En todavía algunas otras realizaciones, el lubricante está presente en una cantidad de aproximadamente 1%, en peso como porcentaje del peso total.
Adyuvantes de flujo adecuados incluyen, pero sin carácter limitante, dióxido de silicio, talco, y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, el adyuvante de flujo es talco. En otras realizaciones, el adyuvante de flujo está presente en una cantidad de hasta aproximadamente 5%, en peso como porcentaje del peso total. En algunas otras realizaciones, el adyuvante de flujo está presente en una cantidad que aproximadamente 1%, en peso como porcentaje de peso total. En todavía algunas otras realizaciones, el adyuvante de flujo está presente en una cantidad de aproximadamente 2%, en peso con porcentaje del peso total.
Tampones adecuados incluyen citrato de sodio, ácido cítrico, y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, el tampón es citrato de sodio. En algunas otras realizaciones, el tampón está presente en una cantidad de hasta aproximadamente 5%, en peso como porcentaje del peso total. En todavía algunas otras realizaciones, el tampón está presente en una cantidad de aproximadamente 2%, en peso como porcentaje del peso total.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende el compuesto de fórmula (I), o una forma cristalina del mismo, una carga, y opcionalmente un lubricante; en donde:
la carga se selecciona del grupo constituido por celulosa microcristalina de baja humedad, almidón-glicolato de sodio, almidón pregelatinizado, y mezclas de los mismos; y el lubricante, cuando está presente, es estearato de magnesio.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende el compuesto de fórmula (I) o (II), o una forma
cristalina del mismo, una carga, y opcionalmente un lubricante; en donde:
el compuesto de fórmula (I) o (II) es (1-1),
la carga se selecciona del grupo constituido por celulosa microcristalina de baja humedad, almidón-glicolato
de sodio, almidón pregelatinizado, y mezclas de los mismos; y
el lubricante, cuando está presente, es estearato de magnesio.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 0,25% a aproximadamente 2% del compuesto de fórmula (I) o (II), o una forma cristalina del mismo; y aproximadamente 98% a aproximadamente 99,75% de una carga; en donde:
el compuesto de fórmula (I) o (II) es (I-1), y
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En algunas realizaciones, la invención proporciona un proceso para la producción de una forma de dosificación farmacéutica oral del compuesto de fórmula (I) o (II), o una forma cristalina del mismo, en donde la forma de dosificación farmacéutica oral es una cápsula, que comprende los pasos de
(c-1) pasar la carga por un tamiz, y ponerla luego en un aparato mezclador de alta cizalladura; (c-2) pasar el compuesto de fórmula (I) o (II), o una forma cristalina del mismo, por un tamiz, y ponerlo luego en el mismo aparato mezclador de alta cizalladura; (c-3) pasar la carga por un tamiz y ponerla luego en el mismo aparato mezclador de alta cizalladura; (c-4) mezclar utilizando el mismo aparato mezclador de alta cizalladura durante menos de 10 min; (c-5) recoger la mezcla resultante del paso (c-4), y encapsularla utilizando un sistema de llenado de cápsulas, y (c-6) clasificar por peso las cápsulas resultantes del paso (c-5).
En algunas realizaciones, cuando se utiliza el aparato mezclador de alta cizalladura, pueden añadirse Componentes adicionales que están presentes en la composición farmacéutica por repetición del paso (c-1) o el paso (c-3).
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) o (II) utilizado en los procesos para preparación de formas de dosificación orales sólidas descritas anteriormente es (I-1).
Los pasos de proceso reseñados anteriormente pueden realizarse utilizando aparatos y equipo convencionales. Para una revisión, véase: v.g. Remington: The Science y Practice de Pharmacy, edición 21ª, Lippincott Williams & Wilkins, 2005. Los pasos de mezcladura arriba reseñados pueden realizarse en cualquier aparato mezclador convencional. En algunas realizaciones, el tiempo de mezcladura para cada paso de mezcladura individual está comprendido entre aproximadamente 1 minuto y aproximadamente 45 min. En algunas otras realizaciones, el tiempo de mezcladura para cada paso de mezcladura individual está comprendido entre aproximadamente 1 minuto y aproximadamente 20 min. En todavía algunas otras realizaciones, el tiempo de mezcladura para cada paso de mezcladura individual está comprendido entre aproximadamente 2 min y aproximadamente 15 min.
El paso de mezcladura arriba reseñado puede realizarse en cualquier bolsa de polietileno convencional. En algunas realizaciones, el paso de mezcladura requiere entre aproximadamente 30 s y 5 min. En algunas realizaciones, el paso de mezcladura arriba reseñado puede realizarse en un contenedor de acero inoxidable.
El paso de mezcladura que utiliza el aparato mezclador de alta cizalladura puede realizarse en cualquier aparato mezclador convencional de alta cizalladura. Un ejemplo de un aparato mezclador de alta cizalladura de este tipo es vendido como Lab High Shear Granulator (Key International, Inc., Englishtown, NJ). En algunas realizaciones, la mezcladura se realiza durante menos de aproximadamente 10 min. En algunas otras realizaciones, la mezcladura se efectúa durante menos de aproximadamente 5 min.
El paso de llenado de las cápsulas arriba reseñado puede realizarse en cualquier sistema o aparato de llenado de cápsulas convencional. En algunas realizaciones, el sistema de llenado de cápsulas es semiautomático, y puede manipular tamaños de lote pequeños. Un ejemplo de un sistema de llenado de cápsulas de este tipo se vende como In-Cap (Isopak Limited, Lincolnshire, Stamford, Reino Unido). En algunas realizaciones, el sistema de llenado de cápsulas es manual. Un ejemplo de un aparato de llenado de cápsulas de este tipo es vendido como ProFill 100 (Torpac, Inc., Fairfield, NJ, EE.UU.).
En algunas realizaciones, las cápsulas son cápsulas de gelatina dura, vendidas como Coni-Snap® (Capsugel, Peapack, NJ). Un experto en la técnica podrá seleccionar el tamaño y color de las cápsulas apropiados. En algunas realizaciones, las cápsulas tienen un peso de llenado de 85 mg, 120 mg, o 150 mg.
El paso de clasificación por peso arriba reseñado puede realizarse utilizando cualquier aparato o máquina convencional de clasificación por peso. Un ejemplo de un aparato o máquina de clasificación por peso es vendido como el SADE SP Bench Top Tablet y Capsule Weight Sorter (AC Compacting LLC, North Brunswick, NJ, EE.UU.).
En algunas realizaciones, las cápsulas se envasan en botellas, bolsas de papel metalizado o envases burbuja. En algunas otras realizaciones, las cápsulas se envasan en botellas de polietileno de alta densidad (HDPE) selladas por inducción térmica. En otra realización, las cápsulas se envasan en bolsas de papel metalizado selladas y herméticas. En otra realización adicional, las cápsulas se envasan en envases burbuja de papel metalizado. En algunas otras realizaciones, las cápsulas se envasan con un desecante.
La estabilidad física y química de la forma de dosificación farmacéutica oral pueden ensayarse de manera convencional, por ejemplo, la medida de disolución, tiempo de desintegración, pureza para los productos de
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En tales realizaciones, en donde el ácido alfa hidroxicarboxílico o ácido beta-hidroxicarboxílico es ácido cítrico, la forma de dosificación farmacéutica líquida del compuesto de fórmula (I) o (II) tiene un pH comprendido entre aproximadamente pH 3 y aproximadamente pH 7. En algunas de tales realizaciones, el pH está entre aproximadamente pH 4,9 y aproximadamente pH 6,7. En ciertas otras de tales realizaciones, el pH se encuentra entre aproximadamente pH 5,5 y aproximadamente pH 6,5.
En algunas realizaciones, en las que el ácido alfa-hidroxicarboxílico o ácido beta-hidroxicarboxílico es ácido cítrico, la composición farmacéutica líquida del compuesto de fórmula (I) o (II) se prepara en situ a partir de una solución vehículo de stock y el compuesto de fórmula (VIII). En algunas realizaciones, la solución vehículo de stock comprende agua, ácido cítrico, citrato de sodio y propilenglicol. En tales realizaciones, la solución resultante puede diluirse ulteriormente con solución vehículo de stock o con una solución de cloruro de sodio para generar composiciones farmacéuticas líquidas del compuesto de fórmula (I) o (II) de concentraciones deseadas.
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica líquida de dosis unitaria, que comprende el compuesto de fórmula (I) o (II), un tampón, y opcionalmente un modificador de la tonicidad. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica líquida de dosis unitaria comprende el compuesto de fórmula (I) o (II), un tampón, y opcionalmente un modificador de la tonicidad, en donde el compuesto de fórmula (I) o (II) es el compuesto (I-1). En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) o (II) está presente en la composición farmacéutica líquida de dosis unitaria en una concentración de aproximadamente 0,5 mg/mL a aproximadamente 3 mg/mL del compuesto de fórmula (VIII). En algunas otras realizaciones, el compuesto de fórmula (I) o (II) está presente en la composición farmacéutica líquida de dosis unitaria en una concentración de aproximadamente 1 mg/mL del compuesto de fórmula (VIII). En algunas otras realizaciones, en donde el compuesto de fórmula (I) o (II) es el compuesto (I-1), el compuesto (I-1) en la composición farmacéutica líquida de dosis unitaria está presente en una concentración de aproximadamente 0,5 mg/mL a aproximadamente 3 mg/mL del compuesto de fórmula (VIII-1). En algunas otras realizaciones adicionales, en donde el compuesto de fórmula (I) o (II), es el compuesto (I-1), el compuesto (I-1) en la composición farmacéutica líquida de dosis unitaria está presente en una concentración de aproximadamente 1 mg/mL del compuesto de fórmula (VIII-1).
En algunas realizaciones en la composición farmacéutica líquida de dosis unitaria, el citrato de sodio y ácido cítrico están presentes en una cantidad equivalente a aproximadamente 0,005 g hasta aproximadamente 0,250 g de ion citrato. En algunas realizaciones en la composición farmacéutica líquida de dosis unitaria, el citrato de sodio y el ácido cítrico están presentes en una cantidad equivalente a aproximadamente 0,025 g hasta aproximadamente 0,125 g de ion citrato.
En algunas realizaciones en la composición farmacéutica líquida de dosis unitaria, el cloruro de sodio está presente en una cantidad de aproximadamente 0,0045 g hasta aproximadamente 0,09 g. En algunas realizaciones de la unidad composición farmacéutica líquida de dosis unitaria, el cloruro de sodio está presente en una cantidad de aproximadamente 0,01 g hasta aproximadamente 0,04 g.
En algunas realizaciones en la composición farmacéutica líquida de dosis unitaria, la composición farmacéutica se almacena congelada hasta su utilización.
En otro aspecto, la invención proporciona un método para preparar el compuesto de fórmula (I) o (II), como una
composición farmacéutica líquida de dosis unitaria; comprendiendo el método los pasos:
(h-1) disolver el tampón en un disolvente acuoso;
(h-2) disolver el compuesto de fórmula (I) o (II), o una forma cristalina del mismo, en la mezcla obtenida en
el paso (h-1);
(h-3) disolver el modificador de la tonicidad en la mezcla obtenida en el paso (h-2);
(h-4) añadir adicionalmente disolvente acuoso al volumen de lote requerido; y
(h-5) llenar viales con una cantidad de la mezcla obtenida en el paso (h-4).
En algunas realizaciones, los viales se tapan después del paso (h-5). En algunas otras realizaciones, se borbotea nitrógeno a través de la mezcla antes del paso (h-5). En algunas otras realizaciones, después del paso (h-5), el líquido de los viales puede cubrirse con nitrógeno antes de taparlos.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) o (II) se forma en situ a partir del compuesto de fórmula (VIII). En tales realizaciones, en el paso (h-2), se añade a la mezcla el compuesto de fórmula (VIII), o una forma cristalina del mismo. En algunas realizaciones, el alfa-hidroxiácido o beta hidroxiácido se añade en el paso (h-2). En algunas otras realizaciones, el alfa-hidroxiácido o beta-hidroxiácido está presente el paso (h-1) como el tampón.
Las composiciones farmacéuticas de la invención se formulan preferiblemente para administración a un paciente que sufre, o se halla en riesgo de desarrollar o experimentar una recurrencia de un trastorno mediado por el proteasoma. El término “paciente”, como se utiliza en esta memoria, significa un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un humano. Las composiciones farmacéuticas preferidas de la invención son las formuladas para
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para dar un aceite espeso. El producto se precipitó con heptano (50 mL) y se recogió por filtración para dar N,N',N"{boroxin-2,4,6-triiltris[[(1R)-3-metilbutano-1,1-diil]imino(2-oxoetano-2,1-diil)]}tris(2,5-diclorobenzamida) como un sólido blanco (6,6 g, 74%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 8,93 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,68 (bs, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 4,00 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,62 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,33 (m, 1H), 1,24 (m, 1H), 0,81 (d, J = 5,9 Hz, 6H), 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6, δ): 23,2, 25,8, 40,1, 40,7, 43,0, 129,0, 130,0, 131,0, 137,5, 165,0, 172,5. MS (m/z) en CH3CN: [M+H] calculado para C42H52B3Cl6N6O9, 1027,2; encontrado, 1027,3; [M+Na] calculado para C42H51B3Cl6N6NaO9, 1049,2; encontrado 1049,5.
Paso 4: Ácido 4-(R,S)-(carboximetil)-2-((R-1-(2-(2,5-diclorobenzamido)acetamido)-3-metilbutil)-6-oxo-1,3,2-dioxaborolan-4-carboxílico (I-1)
Forma 1: A una solución de ácido cítrico (2,75 g, 14,3 milimoles) en EtOAc (85 mL) con una temperatura interna de aproximadamente 74ºC se añadió N,N',N"-{boroxin-2,4,6-triiltris[[(1R)-3-metilbutano-1,1-diil]imino(2-oxoetano-2,1diil)]}tris(2,5-diclorobenzamida) (5,00 g, 4,87 milimoles) como un sólido. La solución se enfrió de modo descontrolado hasta que la temperatura interna fue aproximadamente 25ºC, y la mezcla se agitó durante una noche. El precipitado resultante se recogió por filtración para dar ácido 2,2'-{2-[(1R)-1-({[(diclorobenzoil)amino]acetil}amino)-3-metilbutil}]5-oxo-1,3,2-dioxaborolan-4,4-diil}diacético Forma 1 como un sólido cristalino (6,65 g, 88%).1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ 110 °C): 10,08 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,52 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 4,26 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,70 (q, J = 14,5 Hz, 4H), 2,70 (bs, 1H), 1,72 (sept, J - 6,5 Hz, 1H), 1,42 (ddd, J = 5,2 Hz, J = 8,6 Hz, J = 13,9 Hz, 1H), 1,28 (ddd, J = 5,3, J = 9,4 Hz, J = 14,3 Hz, 1H), 0,91 (dd, J = 3,3 Hz, J = 6,6 Hz, 6H). MS (m/z) en CH3CN: [M+Na] calculado para C20H23BCl2N2NaO9, 539,1; encontrado, 539,1.
Los datos XRPD para I-1 Forma 1 se muestran en la FIGURA 1 y en la Tabla 1.
Tabla 1: Datos XRPD para I-1 Forma 1
Ángulo 2θ °
Intensidad %
6,441
100
8,304
29,5
10,35
19
11,619
5,1
12,695
13,6
15,077
28,2
16,352
28,7
17,504
16,3
18,231
6
19,086
21,4
20,405
11,7
21,231
7,6
21,916
7,6
25,371
15,2
27,588
6,2
Los datos de Calorimetría de Barrido Diferencial (DSC) para I-1 Forma 1 se muestran en la FIGURA 2. El perfil se caracteriza por una transición endotérmica con una temperatura de comienzo de 191,8ºC y una fusión de 198,8ºC. Una segunda transición endotérmica correspondiente a descomposición tiene una temperatura de comienzo de 225ºC. Estas temperaturas tienen un error de ± 5ºC.
Los datos de Análisis Termogravimétrico (TGA) para I-1 Forma 1 se muestran en la FIGURA 2. El perfil representa gráficamente la pérdida porcentual de peso de la muestra en función de la temperatura, siendo el cambio de tasa de temperatura aproximadamente 10ºC/min. La pérdida de peso representa una pérdida de aproximadamente 0,72% del peso de la muestra cuando la temperatura cambia desde 50ºC a 200ºC. Estas temperaturas tienen un error de ± 5ºC.
Forma 2: A una solución de ácido cítrico (10,1 g, 52,6 milimoles) en EtOAc (300 mL) con una temperatura interna de aproximadamente 74ºC se añadió una solución de N,N',N"-{boroxin-2,4,6-triiltris[[(1R)-3-metilbutano-1,1-diil]imino(2
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N-[2-({(1R)-3-metil-1-[(4S)-4-metil-5-oxo-1,3,2-dioxaborolan-2-il]-butil}amino)-2-oxoetil]benzamida como un sólido blanco cristalino (2,32 g, 81%). MS (m/z) en CH3CN: [M+ Et3N+H] calculado para C23H37BCl2N3O5, 515,9; encontrado, 516,0. MS (m/z) en CH3CN: [M-H] calculado para C17H20BCl2N2O5, 413,1; encontrado 413,0.
Los datos XRPD para I-7 se muestran en la FIGURA 5 y en la Tabla 4.
Tabla 4: Datos XRPD para I-7
Ángulo 2-θ °
Intensidad %
7,404
46
8,783
63,5
9,402
16,1
11,9
20,6
12,195
100
13,71
7,3
14,594
26,5
15,302
8,3
15,772
31
17,299
26,8
17,859
25,8
*18,549
22,7
19,943
55,5
20,214
33,9
20,606
50
21,48
15,6
21,887
23
22,75
30,1
23,028
53,1
23,334
28,9
24,243
18,2
25,2
13,3
25,566
37,7
27,221
10
29,103
9,2
29,383
12,6
Ejemplo 8: Síntesis de 2,5-dicloro-N-[2-({(1R)-3-metil-1-[(4S)-4-metil-6-oxo-1,3,2-dioxaborinan-2-il]-butil}amino)-210 oxoetil]benzamida (I-8)
A una solución de ácido (S)-3-hidroxibutírico (0,0598 g, 0,566 milimoles) en EtOAc (2,0 mL) con una temperatura
interna de aproximadamente 60ºC se añadió una solución de N,N',N"-{boroxin-2,4,6-triiltris[[(1R)-3-metilbutano-1,1
diil]imino(2-oxoetano-2,1-diil)]}tris(2,5-diclorobenzamida) (0,200 g, 0,195 milimoles) en EtOAc (1,0 mL). La solución 15 se enfrió sin control hasta que la temperatura interna fue aproximadamente 25ºC, y el disolvente se eliminó por
evaporación para dar 2,5-dicloro-N-(2-{[(1R)-3-metil-1-[(4S)-4-metil-6-oxo-1,3,2-dioxaborinan-2-il)butil]amino}-2
oxoetil)-benzamida como un sólido blanco (0,225 g, 95%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 10,45 (s, 1H), 9,11 (t, J
= 6,0 Hz, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 4,21 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,98 -3,90 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,33 (dd, J1 =
19,2 Hz, J = 2,7 Hz, 1H), 2,24 - 2,21 (m, 1H), 1,61 - 1,52 (m, 1H), 1,33 - 1,19 (m, 2H), 1,07 - 1,04 (m, 3H), 0,84 (m, 20 6H). MS (m/z) en CH3CN: [M+ Et3N+H] calculado para C24H39BCl2N3O5, 530,2; encontrado, 530,0. MS (m/z) en
CH3CN: [M-H] calculado para C18H22BCl2N2O5, 427,1; encontrado, 427,1.
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temperatura interna fue aproximadamente 25ºC. Se añadió heptano (16 mL). Se produjo un precipitado sólido blanco, y la papilla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. Se filtró la papilla para recoger N((S)-1-((R)-3-metil-1-(4-oxo-4H-benzo[d][1,3,2]dioxaborinin-2-il)butilamino)-1-oxo-3-fenilpropan-2-il)-pirazina-2carboxamida (0,249 g, 75%). MS (m/z) en CH3CN: [M+H] calculado para C26H28BN4O5, 487,2153; encontrado, 487,3.
5 Ejemplo de Referencia 24: Síntesis de ácido 2-((S)-2-((R)-3-metil-1-((S)-3-fenil-2-(pirazina-2-carboxamido)propanamido)butil)-5-oxo-1,3,2-dioxaborolan-4-il)acético (I-20)
Una mezcla de N,N',N"-{boroxin-2,4,6-triiltris{[(1R)-3-metilbutano-1,1-diil]imino(1-oxo-3-fenilpropano-1,2-diil]})
10 tripirazina-2-carboxamida (0,500 g, 0,455 milimoles) y ácido L-málico (213,6 mg, 0,55 milimoles) se mezclaron en THF (5 mL). La mezcla se calentó para formar una solución. La solución se enfrió sin control hasta que la temperatura interna fue aproximadamente 25ºC. Se produjo un precipitado sólido blanco, y la papilla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se filtró la papilla para recoger ácido 2-((S)-2-((R)-3-metil-1-((S)-3fenil-2-(pirazina-2-carboxamido)propanamido)butil)-5-oxo-1,3,2-dioxaborolan-4-il)acético (0,625 g, 95%). MS (m/z)
15 en CH3CN: [M+H] calculado para C23H28BN4O7, 483,2051; encontrado, 483,2.
Ejemplo de Referencia 25: Síntesis de ácido 2-((R)-2-((R)-3-metil-1-((S)-3-fenil-2-(pirazina-2-carboxamido)propanamido)butil)-5-oxo-1,3,2-dioxaborolan-4-il)acético (I-21)
20 Una mezcla de N,N',N"-{boroxin-2,4,6-triiltris{[(1R)-3-metilbutano-1,1-diil]imino(2-oxo-3-fenilpropano-1,2-diil)]}tripirazina-2-carboxamida (0,305 g, 0,278 milimoles) y ácido D-málico (130,3 mg, 0,33 milimoles) se mezclaron en acetona (3 mL). La mezcla se calentó para formar una solución. La solución se enfrió sin control hasta que la temperatura interna fue aproximadamente 25ºC. Se produjo un precipitado sólido blanco, y la papilla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. Se filtró la papilla para recoger ácido 2-((R)-2-((R)-3-metil-1-((S)-3
25 fenil-2-(pirazina-2-carboxamido)propanamido)butil)-5-oxo-1,3,2-dioxaborolan-4-il)acético (0,410 g, 100%). [M+H] calculado para C23H28BN4O7, 483,2051; encontrado, 483,2.
Ejemplo de Referencia 26: Síntesis de ácido (R)-2-hidroxi-2-((R)-2-((R)-3-metil-1-((S)-3-fenil-2-(pirazina-2carboxamido)propanamido)butil)-5-oxo-1,3,2-dioxaborolan-4-il)acético (I-22)
30 Una mezcla de N,N',N"-{boroxin-2,4,6-triiltris{[(1R)-3-metilbutano-1,1-diil]imino[(2S)-1-oxo-3-fenilpropano-1,2-diil)]}tripirazina-2-carboxamida (0,270 g, 0,246 milimoles) y ácido L-tartárico (149,5 mg, 0,33 milimoles) se mezclaron en acetona (10 mL). La mezcla se calentó para formar una solución. La solución se enfrió sin control hasta que la temperatura interna fue aproximadamente 25ºC. Se añadió heptano (2,5 mL). Se produjo un precipitado sólido
35 blanco, y la papilla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se filtró la papilla para recoger ácido (R)-2-hidroxi-2-((R)-2-((R)-3-metil-1-((S)-3-fenil-2-(pirazina-2-carboxamido)propanamido)butil)-5-oxo-1,3,2-dioxaborolan-4-il)acético (0,388 g), que contenía también una especie dímera. MS (m/z) en CH3CN: [M+H] calculado para C23H28BN4O8, 499,2000; encontrado, 499,2.
40 Ejemplo de Referencia 27: Síntesis de ácido (S)-2-hidroxi-2-((S)-2-((R)-3-metil-1-((S)-3-fenil-2-(pirazina-2carboxamido)propanamido)butil)-5-oxo-1,3,2-dioxaborolan-4-il)acético (I-23)
Una mezcla de N,N',N"-{boroxin-2,4,6-triiltris{[(1R)-3-metilbutano-1,1-diil]imino[(2S)-1-oxo-3-fenilpropano-1,2-diil)]}tripirazina-2-carboxamida (0,180 g, 0,164 milimoles) y ácido D-tartárico (147,5 mg, 0,33 milimoles) se mezclaron en
45 acetona (4 mL). La mezcla se calentó para formar una solución. La solución se enfrió sin control hasta que la temperatura interna fue aproximadamente 25ºC. Se añadió heptano (8 mL). La mezcla se evaporó para proporcionar ácido (S)-2-hidroxi-2-((S)-2-((R)-3-metil-1-((S)-3-fenil-2-(pirazina-2-carboxamido)propanamido)butil)-5-oxo-1,3,2dioxaborolan-4-il)acético (0,447 g) que contenía también una especie dímera. MS (m/z) en CH3CN: [M+H] calculado para C23H28BN4O8, 499,2000; encontrado, 499,2.
50 Ejemplo 28: Composición Farmacéutica 1
La composición de la cápsula se muestra a continuación en la Tabla 7.
55 Tabla 7: Composición de la cápsula
Componente
Función mg/Cápsula
Compuesto de fórmula (I-1) Forma 2
imagen41 0,29
Celulosa microcristalina (humedad baja)
Carga 89,71
Peso del contenido total de la cápsula, mg, mg
imagen42 90,00
Cápsulas de gelatina opaca blanca tamaño 4
imagen43 imagen44
45
imagen45
imagen46
imagen47
imagen48
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Componente
Función mg/Cápsula
Compuesto de fórmula (I-1) Forma 2
imagen49 0,3
Celulosa microcristalina (Emcocel® XLM90; humedad baja)
Carga 61,65
Talco
Adyuvante de flujo 1,18
Estearato de magnesio
Lubricante 0,59
Almidón-glicolato de sodio (Explotab)
imagen50 54,28
Peso del contenido total de la cápsula, mg
imagen51 118,00
Cápsula de gelatina opaca blanca tamaño 4
imagen52 imagen53

Ejemplo 43: Composición Farmacéutica 16 La composición del lote se muestra a continuación en la Tabla 22. Tabla 22: Composición del lote
Número de Artículo
Componente g/Lote mg/Cápsula
1
Compuesto de fórmula (I-1) Forma 2 0,33 0,30
2
Celulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; humedad baja) 5,00 4,50
3
Celulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; humedad baja) 8,17 7,35
4
Celulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; humedad baja) 14,00 12,60
5
Celulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; humedad baja) 25,00 22,50
6
Celulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; humedad baja) 44,00 39,60
7
Talco 1,00 0,90
8
Citrato de sodio 2,00 1,80
9
Estearato de magnesio 0,50 0,45
imagen54
Peso total 100,00 90,00
imagen55
Cápsulas de gelatina opaca blanca tamaño 4 imagen56 imagen57
El lote se preparó conforme al proceso siguiente:
10 1) Celulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; humedad baja) (artículo #2) se tamizó a través de un tamiz de malla 40 micrómetros.
2) El material tamizado del paso 1) se añadió al mezclador PK y se mezcló durante 2 minutos.
15 3) Se pesó el compuesto de fórmula (I-1) Forma 2 que se había tamizado a través de un tamiz de malla 60 micrómetros, (artículo #1).
4) El compuesto de fórmula (I-1) Forma 2 del paso 3), y la celulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; humedad baja) (artículo #3) se combinaron en una bolsa de polietileno, y la bolsa de polietileno se sacudió; 20 después de ello, los contenidos de la bolsa de polietileno se pasaron a través del mismo tamiz de 40 micrómetros que se utilizó en el paso 1).
5) El material del paso 4) se añadió al mezclador PK y se mezcló durante 15 minutos.
25 6) Se tamizó celulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; humedad baja) (artículo #4) a través del mismo tamiz de malla 40 micrómetros, se transfirió a la misma bolsa de polietileno utilizada en el paso 4) y se sacudió en la bolsa de polietileno.
7) Se tamizaron talco (artículo #7) y citrato de sodio (artículo #8) a través del mismo tamiz de malla 40 30 micrómetros.
50
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8) Los materiales del paso 6) y 7) se añadieron al mezclador PK, que contenía todavía el material del paso 5) y se mezclaron durante 3 minutos.
9) Se tamizó celulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; humedad baja) (artículo #5) a través del mismo 5 tamiz de malla 40 micrómetros, se transfirió a la misma bolsa de polietileno utilizada en los pasos 4) y 6), y se sacudió en la bolsa de polietileno.
10) El material del paso 9) se añadió al mezclador PK, que contenía todavía el material de los pasos 5) y 8), y se mezcló durante 10 minutos.
10 11) Se tamizó celulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; humedad baja) (artículo #6) a través del mismo tamiz de malla 40 micrómetros, se transfirió a la misma bolsa de polietileno utilizada en los pasos 4), 6), y 9), y se sacudió en la bolsa de polietileno.
15 12) El material del paso 11) se añadió al mezclador PK, que contenía todavía el material de los pasos 5), 8), y 10), y se mezcló durante 10 minutos.
13) Se tamizó estearato de magnesio (artículo #9) a través del mismo tamiz de malla 40 micrómetros.
20 14) El material del paso 13) se añadió al mezclador PK, que contenía todavía el material de los pasos 5), 8), 10) y 12) y se mezcló durante 15 minutos.
15) El material del mezclador se encapsuló en cápsulas de gelatina opacas blancas de tamaño 4 utilizando el sistema Profill. 25 16) Las cápsulas se desempolvaron, y se clasificaron por peso.
30 La composición del lote se muestra a continuación en la Tabla 23.
Tabla 23: Composición del lote

Ejemplo 44: Composición Farmacéutica 17
Número de Artículo
Componente g/Lote mg/Cápsula
1
Compuesto de fórmula (I-1) Forma 2 7,06 0,30
2
Celulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; humedad baja) 4,94 0,21
3
Celulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; humedad baja) 25,00 1,06
4
Celulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; humedad baja) 53,00 2,25
5
Talco 10,00 0,43
6
Celulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; humedad baja) 90 3,83
7
Talco 30 1,28
8
Celulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; humedad baja) 170 7,23
9
Celulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; humedad baja) 300 12,75
10
Celulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; humedad baja) 500 21,25
11
Celulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; humedad baja) 800 34
12
Estearato de magnesio 10 0,43
imagen58
Peso total 2000 85
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Cápsulas de gelatina opaca blanca tamaño 4 imagen60 imagen61
35 El lote se preparó conforme al proceso siguiente: 1) Celulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; humedad baja) (artículo #2) se tamizó a través de un tamiz de malla 40 micrómetros.
2) El material tamizado del paso 1) se añadió al mezclador PK y se mezcló durante 2 minutos. 40
51
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15ºC o más caliente, el estante se calentó a 37ºC y se mantuvo a dicha temperatura durante 300 minutos. Al final de la última fase de secado, la presión en la cámara se restableció utilizando nitrógeno, y los viales se sellaron y se retiraron. La solución pre-liofilizada contenía: citrato 52 mM; 3% glicina; y 4,7% alcohol ter-butílico (como se muestra en la Tabla 27 a continuación).

Tabla 27: Composición del lote
No.
Componente Cantidad/mL mM Lote Cantidad por vial
1.
Compuesto (VIII-15) 0,001 g 2,6 1,0 g 3,5 mg
2.
Ácido Cítrico Monohidratado, USP/EP 0,00382 g 18,2 3,82 g 13,37 mg
3.
Citrato de Sodio Dihidratado, USP/EP 0,00994 g 33,8 9,94 g 34,79 mg
4.
Glicina, USP/EP 0,03 g 399,6 30,0 g 105 mg
5.
Alcohol ter-butílico, grado ACS n/a n/a 47,0 mL 0,1645 mL
6.
Agua para Inyección, USP/EP n/a n/a Llenar hasta el volumen del lote n/a
7.
Volumen total n/a n/a 1000 mL 3,5 mL
8.
pH final medido n/a n/a 5,05 n/a
Ejemplo de Referencia 49: Polvo liofilizado 4
10 Un vaso limpio se cargó con agua para inyección. Se añadieron ácido cítrico y citrato de sodio y se agitaron hasta disolución. Se añadió a esta solución ácido N-(2-pirazina)carbonil-L-fenil-L-leucina-borónico (VIII-15) y se agitó hasta disolución. Se añadió glicina al vaso y la glicina residual se enjuagó con agua, después de lo cual los enjuagados se añadieron al vaso principal. La mezcla se agitó hasta que la glicina se hubo disuelto por completo. Se añadió agua suficiente al volumen del lote. La mezcla se filtró a través de un filtro de 0,22 μm. Se pusieron partes alícuotas de la
15 solución filtrada en viales. Los viales se sellaron con tapones de liofilización y se pusieron en estantes de la cámara del liofilizador mantenidos a 20ºC. Los estantes de la cámara de liofilización se enfriaron a -45ºC utilizando la tasa de enfriamiento apropiada y se mantuvieron a dicha temperatura durante 200 minutos. El estante se calentó a -20ºC utilizando una tasa de calentamiento apropiada y se mantuvo a dicha temperatura durante 480 minutos. El estante se enfrió de nuevo a -45ºC utilizando la tasa de enfriamiento apropiada y se mantuvo a dicha temperatura. Después
20 de 200 minutos, la cámara de liofilización se evacuó y la presión de la cámara se ajustó a 150 micrómetros con nitrógeno. Los estantes de la cámara se calentaron hasta -25ºC utilizando una tasa de calentamiento apropiada, y se mantuvieron a dicha temperatura durante 3000 minutos. Después que cada uno de los termopares del producto arrojó una lectura de -25ºC o más caliente, el estante se calentó a 27ºC y se mantuvo a dicha temperatura durante 600 minutos. Al final de la última fase de secado, la presión de la cámara se restableció utilizando nitrógeno, y los
25 viales se sellaron y retiraron. La solución pre-liofilizada contenía: citrato 52 mM, y 3% glicina (como se muestra a continuación en la Tabla 28).

Tabla 28: Composición del lote
Componente
Cantidad/mL mM Lote Cantidad por vial
1.
Compuesto (VIII-15) 0,001 g 2,6 0,30 g 3,5 mg
2.
Ácido Cítrico Monohidratado, USP/EP 0,004097 g 19,5 1,229 g 14,34 mg
3.
Citrato de Sodio Dihidratado, USP/EP 0,009557 g 32,5 2,867 g 33,45 mg
4.
Glicina, USP/EP 0,03 g 399,6 9,0 g 105 mg
5.
Agua para Inyección, USP/EP n/a n/a Llenar hasta el volumen del lote n/a
6.
Volumen total n/a n/a 300 mL 3,5 mL
7.
pH final medido n/a n/a 4,90 n/a
30 Ejemplo de Referencia 50: Polvo liofilizado 5
Se preparó como se describe en el Ejemplo 49. La solución pre-liofilizada contenía: citrato 52 mM; y 3% glicina (como se muestra a continuación en la Tabla 29). En este ejemplo, el pH de la solución pre-liofilizada se ajustó al pH final medido por adición de HCl 2 N.
35 Tabla 29: Composición del lote
55
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Claims (1)

  1. imagen1
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    imagen4
    imagen5
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