ES2547258T3 - Sistemas de administración transdérmica de antibióticos beta-lactama - Google Patents
Sistemas de administración transdérmica de antibióticos beta-lactama Download PDFInfo
- Publication number
- ES2547258T3 ES2547258T3 ES06832186.8T ES06832186T ES2547258T3 ES 2547258 T3 ES2547258 T3 ES 2547258T3 ES 06832186 T ES06832186 T ES 06832186T ES 2547258 T3 ES2547258 T3 ES 2547258T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- residues
- group
- carbon atoms
- r1r2ha
- alkyloxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 title claims description 24
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 title claims description 24
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 title claims description 24
- -1 - C4H9 Chemical group 0.000 claims abstract description 138
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 59
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 38
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 27
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 20
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims abstract description 19
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 16
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 13
- 101100516563 Caenorhabditis elegans nhr-6 gene Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 101100134922 Gallus gallus COR5 gene Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 101100134925 Gallus gallus COR6 gene Proteins 0.000 claims abstract description 7
- VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound F[CH2] VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims abstract description 5
- AOJDZKCUAATBGE-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound Br[CH2] AOJDZKCUAATBGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims abstract description 4
- UHCBBWUQDAVSMS-UHFFFAOYSA-N fluoroethane Chemical compound CCF UHCBBWUQDAVSMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N propylidene Chemical compound [CH]CC OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 claims abstract 6
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 claims abstract 6
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 claims abstract 6
- 101100516568 Caenorhabditis elegans nhr-7 gene Proteins 0.000 claims abstract 4
- 101100165222 Arabidopsis thaliana BETA-OHASE 1 gene Proteins 0.000 claims abstract 2
- 101150054097 chy1 gene Proteins 0.000 claims abstract 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims abstract 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 9
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 7
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 4
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 4
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 3
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 claims description 2
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 2
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 claims 4
- 101100516556 Caenorhabditis elegans nhr-61 gene Proteins 0.000 claims 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 claims 2
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 claims 2
- 206010061695 Biliary tract infection Diseases 0.000 claims 1
- 208000004020 Brain Abscess Diseases 0.000 claims 1
- 201000000628 Gas Gangrene Diseases 0.000 claims 1
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 claims 1
- 208000036209 Intraabdominal Infections Diseases 0.000 claims 1
- 206010024971 Lower respiratory tract infections Diseases 0.000 claims 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010027249 Meningitis meningococcal Diseases 0.000 claims 1
- 201000010924 Meningococcal meningitis Diseases 0.000 claims 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 claims 1
- 208000029082 Pelvic Inflammatory Disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010054047 Pneumococcal sepsis Diseases 0.000 claims 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 claims 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims 1
- 206010073742 Streptococcal endocarditis Diseases 0.000 claims 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 claims 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 claims 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 claims 1
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 claims 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 claims 1
- 208000001786 gonorrhea Diseases 0.000 claims 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 claims 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 claims 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 claims 1
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 claims 1
- 241000209149 Zea Species 0.000 abstract 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 67
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 52
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 50
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 32
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 29
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 23
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 19
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 19
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 17
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 17
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 17
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 13
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 12
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 11
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 10
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 10
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 9
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 8
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 8
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 5
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 5
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 5
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229950008560 almecillin Drugs 0.000 description 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 4
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 4
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 4
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- QULKGELYPOJSLP-WCABBAIRSA-N penicillin O Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H](NC(=O)CSCC=C)C(=O)N21 QULKGELYPOJSLP-WCABBAIRSA-N 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical group 0.000 description 4
- UUPZTFTUZUQRQT-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CS1 UUPZTFTUZUQRQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- LTINZAODLRIQIX-FBXRGJNPSA-N cefpodoxime proxetil Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(=O)OC(C)OC(=O)OC(C)C)C(=O)C(=N/OC)\C1=CSC(N)=N1 LTINZAODLRIQIX-FBXRGJNPSA-N 0.000 description 3
- 229960004797 cefpodoxime proxetil Drugs 0.000 description 3
- NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N ceftizoxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=CCS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N 0.000 description 3
- 229960001991 ceftizoxime Drugs 0.000 description 3
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 3
- LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N cloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N 0.000 description 3
- 229960003326 cloxacillin Drugs 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 3
- UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N oxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N 0.000 description 3
- 229960001019 oxacillin Drugs 0.000 description 3
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 3
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 3
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 3
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- 230000008591 skin barrier function Effects 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCCl YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 108700020474 Penicillin-Binding Proteins Proteins 0.000 description 2
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N azlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCNC1=O JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 2
- 229960003623 azlocillin Drugs 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 2
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 2
- 229960002129 cefixime Drugs 0.000 description 2
- OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N cefixime Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OCC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N 0.000 description 2
- GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N cefoperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N 0.000 description 2
- 229960004682 cefoperazone Drugs 0.000 description 2
- GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N cefotaxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)/C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N 0.000 description 2
- WZOZEZRFJCJXNZ-ZBFHGGJFSA-N cefoxitin Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 WZOZEZRFJCJXNZ-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 2
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 2
- 229960005090 cefpodoxime Drugs 0.000 description 2
- WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N cefpodoxime Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(O)=O)C(=O)C(=N/OC)\C1=CSC(N)=N1 WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N 0.000 description 2
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 2
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N dicloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N 0.000 description 2
- 229960001585 dicloxacillin Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N mezlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCN(S(C)(=O)=O)C1=O YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N 0.000 description 2
- 229960000198 mezlocillin Drugs 0.000 description 2
- 210000001322 periplasm Anatomy 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- WKJGTOYAEQDNIA-IOOZKYRYSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 WKJGTOYAEQDNIA-IOOZKYRYSA-N 0.000 description 1
- UNOPUGNFTOQUIZ-VTSYCQLTSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-17-[4-(dimethylamino)butanoyl]-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)CCCN(C)C)[C@@]1(C)CC2 UNOPUGNFTOQUIZ-VTSYCQLTSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRYDGMWSKBGVHS-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCBr WRYDGMWSKBGVHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 2-methyloct-2-enoic acid Chemical compound CCCCCC=C(C)C(O)=O SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBRJBKJCXLWCTB-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)SC2CCN12 OBRJBKJCXLWCTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQJTXVNURFRZHV-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-phenyl-4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound O1C(C)CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 MQJTXVNURFRZHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWJJDUAFBDSADP-UHFFFAOYSA-N 7-[(2-acetamido-2-phenylacetyl)amino]-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C12SCC(Cl)=C(C(O)=O)N2C(=O)C1NC(=O)C(NC(=O)C)C1=CC=CC=C1 CWJJDUAFBDSADP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLVCFLKTBJRLHI-UHFFFAOYSA-N 7-[(2-hydroxy-2-phenylacetyl)amino]-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)C(O)C=3C=CC=CC=3)C2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQEWRXLLHMHZDR-UHFFFAOYSA-N 7-[[2-(2-acetamido-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-(acetyloxymethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C12SCC(COC(C)=O)=C(C(O)=O)N2C(=O)C1NC(=O)C(=NOC)C1=CSC(NC(C)=O)=N1 VQEWRXLLHMHZDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRQOXVNPVPDKFR-UHFFFAOYSA-N 7-[[2-(2-acetamido-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C12SCC=C(C(O)=O)N2C(=O)C1NC(=O)C(=NOC)C1=CSC(NC(C)=O)=N1 PRQOXVNPVPDKFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 101100516572 Caenorhabditis elegans nhr-8 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- XLSTXESXAAJJHO-UHFFFAOYSA-N Cl.N12C(=CCSC2CC1)C(=O)O Chemical compound Cl.N12C(=CCSC2CC1)C(=O)O XLSTXESXAAJJHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010069803 Injury associated with device Diseases 0.000 description 1
- 208000003926 Myelitis Diseases 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQUBLUKXPKCFGF-UHFFFAOYSA-N N12C(=CCCC2CC1)C(=O)O.Cl Chemical compound N12C(=CCCC2CC1)C(=O)O.Cl SQUBLUKXPKCFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029803 Nosocomial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-O [dimethylamino(hydroxy)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound CN(C)C(O)=[N+](C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 1
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 1
- SLAYUXIURFNXPG-CRAIPNDOSA-N ceforanide Chemical compound NCC1=CC=CC=C1CC(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)CC(O)=O)CS[C@@H]21 SLAYUXIURFNXPG-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- 229960004292 ceforanide Drugs 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH2] WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical class 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000002498 deadly effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000008384 membrane barrier Effects 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- HCTVWSOKIJULET-LQDWTQKMSA-M phenoxymethylpenicillin potassium Chemical compound [K+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 HCTVWSOKIJULET-LQDWTQKMSA-M 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940126702 topical medication Drugs 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Compuesto que tiene una fórmula general de Estructura 5**Fórmula** en la que X es seleccionado del grupo que consiste en O, CH2, S y NH; Y es seleccionado del grupo que consiste en H, OH, OR5, NHCHO, CH2CH2 NHC(>=NR7)NHR7, OCOCH3, OCH3, OC2H5, CH3SO3, NO2, CN, CF3, OCF3, F, Br, I, y Cl;**Fórmula** es seleccionado del grupo que consiste en**Fórmula** en la que, Z es seleccionado del grupo que consiste en S, O, SO, SO2, NH, CHCH3, CHCH2CH3, y CH2; -X1 es seleccionado del grupo que consiste en: -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, OC3H7, -CONH2,- CH2OCONH2, -OCOCH3, -CH2 OCOCH3, -CH2OCH3, -CH3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, -C5H11, -C6H13, -CI, -F, -Br, -I, -HC>=CHCH3, -HC>=CH2, - CH2OCH3, -S(CH2)n-NHR7,**Fórmula** en las que R5 es seleccionado del grupo que consiste en H, CONH2, CH2CH2OR6, CH2CH2N(CH3)2, CH2CH2N(5 CH2CH3)2, F, Br, I, residuos alquilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, residuos alquiloxilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, residuos alquenilo que tienen hasta 12 átomos de carbono y residuos alquinilo que tienen hasta 12 átomos de carbono, residuos arilo, residuos heteroarilo, CORN+R1R2HA- y -RN+R1R2HA-; R6 es seleccionado del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, Na+, K+, uno de cualesquiera residuos alquilo, alquiloxilo, alquenilo o alquinilo que tienen hasta 12 átomos de carbono, residuos arilo o heteroarilo, CORN +R1R2HA- o RN+R1R2HA-; R7 es seleccionado del grupo que consiste en H, CH3, C3H5, CF3, COCH3, C3H7, C4H9, C5H11, CONH2, COR6, COR5, CO-RN+R1R2HA- y -RN+R1R2HA-; R8 es seleccionado del grupo que consiste en H, CH3, C2H5, CF3, CH2CH2F, CH2CH2CI, CH2CH2Br, CH2CH2I, 15 CH2CHF2, CH2CF3 CH2F, CH2CI, CH2Br, CH2I, CH2NR6R7, CH(NHR7)CH2CONH2, C3H7, C4H9, C5H11, CONH2, CH2CONH2, CH2OCONH2, C(CH3)2COOR6, CH(CH3)COOR6, CH2COOR6, COR6, COR5, CO-RN+R1R2HA- y -RN+R1R2HA-; X2 es seleccionado del grupo que consiste en H, CH3, CH2(CH2)nOR8, Cl, F, Br, I, NO2, CN, CF3, OCF3, NH2, CH3, C2H5, CONH2, CH2OCONH2, CH2COOR5, CH2(CH2)nN(CH3)2, CH2(CH2)nSO3R5, C1-8 alquilo, C1-8 alquiltiol, C1-8 alquilamina y C1-8 alquiloxi; X4 es seleccionado del grupo que consiste en N, CH y CY1; X5 es seleccionado del grupo que consiste en CH2, CHY1, S, O y NH; Y1, Y2, Y3 e Y4 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, OH, O-RN+R1R2HA-, OCO-RN+R1R2HA-, OCOCH3, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CH2COOR8, OCH3, OC2H5, CH3SO3, NO2, CN, CF3, OCF3, CH2(CH2)nNR5R6, CH2(CH2)nOR6, CH(CONH2)NHR6, CH2CONH2, F, Br, I y Cl; AA es un aminoácido; RS- es seleccionado del grupo que consiste en:**Fórmula**
Description
Sector técnico
La presente invención se refiere a preparaciones de pro-medicamentos de antibióticos beta-lactama cargados positivamente y solubles en agua, así como a compuestos relacionados y su utilización médica en el tratamiento de estados tratables mediante antibióticos beta-lactama y compuestos relacionados en humanos o animales. De manera más específica, la presente invención está destinada a activar la penetración rápida de la pared de células bacterianas y penetración de la piel humana de los antibióticos beta-lactama y compuestos relacionados.
Antecedentes técnicos
Una beta-lactama es una amina cíclica con cuatro átomos en su anillo y el nombre químico para este sistema cíclico es acetidinona. Desde que el estudiante médico francés Ernest Duchesne descubrió inicialmente la penicilina en 1896 y Alexander Fleming la redescubrió en 1929, con la subsiguiente purificación de la penicilina del mismo a finales de los años 30 y principios de los 40 por Florey, Chain, Abraham y Heatley, se han preparado más de cien mil antibióticos beta-lactama por síntesis química parcial o total (L. A. Mitscher, y otros, Antibiotic and Antimicrobial Drugs, in D.F. Smith, Ed., Handbook of Stereoisomers: Therapeutic Drugs, Boca Raton, FL, CRC Press, 1989; R.B. Morin y M. Gorman Eds., Chemistry and Biology of Beta-lactam Antibiotics, Volúmenes 1-3, New York, Academic Press, 1982; y A.L.Demain y N.A. Solomon, Eds., Antibiotics Containing the Beta-lactam Structure, VoIs, 1 y 2, Handbook of experimental Phgarmacology, vol. 67, New York, Springer, 1983).
Cuando la penicilina pasó a estar ampliamente disponible durante la segunda guerra mundial, era un milagro médico venciendo con rapidez las mayores heridas de guerra infectadas por microorganismos mortales. La penicilina venció muchos tipos de bacterias que provocaban enfermedades. Sin embargo, solamente cuatro años después de que las empresas farmacéuticas empezaran la producción en masa de la penicilina en 1943, empezaron a aparecer microbios que podrían resistir la misma. La resistencia a los antibióticos se extendió con rapidez. Por ejemplo, entre 1979 y 1987, solamente 0,02 % de cepas de pneumococcus que infectaban un gran número de pacientes inspeccionados por los Centros Nacionales para el Control y Prevención de Enfermedades eran resistentes a la penicilina. Solamente 7 años más tarde, el 6,6 por ciento de las cepas de pneumococcus son resistentes, de acuerdo con un informe de 15 de junio de 1994, Journal of the American Medical Association por Robert F. Breiman, M.D., y colegas en CDC (Ricki Lewis, U.S. Food and Drug Administration Home Page). La resistencia antimicrobiana está elevando los costes de los cuidados médicos aumentando la gravedad de las enfermedades y aumentando las tasas de mortalidad por determinadas infecciones. De acuerdo con estadísticas CDC, cerca de dos millones de pacientes en los Estados Unidos se infectan en los hospitales cada año y aproximadamente 90.000 de estos pacientes mueren cada año como resultado de su infección, habiendo aumentado de 13.300 defunciones de pacientes en 1992. Más del 70 por ciento de las bacterias que provocan infecciones adquiridas en hospitales son resistentes, como mínimo, a uno de los antibióticos más corrientemente utilizados para tratarlos. La aparición creciente de resistencia a los antibióticos es un resultado de la evolución, pero el uso excesivo de antibióticos acelera la resistencia a los mismos. El desarrollo de nuevos antibióticos es una tarea muy urgente y retadora.
La infusión intravenosa, inyección intramuscular, ruta subcutánea, bucal, oral y rectal son los procedimientos de administración de una amplia variedad de agentes antimicrobianos para el tratamiento de enfermedades bacterianas sistémicas. La administración oral tiene la desventaja de una mala absorción de los antibióticos por el tubo gastrointestinal. Las rutas intravenosa, subcutánea e intramuscular no solamente son dolorosas sino que deben ser asimismo llevadas a cabo por personas expertas y existe el riesgo de heridas por la aguja, infección y otros traumas. Un procedimiento alternativo de administración de medicamentos es la administración tópica. La administración tópica de medicamentos tiene varias ventajas. Este procedimiento evita la inactivación de un medicamento provocada por metabolismo de primera pasada en el hígado y en el tubo gastrointestinal. Puede proporcionar la administración local de concentraciones apropiadas de un medicamento al lugar de acción destinado sin exposición sistémica. Fishman (Fishman; Robert, U.S. Pat. nº 7.052.715) ha indicado que un problema adicional asociado con medicaciones orales es que los niveles de concentración que deben ser conseguidos en el flujo sanguíneo deben ser significativos a efectos de tratar de manera efectiva áreas alejadas de dolor, inflamación o infección. Estos niveles son frecuentemente mucho más elevados de lo que sería necesario si fuera posible direccionar de manera precisa el lugar exacto del dolor o de la herida. Watts, y otros (U.S. Pat. nº 6.191.143 y nº 5.929.086) han descrito la administración tópica de algunos agentes antimicrobianos que tienen características de estructura especiales (hemos observado que todos estos agentes químicos tienen una carga positiva y una parte lipofílica). Para la mayor parte de antibióticos, la administración tópica no puede suministrar un nivel terapéutico efectivo. Susan Milosovich, y otros han diseñado y preparado testosteronil-4-dimetilaminobutirato.HCl (TSBH), que tiene una parte lipofílica y un grupo amina terciario que existe en forma protonada en pH fisiológico. Han descubierto que el pro-medicamento (TSBH) se difunde a través de la piel humana ∼60 veces más rápidamente que el propio medicamento (TS) (Susan Milosovich, y otros, J. Pharm. Sci, 82, 227(1993)).
La solicitud de patente US2694063 da a conocer la adición de sales cuaternarias de amonio de ésteres de penicilina y otras composiciones que comprenden partículas de dichas sales de la invención.
Características de la invención
Problema Técnico
La eficacia continuada está amenazada por la resistencia microbiana provocada por la presión de la evolución y de la utilización excesiva. La resistencia a los antibióticos se extiende con rapidez. Un mayor número de personas contrae infecciones. Las personas sometidas a quimioterapia y los receptores de trasplantes que toman medicamentos para suprimir su función inmune se encuentran bajo un gran riesgo de infecciones. El envejecimiento general de pacientes que viven más tiempo, adquieren más enfermedades y mueren lentamente contribuye a este problema. El desarrollo de nuevos antibióticos es una tarea muy urgente y retadora.
El contacto insuficiente de los antibióticos con bacterias patogénicas en el lugar de la infección es una causa principal de fallo del tratamiento de meningitis, encefalitis, mielitis, abscesos, mastitis y prostatitis. La razón del fallo del tratamiento es que los antibióticos no pueden penetrar en la barrera sangre-cerebro, barrera sangre-leche y otras barreras biológicas de manera eficaz.
La mayor parte de antibióticos son metabolizados rápidamente e inactivados por varias rutas. Cuando los antibióticos son tomados oralmente, el metabolismo de primera pasada que se refiere a la descomposición química de compuestos en el hígado y tubo gastrointestinal, puede destruir e inactivar una parte importante de los mismos. En el caso de inyección, la administración de los antibióticos es dolorosa y en muchos casos requiere frecuentes y costosas visitas para tratar estados crónicos. La sangre y el hígado pueden destruir también e inactivar la mayor parte de antibióticos antes de que alcancen el lugar de acción previsto.
Solución Técnica
La administración tópica de medicamentos para el tratamiento de infecciones locales ayuda a evitar la inactivación de un medicamento provocada por metabolismo de primera pasada en el hígado y tubo gastrointestinal y puede proporcionar administración local de concentraciones apropiadas de un medicamento en el lugar previsto de acción sin exposición sistémica.
La invención se refiere al diseño y preparación de nuevos pro-medicamentos de antibióticos de beta-lactama cargados positivamente y su utilización medicinal de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas. Se dan a conocer los principios para el diseño de estos pro-medicamentos de antibióticos beta-lactama: 1. El pro-medicamento debe tener una parte lipofílica y una parte primaria, secundaria o terciaria de grupo amina que existe en forma protonada (parte hidrofílica) a pH fisiológico. 2. Cada pro-medicamento de antibióticos beta-lactama debe tener solamente uno
o dos (preferentemente uno) grupos amina primarios, secundarios, terciarios o grupos guanidino monoprotegidos que existen de forma protonada (parte hidrofílica) a pH fisiológico. 3. El grupo amina primario, secundario, terciario, grupos guanidino o guanidino monoprotegido pueden encontrarse en cualquier parte del compuesto. El diseño en el que un extremo del compuesto es la carga positiva y otro extremo la parte lipofílica es preferible. 4. Grupos carboxilo, grupos amino, grupos hidróxilo, grupos guanidino y otros grupos hidrofílicos pueden estar protegidos mediante un grupo alquilo, arilo o heteroaril éster o amida para hacer los antibióticos beta-lactama más lipofílicos.
Uno de los antibióticos beta-lactama, el Yodhidrato de Penetamato (Jensen y otros, Ugeskrift for Laeger 112, 1043, 1075, 1950; Span. Pat. 206.653-5; Brit. Pat. 759.603), muestra una alta tasa de penetración de la barrera lechasangre. De manera sorprendente, nadie ha intentado administrarlo transdérmicamente.
Los nuevos pro-medicamentos de antibióticos beta-lactama que se describen tienen la fórmula general (1) “Estructura 1”:
Estructura 1
en la que, X representa O, S o NH; Y representa H, OH, OR5, NHCHO, CH2CH2 NHC(=NR7)NHR7, OCOCH3, OCH3, OC2H5, CH3SO3, NO2, CN, CF3, OCF3, F, Br, I o Cl;
representa
en las que, Z representa CH2, S, SO, SO2, NH, CHCH3, CHCH2CH3 u O; -X1 representa: -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, OC3H7, -CONH2, -CH2OCONH2, -CH2OCOCH3, -OCOCH3, -CH2OCOCH3, -CH2OCH3, -CH3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, C5H11, -C6H13, -Cl, -F, -Br, -I, -HC=CHCH3, -HC=CH2, -CH2OCH3, -S(CH2)n-NHR7,
en las que, Z representa O, S, SO, SO2, NH, CH2, CHCH3 o CHCH2CH3; R5 representa H, CONH2, CH2CH2OR6, CH2CH2N(CH3)2, CH2CH2N(CH2CH3)2, Cl, F, Br, I, uno de cualesquiera residuos alquilo, alquiloxilo, alquenilo o alquinilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, residuos arilo o heteroarilo, CO-W o W; R6 6 representa H, F, Cl, 5 Br, I, Na+, K+, COR5, uno de cualesquiera residuos alquilo, alquiloxilo, alquenilo o alquinilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, residuos arilo o heteroarilo, CO-W o W; R7 representa H, CH3, C2H5, CF3, COCH3, C H, C H9, 5 H11, CONH2, COR6, COR5, CO-W o W; R8 representa H, CH3, C2H5, CF3, CH2 CH2F, CH2CH2CI, CH2CH2Br, CH2CH2I, CH2CHF2, CH2CF3, CH2F, CH2CI, CH2Br, CH2I, CH2NR6R7, CH(NHR7)CH2CONH2, C3H7, C4H9, C5H11, CONH2, CH2CONH CH2OCONH2, C(CH3)2COOR6, CH(CH3)COOR6, CH2COOR6, COR6, COR5, CO-W o W; X 10 representa CH2, S, NH u O; X2 representa H, CH3, CH2(CH2)nOR8, Cl, F, Br, I, NO2, CN, CF3, OCF3, NH2, CH3, C2H5, CONH2, CH2OCONH2, CH2COOR5, CH2(CH2)n N(CH3)2,CH2(CH2)nSO3R5, C1-8 alquilo, C1-8 alquiltiol, C1-8 alquilamina
o C1-8 alquiloxi; X3 representa H, CH3, CH2(CH2)nOR8, Cl, F, Br, I, NO2, CN, CF, OCF3, NH2, CH3, C2H5, CONH2,
CH2OCONH2, CH2COOR5, CH2(CH2)nN(CH3)2, CH2(CH2)nSO3R5, C1-8 alquilo, C1-8 alquiltiol, C1-8 alquilamina o C1-8
alquiloxi; X4 representa N, CH o CY1; X5 representa CH2, S, O o NH; Y1 representa H, OH, OW, OCOW, OCOCH3,
15 CH3, C2 H5, C3H7, C4H9, CH2COOR8, OCH3, OC2H5, CH3SO3, NO2, CN, CF3, OCF3, CH2(CH2)nNR5R6,
CH2(CH2)nOR6, CH(CONH2)NHR6, CH2CONH2, F, Br, I o Cl; Y2 representa H, OH, OW, OCOW, CH3, C2H5, C3H7,
C4H9, CH2COOR8, OCOCH3, OCH3, OC2H5, CH3SO3, NO2, CN, CF3, OCF3, CH2(CH2)nNR5R6, CH2(CH2)nOR6,
CH(CONH2)NHR6, CH2CONH2, F, Br, I o Cl; Y3 representa H, OH, OW, OCOW, OCOCH3, CH3, C2H5, C3H7, C4H9,
CH2COOR8, OCH3, OC2H5, CH3SO3, NO2, CN, CF3, OCF3, CH2(CH2)nNR5R6, CH2(CH2)nOR6, CH(CONH2)NHR6,
20 CH2CONH2, F, Br, I o Cl; Y4 representa H, OH, OW, OCOW, OCOCH3, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CH2COOR8, OCH3, OC2H5, CH3 SO3, NO2, CN, CF3, OCF3, CH2(CH2)nNR5R6, CH2(CH2)nOR6, CH(CONH2)NHR6, CH2 CONH2, F, Br, I o Cl; AA representa aminoácidos; n=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6,...; Rs-representa:
R6OOCCH(NHR7)(CH2)nCONH-, R6OOCCH(NHR7)(CH2)nSCONH-, CF3SCH2 CONH-, CF3CH2CONH-, CHF2SCH2CONH-, CH2FSCH2CONH-, NH2COCHFSCH2 CONH-, R7NHCH(COOW)CH2SCH2CONH-, CNCH2SCH2CONH-, CH3(CH2)n CONH-, R7N=C(NHR7)CH2CH2S-, R7N=C(NHR7)NHCO-, CH3C(Cl)=CHCH SCH CONH-, (CH3)2C(OR6)-, CNCH2CONH-, CNCH2CH2S-, R7N=C(NHR7)CH2CH2S-, CH2=CHCH2SCH2CONH-, CH3CH(OH)-, CH3CH(OR8)-, CH3CH(Y1)-, (CH3)2CH-, CH3CH2-o CH3(CH2)nCH=CH(CH2)mCONH-. En los que, n o m= 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, ...; X3 representa H, N, SO3W, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OC2H5, CH3, C2H5, COOW, OW o W; X4 representa N, CH o CY1; X5 representa CH2, S, O o NH; R5 representa H, -CONH2, CH2CH2N(CH3)2, CH2CH2 N(CH2CH3)2, CH2CH2OR6, Cl, F, Br, I, uno de cualesquiera residuos alquilo, alquiloxilo, alquenilo o alquinilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, residuo arilo o heteroarilo, CO-W o W; R6 representa H, F, Cl, Br, I, 2-oxo-1imidazolidinilo, uno de cualesquiera residuos alquilo, alquiloxilo, alquenilo o alquinilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, residuos arilo (fenilo, 5-indanilo, 2,3-dihidro-1H-inden-5-ilo, y otros) o heteroarilo (4-hidroxi-1,5-naftiridin-3ilo, y otros); R7 representa H, F, Cl, Br, I, CH3NHCOCH2CH(NHR8)CO, R5N=C(NHR6)NHCO-, COCH3, COR6, PO(OR5)OR6, uno de cualesquiera residuos alquilo, alquiloxilo, alquenilo o alquinilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, residuos arilo o heteroarilo, CO-W o W; R8 representa H, F, Cl, Br, I, CH3, C2H5, CF3, CH2CH2F, CH2CH2CI, CH2CH2Br, CH2CH2I, CH2CHF2, CH2CF3, CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, C3H7, C4H9, C5H11, COR6, CONH2, CH2OCONH2, PO(OR5)OR6, C(CH3)2COOR6, CH(CH3)COOR6, CH2COOR6, CO-W o W; Y1 representa H, OH, OW, OCOW, OCOCH3, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, SO3R6, CH2COOR8, OCH3, OC2H5, CH3SO3, NO2, CN, CF3, OCF3, CH=CHCONHCH2COOW, CH2(CH2)nNR5R6, CH2(CH2)nOR6, CH(CONH 2)NHR6, COOR5, F, Br, I o Cl; Y2 representa H, OH, OW, OCOW, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CH2COOR8, OCOCH3, OCH3, OC2H5, CH3SO3, NO2, CN, CF3, OCF3, CH=CHCONHCH2COOW, CH2(CH2)nNR5R6, CH2(CH2)nOR6, CH(CONH2)NHR6, SO3R6, COOR5, F, Br, I o Cl; Y3 representa H, OH, OW, OCOW, OCOCH3, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CH2COOR8, OCH3, OC2H5, CH3SO3, NO2, CN, CF3, OCF3, CH=CHCONHCH2COOW, CH2(CH2)nNR5R6, CH2(CH2)nOR6, CH(CONH2)NHR6, SO3 R6, COOR5, F, Br, I
o Cl; Y4 representa H, OH, OW, OCOW, OCOCH3, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CH2COOR8, OCH3, OC2H5, CH3SO3, NO2, NR8COR5, SO2NR5R8, COR5, SR5, CN, CF3, OCF3, CH=CHCONHCH2COOW, CH2(CH2)nNR5R6,
CH2(CH2)nOR6, CH(CONH2)NHR6,SO3R6, COOR5, F, Br, I o Cl; -W representa -H, uno de cualesquiera residuos alquilo, alquiloxi, alquenilo o alquinilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, residuos arilo o heteroarilo, o uno de los siguientes residuos:
En las que, R1 representa H, uno de cualesquiera residuos alquilo, alquiloxilo, alquenilo o alquinilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, residuos arilo o heteroarilo; R2 representa H, uno de cualesquiera residuos alquilo, alquiloxi, alquenilo o alquinilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, residuos arilo o heteroarilo; R3 representa H, uno de cualesquiera residuos alquilo, alquiloxi, alquenilo o alquinilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, o residuos arilo y heteroarilo; R representa una cadena recta o ramificada, -(-CH2)n-, residuos arilo o residuos heteroarilo; n = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, ...; Rs e Y juntamente son R6OCH2C(R5)=; A -representa Cl -, Br -, F-, I-, AcO -, citrato, o cualesquiera iones negativos. Todos los enlaces dobles pueden ser cis o trans. Todos los grupos R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, -(CH2)n-, o -(CH2)m-son cadenas rectas o ramificadas y pueden incluir átomos de C, H, O, S o N y pueden incluir enlaces simples, dobles o triples. Cualesquiera grupos CH2 pueden ser sustituidos por O, S o NH.
La absorción del medicamento del tubo gastrointestinal o de otros lugares requiere el paso del medicamento en forma molecular a través de la membrana barrera. El medicamento se debe disolver en primer lugar y si el medicamento posee las propiedades biofarmacéuticas deseables pasará de una región de alta concentración a una región de baja concentración a través de la membrana hacia la sangre o a la circulación en general. Todas las membranas biológicas contienen lípidos como constituyentes principales. Las moléculas que desempeñan los papeles dominantes en la formación de la membrana tienen grupos polares con alto contenido de fosfato y en la mayor parte de casos dos colas de hidrocarburo altamente hidrofóbicas. Las membranas son bicapa, con los grupos de cabeza hidrofílica dirigidos hacia fuera, en las zonas acuosas a cada lado. Los medicamentos muy hidrofílicos no pueden atravesar la capa hidrofóbica de una membrana, y los medicamentos muy hidrofóbicos permanecen en la capa hidrofóbica como parte de la membrana debido a sus similitudes y no pueden entrar de manera eficiente en el citosol del interior.
En esta descripción se relacionan antibióticos beta-lactama que se pueden administrar transdérmicamente (aplicación tópica) para incrementar su tasa de penetración a través de la barrera de la piel. Estos nuevos promedicamentos de antibióticos beta-lactama tienen dos características estructurales en común: tienen una parte lipofílica (que puede ser formada utilizando alcoholes lipofílicos para proteger los grupos carboxilo y ácidos lipofílicos para proteger grupos amino, hidroxilo o guanidino, u otros grupos hidrofílicos de antibióticos beta-lactama) y un grupo amina primaria, secundaria o terciaria que existe de forma protonada (parte hidrofílica) a pH fisiológico. Este equilibrio hidrofílico-lipofílico es necesario para un paso eficiente a través de la barrera de la membrana [Susan Milosovich, y otros, J. Pharm. Sci, 82, 227(1993)]. Los grupos amino cargados positivamente aumentan ampliamente la solubilidad de los medicamentos en agua y la parte lipofílica ayuda a los pro-medicamentos a entrar en la membrana lipofílica y en la barrera de la piel. Cuando estos nuevos pro-medicamentos son administrados transdérmicamente en una forma de dosificación tal como solución, pulverización, loción, ungüento, emulsión o gel, se disuelven en la humedad de la superficie de la piel inmediatamente. La carga positiva en los grupos amino de estos pro-medicamentos se une a la carga negativa en el grupo de cabeza de fosfato de membrana. De este modo, la concentración local del exterior de la membrana será muy alta y facilitará el paso de estos pro-medicamentos desde una zona de alta concentración a una zona de baja concentración. Cuando estos pro-medicamentos entran en la membrana, la parte hidrofílica empujará al pro-medicamento hacia dentro del citosol, una solución o suspensión acuosa concentrada semilíquida. Las tasas de penetración de algunos pro-medicamentos a través de la piel humana han sido medidos in vitro utilizando células Franz modificadas, que fueron aisladas de tejidos de piel humana (grosor de 360-400 µm) de las partes anterior y posterior del muslo. El fluido receptor consistía en 2 ml de 2% de albúmina de suero bovino en solución salina normal y se agitó a 600 rpm. Las cantidades acumulativas de estos medicamentos y sus medicamentos matriz se midieron en cuanto a su penetración en la piel con respecto al tiempo mediante un procedimiento específico de cromatografía líquida de alto rendimiento. Los resultados utilizando un donante consistían en una solución o suspensión al 10% de algunos de los pro-medicamentos y antibióticos betalactama en 0,2 mL de pH 7,4 de tampón fosfato (0.2M), mostrándose en la figura 1, figura 2, figura 3 y figura 4. Los valores aparentes de flujo de 2,52 mg, 1,75 mg, 2,12 mg, 1,27 mg, 1,35 mg, 1,43 mg, 2,22 mg, 1,02 mg, 0,82 mg, 1,24 mg, 1,32 mg, 1,15 mg, 1,07 mg, 1,45 mg, 1,52 mg, 1,65 mg, 0,93 mg, 1,02 mg, 0,53 mg, 0,81 mg, 0,85 mg, 0,001 mg, 0,001 mg, 0,001 mg, 0,001 mg, 0,001 mg, 0,001 mg, 0,015 mg, 0,001 mg, mg, 0,001 mg, 0,001 mg, 0,001 mg, 0,001 mg, 0,001 mg, 0,001 mg, 0,016 mg, 0,018 mg, 0,010 mg, 0,015 mg, 0,001 mg, 0,010 mg y 0,25 mg/cm2/h fueron calculados para clorhidrato de 2-dietilaminoetil éster del ácido 6-fenoxiacetacetamidopenicilánico, clorhidrato de 2-dietilaminoetil éster del ácido allilmercaptometilpenicilínico, clorhidrato de 2-dietilaminoetil éster del ácido 6-(2,6dimetoxibenzamido)penicilínico 2-dietilaminoetilo, clorhidrato de 2-dietilaminoetil éster del ácido 6-(5-metil-3-fenil-2isoxazolin-4-carboxamido)penicilínico, clorhidrato de 2-dietilaminoetil éster del ácido 6-[3-(o-clorofenil)-5-metil-4isoxazolcarboxamido]penicilínico, clorhidrato de 2-dietilaminoetil éster del ácido 6-[3-(2,6-diclorofenil)-5-metil-4isoxazolcarboxamido]penicilínico, clorhidrato de 2-dietilaminoetil éster del ácido 6-[D(-)-αacetamidofenilacetamidopenicilínico, clorhidrato del éster D-α-[(imidazolidin-2-on-1-il)carbonilamino]bencilpenicilina, clorhidrato de 2-dietilaminoetil éster del ácido 6R-[2-[3-(metilsulfonil)-2-oxo-1-imidazolidincarboxamido]-2fenilacetamido]penicilínico, clorhidrato de 2-dietilaminoetil éster del ácido 6-D(-)-α-(4-etil-2,3-dioxo-1piperacinilcarbonilamino)-α-fenilacetamidopenicilínico, clorhidrato de 2-dietilaminoetil éster del ácido 7-(2tienilacetamido)cefalosporánico, clorhidrato de 2-dietilaminoetil éster del ácido 7-[(hidroxifenilacetil)amino]-3-[[(1metil-1H-tetrazol-5-il)tio]metil]-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxílico, clorhidrato de 2-dietilaminoetil éster del ácido 3-[[(aminocarbonil)oxi]metil]-7-[[2-furanil(metoxiimino)acetil]amino]-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct2-ene-2-carboxílico, clorhidrato de 2-dietilaminoetil éster del ácido 3-[[(aminocarbonil)oxi]metil]-7-metoxi-8-oxo-7-[(2tienilacetil)amino]-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxílico, clorhidrato de 2-dietilaminoetil éster del ácido 7[[[2-(acetilaminometil)fenil]acetil]amino]-3-[[[1-(etoxilcarbonilmetil)-1H-tetrazol-5-il]tio]metil]-8-oxo-5-tia-1azabiciclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxílico 2, clorhidrato de 2-dietilaminoetil éster del ácido 7[(acetilaminofenilacetil)amino]-3-cloro-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxílico, clorhidrato de 2dietilaminoetil éster del ácido 3-[(acetiloxi)metil]-7-[[(2-acetilamino-4-tiazolil)(metoxiimino)acetil]amino]-8-oxo-5-tia-1azabiciclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxílico, clorhidrato de 2-dietilaminoetil éster del ácido 7-[[(2-acetilamino-4tiazolil)(metoxiimino)acetil]amino]-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxílico, clorhidrato de 2dietilaminoetil éster del ácido 7-[[[[(4-etil-2,3-dioxo-1-piperacinil)carbonil]amino](4-acetoxifenil)acetil]amino]-3-[[(1metil-1H-tetrazol-5-il)tio]metil]-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxílico, clorhidrato de 2-dietilaminoetil éster del ácido 7-[2-(2-acetilamino-4-tiazolil)-2-((Z)-metoxiimino)acetamido]-3-(metoximetil)-8-oxo-5-tia-1azabiciclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxílico, clorhidrato de 2-dietilaminoetil éster del ácido 7-[2-(2-acetilamino-4-tiazolil)2-((Z)-etoxicarbonilmetoxi)imino]acetamido]-3-(vinil)-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxílico, penicilina V, penicilina O, meticilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, ampicilina, azlocilina, mezlocilina, piperaciliona, cefalotina, cefamandol, cefuroxima, cefoxitina, ceforanida, cefacloro, cefotaxima, ceftizoxima, cefoperazona, cefpodoxima proxetilo o cefixima difundida a través de la piel humana. Los resultados sugieren que la mayor parte de los pro-medicamentos de antibióticos se difunden a través de la piel humana cientos de veces más rápidamente que los antibióticos matriz. Solamente el cefpodoxima proxetil tiene una tasa de penetración en la piel muy elevada. La razón es que la cefpodoxima tiene un grupo amino con carga positiva y una parte lipofílica. Watts, y otros (U.S. Pat. nº 6.191.143 y nº 5.929.086) han demostrado que la administración tópica de la cefpodoxima proxetil es efectiva para el tratamiento de una enfermedad bacteriana sistémica, pero no sabían la razón de ello en aquel momento. Los resultados sugieren que la carga positiva del grupo dialquilaminoetilo tiene un papel muy importante en el paso del medicamento a través de la membrana y de la barrera de la piel. La carga positiva del grupo amino de estos pro-medicamentos se unirá a la carga negativa del grupo de cabeza de fosfato de la membrana. Esta unión altera la membrana en cierta medida y puede dejar espacio para la parte lipofílica del pro-medicamento. Cuando las moléculas de las membranas se mueven, la membrana puede “agrietarse” un poco debido a la unión del promedicamento. Esto permitirá que el pro-medicamento se inserte dentro de la membrana. A un pH 7,4 solamente aproximadamente el 99% de los grupos amino están protonados. Cuando el grupo amino no está protonado, la unión entre el grupo amino del pro-medicamento y el grupo de cabeza de fosfato de la membrana se disociarán y el pro-medicamento entrará en la membrana por completo. Cuando el grupo amino del pro-medicamento pasa al otro lado de la membrana, resultando por lo tanto protonado, entonces el pro-medicamento es atraído hacia dentro del citosol, una solución o suspensión acuosa concentrada semilíquida.
Las tasas de penetración in vivo a través de la piel y a través de la barrera sangre-cerebro de ratones intactos sin pelo fueron objeto de estudio. El donante consistía en una solución al 20% de clorhidrato de 2-dietilaminoetil éster del ácido 6-(2,6-dimetoxibenzamido)penicilínico, clorhidrato de 2-dietilaminoetil éster del ácido 6-(5-metil-3-fenil-2isoxazolin-4-carboxamido)penicilínico y clorhidrato de 2-dietilaminoetil éster del ácido 6-[3-(o-clorofenil)-5-metil-4isoxazolcarboxamido]penicilínico en 1 mL de isopropanol aplicado a 10 cm2 en la espalda de los ratones sin pelo. Después de 2 horas, los ratones fueron sacrificados. Se añadió 5 ml de metanol, a 1 g de sangre homogeneizada, hígado, riñón, músculos o cerebro. Las muestras fueron centrifugadas durante 5 min y se analizaron por HPLC. La cantidad del medicamento matriz es de 50 +/-7 µg/g en sangre, 40 +/-5 µg/g en el hígado, 35 +/-5 µg/g en el riñón, 40 +/-6 µg/g en músculos, 20 +/-5 µg/g en cerebro para meticilina, 55 +/-7 µg/g en sangre, o 38 +/-5 µg/g en el hígado, 36 +/-5 µg/g en el riñón, 32 +/-4 µg/g en músculos, 18 +/-5 µg/g en cerebro para oxacilina y 45 +/-7 µg/g en sangre, o 34 +/-5 µg/g en el hígado, 32 +/-5 µg/g en el riñón, 30 +/-4 µg/g en músculos, 16 +/-5 µg/g en cerebro para cloxacilina. Los resultados muestran que estos pro-medicamentos tienen una tasa de penetración muy elevada de la barrera sangre-cerebro.
En estudios de hidrólisis de vitroplasma, se disolvieron 10 mg de pro-medicamento en 0,1 ml de tampón fosfato 0.2M a pH 7,4 y se añadió a la mezcla 1 ml de plasma humano, precalentado a 37ºC. La mezcla fue mantenida en baño de agua a 37ºC, y a cada intervalo de 2 min se retiraron muestras de 0,2 ml y se añadieron a 0,4 ml de metanol para precipitar la proteína del plasma. Las muestras fueron centrifugadas durante 5 min y analizadas por HPLC. La vida media de los pro-medicamentos son de 8+/-1 min., 8+/-1 min., 10+/-1 min., 12+/-1 min., 8+/-1 min., 12+/-1 min., 10+/-1 min., 9+/-1 min., 13+/-1 min., 15+/-1 min., 9+/-1 min., 10+/-1 min., 8+/-1 min., 7+/-1 min., 9+/-1 min., 8+/1 min., 10+/-1 min., 11+/-1 min., 12+/-1 min., 8+/-1 min. y 9+/-1 min. para clorhidrato de 2-dietilaminoetil éster del ácido 6-fenoxiacetacetamidopenicilánico, clorhidrato de 2-dietilaminoetil éster del ácido
allilmercaptometilpenicilíndico, clorhidrato de 2-dietilaminoetil éster del ácido 6-(2,6-dimetoxibenzamido)penicilínico, clorhidrato de 2-dietilaminoetil éster del ácido 6-(5-metil-3-fenil-2-isoxazolin-4-carboxamido)penicilínico, clorhidrato de 2-dietilaminoetil éster del ácido 6-[3-(o-clorofenil)-5-metil-4-isoxazolcarboxamido]penicilínico, clorhidrato de 2dietilaminoetil éster del ácido 6-[3-(2,6-diclorofenil)-5-metil-4-isoxazolcarboxamido]penicilínico, clorhidrato de 2dietilaminoetil éster del ácido 6-[D(-)-α-acetamidofenilacetamidopenicilínico, clorhidrato de 2-dietilaminoetil éster del ácido D-α-[(imidazolidin-2-on-1-il)carbonilamino]bencilpenicilina, clorhidrato de 2-dietilaminoetil éster del ácido 6R-[2[3-(metilsulfonil)-2-oxo-1-imidazolidincarboxamido]-2-fenilacetamido]penicilínico, clorhidrato de 2-dietilaminoetil éster del ácido 6-D(-)-α-(4-etil-2,3-dioxo-1-piperacinilcarbonilamino)-α-fenilacetamidopenicilínico, clorhidrato de 2dietilaminoetil éster del ácido 7-(2-tienilacetamido)cefalosporánico, clorhidrato de 2-dietilaminoetil éster del ácido 7[(hidroxifenilacetil)amino]-3-[[(1-metil-1H-tetrazol-5-il)tio]metil]-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxílico, clorhidrato de 2-dietilaminoetil éster del ácido 3-[[(aminocarbonil)oxi]metil]-7-[[2-furanil(metoxiimino)acetil]amino]-8oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxílico, clorhidrato de 2-dietilaminoetil éster del ácido 3[[(aminocarbonil)oxi]metil]-7-metoxi-8-oxo-7-[(2-tienilacetil)amino]-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxílico, clorhidrato de 2-dietilaminoetil éster del ácido 7-[[[2-(acetilaminometil)fenil]acetil]amino]-3-[[[1-(etoxilcarbonilmetil)1H-tetrazol-5-il]tio]metil]-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxílico, clorhidrato de 2-dietilaminoetil éster del ácido 7-[(acetilaminofenilacetil)amino]-3-cloro-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxílico, clorhidrato de 2-dietilaminoetil éster del ácido 3-[(acetiloxi)metil]-7-[[(2-acetilamino-4-tiazolil)(metoxiimino)acetil]amino]-8-oxo-5tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxílico, clorhidrato de 2-dietilaminoetil éster del ácido 7-[[(2-acetilamino-4tiazolil)(metoxiimino)acetil]amino]-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxílico, clorhidrato de 2dietilaminoetil éster del ácido 7-[[[[(4-etil-2,3-dioxo-1-piperacinil)carbonil]amino](4-acetoxifenil)acetil]amino]-3-[[(1metil-1H-tetrazol-5-il)tio]metil]-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxílico, clorhidrato de 2-dietilaminoetil éster del ácido 7-[2-(2-acetilamino-4-tiazolil)-2-((Z)-metoxiimino)acetamido]-3-(metoximetil)-8-oxo-5-tia-1azabiciclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxílico, clorhidrato de 2-dietilaminoetil éster del ácido 7-[2-(2-acetilamino-4-tiazolil)2-((Z)-etoxicarbonilmetoxi)imino]acetamido]-3-(vinil)-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxílico.
Para estudiar la eficacia del tratamiento tópico de antibiótico en vacas lactantes con mastitis clínica, se reclutaron 90 vacas lecheras lactantes. Se consideró que se había conseguido cuidado bacteriológico si las muestras tomadas de la cuarta parte afectada en el día 17 y el día 22 se encontraban libres de especies bacterianas aisladas en la muestra de pre-tratamiento. Se definió la curación clínica como desaparición de signos clínicos de enfermedad observados en el día 1 antes del tratamiento, en otras palabras, para el retorno a la ingesta alimenticia normal, temperatura rectal <39,0ºC, buen estado general, ausencia de edema de la ubre, aspecto normal de la leche y rendimiento normal de leche. Se pulverizó sobre la piel dos veces al día 500 mg de clorhidrato de 2-dietilaminoetil éster del ácido 6-fenoxiacetacetamidopenicilánico (penicilina V-DAEE), clorhidrato de 2-dietilaminoetil éster del ácido 6-(2,6-dimetoxibenzamido)penicilínico (meticilina-DAEE) o clorhidrato de 2-dietilaminoetil éster del ácido 7-[[(2acetilamino-4-tiazolil)(metoxiimino)acetil]amino]-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxílico (ceftizoxima-DAEE) en 10 ml de tampón fosfato a pH 7,4 (0,2 M). Los resultados se muestran en las tablas 1 y 2.
Tabla 1. Tasas de curación clínica de la mastitis de vaca por tratamiento tópico con los nuevos pro-medicamentos de antibióticos.
- Pro-medicamentos
- Número de vacas Tasa de curación (%)
- Día 3
- Día 8 Día 17 Día 22
- Penicilina V-DAEE
- 30 50 90 93 97
- Meticilina-DA EE
- 30 43 90 97 100
- Ceftizoxima-DA EE
- 30 53 93 99 100
Tabla 2. Tasas de curación bacteriológica (día 22) del tratamiento tópico de mastitis de vaca con los nuevos promedicamentos de antibióticos.
- Patógenos
- Pro-medicamentos
- Penicilina V-DAEE
- Meticilina-Da EE Ceftizoxime-D AEE
- Staphylococcus aureus
- Nº de vacas 6 5 6
- Nº de curaciones (%)
- 4 (67%) 4 (80%) 5 (83%)
- Streptococcus uris
- Nº de vacas 10 10 11
- Nº de curaciones (%)
- 8 (80%) 7 (70%) 9 (82%)
- E. coli
- Nº de vacas 8 10 8
- Nº de curaciones (%)
- 7 (87,5%) 8 (80%) 7 (87,5%)
- Coagulase-negative staphylococci
- Nº de vacas 9 7 8
- Nº de curaciones (%)
- 7 (78%) 6 (85,7%) 7 (87,5%)
- Enterobacteriaceae
- Nº de vacas 7 8 6
- Nº de curaciones (%)
- 6 (85,7%) 6 (75%) 5 (83,3%)
Los pro-medicamentos han demostrado tasas de curación bacteriológica y clínica muy elevadas.
Después de 1 hora de aplicación tópica, se tomaron y analizaron las muestras de leche. La cantidad de los medicamentos matriz era de 80 +/-7 µg/g en leche para la penicilina V, 75 +/-6 µg/g para la meticilina y 70 +/-7 µg/g para la ceftizoxima. Los resultados han demostrado que estos pro-medicamentos tienen una tasa de penetración muy elevada de la barrera sangre-leche. Sus tasas de penetración muy elevadas de la barrera sangre-leche o sangre-cerebro las hacen muy valiosas para el tratamiento de infecciones en el cerebro, senos, glándula de próstata y otras.
5 La pared de la célula de bacterias gram-negativas contiene una membrana externa (lipofílica) y periplasma (hidrofílico) que impiden el paso de muchos antibióticos. Estos nuevos pro-medicamentos de antibióticos beta-lactama tienen una parte lipofílica y una parte hidrofílica que permiten su paso en elevada proporción tanto de la membrana externa como del periplasma, de manera que pueden alcanzar fácilmente las proteínas de unión a penicilina. En la parte externa de la pared celular de bacterias gram-positivas se encuentra un conjunto de
10 carbohidratos y proteínas característicos que son hidrofílicos. La parte hidrofílica de los pro-medicamentos que facilita el paso de estos pro-medicamentos a través de la barrera de los carbohidratos y proteínas para que alcancen las proteínas de unión a la penicilina. Estos pro-medicamentos deben tener un espectro antibiótico muy amplio, tanto para bacterias gram-negativas como baterías gram-positivas, y tienen muchos menos problemas de resistencia a los antibióticos.
15 Los compuestos con la fórmula general (1) “Estructura 1” que se han indicado anteriormente pueden ser preparados a partir de antibióticos beta-lactama (ácidos libres), por reacción con compuestos de fórmula general (2) “Estructura 2” utilizando reactivos de acoplamiento, tales como N,N'-diciclohexilcarbodiimida, N,N'-diisopropilcarbodiimida, tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)
20 N,N,N',N'-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris(dimetilamino)fosfonio y otros.
Estructura 2
25 en la que, R1 representa H, uno de cualesquiera residuos de alquilo, alquiloxi, alquenilo o alquinilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, o residuos arilo; R2 representa H, uno de cualesquiera residuos alquilo, alquiloxi, alquenilo o alquinilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, o residuos arilo, R representa una cadena recta o ramificada, -(CH2)n-; residuos arilo o heteroarilo, n = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, ....; X representa O, S o NH.
30 Cuando X representa O, los compuestos de fórmula general (1) “Estructura 1” antes indicados pueden ser preparados a partir de sales metálicas, sales base orgánicas o sales base inmovilizadas de antibióticos betalactama, por reacción con compuestos de fórmula general (3) “Estructura 3”.
35 Estructura 3
en la que, R1 representa H, uno de cualesquiera residuos de alquilo, alquiloxi, alquenilo o alquinilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, o residuos arilo; R2 representa H, uno de cualesquiera residuos alquilo, alquiloxi, alquenilo o alquinilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, o residuos arilo; R3 representa H, uno de cualesquiera residuos
40 alquilo, alquiloxi, alquenilo o alquinilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, o residuos arilo; Z representa F, Cl, Br, I o p-toluensulfonilo; A -representa Cl -, Br -, F, I -, AcO -, citrato, o cualesquiera iones negativos; y n=0,1,2,3,4,5...; R representa una cadena ramificada o recta, -(CH2)n-, residuos arilo o residuos heteroarilo; n = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, ....; X representa O, S o NH.
45 Efectos ventajosos
Estos pro-medicamentos de antibióticos beta-lactama tienen una parte lipofílica y una parte hidrofílica (los grupos amina que existen en forma protonada a pH fisiológico). Los grupos amino cargados positivamente de estos pro-medicamentos tienen dos ventajas principales. En primer lugar, hacen solubles los pro-medicamentos en agua; 50 cuando estos nuevos pro-medicamentos son administrados transdérmicamente en una forma de dosis tal como una solución, pulverización, loción, ungüento, emulsión o gel, se mezcla con la humedad de la piel, ojos, área genital,
boca, nariz u otra parte del cuerpo de manera inmediata. En segundo lugar, la carga positiva del grupo amino de estos pro-medicamentos se une en la carga negativa del grupo de cabeza de fosfato de la membrana. De este modo, la concentración local por fuera de la membrana será muy elevada, y facilitará el paso de estos pro-medicamentos desde una región de alta concentración a una región de baja concentración. Esta unión alterará también la membrana en cierta medida, y puede dejar sitio para la parte lipofílica (por modificación de los grupos polares con grupos alquilo lipofílicos) del pro-medicamento. Cuando las moléculas de la membrana se desplazan, la membrana puede “agrietarse” en cierta medida, debido a la unión del pro-medicamento. Esto permitirá la inserción del pro-medicamento en la membrana. A un pH 7,4 solamente el 99% aproximadamente de grupo amino está protonado. Cuando el grupo amino no está protonado, la unión entre el grupo amino del pro-medicamento y el grupo fosfato de la membrana se disocian, y el pro-medicamento entra en la membrana por completo. Cuando el grupo amino del pro-medicamento pasa al otro lado de la membrana y resulta por lo tanto protonado, entonces el pro-medicamento es atraído hacia dentro del citosol, solución o suspensión acuosa semilíquida concentrada. Las elevadas tasas de penetración de la piel, membrana, barreras sangre-cerebro y leche-sangre las pueden hacer muy valiosas para el tratamiento de infecciones del cerebro, seno, glándula prostática y otras. Estos antibióticos tienen un aspecto muy amplio de antibiótico, tanto para bacterias gram-negativas como bacterias gram-positivas, y tienen muchos menos problemas de resistencia a los antibióticos.
Descripción de los dibujos
Figura 1: cantidades acumulativas de clorhidrato de 2-dietilaminoetil éster del ácido 6-fenoxiacetacetamidopenicilánico, clorhidrato de 2-dietilaminoetil éster del ácido allilmercaptometilpenicilíndico, clorhidrato de 2-dietilaminoetil éster del ácido 6-(2,6-dimetoxibenzamido)penicilínico, clorhidrato de 2-dietilaminoetil éster del ácido 6-(5-metil-3-fenil-2-isoxazolin-4-carboxamido)penicilínico, clorhidrato de 2-dietilaminoetil éster del ácido 6-[3-(o-clorofenil)-5-metil-4-isoxazolcarboxamido]penicilínico, clorhidrato de 2-dietilaminoetil éster del ácido 6-[3-(2,6-diclorofenil)-5-metil-4-isoxazolcarboxamido]penicilínico, penicilina V, penicilina O, meticilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, cruzan tejidos de la piel humana aislados en células Franz (n=5). En cada caso, el vehículo era tampón fosfato a pH 7,4 (0,2 M).
Figura 2: cantidades acumulativas de clorhidrato de 2-dietilaminoetil éster del ácido 6-[D(-)-αacetamidofenilacetamidopenicilínico, clorhidrato de 2-dietilaminoetil éster del ácido D-α-[(imidazolidin-2-on-1il)carbonilamino]bencilpenicilina, clorhidrato de 2-dietilaminoetil éster del ácido 6R-[2-[3-(metilsulfonil)-2-oxo-1imidazolidincarboxamido]-2-fenilacetamido]penicilínico, clorhidrato de 2-dietilaminoetil éster del ácido 6-D(-)-α-(4-etil2,3-dioxo-1-piperacinilcarbonilamino)-α-fenilacetamidopenicilínico, clorhidrato de 2-dietilaminoetil éster del ácido 7-(2-tienilacetamido)cefalosporánico, ampicilina, azlocilina, mezlocilina, piperaciliona, cefalotina, cruzan los tejidos de la piel humana aislados en células Franz (n=5). En cada caso, el vehículo era tampón fosfato a pH 7,4 (0,2 M).
Figura 3: cantidades acumulativas de clorhidrato de 2-dietilaminoetil éster del ácido 7-[(hidroxifenilacetil)amino]-3[[(1-metil-1H-tetrazol-5-il)tio]metil]-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxílico, clorhidrato de 2-dietilaminoetil éster del ácido 3-[[(aminocarbonil)oxi]metil]-7-[[2-furanil(metoxiimino)acetil]amino]-8-oxo-5-tia-1azabiciclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxílico, clorhidrato de 2-dietilaminoetil éster del ácido 3-[[(aminocarbonil)oxi]metil]-7metoxi-8-oxo-7-[(2-tienilacetil)amino]-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxílico, clorhidrato de 2-dietilaminoetil éster del ácido 7-[[[2-(acetilaminometil)fenil]acetil]amino]-3-[[[1-(etoxilcarbonilmetil)-1H-tetrazol-5-il]tio]metil]-8-oxo-5tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxílico, clorhidrato de 2-dietilaminoetil éster del ácido 7-[(acetilaminofenilacetil)amino]-3-cloro-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxílico, cefamandol, cefuroxima, cefoxitina, ceforanida, cefacloro, cruzan los tejidos de la piel humana aislados en células Franz (n=5). En cada caso, el vehículo era tampón fosfato a pH 7,4 (0,2 M).
Figura 4: cantidades acumulativas de clorhidrato de 2-dietilaminoetil éster del ácido 3-[(acetiloxi)metil]-7-[[(2acetilamino-4-tiazolil)(metoxiimino)acetil]amino]-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxílico, clorhidrato de 2-dietilaminoetil éster del ácido 7-[[(2-acetilamino-4-tiazolil)(metoxiimino)acetil]amino]-8-oxo-5-tia-1azabiciclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxílico, clorhidrato de 2-dietilaminoetil éster del ácido 7-[[[[(4-etil-2,3-dioxo-1piperacinil)carbonil] amino] (4-acetoxifenil)acetil] amino]-3-[[(1-metil-1H-tetrazol-5-il)tio]metil]-8-oxo-5-tia-1azabiciclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxílico, clorhidrato de 2-dietilaminoetil éster del ácido 7-[2-(2-acetilamino-4-tiazolil)2-((Z)-metoxiimino)acetamido]-3-(metoximetil)-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxílico, clorhidrato de 2-dietilaminoetil éster del ácido 7-[2-(2-acetilamino-4-tiazolil)-2-((Z)-etoxicarbonilmetoxi)imino]acetamido]-3-(vinil)-8oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxílico, cefotaxima, ceftizoxima, cefoperazona, cefpodoxima proxetilo o cefixima, cruzan los tejidos de la piel humana aislados en células Franz (n=5). En cada caso, el vehículo era tampón fosfato a pH 7,4 (0,2 M).
Figura 5. En la que, X representa O, S o NH; Y representa H, OH, NHCHO, CH2, CH2NHC(=NR7)NHR7, OCOCH3, OCH3, OC2H5, CH3SO3, NO2, CN, CF3, OCF3, F, Br, I o Cl; R1 representa H, uno de cualesquiera residuos de alquilo, alquiloxi, alquenilo o alquinilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, residuos arilo o residuos de heteroarilo; R2 representa H, uno de cualesquiera residuos de alquilo, alquiloxi, alquenilo o alquinilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, residuos arilo o residuos de heteroarilo; R3 representa H, uno de cualesquiera residuos de alquilo, alquiloxi, alquenilo o alquinilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, residuos arilo o residuos de heteroarilo; R representa una cadena ramificada o recta, -(CH2)n-, residuos de arilo o residuos de heteroarilo; n = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, ...; Rs representa las cadenas secundarias de antibióticos beta-lactama; A -representa Cl -, Br -, F-, I-, AcO -, citrato o cualesquiera iones negativos. Todos los grupos R, -(CH2)n-o -(CH2)n-son de cadena recta o ramificada, y pueden incluir átomos de C, H, O, S o N, y pueden tener enlaces simples, dobles y triples. Cualesquiera grupos CH2 pueden estar sustituidos por O, S o NH.
Preparación de clorhidrato de 2-dietilaminoetil éster del ácido 6-fenoxiacetacetamidopenicilánico
39 g (0,1 mol) de Penicilina V potásica fue disuelta en 100 ml de acetonitrilo. Se añadió 39 g (0,15 mol) de 2-bromoN,N-dietiletilamina.HBr en acetato de etilo a la mezcla de reacción. La mezcla fue agitada durante 3 h a temperatura ambiente. A continuación, se añadieron 8 g de bicarbonato sódico a la mezcla de reacción. La mezcla es agitada durante otras 2 h a temperatura ambiente. Los disolventes son evaporados. Se añaden 250 ml de acetato de etilo a la mezcla de reacción, y la mezcla es lavada con agua (3 x 100 ml). La mezcla orgánica es secada sobre sulfato sódico anhidro. Se eliminó el sulfato sódico por filtrado. Se añadieron 3,5 g de HCl en 50 ml de éter en la mezcla de reacción con agitación. El producto sólido fue recogido por filtrado. Después de secado, proporcionó 38 g del producto higroscópico deseado (78,2%). Solubilidad en agua: 50 mg/ml; Análisis elemental: C22H32ClN3O5S; Peso molecular: 486,0. Calculado % C: 54,37; H: 6,64; N: 8,65; Cl: 7,29; O: 16,46; S: 6,60; Hallado % C: 54,32; H: 6,68; N: 8,61; Cl: 7,32; O: 16,51; S: 6,56. 1H-NMR (400 MHz, D2O): δ: 1,28 (s, 6H), 1,35 (t, 6H), 3,21 (m, 4H), 3,43 (m, 2H), 4,51 (m, 2H), 4,68 (s, 1 H), 4,79 (s, 2 H), 4,86 (m, 1 H), 5,19 (m, IH), 6,68 (m, 2H), 6,80 (m, IH), 7,11 (m, 2H), 7,21 (b, IH).
Los otros compuestos de la fórmula general (1) “Estructura 1” se pueden sintetizar por el mismo procedimiento.
Preparación de clorhidrato de 2-dietilaminoetil éster del ácido 6-(2,6-dimetoxibenzamido)penicilínico
38 g (0,1 mol) de clorhidrato de 2-dietilaminoetil éster del ácido 6-(2,6-dimetoxibenzamido)penicilínico fueron disueltos en 300 ml de cloroformo. 20,6 g de N, N'-Diciclohexilcarbodiimida fueron añadidos a la mezcla de reacción. Se añadieron a la mezcla de reacción 11,7 g de N,N-dimetilaminoetanol y 2 g de 4-dimetilaminopiridina. La mezcla fue agitada durante 10 h a temperatura ambiente. El sólido fue eliminado por filtrado. La solución de cloroformo fue lavada con 5% de NaHCO3 (2 x 100 ml) y agua (3 x 100 ml). La solución orgánica fue secada sobre sulfato sódico anhidro. El sulfato sódico fue eliminado por filtrado. Se añadieron al sulfato sódico anhidro 3,5 g de HCl en 50 ml de éter, con agitación. El producto sólido fue recogido por filtrado. Después de secado, facilitó 40 g del producto higroscópico deseado (77,5%). Solubilidad en agua: 50 mg/ml; Análisis elemental: C23H34ClN3O6S; Peso molecular: 516,05. Calculado % C: 53,53; H: 6,64; N: 8,14; Cl: 6,87; O: 18,60; S: 6,21; Hallado % C: 53,49; H: 6,68; N: 8,11; Cl: 6,90; O: 18,64; S:6,18. 1H-NMR (400 MHz, D2O): δ: 1,28 (s, 6H), 1,35 (t, 6H), 3,21 (m, 4H), 3,75 (s, 6H), 3,43 (m, 2H), 4,51 (m, 2H), 4,68 (s, 1 H), 4,84 (m, 1 H), 5,17 (m, IH), 6,50 (m, 2H), 7,21 (m, IH), 7,28 (b, IH).
Los otros compuestos de la fórmula general (1) “Estructura 1” se pueden sintetizar por el mismo procedimiento.
Aplicabilidad Industrial
Los compuestos de la fórmula general (1) “Estructura 1” pueden penetrar en la piel, barrera sangre-cerebro y barrera sangre-leche fácilmente. Son muy valiosos para el tratamiento de infecciones de la piel, cerebro, senos, glándula prostática y otros, debido a sus elevadas tasas de penetración de la piel, barreras sangre-cerebro y sangre-leche. Estos pro-medicamentos tienen espectros antibióticos muy amplios, tanto a bacterias gram-negativas como a bacterias gram-positivas, y tienen problemas de resistencia a los antibióticos mucho menores.
Claims (11)
- REIVINDICACIONES1. Compuesto que tiene una fórmula general de Estructura 5en la que X es seleccionado del grupo que consiste en O, CH2, S y NH; Y es seleccionado del grupo que consiste en H, OH, OR5, NHCHO, CH2CH2 NHC(=NR7)NHR7, OCOCH3, OCH3, OC2H5, CH3SO3, NO2, CN, CF3, OCF3, F, Br, I, y 10 Cl;es seleccionado del grupo que consiste enen la que, Z es seleccionado del grupo que consiste en S, O, SO, SO2, NH, CHCH3, CHCH2CH3, y CH2; -X1 es seleccionado del grupo que consiste en: -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, OC3H7, -CONH2,-CH2OCONH2, -OCOCH3, 20 -CH2 OCOCH3, -CH2OCH3, -CH3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, -C5H11, -C6H13, -CI, -F, -Br, -I, -HC=CHCH3, -HC=CH2, -CH2OCH3, -S(CH2)n-NHR7,en las queR5 es seleccionado del grupo que consiste en H, CONH2, CH2CH2OR6, CH2CH2N(CH3)2, CH2CH2N(CH2CH3)2, F, Br, I, residuos alquilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, residuos alquiloxilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, residuos alquenilo que tienen hasta 12 átomos de carbono y residuos alquinilo que tienen hasta 12 átomos de carbono, residuos arilo, residuos heteroarilo, CORN+R1R2HA -y -RN+R1R2HA -; R6 es seleccionado del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, Na+, K+, uno de cualesquiera residuos alquilo, alquiloxilo, alquenilo o alquinilo que tienen hasta 12 átomos de carbono, residuos arilo o heteroarilo, CO- RN+R1R2HA -o RN+R1R2HA -; R7 es seleccionado del grupo que consiste en H, CH3, C3H5, CF3, COCH3, C3H7, C4H9, C5H11, CONH2, COR6, COR5, CO -RN+R1R2HA -y -RN+R1R2HA -; R8 es seleccionado del grupo que consiste en H, CH3, C2H5, CF3, CH2CH2F, CH2CH2CI, CH2CH2Br, CH2CH2I, CH2CHF2, CH2CF3 CH2F, CH2CI, CH2Br, CH2I, CH2NR6R7, CH(NHR7)CH2CONH2, C3H7, C4H9, C5H11, CONH2, CH2CONH2, CH2OCONH2, C(CH3)2COOR6, CH(CH3)COOR6, CH2COOR6, COR6, COR5, CO-RN+R1R2HA -y -RN+R1R2HA -; X2 es seleccionado del grupo que consiste en H, CH3, CH2(CH2)nOR8, Cl, F, Br, I, NO2, CN, CF3, OCF3, NH2, CH3, C2H5, CONH2, CH2OCONH2, CH2COOR5, CH2(CH2)nN(CH3)2, CH2(CH2)nSO3R5, C1-8 alquilo, C1-8 alquiltiol, C1-8 alquilamina y C1-8 alquiloxi; X4 es seleccionado del grupo que consiste en N, CH y CY1; X5 es seleccionado del grupo que consiste en CH2, CHY1, S, O y NH; Y1, Y2, Y3 e Y4 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, OH, O-RN+R1R2HA -, OCO-RN+R1R2HA -, OCOCH3, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CH2COOR8, OCH3, OC2H5, CH3SO3, NO2, CN, CF3, OCF3, CH2(CH2)nNR5R6, CH2(CH2)nOR6, CH(CONH2)NHR6, CH2CONH2, F, Br, I y Cl; AA es un aminoácido; RS-es seleccionado del grupo que consiste en:R61OOCCH(NHR71)(CH2)nCONH-, R61OOCCH(NHR71)(CH2)nSCONH-, CF3SCH2CONH-, CF3CH2CONH-, CHF2SCH2CONH-, CH2FSCH2CONH-, NH2COCHFSCH2CONH-, R71NHCH(COORN+R1R2HA -), CH2SCH2CONH-, CNCH2SCH2CONH-, CH3(CH2)nCONH-, R71n=C(NR71)CH2CH2S-, R71N=C(NHR71)NH-CO-, CH3C(Cl)=CHCH2SCH2CONH-, (CH3)2C(OR61)-, CNCH2CONH-, CNCH2CH2S-, R71N=C(NR71)CH2CH2S-, CH2=CHCH2SCH2CONH-, CH3CH(OH)-, CH3CH(OR81)-, CH3CH(Y11)-, (CH3)2CH-, CH3CH2-y CH3(CH2)nCH=CH(CH2)mCONH-, o Rs y Y juntamente son R61OCH2C(R51)=, en las que n y m son independientemente entre sí = 0,1, 2, 3, 4, 5 o 6; X31 es seleccionado del grupo que consiste en H, N3, SO3-RN+R1R2HA -, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OC2H5, CH3, C2H5, COO-RN+R1R2HA -, O-RN+R1R2HA -y -RN+R1R2 HA -; X41 es seleccionado del grupo que consiste en N, CH y CY11; X51 es seleccionado del grupo que consiste en CH2, S, O y NH; R51 es seleccionado del grupo que consiste en H, -CONH2, CH2CH2N(CH3)2, CH2CH2N(CH2CH3)2, CH2CH2OR61, Cl, F, Br, I, residuos alquilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, residuos alquiloxilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, residuos alquenilo que tienen hasta 12 átomos de carbono, residuos alquinilo que tienen hasta 12 átomos de carbono, residuos arilo o residuos heteroarilo, CORN+R1R2HA -, y -RN+R1R2 HA -; R61 es seleccionado del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, 2-oxo-1-imidazolidinilo, residuos alquilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, residuos alquiloxilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, residuos alquenilo que tienen hasta 12 átomos de carbono, residuos alquinilo que tienen hasta 12 átomos de carbono, residuos arilo (fenilo, 5indanilo, 2,3-dihidro-1H-inden-5-ilo), residuos heteroarilo (4-hidroxi-1,5-naftiridin-3-ilo); R71 es seleccionado del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CH3NHCOCH2CH(NHR81)CO, R51N=C(NHR61)NH-CO, COCH3, COR61, PO(OR51)OR61, residuos alquilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, residuos alquiloxilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, residuos alquenilo que tienen hasta 12 átomos de carbono, residuos alquinilo que tienen hasta 12 átomos de carbono, residuos arilo, residuos heteroarilo, CORN+R1R2HA -, y -RN+R1R2HA -;R81 es seleccionado del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CH3, C2H5, CF3, CH2CH2F, CH2CH2CI, CH2CH2Br, CH2CH2I, CH2CHF2, CH2CF3, CH2F, CH2CI, CH2Br, CH2I, C3H7, C4H9, C5H11, COR61, CONH2, CH2OCONH2, PO(OR51)OR61, C(CH3)2COOR6), CH(CH3)COOR61, CH2COOR61, CORN+R1R2HA -y -RN+R1R2HA -; Y11, Y21, Y31 e Y41 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, OH, O- RN+R1R2HA -, OCO-RN+R1R2HA -, OCOCH3, CH3, C2H5, C3H7, C4 H9, SO3R61, CH2COOR81, OCH3, OC2H5, CH3SO3, NO2, CN, CF3, OCF3, CH=CHCONHCH2COORN+R1R2HA -, CH2(CH2)nNR51R61, CH2(CH2)nOR61, CH(CONH2)NHR61, COOR51, F, Br, I y Cl; R1 es seleccionado del grupo que consiste en H, residuos alquilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, residuos alquiloxilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, residuos alquenilo que tienen hasta 12 átomos de carbono, residuos alquinilo que tienen hasta 12 átomos de carbono, residuos arilo, y residuos heteroarilo; R2 es seleccionado del grupo que consiste en H, residuos alquilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, residuos alquiloxi que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, residuos alquenilo que tienen hasta 12 átomos de carbono, residuos alquinilo que tienen hasta 12 átomos de carbono, residuos arilo, y residuos heteroarilo; R es seleccionado del grupo que consiste en una cadena recta o ramificada, -(CH2)n1-, residuos arilo, y residuos heteroarilo; n1 = 0,1, 2, 3,4, 5,6, 7o 8;Aes un ión negativo.
- 2. Procedimiento para la preparación de un compuesto, según la reivindicación 1, en el que el compuesto es preparado por reacción de un antibiótico beta-lactama (ácido libre) con un compuesto que tiene una fórmula general de Estructura 2 utilizando un reactivo de acoplamiento seleccionado entre el grupo de N,N'-diciclohexilcarbodiimida, N,N'-diisopropilcarbodiimida, tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris(dimetilamino)fosfonioEstructura 2 en la queR1 es seleccionado del grupo que consiste en H, residuos alquilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, residuos alquiloxi que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, residuos alquenilo que tienen hasta 12 átomos de carbono, residuos alquinilo que tienen hasta 12 átomos de carbono, y residuos arilo; R2 es seleccionado del grupo que consiste en H, uno de cualesquiera residuos alquilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, residuos alquiloxi que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, residuos alquenilo que tienen hasta 12 átomos de carbono, residuos alquinilo que tienen hasta 12 átomos de carbono, y residuos arilo; R es seleccionado del grupo que consiste en una cadena recta o ramificada, -(CH2)n1-, residuos arilo, y residuos heteroarilo; n1 = 0,1, 2, 3,4, 5,6, 7o 8; X es seleccionado del grupo que consiste en O, S y NH.
- 3. Procedimiento para la preparación de un compuesto, según la reivindicación 1, en el que el compuesto es preparado por reacción de una sal metálica, una sal base orgánica o una sal base inmovilizada de antibiótico betalactama con un compuesto que tiene una fórmula general de Estructura 3Estructura 3 en la que R1 es seleccionado del grupo que consiste en H, residuos alquilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, residuos alquiloxi que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, residuos alquenilo que tienen hasta 12 átomos de carbono, residuos alquinilo que tienen hasta 12 átomos de carbono, residuos arilo, y residuos heteroarilo; R2 es seleccionado del grupo que consiste en H, residuos alquilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, residuos alquiloxi que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, residuos alquenilo que tienen hasta 12 átomos de carbono, residuos alquinilo que tienen hasta 12 átomos de carbono, residuos arilo, y residuos heteroarilo; R3 es H;Z es seleccionado del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, metilsulfonilo y p-toluensulfonilo; Aes un ión negativo; R es seleccionado del grupo que consiste en una cadena recta o ramificada, -(CH2)n1-, residuos arilo y residuos heteroarilo; n1 = 0,1, 2, 3,4, 5,6, 7u 8.
-
- 4.
- Compuesto que tiene una fórmula general de Estructura 5, según la reivindicación 1, que comprende yodhidrato de penetamato, o una composición que comprende, como mínimo, un compuesto según la estructura 5, comprendiendo yodhidrato de penetamato como ingrediente activo para el tratamiento de cualesquiera estados tratables con antibióticos de beta-lactama en humanos o animales, en el que el compuesto de la composición es administrado por vía transdérmica.
-
- 5.
- Compuesto o composición para utilizar según la reivindicación 4, en el que el estado tratable con antibióticos betalactama es seleccionado entre el grupo que consiste en infecciones de las vías respiratorias superiores e inferiores, alteración respiratoria aguda, neumonía, meningitis, choque séptico, septicemia, otitis media y sinusitis, meningitis meningicócica y absceso cerebral, septicemia meningocócica y neumocócica, endocarditis por estreptococos, enfermedad inflamatoria pélvica, gonorrea, sífilis, enfermedad de Lyme, gangrena gaseosa, tétanos, piel y tejidos blandos relacionados, tracto gastrointestinal, tracto urinario, huesos y articulaciones, así como septicemias y endocarditis e infecciones intra-abdominales y del tracto biliar.
-
- 6.
- Compuesto o composición para utilizar según la reivindicación 4, en el que el compuesto o composición está en forma de una solución, pulverización, loción, ungüento, emulsión o gel y terapéuticamente y en el que se alcanzan niveles en plasma efectivos.
-
- 7.
- Compuesto o composición para utilizar según la reivindicación 4, en el que el compuesto o composición es administrado transdérmicamente a la piel, cerebro, senos, glándula de la próstata, tracto respiratorio superior e inferior, tracto urinario, huesos y articulaciones, área genital, en o cerca de una zona inflamada.
-
- 8.
- Sistema de aplicación terapéutica transdérmica de un compuesto que tiene una fórmula general de Estructura 5 según la reivindicación 1, que comprende yodhidrato de penetamato o una composición que comprende, como mínimo, un compuesto según la estructura 5, incluyendo yodhidrato de penetamato como ingrediente activo para el tratamiento de estados tratables con antibióticos beta-lactama en humanos o animales.
-
- 9.
- Sistema de aplicación terapéutica transdérmica, según la reivindicación 8, caracterizado porque los sistemas pueden ser un vendaje o un parche comprendiendo una capa de matriz que contiene la sustancia activa y una capa de soporte impermeable.
-
- 10.
- Sistema de aplicación terapéutica transdérmica, según la reivindicación 8 ó 9, caracterizado por tener un recipiente de sustancia activa que tiene fondo permeable dirigido hacia la piel.
-
- 11.
- Sistema de aplicación terapéutica transdérmica, según una de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizado por un medio de control que controla la tasa de liberación, posibilitando que cualquier antibiótico beta-lactama alcance constantemente niveles en sangre terapéuticamente óptimos para incrementar la efectividad y reducir los efectos secundarios de cualesquiera antibióticos beta-lactama.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/IB2006/054724 WO2008072032A1 (en) | 2006-12-10 | 2006-12-10 | Transdermal delivery systems of beta-lactam antibiotics |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2547258T3 true ES2547258T3 (es) | 2015-10-02 |
Family
ID=39511305
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES06832186.8T Active ES2547258T3 (es) | 2006-12-10 | 2006-12-10 | Sistemas de administración transdérmica de antibióticos beta-lactama |
| ES13161970.2T Active ES2633020T3 (es) | 2006-12-10 | 2006-12-10 | Sistemas de administración transdérmica de antibióticos betalactámicos |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES13161970.2T Active ES2633020T3 (es) | 2006-12-10 | 2006-12-10 | Sistemas de administración transdérmica de antibióticos betalactámicos |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20100040548A1 (es) |
| EP (3) | EP2121593B1 (es) |
| JP (1) | JP5324463B2 (es) |
| CN (1) | CN101547898B (es) |
| CA (1) | CA2671938C (es) |
| ES (2) | ES2547258T3 (es) |
| PL (2) | PL2121593T3 (es) |
| WO (1) | WO2008072032A1 (es) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20090221703A1 (en) | 2006-07-09 | 2009-09-03 | Chongxi Yu | High penetration composition and uses thereof |
| US20090238763A1 (en) | 2006-07-09 | 2009-09-24 | Chongxi Yu | High penetration compositions and uses thereof |
| WO2008056207A1 (en) | 2006-11-08 | 2008-05-15 | Chongxi Yu | Transdermal delivery systems of peptides and related compounds |
| CN101547898B (zh) * | 2006-12-10 | 2014-09-24 | 于崇曦 | β-内酰胺类抗生素的透皮给药系统 |
| ES2607901T3 (es) | 2007-01-31 | 2017-04-04 | Chongxi Yu | Profármacos hidrosolubles cargados positivamente de 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas y compuestos relacionados con ratas de penetración de piel muy altas |
| WO2008149181A1 (en) | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Techfields Inc | Pro-drugs of nsaias with very high skin and membranes penetration rates and their new medicinal uses |
| US20100062043A1 (en) * | 2008-07-15 | 2010-03-11 | Basf Catalysts Llc | Methods, Systems and Devices for Administration of Chlorine Dioxide |
| WO2010065936A1 (en) * | 2008-12-04 | 2010-06-10 | Chongxi Yu | High penetration compositions and their applications |
| US20100196512A1 (en) * | 2009-02-04 | 2010-08-05 | Basf Catalyst Llc | Treatment of Non-Oral Biological Tissue with Chlorine Dioxide |
| EP2427475B1 (en) | 2009-05-08 | 2020-11-04 | Techfields Biochem Co., Ltd. | High penetration prodrug compositions of peptides and peptide-related compounds |
| KR102102972B1 (ko) * | 2009-06-10 | 2020-04-22 | 테크필즈 바이오켐 코., 엘티디. | 항균제 및 항균제-관련 화합물의 고투과 조성물 또는 전구약물 |
| US9969751B2 (en) | 2009-06-10 | 2018-05-15 | Techfields Pharma Co., Ltd. | High penetration prodrug compositions of antimicrobials and antimicrobial-related compounds |
| CN102803211B (zh) * | 2009-06-10 | 2016-01-27 | 上海泰飞尔生化技术有限公司 | 具有高穿透性的抗微生物剂和抗微生物剂相关化合物的前药组合物 |
| TWI496577B (zh) * | 2010-06-10 | 2015-08-21 | Shanghai Techfields Biochem Co Ltd | 抗菌劑和抗菌劑相關化合物的高滲透性前藥組合物 |
| WO2012151237A1 (en) * | 2011-05-02 | 2012-11-08 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Rapid dissolve tablet compositions for vaginal administration |
| CN116898848A (zh) | 2012-01-18 | 2023-10-20 | 苏州泰飞尔医药有限公司 | 治疗肺部疾病的高穿透力前药组合物和医药组合物 |
| US8476425B1 (en) | 2012-09-27 | 2013-07-02 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Tazobactam arginine compositions |
| JP5795343B2 (ja) * | 2013-01-23 | 2015-10-14 | チョンシー ユー | β−ラクタム抗生物質の経皮送達システム |
| US9872906B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ceftolozane antibiotic compositions |
| CN110279698B (zh) | 2013-03-15 | 2022-10-28 | 默沙东有限责任公司 | 头孢特咯瓒抗生素组合物 |
| US9320740B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-04-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ceftolozane-tazobactam pharmaceutical compositions |
| EP3043797B1 (en) | 2013-09-09 | 2020-04-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function |
| US20150094293A1 (en) | 2013-09-27 | 2015-04-02 | Calixa Therapeutics, Inc. | Solid forms of ceftolozane |
| CN103539802B (zh) * | 2013-10-15 | 2016-04-27 | 湖北美天生物科技有限公司 | 一种喷沙西林氢碘酸盐的合成方法 |
| WO2018090004A2 (en) * | 2016-11-14 | 2018-05-17 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Tuberculosis therapeutic compounds and methods |
| WO2019168842A1 (en) | 2018-03-02 | 2019-09-06 | Oregon Health & Science University | Amide prodrugs of small molecule nuclear receptor modulators |
| EP3894383A1 (en) | 2018-12-12 | 2021-10-20 | Autobahn Therapeutics, Inc. | Novel thyromimetics |
| CA3130371A1 (en) | 2019-03-01 | 2020-09-10 | Autobahn Therapeutics, Inc. | Novel thyromimetics |
| KR20220121239A (ko) | 2019-11-29 | 2022-08-31 | 아우토반 쎄라퓨틱스, 인크. | 신규한 갑상선 호르몬 모방제 |
| WO2021257851A1 (en) | 2020-06-17 | 2021-12-23 | Autobahn Therapeutics, Inc. | Thyromimetics |
| JP7813730B2 (ja) | 2020-06-17 | 2026-02-13 | オートバーン セラピューティクス，インク． | 甲状腺様作用剤 |
| WO2022133233A2 (en) | 2020-12-17 | 2022-06-23 | Idexx Laboratories, Inc. | Rocky mountain spotted fever detection and treatment |
Family Cites Families (63)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2694031A (en) * | 1949-07-07 | 1954-11-09 | Leo Pharm Prod Ltd | Hydroiodides of amino esters of penicillin and oil composition thereof |
| US2694061A (en) * | 1949-07-07 | 1954-11-09 | Leo Pharm Prod Ltd | Method of producing aminoalcohol esters of penicillin |
| US2694063A (en) * | 1949-07-07 | 1954-11-09 | Leo Pharm Prod Ltd | Quaternary ammonium addition salts of penicillin esters |
| DE858699C (de) * | 1949-07-07 | 1952-12-08 | Leo Pharm Prod Ltd | Verfahren zur Herstellung von Estern des Penicillins mit substituierten Aminoalkoholen bzw. deren Salzen oder quaternaeren Ammoniumverbindungen |
| US2593852A (en) | 1949-11-16 | 1952-04-22 | Bristol Lab Inc | Penicillin amides |
| GB759603A (en) | 1952-07-10 | 1956-10-24 | Yvan Villax | Method for the production of esters of penicillin |
| GB768347A (en) * | 1953-02-06 | 1957-02-13 | Knud Abildgaard | Sulphanilate salts of amino alcohol esters of penicillin |
| US3957764A (en) * | 1969-11-11 | 1976-05-18 | Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab | 6-aminopenicillanic acid derivatives |
| CA996929A (en) * | 1971-04-05 | 1976-09-14 | Kohzi Nakano | Acyloxyalkyl ester derivatives of penicillin |
| GB1335317A (en) | 1971-06-23 | 1973-10-24 | Leo Pharm Prod Ltd | Cephalosporin esters salts thereof and methods for their pre paration |
| ES409580A1 (es) * | 1972-12-13 | 1975-12-01 | Andreu Sa Dr | Procedimiento para la obtencion de esteres alquilaminoal- quilicos de la alfa-aminobencilpenicilina. |
| GB1482910A (en) | 1973-11-23 | 1977-08-17 | Mercer Ltd F B | Commodity packaging |
| IT1048274B (it) | 1974-03-02 | 1980-11-20 | Farmaceutici Italia | Esteri di penicilline e di cefauosporine |
| ES428213A1 (es) * | 1974-07-12 | 1976-07-16 | Andreu Sa Dr | Procedimiento para la obtencion de esteres dialquilaminoal-quilicos de penicilina. |
| GB1569421A (en) * | 1976-06-11 | 1980-06-18 | Beecham Group Ltd | Penicillin compositions |
| US4150157A (en) | 1976-06-11 | 1979-04-17 | Beecham Group Limited | Penicillin compositions |
| GB1578730A (en) | 1976-06-24 | 1980-11-05 | Beecham Group Ltd | Esters of penicillin antibiotics |
| US4215120A (en) * | 1977-07-14 | 1980-07-29 | Beecham Group Limited | Penicillin esters and their preparation |
| IL58939A (en) | 1978-12-18 | 1983-03-31 | Meiji Seika Kaisha | 7 alpha-methoxycephalosporin derivatives and their production |
| US4311706A (en) | 1980-01-22 | 1982-01-19 | Interx Research Corporation | Novel dopa/dopamine prodrugs |
| JPS5852291A (ja) | 1981-09-22 | 1983-03-28 | Kureha Chem Ind Co Ltd | ペニシリン系抗生物質誘導体とその医薬剤 |
| JPS58126846A (ja) * | 1982-01-22 | 1983-07-28 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | プロピオン酸アミノアルキルエステル誘導体、その製法およびそれを有効成分とする消炎、鎮痛剤 |
| US4428935A (en) | 1982-05-24 | 1984-01-31 | Pfizer Inc. | Penicillanic acid dioxide prodrug |
| JPS59128392A (ja) | 1982-12-29 | 1984-07-24 | Kureha Chem Ind Co Ltd | セフアロスポリン誘導体及び該誘導体を含有する薬剤 |
| FR2542998B1 (fr) | 1983-03-24 | 1986-01-31 | Rhone Poulenc Sante | Nouvelle forme transdermale du dinitrate d'isosorbide |
| DE3347128A1 (de) | 1983-12-22 | 1985-07-11 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 9-halogen-(delta)(pfeil hoch)2(pfeil hoch)-prostaglandinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| GB2157284B (en) | 1984-04-11 | 1987-11-04 | Leo Pharm Prod Ltd | 6-b-halopenicillanic acid salts |
| ES2061485T3 (es) | 1986-10-02 | 1994-12-16 | Asahi Chemical Ind | Procedimiento para la fabricacion de 3-alcoximetilcefalosporinas. |
| JPH01131181A (ja) * | 1986-10-02 | 1989-05-24 | Asahi Chem Ind Co Ltd | ３−アルコキシメチルセファロスポリン類の製造方法 |
| US5321020A (en) * | 1989-03-28 | 1994-06-14 | Pfizer Inc. | Antibacterial 2-carbapenem derivatives |
| JP2672363B2 (ja) | 1989-03-29 | 1997-11-05 | 帝人株式会社 | 有機非線形光学材料 |
| CZ85994A3 (en) | 1991-10-16 | 1994-12-15 | Richardson Vicks Inc | Pharmaceutical preparation for local use and exhibiting increased penetration through skin |
| US5629019A (en) * | 1992-02-27 | 1997-05-13 | Alza Corporation | Formulations with hydrophobic permeation enhancers |
| ES2188940T3 (es) * | 1996-05-10 | 2003-07-01 | Upjohn Co | Administracion topica de premafloxacina para el tratamiento de enfermedades bacterianas sistemicas. |
| US5929086A (en) * | 1996-05-10 | 1999-07-27 | Pharmacia & Upjohn Company | Topical administration of antimicrobial agents for the treatment of systemic bacterial diseases |
| US6011049A (en) | 1997-02-19 | 2000-01-04 | Warner-Lambert Company | Combinations for diabetes |
| SE9900941D0 (sv) | 1998-12-23 | 1999-03-16 | Nomet Management Serv Bv | Novel retinoic acid derivatives and their use |
| US6417207B1 (en) | 1999-05-12 | 2002-07-09 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated potassium channel activators, compositions and methods of use |
| US6908900B2 (en) | 2001-01-17 | 2005-06-21 | Zimmer & Associates Ag | Compositions and methods for enhanced pharmacological activity through oral and parenteral administration of compositions comprising polypeptide drug substances and other poorly absorbed active ingredients |
| WO2003022270A1 (en) | 2001-09-13 | 2003-03-20 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal administration of an enalapril ester |
| EP1534672B1 (en) | 2002-07-23 | 2013-05-01 | Ardenia Investments Ltd. | Retinol derivatives, their use in the treatment of cancer and for potentiating the efficacy of other cytotoxic agents |
| US7034052B2 (en) | 2003-03-12 | 2006-04-25 | Celgene Corporation | 7-Amido-isoindolyl compounds and their pharmaceutical uses |
| US7052715B2 (en) | 2003-04-11 | 2006-05-30 | All Natural Fmg, Inc. | Alcohol-free transdermal analgesic composition and processes for manufacture and use thereof |
| DE102004025324A1 (de) | 2004-05-19 | 2005-12-08 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Flüssige Zubereitung für die Veterinärmedizin, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| US7074775B2 (en) | 2004-09-14 | 2006-07-11 | Miller Landon C G | Aminobutyramide conjugate and a pharmaceutical composition for treatment of neuronal disorders |
| US20060222692A1 (en) * | 2005-03-31 | 2006-10-05 | Fairfield Clinical Trials Llc | Method and compositions for transdermal administration of antimicrobial medications |
| ES2402376T3 (es) | 2006-04-06 | 2013-05-03 | Nupathe Inc. | Implantes para el tratamiento de estados asociados con dopamina |
| WO2008020270A1 (en) | 2006-08-15 | 2008-02-21 | Techfields Biochem Co. Ltd | Positively charged water-soluble prodrugs of aryl- and heteroarylpropionic acids with very fast skin penetration rate |
| WO2008007171A1 (en) | 2006-07-09 | 2008-01-17 | Techfields Biochem Co. Ltd | Positively charged water-soluble prodrugs of aspirin |
| WO2008012603A1 (en) | 2006-07-26 | 2008-01-31 | Techfields Biochem Co. Ltd | Positively charged water-soluble prodrugs of diflunisal and related compounds with very fast skin penetration rate |
| HUE033687T2 (en) | 2006-07-18 | 2017-12-28 | Techfields Biochem Co Ltd | Ibuprofen positively charged water soluble prodrugs with very fast skin penetration rates |
| PL2046727T3 (pl) | 2006-07-25 | 2014-08-29 | Techfields Biochem Co Ltd | Dodatnio naładowane rozpuszczalne w wodzie proleki diklofenaku o bardzo szybkim stopniu przenikania przez skórę |
| PL2049482T3 (pl) | 2006-08-08 | 2016-04-29 | Techfields Biochem Co Ltd | Dodatnio naładowane rozpuszczalne w wodzie proleki kwasów arylo- i heteroarylooctowych o bardzo dużej szybkości przenikania przez skórę |
| US8458932B2 (en) | 2006-08-11 | 2013-06-11 | Alameda Technology, Llc | Optical illusion device |
| WO2008026776A1 (en) | 2006-08-31 | 2008-03-06 | Nanocarrier Co., Ltd. | Transdermal composition, transdermal pharmaceutical composition and transdermal cosmetic composition comprising polymer micelle encapsulating active ingredient |
| JP5466006B2 (ja) | 2006-09-03 | 2014-04-09 | テックフィールズ バイオケム カンパニー リミテッド | 非常に速い皮膚浸透率を有するアセトアミノフェン及び関連化合物の正荷電水溶性プロドラッグ |
| CN101506168B (zh) | 2006-09-03 | 2014-12-10 | 于崇曦 | 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的芳基邻氨基苯甲酸的前药 |
| CN101522692A (zh) | 2006-10-11 | 2009-09-02 | 于崇曦 | 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的昔康及其相关化合物的前药 |
| WO2008056207A1 (en) | 2006-11-08 | 2008-05-15 | Chongxi Yu | Transdermal delivery systems of peptides and related compounds |
| CN101547898B (zh) | 2006-12-10 | 2014-09-24 | 于崇曦 | β-内酰胺类抗生素的透皮给药系统 |
| ES2607901T3 (es) | 2007-01-31 | 2017-04-04 | Chongxi Yu | Profármacos hidrosolubles cargados positivamente de 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas y compuestos relacionados con ratas de penetración de piel muy altas |
| WO2008149181A1 (en) | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Techfields Inc | Pro-drugs of nsaias with very high skin and membranes penetration rates and their new medicinal uses |
| US9969751B2 (en) * | 2009-06-10 | 2018-05-15 | Techfields Pharma Co., Ltd. | High penetration prodrug compositions of antimicrobials and antimicrobial-related compounds |
-
2006
- 2006-12-10 CN CN200680056580.XA patent/CN101547898B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-12-10 JP JP2009540881A patent/JP5324463B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-12-10 PL PL06832186T patent/PL2121593T3/pl unknown
- 2006-12-10 PL PL13161970T patent/PL2656879T3/pl unknown
- 2006-12-10 ES ES06832186.8T patent/ES2547258T3/es active Active
- 2006-12-10 CA CA2671938A patent/CA2671938C/en active Active
- 2006-12-10 EP EP06832186.8A patent/EP2121593B1/en not_active Not-in-force
- 2006-12-10 EP EP13161970.2A patent/EP2656879B1/en active Active
- 2006-12-10 WO PCT/IB2006/054724 patent/WO2008072032A1/en not_active Ceased
- 2006-12-10 ES ES13161970.2T patent/ES2633020T3/es active Active
- 2006-12-10 EP EP17177947.3A patent/EP3357926A1/en not_active Withdrawn
-
2009
- 2009-06-10 US US12/482,373 patent/US20100040548A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-07-16 US US13/550,361 patent/US10233197B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2019
- 2019-02-06 US US16/268,637 patent/US20210206782A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101547898B (zh) | 2014-09-24 |
| US10233197B2 (en) | 2019-03-19 |
| US20130018029A1 (en) | 2013-01-17 |
| JP5324463B2 (ja) | 2013-10-23 |
| CA2671938C (en) | 2017-10-17 |
| ES2633020T3 (es) | 2017-09-18 |
| EP3357926A1 (en) | 2018-08-08 |
| EP2121593A1 (en) | 2009-11-25 |
| CN101547898A (zh) | 2009-09-30 |
| US20100040548A1 (en) | 2010-02-18 |
| EP2656879B1 (en) | 2017-06-28 |
| CA2671938A1 (en) | 2008-06-19 |
| US20210206782A1 (en) | 2021-07-08 |
| PL2121593T3 (pl) | 2015-11-30 |
| WO2008072032A1 (en) | 2008-06-19 |
| EP2656879A1 (en) | 2013-10-30 |
| EP2121593A4 (en) | 2010-09-08 |
| PL2656879T3 (pl) | 2017-09-29 |
| EP2121593B1 (en) | 2015-06-17 |
| JP2010512380A (ja) | 2010-04-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2547258T3 (es) | Sistemas de administración transdérmica de antibióticos beta-lactama | |
| AU2014224111B2 (en) | Positively charged water-soluble prodrugs of 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and related compounds with very high skin penetration rates | |
| ES2323759T3 (es) | Compuesto de fosfonocefem. | |
| JP6707512B2 (ja) | 抗菌薬および抗菌薬関連化合物の高透過性組成物またはプロドラッグ | |
| PT97416B (pt) | Processo para a preparacao de novos compostos quinolona-tio-ureia antimicrobianos | |
| ES3041688T3 (en) | Antimicrobial peptides and methods of using same | |
| CN105924456B (zh) | 一种减少不良反应的头孢米诺钠化合物及其制剂 | |
| CN103044450B (zh) | 头孢唑肟钠化合物、其制备方法及其药物组合物 | |
| CA2949328C (en) | Low substituted polymyxins and compositions thereof | |
| JP5795343B2 (ja) | β−ラクタム抗生物質の経皮送達システム | |
| CN104324028B (zh) | β-内酰胺类抗生素的透皮给药系统 | |
| HK1202068B (zh) | β-内酰胺类抗生素的透皮给药系统 | |
| CN102040615B (zh) | 含有二氢吡咯并环烷基的头孢抗生素 | |
| CN102803211B (zh) | 具有高穿透性的抗微生物剂和抗微生物剂相关化合物的前药组合物 | |
| HK1137423B (en) | Transdermal delivery systems of beta-lactam antibiotics | |
| HK1137423A (en) | Transdermal delivery systems of beta-lactam antibiotics | |
| US20110118462A1 (en) | N-heterocyclic substituent-containing antibiotic, preparation and use thereof | |
| JPH09506886A (ja) | セフトリアキソンおよびペネムを含有する医薬組成物 | |
| US20140128359A1 (en) | N-Heterocyclic Substituent-Containing Antibiotic, Preparation and Use Thereof | |
| CN101874804A (zh) | 抗耐药性的抗生素 |