ES2547920T3 - Un complejo de tomoxiprol amorfo y ciclodextrina con una rápida velocidad de disolución y procedimiento para su preparación - Google Patents

Un complejo de tomoxiprol amorfo y ciclodextrina con una rápida velocidad de disolución y procedimiento para su preparación Download PDF

Info

Publication number
ES2547920T3
ES2547920T3 ES12728232.5T ES12728232T ES2547920T3 ES 2547920 T3 ES2547920 T3 ES 2547920T3 ES 12728232 T ES12728232 T ES 12728232T ES 2547920 T3 ES2547920 T3 ES 2547920T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
tomoxiprol
complex
cyclodextrin
hydroxypropyl
amorphous
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES12728232.5T
Other languages
English (en)
Inventor
Alberto Milanese
Marino Nebuloni
Lucia Carrano
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
FOND ISTITUTO INSUBRICO DI RICERCA PER LA VITA
Fondazione Cariplo
Fondazione Istituto Insubrico di Ricerca per la Vita
Original Assignee
FOND ISTITUTO INSUBRICO DI RICERCA PER LA VITA
Fondazione Cariplo
Fondazione Istituto Insubrico di Ricerca per la Vita
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by FOND ISTITUTO INSUBRICO DI RICERCA PER LA VITA, Fondazione Cariplo, Fondazione Istituto Insubrico di Ricerca per la Vita filed Critical FOND ISTITUTO INSUBRICO DI RICERCA PER LA VITA
Application granted granted Critical
Publication of ES2547920T3 publication Critical patent/ES2547920T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Un complejo de tomoxiprol con 2-hidroxipropil beta-ciclodextrina en el que el tomoxiprol está estabilizado en la forma amorfa y la relación molar entre tomoxiprol amorfo y 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina varía de 0,9:1 y 1:1.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
E12728232
21-09-2015
DESCRIPCIÓN
Un complejo de tomoxiprol amorfo y ciclodextrina con una rápida velocidad de disolución y procedimiento para su preparación
Antecedentes tecnológicos
El tomoxiprol, 2-(4-metoxifenil)-3-(1-metiletil)-3H-naft[1,2-d]imidazol (anteriormente indicado como MDL 035) es un compuesto que pertenece a la clase de los inhibidores de la ciclooxigenasa 2, con actividad analgésica, antiinflamatoria, antiartritis. La eficacia del tomoxiprol contra dichos trastornos se ha demostrado en estudios con animales. En contraste con la mayoría de los fármacos utilizados clínicamente, las dosis activas del compuesto están desprovistas de actividad ulcerogénica (P. Schiatti et al. Arzneim -. Forsch / Drug Res 1986, 36, 102-109; Véase también el documento EP 0 012 866 A1)
Los estudios farmacocinéticos han demostrado que un porcentaje substancial del tomoxiprol administrado por vía oral se absorbe y da concentraciones adecuadas en la sangre que duran varias horas. Sin embargo, la absorción es lenta, alcanzando la concentración máxima de la substancia en la sangre más de una hora después de la administración (A. Bernareggi et al. J. Liquid Chromatography 1984, 7, 2093-2101). Debido a su alta lipofilia el tomoxiprol a menos que se ionice es prácticamente insoluble en agua. Es una base débil: a valores de pH inferiores a 2 se ioniza parcialmente y es moderadamente soluble en agua. La velocidad de disolución es lenta, debido a las propiedades físicas de la forma cristalina (Forma I) en la que el compuesto se ha obtenido hasta ahora. La XRPD de los cristales se muestra en la Fig.1.
Dado que la molécula presenta buenas características de penetración de la membrana, su lenta velocidad de disolución en los fluidos gástricos parece ser responsable de su lenta absorción y, en consecuencia de un inicio retrasado de la acción.
El principal uso previsto del tomoxiprol es como analgésico, para el tratamiento de enfermedades como el dolor dental, dolor post-traumático, dolor de cabeza y dismenorrea. Un rápido inicio de la acción terapéutica con el consiguiente alivio del dolor es un aspecto importante del tratamiento médico de dichas enfermedades.
La presente invención se refiere a diferentes enfoques para obtener una velocidad de disolución más rápida de la molécula en condiciones que simulan jugo gástrico, y por consiguiente una más rápida absorción del fármaco.
Primer enfoque: forma amorfa o nuevas formas cristalinas.
La lenta velocidad de disolución de los cristales de la Forma I de tomoxiprol (ilustrada en la Fig. 2) es debida a sus características físicas: baja humectabilidad superficial (ángulo de contracto con agua 81º a cualquier pH) y una alta estabilidad de la red cristalina, como se demuestra por el punto de fusión (165ºC). Los intentos de obtener diferentes formas cristalinas que consisten en disolver la muestra en un disolvente e inducir la precipitación enfriando o concentrando la disolución fracasaron. Se usaron varios disolventes, tales como acetona, etanol anhidro, cloruro de metileno. En todos los casos se observó la Forma I cristalina, punto de fusión 165ºC (determinado por DSC, véase el gráfico dado en la Fig. 5).
Sorprendentemente, mientras que en etanol anhidro cristalizó la Forma I, en etanol 96% se obtuvo un sólido que consiste principalmente en una nueva forma (Forma II). Se prepararon cristales puros de la nueva forma disolviendo la muestra en metanol, añadiendo agua para precipitar el compuesto y retirando metanol a vacío. La Forma II en DSC se caracteriza por un punto de fusión de 155ºC, seguido de recristalización a Forma I y subsecuente fusión a 165ºC. Como se predice por los resultados de DSC, la Forma II es inestable e incluso a temperatura ambiente se transforma lentamente en Forma I.
Es sabido que la forma amorfa de un producto tiene una velocidad de disolución mucho más rápida que la de la estructura cristalina. Esto es debido al hecho de que las formas amorfas tienen mayor superficie específica y su energía de red es mucho más débil que en los cristales. Dichos factores influyen en la velocidad de disolución pero no en la solubilidad absoluta de las diferentes estructuras físicas, que depende de otros factores, principalmente del grado de ionización de la substancia.
Se realizaron intentos de preparar la forma amorfa disolviendo la muestra en un disolvente y obteniendo una rápida precipitación por adición lenta de un disolvente en el que el tomoxiprol no es soluble. Por adicción de agua a disoluciones de etanol o acetona, o de éter de petróleo a disoluciones de cloroformo o diclorometano, se produjeron siempre cristales de la Forma I. Disolviendo tomoxiprol en metanol y por adición de agua se obtuvieron los anteriormente descritos cristales de la Forma II.
El único resultado positivo, formación de una forma amorfa, se obtuvo por medio de una técnica diferente, que consiste en la evaporación instantánea de una disolución de tomoxiprol. Una disolución de tomoxiprol en etanol se evaporó instantáneamente por secado por pulverización. Se obtuvo una capa amorfa vítrea de tomoxiprol. Sin embargo, la substancia era muy inestable y en corto tiempo se transformaba en cristales de Forma I. Por consiguiente parece que la forma amorfa del compuesto es intrínsecamente inestable.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
E12728232
21-09-2015
Segundo enfoque: complejos de tomoxiprol con ciclodextrinas
La bibliografía científica y las patentes informan de muchos ejemplos de incrementar la solubilidad en agua de fármacos formando complejos o aductos de compuestos con ciclodextrinas. Sin embargo, en general, se obtiene solubilidad significativamente mejorada solo con altas relaciones molares de ciclodextrina/substancia activa. En muchos ejemplos, se usan disoluciones de más de 10% (peso/vol) de ciclodextrina para obtener una solubilidad significativa del fármaco (T. Loftsson et al. J. Pharm. Sc. 1996, 85, 1097-1025). Dichas relaciones fármaco/ciclodextrina son apropiadas para la administración parenteral o para gotas acuosas para los ojos pero la alta cantidad relativa de ciclodextrina con respecto a fármaco las hacen técnicamente inapropiadas para la preparación de comprimidos o cápsulas para administración oral.
En la práctica farmacéutica industrial y en el uso comercial, incluyendo la conformidad de los pacientes, se imponen límites para el tamaño de los dispositivos de suministro oralmente. En general, el contenido total de ingredientes activos de un comprimido o cápsula, preferentemente, no debe exceder del peso de un gramo.
Otra propiedad publicada de los complejos fármaco/ciclodextrina es la estabilización de las formas en estado sólido amorfo o cristalino de producto activo.
Sin embargo, el estado de la técnica muestra que en la mayoría de los casos la estabilización de una forma amorfa de una substancia se obtiene con una relación molar de ciclodextrina/substancia mayor de 2. Como ejemplo en el documento US 2006/0135473 se informa de que el complejo beta-ciclodextrina/piroxicam con relación molar 2,5:1 muestra el mejor rendimiento de estabilización y velocidad de disolución.
Otra enseñanza derivable del estado de la técnica es que en varios casos no es posible obtener aductos substancia/ciclodextrina en los que la substancia esté totalmente presente en forma amorfa (M.N. Reddy et al. AAPS
J. 2004, 6, 68-86; S. Rawat et al. Eur. J. Pha.r Biopharm. 2004, 57, 263-267). Por ejemplo, en dichos documentos se muestra que varios métodos diferentes de preparar un complejo de celecoxib/beta-ciclodextrina dieron solo mezclas de celecoxib cristalino y aductos amorfos. Además, no siempre la formación de un complejo de substancia activa/ciclodextrina estabiliza la forma amorfa de la substancia activa (F. Hirayama et al. Pharm. Res. 1994, 11, 1776-70, PubMed 7899242). En este documento se describe que el complejo de nifedipina/2-hidroxipropil-betaciclodextrina, en lugar de estabilizar la substancia en su forma amorfa, acelera su conversión a una forma cristalina. El documento EP 1219306 A describe composiciones que comprenden ciclodextrinas y fármacos de desprendimiento de NO en los que el fármaco está unido a un radical no desprendimiento de NO.
Aunque el tomoxiprol se menciona entre un grupo extremadamente grande de compuestos que se pueden unir a un radical de desprendimiento de NO y a continuación combinar con ciclodextrina, este documento no contiene ninguna descripción de un complejo y método para su preparación en el que la relación molar entre la substancia activa y ciclodextrina tiene un valor predeterminado y no proporciona ninguna indicación o pista o sugerencia para preparar un complejo estable en el que el tomoxiprol esté contenido en una relación molar de casi 1:1 con 2-hidroxipropilbeta-ciclodextrina.
Descripción de la invención
Esta invención se refiere a la preparación de un complejo de tomoxiprol-ciclodextrina amorfo estable con relación molar de casi 1:1, que presenta una rápida velocidad de disolución a pH ácido. En particular, esta invención se refiere a la preparación y uso de un complejo en el que el tomoxiprol amorfo se estabiliza formando un complejo con una cantidad aproximadamente equimolecular de 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina, apropiada para preparar dispositivos para administración oral, tales como comprimidos o cápsulas, y que presenta una velocidad de disolución en una disolución acuosa tamponada a pH ácido que es notablemente más rápida que la de la Forma I cristalina de tomoxiprol.
Los experimentos para la preparación de complejos se han realizado con varias ciclodextrinas según técnicas conocidas o introduciendo una modificación racional en base a resultados previos. Después de varios intentos fracasados, se ideó un método descrito con detalle aquí a continuación, por el que se obtuvo un complejo amorfo estable de tomoxiprol con 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina.
En general se disolvieron relaciones molares de 1:1 a 1,5:1 de los reactantes en disolventes tales como alcoholes, piridina, tetrahidrofurano, butanol, solos o mezclados con agua. Por evaporación del disolvente y enfriamiento, se obtuvieron sólidos de varias composiciones. Se usó cromatografía de capa fina para analizar la composición de los productos: usando un eluyente apropiado se reveló tomoxiprol libre por la presencia de un punto, fluorescente bajo luz UV, que migraba cerca del frente del disolvente. La presencia de un complejo se reveló por un punto fluorescente que permanecía con la ciclodextrina en la línea de salida de la cromatografía. El porcentaje de tomoxiprol, en las mezclas o en los complejos se determinó por análisis UV cuantitativo.
Se realizaron varios experimentos haciendo reaccionar 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina con tomoxiprol en mezclas de disolventes en diferentes condiciones. Los resultados eran generalmente insatisfactorios. El análisis de TLC reveló que algunos de los productos eran mezclas de ciclodextrina y microcristales de tomoxiprol, u otras mezclas amorfas de ciclodextrina y tomoxiprol. Unos pocos aparecieron – como compuestos por ciclodextrina que contiene
5
10
15
20
25
30
35
40
E12728232
21-09-2015
una pequeña cantidad del complejo deseado.
Una práctica común para la preparación de complejos de substancia/ciclodextrina, consiste en disolver los dos componentes en un disolvente o mezcla de disolventes apropiados y a continuación concentrar la disolución por evaporación a presión reducida. Una explicación de los fracasos de los intentos mencionados anteriormente podría ser que el tomoxiprol es generalmente menos soluble que la 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina en disolventes polares. La concentración a presión reducida substancialmente rebaja la temperatura de la disolución provocando la precipitación parcial de tomoxiprol. Por lo tanto, se ha ideado un método para evaporar rápidamente los disolventes sin enfriar la disolución.
Según el método de la invención se añaden tomoxiprol y 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina (HPBCD) en relaciones molares que varían de 1:1 a 1:1,5 a etanol y la mezcla se calienta a 30-40ºC para obtener una disolución transparente que se evapora a continuación rápidamente a presión atmosférica en una corriente de aire caliente (4050ºC), hasta que se forma un sólido amorfo. Los productos de las diferentes preparaciones se recogen y secan a vacío. El contenido de tomoxiprol en las muestras, como se determina por la extinción de luz UV a 328 nm está en el intervalo de 17% a 17,5% en peso. En el complejo tomoxiprol/HYPBCD con relación molar 1:1 el contenido calculado de tomoxiprol es 18,6% en peso. Por lo tanto, las muestras parecen estar constituidas por dicho complejo con un grado de pureza en el intervalo de 90 a 93% (en peso). El lavado adicional del producto obtenido con un disolvente capaz de retirar ciclodextrina sin reaccionar da un complejo en el que la relación es de casi 1:1 como se muestra en el Ejemplo 1. El complejo muestra una velocidad de disolución notablemente más rápida en comparación con los cristales de tomoxiprol de la Forma 1.
La velocidad de disolución de cristales de tomoxiprol de la Forma 1 y del complejo se ilustran en la Fig. 2 y Fig. 6, respectivamente.
En la siguiente Tabla 1 se dan las concentraciones de las substancias en los diferentes tiempos obtenidas con el método descrito en el Ejemplo 2, los resultados del cual se representan en la Fig. 2 y Fig. 6.
Tabla 1
Velocidad de disolución de cristales de tomoxiprol y complejo tomoxiprol/HPBCD
Substancia (mg/ml disueltos)
Tiempo (min)
0,5
2 4 6 8 10 12
Cristales de tomoxiprol
1 3 4 - 4,9 - 5,2
Complejo tomoxiprol/HPBCD
2,5 4 5 - 5,1 - 5,1
La concentración de saturación en las condiciones dadas en el Ejemplo 2 es de alrededor de 5 mg/ml.
La concentración observada con el complejo a los 0,5 min es 2,5 mg/ml, o 50% de la cantidad soluble total. La concentración determinada al mismo tiempo con cristales de tomoxiprol es 1 mg/ml o 20% de la cantidad soluble. La concentración de saturación se alcanza después de 4 min con el complejo y de por encima de 8 min con cristales de tomoxiprol.
Para evaluar si la más rápida velocidad de disolución observada para el complejo de hecho corresponde a una más rápida absorción in vivo, se ha comparado el comportamiento farmacocinético de tomoxiprol (TMX) y del complejo tomoxiprol-2-hidroxi-beta-ciclodextrina (TMX/HPBCD) en ratas.
Diseño experimental: Se han usado dos grupos de cuatro ratas cada uno. A las ratas de cada grupo se les dio oralmente una dosis de 5 mg/kg de tomoxiprol o una dosis de complejo tomoxiprol-2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina que corresponde a 5 mg/Kg de substancia activa. Los compuestos de ensayo se han administrado en forma de suspensión en methocel al 0,5% (K15, The Dow Chemical Co.) preparada inmediatamente antes de la administración. Se recogieron muestras de sangre a 0,3, 0,6, 1, 1,5, 2 y 6 horas, y se separó el plasma por centrifugación. El procesado del plasma y los análisis de HPLC se realizaron como se describe previamente (A. Bernareggi et al. J. liquid chromatography 1984, 7, 2093-2101). Los parámetros farmacocinéticos calculados de los niveles en plasma de tomoxiprol observados con las dos formulaciones se dan en la siguiente Tabla 2.
5
10
15
20
25
30
35
E12728232
21-09-2015
Tabla 2
Comparación del comportamiento ciclodextrina (TMS/HPBCD)
farmacocinético de tomoxiprol y complejo tomoxiprol-2-hidroxipropil-beta-
Formulación
Tmax (min) Cmax (mg/l) AUC(20-40 min) (mg.h/l) AUC(0-6 h) (mg.h/l)
TMX
90 0,22 0,046 1,17
TMX/HPBCD
40 0,36 0,118 1,23
La más rápida absorción del tomoxiprol complejado se demuestra por la máxima concentración hemática, 0,36 mg/l a los 40 min frente a la máxima concentración hemática (Cmax) observada con cristales de tomoxiprol, 0,22 mg/l a los 90 min. Además, como se demuestra por los valores de AUC(20-40 min) (área bajo la curva de 20 a 40 min), la absorción del complejo en el intervalo 20-40 min es 0,118 mg.h/l que es 2,55 veces la de los cristales de tomoxiprol (0,046 mg.h/l).
Como se esperaba, no hay diferencia significativa en la cantidad total absorbida en plasma con las dos formulaciones, como se demuestra por la AUC(0-6 h) (área bajo la curva de 0 a 6 h, 1,17 mg.h/l y 1,23 mg.h/l, respectivamente).
El complejo de tomoxiprol amorfo con 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina, según esta invención es muy estable: después de seis meses de almacenamiento a temperatura ambiente no se detectaron signos de formación de cristales de tomoxiprol.
El complejo es particularmente apropiado para la preparación según los métodos conocidos en la técnica de formas de dosificación farmacéutica oral, tales como comprimidos y cápsulas, especialmente para uso en el tratamiento de pacientes que necesitan la rápida absorción de tomoxiprol y rápido inicio de la acción terapéutica.
Según una realización preferida de esta invención, se proporcionan unidades de dosificación oral, tales como comprimidos y cápsulas, que tienen cada una un contenido del complejo de tomoxiprol amorfo con 2-hidroxipropilbeta-ciclodextrina aquí descrito que corresponde a de 50 a 150 miligramos de tomoxiprol
Ejemplos
Ejemplo 1: complejo tomoxiprol-2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina
Se disuelven 4 g de tomoxiprol (12 mmol) (Pm 316,4) y 21 g de 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina (15 mmol) (Aldrich Chemical Company, Pm promedio de 1380) en 150 ml de etanol. La disolución se calienta a 30-40ºC durante 30 minutos para obtener una disolución transparente y a continuación se evapora rápidamente a presión atmosférica bajo una corriente de aire caliente a 40-50ºC hasta que se forma un residuo sólido. El producto, secado a vacío a 60ºC, aparece en forma de un polvo amorfo. El patrón de XRPD (Fig. 3) confirma la forma esencialmente amorfa de la muestra con unas pocas trazas de cristales de tomoxiprol. El espectro de infrarrojos del producto (Fig. 4B) está de acuerdo con la suposición de que el producto es esencialmente un complejo de inclusión equimolecular de tomoxiprol y 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina, mezclado con algo de ciclodextrina sin reaccionar. El contenido de tomoxiprol en la muestra es de aproximadamente 17% en peso. El contenido calculado para un complejo equimolecular es 18,8%. Esto indica que el producto está compuesto en un 90% (en peso) por el complejo equimolecular y en alrededor del 10% por ciclodextrina sin reaccionar. De hecho la eliminación de ciclodextrina por lavado con etanol frío produce un complejo casi puro con un título de tomoxiprol de alrededor del 18,5% correspondiente a una relación molar de tomoxiprol/ciclodextrina de casi 1:1.
En la Tabla 3 se dan las bandas de absorción de infrarrojos más características del complejo tomoxiprol-2hidroxipropil-beta-ciclodextrina en comparación con las del tomoxiprol.
E12728232
21-09-2015
Tabla 3
Bandas de absorción de infrarrojos características de tomoxiprol y complejo tomosiprol-2-hidroxipropil-betaciclodextrina Condiciones experimentales Los espectros de FT-IR se registraron en estado sólido por el instrumento, Perkin Elmer -Spectrum Two, intervalo de barrido 4500-400 cm-1, resolución 4 cm-1 TMX: tomoxiprol HPBCD: 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina TMX/HPBCD: complejo tomoxiprol-2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina
Atribución
TMX cm-1 TMX/HPBCD cm-1
arom. V CH
2964 3343
asim. v CH3
sim. V (O-)CH3
2839 2927
1607
1609
v C=N y v C=C
1575
1526
1526
 asim. CH3
1457 1457
1439
1420
 sim. CH3
1392 1370
1361
1309
1293
v asim. C-O-C
1248 1250
1150
1117
v sim. C-O-C
1050 1081
1019
1020
arom y CH
837 947
801
838
738
801
718
752
699
700
613
575
524
575
521
5
10
15
20
25
30
35
40
45
E12728232
21-09-2015
En el complejo TMX/HPBCD las bandas de absorción características de TMX no se detectan confirmando que los cristales originales de TMX no están presentes.
Además, las nuevas bandas a 2927, 1250 y 1150 cm-1, no notablemente presentes en el espectro de TMX, confirman la presencia de enlaces de hidrógeno operativos entre el HPBCD y TMX.
Ejemplo 2: velocidad de disolución del complejo tomoxiprol-2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina.
La velocidad de disolución del complejo tomoxiprol-2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina obtenido en el Ejemplo 1 se determina por el siguiente método.
En un matraz provisto de agitador magnético se añaden 600 mg de complejo tomoxiprol-2-hidroxipropil-betaciclodextrina (correspondientes a 100 mg de tomoxiprol) a 10 ml de una disolución tampón de HCl-KCl de pH 1,5. Se recogen muestras de la suspensión a intervalos de tiempo, se clarifican por centrifugación y se determina la concentración de tomoxiprol en el sobrenadante transparente por absorción de UV a 328 nm.
La velocidad de disolución de los cristales de tomoxiprol se midió para fines de comparación. El método era el mismo que el descrito anteriormente, con la excepción de que se añadieron 100 mg de tomoxiprol en lugar de 600 mg de complejo tomoxiprol/HPBCD
Los resultados se ilustran en la Fig. 6 y la Fig. 2, respectivamente.
Las diferencias cuantitativas de los resultados ilustrados en dichas figuras se dan en la Tabla 1 y confirman una velocidad de disolución más rápida del complejo comparada con la de los cristales de tomoxiprol de la Forma I.
Dibujos
Fig. 1: Patrón de XRPD de cristales de tomoxiprol de la Forma I
El ensayo de difracción de rayos X de polvo (XRPD) se llevó a cabo con un instrumento MINIFLEX (Rigaku); el tubo tiene un ánodo de cobre, con una intensidad de corriente de 15 mA y un voltaje de 30 kV; la radiación estaba constituida por K1 (1,540562 Å) y K2 (1,544398 Å); se usó un filtro de níquel para la supresión de la radiación K (1,392218 Å). Eje vertical: Intensidad (cps); eje horizontal: 2-theta en grados.
Fig. 2: Velocidad de disolución de tomoxiprol en tampón de pH 1,5;
Eje vertical: concentración de tomoxiprol (mg/ml); eje horizontal: tiempo (minutos).
Fig. 3: patrón de XRPD del complejo tomoxiprol-2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina;
El ensayo de difracción de rayos X de polvo (XRPD) se llevó a cabo con un instrumento MINIFLEX (Rigaku); el tubo tiene un ánodo de cobre, con una intensidad de corriente de 15 mA y un voltaje de 30 kV; la radiación estaba constituida por K1 (1,540562 Å) y K2 (1,544398 Å); se usó un filtro de níquel para la supresión de la radiación K (1,392218 Å). Eje vertical: Intensidad (cps); eje horizontal: 2-theta en grados.
Fig. 4A y 4B: Espectro de infrarrojos de tomoxiprol y complejo tomoxiprol-2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina;.
Eje vertical: % de transmisión (% T); eje horizontal: frecuencia (cm-1)
Los métodos y las condiciones empleadas se dan en la Tabla 2. Los comentarios relevantes se dan también en la misma tabla.
Fig. 5: Gráfico de Calorimetría Diferencial de Barrido de tomoxiprol, 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina y complejo tomoxiprol-2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina.
La calorimetría diferencial de barrido (DSC) se llevó a cabo con un DSC 821 (Mettler-Toledo) depositando las muestras en una bandeja de aluminio abierta, cubierta. La velocidad de calentamiento se estableció a 10ºC/min, bajo flujo de nitrógeno a 30 ml/min.
Eje vertical: (W/g)-1; eje horizontal: temperatura (ºC).
Fig. 5A -comportamiento térmico del tomoxiprol. Se observa una fuerte absorción de energía a 165-167ºC, debido a la fusión de cristales de tomoxiprol.
Fig. 5B -comportamiento térmico de la 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina. Se observa una absorción de energía gradual desde temperatura ambiente hasta 120ºC que corresponde a una endoterma de desolvatación.
Fig. 5C -comportamiento térmico del complejo tomoxiprol-2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina. Se observa una endoterma de desolvatación desde la temperatura ambiente hasta 130ºC. No se detecta pico relacionado con tomoxiprol lo que demuestra que esta substancia está unida en forma amorfa a la matriz.
E12728232
21-09-2015
Fig. 6: Velocidad de disolución del complejo tomoxiprol-2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina. Eje vertical: concentración de tomoxiprol (mg/ml); eje horizontal: tiempo (min). Para una comparación cuantitativa con el tiempo de disolución de tomoxiprol véase la Tabla 1.

Claims (13)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1.
    Un complejo de tomoxiprol con 2-hidroxipropil beta-ciclodextrina en el que el tomoxiprol está estabilizado en la forma amorfa y la relación molar entre tomoxiprol amorfo y 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina varía de 0,9:1 y 1:1.
  2. 2.
    Un complejo según la reivindicación 1, que es un complejo de tomoxiprol con 2-hidroxipropil-betaciclodextrina en el que el tomoxiprol está estabilizado en la forma amorfa y el contenido de tomoxiprol varía de 17 a 18,5% en peso.
  3. 3.
    Un complejo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2 que muestra los siguientes picos de absorción de IR (cm-1) 3343, 2927, 1609, 1526, 1457, 1370, 1250, 1150, 1081, 1020, 947, 838, 801, 752, 700, 575,
  4. 521.
  5. 4.
    Un método para producir un complejo de tomoxiprol amorfo con 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 3, que comprende disolver tomoxiprol y 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina en proporción molar de 1:1 a 1:1,5 en etanol, calentar la mezcla a 30-40ºC para obtener una disolución transparente, evaporar rápidamente la mezcla de reacción a presión atmosférica bajo una corriente de aire caliente a 40-50ºC hasta que se forma un residuo sólido, secar el residuo a vacío y, opcionalmente, lavar el polvo amorfo obtenido con etanol frío.
  6. 5.
    Un complejo de tomoxiprol amorfo con 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 3 para su uso como un medicamento.
  7. 6.
    Un complejo para su uso según la reivindicación 5 en el que el medicamento es un agente analgésico, antiinflamatorio y antiartrítico.
  8. 7.
    Una composición farmacéutica que contiene como ingrediente activo un complejo de tomoxiprol amorfo con 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 3.
  9. 8.
    Una composición farmacéutica según la reivindicación 7, que es una forma de dosificación farmacéutica oral.
  10. 9.
    Una forma de dosificación farmacéutica oral según la reivindicación 8 que es un comprimido o cápsula.
  11. 10.
    Un comprimido o una cápsula según la reivindicación 9 que tiene un contenido del complejo de tomoxiprol amorfo con 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 3 que corresponde a de 50 a 150 miligramos de tomoxiprol.
  12. 11.
    Un complejo de tomoxiprol amorfo con 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 3 para su uso como un medicamento para tratar el dolor.
  13. 12.
    Un complejo de tomoxiprol amorfo con 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina para uso según la reivindicación 11, en el que se necesita una rápida absorción de tomoxiprol y rápido inicio de la acción terapéutica.
    9
ES12728232.5T 2011-07-01 2012-06-14 Un complejo de tomoxiprol amorfo y ciclodextrina con una rápida velocidad de disolución y procedimiento para su preparación Active ES2547920T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI20111235 2011-07-01
ITMI20111235 2011-07-01
PCT/EP2012/061261 WO2013004462A1 (en) 2011-07-01 2012-06-14 A complex of amorphous tomoxiprole and cyclodextrin with fast dissolution rate and process for the preparation thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2547920T3 true ES2547920T3 (es) 2015-10-09

Family

ID=44533012

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12728232.5T Active ES2547920T3 (es) 2011-07-01 2012-06-14 Un complejo de tomoxiprol amorfo y ciclodextrina con una rápida velocidad de disolución y procedimiento para su preparación

Country Status (6)

Country Link
US (1) US8791269B2 (es)
EP (1) EP2726106B1 (es)
JP (1) JP2014518228A (es)
CA (1) CA2835232C (es)
ES (1) ES2547920T3 (es)
WO (1) WO2013004462A1 (es)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112334494A (zh) 2018-06-29 2021-02-05 罗盖特公司 新颖的羟丙基-β-环糊精及其生产方法
FR3083234B1 (fr) * 2018-06-29 2020-11-27 Roquette Freres Nouvelles hydroxypropyl-beta-cyclodextrines et leurs procedes de preparation

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0012866B1 (en) 1978-12-21 1983-01-19 Gruppo Lepetit S.P.A. New 3h-naphtho(1,2-d)imidazoles, processes for preparing them, compounds for use as antiinflammatory and antimicrobial agents and compositions for that use containing them
US6077871A (en) * 1997-11-26 2000-06-20 Pfizer Inc. Droloxifene pharmaceutical compositions
EP1219306A1 (en) 2000-12-29 2002-07-03 Nicox S.A. Compositions comprising cyclodextrins and NO- releasing drugs
ATE359827T1 (de) 2002-06-17 2007-05-15 Chiesi Farma Spa Prozess für die vorbereitung von piroxicam: beta- cyclodextrin einschlusskomplexe
JP4746856B2 (ja) * 2004-08-12 2011-08-10 三笠製薬株式会社 ピラゾロン系製剤
US20060128653A1 (en) * 2004-12-10 2006-06-15 Chunlin Tang Pharmaceutical formulation of decitabine
KR100678824B1 (ko) * 2005-02-04 2007-02-05 한미약품 주식회사 용해성이 증가된 무정형 타크로리무스 고체분산체 및 이를포함하는 약제학적 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
CA2835232A1 (en) 2013-01-10
US20140128343A1 (en) 2014-05-08
JP2014518228A (ja) 2014-07-28
WO2013004462A1 (en) 2013-01-10
US8791269B2 (en) 2014-07-29
EP2726106A1 (en) 2014-05-07
EP2726106B1 (en) 2015-07-29
CA2835232C (en) 2017-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2382571T3 (es) Formas novedosas de éster metílico de CDDO
ES2805534T3 (es) Polimorfos de 20,23-piperidinil-5-O-micaminosiltilonolida
CA2496623C (en) Benzenesulfonate salts of 4-fluoro-2-cyanopyrrolidine derivatives
ES2562843T3 (es) Forma IV de clorhidrato de ivabradina
ES2384968T3 (es) Monoetanosulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona y su utilización como composición farmacéutica
ES2898408T3 (es) Forma de cristal estable de clorhidrato de tipiracilo y método de cristalización del mismo
ES3053674T3 (en) Crystalline forms and methods of producing crystalline forms of a compound
US20110028541A1 (en) Lubiprostone crystal, the use and the method for the preparation thereof
ES2671608T3 (es) Formas sólidas de 3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona
ES2916405T3 (es) Forma cristalina de bictegravir sódico
ES2988983T3 (es) Sales de mandelato de enantiómeros de pirlindol para uso en medicina
ES2553584T3 (es) Polimorfos de Febuxostat
EP2726106B1 (en) A complex of amorphous tomoxiprole and cyclodextrin with fast dissolution rate and process for the preparation thereof
JP2013529224A (ja) 結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物
KR101125460B1 (ko) 에피루비신 염산염의 신규한 결정형
CN109010348B (zh) 一种拉西地平-螺内酯共无定形固体分散体及其制备
WO2021143898A1 (zh) Arb代谢产物与nep抑制剂的复合物新晶型及其制备方法
JP2023502865A (ja) インドシアニン化合物の結晶
ES2769581T3 (es) Polimorfos de clorhidrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclohexil)etil]fenilo, métodos para la preparación de los mismos y uso de los mismos
ES2306705T3 (es) Nuevo cristal de derivado de estilbeno y procedimiento para su obtencion.
CN105367622B (zh) 一种阿加曲班化合物
ES2969594T3 (es) Complejo de 7-desacetilforskolina y PVP
CN103819461B (zh) N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[5-[[2-(甲亚磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺多晶型物及其制备方法
JP4860164B2 (ja) シームレスカプセル
US12378210B2 (en) Pharmaceutical composition comprising tizoxanide and pharmaceutical use thereof