ES2546422T5 - Productos medicinales de inhalación de polvo seco que presentan propiedades de control de la humedad y procedimientos de administración de los mismos - Google Patents

Description

DESCRIPCIÓN

Productos medicinales de inhalación de polvo seco que presentan propiedades de control de la humedad y procedimientos de administración de los mismos

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

La presente solicitud hace referencia a la solicitud provisional de EE. UU. con n.° de serie 61/378,409 titulada "Productos medicinales de inhalación de polvo seco que presentan propiedades de control de la humedad y procedimientos de administración de los mismos" ( expediente de agente n.° PR64313), presentada el 31 de agosto de 2010.

La presente solicitud reivindica prioridad frente a la solicitud provisional de EE. UU. con n.° de serie: 61/378,412, presentada el 31 de agosto de 2010.

Campo de la invención

La invención se refiere, en general, a productos medicinales de inhalación y procedimientos de fabricación de los mismos.

Antecedentes de la invención.

Los inhaladores son dispositivos portátiles de mano que suministran medicación directamente a los pulmones. Una clase de inhaladores son los inhaladores de polvo seco ("IPS") pasivos. Un IPS pasivo es un dispositivo accionado por el paciente en el que la acción de aspiración a través del dispositivo conduce la formulación en polvo hacia el aparato respiratorio. El IPS está bien reconocido como procedimiento de suministro de fármaco al pulmón para el tratamiento de enfermedades pulmonares y sistémicas.

Una formulación de IPS generalmente es una combinación en polvo de ingredientes activos y un diluyente sólido en masa, tal como lactosa. El tamaño de partícula inhalado de los ingredientes activos se debe optimizar para suministrar en profundidad el fármaco en el pulmón para lograr la eficacia. Este tamaño de partícula eficaz, o masa de partículas finas ("MPF"), típicamente se encuentra entre 1-5 pm, mientras que las partículas más grandes que este, 5-10 pm, tienden a depositarse en las vías respiratorias altas sin alcanzar el sitio de acción y las partículas mucho más pequeñas, o masa de partículas muy finas ("MPmF"), <1 pm, como resultado se pueden exhalar, por lo tanto, típicamente no se logran los niveles terapéuticos deseados. La Administración de Medicamentos y Alimentos ha reconocido que la MPF de partículas en un dispositivo IPS puede verse afectada por las condiciones ambientales, la humedad, en particular, y ha sugerido que los fabricantes de dichos dispositivos evalúen el efecto de diferentes condiciones ambientales sobre diversas fuerzas interactivas dentro del dispositivo IPS, que conjuntamente afectan a la fluidización y el comportamiento de aerosolización de la formulación y, por ende, al rendimiento (véase FDA Guidance, Metered Dose Inhaler (MDI) and Dry Powder Inhaler (DPI) Drug Products Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation).

Es deseable controlar la humedad dentro de un dispositivo IPS, y, por ende, la MPF. Un planteamiento de esto implica el uso de un sistema desecante dentro del IPS, tal como se muestras en la publicación WO2008040841 (Lab Pharma Ltd, presentada el 12 de septiembre de 2007). Este planteamiento usa un sistema desecante que comprende un recipiente estanco que contiene un desecante seco, y una cámara de fármaco que contiene el polvo de inhalación donde el recipiente estanco está dispuesto en el interior de la cámara de fármaco o en su proximidad con el desecante pudiendo mantener un punto fijo de humedad como una solución saturada de al menos una sal. El sistema está destinado a mantener la humedad relativa máxima alrededor de la formulación en polvo dentro de un intervalo específico durante un periodo prolongado. De forma similar, los inhaladores de polvo seco de dosis múltiples basados en depósitos (p.ej., Turbuhaler®, disponible comercialmente de Astra Zeneca de Wilmington, Delaware (véase, p.ej., Wetterlim (Pharm. Res 5, 506-508, 1988)) contienen un desecante almacenado en dichos inhaladores.

Un planteamiento alternativo para controlar la absorción de humedad por productos en polvo seco se muestra en la publicación US20080063719 (Vectura Limited, presentada el 29 de abril de 2005). Este planteamiento muestra una formulación en polvo seco inhalable de glicopirronio con una estabilidad de al menos 1 año en condiciones normales mediante su almacenamiento en un envasado realizado a partir de un material que por sí tiene un contenido en humedad de menos de un 10 %, preferentemente menos de un 5 % y más preferentemente menos de un 3 %. Se ha encontrado que el glicopirronio tiene un grave problema con respecto a la estabilidad, en especial, inmediatamente después del procedimiento de micronización convencional. Las dosis de cápsulas individuales de glicopirronio para una técnica de preparación adecuada se usan con las cápsulas realizadas de hipromelosa, gelatina plastificada, almidón, quitosano, plástico sintético o termoplástico. Estos materiales fueron seleccionados como cápsulas, ya que pueden mantener el glicopirronio con un intervalo de humedad adecuado para el suministro de aerosol.

A pesar de cualquier progreso potencial que se ha realizado en relación con el control de la humedad dentro del dispositivo IPS, el intervalo de humedad aceptable para mezclas y principios activos específicos no se entiende bien y es difícil, si no imposible, de predecir.

Sumario de la invención

En un primer aspecto, la invención proporciona un producto medicinal. El producto medicinal comprende un dispositivo de inhalación de polvo seco que contiene una o más composiciones farmacéuticas en el mismo, en el que las una o más composiciones farmacéuticas comprenden los ingredientes activos (I) 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol, o una sal del mismo y (II) 2-furancarboxilato de (6a, 11p, 16a, 17a)-6,9-difluoro-17-{[(fluorometil) tio]carbonil}-1l-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-ilo, o un solvato del mismo; un material higroscópico, un envase que engloba el dispositivo de inhalación de polvo seco y el material higroscópico, definiendo un volumen encerrado en el mismo, en el que están presentes cada uno de los ingredientes activos (I) y (II) en las mismas o en diferentes composiciones farmacéuticas, y en el que el volumen encerrado dentro del envase presenta una humedad relativa de desde un 20 % a un 40 %.

En virtud de la invención, más en particular, mediante la sensata selección de valores de humedad relativa, y como se expone con mayor detalle en el presente documento, el producto medicinal ventajosamente puede presentar un periodo de validez mejorado y masa de partículas finas más estable como resultado de que la humedad relativa con el volumen encerrado del envase está controlada dentro de un intervalo específico.

En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento de tratamiento de un trastorno respiratorio. El procedimiento comprende administrar a un paciente por medio de inhalación oral (I) 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol, o una sal del mismo y (II) 2-furancarboxilato de (6a, 11p, 16a, 17a)-6,9-difluoro-17-{[(fluorometil)tio]carbonil}-11-hidroxi-16-metil -3-oxoandrosta-1,4-dien-17-ilo, o un solvato del mismo mediante el uso de un producto medicinal como se describe en el primer aspecto en el presente documento.

En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento de producción de un producto medicinal que comprende someter un material higroscópico a una exposición de humedad suficiente para conseguir una humedad relativa predeterminada; combinar el material higroscópico con un dispositivo de inhalación que contiene una o más composiciones farmacéuticas en el mismo, en el que las una o más composiciones farmacéuticas comprenden los ingredientes activos (I) 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol, o una sal del mismo, y (II) 2-furancarboxilato de (6a, 11p, 16a, 17a)-6,9-difluoro-17-{[(fluorometil)tio]carbonil}-11-hidroxi-16-metil- 3-oxoandrosta-1,4-dien-17-ilo, o un solvato del mismo; en el que están presentes cada uno de los ingredientes activos (I) y (II) en las mismas o en diferentes composiciones farmacéuticas, y en lo sucesivo encerrar el dispositivo de inhalación de polvo seco y el material higroscópico dentro de un envase para definir un volumen encerrado en el mismo que forma un producto medicinal y en el que el nivel de hidratación del material higroscópico es tal que el volumen encerrado tiene una humedad relativa de desde un 20 % a un 40 %. Las etapas de someter y combinar pueden tener lugar conjuntamente o por separado.

Estos y otros aspectos se proporcionan mediante la invención como se describe en el presente documento.

Breve descripción de las figuras

La figura 1 ilustra el % en masa nominal de partículas finas como una función del tiempo para el compuesto B en una formulación inhalada.

La figura 2 ilustra el % en masa nominal de partículas finas como una función del tiempo para el compuesto A en una formulación inhalada.

La figura 3 ilustra el % en masa nominal de partículas finas como una función del tiempo para el compuesto B en una formulación inhalada.

La figura 4 ilustra el % en masa nominal de partículas finas como una función del tiempo para el compuesto A en una formulación inhalada.

La figura 5 ilustra el % en masa nominal de partículas finas como una función del tiempo para el compuesto B en una formulación inhalada.

La figura 6 ilustra el % en masa nominal de partículas finas como una función del tiempo para el compuesto A en una formulación inhalada.

La figura 7 ilustra el % en masa nominal de partículas finas como una función del tiempo para el compuesto B en una formulación inhalada.

La figura 8 ilustra el % en masa nominal de partículas finas como una función del tiempo para el compuesto B en una formulación inhalada.

La figura 9 ilustra el % en masa nominal de partículas finas como una función del tiempo para el compuesto A en una formulación inhalada.

La figura 10 ilustra el % en masa nominal de partículas finas como una función del tiempo para el compuesto A en una formulación inhalada.

La figura 11 ilustra el % en masa nominal de partículas finas como una función del tiempo para el compuesto B en una formulación inhalada.

La figura 12 ilustra el % en masa nominal de partículas finas como una función del tiempo para el compuesto A en una formulación inhalada.

La figura 13 ilustra el % en masa nominal de partículas finas como una función del tiempo para el compuesto B en una formulación inhalada.

La figura 14 ilustra el % en masa nominal de partículas finas como una función del tiempo para el compuesto A en una formulación inhalada.

La figura 15 ilustra el % en masa nominal de partículas finas como una función del tiempo para el compuesto B en una formulación inhalada.

La figura 16 ilustra el % en masa nominal de partículas finas como una función del tiempo para el compuesto A en una formulación inhalada.

La figura 17 ilustra la mediana del diámetro aerodinámico de la masa como una función del tiempo para el compuesto B en una formulación inhalada.

La figura 18 ilustra la mediana del diámetro aerodinámico de la masa como una función del tiempo para el compuesto B en una formulación inhalada.

La figura 19 ilustra la mediana del diámetro aerodinámico de la masa como una función del tiempo para el compuesto A en una formulación inhalada.

La figura 20 ilustra la mediana del diámetro aerodinámico de la masa como una función del tiempo para el compuesto A en una formulación inhalada.

La figura 21 ilustra la mediana del diámetro aerodinámico de la masa como una función del tiempo para el compuesto B en una formulación inhalada.

La figura 22 ilustra la mediana del diámetro aerodinámico de la masa como una función del tiempo para el compuesto A en una formulación inhalada.

La figura 23 ilustra la mediana del diámetro aerodinámico de la masa como una función del tiempo para el compuesto B en una formulación inhalada.

La figura 24 ilustra la mediana del diámetro aerodinámico de la masa como una función del tiempo para el compuesto A en una formulación inhalada.

La figura 25 ilustra la mediana del diámetro aerodinámico de la masa como una función del tiempo para el compuesto B en una formulación inhalada.

La figura 26 ilustra la mediana del diámetro aerodinámico de la masa como una función del tiempo para el compuesto A en una formulación inhalada.

La figura 27 ilustra la desviación estándar geométrica como una función del tiempo para el compuesto B en una formulación inhalada.

La figura 28 ilustra la desviación estándar geométrica como una función del tiempo para el compuesto B en una formulación inhalada.

La figura 29 ilustra la desviación estándar geométrica como una función del tiempo para el compuesto A en una formulación inhalada.

La figura 30 ilustra la desviación estándar geométrica como una función del tiempo para el compuesto A en una formulación inhalada.

La figura 31 ilustra la desviación estándar geométrica de la masa como una función del tiempo para el compuesto B en una formulación inhalada.

La figura 32 ilustra la desviación estándar geométrica de la masa como una función del tiempo para el compuesto B en una formulación inhalada.

La figura 33 ilustra la desviación estándar geométrica de la masa como una función del tiempo para el compuesto B en una formulación inhalada.

La figura 34 ilustra la desviación estándar geométrica como una función del tiempo para el compuesto A en una formulación inhalada.

La figura 35 ilustra la desviación estándar geométrica como una función del tiempo para el compuesto A en una formulación inhalada.

La figura 36 ilustra la desviación estándar geométrica como una función del tiempo para el compuesto A en una formulación inhalada.

La figura 37 ilustra el % de HR del paquete como una función del tiempo para el compuesto A/B de 50/25 |jg respectivamente en una formulación inhalada.

La figura 38 ilustra el % de HR del paquete como una función del tiempo para el compuesto A/B de 100/25 jg respectivamente en una formulación inhalada.

La figura 39 ilustra el % de HR del paquete como una función del tiempo para el compuesto A/B de 200/25 jg respectivamente en una formulación inhalada.

La figura 40 ilustra una vista en despiece de un modo de realización de un producto medicinal de acuerdo con la invención.

La figura 41 ilustra un modo de realización de un producto medicinal de acuerdo con la invención.

Descripción detallada de la invención

La invención se describirá ahora con respecto a los modos de realización presentados en el presente documento. Antes de describir en detalle la presente invención, se ha de entender que la presente invención no está limitada a estructuras, aparatos, sistemas, materiales o procedimientos particularmente ejemplificados, ya que, por supuesto estos pueden variar. Por lo tanto, aunque en la práctica de la presente invención se puedan usar una serie de aparatos, sistemas y procedimientos similares o equivalentes a los descritos en el presente documento, los aparatos, sistemas y procedimientos preferentes se describen en el presente documento.

Se ha de entender que la terminología usada en el presente documento solo es para el propósito de describir modos de realización particulares y no está destinada a ser limitante.

A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado entendido habitualmente por un experto en la técnica a la que la pertenece la invención. Además, todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente citadas en el presente documento, bien arriba o abajo, se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad.

Por último, como se usa en la presente memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular “uno”, “una”, “el”, “la” incluyen referentes al plural a menos que el contenido dicte claramente de otro modo. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "una sal" incluye dos o más de dichas sales; la referencia a "un constituyente" incluye dos o más de dichos constituyentes y similares.

En un aspecto, la invención proporciona un producto medicinal. El producto medicinal comprende un dispositivo de inhalación de polvo seco que contiene una o más composiciones farmacéuticas en el mismo (p.ej., una o dos), en el que las una o más composiciones farmacéuticas comprenden los ingredientes activos (I) 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol, o una sal del mismo y (II) 2-furancarboxilato de (6a, 11p, 16a, 17a)6,9-difluoro-l7-{[(fluorometil)tio]carbonil}-l1-hidroxi-16-metil- 3-oxoandrosta-1,4-dien-17-ilo, o un solvato del mismo; un material higroscópico, y un envase que engloba el dispositivo de inhalación de polvo seco y el material higroscópico, en el que están presentes cada uno de los ingredientes activos (I) y (II) en las mismas o en diferentes composiciones farmacéuticas, y en el que el volumen encerrado dentro del envase presenta una humedad relativa de desde un 20 % a un 40 %. En otro aspecto, la invención proporciona un producto medicinal que comprende un dispositivo de inhalación de polvo seco que contiene dos composiciones farmacéuticas presentes en el mismo, en el que una de las dos composiciones farmacéuticas comprende el ingrediente activo (I) 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi] etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol, o una sal del mismo, y la otra de las dos composiciones farmacéuticas comprende el ingrediente activo (II) 2-furancarboxilato de (6a, 11p, 16a, 17a)-6,9-difluoro-17-{[(fluorometil)tio]carbonil}-11-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-ilo, o un solvato del mismo; un material higroscópico, y un envase que engloba el dispositivo de inhalación de polvo seco y el material higroscópico, en el que y en el que el volumen encerrado dentro del envase presenta una humedad relativa de desde un 20 % a un 40 %. Como se hace alusión a continuación en el presente documento, las dos composiciones farmacéuticas pueden estar presentes en recipientes discretos (p.ej., dos o más recipientes).

A pesar del intervalo anterior, en diversos modos de realización, la humedad relativa en el volumen encerrado puede oscilar desde, en un extremo inferior, cualesquiera de los valores, 15, 16, 17, 18 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 o 40 % de HR hasta, en un extremo superior, cualesquiera de los valores, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, o 40% de HR. Además de los intervalos anteriores, la invención engloba todos los valores singulares mencionados anteriormente; es decir, la humedad relativa puede ser un 15 %, 16 %, 17 %, 18 %, 19 %, 20 %, etc. hasta un 40 % de HR.

Dicha humedad relativa se obtiene aplicando condiciones adecuadas a estructuras apropiadas como se describe en el presente documento.

Para los fines de la invención, el término "composición farmacéutica" puede englobar formulaciones farmacéuticas y, en particular, formulaciones farmacéuticas en polvo seco adecuadas para la administración mediante inhalación. El término "material higroscópico" puede englobar, sin limitación, desecantes y humectantes. En el presente documento se usa un material higroscópico que es uno que tiene la propiedad de embeber fácilmente la humedad de la atmósfera, mientras que un desecante es un agente de secado, una sustancia que absorbe la humedad y un humectante es cualquier sustancia que se añade a otra sustancia para mantenerla húmeda.

En diversos modos de realización, las una o más composiciones farmacéuticas pueden comprender los compuestos (I) y (II). En diversos modos de realización, las una o más composiciones farmacéuticas esencialmente pueden consistir en los compuestos (I) y (II), es decir, pueden excluir otros ingredientes activos o medicamentos. En diversos modos de realización, las una o más composiciones farmacéuticas pueden consistir en los compuestos (I) y (II) y al menos un ingrediente inerte, como se describe en el presente documento, o puede estar exenta de ingredientes inertes.

El término "producto medicinal" se ha de interpretar que engloba un dispositivo de inhalación de polvo seco, material higroscópico y un envase que engloba el dispositivo de inhalación de polvo seco y el material higroscópico. En un modo de realización preferente, el envase es un envase permeable de baja humedad. Como ejemplo, el término "envase permeable de baja humedad" se puede definir por tener una baja tasa de transmisión de vapor húmedo (MVTR) que se cree que es dependiente de la cantidad de material higroscópico (p.ej., desecante) usado en el producto medicinal. Como ejemplo, suponiendo que se usan 8 g como cantidad máxima de material higroscópico, entonces la MVTR no debería sobrepasar 2 mg/día/producto medicinal, medida de acuerdo con la técnica estándar. Los materiales higroscópicos, que engloban, por ejemplo, desecantes y humectantes, pueden estar previamente o parcialmente hidratados para alcanzar un nivel predeterminado de adsorción o absorción de humedad. Estas técnicas se basan típicamente en la ganancia de peso en las que el material higroscópico seco se lleva hasta un porcentaje de humedad adsorbida o absorbida diseñada para producir el % de HR deseado en el producto final. Este procedimiento de hidratación parcial o previa se puede ejecutar mediante diversos modos de realización. Un modo de realización sería exponer el desecante a una temperatura predeterminada y entorno de humedad basados en condiciones de almacenamiento previstas, por ejemplo, 25 °C y un 20 % de HR durante un periodo hasta el punto de equilibrio, es decir, el tiempo en el que la ganancia de peso debida a la absorción de humedad deja de incrementar. Otro modo de realización sería un procedimiento de hidratación acelerada en que se usa una cámara con un nivel de humedad más alto de lo normal para acortar el tiempo de exposición para hidratar previamente el material desecante, por ejemplo, 25 °C y un 80 % de HR para un periodo de 12 a 18 horas.

Otro modo de alcanzar el mismo nivel de contenido en humedad predeterminado es saturando en primer lugar el material higroscópico con agua y entonces secándolo de forma controlada hasta el nivel de contenido en humedad deseado diseñado para producir el % de HR deseado en el producto final. Se pueden ejecutar cualquiera de las técnicas de hidratación con vapor o agua líquida.

Un dispositivo de inhalación presente en un producto medicinal contiene un compuesto del grupo (I), es decir, es 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol, así como sales del mismo. Estos compuestos se describen en las patentes de EE. UU. n.° 7,361,787 y 7,439,393, junto con procedimientos de preparación de los mismos. Dicho compuesto es un agonista del adrenoreceptor beta.2 adecuado, como ejemplo, para su administración una vez al día. Las sales de este compuesto que son adecuadas para su uso en medicina son aquellas en las que el contraión es farmacéuticamente aceptable, y también están dentro del alcance de la invención.

El compuesto de (I) puede estar representado por la fórmula:

Las sales adecuadas que se pueden formar incluyen aquellas formadas tanto con ácidos orgánicos como inorgánicos. Dichas sales incluyen, sin limitación, aquellas que son farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas formadas a partir de los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, cítrico, tartárico, fosfórico, láctico, pirúvico, acético, trifluoroacético, trifenilacético, fenilacético, fenilacético sustituido, p. ej., metoxifenilacético, sulfámico, sulfanílico, succínico, oxálico, fumárico, maleico, málico, glutámico, aspártico, oxaloacético, metanosulfónico, arilsulfónico (por ejemplo, p-toluensulfónico, bencenosulfónico, naftalenosulfónico o naftalenodisulfónico), salicílico, glutárico, glucónico, tricarbalílico, mandélico, cinámico, cinámico sustituido (por ejemplo, cinámico sustituido con metilo, metoxi, halo o fenilo, incluyendo ácido 4-metil- y 4­ metoxicinámico y ácido a-fenilcinámico), ascórbico, oleico, naftoico, hidroxinaftoico (por ejemplo 1- o 3-hidroxi-2-naftoico), naftalenacrílico (por ejemplo naftalen-2-acrílico), benzoico, 4-metoxibenzoico, 2- o 4-hidroxibenzoico, 4-clorobenzoico, 4-fenilbenzoico, bencenoacrílico (por ejemplo 1,4-bencenodiacrílico) e isetiónico. Las sales de bases farmacéuticamente aceptables incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino tales como aquellas de sodio y potasio, sales de metal alcalinotérreo tales como aquellas de calcio y magnesio y sales con bases orgánicas tales como diciclohexilamina y N-metil-D-glucamina.

Un compuesto preferente del grupo (I) es la sal trifenilacetato de 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol. ("Compuesto B"). El compuesto B se conoce como trifenatato de vilanterol.

Los otros compuestos suministrados a partir del dispositivo se seleccionan del grupo (II), es decir, 2-furancarboxilato de (6a, 11p, 16a, 17a)-6,9-difluoro-17-{[(fluorometil)tio]carbonil}-11-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-ilo, o un solvato del mismo, incluyendo aquellos que son farmacéuticamente aceptables. Dichos compuestos y procedimientos de preparación de los mismos están expuestos en la patente de EE. UU. n.° 7,101,866. Dichos compuestos son compuestos antinflamatorios de la serie del androstano. Los solvatos de este compuesto que son adecuados para su uso en medicina son aquellos en los que el contraión o disolvente asociado es farmacéuticamente aceptable, y también están dentro del alcance de la invención. Sin embargo, los solvatos que no tienen contraiones o disolventes asociados farmacéuticamente aceptables pueden ser adecuados.

El compuesto del grupo (II) puede estar expresado por la siguiente fórmula:

El compuesto de fórmula (II) se conoce como furoato de fluticasona ("Compuesto A")

Los compuestos de fórmulas (I) y (II) pueden estar presentes como parte de la misma composición farmacéutica en el dispositivo de inhalación o pueden estar presentes en regiones físicas diferentes dentro del dispositivo, p.ej., depósitos o tiras diferentes, como parte de composiciones separadas. Como resultado, los compuestos de fórmulas (I) y (II) se pueden administrar por separado, secuencialmente o simultáneamente a un sujeto en el tratamiento de un trastorno respiratorio, usando técnicas conocidas en la técnica. Preferentemente los compuestos se administran simultáneamente.

Las composiciones (p.ej., formulaciones) se pueden preparar de acuerdo con procedimientos que son conocidos en la técnica, así como los componentes (p.ej., ingredientes inertes) que componen el mismo. Junto con los compuestos descritos en el presente documento, dichas formulaciones también pueden incluir al menos un ingrediente inerte. Los ingredientes inertes están ampliamente definidos para incluir excipientes, vehículos, aditivos que mejoran el rendimiento de la estabilidad, y similares.

Los ejemplos de excipientes incluyen monosacáridos, tales como manitol, arabinosa, xilitol y dextrosa y monohidratos de los mismos, disacáridos, tales como lactosa, maltosa y sacarosa, y polisacáridos, tales como almidones, dextrinas o dextranos. Los excipientes más preferentes comprenden azúcares cristalinos particulados, tales como glucosa, fructosa, manitol, sacarosa y lactosa. Los excipientes especialmente preferentes son lactosa anhidra y lactosa monohidrato.

Generalmente el tamaño de partícula de las partículas de excipiente será mucho mayor que el del compuesto y, como resultado, no penetra en el aparato respiratorio. Por lo tanto, las partículas de excipiente para composiciones inhalables típicamente pueden tener tamaños de partícula mayores de 20 pm, más preferentemente en el intervalo de 20-150 pm. Si se desea, las composiciones inhalables también pueden contener dos o más intervalos de tamaños de partículas de excipiente. Por ejemplo, en un modo de realización, a fin de controlar la proporción de medicamento inhalado, mientras se mantiene una buena precisión para la dosificación, puede ser deseable usar un componente del excipiente que tenga un tamaño de partícula de menos de 15 pm (el componente fino del excipiente) y otro componente del excipiente que tenga un tamaño de partícula mayor de 20 pm, pero más bajo de 150 pm, preferentemente menor de 80 pm (el componente grueso del excipiente).

La proporción de material excipiente que se va a usar en las composiciones inhalables de la presente invención (p.ej., lactosa) puede variar dependiendo de la proporción de cada agente activo, el inhalador de polvo para administración, etc. La proporción puede ser, por ejemplo, de aproximadamente un 75 % a un 99,5 % en peso de la composición como un todo. En otros modos de realización, el material excipiente puede oscilar de un 94 a un 99 %, p.ej., un 97,7 a un 99,0 % en peso de la composición como un todo. Además, la formulación farmacéutica en polvo seco también puede incluir un aditivo que mejora el rendimiento de la estabilidad, p.ej., estearato de magnesio o estearato de calcio. Cuando dichos aditivos están presentes, en un modo de realización, su concentración puede oscilar desde un 0,1 % p/p a un 2,0 % p/p. En diversos modos de realización, sus concentraciones pueden oscilar de un 0,2 a un 2 %, p.ej., un 0,6 a un 2 %, p.ej., un 0,75 %, 1 %, o, p.ej., un 1,25 % o un 1,5 % p/p. En un modo de realización, el estearato de magnesio, tendrá típicamente un tamaño de partícula en el intervalo de 1 a 50 pm, y más en particular 1-20 pm, p.ej., 1-10 pm.

En un modo de realización, una composición preferente consiste en los compuestos (I) y (II), (es decir, los compuestos B y A), lactosa y estearato de magnesio, presentes típicamente en las cantidades expuestas en el presente documento.

Las formulaciones en polvo seco de acuerdo con la presente invención se pueden preparar de acuerdo con procedimientos estándar. Como ejemplo, el agente o los agentes farmacéuticamente activos y el ingrediente inerte se pueden mezclar íntimamente usando cualquier aparato de combinación adecuado, tal como mezcladoras de alto cizallamiento. Los componentes particulares de la formulación se pueden mezclar en cualquier orden. La mezcla previa de los componentes particulares se puede encontrar ventajosa en determinadas circunstancias. El avance del procedimiento de combinación se puede supervisar llevando cabo determinaciones de uniformidad de contenido. Por ejemplo, el aparato de combinación se puede detener, los materiales se pueden retirar usando un captador de muestras y entonces se pueden analizar para determinar su homogeneidad mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC).

Las composiciones en polvo seco para su uso de acuerdo con la presente invención se administran mediante dispositivos de inhalación. Como ejemplo, dichos dispositivos pueden englobar cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina, o blísteres de, por ejemplo, hoja de aluminio. En diversos modos de realización, cada blíster, cartucho o cápsula de dosis individual o múltiple, puede contener las una o más composiciones farmacéuticas en los mismos en las dosis de los compuestos de acuerdo con las enseñanzas proporcionadas en el presente documento. Los ejemplos de dispositivos de inhalación pueden incluir aquellos destinados al suministro de dosis unitaria o de dosis múltiples. En el caso del suministro de dosis múltiples, la formulación puede estar dosificada previamente (p.ej., como en Diskus®, véase el documento GB 2242134/ patentes de EE. UU. n.° 6,032,666, 5,860,419, 5,873,360, 5,590,645, 6,378,519 y 6,536,427 o Diskhaler, véase los documentos GB 2178965, 2129691 y 2169265, pat. de EE.UU. n.°4,778,054, 4,811,731, 5,035,237) o dosificada en uso (p.ej. como en Turbuhaler, véase el documento EP 69715, o en los dispositivos descritos en la patente de EE. UU. n.° 6,321,747). Un ejemplo de un dispositivo de dosis unitaria es Rotahaler (véase el documento GB 2064336). En un modo de realización, el dispositivo de inhalación Diskus®comprende una tira alargada formada a partir de una película de base que tiene una pluralidad de rebajos espaciados a lo largo de su longitud y una película de tapa de forma que se puede pelar sellada a la misma para definir una pluralidad de recipientes, teniendo cada recipiente una o más formulaciones inhalables en el mismo que contienen los compuestos opcionalmente con otros excipientes y aditivos que se enseñan en el presente documento. El sello que se puede pelar es un sello a medida, y en un modo de realización el sello a medida es un sello hermético. Preferentemente, la tira es suficientemente flexible para enrollarse en una bobina. La película de tapa y la película de base tienen preferentemente partes de extremo delantero que no están selladas entre sí y al menos una de las partes de extremo delantero está construida para unirse a un medio de enrollado. Además, preferentemente el sello a medida entre las películas de base y de tapa se extiende sobre su anchura total. La película de tapa preferentemente se puede pelar a partir de la película de base en una dirección longitudinal desde un primer extremo de la película de base.

Una composición en polvo seco se puede presentar en un dispositivo de inhalación que permita la contención separada de los dos compuestos diferentes de (I) y (II) en dos composiciones farmacéuticas discretas. Por lo tanto, por ejemplo, estos compuestos se pueden administrar simultáneamente pero se almacenan por separado, p.ej., en las dos composiciones farmacéuticas separadas, por ejemplo, como se describe en los documentos WO 03/061743 A1 WO 2007/012871 A1 y/o WO2007/068896. En un modo de realización, un dispositivo de inhalación que permite la contención separada de los componentes es un dispositivo inhalador que tiene dos tiras de blíster que se pueden despegar, conteniendo cada tira dosis dosificadas previamente en cavidades de blíster dispuestas a lo largo de su longitud. Como ejemplo, una tira de blíster tiene múltiples recipientes (p.ej., blísteres) de composición que contiene el compuesto de fórmula (I), y la otra tira de blíster tiene múltiples recipientes (p.ej., blísteres) de otra composición que contiene el compuesto de fórmula (II). Dicho dispositivo tiene un mecanismo de indización interno que, cada vez que el dispositivo se descarga, se pela abriéndose una cavidad de cada tira y coloca los blísteres de modo que cada dosis recientemente expuesta de cada tira sea adyacente al colector que comunica con la boquilla del dispositivo. Cuando el paciente inhala por la boquilla, cada dosis simultáneamente se conduce fuera de su cavidad asociada hacia el colector y se arrastra a través de la boquilla en el aparato respiratorio del paciente. Un dispositivo adicional que permite la contención separada de diferentes componentes es DUOHALER™ de Innovata. Además, las diversas estructuras de dispositivos de inhalación proporcionan el suministro secuencial o separado de las composiciones farmacéuticas de los dispositivos, además del suministro simultáneo.

En otro aspecto, la invención incluye procedimientos de tratamiento de trastornos respiratorios. El procedimiento de tratamiento de un trastorno respiratorio incluye administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una o más (p.ej., dos) composiciones farmacéuticas en polvo seco por medio de inhalación oral, que comprenden un compuesto de (I) 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol, o una sal del mismo, y un compuesto de (II) 2-furancarboxilato de (6a, 11p, 16a, 17a)-6,9-difluoro-17-{[(fluorometil)tio]carbonil}-11-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-ilo, o un solvato del mismo mediante el uso del producto medicinal definido en el presente documento del primer aspecto de la invención. El procedimiento de tratamiento se puede administrar mediante un dispositivo de inhalación que contiene las composiciones en polvo seco presentes en el mismo como se expone anteriormente, y los compuestos de (I) y (II) se pueden administrar por separado, secuencialmente o simultáneamente.

El término "tratamiento" se ha interpretar como que engloba la mejora o el abordaje, sin limitación, de cualesquiera de los trastornos respiratorios expuestos en el presente documento, en el que el tratamiento se puede interpretar como que incluye la profilaxis. Los ejemplos de trastornos respiratorios incluyen enfermedades asociadas con la obstrucción reversible de las vías respiratorias, tales como asma, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC) (p.ej., bronquitis crónica y sibilante, enfisema), infección del aparato respiratorio y enfermedad del aparato respiratorio superior (p.ej., rinitis, incluyendo rinitis alérgica y estacional).

Los compuestos administrados de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente en el presente documento se pueden administrar una vez al día, múltiples veces al día (p.ej., dos veces, tres veces, etc). En diversos modos de realización, la dosis por administración para los compuestos (I) y (II), puede oscilar desde 3 |jg a 800 |jg. En un modo de realización, el compuesto de (I) se puede administrar desde aproximadamente 1 jg a 200 jg/día, por ejemplo 3, 6.25, 12.5, 25, 50, 100 o 200 jg/día (calculada como la base libre). En un modo de realización, el compuesto (I) se puede administrar por inhalación en una dosis de 12,5 jg/día. En otro modo de realización, el compuesto (I) se puede administrar por inhalación en una dosis de 25 jg/día. En otro modo de realización, el compuesto (I) se puede administrar por inhalación en una dosis de 50 jg/día. En un modo de realización, el compuesto de (II) se puede administrar por inhalación en una dosis de desde aproximadamente 25 jg a aproximadamente 800 jg al día, y, en caso necesario, en dosis divididas. Por lo tanto, en diversos modos de realización, la dosis diaria del compuesto (II) puede ser, por ejemplo, 25, 50, 100, 200, 300, 400, 600 o 800 jg. En un modo de realización preferente, se usa un dispositivo de inhalación como se enseña por los documentos WO 03/061743 A1 WO 2007/012871 A1 y/o WO2007/068896 que contiene dos tiras de 30, 14 o 7 blísteres regularmente distribuidos. Los ejemplos de tres composiciones para cada una de las tiras dobles en dicho dispositivo pueden ser como sigue:

Composición I:

Primera tira: Compuesto A: 50 mcg (micronizado), lactosa monohidrato: hasta 12,5 mg

Segunda tira: Compuesto B: 40 mcg1 (micronizado), lactosa monohidrato: hasta 12,5 mg, estearato de magnesio: 125 mcg

1 Equivalente a base de 25 mcg

Composición II:

Primera tira: Compuesto A: 100 mcg (micronizado), lactosa monohidrato: hasta 12,5 mg

Segunda tira: Compuesto B: 40 mcg1 (micronizado), lactosa monohidrato: hasta 12,5 mg, estearato de magnesio: 125 mcg

Composición III:

Primera tira: Compuesto A: 200 mcg (micronizado), lactosa monohidrato: hasta 12,5 mg

Segunda tira: Compuesto B: 40 mcg1 (micronizado), lactosa monohidrato: hasta 12,5 mg, estearato de magnesio: 125 mcg

En diversos modos de realización, el producto medicinal de la presente invención puede incluir un envase para el almacenamiento del dispositivo de inhalación descrito en el presente documento, y el envase puede estar formado a partir de un material que pueda controlar la entrada de humedad en el mismo o la salida de humedad desde el mismo. Dicho envase para el almacenamiento de un recipiente a menudo se denomina sobreenvoltura, aunque se contemplan otros modos de realización dentro del alcance de la invención. Como ejemplo, un producto medicinal puede estar exento de sobreenvoltura. Se describen ejemplos de dichos envases en el documento WO 01/98174. En un modo de realización, el envase puede ser impermeable o sustancialmente impermeable a la humedad (es decir, menos de 0,1 mg/día). En otro modo de realización, el envase puede controlar la entrada o salida de humedad, de modo que el contenido en humedad ambiental dentro del envase es esencialmente constante, tal como variando en no más de un ±20% de HR, preferentemente en menos de un ±10% de HR durante un periodo de validez de 2 años. El contenido en humedad ambiental puede ser, por ejemplo, medidido como la humedad relativa dentro del envase. En otro modo de realización, el envase puede posibilitar la transferencia de humedad solo en un sentido, es decir, solo entrada o solo salida. En otro modo de realización, el envase puede posibilitar la transferencia de humedad bien en un contenido en humedad mínimo/máximo establecida dentro del envase o dentro de una tasa de transferencia de humedad mínima/máxima establecida.

En un modo de realización, el envase puede envolverse y sellarse alrededor del dispositivo de inhalación para formar un volumen encerrado en el que está presente el dispositivo. Dichas técnicas de envolver y sellar son conocidas en la técnica. Como ejemplo, el sellado comprende termosellar dicho material de envasado. En otros aspectos, el sello está formado mediante soldadura ultrasónica, estampado térmico, soldadura con láser o adhesiva. En un modo de realización adicional, el envase puede tener una bandeja preformada en la que se coloca el dispositivo de inhalación y una tapa de sellado subsiguiente que está unida, formando así un volumen encerrado en él está presente el dispositivo. Dichas técnicas de preformar y sellar son conocidas en la técnica. Como ejemplo, la bandeja preformada es un laminado de aluminio y polipropileno y la tapa también es un laminado de aluminio y polímero. Los modos de realización del laminado de bandeja y tapa incluyen, sin limitación, aquellos de aluminio de 110-160 micrómetros y polipropileno de 30 micrómetros, y aluminio de 60 micrómetros y polímero de 25 g/m2 respectivamente. Preferentemente, la bandeja preformada y tapa deben ser de un tamaño suficiente para alojar un dispositivo de inhalación y una bolsa desecante, p.ej., una bolsa de 70x50x5 mm. Un ejemplo de una bandeja preformada comercial y tapa es una proporcionada Amcor de Bristol, Reino Unido. Dicho modo de realización puede estar exento de material de sobreenvoltura.

Un modo de realización preferente de una bandeja preformada y tapa se proporciona por Constantia de Weinburg, Austria. Con respecto a la bandeja, y en un modo de realización preferente, los materiales son como sigue (de fuera hacia dentro):

Lubricante 0,7 g/m2

Laca 2,5 g/m2

Aluminio 0,11-0,16 mm Adhesivo 6 g/m2

Polipropileno 0,030 mm

Fuerza de pelado de muestra de 15 mm de ancho cuando se sella al 16,5 N

laminado de tapa de referencia

Con respecto a la tapa, en uno o más modos de realización, los materiales y tolerancias autorizados son como sigue (desde fuera hasta dentro):

Laca 0,8 g/m2

Aluminio 0,060 mm Recubrimiento de coextrusión basado en polipropileno 25 g/m2

Espesor total incluyendo estampado mediante micrómetro o equivalente 135 pm

Fuerza de pelado de una muestra de 15 mm de ancho cuando 16,5 N

sellado al laminado de la bandeja de referencia

En un modo de realización preferente, cuando la tapa y bandeja están selladas, pueden proteger el dispositivo de inhalación de polvo seco de la excesiva humedad durante su periodo de validez, p.ej., el envase puede tener una MVTR de 0,55 mg/24 h/paquete a 30 °C. Cuando el envase esta sellado, es preferente que la tapa y bandeja puedan soportar un vacío parcial de 4.200 m equivalente. En un modo de realización preferente, cuando están selladas, la combinación bandeja/tapa debe proporcionar una abertura de fuerza de pelado que no sea mayor de 20 N a través de toda la abertura para permitir una relativa facilidad de abertura por el paciente.

Con respecto a un modo de realización preferente del laminado de tapa/bandeja, en relación con la bandeja, se considera un punto de partida una capa de aluminio de 110 micrómetros. Es preferente que la tapa sea un laminado de aluminio y polipropileno y que se considere el punto de partida una capa de aluminio de 60 micrómetros.

De acuerdo con la invención, el envase para el almacenamiento incluye un material higroscópico. El material higroscópico se puede incorporar en el producto de una serie de maneras. Como ejemplo, en un modo de realización, el envase incluye un material higroscópico dentro del volumen encerrado. En un modo de realización, el dispositivo de inhalación y el material higroscópico pueden sellarse dentro de la sobreenvoltura. En un modo de realización, el material higroscópico puede estar incluido como una bolsa fluyente o sin restricción de movimiento dentro del producto medicinal y sobreenvoltura. Los ejemplos de materiales higroscópicos incluyen, sin limitación, aquellos seleccionados del grupo que consiste en gel de sílice, zeolita, alúmina, bauxita, sulfato de calcio anhidro, arcilla bentonita activada con óxido de calcio, arcilla absorbente de agua, tamiz molecular y cualesquiera mezclas de los mismos que incluyan formas parcialmente hidratadas que puedan proporcionar una humedad relativa dentro del paquete del producto dentro de un intervalo específico. En otro modo de realización, la sobreenvoltura o dispositivo inhalador puede estar revestido, recubierto o impregnado con material higroscópico. Los ejemplos de humectantes incluyen, sin limitación, glicerol, sorbitol, polietilenglicol, azúcares mono y oligoméricos, piroglutamato de sodio, tripolifosfato de sodio, fosfato de monopotasio, ácido láctico y urea. Los ejemplos de desecantes incluyen, sin limitación, arcilla montmorillonita, gel de sílice, aluminosilicatos cristalinos, óxido de calcio, sulfato de calcio, alúmina activada, sales de metal y compuestos de fósforo.

La sobreenvoltura puede estar presente en forma de material de envasado flexible. En diversos modos de realización, el material de envasado flexible puede ser cualquier material que sea impenetrable o sustancialmente impenetrable por la humedad. La sobreenvoltura que utiliza dicho material esta típicamente presente como una estructura de laminado. En un modo de realización, el material de envasado flexible preferentemente comprende un sustrato no termoplástico (tal como, por ejemplo, una hoja de metal, p.ej. hoja de aluminio, de 9 pm de espesor) y una capa que puede termosellarse dispuesta sobre el mismo, y una capa protectora adicional, tal como, por ejemplo, una película de polímero de poliéster. Para reducir adicionalmente la entrada de humedad, se pueden usar películas de metal de mayor espesor, tales como de12 |jm a 20 |jm. En diversos modos de realización, la capa que puede termosellarse normalmente está dispuesta sobre la superficie interna del envase ensamblado. En diversos modos de realización, la capa protectora adicional normalmente está dispuesta sobre la superficie opuesta a la capa que puede termosellarse. En diversos modos de realización, la HR se puede medir dentro de la sobreenvoltura.

El sustrato está formado preferentemente a partir de hoja de aluminio. Sin embargo, a otros metales para el sustrato incluyen, pero no se limitan a, estaño, plata, hierro, cinc, o magnesio formados en una película mediante deposición al vacío o pulverización catódica y una capa de poliolefina que contiene un grupo carboxilo formada en la capa de metal mediante laminación.

La capa que puede termosellarse puede estar formada a partir de cualquier material termoplástico o termoendurecible, tal como un copolímero de cicloolefina, poliolefina o resina de ionómero. Las resinas de ionómero típicamente incluyen copolímeros de etileno-ácido metacrílico y etileno-ácido acrílico iónicamente reticulados. Las propiedades distinguen a estas resinas de ionómero de otros polímeros termosellados de poliolefina son alta claridad, alta resistencia al impacto, baja turbidez en la laminación, resistencia al rasgado, resistencia a la abrasión, dureza en estado sólido e impenetrabilidad por la humedad. En una realización, la capa que puede termosellarse está realizada de SURLYN™ (una resina de ionómero) o una forma de polietileno para proporcionar propiedades de termosellado suficientes.

La capa protectora externa, si está presente, puede estar formada de cualquier material siempre el laminado final tenga las propiedades del requisito. En una realización, como ejemplo, la capa protectora (p.ej., poliéster) está adhesivamente laminada con el sustrato (p.ej., aluminio) y la capa de sustrato, a su vez, está adhesivamente laminada con la capa que puede termosellarse (p.ej., la película de ionómero o SURLYN™ (una resina de ionómero). Los ejemplos de espesores de las tres capas incluyen una capa protectora de 20 jm a 30 jm; y una capa de sustrato de 9 jm a 20 jm. Para la capa que puede termosellarse, los ejemplos espesores oscilan desde 40 a 70 jm. Se pueden usar adhesivos para unir entre sí las capas de materiales respectivas. Las capas adhesivas típicamente son sustancialmente más pequeñas en espesor en relación con el espesor del sustrato y las capas protectoras y/ o que pueden termosellarse a las que están enlazadas.

Los modos de realización específicos de materiales de sobreenvoltura son como sigue:

1) poli (tereftalato de etileno) ("PET") 12 jm/extr/aluminio 9 jm/extr/poliethileno de baja densidad ("LDPE") 35 jm

2) PET 12 jm (1 gsm)/adhesivo 4 gsm/aluminio 12 jm (32 gsm)/adhesivo 3 gsm/LDPE sin aditivos 50 jm (46 gsm)

Los materiales higroscópicos utilizan materiales absorbentes de la humedad, tales como desecantes y humectantes, y un material absorbente de la humedad está presente preferentemente en forma de una bolsa desecante de gel de sílice. Sin embargo, otros mecanismos absorbentes de la humedad o el vapor no se encuentran más allá del alcance de la presente invención. Otros materiales absorbentes de la humedad o el vapor incluyen desecantes y humectantes preparados a partir de materiales inorgánicos, tales un zeolitas y alúminas. Dichos materiales absorbentes de la humedad o el vapor inorgánicos tienen altas capacidades de absorción de agua y formas isotermas de absorción de agua favorables. El capacidad de absorción de agua de dichos materiales típicamente varía desde un 20 a un 50 por ciento en peso y el porcentaje de contenido en humedad que controla la humedad relativa en el interior del paquete del producto dentro de un intervalo específicado típicamente varía desde un 3 a un 20 por ciento en peso. El gel de sílice es particularmente adecuado para posibilitar la hidratación entre, en un extremo inferior, cualesquiera de los valores,15, 16, 17, 1819, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 o 40 hasta, en un extremo superior, cualesquiera de los valores, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, o 40 % de HR ya que el gel de sílice puede adsorber hasta un 35 % de su propio peso en humedad (preferente hasta un 30 %) y, por lo tanto, puede mantener los niveles de % de HR hasta un 50 %. Las bolsas de gel de sílice preferentes se pueden presentar como bolsas plegadas en abanico Eq-Pak® o bolsas recortadas individualmente Eq-Pak® disponibles comercialmente de Sud-Chemie de Francia. En un modo de realización preferente, el material absorbente está presente en el interior de TYVEK®, que es una malla de nailon enlazada con fibras de HDPE, y disponible comercialmente de E.I. Dupont de Nemours de Wilmington, Delaware.

En diversos modos de realización, el término "hidratación parcial" se refiere a un material higroscópico que está menos que completamente saturado. Para los propósitos de la invención, en un modo de realización, el material higroscópico (p.ej., gel de sílice), pueden tener un intervalo de contenido en humedad de desde, en un extremo inferior, cualesquiera de los valores, 8,4, 8,8, 9,2, 9,6, 10, 10,4, 10,8, 11,2, 11,6, 12, 12,5, 12,9, 13,3, 13,7, 14,1, 14,6, 15, 15,4, 15,8, 16,2, 16,6, 17, 17,4, 17,8, 18,2, o 18,6 % p/p hasta, en un extremo más alto, cualesquiera de los valores 9,2, 9,6, 10, 10,4, 10,8, 11,2, 11,6, 12, 12,5, 12,9, 13,3, 13,7, 14,1, 14,6, 15, 15,4, 15,8, 16,2, 16,6, 17, 17,4, 17,8, 18,2, o 18,6 % p/p. Dicho intervalo incluye todos los valores singulares mencionados anteriormente, es decir, el contenido en humedad puede ser cada uno de un 8,4, 8,8, 9,2 %, etc., hasta un 18,6 %. Los valores anteriores están expresados como % p/p de masa total basada en el material que está completamente seco a un 0 % p/p y completamente saturado en alrededor de un 30 %-31 % (peso agua/peso material higroscópico), en otro modo de realización, dicho intervalo puede estar expresado como el intervalo de humedad relativa en porcentaje de paquete controlado, normalmente menos de 500 cc en volumen, desde, en un extremo inferior, cualesquiera de los valores, 15, 16, 17, 18 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 o 40 hasta, en un extremo superior, cualesquiera de los valores, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, o 40 % de HR, incluido todo el intervalo, incluyendo todos los valores singulares e intervalos expuestos en el presente documento.

Los modos de realización preferentes de bolsas desecantes son bolsas TYVEK® de 50x70x5 mm que contienen 2­ 10 gramos (p.ej., 4 u 8 gramos) de gel de sílice parcialmente hidratado (Eq-pak®). Las bolsas Eq-pak® pueden proporcionar entre un 10 a un 40% de HR dentro del paquete del producto. Estas bolsas pueden venir en dos formas: (1) plegadas en abanico, que pertenecen a la tira de bolsas conectadas de aproximadamente 1000 por bolsa y (2) recortadas individualmente, que se distribuyen en bolsas de 100.

Las realizaciones específicas de desecantes A, B y C se exponen en las tablas 1-3:

Tabla 1

Tabla 2

Tabla 3

La HR de las bolsas desecantes se puede medir sellando una bolsa desecante en el interior de un saco de laminado de hoja, entonces se inserta una sonda de HR estrecha de punta en el saco y se registra la HR cuando se consiga un valor estable (es decir, poca o ninguna variación), que, como ejemplo, típicamente tiene lugar en dos minutos. Típicamente se usa un medidor Rotronic Hygropalm con sonda SC04, aunque se pueden usar otros dispositivos/técnicas de medición.

Otros materiales absorbentes de la humedad ejemplares incluyen, pero no se limitan a, alúmina, bauxita, sulfato de calcio anhidro, arcilla absorbente de agua, arcilla bentonita activada, un tamiz molecular de zeolita, u otros materiales similares que incluyen opcionalmente un indicador del color sensible a la humedad, tal como cloruro de cobalto para indicar cuando el desecante ya no está en funcionamiento. En diversos modos de realización, la HR se puede medir dentro de la sobreenvoltura.

El desecante debe estar presente en una cantidad suficiente para absorber cualquier humedad en exceso en el interior del envase. Cuando se usa gel de sílice, y en un ejemplo,1 g a 12 g de gel de sílice es suficiente para un inhalador de polvo seco típico. Además, el desecante puede estar presente en una cantidad suficiente para absorber cualquier humedad que posiblemente entre desde el entorno externo o que esté presente en los polímeros usados para fabricar el dispositivo. También es posible colocar el desecante adyacente al dispositivo de inhalación. Como ejemplo, en modos de realización en los que el material de sobreenvoltura cubre el dispositivo de inhalación, el desecante puede estar presente en el mismo de manera suelta o fluyente. En otros modos de realización, el desecante se puede sujetar al interior de la sobreenvoltura mediante estructuras conocidas en la técnica, tales como aquella divulgadas en el documento WO 01/98174.

En diversos modos de realización, el término "hidratación parcial" se refiere a un material higroscópico que está menos que completamente saturado. Para los propósitos de la invención, en un modo de realización, el material higroscópico (p.ej., gel de sílice), puede tener un intervalo de contenido en humedad de desde en un extremo inferior, cualesquiera de los valores, 8,4, 8,8, 9,2, 9,6, 10, 10,4, 10,8, 11,2, 11,6, 12, 12,5, 12,9, 13,3, 13,7, 14,1, 14,6, 15, 15,4, 15,8, 16,2, 16,6, 17, 17,4, 17,8, 18,2, o 18,6 % p/p hasta, en un extremo más alto, cualesquiera de los valores, 9,2, 9,6, 10, 10,4, 10,8, 11,2, 11,6, 12, 12,5, 12,9, 13,3, 13,7, 14,1, 14,6, 15, 15,4, 15,8, 16,2, 16,6, 17, 17,4, 17,8, 18,2, o 18,6% p/p de masa total basada en el material que está completamente seco a un 0% p/p y completamente saturado en alrededor de un 30 %-31 % (peso agua/peso material higroscópico), en otro modo de realización, dicho intervalo puede estar expresado como el intervalo de humedad relativa en porcentaje de paquete controlado, normalmente menos, normalmente menos de 500 cc en volumen, desde, en un extremo inferior, cualesquiera de los valores, 15, 16, 17, 1819, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 o 40 hasta, en un extremo superior, cualesquiera de los valores, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, o 40 % de HR. Dichos intervalos incluyen todos los valores singulares e intervalos expuestos en el presente documento.

En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento de producción de un producto medicinal. El procedimiento comprende someter un material higroscópico a una exposición de humedad (p.ej., agua o humedad) suficiente para conseguir un contenido en humedad relativa predeterminada y así una humedad relativa de predeterminada (p.ej., mediante hidratación como se describe en el presente documento); combinar el material higroscópico con un dispositivo de inhalación que incluye una o más composiciones farmacéuticas que contienen (I) 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol, o una sal del mismo, y (II) 2-furancarboxilato de (6a, 1113, 16a, 17a)-6,9-difluoro-17-{[(fluorometil)tio]carbonil}-11-hidroxi-16-metil -3-oxoandrosta-1,4-dien-17-ilo, o un solvato del mismo; en el que están presentes cada uno de los ingredientes activos (I) y (II) en las mismas o en diferentes composiciones y en lo sucesivo encerrar el dispositivo de inhalación de polvo seco y el material higroscópico dentro del envase para definir un volumen encerrado en el mismo que forma un producto medicinal. El volumen encerrado puede tener un % de HR de desde, en un extremo inferior, cualesquiera de los valores, 15, 16, 17, 1819, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 o 40 % de HR hasta, en un extremo superior, cualesquiera de los valores, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, o 40% de HR, incluidos todos los valores singulares e intervalos que se enseñan en el presente documento. En el presente documento se describen dichas condiciones de exposición de humedad relacionadas con la exposición de humedad relativa predeterminada. La invención también incluye productos medicinales preparados mediante dichos procedimientos. La HR dentro del recipiente protector de la humedad que encierra el producto medicinal se puede medir insertando una sonda de HR estrecha de punta en el recipiente y registrando la HR cuando se consiga un valor estable. Típicamente se usa un medidor Rotronic Hygropalm con sonda SC04, aunque se pueden usar otros dispositivos/técnicas.

Para explayarse con respecto a lo anterior, el dispositivo de inhalación de polvo seco y material higroscópico se combinan juntándose en suficiente proximidad de tal modo que se puedan envasar usando técnicas aceptadas, p.ej., en un modo de realización preferente, el dispositivo y material higroscópico se colocan en una bandeja y en lo sucesivo se encierran colocando una tapa sobre la abertura de la bandeja. La presente invención es muy ventajosa.

En virtud de los elementos del producto farmacéutico, la composición de polvo seco puede ser capaz de exhibir una masa de partículas finas (FPM) que es relativamente estable, por ejemplo, en una realización se puede desviar no más de /- 15% del 30% del contenido total nominal del fármaco por ampolla (es decir. 25,5 a 34,5%) para el compuesto (I) y no más de /- 15% del 20% del contenido total nominal del fármaco por blíster (es decir, 17-23%) para el compuesto (II) a lo largo de la vida útil del producto de 2 años cuando el producto se almacena a 50 a 60% de HR y 20°C a 25°C, y en otra realización, cuando el producto se almacena a 75% de HR y 30°C.

La fig. 40 es un dibujo que representa un modo de realización preferente de un producto medicinal 100 de acuerdo con la presente invención. Se debe apreciar que otros modos de realización están abarcados por el alcance de la presente invención y que este modo de realización específico no sirve para limitar ese alcance.

Como se muestra, el producto medicinal 100 incluye un envase 110 en forma de una bandeja 120 y tapa 130. La bandeja 120 está conformada para recibir un dispositivo de inhalación de polvo seco 140 en la misma. Los nervios 125a, 125b, 125c, 125d, 125e, 125f, 125g, 125h y 125i están presentes para minimizar o evitar el movimiento del dispositivo 140 en la misma. También se ilustra material higroscópico 150 entre el dispositivo 140 y bandeja 120. En este modo de realización, el material higroscópico 150 está presente en forma de una bolsa desecante suelta. La tapa 130 sirve para encerrar el dispositivo 140 y material higroscópico 150 dentro de la bandeja 120 cuando se sella a la bandeja. Como se ilustra, la tapa 130 contiene una lengüeta 160 para permitir una relativa facilidad de retirada de la tapa 130 de la bandeja 120. El dispositivo 140 se puede usar en lo sucesivo de manera convencional.

La fig. 41 muestra la tapa 130 sellada a la bandeja 120 con el dispositivo y material higroscópico contenido en la misma.

La invención se describirá ahora con respecto a los siguientes ejemplos. Se debe apreciar que estos ejemplos se exponen con el propósito de ilustrar la invención, y no limitan el alcance de la invención como se define por las reivindicaciones.

Definición de términos

En el presente documento se usan los siguientes términos:

La "lactosa de calidad para inhalación" comprende alfa lactosa monohidrato que tiene una forma y distribución del tamaño de partícula predeterminada. Una fuente de lactosa de calidad para inhalación es Friesland Campina Domo en los Países Bajos.

El "laminado de hoja 1" como se usa en el presente documento consiste en una película en capas de poliéster de tereftalato (12 pm), hoja de aluminio (9 pm), y polietileno de baja densidad (35 pm) orientados.

El "laminado de hoja 2" como se usa en el presente documento consiste en una película en capas de poliéster de tereftalato (12 pm), adhesivo (4 gsm), hoja de aluminio (12 pm), adhesivo (3 gsm), y polietileno de baja densidad (50 pm).

El "equipo de combinación estándar" indica que la combinación se realizó usando mezcladoras de alto cizallamiento a una escala de 4-35 kg. Los ejemplos de mezcladoras de alto cizallamiento son mezcladora de alto cizallamiento TRV y PMA.

El "equipo de llenado estándar" indica que el llenado se realizó usando el equipo descrito en la patente de EE. UU. n.° 5,187,921A o la publicación de EE. UU. n.° 2005-0183395.

El "dispositivo" como se usa en los ejemplos en el presente documento se refiere al dispositivo de inhalación descrito en la publicación de EE. UU. n.° 2008-0308102 A.

La "cámara de estabilidad estándar" son cámaras ambientales que pueden conseguir una exactitud y precisión de /-2 °C y una exactitud y precisión de HR de /-5 % de HR.

El "impacto en cascada" se refiere al Aparato 5 en General Chapter <601> Aerosols, Nasal Sprays, MDIs & DPIs: Aerosols, Nasal Sprays, MDIs & DPIs: Uniformity of Dosage Units (MDI & DPI) USP30 usado a 60 l/min durante una duración de 4 segundos por descarga. Típicamente se descargan 10-20 descargas por determinación. La "masa de partículas finas" se define como la suma del depósito en la fase 2 a la fase 5 y se calcula como un porcentaje de la diana del fármaco nominal contenido en cada blíster individual.

"HPLC" se refiere a estándar cromatografía líquida de alta resolución estándar.

La "detección de UV/visible" indica un detector de ultravioleta a la salida de la HPLC.

La "detección de fluorescencia" indica un detector de fluorescencia a la salida de la HPLC.

Las "partículas finas de lactosa" son la proporción de la distribución del tamaño de partícula de menos de 15 pm, medida mediante difracción por láser de una suspensión (dispersión seca), o de menos de 4,5 pm de una dispersión en aire (dispersión seca).

El compuesto "A" se refiere a 2-furancarboxilato de (6a, 1113, 16a, 17a)-6,9-difluoro-17-{[(fluorometil)tio]carbonil}-11-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-ilo.

El compuesto "B" se refiere a trifenilacetato de 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol. Las cantidades del compuesto B citadas en los ejemplos son para la base libre. Un producto desprotegido se refiere a un producto desprotegido de la humedad y se ha usado de forma intercambiable con el término "sin protección".

Ejemplo 1

Relación de desecante, humedad y temperatura con respecto a la masa de partículas finas de la formulación inhalable

En el presente documento se ilustra la comparación del producto formulado con doble principio activo, almacenado en el laminado de hoja 1 (sobreenvuelto) o en el laminado de hoja 1 con un desecante (sobreenvuelto con desecante), ya que se refiere a la masa de partículas finas total como una función del tiempo de almacenamiento, humedad relativa y temperatura.

Las mezclas se fabricaron y llenaron usando equipos estándar. Las mezclas se envasaron en tiras como principios activos individuales y en dispositivos como productos con doble principio activo (es decir, una tira de cada principio activo). Las mezclas consistieron en cuatro niveles de ingrediente activo, 50 |jg y 800 |jg del compuesto A y el equilibrio hasta 12,5 mg de lactosa de calidad para inhalación (un 7 % y un 4 % de partículas finas de lactosa < que 4,5 micrómetros mediante dispersión seca, respectivamente), y 100 jg y 6,25 jg del compuesto B, 1 % de estearato de magnesio, y el equilibrio hasta 12,5 mg de lactosa de calidad para inhalación (un 8% de partículas finas de lactosa < 15 micrómetros mediante dispersión húmeda). Los contenidos de fármaco del dispositivo envasado final fueron 6,25 jg/50 jg, 6,25 jg /800 jg, 100 jg/50 jg y 100 jg /800 jg de compuesto B y compuesto A, respectivamente (de aquí en adelante denominados 6,25/50, 6,25/800, 100/50 y 100/800). Los dispositivos se sobreenvolvieron o se sobreenvolvieron con una bolsa desecante. El desecante consistió en un Eq-pak® de 8 g de un 20 % de HR. La humedad relativa dentro de los paquetes sobreenvueltos sin desecante fue de alrededor de un 45 % de HR. Los dispositivos sobreenvueltos se almacenaron posteriormente en cámaras de estabilidad estándar y las condiciones de almacenamiento fueron 25 °C y un 60 % de HR, 30 °C y un 75 % de HR y 40 °C y un 75 % de HR. Se analizaron las muestras para determinar la masa de partículas finas en intervalos de tiempo de hasta 24 meses para muestras almacenadas a 25 °C y un 60 % de HR y hasta 6 meses para muestras almacenadas a 30 °C y un 75 % de HR y 40 °C y un 75 % de HR. Se determinó la masa de partículas finas usando impacto en cascada con HPLC acoplada con detección de UV/visible y/o de fluorescencia.

Las figuras 1-6 son ilustrativas de los cambios en la masa de partículas finas total como un porcentaje del fármaco nominal por dosis (% nominal) como una función tanto del desecante como de las condiciones de almacenamiento en intervalos de tiempo seleccionados para las muestras de 6,25/50, 6,25/800, 100/50 y 100/800 sobreenvueltas (OW) y sobreenvueltas con desecante (O^w +D). Las figuras 1, 3 y 5 muestran los cambios en la masa de partículas finas (% nominal) para las mezclas 6,25/50, 6,25/800, 100/50 y 100/800 del compuesto B a 25 °C/60 % de HR, 30 °C/75 % de HR y 40 °C/75 % de HR, respectivamente, mientras que las figuras 2, 4 y 6 muestran los cambios en la masa de partículas finas (% nominal) para las mezclas 6,25/50, 100/50, 6,25/800 y 100/800 para el compuesto A a 25 °C/60 % de HR, 30 °C/75 % de HR y 40 °C/75 % de HR, respectivamente.

Ejemplo 2

Relación de desecante, humedad y temperatura con respecto a la masa de partículas finas de la formulación inhalable

En el presente documento se ilustra la comparación del producto almacenado desprotegido (sin protección), envasado en el laminado de hoja 2 (sobreenvuelto) y envasado en el laminado de hoja 2 con desecante (sobreenvuelto con desecante), que proporciona un intervalo de humedades relativas (HR) dentro del paquete, ya que se refiere a la masa de partículas finas como una función de las condiciones de almacenamiento a lo largo del tiempo.

Las mezclas se fabricaron y llenaron usando equipos estándar. El dispositivo de inhalación contenía dos paquetes en forma de tiras de blíster que se pueden despegar, la primera que contenía la combinación con 12,5 jg del compuesto B, un 1 % de estearato de magnesio, y el equilibrio hasta 12,5 mg de lactosa de calidad para inhalación (un 4,5 % de partículas finas de lactosa < que 4,5 micrómetros mediante dispersión seca) y la segunda tira de blíster que se puede despegar que contenía 50 jg de compuesto A y el equilibrio hasta 12,5 mg de lactosa de calidad para inhalación (un 6,5 % de partículas finas de lactosa < que 4,5 micrómetros mediante dispersión seca). Las muestras se dejaron desprotegidas o sobreenvueltas con una bolsa desecante. Los valores de humedad del desecante fueron un 15 % (Eq-pak® de 8 g, un 10 % de HR más Eq-pak® de 8 g, un 20% HR), un 20% (Eq-pak® de 8 g, un 20 % de HR) y un 30% (Eq-pak® de 8 g, un 30% HR). La HR en el interior de los paquetes OW fue de alrededor de un 45 % de HR. Las muestras sobreenvueltas y las muestras sobreenvueltas con desecante se almacenaron posteriormente en cámaras de estabilidad estándar y las condiciones de almacenamiento fueron 25 °C y un 60 % de HR y 40 °C y un 75 % de HR. Las muestras desprotegidas se almacenaron en cámaras de estabilidad estándar y las condiciones de almacenamiento fueron 25 °C y un 75 % de HR. Se analizaron las muestras para determinar la masa de partículas finas inicialmente y en intervalos de tiempo de hasta 3 meses para el producto desprotegido almacenado a 25 °C y un 75 % de HR y de hasta 6 meses para muestras sobreenvueltas y sobreenvueltas con desecante almacenadas a 40 °C y un 75 % de HR y de hasta 9 o 12 meses para muestras sobreenvueltas y sobreenvueltas con desecante almacenadas a 25 °C y un 60 % de HR. Se determinó la masa de partículas finas usando impacto en cascada con HPLC acoplada con detección de UV/visible y de fluorescencia.

Las figuras 7-10 son ilustrativas de los cambios en la masa de partículas finas total como un porcentaje del fármaco nominal por dosis (% nominal) como una función tanto de los valores de HR del desecante como del tiempo de almacenamiento. Las figuras 7 y 9 muestran valores de masas de partículas finas para muestras almacenadas sobreenvueltas (OW) y sobreenvueltas con desecante (OW+D) a 25 °C y desprotegidas a 25 °C y un 75 % de HR en intervalos de tiempo seleccionados para el compuesto B y el compuesto A, respectivamente. Las figuras 8 y 10 muestran valores de masas de partículas finas para muestras almacenadas sobreenvueltas (OW) y sobreenvueltas con desecante (OW+D) a 40 °C en intervalos de tiempo seleccionados para el compuesto B y el compuesto A, respectivamente.

Ejemplo 3

Relación de desecante, humedad y temperatura con respecto a la masa de partículas finas de la formulación inhalable

En el presente documento se ilustra la comparación del producto formulado con doble principio activo, almacenado en el laminado de hoja 1 con un desecante (sobreenvuelto con desecante) o desprotegido, ya que se refiere a la masa de partículas finas total como una función del tiempo de almacenamiento, humedad relativa y temperatura. Las mezclas se fabricaron y llenaron usando equipos estándar. Las mezclas se envasaron en tiras como principios activos individuales y en dispositivos como productos con doble principio activo (es decir, una tira de cada principio activo). Las mezclas consistieron en tres niveles de ingrediente activo, 50 |jg, 100 jg y 200 |jg del compuesto A y el equilibrio hasta 12,5 mg de lactosa de calidad para inhalación (un 7 %, 6,2% y 5,7% de partículas finas de lactosa < que 4,5 micrómetros mediante dispersión seca), 25 jg del compuesto B, un 1 % de estearato de magnesio, y el equilibrio hasta 12,5 mg de lactosa de calidad para inhalación (un 4,5% de partículas finas de lactosa < que 4,5 micrómetros mediante dispersión seca). Los contenidos de fármaco del dispositivo envasado final fueron 50 jg/25 jg, 100 jg/25 jg, y 200 jg/25 jg de compuesto A y compuesto B, respectivamente (de aquí en adelante denominados 50/25, 100/25, y 200/25). Los dispositivos se sobreenvolvieron con una bolsa desecante o se dejaron desprotegidos. El desecante consistió en un 10 % (Eq-pak® de 8 g, un 10 % de HR), un 15 % (Eq-pak® de 8 g, un 10 % de HR más Eq-pak® de 8 g, un 20 % de HR), un 20 % (Eq-pak® de 8 g, un 20 % de HR) un 30 % (Eq-pak® de 8 g, un 30 % de HR) y un 40 % (Eq-pak® de 8 g, un 40 % de HR). Los dispositivos sobreenvueltos se almacenaron posteriormente en cámaras de estabilidad estándar y las condiciones de almacenamiento fueron 25 °C y un 60 % de HR y 40 °C y un 75 % de HR. Se analizaron las muestras para determinar la HR del paquete en intervalos de tiempo de hasta 6 meses para muestras almacenadas a 25 °C y un 60 % de HR y de hasta 7 meses para muestras almacenadas 40 °C y un 75 % de HR. Se determinó la masa de partículas finas usando impacto en cascada con HPLC acoplada con detección de UV/visible y/o de fluorescencia.

Las figuras 11-16 son ilustrativas de los cambios en la masa de partículas finas total como un porcentaje del fármaco nominal por dosis (% nominal) como una función tanto del desecante como de las condiciones de almacenamiento en intervalos de tiempo seleccionados para las muestras de 50/25, 100/25 y 200/25 sobreenvueltas con desecante (OW+D) y desprotegidas. Las figuras 11, 13 y 15 muestran los cambios en la masa de partículas finas (% nominal) para las mezclas 50/25, 100/25 y 200/25 para el compuesto B a 25 °C/60 % de HR y 40 °C/75 % de HR, respectivamente, mientras que las figuras 12, 14 y 16 muestran los cambios en la masa de partículas finas (% nominal) para las mezclas 50/25, 100/25 y 200/25 para el compuesto A a 25 °C/60 % y 40 °C/75 % de HR, respectivamente.

Ejemplo 4

Relación de desecante, humedad y temperatura con respecto a la mediana del diámetro aerodinámico de la masa (MMAD) de la formulación inhalable

En el presente documento se ilustra la comparación del producto almacenado desprotegido (sin protección), envasado en el laminado de hoja 2 (sobreenvuelto) y envasado en el laminado de hoja 2 con desecante (sobreenvuelto con desecante), que proporciona un intervalo de humedades relativas (HR) dentro del paquete, ya que se refiere a la mediana del diámetro aerodinámico de la masa (MMAD) como una función de las condiciones de almacenamiento a lo largo del tiempo.

Las mezclas se fabricaron y llenaron usando equipos estándar. El dispositivo de inhalación contenía dos paquetes en forma de tiras de blíster que se pueden despegar, la primera que contenía la combinación con 12,5 jg del compuesto B, un 1 % de estearato de magnesio, y el equilibrio hasta 12,5 mg de lactosa de calidad para inhalación (un 4,5 % de partículas finas de lactosa < que 4,5 micrómetros mediante dispersión seca) y la segunda tira de blíster que se puede despegar que contenía 50 |jg de compuesto A y el equilibrio hasta 12,5 mg de lactosa de calidad para inhalación (un 6,5 % de partículas finas de lactosa < que 4,5 micrómetros mediante dispersión seca). Las muestras se dejaron desprotegidas o sobreenvueltas con una bolsa desecante. Los valores de humedad del desecante fueron un 15 % (Eq-pak® de 8 g, un 10 % de HR más Eq-pak® de 8 g, un 20% HR), un 20% (Eq-pak® de 8 g, un 20 % de HR) y un 30% (Eq-pak® de 8 g, un 30% HR). La HR en el interior de los paquetes OW fue de alrededor de un 45 % de HR. Las muestras sobreenvueltas y las muestras sobreenvueltas con desecante se almacenaron posteriormente en cámaras de estabilidad estándar y las condiciones de almacenamiento fueron 25 °C y un 60 % de HR y 40 °C y un 75 % de HR. Las muestras desprotegidas se almacenaron en cámaras de estabilidad estándar y las condiciones de almacenamiento fueron 25 °C y un 75 % de HR. Se analizaron las muestras para determinar la MMAD inicialmente y en intervalos de tiempo de hasta 3 meses para el producto desprotegido almacenado a 25 °C y un 75 % de HR y de hasta 6 meses para muestras sobreenvueltas y sobreenvueltas con desecante almacenadas a 40 °C y un 75 % de HR y de hasta 9 o 12 meses para muestras sobreenvueltas y sobreenvueltas con desecante almacenadas a 25 °C y un 60 % de HR. Se determinó la MMAD usando impacto en cascada con HPLC acoplada con detección de UV/visible y/o de fluorescencia.

Las figuras 17-20 son ilustrativas de los cambios en la MMAD, en micrómetros, como una función tanto de los valores de HR del desecante como del tiempo de almacenamiento. Las figuras 17 y 19 muestran valores de MMAD para muestras almacenadas sobreenvueltas (OW) y sobreenvueltas con desecante (OW+D) a 25 °C y desprotegidas (desnudas) a 25 °C y un 75 % de HR en intervalos de tiempo seleccionados para el compuesto B y el compuesto A, respectivamente. Las figuras 18 y 20 muestran valores de MMAD para muestras almacenadas sobreenvueltas (OW) y sobreenvueltas con desecante (OW+D) a 40 °C en intervalos de tiempo seleccionados para el compuesto B y el compuesto A, respectivamente.

Ejemplo 5

Relación de desecante, humedad y temperatura con respecto a la mediana del diámetro aerodinámico de la masa (MMAD) de la formulación inhalable

En el presente documento se ilustra la comparación del producto formulado con doble principio activo, almacenado en el laminado de hoja 1 con un desecante (sobreenvuelto con desecante) o desprotegido, ya que se refiere a la mediana del diámetro aerodinámico de la masa (MMAD) como una función del tiempo de almacenamiento, humedad relativa y temperatura.

Las mezclas se fabricaron y llenaron usando equipos estándar. Las mezclas se envasaron en tiras como principios activos individuales y en dispositivos como productos con doble principio activo (es decir, una tira de cada principio activo). Las mezclas consistieron en tres niveles de ingrediente activo, 50 jg, 100 jg y 200 jg del compuesto A y el equilibrio hasta 12,5 mg de lactosa de calidad para inhalación (un 7%, 6,2% y 5,7% de partículas finas de lactosa < que 4,5 micrómetros mediante dispersión seca), 25 jg del compuesto B, un 1 % de estearato de magnesio, y el equilibrio hasta 12,5 mg de lactosa de calidad para inhalación (un 4,5% de partículas finas de lactosa < que 4,5 micrómetros mediante dispersión seca). Los contenidos de fármaco del dispositivo envasado final fueron 50 jg/25 jg, 100 jg/25 jg, y 200 jg/25 jg de compuesto A y compuesto B, respectivamente (de aquí en adelante denominados 50/25, 100/25, y 200/25). Los dispositivos se sobreenvolvieron con una bolsa desecante o se dejaron desprotegidos (sin protección). Los valores de humedad del desecante fueron un 10 % (Eq-pak® de 8 g, un 10 % de HR), 15% (Eq-pak® de 8 g, un 10 % de HR más Eq-pak® de 8 g, un 20 % de HR), un 20% (Eq-pak® de 8 g, un 20 % de HR), un 30% (Eq-pak® de 8 g, un 30 % de hR) y un 40% (Eq-pak® de 8 g, un 40 % de Hr ). Los dispositivos sobreenvueltos y desecados se almacenaron posteriormente en cámaras de estabilidad estándar y las condiciones de almacenamiento fueron 25 °C y un 60 % de HR y 40 °C y un 75 % de HR. Se analizaron las muestras para determinar la mediana del diámetro aerodinámico de la masa (MMAD) en intervalos de tiempo de hasta 6 meses para muestras almacenadas a 25 °C y un 60 % de HR y de hasta 7 meses para muestras almacenadas a 40 °C y un 75 % de HR. Se determinó la MMAD usando impacto en cascada con HPLC acoplada con detección de UV/visible y/o de fluorescencia.

Las figuras 21-26 son ilustrativas de los cambios en total para la mediana del diámetro aerodinámico de la masa en micrómetros como una función tanto del desecante como de las condiciones de almacenamiento en intervalos de tiempo seleccionados para las muestras de 50/25, 100/25 y 200/25 sobreenvueltas con desecante (OW+D) y desprotegidas. Las figuras 21, 23 y 25 muestran los cambios en la mediana del diámetro aerodinámico de la masa para las mezclas 50/25, 100/25 y 200/25 para el compuesto B a 25 °C/60 % de HR y 40 °C/75 % de HR, respectivamente, mientras que las figuras 22, 24 y 26 muestran los cambios en la mediana del diámetro aerodinámico de la masa para las mezclas 50/25, 100/25 y 200/25 para el compuesto A a 25 °C/60 % y 40 °C/75 % de HR, respectivamente.

Relación de desecante, humedad y temperatura con respecto a la desviación estándar geométrica (DEG) de la formulación inhalable

En el presente documento se ilustra la comparación del producto almacenado desprotegido, envasado en el laminado de hoja 2 (sobreenvuelto) y envasado en el laminado de hoja 2 con desecante (sobreenvuelto con desecante), que proporciona un intervalo de humedades relativas (HR) dentro del paquete, ya que se refiere a la desviación estándar geométrica (DEG) como una función de las condiciones de almacenamiento a lo largo del tiempo.

Las mezclas se fabricaron y llenaron usando equipos estándar. El dispositivo de inhalación contenía dos paquetes en forma de tiras de blíster que se pueden despegar, la primera que contenía la combinación con 12,5 |jg del compuesto B, un 1 % de estearato de magnesio, y el equilibrio hasta 12,5 mg de lactosa de calidad para inhalación (un 4,5 % de partículas finas de lactosa < que 4,5 micrómetros mediante dispersión seca) y la segunda tira de blíster que se puede despegar que contenía 50 jg de compuesto A y el equilibrio hasta 12,5 mg de lactosa de calidad para inhalación (un 6,5 % de partículas finas de lactosa < que 4,5 micrómetros mediante dispersión seca). Las muestras se dejaron desprotegidas o sobreenvueltas con una bolsa desecante. Los valores de humedad del desecante fueron un 15 % (Eq-pak® de 8 g, un 10 % de HR más Eq-pak® de 8 g, un 20% HR), un 20% (Eq-pak® de 8 g, un 20 % de HR) y un 30% (Eq-pak® de 8 g, un 30% HR). La HR en el interior de los paquetes OW fue de alrededor de un 45 % de HR. Las muestras sobreenvueltas y las muestras sobreenvueltas con desecante se almacenaron posteriormente en cámaras de estabilidad estándar y las condiciones de almacenamiento fueron 25 °C y un 60 % de HR y 40 °C y un 75 % de HR. Las muestras desprotegidas se almacenaron en cámaras de estabilidad estándar y las condiciones de almacenamiento fueron 25 °C y un 75 % de HR. Se analizaron las muestras para determinar la DEG inicialmente y en intervalos de tiempo de hasta 3 meses para el producto desprotegido almacenado a 25 °C y un 75 % de HR y de hasta 6 meses para muestras sobreenvueltas y sobreenvueltas con desecante almacenadas a 40 °C y un 75 % de HR y de hasta 9 o 12 meses para muestras sobreenvueltas y sobreenvueltas con desecante almacenadas a 25 °C y un 60 % de HR. Se determinó la DEG usando impacto en cascada con HPLC acoplada con detección de UV/visible y/o de fluorescencia.

Las figuras 27-30 son ilustrativas de los cambios en la DEG, como una función tanto de los valores de HR del desecante como del tiempo de almacenamiento. Las figuras 27 y 29 muestran valores de DEG para muestras almacenadas sobreenvueltas (OW) y sobreenvueltas con desecante (OW+D) a 25 °C y desprotegidas a 25 °C y un 75 % de HR en intervalos de tiempo seleccionados para el compuesto B y el compuesto A, respectivamente. Las figuras 28 y 30 muestran valores de DEG para muestras almacenadas sobreenvueltas (OW) y sobreenvueltas con desecante (OW+D) a 40 °C en intervalos de tiempo seleccionados para el compuesto B y el compuesto A, respectivamente.

Ejemplo 7

Relación de desecante, humedad y temperatura con respecto a la desviación estándar geométrica (DEG) de la formulación inhalable

En el presente documento se ilustra la comparación del producto formulado con doble principio activo, almacenado en el laminado de hoja 1 con un desecante (sobreenvuelto con desecante) o desprotegido, ya que se refiere a la desviación estándar geométrica (DEG) como una función del tiempo de almacenamiento, humedad relativa y temperatura.

Las mezclas se fabricaron y llenaron usando equipos estándar. Las mezclas se envasaron en tiras como principios activos individuales y en dispositivos como productos con doble principio activo (es decir, una tira de cada principio activo). Las mezclas consistieron en tres niveles de ingrediente activo, 50 jg, 100 jg y 200 jg del compuesto A y el equilibrio hasta 12,5 mg de lactosa de calidad para inhalación (un 7%, 6,2% y 5,7% de partículas finas de lactosa < que 4,5 micrómetros mediante dispersión seca), 25 jg del compuesto B, un 1 % de estearato de magnesio, y el equilibrio hasta 12,5 mg de lactosa de calidad para inhalación (un 4,5% de partículas finas de lactosa < que 4,5 micrómetros mediante dispersión seca). Los contenidos de fármaco del dispositivo envasado final fueron 50 jg/25 jg, 100 jg/25 jg, y 200 jg/25 jg de compuesto B y compuesto A, respectivamente (de aquí en adelante denominados 50/25, 100/25, y 200/25). Los dispositivos se sobreenvolvieron con una bolsa desecante o se dejaron desprotegidos. Los valores de humedad del desecante fueron un 10 % (Eq-pak® de 8 g, un 10 % de HR), 15% (Eqpak® de 8 g, un 10 % de HR más Eq-pak® de 8 g, un 20 % de HR), un 20% (Eq-pak® de 8 g, un 20 % de HR), un 30% (Eq-pak® de 8 g, un 30 % de HR) y un 40% (Eq-pak® de 8 g, un 40 % de Hr ). Los dispositivos sobreenvueltos y desecados se almacenaron posteriormente en cámaras de estabilidad estándar junto con los dispositivos desprotegidos y las condiciones de almacenamiento fueron 25 °C y un 60 % de HR y 40 °C y un 75 % de HR. Se analizaron las muestras para determinar la desviación estándar geométrica (DEG) en intervalos de tiempo de hasta 6 meses para muestras almacenadas a 25 °C y un 60 % de HR y de hasta 7 meses para muestras almacenadas 40 °C y un 75 % de HR. Se determinó la DEG usando impacto en cascada con HPLC acoplada con detección de UV/visible y/o de fluorescencia.

Las figuras 31-36 son ilustrativas de los cambios en la desviación estándar geométrica como una función tanto del desecante como de las condiciones de almacenamiento en intervalos de tiempo seleccionados para las muestras de 50/25, 100/25 y 200/25 sobreenvueltas con desecante (OW+D) y desprotegidas. Las figuras 31, 32 y 33 muestran los cambios en la desviación estándar geométrica para las mezclas 50/25, 100/25 y 200/25 para el compuesto B a 25 °C/60 % de HR y 40 °C/75 % de HR, respectivamente, mientras que las figuras 34, 35 y 36 muestran los cambios en la desviación estándar geométrica para las mezclas 50/25, 100/25 y 200/25 para el compuesto A a 25 °C/60 % y 40 °C/75 % de HR, respectivamente.

Ejemplo 8

Relación de desecante, humedad y temperatura con respecto a la humedad relativa (%) del paquete

En el presente documento se ilustra la comparación del producto formulado con doble principio activo, almacenado en el laminado de hoja con un desecante (sobreenvuelto con desecante), ya que se refiere a la humedad relativa del paquete dentro de la sobreenvoltura como una función del tiempo de almacenamiento, humedad relativa y temperatura.

Las mezclas se fabricaron y llenaron usando equipos estándar. Las mezclas se envasaron en tiras como principios activos individuales y en dispositivos como productos con doble principio activo (es decir, una tira de cada principio activo). Las mezclas consistieron en tres niveles de ingrediente activo, 50 |jg, 100 jg y 200 |jg del compuesto A y el equilibrio hasta 12,5 mg de lactosa de calidad para inhalación (un 7%, 6,2% y 5,7% de partículas finas de lactosa < que 4,5 micrómetros mediante dispersión seca, respectivamente), 25 pg del compuesto B, un 1 % de estearato de magnesio, y el equilibrio hasta 12,5 mg de lactosa de calidad para inhalación (un 4,5 % de partículas finas de lactosa <4,5 micrómetros mediante dispersión seca). Los contenidos de fármaco del dispositivo envasado final fueron 50 jg/25 jg, 100 jg/25 jg, y 200 jg/25 jg de compuesto B y compuesto A, respectivamente (de aquí en adelante denominados 50/25, 100/25, y 200/25). Los dispositivos se sobreenvolvieron con una bolsa desecante. Los valores de humedad fueron un 10 % (Eq-pak® de 8 g, un 10 % de HR), 15% (Eq-pak® de 8 g, un 10 % de HR más Eq-pak® de 8 g, un 20 % de HR), un 20% (Eq-pak® de 8 g, un 20 % de HR), un 30% (Eq-pak® de 8 g, un 30 % de HR) y un 40% (Eq-pak® de 8 g, un 40 % de HR). Los dispositivos sobreenvueltos y desecados se almacenaron posteriormente en cámaras de estabilidad estándar y las condiciones de almacenamiento fueron 25 °C y un 60 % de HR y 40 °C y un 75 % de HR. Se analizaron las muestras para determinar la HR del paquete en intervalos de tiempo de hasta 6 meses para muestras almacenadas a 25 °C y un 60 % de HR y de hasta 7 meses para muestras almacenadas 40 °C y un 75 % de HR. El % de HR del paquete se midió insertando una sonda de HR estrecha de punta en la sobreenvoltura y registrando el % de HR cuando se consigue un valor estable (es decir, poca o ninguna variación) que, como ejemplo, típicamente tiene lugar en dos minutos. Típicamente se usa un medidor Rotronic Hygropalm con sonda SC04, aunque se pueden usar otros dispositivos/técnicas.

Las figuras 37-39 son ilustrativas del % de HR del paquete en la sobreenvoltura como una función tanto del desecante como de las condiciones de almacenamiento en intervalos de tiempo seleccionados para las muestras de 50/25, 100/25 y 200/25 respectivamente sobreenvueltas con desecante (OW+D).

La solicitud de la presente descripción y las reivindicaciones que forman parte puede ser usada como base para la prioridad con respecto a cualquier solicitud posterior. Las reivindicaciones de dicha solicitud posterior pueden estar dirigidas a cualquier característica o combinación de las características descritas en ella. Pueden tomar la forma de reivindicaciones de uso, procedimiento o producto y pueden incluir, a modo de ejemplo y sin limitación, una o más de las siguientes reivindicaciones.

Claims (20)

REIVINDICACIONES

1. Un producto medicinal, que comprende:

un dispositivo de inhalación de polvo seco que contiene una o más composiciones farmacéuticas presentes en el mismo, en el que las una o más composiciones farmacéuticas comprenden los ingredientes activos (I) 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol, o una sal del mismo y (II) 2-furancarboxilato de (6a, 1113, 16a, 17a)-6,9-difluoro-l7-{[(fluorometil)tio]carbonil}-11 -hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-ilo, o un solvato del mismo;

un material higroscópico; y

un envase que engloba el dispositivo de inhalación de polvo seco y el material higroscópico que define un volumen cerrado en el mismo;

en el que cada uno de los principios activos (I) y (II) están presentes en la misma o en diferentes composiciones farmacéuticas, y en el que el volumen cerrado dentro del envase presenta una Humedad Relativa del 20% al 40%.

2. Un producto medicinal de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende:

un dispositivo de inhalación de polvo seco que contiene dos composiciones farmacéuticas presentes en el mismo, en el que una de dichas dos composiciones farmacéuticas comprende el ingrediente activo (I) 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol, o una sal del mismo, y la otra de dichas dos composiciones farmacéuticas comprende el ingrediente activo (II) 2-furancarboxilato de (6a, 113, 16a, 17a)-6,9-difluoro-17-{[(fluorometil)tio]carbonil}-11-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-ilo, o un solvato del mismo; un material higroscópico; y un envase que engloba el dispositivo de inhalación de polvo seco y el material higroscópico, definiendo un volumen encerrado en el mismo; en el que el volumen encerrado dentro del envase presenta una humedad relativa de desde un 20 % a un 40 %.

3. El producto medicinal de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el compuesto de (I) es trifenilacetato de 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil} -2-(hidroximetil)fenol y el compuesto de (II) es 2-furancarboxilato de (6a, 113, 16a, 17)-6,9-difluoro-17- {[(fluorometil)tio]carbonil}-11-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-ilo.

4. El producto medicinal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicha una o más composiciones farmacéuticas comprende al menos un excipiente.

5. El producto medicinal de acuerdo con la reivindicación 4, en el que dicho al menos un excipiente es lactosa.

6. El producto medicinal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que dicho material higroscópico comprende gel de sílice.

7. El producto medicinal de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el gel de sílice está presente dentro de una bolsa.

8. El producto medicinal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la bolsa está suelta dentro del producto medicinal.

9. El producto medicinal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la bolsa está fija con respecto al dispositivo de inhalación.

10. El producto medicinal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el dispositivo de inhalación de polvo seco es un dispositivo de dosis unitaria.

11. El producto medicinal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el dispositivo de inhalación de polvo seco es un dispositivo de dosis múltiples.

12. El producto medicinal de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el dispositivo de inhalación de polvo seco es un dispositivo inhalador que tiene dos tiras de blíster desprendibles, conteniendo cada tira dosis dosificadas previamente en cavidades de blíster dispuestas a lo largo de su longitud, en el que una tira de blíster tiene múltiples blísteres de composición que contiene el compuesto de fórmula (I) y la otra tira de blíster tiene múltiples blísteres de otra composición que contiene el compuesto de fórmula (II).

13. El producto medicinal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 12, en el que el material higroscópico está en forma de una bolsa desecante de gel de sílice.

14. El producto medicinal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que el envase se presenta como una bandeja preformada y una tapa, en el que la tapa está sellada a la bandeja.

15. El producto medicinal de acuerdo con la reivindicación 14, en el que la bandeja se presenta como un laminado de aluminio y polipropileno y la tapa es un laminado de aluminio y polímero.

16. El producto medicinal de acuerdo con la reivindicación 15, en el que, con respecto a la bandeja, el aluminio está presente en un espesor que oscila entre 110-160 micrómetros y el polipropileno en un espesor de 30 micrómetros.

17. El producto medicinal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15 o 16, en el que, con respecto a la tapa, la capa de aluminio tiene un espesor de 60 micrómetros y el polímero de 25 g/m2

18. Un producto medicinal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para su uso en el tratamiento de un trastorno respiratorio.

19. Un procedimiento de producción de un producto medicinal, que comprende:

someter un material higroscópico a una exposición de humedad suficiente para conseguir una humedad relativa predeterminada;

combinar el material higroscópico con un dispositivo de inhalación que contiene una o más composiciones farmacéuticas en el mismo, en el que las una o más composiciones farmacéuticas comprenden los ingredientes activos (I) 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol, o una sal del mismo, y (II) 2-furancarboxilato de (6a, 1113, 16a, 17a)-6,9-difluoro-17-{[(fluorometil)tio]carbonil} -11 -hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-ilo, o un solvato del mismo; en el que están presentes cada uno de los ingredientes activos (I) y (II) en la misma o en diferentes composiciones farmacéuticas, y

encerrar el dispositivo de inhalación de polvo seco y material higroscópico dentro de un envase para definir un volumen encerrado en el mismo que forma un producto medicinal y en el que el nivel de hidratación del material higroscópico es tal que el volumen encerrado tiene una humedad relativa de desde un 20 % a un 40 %.

20. Un producto medicinal producido de acuerdo con el procedimiento de la reivindicación 19.