ES2384968T3 - Monoetanosulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona y su utilización como composición farmacéutica - Google Patents
Monoetanosulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona y su utilización como composición farmacéutica Download PDFInfo
- Publication number
- ES2384968T3 ES2384968T3 ES03766212T ES03766212T ES2384968T3 ES 2384968 T3 ES2384968 T3 ES 2384968T3 ES 03766212 T ES03766212 T ES 03766212T ES 03766212 T ES03766212 T ES 03766212T ES 2384968 T3 ES2384968 T3 ES 2384968T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- methyl
- methylcarbonyl
- indolinone
- anilino
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- -1 4- (N - ((4-methyl-piperazin-1-yl) -methylcarbonyl) -N-methyl-amino) -anilino Chemical group 0.000 title claims abstract description 38
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 16
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- CPMDPSXJELVGJG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-3-[N-[4-[methyl-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino]phenyl]-C-phenylcarbonimidoyl]-1H-indole-6-carboxylate Chemical compound OC=1NC2=CC(=CC=C2C=1C(=NC1=CC=C(C=C1)N(C(CN1CCN(CC1)C)=O)C)C1=CC=CC=C1)C(=O)OC CPMDPSXJELVGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N nintedanib Chemical compound O=C1NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2\C1=C(C=1C=CC=CC=1)\NC(C=C1)=CC=C1N(C)C(=O)CN1CCN(C)CC1 XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 claims description 3
- KEHNCEDHZGQSNP-DQSJHHFOSA-N (3z)-3-[[4-[methyl-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino]anilino]-phenylmethylidene]-2-oxo-1h-indole-6-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(N\C(=C/2C3=CC=C(C=C3NC\2=O)C(O)=O)C=2C=CC=CC=2)C=CC=1N(C)C(=O)CN1CCN(C)CC1 KEHNCEDHZGQSNP-DQSJHHFOSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims 2
- YIUVEXSCFHXYTG-UHFFFAOYSA-N CCS(O)(=O)=O.C1=CC=C2N(C(=O)OC)C(=O)CC2=C1 Chemical compound CCS(O)(=O)=O.C1=CC=C2N(C(=O)OC)C(=O)CC2=C1 YIUVEXSCFHXYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 claims 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 17
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical class C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100023593 Fibroblast growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710182386 Fibroblast growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100033179 Vascular endothelial growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 125000006257 n-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 1-[4-[6-amino-5-[(Z)-methoxyiminomethyl]pyrimidin-4-yl]oxy-2-chlorophenyl]-3-ethylurea Chemical compound CCNC(=O)Nc1ccc(Oc2ncnc(N)c2\C=N/OC)cc1Cl BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 0.000 description 1
- MZVXIMKGHNFIKL-UHFFFAOYSA-N C(C)S(=O)(=O)O.COC(=O)C1=CC=C2CC(NC2=C1)=O Chemical compound C(C)S(=O)(=O)O.COC(=O)C1=CC=C2CC(NC2=C1)=O MZVXIMKGHNFIKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010051152 Carboxylesterase Proteins 0.000 description 1
- 102000013392 Carboxylesterase Human genes 0.000 description 1
- ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F Chemical compound Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100027842 Fibroblast growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710182396 Fibroblast growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100022623 Hepatocyte growth factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 101000972946 Homo sapiens Hepatocyte growth factor receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001034652 Homo sapiens Insulin-like growth factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000851018 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000851030 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 101150026109 INSR gene Proteins 0.000 description 1
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- 101150038994 PDGFRA gene Proteins 0.000 description 1
- 108010051742 Platelet-Derived Growth Factor beta Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100030485 Platelet-derived growth factor receptor alpha Human genes 0.000 description 1
- 101710148465 Platelet-derived growth factor receptor alpha Proteins 0.000 description 1
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 1
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 1
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010053100 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 238000000119 electrospray ionisation mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- NSLGYOTXIPMWNZ-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetyl-3-[ethoxy(phenyl)methylidene]-2-oxoindole-6-carboxylate Chemical compound O=C1N(C(C)=O)C2=CC(C(=O)OC)=CC=C2C1=C(OCC)C1=CC=CC=C1 NSLGYOTXIPMWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006256 n-propyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000010046 negative regulation of endothelial cell proliferation Effects 0.000 description 1
- JKNKNWJNCOJPLI-UHFFFAOYSA-N o-phthalaldehydic acid Chemical compound C1=CC=C2C(O)OC(=O)C2=C1 JKNKNWJNCOJPLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003954 umbilical cord Anatomy 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Monoetanosulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenilmetileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona.
Description
Monoetanosulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6metoxicarbonil-2-indolinona y su utilización como composición farmacéutica
El presente invento se refiere al compuesto monoetanosulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona de la fórmula I y a su utilización en una composición farmacéutica.
Fórmula I:
En el estado actual de la técnica ya se conoce una serie de derivados de 2-indolinona. Así, por ejemplo, la solicitud de patente internacional WO 01/27081 da a conocer derivados de 2-indolinona que poseen valiosas propiedades farmacológicas.
Al igual que los derivados de 2-indolinona citados en el estado actual de la técnica, el compuesto de la fórmula I muestra también, especialmente, un efecto inhibidor sobre diferentes quinasas, ante todo, sobre receptores de tirosina-quinasas tales como VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFRa, PDGFR1, FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, c-Kit, IGF1R, Fit-3 y HGFR, así como sobre la proliferación de células humanas cultivadas, especialmente la de las células endoteliales, por ejemplo en el caso de angiogénesis, pero también sobre la proliferación de otras células, especialmente de células tumorales.
Las valiosas propiedades farmacológicas de los derivados de indolinona, anteriormente citadas, dadas a conocer en el estado actual de la técnica, representan la premisa fundamental para una eficaz utilización de los compuestos como composiciones farmacéuticas. No obstante, una sustancia activa tiene que cumplir, en cualquier caso, con otras exigencias para poder ser empleado como medicamento. Estos parámetros están relacionados, en su mayor parte, con la naturaleza fisico-química de la sustancia activa.
Sin limitación a esto, ejemplos de estos parámetros son la estabilidad de la eficacia de la sustancia de partida bajo diferentes condiciones medioambientales, la estabilidad en el transcurso de la preparación de la formulación farmacéutica, así como la estabilidad de las composiciones finales del medicamento. La sustancia farmacéuticamente activa utilizada para la preparación de las composiciones farmacéuticas debería presentar, por lo tanto, una elevada estabilidad, que tiene que estar garantizada incluso bajo diferentes condiciones medioambientales. Esto es absolutamente esencial para impedir que se utilicen composiciones farmacéuticas en las que, junto a la propia sustancia activa, estén contenidos, por ejemplo, productos de degradación de la misma. En este caso, un contenido preestablecido de sustancia activa en las formulaciones farmacéuticas podría ser menor que el especificado.
La absorción de humedad reduce el contenido en sustancia farmacéuticamente activa debido al aumento de peso provocado por la absorción de agua. Las composiciones farmacéuticas que tienden a la absorción de humedad se tienen que proteger de la humedad durante el almacenamiento, por ejemplo por adición de agentes de secado adecuados o por almacenamiento del medicamento en un ambiente protegido contra la humedad. Además, la absorción de humedad puede reducir el contenido de sustancia farmacéuticamente activa durante la preparación, cuando la sustancia farmacéutica se expone al medio ambiente sin protección alguna contra la humedad. Por lo tanto, preferentemente, una sustancia farmacéuticamente activa sólo debería ser higroscópica en escasa medida.
Puesto que la modificación cristalina de una sustancia activa es importante para la reproducibilidad del contenido en sustancia activa de una forma de administración, existe la necesidad de esclarecer del mejor modo posible el polimorfismo eventualmente existente de una sustancia activa que se presente en forma cristalina. Siempre que aparezcan diferentes modificaciones polimorfas de una sustancia activa, se debería garantizar que la modificación cristalina de la sustancia no varíe en el posterior preparado farmacéutico. De otro modo, esto podría influir desventajosamente sobre la eficacia reproducible del medicamento. Ante este panorama, son preferidas sustancias activas que se caractericen por sólo un escaso polimorfismo.
Otro criterio, el cual bajo ciertas condiciones es de primordial importancia según la elección de la formulación o la elección del procedimiento de preparacion, es la solubi-lidad de la sustancia activa. Si se preparan, por ejemplo, soluciones farmacéuticas (por ejemplo para infusiones), entonces es imprescindible una suficiente solubilidad de la sustancia activa en disolventes fisiológicamente tolerables. También para medicamentos que se han de administrar por vía oral es de gran importancia una suficiente solubilidad de la sustancia activa.
El presente invento se fundamenta en la misión de poner a disposición una sustancia farmacéuticamente activa, la cual se caracterice no sólo por una elevada eficacia farmacológica sino, además, cumpla lo mejor posible con las exigencias fisicoquímicas citadas anteriormente.
Sorprendentemente, se encontró que el problema citado anteriormente se soluciona con la sal monoetanosulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2indolinona de la fórmula I.
El monoetanosulfonato conforme al invento se caracteriza por su buen carácter cristalino y una escasa formación de producto amorfo al molerlo y prensarlo. Además, no es higroscópico y se disuelve muy bien en disolventes fisiológicamente tolerables.
La forma cristalina del monoetanosulfonato del compuesto 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metilamino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona conforme al invento, se caracteriza por un punto de fusión de Tp.f. = 305 ± 5ºC (determinado por DSC = calorimetría diferencial de barrido (Differential Scanning Calorimetry)); evaluación a través del pico máximo; tasa de calentamiento: 10ºC/min). El valor indicado se obtuvo mediante un DSC 821e de la razón social Mettler Toledo.
Por lo tanto, un primer objeto del presente invento es la sal monoetanosulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, preferentemente en forma cristalina, caracterizada por un punto de fusión de Tp.f. = 305 ± 5ºC (determinado por DSC; evaluación a través del pico máximo; tasa de calentamiento: 10ºC/min).
La forma cristalina del monoetanosulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona conforme al invento se examinó con más detalle mediante la difracción de polvo de rayos X. El diagrama obtenido se ha representado en la Figura 1.
La siguiente Tabla 1 muestra los datos obtenidos en este análisis.
Tabla 1: Reflejos de polvo de rayos X e intensidades (normalizadas) del monoetanosulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4metil-piperazina-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona
- h
- k l 2 [°] Valor dhkl [Å] Intensidad [%]
- 0
- 0
- 1 7,70 11,47 17,7
- 0
- -1 0 8,78 10,07 19,2
- -1
- 0 1 9,47 9,33 26,4
- 1
- 0 1 9,82 9,00 32,2
- 2
- 0 0 11,59 7,63 30,9
- 0
- -2 1 11,93 7,41 26,3
- 1
- 2 0 13,15 6,73 29,6
- h
- k l 2 [°] Valor dhkl [Å] Intensidad [%]
- -2
- 0 1 13,69 6,47 31,8
- 2
- 1 0 14,17 6,24 30,9
- 3
- -1 0 16,32 5,43 41,7
- 0
- 1 2 16,72 5,30 29,0
- -1
- 1 2 16,92 5,238 9,8
- 3
- 0 0 17,43 5,08 42,7
- 2
- 2
- 0 17,77 4,99 26,9
- 1
- -4 0 18,58 4,77 31,1
- -3
- 0 1 18,81 4,71 41,8
- -2
- 0 2 19,03 4,66 39,2
- 3
- -3 1 19,73 4,50 40,2
- 0
- 4 0 19,87 4,47 6,2
- 2
- -4 1 20,03 4,43 100,0
- 0
- -4 1 20,61 4,31 8,3
- -3
- -1 1 20,83 4,26 5,5
- 1
- 2 2 21,26 4,18 31,1
- -1
- 3 2 21,76 4,08 19,8
- 0
- 4 1 22,05 4,03 32,4
- 3
- -4 1 22,19 4,00 10,1
- 0
- 3 2 22,57 3,94 25,6
- -3
- 4 1 23,10 3,85 32,3
- -1
- 0 3 23,81 3,73 32,0
- 1
- 4 1 24,69 3,60 26,6
- 1
- 3 2 24,78 3,58 24,6
- 0
- 5 0 24,91 3,572 15,6
- -1
- 5 1 25,42 3,50 23,7
- -4
- 4 1 26,24 3,39 24,8
- 3
- -2 2 26,91 3,31 22,9
- -3
- 4 2 27,19 3,28 23,9
- 1
- 5 0 27,61 3,23 22,0
- -1
- -5 1 27,95 3,19 22,3
- 3
- -1 3 28,71 3,11 22,1
- 5
- 0 0 29,25 3,05 20,2
En la Tabla 1 anterior, el valor “2 0 [º]” representa el ángulo de difracción en grados, y el valor “dhkl[Å]”, las distancias entre los planos de la red determinadas en Å .
En el marco del presente invento, el diagrama de polvo de rayos X se obtuvo mediante un difractómetro Bruker D8 Advanced, equipado con un detector sensible a la orientación (OED) y un ánodo de Cu como fuente de rayos X (radiación CuKa, a = 1,54056 Å, 40 kV, 40 mA).
De forma correspondiente a los datos hallados, representados en la Tabla 1, el presente invento se refiere al monoetanosulfonato cristalino de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil5 metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, caracterizado porque en el diagrama de polvo de rayos X presenta, entre otros, los valores característicos d = 5,43 Å, 5,08 Å, 4,71 Å, 4,50 Å y 4,43 Å con una intensidad superior al 40%.
La evaluación de los datos de polvo de rayos X proporciona la celda unitaria del compuesto conforme al invento, cuyos datos cristalográficos se reproducen en la siguiente Tabla 2:
- Fórmula
- C66H78N10O15S2
- Peso molecular
- 1315,52
- Sistema cristalino
- triclínico
- a
- 16,332 Å
- b
- 19,199 Å
- c
- 11,503 Å
- a
- 95,27°
- �
- 90,13°
- y
- 110,83°
- V
- 3354,4 Å3
La celda unitaria se define por las longitudes de los lados a, b y c de esta celda, por los ángulos relativos a, 1 y y de los lados de las celdas entre sí, así como por el volumen V (véase la Tabla 2). Métodos para obtener y evaluar diagramas de polvo de rayos X para la determinación de celdas unitarias y sus dimensiones son conocidas en el
15 estado actual de la técnica y se reconocen para la caracterización de la naturaleza cristalina y la estructura de un producto.
Otro objeto del presente invento es, por lo tanto, el monoetanosulfonato cristalino de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona conforme al invento,
20 caracterizado por una celda unitaria determinada mediante mediciones difractométricas de polvo de rayos X, con las siguientes dimensiones:a = 16,332 Åb = 19,199 Åc = 11,503 Å
25 a = 95,27º 1 = 90,13º y = 110,83º yV = 3354,4 Å3
30 Con ayuda de un monocristal se pudo calcular, además, el grupo espacial del compuesto conforme al invento. Los datos correspondientes se indican en la siguiente Tabla 3:
- Solución estructural
- A partir de los datos del cristal unitario
- Grupo espacial
- P1 (#2)
- Densidad (calculada)
- 2,605 g/ cm3
- Contenido de la celda
- 2 moléculas con distinta
- conformación
- 2 x EtSO4
- 1 x H2O
Bajo condiciones normales, el monoetanosulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil35 amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona conforme al invento se presenta en forma de semihidrato, del cual a una temperatura de aproximadamente 130ºC se evade agua. La Figura 2 reproduce el termoanálisis.
El presente invento se refiere también a los metabolitos del compuesto monoetanosulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona de fórmula I, a profármacos de este compuesto o de estos metabolitos obtenidos mediante, por ejemplo, derivatización química o no química de toda la molécula o de uno o más grupos químicos en la molécula, y a su uso en un medicamento.
Por tanto, los metabolitos del compuesto monoetanosulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona se pueden obtener mediante, por ejemplo, desesterificación de un grupo éster en la molécula. Esta desesterificación puede tener lugar in vivo por la acción de esterasas específicas o no específicas presentes en el cuerpo del paciente al que se administra el medicamento.
Los profármacos del compuesto monoetanosulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metilamino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona o de sus metabolitos se pueden obtener mediante, por ejemplo, cualquier sustitución química de un grupo carboxi o amino presente en la molécula, o por sustitución del átomo N-1 del resto indolinona por un grupo que se puede disociar in vivo.
Por un grupo que se puede disociar in vivo y convertir in vivo en un grupo carboxi, se entiende por ejemplo un grupo hidroximetilo, un grupo carboxi esterificado con un alcohol en el que el resto alcohólico denota preferiblemente un alcanol C1-6, un fenil-alcanol C1,3, un cicloalcanol C3-9, mientras que un cicloalcanol C5-8 se puede sustituir adicionalmente por uno o dos grupos alquilo C1-3, un cicloalcanol C5-8, en el que un grupo metileno se sustituye en la posición 3 ó 4 por un átomo de oxígeno o por un grupo imino sustituido opcionalmente por un grupo alquilo C1-3, fenil-alquilo C1-3, fenil-alcoxi C1-3-carbonilo o alquil C1-6-carbonilo, y el resto cicloalcanol se puede sustituir adicionalmente por uno o dos grupos alquilo C1-3, un cicloalquenol C4-7, un alquenol C3-5, un fenil-alquenol C3-5, un alquinol C3-5 o fenil-alquinol C3-5, con la condición de que no haya un enlace al átomo de oxígeno desde un átomo de carbono que soporta un enlace doble o triple, un cicloalquil C3-8-alcanol-C1-3, un bicicloalcanol con un total de 8 a 10 átomos de carbono que pueden estar sustituidos adicionalmente en el resto biciloalquilo por uno o dos grupos alquilo C1-3, un 1,3-dihidro-3-oxo-1-isobenzofuranol o un alcohol de fórmula
Ra-CO-O-(RbCRc)-OH
en la que
Ra se refiere a un grupo alquilo C1-8, cicloalquilo C5-7, fenilo o fenil-alquilo C1-3,
Rb se refiere a un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-3, un cicloalquilo C5-7, o fenilo y
Rc se refiere a un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3, y por un grupo que se puede disociar in vivo a partir de un grupo amino o del átomo N-1 del resto indolinona, se entiende por ejemplo un grupo hidroxi, un grupo acilo tal como el grupo benzoilo o piridinoilo, o un grupo alquil C1-16carbonilo, tal como el grupo formilo, acetilo, propionilo, butanoilo, pentanoilo o hexanoilo, un grupo aliloxicarbonilo, un grupo alcoxi C1-16-carbonilo tal como el grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, octiloxicarbonilo, noniloxicarbonilo, deciloxicarbonilo, undeciloxicarbonilo, dodeciloxicarbonilo o hexadeciloxicarbonilo, un grupo fenilalcoxi C1-6--carbonilo tal como el grupo benciloxicarbonilo, feniletoxicarbonilo o fenilpropoxicarbonilo, un alquil C1-3sulfonil-alcoxi C1-4-carbonilo, alcoxi C1-3-alcoxi-C2-4-alcoxi-C2-4-carbonilo o grupo RaCO-O-(RbCRc)-O-CO en el que
Ra se refiere a un grupo alquilo C1-8, cicloalquilo C5-7, fenilo o fenil-alquilo C1-3,
Rb se refiere a un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-3, un cicloalquilo C5-7, o fenilo y
Rc se refiere a un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-3. o RaCO-O-(RbCRc)-O en el que Ra a Rc son
como se han definido anteriormente, y adicionalmente el grupo ftalimido, mientras que los grupos éster mencionados previamente se pueden usar también como un grupo que se puede convertir in vivo en un grupo carboxi.
Los grupos de profármacos preferidos para un grupo carboxi incluyen un grupo alcoxi C1-6-carbonilo tal como el grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propiloilcarbonilo, isopropiloxicarbonilo, n-butiloxicarbonilo, npentiloxicarbonilo, n-hexiloxicarbonilo o ciclohexiloxicarbonilo, o un grupo fenil-alcoxi C1-3-carbonilo tal como el grupo benciloxicarbonilo y para un grupo amino o el grupo N-1 del resto indolinona, un grupo alcoxi C1-9-carbonilo tal como el grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propiloxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, n-butiloxicarbonilo, n-pentiloxicarbonilo, nhexiloxicarbonilo, ciclo-hexiloxicarbonilo, n-heptiloxicarbonilo, n-octiloxicarbonilo o n-noniloxicarbonilo, un grupo fenilalcoxi C1-3-carbonilo tal como el grupo benciloxicarbonilo, un grupo fenilcarbonilo sustituido opcionalmente por un grupo alquilo C1-3 tal como el grupo benzoilo o 4-etil-benzoilo, un grupo piridinoilo tal como el grupo nicotinoilo, un grupo alquil C1-3-sulfonil-n-alcoxi C2-3-carbonilo o alcoxi C1-3-alcoxi C2-3-alcoxi C1-4-carbonilo, tal como el grupo 2metilsulfoniletoxicarbonilo o 2-(2-etoxi)-etoxicarbonilo.
Además, los restos alquilo y alcoxi saturados que contienen más de 2 átomos de carbono mencionados en las definiciones anteriores, así como los restos alcanoilo y alquilo insaturado que contienen más de 3 átomos de carbono, incluyen también sus isómeros ramificados tales como el grupo isopropilo, tert-butilo, isobutilo, etc.
Para la síntesis química de los metabolitos y profármacos mencionados previamente, se hace referencia al documento WO 01/27081.
Estudios experimentales han demostrado que un metabolito del compuesto monoetanosulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona es la 3-Z-[1(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-carboxi-2-indolinona desesterificada. Se ha evaluado la actividad inhibidora in vitro de este metabolito sobre diferentes quinasas, usando ensayos de inhibición de quinasa estándar conocidos, así como un ensayo de inhibición de proliferación celular estándar conocido (inhibición de la proliferación de células endoteliales del cordón umbilical humano estimulada por el VEGF, el denominado “ensayo celular HUVEC”). Estos resultados experimentales han demostrado que este metabolito inhibe diferentes quinasas, tales como VEGFR-2, VEGFR-3, Her-2, FGFR-1, PDGFR-alfa o InsR, así como la proliferación de células estimuladas por VEGF HUVEC.
Además, los compuestos según el presente invento se puede administrar a un paciente que lo necesite en cualquier tipo de forma galénica tal como comprimidos, cápsulas o en una formulación líquida.
Una formulación farmacéutica especialmente adecuada para los compuestos según el presente invento son las cápsulas de gelatina blandas. Las cápsulas de gelatina blandas adecuadas para hacer cápsulas de medicamentos y el procedimiento para su preparación se describe, por ejemplo, en la patente británica nº 395546, la patente de EE.UU. nº 2.720.463, la patente de EE.UU. 2.870.062, la patente de EE.UU. nº 4.829.057, y en las siguientes publicaciones: ANON (Verpack-Rundsch., Vol 21, nº 1, Enero 1970, págs. 136-138), Lachman et al. (The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Cap 13, publicado por Lea & Febiger, 1970), Ebert (Soft Gelatine Capsules: A Unique Dosage Form, reprint from Pharmaceutical Technology, Oct. 1977) y R.F. Jimerson (Soft Gelatine Capsule Update, Drug Development and Industrial Pharmacy, Vol. 12 (8 & 9), pag. 1133-1144, 1986).
Los datos de la HPLC (cromatografía de líquidos de elevada resolución) indicados se midieron bajo los parámetros señalados a continuación:
Columna: Inertsil ODS-2, 5 !m x 4,0 mm; disolvente A: solución acuosa al 0,2% de KH2PO4, ajustada con lejía de sosa diluida a pH = 6,0; disolvente B: acetonitrilo; temperatura de la columna: 45ºC; caudal: 1 ml/min; sistema de gradiente: en el espacio de 5 minutos desde 5% a 30% de disolvente B, después mantener durante 1 minuto al 30% de disolvente B y, a continuación, mantener durante 9 minutos al 55% de disolvente B y, después, mantener durante 4 minutos al 55% de B; concentración de la solución de muestra: 5 mg/mL en acetonitrilo/agua = 3 : 7; volumen de inyección: 3 !L; detección a 225 nm y, respectivamente, 210 nm.
Ejemplo 1
3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2indolinona
10,5 g (30,0 mmol) de 1-acetil-3-(1-etoxi-1-fenil-metilen)-6-metoxicarbonil-2-indolinona (para su preparación véase el documento WO 01/27081 citado al comienzo) y 8,60 g (33,0 mmol) de (N-[(4-metil-piperazina-1-il)-metilcarbonil]-Nmetil-p-fenilendiamina (para su preparación véase el documento WO 01/27081 citado al comienzo) se disuelven en 80 mL de dimetilformamida y se agitan durante 1 hora a 80ºC. Después de enfriar, se añaden 6,50 mL de piperidina y se sigue agitando durante dos horas más. Se añade agua, el precipitado formado se filtra con succión y se lava después con un poco de agua. El residuo se suspende en 200 ml de metanol, se filtra con succión y se lava con agua fría y dietiléter. La sustancia se seca al vacío a 110ºC.
Rendimiento: 12,4 g (77% del valor teórico), Espectro IR: 1610, 1655, 1711 cm-1 Tp.f. = 253ºC Fórmula empírica: C31H33N5O4 Espectro de masas ESI: m/z = 540 [M+H]+ Análisis elemental: calculado: C 68,99 H 6,16 N 12,98
hallado: C 68,32 H 6,29 N 12,85 Ejemplo 2
Monoetanosulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6metoxicarbonil-2-indolinona
605 g (1,12 mol) de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazina-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6metoxicarbonil-2-indolinona se suspenden en 9 litros de metanol y se calientan a 50ºC. Se añaden 183,7 g (1,121
mol) de una solución acuosa de ácido etanosulfónico al 70%. La solución que se forma se enfría a 40ºC y se mezcla
con 4,5 litros de terc-butilmetiléter. Al cabo de unos minutos comienza la cristalización. Para conseguir una
precipitación total, se sigue agitando durante 16 horas a la temperatura ambiente. Después de enfriar a 10ºC se filtra
con succión, se sigue lavando con 2 litros de terc-butilmetiléter y se seca al vacío a 40ºC.
Rendimiento: 638 g (87,6% del valor teórico),
Tp.f. = 305 ± 5ºC (DSC 10 K/min)
Pureza según la HPLC: 99,4%
Contenido en agua: 1,0 a 2,0% (KF)
La Figura 1 muestra el difractograma de rayos X de polvo de monoetanosulfonato cristalino de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metilpiperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona.
La Figura 2 muestra el termoanálisis y la determinación del punto de fusión (DSC) del monoetanosulfonato cristalino de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2indolinona .
Claims (12)
- REIVINDICACIONES1.-Monoetanosulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenilmetileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona.
-
- 2.
- Monoetanosulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenilmetileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona conforme a la reivindicación 1, en forma cristalina, caracterizado por un punto de fusión de Tp.f. = 305 ± 5ºC (determinado a través DSC; evaluación a través del pico máximo; tasa de calentamiento: 10ºC/min).
-
- 3.
- Monoetanosulfonato cristalino de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenilmetileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona conforme a la reivindicación 2, caracterizado porque en el diagrama porrayos X del polvo presenta, entre otros, los valores característicos d = 5,43 Å, 5,08 Å, 4,71 Å, 4,50 Å y 4,43 Å con una intensidad superior al 40%.
-
- 4.
- Monoetanosulfonato cristalino de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenilmetileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona conforme a la reivindicación 2, caracterizado por una celda unitaria determinada mediante mediciones difractométricas de polvo de rayos X, con las siguientes dimensiones:
a = 16,332 Åb = 19,199 Åc = 11,503 Å a = 95,27º 1 = 90,13º y = 110,83º yV = 3354,4 Å -
- 5.
- Monoetanosulfonato cristalino de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenilmetileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona conforme a una de las reivindicaciones 2 a 4, caracterizado porque se presenta en forma de semihidrato.
-
- 6.
- Composición farmacéutica que contiene la sal monoetanosulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona conforme a una de las reivindicaciones 1 a 5, opcionalmente junto a una o varias sustancias de soporte y/o diluyentes.
-
- 7.
- Un metabolito de la sal monoetanosulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, caracterizado porque este metabolito es el compuesto 3-Z-[1(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-carboxi-2-indolinona desesterificado.
-
- 8.
- Composición farmacéutica que contiene un metabolito conforme a la reivindicación 7, opcionalmente junto con una o más sustancias de soporte y/o diluyentes inertes.
-
- 9.
- Utilización de monoetanosulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona conforme a una de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de una composición farmacéutica adecuada para el tratamiento de la proliferación celular excesiva o anormal.
-
- 10.
- Utilización de un metabolito conforme a la reivindicación 7, para la preparación de una composición farmacéutica adecuada para el tratamiento de la proliferación celular excesiva o anormal.
-
- 11.
- Procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica conforme a la reivindicación 6, caracterizado porque, por un método no químico, la sal monoetanosulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona conforme a una de las reivindicaciones 1 a 5, se incorpora en una o más sustancias de soporte y/o diluyentes inertes.
-
- 12.
- Procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica conforme a la reivindicación 8, caracterizado porque, por un método no químico, se incorpora un metabolito conforme a la reivindicación 7, en una o más sustancias de soporte y/o diluyentes inertes.
Figura 1: Difractograma de polvo de rayos X del monoetanosulfonato cristalino de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazina-1il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona.2 e [°]Figura 2: Termoanálisis y determinación del punto de fusión (DSC) del monoetanosulfonato cristalino de 3-Z-[1-(4(N-((4--metil-piperazina-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10233500A DE10233500A1 (de) | 2002-07-24 | 2002-07-24 | 3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon-Monoethansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel |
| DE10233500 | 2002-07-24 | ||
| PCT/EP2003/007822 WO2004013099A1 (en) | 2002-07-24 | 2003-07-18 | 3-z-[1-(4-(n-((4-methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-n-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylene]-6-methoxycarbonyl-2-indolinone-monoethanesulphonate and the use thereof as a pharmaceutical composition |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2384968T3 true ES2384968T3 (es) | 2012-07-16 |
Family
ID=30469050
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03766212T Expired - Lifetime ES2384968T3 (es) | 2002-07-24 | 2003-07-18 | Monoetanosulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona y su utilización como composición farmacéutica |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7119093B2 (es) |
| EP (2) | EP1527047B1 (es) |
| JP (1) | JP5039279B2 (es) |
| KR (1) | KR101145691B1 (es) |
| CN (1) | CN100351235C (es) |
| AR (2) | AR040662A1 (es) |
| AT (1) | ATE551322T1 (es) |
| AU (1) | AU2003254376B2 (es) |
| BR (1) | BRPI0312811B8 (es) |
| CA (1) | CA2493310C (es) |
| CY (1) | CY1112916T1 (es) |
| DE (1) | DE10233500A1 (es) |
| DK (1) | DK1527047T3 (es) |
| EA (1) | EA008684B1 (es) |
| EC (1) | ECSP055571A (es) |
| EG (1) | EG24562A (es) |
| ES (1) | ES2384968T3 (es) |
| HR (1) | HRP20050070B1 (es) |
| IL (2) | IL166405A0 (es) |
| ME (1) | ME00353B (es) |
| MX (1) | MXPA04012785A (es) |
| MY (1) | MY136883A (es) |
| NO (1) | NO330486B1 (es) |
| NZ (1) | NZ538367A (es) |
| PE (1) | PE20040704A1 (es) |
| PL (1) | PL223758B1 (es) |
| PT (1) | PT1527047E (es) |
| RS (1) | RS52283B (es) |
| SA (1) | SA03240446B1 (es) |
| SI (1) | SI1527047T1 (es) |
| TW (1) | TWI285635B (es) |
| UA (1) | UA78352C2 (es) |
| UY (1) | UY27904A1 (es) |
| WO (1) | WO2004013099A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200409814B (es) |
Families Citing this family (69)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10233500A1 (de) * | 2002-07-24 | 2004-02-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon-Monoethansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel |
| US20040204458A1 (en) * | 2002-08-16 | 2004-10-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Use of Lck inhibitors for treatment of immunologic diseases |
| US20050043233A1 (en) | 2003-04-29 | 2005-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis |
| PE20060777A1 (es) * | 2004-12-24 | 2006-10-06 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas |
| WO2007057397A1 (en) * | 2005-11-15 | 2007-05-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of cancer |
| EP1870400A1 (en) * | 2006-06-08 | 2007-12-26 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Salts and crystalline salt forms of an 2-indolinone derivative |
| CA2687909C (en) | 2007-06-21 | 2015-09-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Indolin-2-ones and aza-indolin-2-ones |
| RU2525114C2 (ru) * | 2007-12-03 | 2014-08-10 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Способ получения производного индолинона |
| UY31506A1 (es) * | 2007-12-03 | 2009-08-03 | Derivados de indolinona y procedimiento para su preparacion | |
| UA107560C2 (uk) * | 2008-06-06 | 2015-01-26 | Фармацевтична лікарська форма для негайного вивільнення похідної індолінону | |
| UA104590C2 (ru) * | 2008-06-06 | 2014-02-25 | Берингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Капсулированная лекарственная форма, содержащая суспензионную композицию производной индолинона |
| US20170065529A1 (en) | 2015-09-09 | 2017-03-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical dosage form for immediate release of an indolinone derivative |
| ME02273B (me) * | 2008-06-06 | 2016-02-20 | Boehringer Ingelheim Int | Farmaceutska kombinacija |
| US20120157472A1 (en) | 2009-01-14 | 2012-06-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treating colorectal cancer |
| US8802384B2 (en) * | 2009-03-12 | 2014-08-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method or system using biomarkers for the monitoring of a treatment |
| US20120142703A1 (en) | 2009-05-14 | 2012-06-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases |
| JP2012526767A (ja) * | 2009-05-14 | 2012-11-01 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 癌及び線維性疾患の処置における新規な併用療法 |
| US20120107304A1 (en) | 2010-04-27 | 2012-05-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases |
| WO2012068441A2 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Ratiopharm Gmbh | Intedanib salts and solid state forms thereof |
| WO2013059740A1 (en) | 2011-10-21 | 2013-04-25 | Foundation Medicine, Inc. | Novel alk and ntrk1 fusion molecules and uses thereof |
| WO2014012859A1 (en) | 2012-07-19 | 2014-01-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Fumaric acid salt of 9-[4-(3-chloro-2-fluoro-phenylamino)-7-methoxy- chinazolin-6-yloxy]-1,4-diaza-spiro[5.5]undecan-5-one, its use as medicament and the preparation thereof |
| EP2914621B1 (en) | 2012-11-05 | 2023-06-07 | Foundation Medicine, Inc. | Novel ntrk1 fusion molecules and uses thereof |
| US11230589B2 (en) | 2012-11-05 | 2022-01-25 | Foundation Medicine, Inc. | Fusion molecules and uses thereof |
| CA3150658A1 (en) | 2013-01-18 | 2014-07-24 | Foundation Medicine, Inc. | Methods of treating cholangiocarcinoma |
| US20140350022A1 (en) * | 2013-05-10 | 2014-11-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Efficacious treatment of NSCLC and predictive clinical marker of the responsiveness of a tumour to a treatment |
| CN104003925B (zh) * | 2013-06-05 | 2016-03-30 | 四川大学 | 吲哚酮化合物或其衍生物及其用途 |
| WO2015009889A1 (en) * | 2013-07-18 | 2015-01-22 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated intedanib derivatives and their use for the treatment of proliferative disorders |
| EP3782604A1 (en) | 2013-07-31 | 2021-02-24 | Windward Pharma, Inc. | Aerosol tyrosine kinase inhibitor compounds and uses thereof |
| US20170114323A1 (en) * | 2014-06-19 | 2017-04-27 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Uses of kinase inhibitors for inducing and maintaining pluripotency |
| CN106008308A (zh) * | 2015-03-13 | 2016-10-12 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 尼达尼布乙磺酸盐结晶 |
| WO2016178064A1 (en) * | 2015-05-06 | 2016-11-10 | Suven Life Sciences Limited | Polymorph of nintedanib ethanesulphonate, processes and intermediates thereof |
| CN105126909B (zh) * | 2015-07-13 | 2018-01-23 | 淮海工学院 | 固载钯催化剂在4‑苯乙炔基‑3‑硝基苯甲酸甲酯合成中的应用 |
| CN105001143A (zh) * | 2015-07-24 | 2015-10-28 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种制备高纯度乙磺酸尼达尼布的方法 |
| CN106432042A (zh) * | 2015-08-13 | 2017-02-22 | 南京华威医药科技开发有限公司 | 尼达尼布乙磺酸水合物的药物新晶型 |
| WO2017077551A2 (en) * | 2015-11-03 | 2017-05-11 | Mylan Laboratories Limited | An amorphous nintedanib esylate and solid dispersion thereof |
| CZ2016104A3 (cs) | 2016-02-24 | 2017-09-06 | Zentiva, K.S. | Krystalické modifikace solí methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-6-karboxylátu a způsoby jejich přípravy |
| US20190160054A1 (en) | 2016-04-13 | 2019-05-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical combination of nintedanib, trifluridine and tipiracil for treating colorectal cancer |
| EP3246029A1 (en) | 2016-05-19 | 2017-11-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical combination of nintedanib and capecitabine for the treatment of colorectal cancer |
| WO2017198202A1 (zh) * | 2016-05-19 | 2017-11-23 | 上海诚妙医药科技有限公司 | 尼达尼布的新晶型及其制备方法及其用途 |
| WO2017203027A1 (en) | 2016-05-27 | 2017-11-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of ecm biomarkers for the determining the treatment onset with nintedanib and pirfenidone |
| WO2017207643A1 (en) | 2016-06-01 | 2017-12-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of ecm biomarkers for the determining the treatment onset with nintedanib and pirfenidone |
| ITUA20164213A1 (it) | 2016-06-08 | 2017-12-08 | Olon Spa | Polimorfo di nintedanib |
| EP3515444A4 (en) | 2016-09-26 | 2020-06-03 | Reyoung (Suzhou) Biology Science & Technology Co., Ltd | COMPOSITION FOR TREATING EYE DISEASES AND METHOD FOR USE AND PRODUCTION |
| JP2019536812A (ja) | 2016-12-12 | 2019-12-19 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | オロダテロールとの同時投与による間質性肺疾患の処置方法に使用するためのニンテダニブ |
| WO2018160967A1 (en) * | 2017-03-02 | 2018-09-07 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Indolinone derivatives as inhibitors of maternal embryonic leucine zipper kinase |
| CN110072849A (zh) * | 2017-03-14 | 2019-07-30 | 新源生物科技股份有限公司 | 3-z-[1-(4-(n-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲羰基)-n-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮的晶型 |
| TWI632133B (zh) * | 2017-03-15 | 2018-08-11 | 新源生物科技股份有限公司 | ３－ｚ－［１－（４－（ｎ－（（４－甲基－哌嗪－１－基）－甲羰基）－ｎ－甲基－胺基）－苯胺基）－１－苯基－亞甲基］－６－甲氧羰基－２－吲哚啉酮的晶型 |
| TWI676617B (zh) * | 2017-03-15 | 2019-11-11 | 新源生物科技股份有限公司 | 3-z-[1-(4-(n-((4-甲基-呱嗪-1-基)-甲羰基)-n-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚啉酮的晶型 |
| CN110573161A (zh) | 2017-03-28 | 2019-12-13 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 用于治疗肌营养不良的方法的尼达尼布 |
| WO2019048974A1 (en) * | 2017-09-06 | 2019-03-14 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of nintedanib |
| IL273169B2 (en) | 2017-10-23 | 2024-05-01 | Boehringer Ingelheim Int | New combination of active agents for the treatment of progressive fibrosing interstitial lung diseases (pf-ild) |
| JP7382317B2 (ja) | 2017-11-17 | 2023-11-16 | フェルミオン オサケ ユキチュア | ニンテダニブを製造するための中間体として公知の２－インドリノン誘導体の合成 |
| FI3761980T3 (fi) | 2018-03-07 | 2024-02-21 | Pliant Therapeutics Inc | Aminohappoyhdisteitä ja käyttömenetelmiä |
| TWI831259B (zh) | 2018-06-15 | 2024-02-01 | 漢達生技醫藥股份有限公司 | 包含達沙替尼十二烷基硫酸鹽組合物的膠囊 |
| EP3841090A4 (en) | 2018-08-22 | 2022-10-19 | Avalyn Pharma Inc. | SPECIALLY FORMULATED COMPOSITIONS OF INHALED NINTEDANIB AND NINTEDANIB SALTS |
| CN109988094B (zh) * | 2019-04-29 | 2020-04-14 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种乙磺酸尼达尼布的制备方法 |
| JP7665619B2 (ja) | 2019-12-04 | 2025-04-21 | イドルシア・ファーマシューティカルズ・リミテッド | 線維性疾患の治療に使用するためのアゼチジンｌｐａ１受容体アンタゴニストのピルフェニドン及び／又はニンテダニブとの合剤 |
| US20230135671A1 (en) | 2020-04-01 | 2023-05-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of biomarkers in the treatment of fibrotic conditions |
| US20230181582A1 (en) | 2020-05-22 | 2023-06-15 | Qx Therapeutics Inc. | Compositions and methods for treating lung injuries associated with viral infections |
| CA3191013A1 (en) * | 2020-08-07 | 2022-02-10 | Bdr Lifesciences Private Limited | An improved highly efficient process for the prepration of nintedanib and pharmaceutically acceptable salt thereof |
| CN111848490B (zh) * | 2020-08-24 | 2021-09-24 | 江西国药有限责任公司 | 一种高纯度乙磺酸尼达尼布的制备方法 |
| CN113024439A (zh) * | 2021-03-28 | 2021-06-25 | 郑州大学 | 尼达尼布乙磺酸盐新晶型ⅰ的制备 |
| EP4098246A1 (en) | 2021-05-31 | 2022-12-07 | Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. | Formulation of nintedanib |
| US20250161250A1 (en) | 2022-02-28 | 2025-05-22 | Nuformix Technologies Limited | Compositions and methods for treatment of idiopathic pulmonary fibrosis |
| CN119630398A (zh) | 2022-08-16 | 2025-03-14 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 眼内用尼达尼布的药物制剂 |
| KR20240042322A (ko) | 2022-09-23 | 2024-04-02 | 삼아제약 주식회사 | 티로신 키나제 저해제를 유효성분으로 하는 약제학적 조성물 |
| EP4578443A1 (en) | 2023-12-27 | 2025-07-02 | Faran S.A. | Oral suspensions comprising nintedanib esylate |
| KR20250118711A (ko) | 2024-01-30 | 2025-08-06 | 삼아제약 주식회사 | 티로신 키나제 저해제를 유효성분으로 하는 생체이용률이 개선된 경구투여용 제제 |
| WO2025261988A1 (fr) | 2024-06-17 | 2025-12-26 | Assistance Publique Hopitaux De Paris | Utilisation de nintédanib pour le traitement de la maladie de castleman |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB395546A (en) | 1931-10-12 | 1933-07-20 | Robert Pauli Scherer | Method of and apparatus for making capsules |
| US2720463A (en) | 1950-11-17 | 1955-10-11 | American Cyanamid Co | Gelatin capsule casting composition preparation |
| US2870062A (en) | 1956-04-27 | 1959-01-20 | Scherer Corp R P | Gelatin composition for capsules |
| DE3579384D1 (de) | 1984-07-24 | 1990-10-04 | Scherer Gmbh R P | Oxytetracyclin-hc1-weichgelatinekapseln und verfahren zu ihrer herstellung. |
| GB9718913D0 (en) * | 1997-09-05 | 1997-11-12 | Glaxo Group Ltd | Substituted oxindole derivatives |
| DE19816624A1 (de) * | 1998-04-15 | 1999-10-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| WO2001014330A2 (en) * | 1999-08-23 | 2001-03-01 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Phenylpiperazines as serotonin reuptake inhibitors |
| US6762180B1 (en) * | 1999-10-13 | 2004-07-13 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Substituted indolines which inhibit receptor tyrosine kinases |
| UA75054C2 (uk) * | 1999-10-13 | 2006-03-15 | Бьорінгер Інгельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг | Заміщені в положенні 6 індолінони, їх одержання та їх застосування як лікарського засобу |
| DE19949209A1 (de) * | 1999-10-13 | 2001-04-19 | Boehringer Ingelheim Pharma | In 5-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE10117204A1 (de) | 2001-04-06 | 2002-10-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE10233500A1 (de) * | 2002-07-24 | 2004-02-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon-Monoethansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel |
-
2002
- 2002-07-24 DE DE10233500A patent/DE10233500A1/de not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-07-18 BR BRPI0312811A patent/BRPI0312811B8/pt active IP Right Grant
- 2003-07-18 ES ES03766212T patent/ES2384968T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-18 CA CA2493310A patent/CA2493310C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-18 IL IL16640503A patent/IL166405A0/xx unknown
- 2003-07-18 CN CNB038175304A patent/CN100351235C/zh not_active Ceased
- 2003-07-18 PT PT03766212T patent/PT1527047E/pt unknown
- 2003-07-18 EP EP03766212A patent/EP1527047B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-18 WO PCT/EP2003/007822 patent/WO2004013099A1/en not_active Ceased
- 2003-07-18 KR KR1020057001207A patent/KR101145691B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-18 EP EP11172210A patent/EP2386543A1/en not_active Withdrawn
- 2003-07-18 AT AT03766212T patent/ATE551322T1/de active
- 2003-07-18 SI SI200332162T patent/SI1527047T1/sl unknown
- 2003-07-18 ME MEP-2008-537A patent/ME00353B/me unknown
- 2003-07-18 HR HRP20050070AA patent/HRP20050070B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2003-07-18 NZ NZ538367A patent/NZ538367A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-07-18 DK DK03766212.9T patent/DK1527047T3/da active
- 2003-07-18 EA EA200500146A patent/EA008684B1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2003-07-18 AU AU2003254376A patent/AU2003254376B2/en active Active
- 2003-07-18 UA UAA200501637A patent/UA78352C2/uk unknown
- 2003-07-18 RS YU20050046A patent/RS52283B/sr unknown
- 2003-07-18 MX MXPA04012785A patent/MXPA04012785A/es active IP Right Grant
- 2003-07-18 JP JP2004525239A patent/JP5039279B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-18 PL PL372996A patent/PL223758B1/pl unknown
- 2003-07-21 US US10/623,971 patent/US7119093B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-22 EG EG2003070712A patent/EG24562A/xx active
- 2003-07-22 MY MYPI20032748A patent/MY136883A/en unknown
- 2003-07-22 PE PE2003000728A patent/PE20040704A1/es active IP Right Grant
- 2003-07-23 TW TW092120101A patent/TWI285635B/zh active
- 2003-07-23 UY UY27904A patent/UY27904A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-07-23 AR AR20030102633A patent/AR040662A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-12-16 SA SA03240446A patent/SA03240446B1/ar unknown
-
2004
- 2004-12-03 ZA ZA200409814A patent/ZA200409814B/xx unknown
-
2005
- 2005-01-20 IL IL166405A patent/IL166405A/en active IP Right Grant
- 2005-01-24 EC EC2005005571A patent/ECSP055571A/es unknown
- 2005-02-23 NO NO20050985A patent/NO330486B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-07-28 US US11/460,677 patent/US20060258681A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-06-13 CY CY20121100538T patent/CY1112916T1/el unknown
-
2013
- 2013-12-20 AR ARP130104954A patent/AR094217A2/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2384968T3 (es) | Monoetanosulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona y su utilización como composición farmacéutica | |
| US20250188029A1 (en) | Organic compound salts | |
| BG66131B1 (bg) | Метод за получаване на кристална форма на трет.-бутиламинова сол на периндоприл | |
| TW200815344A (en) | Polymorphs of N-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2E-2-propenamide | |
| BRPI0308706B1 (pt) | Hidrato de darifenacina, e processo para sua preparação | |
| ES2339935T3 (es) | Nuevas sales de atorvastatina y composiciones farmaceuticas que las contienen. | |
| ES2568475T3 (es) | Cristales de derivado de morfinano y procedimiento para producir los mismos | |
| PT98831B (pt) | Processo para a preparacao de pro-medicamentos de derivados de fenilalanina e fenetilamina n-substituidos com cicloalquilo e policicloalquilo beta-substituidos com triptofano e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| ES2334012T3 (es) | Forma amorfa del inhibidor del ciclo celular. | |
| ES3055369T3 (en) | Fused polycyclic substituted 5-carboxylic acid thienopyrimidine dione compound and use thereof | |
| ES2988983T3 (es) | Sales de mandelato de enantiómeros de pirlindol para uso en medicina | |
| RU2484094C1 (ru) | Кристаллы гидробромата прасугреля | |
| TWI825811B (zh) | 噻唑並內醯胺並螺雜環類化合物及其應用 | |
| PT703915E (pt) | Xamoneline tartrato | |
| JP2009505970A (ja) | ペリンドプリルエルブミンの新規結晶形 | |
| Gringauz | Certain disubstituted o‐aminoacetoxy‐and propoxybenzoic and cinnamic acids and their tert‐butyl esters | |
| WO2026095022A1 (ja) | キノリン置換化合物の結晶 | |
| PT1666463E (pt) | Cristal de um composto de indol contendo sulfonamida e processo para o produzir | |
| WO2020129876A1 (ja) | イソキノリンスルホンアミドの新規な形態 | |
| JPS5946264A (ja) | 分子中にキレ−ト形成基とアミノ基またはアルキルアミノ基を有する新規化合物 |