ES2543645T3

ES2543645T3 - Ligandos sigma para la prevención o el tratamiento de dolor inducido por quimioterapia

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Publication number: ES2543645T3
Application number: ES10744560.3T
Authority: ES
Inventors: José Manuel BAEYENS-CABRERA; Helmut Heinrich Buschmann; José Miguel VELA HERNÁNDEZ; Daniel Zamanillo- Castanedo; Francisco-Rafael Nieto-López
Original assignee: Laboratorios del Dr Esteve SA
Current assignee: Esteve Pharmaceuticals SA
Priority date: 2009-08-14
Filing date: 2010-08-12
Publication date: 2015-08-20
Anticipated expiration: 2030-08-12
Also published as: SG178338A1; CN102497864B; PL2464356T3; ECSP12011658A; ZA201200843B; KR20170125951A; KR101605151B1; DK2464356T3; AR077876A1; US20160220575A1; IN2012DN02149A; RU2012109554A; MX2012001877A; MY157334A; AU2016228207A1; PT2464356E; CA2770441A1; UA108859C2; AU2010283761B2; MA33569B1

Abstract

Combinación de al menos un ligando sigma y al menos un fármaco quimioterápico para su administración simultánea, separada o secuencial, en la que el ligando sigma tiene la fórmula general (I):**Fórmula** en la que R1 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo no aromático sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, - CH>=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N>=CR8R9 y halógeno; R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH>=NR8, -CN, -OR8, - OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N>=CR8R9 y halógeno; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH>=NR8, -CN, - OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N>=CR8R9 y halógeno, o juntos forman un sistema de anillos condensados opcionalmente sustituido; R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH>=NR8, -CN, - OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N>=CR8R9 y halógeno, o juntos forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido; n se selecciona de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8; t es 1, 2 ó 3; R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, alcoxilo sustituido o no sustituido, ariloxilo sustituido o no sustituido y halógeno; o una sal, isómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; y el fármaco quimioterápico se selecciona del grupo formado por taxanos, alcaloides de la vinca, fármacos derivados de platino y talidomida.

Description

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Por tanto, existe una necesidad de proporcionar una nueva forma de prevención y tratamiento para el dolor, y especialmente para el dolor neuropático, la alodinia, la hiperalgesia y la neuropatía periférica, que se desarrollan tras quimioterapia.

5 BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Los inventores de la presente invención han encontrado sorprendentemente y han demostrado que la administración de algunos ligandos específicos del receptor sigma es sumamente eficaz para prevenir o tratar el dolor que se desarrolla como consecuencia de quimioterapia. Son particularmente útiles cuando el dolor es dolor neuropático, 10 alodinia o hiperalgesia. Los ligandos del receptor sigma son altamente eficaces para tratar el dolor neuropático inducido por quimioterapia cuando se administran tras el fármaco antineoplásico, cuando el dolor ya se ha desarrollado. Incluso más sorprendentemente, esta invención demuestra que la coadministración de estos ligandos sigma y un fármaco quimioterápico previene la aparición de dolor que se desarrollaría normalmente tras quimioterapia. Por lo tanto, los ligandos del receptor sigma son eficaces tanto para el tratamiento (ligando del

15 receptor sigma administrado tras el fármaco quimioterápico, cuando el dolor se ha desarrollado) como la prevención (coadministración de ligando del receptor sigma y fármaco quimioterápico) del dolor neuropático inducido por quimioterapia.

Por tanto, un aspecto de la presente invención se refiere a una combinación de al menos un ligando del receptor

20 sigma y al menos un fármaco quimioterápico para su administración simultánea, separada o secuencial, en la que el ligando sigma tiene la fórmula general (I):

R5 N

R6

imagen2 CH2nO R1

︵

︶

N

imagen3 imagen4R2

N

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R3

R4

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(I) en la que

25 R1 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo no aromático sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t

30 R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 y halógeno;

R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8,

35 -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 y halógeno;

R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo

40 sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 y halógeno, o juntos forman un sistema de anillos condensados opcionalmente sustituido;

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En otra realización preferida, R2 representa H o alquilo, más preferiblemente metilo.

Aún en otra realización preferida de la invención, R3 y R4 están situados en las posiciones meta y para del grupo fenilo y, preferiblemente, se seleccionan independientemente de halógeno y alquilo sustituido o no sustituido.

5 En una realización especialmente preferida de la invención, tanto R3 como R4 junto con el grupo fenilo forman un sistema de anillos condensados opcionalmente sustituido, más preferiblemente, un sistema de anillos de naftilo.

Además, se prefieren en el contexto de la presente invención realizaciones en las que n se selecciona de 2, 3, 4, 10 más preferiblemente n es 2.

Finalmente, en otra realización se prefiere que R5 y R6 sean, cada uno independientemente, alquilo C1-6, o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos formen un grupo morfolinilo, piperidinilo o pirrolidinilo. Más preferiblemente, R5 y R6 juntos forman un grupo morfolin-4-ilo.

15 En variantes preferidas de la invención, la combinación de la invención abarca un ligando sigma de fórmula (I) seleccionado de:

[1] 4-{2-(1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi)etil}morfolina 20 [2] 2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]-N,N-dietiletanamina

[3] 1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-3-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1H-pirazol

[4] 1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H-pirazol

[5] 1-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}piperidina

[6] 1-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}-1H-imidazol 25 [7] 3-{1-[2-(1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi)etil]piperidin-4-il}-3H-imidazo[4,5-b]piridina

[8] 1-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}-4-metilpiperazina

[9] 4-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}piperazin-carboxilato de etilo

[10] 1-(4-(2-(1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi)etil)piperazin-1-il)etanona

[11] 4-{2-[1-(4-metoxifenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}morfolina 30 [12] 1-(4-metoxifenil)-5-metil-3-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1H-pirazol

[13] 1-(4-metoxifenil)-5-metil-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H-pirazol

[14] 1-[2-(1-(4-metoxifenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi)etil]piperidina

[15] 1-{2-[1-(4-metoxifenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}-1H-imidazol

[16] 4-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-fenil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}morfolina 35 [17] 1-(3,4-diclorofenil)-5-fenil-3-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1H-pirazol

[18] 1-(3,4-diclorofenil)-5-fenil-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H-pirazol

[19] 1-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-fenil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}piperidina

[20] 1-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-fenil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}-1H-imidazol

[21] 2-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-fenil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 40 [22] 4-{4-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]butil}morfolina

[23] 1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-3-[4-(pirrolidin-1-il)butoxi]-1H-pirazol

[24] 1-{4-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]butil}piperidina

[25] 1-{4-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]butil}-4-metilpiperazina

[26] 1-{4-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]butil}-1H-imidazol 45 [27] 4-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]-N,N-dietilbutan-1-amina

[28] 1-{4-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]butil}-4-fenilpiperidina

[29] 1-{4-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]butil}-6,7-dihidro-1H-indol-4(5H)-ona

[30] 2-{4-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]butil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina

[31] 4-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-isopropil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}morfolina 50 [32] 2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-isopropil-1H-pirazol-3-iloxi]-N,N-dietiletanamina

[33] 1-(3,4-diclorofenil)-5-isopropil-3-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1H-pirazol

[34] 1-(3,4-diclorofenil)-5-isopropil-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H-pirazol

[35] 1-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-isopropil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}piperidina

[36] 2-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-isopropil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 55 [37] 4-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi]etil}morfolina

[38] 2-[1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi]-N,N-dietiletanamina

[39] 1-(3,4-diclorofenil)-3-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1H-pirazol 9

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[40] 1-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi]etil}piperidina

[41] 1-(3,4-diclorofenil)-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H-pirazol

[42] 1-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}piperazina

[43] 1-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}pirrolidin-3-amina 5 [44] 4-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}morfolina

[45] 4-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}morfolina

[46] 2-[1-(3,4-diclorofenil)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-iloxi]-N,N-dietiletanamina

[47] 1-(3,4-diclorofenil)-4,5-dimetil-3-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1H-pirazol

[48] 1-(3,4-diclorofenil)-4,5-dimetil-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H-pirazol 10 [49] 1-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}piperidina

[50] 4-{4-[1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi]butil}morfolina

[51] (2S,6R)-4-{4-[1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi]butil}-2,6-dimetilmorfolina

[52] 1-{4-[1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi]butil}piperidina

[53] 1-(3,4-diclorofenil)-3-[4-(pirrolidin-1-il)butoxi]-1H-pirazol 15 [55] 4-[1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi]-N,N-dietilbutan-1-amina

[56] N-bencil-4-[1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi]-N-metilbutan-1-amina

[57] 4-[1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi]-N-(2-metoxietil)-N-metilbutan-1-amina

[58] 4-{4-[1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi]butil}tiomorfolina

[59] 1-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-3-(2-morfolinoetoxi)-1H-pirazol-4-il]etanona 20 [60] 1-{1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-3-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1H-pirazol-4-il}etanona

[61] 1-{1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-3-[2-(piperidin-1-il)etoxi]-1H-pirazol-4-il}etanona

[62] 1-{1-(3,4-diclorofenil)-3-[2-(dietilamino)etoxi]-5-metil-1H-pirazol-4-il}etanona

[63] 4-{2-[5-metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloxi]etil}morfolina

[64] N,N-dietil-2-[5-metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloxi]etanamina 25 [65] 1-{2-[5-metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloxi]etil}piperidina

[66] 5-metil-1-(naftalen-2-il)-3-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1H-pirazol

o sus sales, estereoisómeros, solvatos o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

30 En una variante más preferida de la invención, el ligando sigma de fórmula (I) es 4-{2-[5-metil-1-(naftalen-2-il)-1Hpirazol-3-iloxi]etil}morfolina. Este compuesto particular se denomina compuesto 63 en los ejemplos de la presente invención.

En una variante aún más preferida de la invención, el ligando sigma de fórmula (I) es clorhidrato de 4-{2-[5-metil-135 (naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloxi]etil}morfolina.

Se pretende que cualquier compuesto al que se hace referencia en el presente documento represente tal compuesto específico así como ciertas variaciones o formas. En particular, compuestos a los que se hace referencia en el presente documento pueden tener centros asimétricos y por tanto existir en diferentes formas enantioméricas o 40 diastereoméricas. Por tanto, se pretende que cualquier compuesto dado al que se hace referencia en el presente documento represente uno cualquiera de un racemato, una o más formas enantioméricas, una o más formas diastereoméricas y mezclas de las mismas. Igualmente, también es posible la estereoisomería y isomería geométrica alrededor del doble enlace, por tanto en algunos casos la molécula puede existir como isómero (E) o isómero (Z) (isómeros trans y cis). Si la molécula contiene varios dobles enlaces, cada doble enlace tendrá su propia

45 estereoisomería, que puede ser la misma que, o diferente de, la estereoisomería de los otros dobles enlaces de la molécula. Además, los compuestos a los que se hace referencia en el presente documento pueden existir como atropisómeros. Todos los estereoisómeros incluyendo enantiómeros, diastereoisómeros, isómeros geométricos y atropisómeros de los compuestos a los que se hace referencia en el presente documento, y mezclas de los mismos, se consideran dentro del alcance de la presente invención.

50 Además, cualquier compuesto al que se hace referencia en el presente documento puede existir como tautómeros. Específicamente, el término tautómero se refiere a uno de dos o más isómeros estructurales de un compuesto que existen en equilibrio y se convierten fácilmente de una forma isomérica a otra. Pares tautoméricos comunes son amina-imina, amida-ácido imídico, ceto-enol, lactama-lactima, etc.

55 A menos que se mencione lo contrario, también se pretende que los compuestos de la invención incluyan formas marcadas de manera isotópica es decir compuestos que sólo se diferencian en la presencia de uno o más átomos

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enriquecidos de manera isotópica. Por ejemplo, compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por la sustitución de al menos un átomo de hidrógeno por un deuterio o tritio, o la sustitución de al menos un carbono por carbono enriquecido en 13C o 14C, o la sustitución de al menos un nitrógeno por nitrógeno enriquecido en 15N están dentro del alcance de esta invención.

5 Los compuestos de fórmula (I) o sus sales o solvatos están preferiblemente en forma farmacéuticamente aceptable

o sustancialmente pura. Por forma farmacéuticamente aceptable se entiende, entre otras cosas, tener un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable excluyendo aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y portadores, y sin incluir material considerado tóxico a niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza para la

10 sustancia farmacológica son preferiblemente superiores al 50%, más preferiblemente superiores al 70%, lo más preferiblemente superiores al 90%. En una realización preferida es superior al 95% del compuesto de fórmula (I), o de sus sales, solvatos o profármacos.

Los compuestos de fórmula (I) y sus sales o solvatos pueden prepararse tal como se da a conocer en la solicitud 15 previa WO2006/021462.

En una realización preferida de la invención, el dolor está inducido por un fármaco quimioterápico seleccionado de fármacos derivados de platino, de alcaloides vegetales, bortezomib, talidomida y derivados, y terpenos (terpenoides).

20 Más preferiblemente los fármacos derivados de platino son cisplatino, carboplatino u oxaliplatino comercialmente disponibles.

“Alcaloides vegetales” (y terpenoides) son alcaloides derivados de plantas que bloquean la división celular

25 previniendo la función de microtúbulos. Dado que los microtúbulos son vitales para la división celular, su inhibición también detiene la mitosis celular. Los principales ejemplos de alcaloides vegetales son taxanos y alcaloides de la vinca.

Los “alcaloides de la vinca” se unen a sitios específicos sobre tubulina, inhibiendo el ensamblaje de tubulina para dar

30 microtúbulos (fase M del ciclo celular). Se derivan del bígaro de Madagascar, Catharanthus roseus (antiguamente conocido como Vinca rosea). Los alcaloides de la vinca preferidos incluyen vincristina, vinblastina, vinorelbina y vindesina.

Los “taxanos” se derivan del tejo del Pacífico, Taxus brevifolia. Los taxanos potencian la estabilidad de los

35 microtúbulos, previniendo la separación de cromosomas durante la anafase. Taxanos preferidos en esta invención incluyen paclitaxel y docetaxel.

Ejemplos de fármacos quimioterápicos (por sus marcas comerciales) que pueden inducir dolor que puede prevenirse

o tratarse con los ligandos sigma de fórmula (I) son:

40 ácido 13-cis-retinoico, 2-CdA, 2-clorodesoxiadenosina, 5-fluorouracilo 5-FU, 6-mercaptopurina, 6-MP, 6-TG 6tioguanina, Abraxane, Accutane®, actinomicina-D, Adriamycin®, Adrucil®, Agrylin®, Ala-Cort®, aldesleukina, alemtuzumab, ALIMTA, alitretinoina, Alkaban-AQ®, Alkeran®, ácido todo-transretinoico, interferón alfa, altretamina, ametopterina, amifostina, aminoglutetimida, anagrelida, Anandron®, anastrozol, arabinosilcitosina, Ara-C, Aranesp®,

45 Aredia®, Arimidex®, Aromasin®, Arranon®, trióxido de arsénico, asparaginasa, ATRA, Avastin®, azacitidina, BCG, BCNU, bevacizumab, bexaroteno, BEXXAR®, bicalutamida, BiCNU, Blenoxane®, bleomicina, bortezomib, busulfano, Busulfex®, C225, leucovorina cálcica, Campath®, Camptosar®, camptotecina-11, capecitabina, Carac TM, carboplatino, carmustina, carmustina obleas, Casodex®, CC-5013, CCNU (o), CDDP (t), CeeNU (t), Cerubidine (t), cetuximab, clorambucilo, cisplatino, factor citrovorum, cladribina, cortisona, Cosmegen (t), CPT-11 (o),

50 ciclofosfamida, Cytadren (t), citarabina, citarabina liposomal, Cytosar-U (t), Cytoxan®, dacarbazina, dactinomicina, darbepoetina alfa, daunomicina, daunorubicina, daunorubicina clorhidrato (t), daunorubicina liposomal, DaunoXome (t), Decadron, Delta-Cortef (t), Deltasone (t), denileukina, diftitox, DepoCyt (t), dexametasona, dexametasona acetato, dexametasona fosfato sódico, Dexasone (t), dexrazoxano, DHAD (o), DIC (t), Diodex (t), docetaxel, Doxil (t), doxorubicina, doxorubicina liposomal, Droxia (t), DTIC, DTIC-Dome (t), Duralone (t), Efudex (t), Eligard (t), Ellence

55 (t), Eloxatin (t), Elspar (t), Emcyt (t), epirubicina, epoetina alfa, Erbitux, erlotinib, Erwinia L-asparaginasa (t), estramustina, Ethyol, Etopophos (t), etopósido, etopósido fosfato (t), Eulexin (t), Evista (t), exemestano, Fareston (t), Faslodex (t), Femara®, filgrastim, floxuridina, Fludara (t), fludarabina, Fluoroplex (t), fluorouracilo, fluorouracilo

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(crema), fluoximesterona, flutamida, ácido folínico (o), FUDR (t), fulvestrant, G-CSF (t), gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab ozogamicina, Gemzar (t), GleevecTM, Gliadel oblea (t), GM-CSF (o), goserelina, factor estimulante de colonias de granulocitos (t), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (o), Halotestin (t), Herceptin (t), Hexadrol (t), Hexalen (t), hexametilmelamina (t), HMM (t), Hycamtin (t), Hydrea (t), Hydrocort acetato (t), 5 hidrocortisona, hidrocortisona fosfato sódico, hidrocortisona succinato sódico, Hydrocortone fosfato (t), hidroxiurea, ibritumomab, ibritumomab tiuxetano, Idamycin®, idarubicina, Ifex®, IFN-alfa, ifosfamida, IL-11, IL-2, imatinib mesilato, imidazol carboxamida, interferón alfa, interferón alfa-2b (conjugado con PEG) (o), interleucina-2 (t), interleucina-11 (o), Intron A® (interferón alfa-2b), Iressa®, irinotecán, isotretinoina, Kidrolase (t), Lanacort (t), Lasparaginasa (t), LCR (o), lenalidomida (lenolidamida), letrozol, leucovorina, Leukeran (t), leucina (t), leuprolide, 10 leurocristina (o), Leustatin (t), Liposomal Ara-C (t), Liquid Pred (t), lomustina, L-PAM (o), L-sarcolisina (o), Lupron (t), Lupron Depot (t), Matulane (t), Maxidex (t), mecloretamina, mecloretamina clorhidrato, Medralone (t), Medrol®, Megace (t), megestrol, megestrol acetato (o), melfalán, mercaptopurina, mesna, Mesnex (t), Metotrexato, metotrexato sódico (o), metilprednisolona, Meticorten (t), mitomicina, mitomicina-C (o), mitoxantrona, M-Prednisol (t), MTC (o), MTX (o), Mustargen (t), mustina, mutamicina (t), Mileran (t), Milocel (t), Milotarg (t), Navelbine (t), 15 nelarabina, Neosar (t), Neulasta (t), Neumega (t), Neupogen (t), Nexavar®, Nilandron (t), nilutamida, Nipent®, mostaza nitrogenada (o), Novaldex (t), Novantrone (t), octreótida, octreótida acetato (o), Oncospar (t), Oncovin (t), Ontak (t), Onxal (t), oprevelkina, Orapred (t), Orasone (t), oxaliplatino, paclitaxel, paclitaxel unido a proteína, pamidronato, Panretin (t), Paraplatin (t), Pediapred (t), PEG-interferón, pegaspargasa, pegfilgrastim, PEG-INTRON (t), PEG-L-asparaginasa, pemetrexed, pentostatina, mostaza de fenilalanina (o), Platinol (t), Platinol-AQ (t), 20 prednisolona, prednisona, Prelone (t), procarbazina, PROCRIT®, Proleukin (t), prolifeprospan 20 con implante de carmustina (t), Purinetol (t), raloxifeno, Revlimid®, Rheumatrex (t), Rituxan (t), rituximab, Roferon-A®, (interferón alfa-2a) Rubex (t), rubidomicina clorhidrato (t), Sandostatin®, Sandostatin LAR (t), sargramostim, Solu-Cortef (t), Solu-Medrol (t), Sorafenib, STI-571, estreptozocina, SU11248, sunitinib, Sutent®, tamoxifeno, Tarceva®, Targretin (t), Taxol®, Taxotere (t), Temodar®, temozolomida, tenipósido, TESPA (o), talidomida, Thalomid®, TheraCys (t),

25 tioguanina, Thioguanine Tabloid (t), tiofosfoamida (o), Tioplex (t), tiotepa, TICE®, Toposar (t), topotecán, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, tretinoína, Trexall (t), Trisenox (t), TSPA (o), VCR (o), Velban (t), Velcade®, VePesid (t), Vesanoid (t), Viadur (t), Vidaza (t), vinblastina, vinblastina sulfato (o), Vincasar Pfs (t), vincristina, vinorelbina, vinorelbina tartrato (o), VLB (o), VM-26 (o), VP-16 (t), Vumon (t), Xeloda®, xiotax, Zanosar (t), Zevalin TM, Zinecard (t), Zoladex®, ácido zoledrónico y Zometa®.

30 Otros fármacos usados en la terapia para el cáncer (en su mayor parte como agentes quimioterápicos) son: (como marcas comerciales): Aldara, Alimta, Androcur, Arimidex, Borea, Caelyx, Campto, Casodex, Decapeptyl, Eloxatin, Eutirox, Faslodex, Femara, Gemzar, Gonapeptyl, Grisetin, Herceptin, Isovorin, Lysodren, Megefren, Metvix, Navelbine, Novaldex, Novantrone, Paraplatin, Procrin, Prostacur, Suprefact, Tamoxifeno Funk, Taxol, Taxotere,

35 Testex, Elmu/Prolongatum, Tomudex, Utefos, Vepesid, Xeloda, Zoladex; (como compuestos activos): anastrozol, bicalutamida, buserelina, capecetabina, cisplatino, carboplatino, desoxorubicina, docetaxel, etopósido, fulvestrant, gemcitabina, goserelina, irinotecán, letrozol, leuprorelina, megestrol, mitotano, mitoxantrona, oxaliplatino, paclitaxel, pemetrexed, raltitrexed, tamoxifeno, tegafur, triptorelina, vincristina, vinblastina, vinorelbina y vindesina.

40 En una realización preferida de la invención, el fármaco quimioterápico se selecciona de taxanos, alcaloides de la vinca, fármacos derivados de platino, bortezomib o talidomida y sus derivados. Preferiblemente, el fármaco quimioterápico se selecciona de paclitaxel, oxaliplatino, cisplatino, vincristina, bortezomib, talidomida o lenolidamida. En una realización más preferida de la invención, el fármaco quimioterápico es un taxano, particularmente paclitaxel.

45 Paclitaxel (Taxol®) es uno de los fármacos antineoplásicos más eficaces y comúnmente usados para el tratamiento de tumores sólidos. Tiene dos efectos secundarios graves, mielosupresión y neurotoxicidad periférica. El factor estimulante de colonias de granulocitos contrarresta eficazmente la neutropenia en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, no hay terapias aceptables para prevenir o minimizar el daño de los nervios, haciendo que la neurotoxicidad sea un efecto secundario significativo limitante de la dosis (Rowinsky et al., Semin. Oncol., 1993a 29

50 4 Sup. 3, 1-15; Rowinsky et al., J. Clin. Oncol., 1993b, 11(10), 2010-20; Wasserheit et al., J. Clin. Oncol., 1996, 14(7), 1993-9; Gordon et al., J. Clin. Oncol., 1997, 15(5), 1965-73; Mielke et al., Eur. J. Cancer, 2006, 42(1), 24-30). La neurotoxicidad inducida por paclitaxel presenta normalmente una neuropatía sensitiva, siendo las quejas más comunes entumecimiento, hormigueo, dolor urente y alodinia al frío (Rowinsky et al., Semin. Oncol., 1993a 29 4 Sup. 3, 1-15; Chaudhry et al., Ann. Neurol., 1994, 35(3), 304-11; Forsyth et al., J. Neurooncol., 1997, 35(1), 47-53;

55 Dougherty et al., Pain, 2004, 109(1-2), 132-42). Los síntomas sensitivos comienzan habitualmente de manera simétrica en los pies, pero a veces aparecen simultáneamente tanto en las manos como en los pies (Rowinsky et al., Semin. Oncol., 1993a 29 4 Sup. 3, 1-15; Quasthoff y Hartung, J. Neurol., 2002, 249(1), 9-17; Mielke et al., Eur. J.

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define como “un dolor iniciado o provocado por una lesión primaria o disfunción en el sistema nervioso periférico” y “dolor neurogénico periférico” se define como “un dolor iniciado o provocado por una lesión primaria, disfunción o perturbación transitoria en el sistema nervioso periférico” (IASP, Classification of chronic pain, 2ª edición, IASP Press (2002), 213).

5 Según la IASP “causalgia” se define como “un síndrome de dolor urente sostenido, alodinia e hiperpatía tras una lesión nerviosa por traumatismo, a menudo combinado con disfunción vasomotora y sudomotora y cambios tróficos posteriores” (IASP, Classification of chronic pain, 2ª edición, IASP Press (2002), 210).

10 Según la IASP “hiperalgesia” se define como “una respuesta aumentada a un estímulo que normalmente es doloroso” (IASP, Classification of chronic pain, 2ª edición, IASP Press (2002), 211).

Según la IASP “hiperestesia” se define como “sensibilidad aumentada a la estimulación, excluyendo los sentidos” (IASP, Classification of chronic pain, 2ª edición, IASP Press (2002), 211).

15 Según la IASP “hiperpatía” se define como “un síndrome doloroso caracterizado por una reacción anómalamente dolorosa a un estímulo, especialmente un estímulo repetitivo, así como un umbral aumentado” (IASP, Classification of chronic pain, 2ª edición, IASP Press (2002), 212).

20 La IASP indica la siguiente diferencia entre “alodinia”, “hiperalgesia” e “hiperpatía” (IASP, Classification of chronic pain, 2ª edición, IASP Press (2002), 212):

Alodinia: Umbral reducido El modo de estímulo y respuesta es diferente

Hiperalgesia: Respuesta aumentada La velocidad de estímulo y respuesta es la misma

Hiperpatía: Umbral aumentado Respuesta aumentada La velocidad de estímulo y respuesta puede ser la misma o diferente

Según la IASP “neuralgia” se define como “dolor en la distribución de un nervio o nervios” (IASP, Classification of 25 chronic pain, 2ª edición, IASP Press (2002), 212).

Según la IASP “neuritis” se define como “inflamación de un nervio o nervios” (IASP, Classification of chronic pain, 2ª edición, IASP Press (2002), 212).

30 Según la IASP “neuropatía/neuritis” se define como “una alteración de la función o cambio patológico en un nervio: en un nervio mononeuropatía, en varios nervios mononeuropatía múltiple, si es difusa y bilateral, polineuropatía” (IASP, Classification of chronic pain, 2ª edición, IASP Press (2002), 212).

En una realización de la invención se prefiere que el compuesto de fórmula (I) se use en cantidades

35 terapéuticamente eficaces. El médico determinará la dosificación de los presentes agentes terapéuticos que será más adecuada y variará con la forma de administración y el compuesto particular elegido y, además, variará con el paciente en tratamiento, la edad del paciente, el tipo de cáncer y dolor que está tratándose. Generalmente deseará iniciar el tratamiento con dosificaciones pequeñas sustancialmente inferiores a la dosis óptima del compuesto y aumentar la dosificación en pequeños incrementos hasta que se alcance el efecto óptimo en las circunstancias.

40 Cuando la composición se administra por vía oral, se requerirán cantidades mayores del agente activo para producir el mismo efecto que una cantidad menor administrada por vía parenteral. Los compuestos son útiles de la misma manera que agentes terapéuticos comparables y el nivel de dosificación es del mismo orden de magnitud que el empleado generalmente con estos otros agentes terapéuticos.

45 Por ejemplo, el régimen de dosificación que debe administrarse al paciente dependerá del peso del paciente, el tipo de aplicación, el estado y la gravedad de la enfermedad. Un régimen de dosificación preferido comprende una administración de un compuesto de fórmula (I) dentro de un intervalo de 0,5 a 100 mg/kg y del fármaco quimioterápico desde 0,15 hasta 15 mg/kg y se administra diariamente en una o varias dosis.

50

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Los siguientes ejemplos y figuras son meramente ilustrativos de ciertas realizaciones de la invención y no pueden considerarse que la limiten de ninguna manera.

Ejemplos

Ejemplo 1. Síntesis de 4-{2-[5-metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloxi]etil}morfolina (compuesto 63) y su sal de clorhidrato

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10 Puede preparase el compuesto 63 tal como se da a conocer en la solicitud anterior WO2006/021462. Puede obtenerse su clorhidrato según el siguiente procedimiento:

Se disolvió el compuesto 63 (6,39 g) en etanol saturado con HCl, entonces se agitó la mezcla durante algunos minutos y se evaporó hasta sequedad. Se cristalizó el residuo en isopropanol. Las aguas madres de la primera 15 cristalización proporcionaron una segunda cristalización mediante concentración. Ambas cristalizaciones tomadas en conjunto produjeron 5,24 g (63%) de la sal de clorhidrato correspondiente (p.f. = 197-199ºC)

1H-RMN (DMSO-d6) δ ppm: 10,85 (sa, 1H), 7,95 (m, 4H), 7,7 (dd, J=2,2, 8,8 Hz, 1H), 7,55 (m, 2H), 5,9 (s, 1H), 4,55 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,55-3,4 (m, 4H), 3,2 (m, 2H), 2,35 (s, 3H). 20 Pureza mediante HPLC: 99,8%.

Ejemplo 2. Evaluación del efecto anti-alodínico preventivo y curativo del compuesto 63 en un modelo de neuropatía inducida por paclitaxel en ratas. 25

Procedimientos comunes

Se realizaron experimentos en ratones CD-1 (Charles River, EE.UU.) con al menos n = 10/grupo experimental. Se produjo neuropatía periférica dolorosa inducida por paclitaxel mediante administración i.p. de paclitaxel una vez al 30 día durante 5 días. Los animales control recibieron el mismo volumen de disolvente (una mezcla de etanol y Cremophor EL).

Se evaluó la alodinia mecánica con un filamento de Von Frey activado electrónicamente (Dynamic Plantar Aesthesiometer (“estesiómetro plantar dinámico”), Ugo Basile, Varese, Italia) tal como se describió anteriormente 35 (Nieto et al., Pain, 2008, 137(3), 520-31), y se evaluó la alodinia al frío usando el método de gota de acetona (Nieto et al., Pain, 2008, 137(3), 520-31). Se inyectó por vía s.c. el ligando del receptor sigma, compuesto 63 (4-{2-[5-metil1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloxi]etil}morfolina), o bien 30 min antes de cada inyección de paclitaxel para someter a prueba si el ligando del receptor sigma afecta al desarrollo de la neuropatía periférica dolorosa o bien en el día 10 (cuando habían terminado las inyecciones de paclitaxel y la neuropatía estaba totalmente desarrollada). Además,

40 con el fin de estudiar la influencia del receptor sigma 1 en este proceso se determinó la diferencia en el desarrollo de alodinia usando ratones de tipo natural y ratones deficientes para receptor sigma 1.

Se usaron ratones que pesaban 25-30 g. Se alojaron los animales en jaulas de colonias con acceso libre a alimentos y agua antes de los experimentos. Se mantuvieron en salas con control de temperatura y luz (22  1ºC, luces 45 encendidas a las 08:00 h y apagadas a las 20:00 h, sustitución de aire cada 20 min.). Las pruebas tuvieron lugar durante la fase de luz (desde las 9:00 h hasta las 15:00 h).

Se disolvió paclitaxel en una disolución constituida por el 50% de Cremophor EL y el 50% de etanol absoluto para obtener una concentración de 6 mg/ml. Se conservó esta disolución de paclitaxel a –20ºC durante un máximo de 14 50 días y se diluyó en solución salina normal (NaCl al 0,9%), justo antes de la administración, hasta una concentración

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día de evaluación, se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los ratones que respondieron a paclitaxel y los otros dos grupos (ratones que no respondieron a paclitaxel o vehículo de paclitaxel) para cada día de evaluación tras el tratamiento (figura 1). La alodinia al frío inducida por paclitaxel fue máxima 10-14 días tras la primera inyección del agente antineoplásico (figura 1); por tanto, se evaluó el efecto del compuesto 63 sobre la

5 expresión de alodinia al frío en el día 10.

B) Efecto del compuesto 63 sobre la expresión de alodinia al frío inducida por paclitaxel.

Se trataron animales una vez al día desde los días 1 hasta 5 con paclitaxel por vía i.p., y en el día 10 recibieron una

10 única inyección s.c. de compuesto 63 o solución salina. Se registró la duración de lamido/mordido de la pata trasera en cada animal 3 días antes (PRE) de, y 10 días tras, la primera inyección de paclitaxel. En ese día, se registró la duración de lamido/mordido de la pata trasera inmediatamente antes (tiempo 0) de, y en varios momentos (60, 120 y 180 min.) tras, la inyección de compuesto 63 o solución salina.

15 La duración de lamido/mordido de la pata en el día 10, antes del tratamiento con el fármaco sometido a prueba o solución salina, fueron significativamente diferentes de sus valores en el día previo al tratamiento en todos los grupos de animales tratados. Como se esperaba, paclitaxel indujo una alodinia al frío 10 días tras su primera inyección. Una única inyección s.c. de solución salina en el día 10 no modificó significativamente la expresión de alodinia al frío inducida por paclitaxel. El tratamiento a corto plazo con diversas cantidades de compuesto 63 (32-128

20 mg/kg) inhibió la expresión de alodinia al frío inducida por paclitaxel. Este efecto del compuesto 63 fue dependiente de la dosis, significativamente diferente del de solución salina (figura 2).

C) Efecto del compuesto 63 sobre la respuesta a acetona de ratones tratados con vehículo de paclitaxel.

25 Se trataron animales una vez al día desde los días 1 hasta 5 con vehículo de paclitaxel por vía i.p., y en el día 10 recibieron una única inyección s.c. de compuesto 63 o solución salina. Se registró la duración de lamido/mordido de la pata trasera en cada animal 3 días antes (PRE) de, y 10 días tras, la primera inyección de vehículo de paclitaxel.

En ese día, se registró la duración de lamido/mordido de la pata trasera inmediatamente antes (tiempo 0) de, y en

30 varios momentos (60, 120 y 180 min.) tras, la inyección de compuesto 63 o solución salina. Como se esperaba, los animales tratados con vehículo de paclitaxel no desarrollaron alodinia al frío (es decir la duración de lamido/mordido de la pata inducido por acetona no aumentó) cuando se evaluaron 10 días tras la administración de la primera dosis de vehículo de paclitaxel (figura 3).

35 Un tratamiento a corto plazo con compuesto 63 (64 mg/kg, por vía s.c.) no afectó a la respuesta a la acetona de animales control (tratados con vehículo de paclitaxel) (figura 3).

D) Efecto del compuesto 63 sobre el desarrollo de alodinia al frío inducida por paclitaxel.

40 Se trataron ratones una vez al día desde los días 1 hasta 5 con una inyección s.c. de compuesto 63 (64 mg/kg) o solución salina 30 min. antes de cada inyección i.p. de paclitaxel (2 mg/kg). Se registró la respuesta en cada animal 3 días antes (PRE) de, y en diferentes días tras, la primera inyección de paclitaxel + compuesto 63 o paclitaxel + solución salina. Los valores previos al tratamiento fueron similares en todos los grupos experimentales en la prueba de acetona (figura 4).

45 Como se esperaba, el grupo de animales tratados por vía s.c. con solución salina 30 min. antes de cada dosis de paclitaxel desarrollaron alodinia al frío (manifestada por un aumento en la duración de lamido/mordido de la pata inducido por acetona) cuando se evaluaron durante 24 días tras la administración de la primera dosis de paclitaxel (figura 4). Además, se encontró la alodinia al frío máxima en los días 10-14 tras la primera dosis del agente

50 antineoplásico (figura 4).

La coadministración de paclitaxel (2 mg/kg, por vía i.p.) y el compuesto 63 antagonista del receptor 1 (64 mg/kg, por vía s.c.) inhibió el desarrollo de alodinia al frío inducida por paclitaxel (figura 4).

55 E) Efecto de la coadministración de vehículo de paclitaxel y compuesto 63 sobre la respuesta a la acetona.

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Se trataron ratones una vez al día desde los días 1 hasta 5 con una inyección s.c. de compuesto 63 (64 mg/kg) o solución salina 30 min. antes de cada inyección i.p. de vehículo de paclitaxel. Se registró la respuesta en cada animal 3 días antes (PRE) de, y en diferentes días tras, la primera inyección de vehículo de paclitaxel + compuesto 63 o vehículo de paclitaxel + solución salina. Como se esperaba, ninguno de los grupos de animales tratados con

5 vehículo de paclitaxel desarrolló alodinia al frío (es decir no mostraron un aumento en la duración de lamido/mordido de la pata inducido por acetona) cuando se evaluaron durante 24 días tras la administración de la primera dosis de vehículo de paclitaxel.

La coadministración de vehículo de paclitaxel y compuesto 63 (64 mg/kg, por vía s.c.) no modificó significativamente

10 la respuesta de los animales a acetona en comparación con la encontrada en animales a los que se coadministró vehículo de paclitaxel y solución salina (figura 5).

F) Efecto de paclitaxel y vehículo de paclitaxel en ratones de tipo natural y deficientes para receptor sigma-1. Se trataron animales una vez al día desde los días 1 hasta 5 con paclitaxel (2 mg/kg) por vía i.p. Se registró la

15 duración de lamido o mordido de la pata trasera en la prueba de acetona 3 días antes (PRE) de, y en varios días tras, la primera inyección de paclitaxel. La duración de lamido/mordido de la pata inducido por acetona antes (PRE) del tratamiento con paclitaxel fue muy similar en ratones de tipo natural y deficientes para sigma-1 (figura 6).

La respuesta a acetona (duración de lamido/mordido de la pata trasera) aumentó en ratones de tipo natural desde

20 los días 7 hasta 21 tras la primera dosis de paclitaxel (figura 6). En cambio, la duración de lamido/mordido inducido por acetona no se modificó por el tratamiento con paclitaxel en ratones deficientes para receptor 1. En consecuencia, los ratones deficientes para receptor 1 no expresaron y/o no desarrollaron alodinia al frío inducida por paclitaxel.

25 Por otra parte, los animales tratados con vehículo de paclitaxel no desarrollaron alodinia al frío (figura 7) y la respuesta a acetona de animales tratados con vehículo de paclitaxel fue la misma en ratones de tipo natural y deficientes para receptor 1 (figura 7).

Resultados sobre alodinia mecánica

30 G) Transcurso en el tiempo de alodinia mecánica inducida por paclitaxel en ratones control.

Se trataron animales una vez al día desde los días 1 hasta 5 con paclitaxel (2 mg/kg) o su vehículo por vía i.p. Se registró la fuerza umbral para la retirada de la pata trasera en el estesiómetro plantar dinámico 3 días antes (PRE) 35 de, y en varios días tras, la primera inyección de paclitaxel o su vehículo. La administración de paclitaxel (2 mg/kg, por vía i.p., durante 5 días) indujo alodinia mecánica en ratones, ya que redujo significativamente la fuerza umbral para la retirada de la pata en la prueba de Von Frey en el día 10, en comparación tanto con el valor del día previo al tratamiento como con el valor obtenido el mismo día en los animales tratados con vehículo de paclitaxel (figura 8). Por tanto, se sometió a prueba el efecto del compuesto 63 sobre la expresión de alodinia mecánica en el día 10. Al

40 contrario que los resultados de alodinia al frío, se consideró que sólo aproximadamente el 4% de los ratones tratados con paclitaxel eran animales que no respondían al tratamiento; es decir sus valores de umbral mecánico en el día 10 no eran inferiores a sus valores previos al tratamiento (obtenidos 3 días antes de comenzar el tratamiento con paclitaxel).

45 H) Efecto del compuesto 63 sobre la expresión de alodinia mecánica inducida por paclitaxel.

Se trataron animales una vez al día desde los días 1 hasta 5 con paclitaxel y en el día 10 recibieron una única inyección s.c. de compuesto 63 o solución salina. Se registró la fuerza umbral para la retirada de la pata trasera en cada animal 3 días antes (PRE) de, y 10 días tras, la primera inyección de paclitaxel. En ese día, se registró la 50 latencia de retirada de la pata inmediatamente antes (time 0) de, y en varios momentos (30, 60, 90, 120 y 180 min.) tras, la inyección de compuesto 63 o solución salina. Las fuerzas umbral de retirada de la pata en el día 10, antes del tratamiento con el fármaco sometido a prueba o solución salina, fueron significativamente diferentes de sus valores en el día previo al tratamiento en todos los grupos de animales tratados. Por lo tanto, paclitaxel indujo alodinia mecánica 10 días tras su primera inyección. Una única inyección s.c. de solución salina en el día 10 no

55 modificó significativamente la expresión de alodinia mecánica inducida por paclitaxel (figura 9).

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Claims

REIVINDICACIONES

1. Combinación de al menos un ligando sigma y al menos un fármaco quimioterápico para su administración simultánea, separada o secuencial, en la que el ligando sigma tiene la fórmula general (I):

R5 N

R6

imagen1 CH2

O R1

︵

n

︶

N

imagen2 imagen3R2

N

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imagen5

R3

R4

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5

(I)

en la que

R1 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo

10 sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo no aromático sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 y halógeno; R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo

15 sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 y halógeno; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no

20 sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 y halógeno, o juntos forman un sistema de anillos condensados opcionalmente sustituido;

25 R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 y halógeno, o juntos forman, con el

30 átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido; n se selecciona de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8; t es 1, 2 ó 3; R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido,

35 heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, alcoxilo sustituido o no sustituido, ariloxilo sustituido o no sustituido y halógeno;

o una sal, isómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; y el fármaco quimioterápico se selecciona del grupo formado por taxanos, alcaloides de la vinca, fármacos derivados de platino y talidomida.

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2. Combinación según la reivindicación 1, en la que R1 se selecciona de H, -COR8 y alquilo sustituido o no sustituido.
3. Combinación según las reivindicaciones 1 ó 2, en la que R2 es H o alquilo.

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