ES2543341T3 - Métodos y composiciones para modular la actividad de células tumorales - Google Patents

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Abstract

Un anticuerpo que se une específicamente a un sitio entre los aminoácidos 421 a 443 de una porción C-terminal de una subunidad β de clusterina humana para uso en el tratamiento de cáncer mediante la modulación de la actividad de células de carcinoma, que comprende inhibir transiciones epiteliales a mesenquimatosas en las células de carcinoma.

Description

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este enfoque experimental). Para demostrar la competición por la unión a clusterina, se incubó entonces un Ab (denominado Ab2 en este enfoque) con clusterina antes de la inyección del complejo sobre la superficie de mAb1 (Fig. 11). Se confirmó que los cinco mAbs neutralizantes compitieron entre sí por la unión a clusterina, y con los anticuerpos anti-péptidos C18, pAb#10 y B5. Esto confirma que los cinco mAbs neutralizantes interactúan con los epítopos peptídicos solapantes de pAb#10, pAbC18 y mAb B5.
Se secuenciaron las regiones determinantes de la complementariedad (CDRs) hipervariables de los doce Abs monoclonales. Las Igs de cadena ligera y de cadena pesada de mamífero contienen regiones conservadas adyacentes a las CDRs, y el uso de conjuntos de cebadores oligonucleotídicos apropiadamente diseñados permitió que se amplificasen específicamente las CDRs usando PCR (Fig.12). Estos productos se secuenciaron entonces directamente (SEC ID NO 8-30; véase la Figura 13).
Alineando las secuencias de las CDR de cuatro de los cinco anticuerpos monoclonales neutralizantes (11E2, 21B12, 20E11, 16C11), fue posible determinar una secuencia de consenso para CDR1 y CDR2 de VH de estos anticuerpos anti-clusterina (véase la Figura 14). Se determinaron las siguientes secuencias de consenso: CDR-1: G-Y-S/T-F-T-X-Y-X (SEC ID NO.: 6) y CDR-2: I-N/D-P/T-Y/E-X-G-X-P/T (SEC ID NO.: 7).
Los anticuerpos o péptidos que interactúan con el epítopo de clusterina definido aquí se pueden aplicar como agentes terapéuticos, es decir, pueden actuar como una sustancia terapéutica por derecho propio debido a su capacidad intrínseca para neutralizar la actividad promotora de EMT de clusterina. Adicionalmente, estos anticuerpos y péptidos se pueden usar como una sustancia terapéutica debido a su capacidad para dirigir toxinas, genes suicidas u otros agentes con actividad antitumoral a la vecindad de células tumorales a través de su interacción con clusterina segregada.
Las pequeñas moléculas que interactúan con el epítopo de clusterina definido aquí también pueden actuar como sustancias terapéuticas bloqueando la actividad promotora de EMT de la clusterina. Estos anticuerpos, péptidos y pequeñas moléculas que ejercen su actividad terapéutica interactuando con este epítopo de clusterina pueden mostrar menos toxicidad o efectos secundarios en comparación con otros agentes que eliminan todas las actividades de clusterina, es decir, agentes antisentido o RNAi, puesto que, aunque la actividad de EMT de clusterina se neutraliza cuando se bloquea este epítopo, las otras actividades de la clusterina siguen intactas.
Otras aplicaciones de los anticuerpos y péptidos que interactúan con el epítopo de clusterina definido aquí pueden ser como 1) sustancias de diagnóstico no formadoras de imagen, es decir, pueden detectar clusterina como un biomarcador en fluidos corporales accesibles o en muestras de tejidos/tumores para aplicaciones de diagnóstico y de pronóstico en cáncer, y 2) sustancias de diagnóstico formadoras de imagen, es decir, se pueden usar para dirigir agentes de contraste hacia tumores para la formación de imágenes in vivo debido a su interacción con clusterina segregada.
Se espera que los anticuerpos que comprenden las secuencias pesada y ligera identificados aquí, los anticuerpos que comprenden las CDRs (regiones determinantes de la complementariedad) identificados aquí (Figura 13) y los anticuerpos que comprenden las secuencias de consenso (Figura 14) sean útiles para los fines mencionados anteriormente.
La propia clusterina, o sus porciones que contienen el epítopo reconocido por los anticuerpos y péptidos explicados anteriormente, se puede usar como una vacuna. Preferiblemente, la clusterina se debería de combinar con un vehículo adecuado. La clusterina o porciones de clusterina que contienen el epítopo también se pueden usar en la generación de vacunas. De forma similar, también serán útiles las secuencia de aminoácidos que tienen al menos 90% de identidad con SEC ID NO. 4 o el epítopo de clusterina identificado aquí, puesto que probablemente tengan funcionalidad similar a las secuencias específicas identificadas aquí.
Cultivo celular, anticuerpos y reactivos
Las células BRI-JM01 se aislaron y caracterizaron como se describió (Lenferink et al., Breast Cancer Res., 6, R51430 (2004)). Las células se mantuvieron a 37ºC en una atmósfera humidificada de 5% de CO2, y se cultivaron en DF/5% de FBS (mezcla 1:1 de F12 de Ham y Medio de Eagle Modificado de Dulbecco (DMEM) con 5% de suero fetal bovino (FBS) y antibióticos/antimicóticos (ambos de Wisent Inc.)).
TGF-1 recombinante humana y anticuerpo neutralizante de TGF- pan-específico 1D11 se reconstituyeron según las instrucciones del fabricante (R&D Systems). La clusterina de suero humano purificada fue proporcionada amablemente por Dr MR Wilson (Wilson y Easterbrook-Smith, 1992). La clusterina recombinante humana purificada se produjo en células HEK-293 (sistema de expresión general descrito en Durocher et al, 2002). Los anticuerpos contra las siguientes proteínas se adquirieron y se usaron en las diluciones v/v indicadas: E-cadherina (E-cad, clon anti-uvomorulina Decma-1; Sigma), Zona Occludens-1 (ZO-1; Chemicon), anticuerpos policlonales creados contra el término C de la cadena  de clusterina humana (clu; RDI y Santa Cruz), y caveolina-1 (cav-1; Santa Cruz). Los anticuerpos conjugados a peroxidasa de rábano picante (HRP) se obtuvieron de Jackson ImmunoResearch Laboratories Inc., y los anticuerpos marcados con Alexa-488 y la faloidina marcada con Rojo Texas se adquirieron de Molecular Probes. Todos los experimentos se llevaron a cabo con monocapas 75-80% confluentes de células
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BRI-JM01 en DF/5%. Cuando se indicó, las células se trataron durante 24 h o 48 h con TGF-1 o clusterina purificada a una concentración final de 100 pM o 200 nM, respectivamente.
Aislamiento y marcaje de ARN
Monocapas de células BRI-JM01 se hicieron crecer en ausencia o presencia de TGF-1 durante 30 min., 1, 2, 4, 6, 12 ó 24 h. ARNm poliA+ se extrajo (4 x cápsulas de 150 mm por punto de tiempo) usando el kit FastTrack™ 2.0 (Invitrogen) según las instrucciones del fabricante. El ARN se aisló y se marcó según Schade et al., 2004.
Hibridación y análisis de datos
Las micromatrices de ADNc (15.264 ESTs de ratón de secuencias verificadas; NIA 15K Mouse cDNA Clone Set of the National Institute of Aging, National Institutes of Health, USA, http://lgsun.grc.nia.nih.gov/cDNA/15k.html) se obtuvieron de la University Health Network Microarray Center en Toronto, Ontario Canadá (http://www.microarrays.ca/). Los portaobjetos se hibridaron con ADNc marcado con Cy3 o Cy5 como se describió (Enjalbert et al., 2003), se escanearon usando un ScanArray 5000 (Perkin Elmer v2.11) a una resolución de 10 micrómetros, y los archivos TIFF de 16 bits se cuantificaron usando software QuantArray (Perkin Elmer, v3.0). La normalización y análisis de los datos de micromatrices se llevaron a cabo como se describió (Enjalbert et al., 2003).
Análisis de transferencia northern y de RT-PCR semicuantitativa (SQ-RT-PCR)
Para SQ-RT-PCR, se amplificaron 3-5 g de ARN total en una reacción de RT-PCR de primera hebra de 20 l usando 50 U de SuperScript II (Invitrogen) según las directrices del fabricante con modificaciones. Las muestras se preincubaron (2 min., 42ºC) antes de añadir SuperScript II, y se omitió el tratamiento de RNaseOUT. Las muestras se incubaron (90 min., 42ºC) y después se enfriaron en hielo. Se añadieron dos l de reacción de primera hebra a la mezcla de PCR (2,5 U de Taq polimerasa (New England Biolabs), 10 M de cebadores directos/inversos) en un volumen final de 50 l, que se calentó (2 min., 94ºC) antes de la amplificación mediante PCR. En la Tabla 1 se dan los cebadores para la generación de las sondas usadas para transferencia northern y SQ-RT-PCR.
Análisis de transferencia western
Células BRI-JM01 que crecieron en cápsulas de 35 mm se trataron con TGF-1 (24 h). Las células se lisaron en SDS al 2% caliente. Cincuenta g de proteína total o 30 l de medio acondicionado se resolvió mediante SDS-PAGE (10%), en condiciones reductoras. Las proteínas se transfirieron a nitrocelulosa, y las membranas se incubaron con anticuerpos primarios (clu, cav-1; 1/500) en TBS-T (Tris-HCl 20 mM (pH 7,6), NaCl 137 mM, Tween 20 al 0,1% (v/v)) que contiene 5% de leche desnatada (toda la noche, 4ºC). Las membranas se lavaron con TBS-T, se incubaron con anticuerpo secundario conjugado con HRP (1/20.000) en TBS-T + 5% de leche (1 h), y se lavaron con TBS-T. Las bandas inmunorreactivas se visualizaron usando quimioluminiscencia mejorada (ECL; Perkin Elmer).
Microscopía de inmunofluorescencia
Células BRI-JM01 se sembraron en portaobjetos de cámaras de vidrio (Lab-Tek) y se trataron con clusterina purificada o TGF-1 preincubada (30 min.) con o sin anticuerpo anti-clu (8 g/ml) o 1D11 (100 nM). El medio acondicionado, obtenido de células BRI-JM01 no tratadas y tratadas con TGF-1 (24 h), se preincubó (30 min.) con estos anticuerpos antes de la incubación con células BRI-JM01 no tratadas. Tras 24 h de exposición, las células se fijaron con paraformaldehído al 4% (10 min.), se enjuagaron dos veces (PBS), se permeabilizaron (2 min., Triton X100 al 0,2% en PBS), se enjuagaron nuevamente, y los sitios no específicos se bloquearon con FBS al 10% en PBS (40 min.). Las células fijadas con paraformaldehído se incubaron entonces (1 h) con anticuerpo primario (E-cad, 1/200; ZO-1, 1/100; clu, cav-1; 1/50) en PBS/FBS al 10%, se enjuagaron (4 x en PBS), y finalmente se incubaron con anticuerpos secundarios conjugados fluorescentemente (Molecular Probes). Simultáneamente, filamentos de Factina se marcaron con faloidina marcada con Rojo Texas (1/100), y los núcleos se contratiñeron con 0,4 g/ml de 4,6-diamidino-2-fenilindol (DAPI; Sigma). Los portaobjetos se enjuagaron (PBS) y se montaron usando Prolong antifade (Molecular Probes). Las imágenes fluorescentes se capturaron usando una cámara digital con CCD Coolsnap de Princeton Instrument montada en un microscopio Leitz Aristoplan, y se analizaron usando el software Eclipse (Empix Imaging Inc.) y Photoshop (Adobe).
Ensayos de proliferación celular
Células BRI-JM01 (2,5 x 104 células/pocillo) se sembraron en placas de 24 pocillos. Al día siguiente, el medio se repuso y se añadió a las células clusterina purificada, TGF-1, o TGF-1 preincubada durante 30 min. con anticuerpo 1D11 (100 nM) o anticuerpo anti-clu (8 g/ml). Después de 24 h, las células se marcaron mediante pulsos con 0,5 Ci/ml de [3H]timidina (Amersham), se enjuagaron (PBS, 4ºC), se tripsinizaron, y la incorporación de [3H]timidina se evaluó mediante recuento por centelleo líquido.
Ensayos de movilidad celular
Se sembraron células (2 x 104 células/pocillo) en placas de 12 pocillos revestidas con tinta según Al-Moustafa et al.
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Inmunoprecipitación
Se incubaron 50 ó 100 ng de los diversos anticuerpos monoclonales o de la preparación de anticuerpo policlonal (C18) con 20 l de proteína G (1:1 en PBS) toda la noche a 4ºC. Después, se añadieron 500 ng de clusterina recombinante humana, y la muestra se incubó durante otras 2 h a 4ºC. Los inmunocomplejos se lavaron 3 veces con 1 ml de tampón (NaCl 150 nM, Tris 50 mM pH 8,0, NP-40 al 0,55%, fluoruro de sodio 50 mM), y se añadieron 20 l de tampón de muestra reductor. Las muestras se hirvieron durante 5 min. antes de cargarlas en un SDS-PAGE al 12%. Las proteínas separadas se transfirieron entonces a nitrocelulosa, y las membranas se sondaron con anticuerpos anti-clusterina como se describió.
Secuenciación de la región variable del anticuerpo monoclonal
Se aisló ARN total a partir de los 12 hibridomas, y se preparó ADNc de primera hebra con transcriptasa inversa y el cebador de la región constante de Ig-3, seguido de la amplificación con el cebador de Ig-5’ apropiado. Los conjuntos de cebadores usados conjuntamente con KOD Hot Start DNA Polymerase amplifican específicamente las regiones variables de los ADNc de cadena ligera y pesada. Los productos de la PCR se pueden clonar directamente con el kit de clonación de Novagen pSTBlue-1 Perfectly Blunt™, o se trataron con el Single dA™ Tailing Kit y se clonaron en el vector pSTBlue-1 AccepTor™. Para detalles, véase la Figura 13.
Tabla 1: Conjuntos de cebadores usados para la validación de algunos de los 328 genes modulados por TGF- en las células BRI-JM01
Gen Nº de Inverso Directo tamaño (pb) GeneBank
Eef1a1 AW556381 CTGGCTTCACTGCTCAGGT TGGCCAATTGAGACAAACAG 457
Clusterina
AU041878 TGGTGAAAGCTGTTTGACTCTG AAGGCGGCTTTTATTGGATT 355
Integrina 6
AW556992 ATGTGCCATTGTTGCTTTGA CAAGCGATGAGCACTTTTGT 517
Caveolina-1
AU016590 GTGCAGGAAGGAGAGAATGG GCACACCAAGGAGATTGACC 247
Ptpn13
AW548343 CCTGCAATGGTTCTTGGTTT GGGAAAATCGATGTTGGAGA 300
14-3-3
AA410123 GGGCTGTTGGCTATCTCGTA AGAGACCGAGCTCAGAGGTG 297
La inclusión de una referencia no es ni una admisión ni una sugerencia de que es relevante para la patentabilidad de lo descrito aquí Bailey et al., Biochemistry. 2001; 40:11828-40 Dunker et al., J Mol Graph Model. 2001; 19 (1):26-59 Li et al., Genome Inform. Ser. Workshop Genome Inform. 1999; 10: 30-Jones, J. Mol. Biol. 1999; 287: 797-815 Lupas, Meth. in Enzym. 1996; 266: 513-525 Rost, Meth. in Enzym. 1996; 266: 525-539 Singh et al., Curr Opin Drug Discov Devel. 2004: 437-445 Al-Moustafa et al., Biotechniques, 1999: 60-62 Durocher et al., Nucleic Acids Res 2002: E9 Enjalbert et al., Mol Biol Cell. 2003: 1460-1467 Schade et al., Mol Biol Cell 2004: 5492-5502 Wilson y Easterbrook-Smith, Biochim Biophys Acta 1992: 319-326
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2543341T3 (es) 2005-09-13 2015-08-18 National Research Council Of Canada Métodos y composiciones para modular la actividad de células tumorales
WO2009093246A2 (en) * 2008-01-22 2009-07-30 Compugen Ltd. Novel clusterin derived peptide
JP5818688B2 (ja) * 2009-01-08 2015-11-18 バイオ−ラッド ラボラトリーズ インコーポレーティッド 核酸増幅反応の効率を改善するための方法および組成物
JP5861242B2 (ja) * 2009-04-17 2016-02-16 ナショナル リサーチ カウンシル オブ カナダ クラステリンのペプチドリガンド及びその使用
EA034462B1 (ru) * 2009-11-24 2020-02-11 Алетиа Байотерапьютикс Инк. Антикластериновые антитела и антигенсвязывающие фрагменты и их использование для уменьшения объема новообразований
TWI622402B (zh) 2010-02-24 2018-05-01 免疫遺傳股份有限公司 葉酸受體１抗體類和免疫共軛物類及彼等之用途
BR112013025415B1 (pt) 2011-04-01 2021-03-16 Immunogen, Inc uso de um imunoconjugado antirreceptor de folato 1 (folr1)
US9822170B2 (en) * 2012-02-22 2017-11-21 Alethia Biotherapeutics Inc. Co-use of a clusterin inhibitor with an EGFR inhibitor to treat cancer
USRE49477E1 (en) 2012-04-20 2023-03-28 Thomas Jefferson University Engineered antibody for inhibition of fibrosis
US9200073B2 (en) 2012-08-31 2015-12-01 Immunogen, Inc. Diagnostic assays and kits for detection of folate receptor 1
MD20140101A2 (ro) * 2013-02-22 2015-02-28 Alethia Biotherapeutics Inc. Utilizarea concomitentă a unui inhibitor al clusterinei cu un inhibitor al EGFR pentru tratamentul cancerului
CN113150145B (zh) 2013-08-30 2025-02-14 伊缪诺金公司 用于检测叶酸受体1的抗体和测定
CN107108723B (zh) * 2014-07-08 2021-11-12 瑞华药业集团 精氨基琥珀酸合成酶的抗体和相关方法
FR3025517B1 (fr) * 2014-09-10 2016-12-23 Repropharm Ligands potentialisants de la bioactivite des gonadotrophines
WO2016098041A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 Saarum Sciences Private Ltd Establishment and use of an in vitro platform for emt
CN116440279B (zh) 2015-09-17 2026-02-24 伊缪诺金公司 包含抗folr1免疫缀合物的治疗组合
CA3009488A1 (en) * 2015-12-22 2017-06-29 Abbvie Stemcentrx Llc Novel anti-upk1b antibodies and methods of use
TW201736399A (zh) 2015-12-31 2017-10-16 財團法人生物技術開發中心 抗vegfr抗體及其應用
MY194669A (en) 2016-03-31 2022-12-12 Ngm Biopharmaceuticals Inc Binding Proteins and Methods of use Thereof
WO2019009879A1 (en) * 2017-07-03 2019-01-10 Development Center For Biotechnology ANTI-VEGFR ANTIBODIES AND USES THEREOF
CN108276491B (zh) * 2018-02-05 2021-01-12 南京薇熙生物医药科技有限公司 一种可特异性识别hpv18 l1蛋白的单克隆抗体及其应用
JP7547350B2 (ja) 2019-01-22 2024-09-09 クレムソン・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデーション 抗エラスチン抗体及び使用方法
CA3173786A1 (en) 2021-04-27 2022-10-27 Mario Filion Method for allowing immune cells infiltration in tumors
US20250051435A1 (en) * 2023-08-11 2025-02-13 Invetx, Inc. Anti-il-5 antibodies and uses thereof

Family Cites Families (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3933850A1 (de) 1989-10-06 1991-04-18 Schering Ag Zytolyse-inhibitor (zli), eine diese blutplasmaprotein kodierende dna-sequenz, sowie ein plasmid, ein wirtsorganismus und ein verfahren zur gewinnung dieses proteins
DE69427928T3 (de) * 1993-03-05 2012-05-10 Bayer Healthcare Llc Humane monoklonale anti-TNF alpha Antikörper
US6383808B1 (en) 2000-09-11 2002-05-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense inhibition of clusterin expression
WO2000034469A1 (en) * 1998-12-11 2000-06-15 The Research Foundation Of State University Of New York At Albany Compositions and methods for altering cell migration
US6900187B2 (en) 1999-02-26 2005-05-31 The University Of British Columbia TRPM-2 antisense therapy using an oligonucleotide having 2′-O-(2-methoxy)ethyl modifications
JP4785252B2 (ja) 1999-02-26 2011-10-05 ザ・ユニバーシティ・オブ・ブリティッシュ・コロンビア Ｔｒｐｍ−２アンチセンス療法
US6342219B1 (en) * 1999-04-28 2002-01-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Antibody compositions for selectively inhibiting VEGF
US6949245B1 (en) 1999-06-25 2005-09-27 Genentech, Inc. Humanized anti-ErbB2 antibodies and treatment with anti-ErbB2 antibodies
US7291714B1 (en) 1999-06-30 2007-11-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Glycoprotein VI and uses thereof
US7569551B2 (en) 2000-02-25 2009-08-04 The University Of British Columbia Chemo- and radiation-sensitization of cancer by antisense TRPM-2 oligodeoxynucleotides
EP1261743A2 (en) 2000-03-07 2002-12-04 Hyseq, Inc. Novel nucleic acids and polypeptides
US7279294B2 (en) 2000-04-03 2007-10-09 The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services, Nih Tumor markers in ovarian cancer
US6812339B1 (en) 2000-09-08 2004-11-02 Applera Corporation Polymorphisms in known genes associated with human disease, methods of detection and uses thereof
US7754208B2 (en) 2001-01-17 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
US20030133939A1 (en) 2001-01-17 2003-07-17 Genecraft, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
EP1358326A2 (en) 2001-02-09 2003-11-05 Incyte Genomics, Inc. Proteins associated with cell growth, differentiation, and death
CA2443644A1 (en) 2001-04-04 2003-01-16 Elan Corporation, Plc Genetic analysis of peyers's patches and m cells and methods and compositions targeting peyer's patches and m cell receptors
CA2450285C (en) * 2001-06-13 2016-08-02 Genmab A/S Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor (egfr)
US20030134301A1 (en) 2001-07-27 2003-07-17 Brooksbank Robert Alan Identification and use of molecules implicated in pain
AU2002324700A1 (en) 2001-08-14 2003-03-03 Bayer Ag Nucleic acid and amino acid sequences involved in pain
US20040142325A1 (en) 2001-09-14 2004-07-22 Liat Mintz Methods and systems for annotating biomolecular sequences
AU2002366951A1 (en) 2001-12-10 2003-07-09 Nuvelo,Inc. Novel nucleic acids and polypeptides
WO2003062421A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 The University Of British Columbia Bispecific antisense olignucleotides that inhibit igfbp-2 and igfbp-5 and methods of using same
JP2005536186A (ja) 2002-03-07 2005-12-02 ルードビッヒ、インスティテュート、フォー、キャンサー、リサーチ リンパ管および血管内皮細胞遺伝子
WO2004005934A2 (en) 2002-07-04 2004-01-15 Oxford Glycosciences (Uk) Ltd Toxicity markers
SI1530636T1 (sl) 2002-08-21 2010-12-31 Stry Liaison Ofiice The University Of British Columbia Umiversity Indu Zdravljenje melanoma z zniĹľanjem nivojev klusterina
KR101238701B1 (ko) 2002-08-21 2013-03-05 더 유니버시티 오브 브리티쉬 콜롬비아 암-관련 단백질을 표적으로 하는 알엔에이아이 프로브
CA2499843A1 (en) 2002-09-25 2004-04-08 Genentech, Inc. Novel compositions and methods for the treatment of psoriasis
US20050048490A1 (en) 2002-09-26 2005-03-03 Incyte Corp. Proteins associated with cell growth, differentiation, and death
US8722872B2 (en) 2002-10-02 2014-05-13 The University Of British Columbia Compositions and methods for treatment of prostate and other cancers
AU2003295328A1 (en) 2002-10-02 2004-04-23 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
DE10256900A1 (de) * 2002-11-29 2004-06-24 Nemod Immuntherapie Ag Tumorspezifische Erkennungsmoleküle
CA2514187A1 (en) 2003-01-24 2004-08-12 Bayer Pharmaceuticals Corporation Expression profiles for colon cancer and methods of use
WO2005049806A2 (en) 2003-03-14 2005-06-02 Nuvelo, Inc. Novel nucleic acids and polypeptides
AU2004224779A1 (en) 2003-03-28 2004-10-07 Laboratoires Serono Sa Use of clusterin for the treatment and/or prevention of peripheral neurological diseases
US20050255114A1 (en) 2003-04-07 2005-11-17 Nuvelo, Inc. Methods and diagnosis for the treatment of preeclampsia
US20040220131A1 (en) 2003-04-18 2004-11-04 The University Of British Columbia Method for treatment of cancerous angiogenic disorders
US20040224914A1 (en) 2003-04-18 2004-11-11 The University Of British Columbia Method for treatment of angiogenic disorders
WO2005014849A2 (en) 2003-07-03 2005-02-17 Euro-Celtique, S.A. Genes associated with responses to neuropathic pain
WO2005012875A2 (en) 2003-07-29 2005-02-10 Bristol-Myers Squibb Company Biomarkers of cyclin-dependent kinase modulation
WO2005019258A2 (en) 2003-08-11 2005-03-03 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of immune related diseases
AU2004272607B2 (en) * 2003-09-11 2008-11-06 Cornerstone Therapeutics Inc. Monoclonal antibodies against HMGB1
WO2005060457A2 (en) * 2003-12-04 2005-07-07 Pdl Biopharma, Inc. Treatment of inflammatory bowel diseases with anti-ip-10 antibodies
AT412785B (de) 2003-12-04 2005-07-25 Kungl Andreas J Dr Gag-bindungsproteine
GB0329254D0 (en) 2003-12-17 2004-01-21 Univ Manchester Treatment of viral infections
GB0329958D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Univ Manchester Treatment of viral infections
AU2005206389A1 (en) 2004-01-27 2005-08-04 Compugen Ltd. Methods of identifying putative gene products by interspecies sequence comparison and biomolecular sequences uncovered thereby
US7309487B2 (en) 2004-02-09 2007-12-18 George Inana Methods and compositions for detecting and treating retinal diseases
ITRM20040098A1 (it) 2004-02-25 2004-05-25 Univ Roma Anticorpi oligoclonali anticlasterina per la diagnosi di neoplasie e la predizione del loro grado di malignita', metodo diagnostico e kit relativi.
US8710020B2 (en) 2004-04-02 2014-04-29 The University Of British Columbia Clusterin antisense therapy for treatment of cancer
KR20070049637A (ko) 2004-07-09 2007-05-11 트리패스 이미징, 인코포레이티드 난소 질환 검출 방법 및 조성물
GB0421639D0 (en) 2004-09-29 2004-10-27 Proteome Sciences Plc Methods and compositions relating to alzheimer's disease
CA2584646C (en) 2004-11-23 2015-11-03 The University Of British Columbia Treatment of cancer with a combination of an agent that perturbs the egf signaling pathway and an oligonucleotide that reduces clusterin levels
US7883858B2 (en) 2005-01-27 2011-02-08 Institute For Systems Biology Methods for identifying and monitoring drug side effects
CA2589895A1 (en) 2005-01-27 2006-08-03 Five Prime Therapeutics, Inc. Leader sequences for directing secretion of polypeptides and methods for production thereof
WO2006089586A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Medizinische Universität Graz Use of a compound with clusterin activity for the treatment of diseases associated with the deposition of abnormal proteins
US20080307537A1 (en) 2005-03-31 2008-12-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and Methods for the Identification, Assessment, Prevention, and Therapy of Neurological Diseases, Disorders and Conditions
CA2604852A1 (en) 2005-04-15 2006-10-26 Oncomethylome Sciences, S.A. Methylation markers for diagnosis and treatment of cancers
US7972770B2 (en) 2005-08-16 2011-07-05 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Methods of detection of cancer using peptide profiles
ES2543341T3 (es) 2005-09-13 2015-08-18 National Research Council Of Canada Métodos y composiciones para modular la actividad de células tumorales
JP5219819B2 (ja) 2005-10-21 2013-06-26 カタリスト・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッド 補体活性化を阻害する修飾プロテアーゼ
US7972802B2 (en) 2005-10-31 2011-07-05 University Of Washington Lipoprotein-associated markers for cardiovascular disease
EP1963534A2 (en) 2005-12-19 2008-09-03 Genizon Biosciences Inc. Genemap of the human gene associated with crohn's disease
WO2007071053A1 (en) 2005-12-21 2007-06-28 Universite De Montreal Markers for memory t cells and uses thereof
KR100679173B1 (ko) 2006-02-28 2007-02-06 주식회사 바이오인프라 위암 진단용 단백질 마커 및 이를 이용한 진단키트
WO2007123976A2 (en) 2006-04-18 2007-11-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Antibody profiling for determination of patient responsiveness
AU2007284651B2 (en) 2006-08-09 2014-03-20 Institute For Systems Biology Organ-specific proteins and methods of their use
US8329399B2 (en) 2006-10-27 2012-12-11 Siu K W Michael Endometrial biomarkers
WO2008085024A1 (en) 2007-01-12 2008-07-17 Erasmus University Medical Center Rotterdam Identification and detection of peptides relating to specific disorders
GB0703652D0 (en) 2007-02-26 2007-04-04 Univ Bradford Method for the allosteric modulation of beta1 integrin
US8568993B2 (en) 2007-07-02 2013-10-29 Purdue Research Foundation Detection of glycopeptides and glycoproteins for medical diagnostics
WO2009034562A2 (en) 2007-09-11 2009-03-19 Dublin City University A method of assessing lung squamous cell carcinoma status in an individual
US8617877B2 (en) 2007-11-02 2013-12-31 The Johns Hopkins University Cardiac stem cell and myocyte secreted paracrine factors
US7923253B2 (en) 2007-11-05 2011-04-12 Battelle Memorial Institute Method for identifying type I diabetes mellitus in humans
EP2080812A1 (en) 2008-01-18 2009-07-22 Transmedi SA Compositions and methods of detecting post-stop peptides
WO2009093246A2 (en) 2008-01-22 2009-07-30 Compugen Ltd. Novel clusterin derived peptide
WO2009116860A1 (en) 2008-03-17 2009-09-24 Vereniging Het Nederlands Kanker Instituut Markers providing prognosis of metastasis among cancer patients
KR101110758B1 (ko) * 2008-06-02 2012-02-15 경북대학교 산학협력단 뇌졸중 표적용 펩티드 및 이의 용도
US8148088B2 (en) 2008-07-18 2012-04-03 Abgent Regulation of autophagy pathway phosphorylation and uses thereof
EA034462B1 (ru) 2009-11-24 2020-02-11 Алетиа Байотерапьютикс Инк. Антикластериновые антитела и антигенсвязывающие фрагменты и их использование для уменьшения объема новообразований

Also Published As

Publication number Publication date
US8044179B2 (en) 2011-10-25
US8426562B2 (en) 2013-04-23
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JP5376948B2 (ja) 2013-12-25
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EP1937815A4 (en) 2010-03-17
WO2007030930A1 (en) 2007-03-22

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