ES2548381T3 - Composiciones para el tratamiento e imágenes de células de cáncer estomacales y de esófago - Google Patents

Composiciones para el tratamiento e imágenes de células de cáncer estomacales y de esófago Download PDF

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Abstract

Un ligando de GCC conjugado a un reactivo para su uso en el tratamiento de cáncer estomacal o del esófago primario y/o metastásico, donde el ligando de GCC es un péptido que tiene menos de 25 aminoácidos de largo, y donde el reactivo es seleccionado de un grupo que consiste de: una enzima activa, un elemento quimioterapéutico, una toxina, un elemento radioterapéutico y un reactivo radio - sensibilizador.

Description

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[0051] En individuos que padecen de cáncer colorrectal, las células cancerígenas a menudo se derivan de células que producen y que muestran el GCC y estas células cancerígenas continúan produciendo GCC. Se ha observado que el GCC se expresa por las células cancerígenas colorrectales. Asimismo, GCC es expresado por células cancerígenas estomacales y del esófago.
[0052] La expresión de GCC por células de tumores colorrectales suministra un objetivo detectable para examinaciones, pruebas y monitoreo in vitro, así como un objetivo para la entrega in vivo de composiciones conjugadas que comprenden reactivos para la toma de imágenes y tratamientos. Las GCC también pueden servir como blanco para vacunas que podrían ser utilizadas para proteger en contra del cáncer colorrectal con metástasis o para tratar a individuos con cáncer colorrectal con metástasis.
[0053] La expresión de GCC por células de tumores estomacales y del esófago suministran un objetivo detectable para examinaciones, monitoreos y pruebas in vitro así como un blanco para la entrega in vivo de composiciones conjugadas que comprenden reactivos para la toma de imágenes y tratamientos. Las GCC también sirven como blancos para vacunas que pueden ser utilizados para proteger en contra de cánceres estomacales y del esófago primarios y metastásicos o para el tratamiento de individuos con cánceres estomacales y del esófago primarios y metastásicos.
Diagnosis In vitro
[0054] De acuerdo a ciertas secciones del invento, las composiciones son provistas para examinar, diagnosticar y analizar pacientes y muestras de pacientes para detectar evidencia de expresiones GCC por células que están afuera del sendero intestinal donde la expresión de GCC podría sugerir un cáncer estomacal o del esófago primario
o metastásico. En pacientes que se sospecha que tienen cáncer estomacal o del esófago primario o metastásico, la evidencia de expresiones GCC por células que están afuera de la senda intestinal es una indicación de cáncer estomacal o del esófago primario o metastásico y puede ser utilizado para la diagnosis, monitoreo y pruebas de aquellos pacientes.
[0055] También se presentan métodos, composiciones y equipos utilizados en la examinación y análisis in vitro de pacientes y muestras de pacientes para detectar evidencia de expresiones GCC por células de tumores afuera de la senda intestinal donde la presencia de células que expresan GCC sugieren o confirman que un tumor es de origen de cáncer colorrectal o estomacal o del esófago. En un aspecto adicional del invento, se suministran composiciones que son útiles para visualizar células cancerígenas estomacales o del esófago primarias o metastásicas.
[0056] Composiciones, métodos y equipos de examinaciones y diagnosis in vitro pueden ser utilizados para monitorear a individuos que se ubican en un grupo de riesgo alto para cáncer de estómago o del esófago tales como aquellas personas que han sido diagnosticadas con una enfermedad localizada y/o una enfermedad con metástasis y/o aquellos que están vinculados genéticamente a la enfermedad. Composiciones, métodos y equipos para la examinación y el diagnóstico in vitro pueden ser utilizados para monitorear a individuos que están experimentando y/o han sido tratados para el cáncer estomacal o del esófago para determinar si el cáncer ha experimentado metástasis. Las composiciones, métodos y equipos para la examinación y diagnóstico in vitro pueden ser utilizados en el monitoreo de individuos que de otra forma son susceptibles, es decir, individuos a quienes se ha identificado como predispuestos genéticamente por medio de una examinación genética y/o historial médico familiar. Avances en la comprensión genética y los desarrollos tecnológicos así como la epidemiología permiten la determinación de una evaluación de probabilidad y de riesgo para un individuo para desarrollar cáncer estomacal o del esófago. Utilizando los historiales de salud familiar y/o examinaciones genéticas, es posible el estimar la probabilidad para que un individuo en particular pueda desarrollar ciertos tipos de cáncer incluyendo el cáncer estomacal o del esófago. Aquellos individuos que han sido identificados como predispuestos para desarrollar una forma particular de cáncer pueden ser monitoreados o examinados para detectar evidencia de cáncer estomacal o del esófago. Cuando se descubra tal evidencia, un tratamiento temprano puede tomarse para combatir a la enfermedad. Asimismo, individuos que tienen el riesgo de desarrollar cáncer estomacal o del esófago podrían ser identificados y se podrían aislar muestras de aquellos individuos. Es particularmente útil para monitorear a individuos que han sido identificados por tener historiales médicos familiares que incluyen parientes que han padecido de cáncer estomacal
o del esófago. Asimismo, es particularmente útil para monitorear a individuos que han sido diagnosticados con cáncer estomacal o del esófago y, particularmente aquellos que han sido tratados y a quienes se les removió tumores y/o que están experimentando de otra forma una remisión incluyendo aquellos que han sido tratados para cáncer estomacal o del esófago.
[0057] Las composiciones, métodos y equipos para la examinación y diagnosis in vitro pueden ser utilizados para el análisis de tumores. La expresión de GCC es un marcador para el tipo celular y sugiere el origen de adenocarcinoma de origen no confirmado que se sospecha que son de origen gástrico o del esófago pudiendo ser tumores estomacales o del esófago. La detección de la expresión GCC también puede ser utilizada para asistir en una diagnosis inicial de cáncer estomacal o del esófago o para confirmar a aquellos diagnósticos. Los tumores que se creen que son de origen estomacal o del esófago pueden confirmarse como tales utilizando las composiciones, métodos y equipos aquí descritos.
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[0058] Las composiciones, equipos y métodos para la examinación y diagnóstico in vitro pueden ser utilizados para analizar muestras de tejidos del estómago o del esófago para identificar cánceres estomacales o del esófago primarios.
[0059] De acuerdo al invento, se presentan compuestos que enlazan a la transcripción o a la proteína genética de GCC. Tejidos normales en el cuerpo no tienen transcripciones o proteínas GCC excepto las células de la senda intestinal. La expresión de GCC es un marcador para tipos celulares y es útil en la identificación de cáncer estomacal
o del esófago en muestras extra intestinales.
[0060] Muestras de tejidos y de fluidos no colorrectales o muestras de tumores pueden ser examinadas para identificar la presencia o la ausencia de la proteína GCC. Técnicas tales como ensayos ELISA y Western blots pueden realizarse para determinar si existe GCC en una muestra.
[0061] Muestras de tejidos y fluidos no colorrectales o muestras de tumores pueden examinarse para identificar si se está expresando GCC en células afuera de la senda colorrectal al detectar la presencia o ausencia de transcripciones genéticas GCC. La presencia de transcripciones genéticas GCC o cDNA generado a partir de estas puede determinarse utilizando técnicas tales como la amplificación PCR, tecnología de oligonucleótidos ramificados, Northern Blots (ARNm), Southern Blots (cADN), o hibridación de oligonucleótidos. Células
[0062] Las células de muestras de tejidos no colorrectales o muestras de tumores pueden examinarse para identificar la presencia o ausencia de proteínas GCC. Técnicas tales como blots de inmunohistoquímica pueden realizarse en secciones de tejidos para determinar si existen GCC en una muestra.
[0063] Las células de muestras de tejidos no colorrectales o muestras de tumores pueden examinarse para determinar si se está expresando GCC en células afuera de la senda colorrectal al detectar la presencia o ausencia de la transcripción genética de GCC. La presencia de la transcripción genética de GCC o el cDNA generado a partir de estas en células de secciones de tejidos puede determinarse utilizando técnicas tales como hibridación in situ.
[0064] La presencia de GCC en tejidos no colorrectales y en muestras de fluidos o en células de muestras de tejidos no colorrectales sugiere un posible cáncer estomacal o del esófago. La presencia de GCC en una muestra de tumores o en células de tumores sugiere que el tumor puede ser de un origen estomacal o del esófago. La presencia de la transcripción genética de GCC en muestras de tejidos no colorrectales y de fluidos corporales o en células de muestras de tejidos no colorrectales sugieren la posibilidad de cáncer estomacal o del esófago. La presencia de la transcripción genética de GCC en muestras de tumores y en células de tumores sugiere que el tumor podría ser de origen estomacal o del esófago.
[0065] Se pueden obtener muestras de tejido extirpado o material de biopsia incluyendo biopsia por medio de agujas. La preparación del tejido para su extirpación para la patología quirúrgica puede incluir la preparación del tejido para ser congelado y preparado utilizando técnicas estándar. Ensayos para enlaces de inmunohistoquímica e hibridación in situ en secciones de tejidos se realizan en células fijadas. Muestras extra intestinales pueden ser homogeneizadas por medio de técnicas estándar tales como la sonicación, interrupción mecánica o lisis química tales como lisis por medio de detergentes. También se contempla que muestras de tumores en fluidos corporales tales como la sangre, orina, líquidos linfáticos, fluidos espinales cerebrales, fluidos amnióticos, fluidos de la vagina, semen y muestras de heces también pueden ser examinadas para determinar si aquellos tumores son de origen colorrectal, estomacal o del esófago.
[0066] Muestras de tejidos no colorrectales pueden obtenerse de cualquier tejido excepto de aquellos de la senda intestinal abajo del intestino delgado (es decir, el intestino grueso (colon), incluyendo la ciega, el colon ascendente, el colon transversal, el colon descendente y el colon sigmoide, y el recto) y adicionalmente el duodeno y el intestino delgado (el yeyuno y el íleon). Las células normales de todos los tejidos excepto aquellas de la senda colorrectal no expresan GCC. Por lo tanto, si la proteína GCC de la transcripción genética GCC es detectada en muestras no colorrectales, esto sugiere la presencia de cáncer colorrectal, estomacal o del esófago. En algunas secciones importantes, las muestras de tejidos son ganglios linfáticos.
[0067] Las muestras de tejidos pueden obtenerse por medio de técnicas quirúrgicas estándar incluyendo la utilización de jeringas de biopsia. Una persona con conocimiento en la industria apreciará fácilmente la variedad de muestras de prueba que pueden ser examinadas para detectar GCC y reconocerá métodos para obtener las muestras de tejidos.
[0068] Las muestras de tejidos pueden ser homogeneizadas y preparadas de otra forma para la examinación de la presencia de GCC por técnicas muy conocidas tales como la sonicación, la interrupción mecánica, lisis química tal como lisis mediante detergentes o sus combinaciones.
[0069] Ejemplos de muestras de fluidos corporales incluyen sangre, orina, fluido linfático, fluido espinal cerebral, fluido amniótico, fluido vaginal y semen. En algunas secciones importantes, la sangre es utilizada como una muestra
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separación electroforética de ARNm, la absorción, la preparación de sondas y la hibridación son técnicas muy conocidas que pueden ser realizadas rutinariamente utilizando materiales de inicio que se pueden encontrar fácilmente.
[0086] El ARNm es extraído usando columnas poli dT y el material es separado por medio de electroforesis, por ejemplo, transferido a papel de nitrocelulosa. Las sondas marcadas hechas de un fragmento o varios fragmentos específicos aislados pueden ser utilizadas para visualizar la presencia de fragmentos complementarios fijados en el papel. Las sondas que son útiles para identificar al ARNm en un Northern blot tienen una secuencia de nucleótidos que es complementaria a la transcripción genética de GCC. Aquellas personas con conocimiento normal en laindustria podrían utilizar la información secuencial en la IDENTIFICACIÓN SECUENCIAL NÚMERO: para diseñar aquellas sondas o para aislar y clonar la transcripción genética de GCC o el cDNA de ahí generado para ser utilizados como una sonda. Aquellas sondas tienen por lo menos a 15 nucleótidos, preferiblemente de 30-200, más preferiblemente de 40-100 fragmentos de nucleótidos y podrían ser toda la transcripción genética de GCC.
[0087] Equipos de diagnóstico pueden ser ensamblados los cuales son útiles para practicar los métodos para detectar la presencia de la transcripción genética GCC en muestras no colorrectales por medio del análisis de Northern blot. Tales equipos de diagnóstico comprenden oligonucleótidos que son útiles como sondas para hibridar el ARNm. Las sondas pueden ser radio marcadas. Es preferible que los equipos de diagnóstico tengan un contenedor con un marcador de tamaño para ser ejecutado como un estándar en un gel. Es preferible que los equipos de diagnóstico tengan un contenedor con el control positivo que hibride a la sonda. Componentes adicionales en algunos equipos incluyen instrucciones para ejecutar el ensayo. Adicionalmente, el equipo podría comprender opcionalmente descripciones o fotografías que representa la apariencia de los resultados positivos y negativos.
[0088] El análisis de Northern blot es útil para la transcripción genética de GCC por medio de tecnología de hibridación de oligonucleótidos. Se contempla que el PCR en la porción de plasma de una muestra de fluidos podría usarse para detectar la transcripción genética de GCC.
[0089] Otro método para detectar la presencia de la transcripción genética de GCC por medio de tecnologías de hibridación de oligonucleótidos. La tecnología de hibridación de oligonucleótidos es bien conocida para aquellas personas que tienen un conocimiento normal en la industria. Brevemente, sondas detectables que contienen una secuencia de nucleótidos específica que hibridan a la secuencia de nucleótidos de la transcripción genética de GCC. ARN o cDNA hecho de ARN de una muestra se fijan, usualmente a un papel filtro o algo similar. Las sondas son agregadas y mantenidas bajo condiciones que permitan la hibridación sólo si las sondas complementan enteramente al material genético que ha sido fijado. Las condiciones son lo suficientemente exigentes como para lavar y desprender las sondas en las cuales sólo una porción de la sonda hibrida al material fijo. La detección de la sonda en el filtro lavado indica la presencia de secuencias complementarias.
[0090] Las sondas que son útiles en los ensayos de oligonucleótidos de por lo menos 18 nucleótidos de ADN complementario y pueden ser tan largas como una secuencia complementaria completa a la transcripción genética de GCC. Las sondas pueden tener de 30-200 nucleótidos, preferiblemente de 40-100 nucleótidos.
[0091] Una persona con un conocimiento normal en la industria, utilizando la información secuencial presentada enla IDENTIFICACIÓN SECUENCIAL NÚMERO: 1 puede diseñar sondas útiles para los métodos aquí descritos. Las condiciones de hibridación pueden ser optimizadas rutinariamente para minimizar la señal de fondo por parte de la hibridación complementaria no completa. Las sondas pueden ser colones de una longitud completa. Las sondas tienen por lo menos 15 nucleótidos, preferiblemente 30-200, más preferiblemente 40 -100 fragmentos de nucleótidos y pueden tener toda la transcripción genética de GCC.
[0092] También se presentan oligonucleótidos marcados que son útiles como sondas para realizar hibridación de oligonucleótidos. Las sondas marcadas son etiquetadas con nucleótidos radio-marcados o son detectables de otra forma por medio de sistemas de detección radiactivos que se pueden conseguir fácilmente.
[0093] Equipos de diagnóstico pueden ser armados los cuales son útiles para practicar los métodos de hibridación de oligonucleótidos. Aquellos equipos de diagnosis comprenden un oligonucleótido marcado que codifica porciones de la transcripción genética de GCC. Es preferido que las sondas marcadas de los equipos de diagnóstico de oligonucleótidos sean marcadas con un radio -nucleótido. Los equipos de diagnóstico que se basan en hibridación de oligonucleótidos preferiblemente comprenden muestras de ADN que representan controles positivos y negativos. Una muestra de ADN de control positivo es una que contiene una molécula de ácido nucleico que tiene una secuencia de nucleótidos que es enteramente complementaria a las sondas del equipo de tal forma que las sondas hibridan a la molécula bajo condiciones de ensayo. Una muestra de ADN de control negativo es una que contiene por lo menos una molécula de ácido nucleico, la secuencia de nucleótidos de la cual es parcialmente complementaria a la muestra de ADN de control negativo. Componentes adicionales en algunos equipos incluyen instrucciones para ejecutar el ensayo. Adicionalmente, el equipo puede comprender opcionalmente descripciones o fotografías que representan la apariencia de los resultados positivos y negativos.
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[0094] Las técnicas de hibridación de oligonucleótidos son útiles para detectar la transcripción genética de GCC en muestras y células de tejidos homogeneizadas en muestras de fluidos corporales. Se contempla que PCR en la porción de plasma de una muestra de fluidos podría ser utilizada para detectar la transcripción genética de GCC.
[0095] Esta presentación se relaciona a equipos in vitro para evaluar muestras de tumores para determinar si es que tienen un origen estomacal o del esófago y a reactivos y composiciones útiles para su práctica. Muestras tumorales pueden aislarse de individuos que están experimentando o que se están recuperando de cirugías para remover tumores en el estómago o el esófago, tumores en otros órganos o material de biopsia. La muestra tumoral es analizada para identificar la presencia o ausencia de la transcripción genética de GCC. Técnicas tales como ensayos de inmunohistoquímica pueden realizarse para determinar si es que GCC está presente en las células en la muestra tumoral. La presencia de ARNm que codifica a la proteína GCC o el cDNA de ahí generado puede determinarse utilizando técnicas tales como hibridación in situ, inmunohistoquímica y ensayos de enlaces de ST in situ.
[0096] La tecnología de hibridación in situ es bien conocida por aquellas personas con conocimiento normal en la industria. Brevemente, las células son fijadas y sondas detectables que contienen una secuencia de nucleótidos específica son agregadas a las células fijadas. Si las células contienen secuencias de nucleótidos complementarias, las sondas, que pueden ser detectadas, las hibridarán.
[0097] Las sondas útiles en ensayos oligonucleótidos tienen por lo menos 18 nucleótidos de ADN complementario y pueden ser tan largas como una secuencia complementaria completa para la transcripción genética de GCC. En algunas secciones importantes, las sondas del invento tienen 30-200 nucleótidos, preferiblemente 40-100 nucleótidos.
[0098] Una persona con conocimiento normal en la industria, utilizando la información secuencial establecida en laIDENTIFICACIÓN SECUENCIAL NÚMERO: puede diseñar sondas útiles en la tecnología de hibridación in situ para identificar células que expresan a GCC. Las sondas hibridan preferiblemente a una secuencia de nucleótidos que corresponde a la transcripción genética de GCC. Las condiciones de hibridación pueden ser optimizadas rutinariamente para minimizar señales de fondo por medio de hibridación complementaria no completa. Las sondas hibridan preferiblemente a la transcripción genética de GCC de longitud completa. Las sondas tienen por lo menos 15 nucleótidos, preferiblemente de 30-200, más preferiblemente de 40-100 fragmentos de nucleótidos y pueden ser la transcripción genética de GCC, más preferiblemente de 18-28 fragmentos de nucleótidos de la transcripción genética de GCC.
[0099] Las sondas son completamente complementarias y no hibridan bien a secuencias parcialmente complementarias. Para hibridación in situ de acuerdo al invento, es preferido que las sondas sean detectables por fluorescencia. Un procedimiento común es el marcar las sondas con nucleótidos modificados de biotina y entonces detectar con avidina marcada fluorescentemente. Por lo tanto, la sonda no tiene que ser marcada en sí con fluorescencia pero puede ser detectada subsiguientemente con un marcador fluorescente.
[0100] Esta presentación incluye oligonucleótidos marcados que son útiles como sondas para realizar hibridación de oligonucleótidos. Es decir, son completamente complementarios con secuencias de ARNm pero no con secuencias genómicas. Las sondas marcadas de este invento son etiquetadas con nucleótidos radio -marcados o son detectables de otra forma por medio de sistemas de detección no radiactivos que son disponibles fácilmente.
[0101] Este invento se relaciona a las sondas útiles para hibridación in situ para identificar células que expresan GCC.
[0102] Las células son fijadas y las sondas son agregadas al material genético. Las sondas hibridarán a secuencias de ácidos nucleicos complementarios presentes en la muestra. Utilizando un microscopio fluorescente, las sondas pueden ser visualizadas por sus marcadores fluorescentes.
[0103] Equipos de diagnóstico pueden ser ensamblados los cuales son útiles para practicar métodos de hibridación in situ de la intervención que son completamente complementarios con secuencias de ARNm pero no con las secuencias genómicas. Por ejemplo, la secuencia de ARNm incluye diferentes secuencias de exones. Es preferible que las sondas marcadas de los equipos de diagnóstico in situ de acuerdo a este invento sean marcadas con un marcador fluorescente.
[0104] Las técnicas de inmunohistoquímica pueden ser utilizadas para identificar y marcar esencialmente células con GCC. Tal “marcación” permite un análisis de la migración metastásica. Anticuerpos anti-GCC tales como aquellos descritos anteriormente de células contactadas con células fijadas y el GCC presente en las células reaccionadas con los anticuerpos. Los anticuerpos son marcados en una forma detectable o detectados utilizando anticuerpos o proteínas A marcados como segundos para manchar a las células.
[0105] Las técnicas aquí descritas para evaluar secciones tumorales también pueden ser utilizadas para analizar secciones de tejidos para muestras de ganglios linfáticos así como otros tejidos para identificar la presencia de
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fácilmente otros metales emisores de fluorescencia así como otros grupos quelantes de metales que también podrían ser utilizados.
[0122] Un anticuerpo también puede ser marcado en forma detectable al acoplarse a un compuesto quimioluminiscente. La presencia del anticuerpo marcado en forma quimioluminiscente es determinada al detectar la presencia de luminiscencia que surge durante el transcurso de una reacción química. Ejemplos de compuestos de marcación quimioluminiscente que son particularmente útiles son luminol, isoluminol, éster de acridinio teromático, imidazol, sal de acridinio y éster de oxalato. Una persona con conocimiento en la industria reconocerá fácilmente otros compuestos de quimioluminiscencia que también podrían ser utilizados.
[0123] Asimismo, un compuesto bioluminiscente podría ser utilizado para marcar anticuerpos. Bioluminiscencia es un tipo de quimioluminiscencia que se encuentra en sistemas biológicos en los cuales una proteína catalizadora incrementa la eficiencia de la reacción de quimioluminiscencia. La presencia de una proteína bioluminiscente se determina al detectar la presencia de luminiscencia. Compuestos bioluminiscentes importantes para propósitos de marcaciones son luciferina, luciferasa y aequorina. Una persona con conocimiento en la industria reconocerá fácilmente de otros compuestos bioluminiscentes que también podrían ser utilizados.
[0124] La detección del anticuerpo específico a la proteína, fragmento o derivado puede lograrse por medio de un contador de centelleo si, por ejemplo, la marcación detectable es un emisor radiactivo de gama. Alternamente, la detección podría lograrse por medio de un fluorómetro si, por ejemplo, la marcación es un material fluorescente. En el caso de una marcación enzimática, la detección puede lograrse por medio de métodos clorométricos que utilizan un sustrato para la enzima. La detección también puede ser lograda por medio de una comparación visual de la magnitud de luz de la reacción enzimática de un sustrato en comparación con estándares preparados similarmente. Una persona con conocimiento en la industria reconocerá fácilmente otros métodos apropiados para la detección que también podrían ser utilizados.
[0125] La actividad de enlaces a un lote específico de anticuerpos podría determinarse de acuerdo a métodos muy conocidos. Aquellas personas con conocimiento en la industria podrán determinar condiciones operativas y óptimas de ensayos para cada determinación al utilizar experimentación rutinaria.
[0126] Controles positivos y negativos pueden ser realizados en los cuales puntos conocidos de proteínas GCC y proteínas no GCC, respectivamente, son agregadas a los ensayos que se están realizando en forma paralela con el ensayo de prueba. Una persona con conocimiento en la industria tendrá el conocimiento necesario para realizar los controles apropiados. Adicionalmente, el equipo podría incluir instrucciones para realizar el ensayo. Adicionalmente, el equipo opcionalmente incluiría descripciones o fotografías que representan la apariencia de resultados positivos y negativos.
[0127] GCC podría ser producido como un reactivo para controles positivos rutinariamente. Una persona con conocimiento en la industria apreciará las formas diferentes en las cuales la proteína GCC puede ser producida y aislada.
[0128] La composición de anticuerpos se refiere al anticuerpo o anticuerpos requeridos para la detección de la proteína. Por ejemplo, la composición de anticuerpos utilizada para la detección de un GCC en una muestra de prueba comprende un primer anticuerpo que enlaza al GCC, así como un 2º o 3er anticuerpo detectable que enlaza al primero o el 2º anticuerpo, respectivamente.
[0129] Para examinar una muestra de prueba para detectar la presencia de un GCC, se puede realizar un ensayo inmuno -métrico estándar tal como el que se describe más adelante. Un primer anticuerpo anti-GCC, que reconoce una porción específica de GCC, es agregado a un plato de micro -titulación de 96 pozos en un volumen de amortiguación. El plato es incubado durante un período de tiempo suficiente para que ocurran los enlaces y subsiguientemente es lavado con PBS para remover los anticuerpos enlazados. El plato es bloqueado entonces con una solución PBS/BSA para evitar que proteínas de la muestra se enlacen no específicamente al plato de micro titulación. La muestra de prueba es agregada subsiguientemente a los pozos y el plato es incubado durante un período de tiempo suficiente para que ocurran los enlaces. Los pozos son lavados con PBS para remover proteínas no enlazadas. Los anticuerpos anti-GCC marcados, que reconocen porciones de GCC no reconocidas por el primer anticuerpo, son agregadas a los pozos. El plato es incubado durante un período de tiempo suficiente para que ocurran los enlaces y subsiguientemente lavado con PBS para remover anticuerpos anti-GCC marcados no enlazados. Los anticuerpos anti-GCC marcados, que reconocen porciones de GCC no reconocidas por el primer anticuerpo, son agregados a los pozos. El plato es incubado durante un período de tiempo suficiente para que ocurran los enlaces y subsiguientemente se lava con PBS para remover los anticuerpos anti-GCC marcados no enlazados. El monto de anticuerpos anti-GCC enlazados y marcados es determinado subsiguientemente por medio de técnicas estándar.
[0130] Los equipos que son útiles para la detección de GCC en una muestra de prueba tienen un contenedor con anticuerpos anti-GCC y un contenedor o contenedores con controles. Los controles incluyen una muestra de control
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que no contiene GCC y/u otra muestra de control que contiene los GCC. Los anticuerpos anti-GCC utilizados en el equipo son detectables tales como los que fueron marcados una forma detectable. Si el anticuerpo anti-GCC detectable no es marcado, podría ser detectado por segundos anticuerpos o una proteína A por ejemplo, lo cual también podría ser provisto en algunos equipos en contenedores separados. Componentes adicionales en algunos equipos incluyen un soporte sólido, un amortiguador e instrucciones para ejecutar el ensayo. Adicionalmente, el equipo podría incluir descripciones o fotografías que representan la apariencia de los resultados positivos y negativos.
[0131] Los ensayos inmunológicos son útiles para detectar GCC en muestras de tejidos homogeneizadas y en muestras de fluidos corporales incluyendo la porción de plasma o células en la muestra de fluidos.
[0132] Los Western blots podrían ser útiles para ayudar a la diagnosis de individuos que padecen de cáncer estomacal o del esófago para detectar la presencia de GCC de tejidos no colorrectales o fluidos corporales. Western blots también pueden ser utilizados para detectar la presencia de GCC en una muestra de un tumor de un individuo que sufre de cáncer. Los Western blots utilizan anticuerpos anti-GCC detectables para enlazarse a cualquier GCC presente en una muestra y por lo tanto indica la presencia del receptor en la muestra.
[0133] Las técnicas del Western blot, que son descritas en Sambrook, J. et al., (1989) Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Clonación Molecular: Un Manual de Laboratorio), Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, son similares a ensayos inmunológicos con la diferencia esencial de que antes de exponer a la muestra a los anticuerpos, las proteínas en las muestras o separadas por medio de electroforesis de gel y las proteínas separadas son sondeadas con anticuerpos. En algunas secciones importantes, la matriz es una matriz de gel SDS-PAGE y las proteínas separadas en la matriz son transferidas a un portador tal como un papel filtro antes de sondear con anticuerpos. Los anticuerpos anti-GCC descritos anteriormente son útiles en los métodos de Western blot.
[0134] Generalmente, las muestras son homogeneizadas y las células son realizadas usando detergente tal como Tritón-X. El material es separado entonces por medio de técnicas estándar de acuerdo a Sambrook, J. et al., (1989) Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Clonación Molecular: Un Manual de Laboratorio), Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY.
[0135] Los equipos son útiles para la detección de GCC en una muestra de prueba por medio de Western Blot tienen un contenedor con anticuerpos anti-GCC y un contenedor o contenedores con controles. Los controles incluyen una muestra de control que no contiene GCC y/u otra muestra de control que contiene GCC. Los anticuerpos anti-GCC utilizados en el equipo son detectables tales como los marcados para ser detectables. Si el anticuerpo anti-GCC no es marcado, podría ser detectado por segundos anticuerpos o proteínas A, por ejemplo, lo cual podría ser provisto en algunos equipos en contenedores separados. Componentes adicionales en algunos equipos incluyen instrucciones para ejecutar el ensayo. Adicionalmente el equipo podría contener descripciones o fotografías que representan la apariencia de resultados positivos y negativos.
[0136] Los Western Blots son útiles para detectar GCC en muestras de tejidos homogeneizadas y muestras de fluidos corporales incluyendo la porción o células de plasma en una muestra de fluidos.
Toma de imágenes y terapias in vivo
[0137] De acuerdo a algunas secciones del invento, composiciones y métodos in vivo son suministrados para detectar, tomar imágenes o tratar tumores estomacales o del esófago primarios y/o metastásicos en un individuo.
[0138] Cuando las composiciones conjugadas de este invento analizadas fuera del senda intestinal tal como cuando son administradas en el sistema circulatorio, estas permanecen segregadas de las células que se alinean con la senda intestinal y sólo se enlazarán a células afuera de la senda intestinal que expresan a GCC. Las composiciones conjugadas no se enlazarán a las células normales pero se enlazarán a las células estomacales o del esófago primarias y/o metastásicas. Por lo tanto, las porciones activas de composiciones conjugadas administradas afuera de la senda intestinal son entregadas a las células que expresan GCC tales como las células cancerígenas estomacales o del esófago primarias y/o metastásicas.
[0139] Composiciones farmacéuticas terapéuticas y de diagnóstico útiles para este invento incluyen compuestos conjugados que se dirigen específicamente a células que expresan GCC. Estos compuestos conjugados incluyen porciones que se enlazan a GCC que no se enlazan a células de tejidos normales en el cuerpo excepto a células de la senda intestinal puesto que las células de otros tejidos no expresan a GCC.
[0140] En contraste con las células colorrectales, las células cancerígenas que expresan GCC son accesibles a sustancias administradas afuera de la senda intestinal, por ejemplo, administradas en el sistema circulatorio. Los únicos GCC en tejidos normales existen en las membranas apicales de las células de la mucosa intestinal y por lo tanto están aisladas efectivamente de los reactivos quimioterapéuticos y de toma de imágenes dirigidos al cáncer administrados afuera de la senda intestinal debido a la barrera de mucosa intestinal. Por lo tanto, las células
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cancerígenas estomacales o del esófago primarias y/o metastásicas pueden ser un objetivo para los compuestos conjugados de este invento al introducir aquellos compuestos fuera de la senda intestinal de tal forma, por ejemplo, al administrar las composiciones farmacéuticas que contienen a los compuestos conjugados en el sistema circulatorio.
[0141] Una persona con conocimiento normal en la industria puede identificar individuos que se sospecha padecen de cáncer estomacal o del esófago primario y/o metastásico. En aquellos individuos diagnosticados con cáncer estomacal o del esófago, no es inusual y en algunos casos la terapia estándar es sospechar metástasis e intentar agresivamente el erradicar las células productos de metástasis. Este invento suministra composiciones y métodos farmacéuticos para tomar imágenes y gracias a estos diagnosticar más definitivamente una enfermedad primaria y metastásica. Además, este invento suministra composiciones farmacéuticas que contienen reactivos terapéuticos para dirigir específicamente y eliminar células cancerígenas estomacales o del esófago primarias y/o metastásicas. Además, este invento suministra composiciones farmacéuticas que contienen elementos terapéuticos para eliminar específicamente células cancerígenas estomacales o del esófago primarias y/o metastásicas.
[0142] Las composiciones farmacéuticas que contienen composiciones conjugadas de este invento podrían ser utilizadas para diagnosticar o tratar a individuos que padecen de tumores estomacales o del esófago primarios y/o metastásicos.
[0143] Este invento se basa en el uso de porciones que se enlazan con GCC en una composición conjugada. Las porciones que se enlazan con GCC son en esencia una porción de la composición conjugada que actúa como un ligando para un GCC y por lo tanto se enlaza específicamente a este. La composición conjugada también incluye una porción activa que es asociada con la porción de enlaces a GCC; la porción activa es un reactivo que es útil para tomar imágenes, para dirección para neutralización o para eliminar a la célula.
[0144] La porción que enlaza a la GCC es una porción con un ligando GCC de una composición conjugada. De acuerdo a la presentación, el ligando GCC podría ser un anticuerpo.
[0145] Los compuestos conjugados contienen porciones enlazadoras de GCC que contienen un anticuerpo anti-GCC también son presentadas en este documento.
[0146] Preferiblemente, el ligando GCC utilizado como la porción enlazadora de GCC es lo más pequeña posible. Por lo tanto, es preferido que el ligando GCC sea una molécula pequeña que no sea un péptido o un péptido pequeño, preferiblemente con menos de 25 aminoácidos, más preferiblemente menos de 20 aminoácidos. En algunas secciones, el ligando GCC que constituye en la porción enlazadora de GCC de una composición conjugada que es menor a 15 aminoácidos. El péptido enlazador de GCC comprende menos de 10 aminoácidos y péptidos enlazadores de GCC menores a 5 aminoácidos pueden ser utilizados como porciones enlazadoras de GCC de acuerdo a este invento. Está dentro del alcance de este invento el incluir moléculas más grandes que sirvan como porciones enlazadoras de GCC, incluyendo, pero sin limitarse a, moléculas tales como anticuerpos que se enlazan específicamente a GCC.
[0147] Ligandos GCC útiles como porciones enlazadoras de GCC pueden identificarse utilizando varias tecnologías de examinación de bibliotecas combinatorias tales como aquellas establecidas en el Ejemplo 1 en este documento.
[0148] Un ensayo puede ser utilizado para probar a las composiciones de péptidos y de no péptidos para determinar si es que éstas son ligandos GCC o, para probar composiciones conjugadas para determinar si estas poseen actividades de enlazamiento a GCC. Tales composiciones que se enlazan específicamente a GCC pueden identificarse por medio de un ensayo de enlaces competitivos utilizando anticuerpos que se conocen por enlazar a GCC. Un ensayo de enlaces competitivos es una técnica estándar en farmacología que puede ser realizada fácilmente por aquellas personas que tienen conocimiento normal en la industria utilizando materiales de inicio que pueden ser encontrados fácilmente.
[0149] Las GCC pueden ser producidas sintéticamente, recombinantemente o aisladas de fuentes naturales.
[0150] Utilizando una síntesis de fase sólida como un ejemplo, el aminoácido protegido o derivado es adherido a un soporte sólido inerte por medio de su carboxilo no protegido o un grupo amino. El grupo protector de aminos o el grupo de carboxilos es removido selectivamente y el próximo aminoácido en la secuencia que tiene el grupo complementario (amino o carboxilo) protegido adecuadamente de es agregado y mezclado y reaccionado con el residuo ya adherido al soporte sólido. El grupo protector del grupo de aminos o de carboxilos es removido entonces de este residuo de aminoácidos agregado recientemente, y el próximo aminoácido (protegido adecuadamente) es agregado entonces, y así sucesivamente. Después de que todos los aminoácidos deseados han sido enlazados en la secuencia apropiada, cualquier grupo terminal o lateral remanente que esté protegiendo a los grupos (y el soporte sólido) son removidos secuencialmente o concurrentemente, para suministrar el péptido final. El péptido es preferiblemente desprovisto de aminoácidos bencilados o metilbencilados. Aquellas porciones de los grupos protectores pueden ser utilizadas en el transcurso de la sintesis, pero éstas son removidas antes de que los péptido
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que contienen medicamentos quimioterapéuticos, la conjugación de péptidos enlazadores de GCC y toxinas pueden explotar la habilidad de modificar el grupo de aminos libres individual de un péptido enlazador de GCC mientras se preserva la función enlazadora de receptores de esta molécula.
[0165] Una persona con conocimiento ordinario en la industria podría conjugar un ligando de GCC a un radionucleótido utilizando técnicas muy conocidas. Por ejemplo, Magerstadt, M. (1991) Antibody Conjugates And Malignant Disease (Conjugaciones de Anticuerpos y Enfermedades Malignas), CRC Press, Boca Raton, FLA,; y Barchel, S. W. y Rhodes, B. H., (1983) Radioimaging and Radiotherapy (Toma de Imágenes Radiactivas y Radioterapia), Elsevier, NY, NY enseñan la conjugación de varios radionucleótidos terapéuticos y diagnósticos para aminoácidos de anticuerpos.
[0166] Esta presentación suministra composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos conjugados del invento y portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables. La composición farmacéutica puede ser formulada por una persona con conocimiento normal de la industria. Portadores farmacéuticamente adecuados son descritos en Remington’s Pharmaceutical Sciences (Ciencias Farmacéuticas de Remington), A. Osol, un texto referencial estándar en este campo. Cuando se ejecuten los métodos aquí presentados, los compuestos conjugados pueden ser utilizados individualmente o en combinación con otros reactivos de diagnóstico, terapéuticos o adicionales. Aquellos reactivos adicionales incluyen excipientes tales como colorantes, agentes estabilizadores, agentes osmóticos y agentes antibacterianos. Las composiciones farmacéuticas son preferiblemente estériles y libres de pirógenos.
[0167] Las composiciones conjugadas pueden ser, por ejemplo, formuladas como una solución, una suspensión o una emulsión en asociación con un vehículo parenteral farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de aquellos vehículos son agua, sustancias salinas, la solución de Ringer, solución de dextrosa, y 5 por ciento de albúmina sérica humana. Liposomas también pueden ser utilizados. El vehículo puede contener aditivos que mantienen la isotonicidad (por ejemplo, cloruro de sodio, manitol) y la estabilidad química (por ejemplo, amortiguadores y conservantes). La formulación es esterilizada por técnicas usadas comúnmente. Un ejemplo, una composición parenteral adecuada para la administración por medio de inyección se prepara al disolver 1.5 por ciento de la masa de un ingrediente activo en un 0.9 por ciento de solución de cloruro de sodio.
[0168] Las composiciones farmacéuticas pueden ser administradas ya sea como una sola dosis o con múltiples dosis. Las composiciones farmacéuticas pueden ser administradas ya sea como reactivos terapéuticos individuales o en combinación con otros reactivos terapéuticos. Los tratamientos de este invento pueden ser combinados con terapias convencionales, que podrían ser administradas secuencialmente o simultáneamente.
[0169] Las composiciones farmacéuticas pueden ser administradas por medio de cualquier método que permite a la composición conjugada el alcanzar a las células objetivo. En algunas secciones, rutas de administración incluyen aquellas seleccionadas de un grupo que consiste de administración intravenosa, intra -arterial, intra -peritoneal, administración local al suministro de sangre del órgano en el cual el tumor reside o directamente en el tumor en sí. La administración intravenosa es la modalidad preferida de administración. Puede lograrse con la ayuda de una bomba de infusión. Adicionalmente a un spray intra -operativo, los compuestos conjugados pueden ser entregados en forma intratecal, intraventricularmente, estereotácticamente, intrahepáticamente tal como a través de la vena porta, por medio de inhalación e intrapleuralmente.
[0170] La dosis administrada varía dependiendo de factores tales como: la naturaleza de la porción activa; la naturaleza de la composición conjugada; las características farmacodinámicas; su modalidad y ruta de administración; edad, salud y masa del receptor; naturaleza y magnitud de los síntomas; tipo de tratamiento concurrente; y la frecuencia del tratamiento.
[0171] Puesto que los compuestos conjugados son dirigidos específicamente a las células con una o más moléculas GCC, compuestos conjugados que comprenden elementos quimioterapéuticos o toxinas son administrados en dosis menores que aquellas que son utilizadas cuando los elementos quimioterapéuticos o toxinas son administrados como reactivos no conjugados, preferiblemente en dosis que contienen hasta 100 veces menos reactivos. En algunas secciones, compuestos conjugados que comprenden elementos quimioterapéuticos y toxinas son administrados en dosis que contienen de 10-100 veces menos reactivos como una porción activa que la dosis de un elemento quimioterapéutico o toxina administrado como reactivos no conjugados. Para determinar la dosis apropiada, el monto del compuesto es medido preferiblemente en moles en vez de por masa. En esta forma, la masa variable de diferentes porciones enlazadoras de GCC no afecta al cálculo. Asumiendo una tasa de uno a uno de la porción enlazadora de GCC a la porción activa en composiciones conjugadas del invento, menos moles de compuestos conjugados podrían ser administrados en comparación con los moles de los compuestos no conjugados administrados, preferiblemente hasta 100 veces menos moles.
[0172] Comúnmente, las conjugaciones y terapéuticas son administradas intravenosamente en varias dosis divididas.
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193MPt, 197Hg, 32P y 33P, 71Ge, 77As, 103Pb, 105Rh, 111Ag, 119Sb, 121Sn, 131Cs, 143Pr, 161Tb, 177Lu, 191Os, 193MPt, 197Hg, todos emisores negativos y/o de barrena beta. El individuo que está siendo tratado puede ser diagnosticado como portador de cáncer con metástasis o puede ser diagnosticado como portador de cáncer localizado y podría ser sujeto al tratamiento proactivamente en el caso de que existiese metástasis que no ha sido detectada. La composición farmacéutica contiene un monto terapéuticamente efectivo de la composición conjugada. Un monto terapéuticamente efectivo es un monto que ese efectivo para causar un efecto citotóxico o citostático en las células cancerígenas estomacales o del esófago primarias y/o metastásicas sin causar efectos colaterales letales al individuo. La composición puede ser inyectada intratumuralmente en los tumores principales.
[0178] También se presenta un método para detectar células cancerígenas estomacales o del esófago primarias y/o metastásicas en un individuo que se sospecha padece de cáncer estomacal o del esófago primario o con metástasis por medio de toma de imágenes radiactivas. Se puede sospechar que individuos tienen tumores estomacales o del esófago primarios y la diagnosis puede ser confirmada administrando al individuo, un reactivo de toma de imágenes que se enlaza a GCC. Se puede tomar imágenes de los tumores al detectar la localización en el esófago o el estómago. A individuos se les puede diagnosticar como que padecen de cáncer estomacal o del esófago con metástasis y las células cancerígenas estomacales o del esófago con metástasis pueden ser detectadas administrando al individuo, preferiblemente por medio de administración intravenosas, una composición farmacéutica que comprende un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable y un compuesto conjugado que comprende una porción enlazadora de GCC y una porción activa donde la porción activa es radiactiva y detecta la presencia de una acumulación localizada o un aglutinamiento de radiactividad, indicando la presencia de las células con GCC. En algunas secciones de este invento, la composición farmacéutica comprende un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable y un compuesto conjugado que contiene una porción enlazadora de GCC y una porción activa donde la porción significativa es un elemento reactivo y la porción enlazadora de GCC es un anticuerpo. En algunas secciones, la composición farmacéutica comprende un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable y un compuesto conjugado que contiene una porción enlazadora de GCC y una porción activa donde la porción activa es un reactivo radiactivo seleccionado de un grupo que consiste de: metales pesados reactivos tales como quelantes de hierro, quelantes radioactivos de gadolinio o manganeso, emisores de positrones de oxígeno, nitrógeno, hierro, carbono o galio, 43K, 52Fe, 57Co, 67Cu, 67Ga, 68Ga, 77Br, 81Rb/81MKr, 87MSr,99MTc, 111In, 113MIn, 123I, 125I, 127Cs, 129Cs, 131I, 132I, 197Hg, 203Pb y 206Bi. El individuo que está siendo tratado se le puede diagnosticar como portador de cáncer estomacal o del esófago con metástasis o se le puede diagnosticar como portador de cáncer estomacal o del esófago localizado y podría ser expuesto al tratamiento de una forma proactiva en el caso de que existiese una metástasis que todavía no ha sido detectada. La composición farmacéutica contiene un monto diagnósticamente efectivo de la composición conjugada. Un monto diagnósticamente efectivo es un monto que puede ser detectado en un lugar en el cuerpo donde las células con GCC están ubicadas sin causar efectos colaterales letales en el individuo.
Toma de imágenes foto dinámicas y terapia
[0179] De acuerdo algunas secciones del invento, las porciones enlazadoras de GCC son conjugaciones para reactivos o elementos terapéuticos fotoactivados de toma de imágenes. Maier A. et al. Lasers in Surgery and Medicine (Láseres en Cirugía y Medicina) 26:461-466 (2000) presenta un ejemplo de terapia fotodinámica. QLT, Inc (Vancouver, BC) distribuye comercialmente reactivos fotosensibles que pueden ser vinculados a ligandos de GCC. Aquellos compuestos conjugados pueden ser utilizados en terapias foto -dinámicas y protocolos de toma de imágenes para activar a los reactivos conjugados enlazados con GCC que se usan como blancos en las células tumorales. En algunas secciones, los compuestos conjugados son aplicados a un aerosol intraoperativo el cual es expuesto subsiguientemente a la luz para activar a compuestos enlazados a células que expresan GCC.
[0180] En algunas secciones, los reactivos foto -dinámicos son fluoróforo o porfirina. Ejemplos de porfirina incluyen: derivados de hematoporfirina (HPD -hematoporphyrin derivative) y porfímero sódico (Photofrin®). Una 2ª generación de fotos -sensibilizadores es la verteporfin BPD. En algunas secciones el fluoróforo es tetrametilrotamina. Láseres son generalmente la fuente principal de luz utilizada para activar a las porfirinas. Diodos Emisores de Luz (LEDs -Light Emitting Diodes) y fuentes de luz fluorescente también podrían ser utilizados en algunas aplicaciones.
[0181] En algunas secciones, el reactivo foto -dinámico es ligado al GCC de la terminal N del GCC.
[0182] Adicionalmente al aerosol intra -operativo, compuestos conjugados pueden derivarse en forma intratecal, intraventrical, estereotáctica, intrahepatica tal como a través de la vena porta, por medio de inhalación o en forma intrapleural.
Entrega de medicamentos dirigida en forma general a las células cancerígenas estomacales o del esófago
[0183] Otro aspecto del invento se relaciona a las composiciones no conjugadas y conjugadas que comprenden un ligando de GCC utilizado para entregar reactivos terapéuticos a células que comprenden un GCC tal como células cancerígenas estomacales y del esófago primarias y/o metastásicas. En algunas secciones, el reactivo es un medicamento o una toxina tal como: metotrexato, doxorrubicina, daunorrubicina, citosinarabinósido, etopósido 5-4 fluorouracilo, melfalán, clorambucilo, cis-platino, vindesina, mitomicina, bleomicina, purotionina, macromomicina,
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las cuales expresiones genéticas no deseables están ocurriendo 100 tener efectos negativos en las células en las que no ocurre aquella expresión.
[0189] Las composiciones conjugadas son útiles para establecer como objetivo a las células que expresan GCC incluyendo las células cancerígenas estomacales o del esófago. Las composiciones conjugadas no se enlazarán a las células derivadas no colorrectales. Las células no colorrectales, que no tienen GCC, no absorben a las composiciones conjugadas. Las células colorrectales normales tienen GCC y absorberán a las composiciones. Esta presentación cubre a las composiciones y métodos para entregar composiciones antisentido a las células cancerígenas estomacales o del esófago.
[0190] Esta presentación suministra un método celular específico en el cual solamente células colorrectales normales y cancerígenas y células cancerígenas estomacales o del esófago primarias y/o metastásicas están expuestas a la porción activa del compuesto y sólo aquellas células sufren efectos por el compuesto conjugado. La porción enlazadora de GCC se vincula a células colorrectales cancerígenas y normales y a células cancerígenas estomacales o del esófago primarias y/o metastásicas. En el momento en el que estas células enlazan, el compuesto conjugado es internalizado y la entrega del compuesto conjugado incluyendo la porción antisentido de la molécula tiene efecto. La presencia del compuesto conjugado en las células colorrectales normales no tiene efecto en aquellas células porque el gen asociado con el cáncer para el cual la molécula antisentido que compone a la porción activa del compuesto conjugado que es complementario no se está expresando. Sin embargo, en las células cancerígenas colorrectales, el gen cancerígeno para el cual la molécula antisentido compone a la porción activa del compuesto conjugado es complementario y está siendo expresado. La presencia del compuesto conjugado en las células cancerígenas colorrectales sirve para prevenir o evitar la transcripción o traducción del gen cancerígeno y por lo tanto reducir o eliminar al fenotipo transformado.
[0191] El compuesto conjugado puede ser utilizado para combatir el cáncer colorrectal, estomacal o del esófago primario y/o con metástasis así como para evitar la aparición del fenotipo transformado en las células normales del colon. Por lo tanto puede ser utilizado terapéuticamente así como profilácticamente.
[0192] Una persona con conocimiento formal en la industria puede identificar fácilmente individuos que se sospecha padecen de cáncer estomacal o del esófago. En aquellos individuos diagnosticados con cáncer estomacal o del esófago, es terapia estándar es sospechar metástasis e intento dar agresivamente el erradicar a las células con metástasis. Esta presentación suministra composiciones y métodos farmacéuticos para utilizar como objetivo específicamente y eliminar células cancerígenas estomacales o del esófago primarias y/o metastásicas. Además, este invento suministra composiciones farmacéuticas que comprenden elementos terapéuticos y métodos para eliminar específicamente células cancerígenas estomacales o del esófago primarias y/o metastásicas.
[0193] Esta presentación se basa en el uso de una porción enlazadora de GCC en una composición conjugada. La porciones enlazadora de productos GCC son esencialmente una porción de la composición conjugada que actúa como un ligando a la GCC y por lo tanto se enlaza específicamente a esto los receptores. La composición conjugada también incluye una porción activa que es asociada con la porción enlazadora de GCC; la porción activa puede ser una composición antisentido útil para inhibir o evitar la transcripción o traducción de la expresión de genes cuya expresión es asociada con el cáncer.
[0194] Aquí se presenta la una porción activa donde la porción activa es una composición antisentido. En particular, la molécula antisentido que compone a la porción significativa de un compuesto conjugado híbrida al ADN o al ARN en una célula cancerígena estomacal o del esófago e inhibe y/o evita la transcripción o traducción del ADN o del ARN para que estos no ocurran. Las composiciones antisentido pueden ser una molécula de ácido nucleico, un derivado o un análogo. La naturaleza única de la composición antisentido puede ser aquella de una molécula de ácido nucleico o una molécula de ácido nucleico modificada o una molécula que no es de ácido nucleico que posee grupos funcionales que mimetizan a una molécula de ADN o de ARN que es complementaria a la molécula de ADN o de ARN cuya expresión debe ser inhibida o prevenida de otra forma. Las composiciones antisentido inhiben o evitan la transcripción o traducción de genes cuya expresión está vinculada al cáncer estomacal o del esófago, es decir genes asociados con el cáncer.
[0195] Inserciones y eliminaciones de mutaciones de puntos en K-ras y H-ras han sido identificados en los tumores. Las características, rejas de las alteraciones de los oncogenes HER-2/ERBB-2, HER-1/ERBB-1, HRAS-1, C-MYC y anti-oncogenes p53, RB1.
[0196] La carcinogénesis química en un modelo de rata demostró mutaciones de puntos en fos, un oncogén que media la regulación y proliferación de transcripciones. Refiérase a: Alexander, RJ, et al. Oncogene alterations in rat colon tumors induced by N-methyl-N-nitrosourea (alteraciones oncogénicas en tumores de colones de rata por medio de N-metil-N-nitrosourea). American Journal of the Medical Sciences (Revista Americana de Ciencias Médicas). 303(1):16-24, 1992, enero.
[0197] La carcinogénesis química en un modelo de rata demostró mutaciones de puntos en la abl. oncogénica. Refiérase a: Alexander, RJ, et al. Oncogene alterations in rat colon tumors induced by N-methyl-N-nitrosourea
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(alteraciones oncogénicas en tumores de colones de rata por medio de N-metil-N-nitrosourea). American Journal of the Medical Sciences (Revista Americana de Ciencias Médicas). 303(1):16-24, 1992, enero.
[0198] MYC es un oncogén que juega un rol en la regulación de transcripciones y de proliferación. Un oligonucleótido antisentido de base 15 para myc complementario a la región de iniciación de traducción de exón II fue incubado con células cancerígenas colorrectales. Esta molécula antisentido inhibió la proliferación de las células cancerígenas colorrectales en una forma dependiente de dos. Interesantemente, la absorción de este oligonucleótido fue baja (0.7 por ciento). También, la transferencia de un cromosoma normal 5 a las células cancerígenas colorrectales resultó en la regulación de la expresión de myc y la perdida de proliferación. Esta información sugiere que un gen supresor tumoral importante en la regulación de myc está contenido en este cromosoma.
[0199] Una fosfatasa de tirosina proteínica nueva, G1, ha sido identificada. La examinación de ARNm que codifica a esta proteína en las células tumorales colorrectales reveló que esta experiencia mutaciones y eliminaciones de punto en estas células y podría jugar un rol en las características de proliferación de estas células. Takekawa, M. et al. Chromosomal localization of the protein tyrosine phosphatase G1 gene and characterization of the aberrant transcripts in human colon cancer cells (localización cromosómica del gen G1 de fosfatasa de tirosina proteínica y la caracterización de transcripciones aberrantes en células cancerígenas del colon humanas). FEBS Letters. 339(3):222-8, 1994 Feb. 21.
[0200] La gastrina regula el crecimiento de las células cancerígenas del colon por medio de un mecanismo cíclico dependiente de AMP mediado por PKA. Los oligodeoxinucleótidos de la subunidad regulatoria de una clase específica de PKA inhibió los efectos promotores de crecimiento del AMP cíclico en las células de carcinoma del colon. Refiérase a: Bold, RJ, et al. Experimental gene therapy of human colon cancer (terapia genética experimental de cáncer de colon humano). Surgery (cirugía). 116(2):189-95; discusión 195-6, 1994 Aug. y Yokozaki, H., et al. An antisense oligodeoxynucleotide that depletes RI alpha subunit of cyclic AMP-dependent protein kinase induces growth inhibition in human cancer cells (oligodeoxinucleótidos antisentido que agotan la subunidad alfa RI de la quinasa proteínica cíclica que depende de AMP que inducen la inhibición de crecimiento en las células cancerígenas humanas). Cancer Research (Investigación del Cáncer). 53(4):868-72, 1993 Feb 15.
[0201] CRIPTO es un gen relacionado con el factor de crecimiento epidérmico expresado en la mayoría de tumores cancerígenos colorrectales. Los oligodeoxinucleótidos fosforotioatos antisentido del extremo 5’ de ARNm de CRIPTO redujeron significativamente la expresión de CRIPTO e inhibieron el crecimiento celular tumoral colorrectal in vitro e in vivo. Ciardiello, F. et al. Inhibition of CRIPTO expression and tumorigenicity in human colon cancer cells by antisense RNA and oligodeoxynucleotides (inhibición de la expresión CRIPTO en tumorigenicidad en células cancerígenas del colon humanas por medio de ARN y oligodeoxinucleótidos antisentido) Oncogene (Oncogén). 9(1):291-8, 1994 enero.
[0202] Muchas células de carcinoma secretan el factor alfa de crecimiento transformante. Un oligonucleótido antisentido del nucleótido 23 al ARNm alfa de TGF inhibió la síntesis y la proliferación del ADN de las células cancerígenas colorrectales. Sizeland, AM, Burgess, AW. Antisense transforming growth factor alpha oligonucleotides inhibit autocrine stimulated proliferation of a colon carcinoma cell line (oligonucleótidos alfa del factor de crecimiento transformante antisentido que inhiben la proliferación estimulada autocrina de una línea celular de carcinoma de colon). Molecular Biology of the Cell (Biología Molecular de la Célula). 3(11):1235-43, 1992 Nov.
[0203] Las composiciones antisentido que incluyen oligonucleótidos, derivados y sus análogos, protocolos de conjugación, y estrategias antisentido para la inhibición de la transcripción y traducción son descritas en general en: Antisense Research and Applications (Investigación y Aplicaciones Antisentido), Crooke, S. y B. Lebleu, eds. CRC Press, Inc. Boca Raton FLA 1993; Nucleic Acids in Chemistry and Biology (Ácidos Nucleicos en Química y Biología Blackburn), G. y M.J. Gait, eds. IRL Press at Oxford University Press, Inc. New York 1990; y Oligonucleotides and Analogues: A Practical Approach (Oligonucleótidos y Análogos: Un Método Práctico), Eckstein F. ed., IRL Press at Oxford University Press, Inc. Nueva York 1991.
[0204] Las moléculas antisentido comprenden una secuencia complementaria a un fragmento de un gen cancerígeno colorrectal. Refiérase a Ullrich et al., EMBO J., 1986, 5:2503.
[0205] Las composiciones antisentido que pueden componer a una porción activa en compuestos conjugados del invento incluyen oligonucleótidos formados de homopirimidinas que pueden reconocer estiramientos locales de homopurinas en la hélice doble de ADN y vincularse a estas en la ranura mayor para formar una hélice triple. Refiérase a: Helen, C y Toulme, JJ. Specific regulation of gene expression by antisense, sense, and antigene nucleic acids (regulación específica de la expresión genética por parte de los ácidos nucleicos antisentido, sentido, y antígenas). Biochem. Biophys Acta, 1049:99-125, 1990. La formación de hélices triples interrumpiría la capacidad del gen específico para experimentar la transcripción por parte de la polimerasa del ARN. La formación de hélices triples utilizando oligonucleótidos específicos de myc ha sido observada. Refiérase a: Cooney, M, et al. Science (Ciencia) 241:456-459.
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[0214] Las moléculas antisentido se inutilizan preferiblemente a, es decir, son complementarias a, una secuencia de nucleótidos que tiene de 5-50 nucleótidos de largo, más preferiblemente de 5-25 nucleótidos y en algunas secciones desde 10-15 nucleótidos.
[0215] Adicionalmente, emparejamientos equivocados dentro de las secuencias identificadas anteriormente, que logran los métodos del invento, de tal forma que las secuencias mal emparejadas son sustancialmente complementarias a las secuencias genéticas de cáncer también son consideradas dentro del alcance de la presentación. Los emparejamientos equivocados que permiten una complementariedad sustancial a las secuencias genéticas de cáncer serán conocidas por aquellas personas con conocimiento en la industria una vez que estén armadas con esta presentación. Los oligos también pueden ser no modificados o modificados.
[0216] Las composiciones y métodos terapéuticos pueden ser utilizados para combatir el cáncer estomacal o del esófago en casos donde el cáncer está localizado y/o está acompañado de metástasis. Se les administra a los individuos un monto terapéuticamente efectivo de compuestos conjugados. Un monto terapéuticamente efectivo es un monto que es efectivo para causar un efecto citotóxico o citostático en las células cancerígenas sin causar efectos colaterales letales en el individuo. Un individuo a quien se le ha administrado un monto terapéuticamente efectivo de una composición conjugada tiene una probabilidad incrementada de la eliminación del cáncer estomacal
o del esófago en comparación al riesgo si el individuo no hubiera recibido el monto terapéuticamente efectivo.
[0217] Para tratar el cáncer estomacal o del esófago localizado, un monto terapéuticamente efectivo de un compuesto conjugado es administrado de tal forma que entre en contacto con el tumor localizado. Por lo tanto, el compuesto conjugado puede ser administrado oralmente o en forma intra -tumoral. La formulación oral y rectal son enseñadas en Remington’s Pharmaceutical Sciences (Ciencias Farmacéuticas de Remington), 18va edición, 1990, Mack Publishing Co., Easton PA.
[0218] Las composiciones farmacéuticas pueden ser administradas por medio de una sola dosis o en múltiples dosis. Las composiciones farmacéuticas pueden ser administradas como agentes terapéuticos individuales o en combinación con otros agentes terapéuticos. Los tratamientos pueden ser combinados con terapias convencionales, que pueden ser administradas secuencialmente o simultáneamente.
[0219] Esta presentación es dirigida a un método de entrega de compuestos antisentido a células colorrectales cancerígenas y normales y las células cancerígenas estomacales o del esófago e inhiben la expresión de genes cancerígenos en mamíferos. Los métodos comprenden la administración a un mamífero de un monto efectivo de una composición conjugada que comprende una porción enlazadora de GCC conjugada a un oligonucleótido antisentido que tiene una secuencia que es complementaria a una región de ADN o de ARNm de un gen cancerígeno.
[0220] Los compuestos conjugados pueden ser administrados a mamíferos en una mezcla con un portador farmacéuticamente aceptable, seleccionado en referencia a la ruta deseada de administración y la práctica farmacéutica estándar. Las dosis pueden ser establecidas en relación a la masa, y condición clínica del paciente. Las composiciones conjugadas de este invento serán administradas durante un tiempo suficiente para qué los mamíferos se liberen de células no diferenciadas y/o células que dan un fenotipo anormal. En métodos terapéuticos el tratamiento se extiende durante un período suficiente tiempo para inhibir la proliferación células transformadas y las composiciones conjugadas pueden ser administradas en conjunto con otros agentes quimioterapéuticos para administrar y combatir el cáncer del paciente.
[0221] Los compuestos conjugados pueden ser utilizados en el método individualmente o en combinación con otros compuestos. El monto a ser administrado dependerá de tales factores como la edad, la masa y la condición clínica del paciente. Refiérase a Gennaro, Alfonso, ed., Remington’s Pharmaceutical Sciences (Ciencias Farmacéuticas de Remington), 18va edición, 1990, Mack Publishing Co., Easton PA.
Vacunas terapéuticas y profilácticas
[0222] También se presenta vacunas didácticas y terapéuticas para proteger a individuos en contra de células cancerígenas estomacales o del esófago primarias y/o metastásicas y para el tratamiento de individuos que padecen de células cancerígenas estomacales o del esófago primarias y/o metastásicas.
[0223] GCC sirve como un objetivo en contra del cual una respuesta inmunológica protectora y terapéutica puede ser inducida. Específicamente, las vacunas son provistas las cuales inducen una respuesta inmunológica en contra de GCC. Las vacunas incluyen, pero no se limitan a, las siguientes tecnologías de vacunas:
1) Vacunas de ADN, es decir vacunas en las cuales el ADN codifica por lo menos un epítope de un GCC
y es administrado a células del individuo donde el epítope es expresado y sirve como un blanco para
una respuesta inmunológica;
2) Vacunas mediadas por un vector infeccioso que es un adenovirus, vaxinia virus, salmonella y BCG recombinantes donde el vector contiene información genética que codifica por lo menos un epítope de
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una proteína de GCC de tal forma que cuando el vector infeccioso es administrado a un individuo, el epítope es expresado y sirve como un objetivo para una respuesta inmunológica;
3) Vacunas muertas o inactivas que a) comprenden células muertas o partículas virales inactivas que
muestran por lo menos un epítope de una proteína de GCC y b) cuando se administran a un individuo
sirven como un objetivo para una respuesta inmunológica;
4) Vacunas haptenizadas muertas o desactivadas que a) se conforman de células muertas o partículas virales desactivadas que muestran por lo menos un epítope de una proteína de GCC, b) son haptenizadas para ser más inmunogénicas y c) cuando son administradas a un individuo sirven como un objetivo para una respuesta inmunológica;
5) Vacunas tipo subunidades que son vacunas que incluyen moléculas proteínicas que incluyen por lo menos un epítope de una proteína de GCC; y
6) Vacunas tipo subunidades hapnetizadas que son vacunas que a) incluyen moléculas proteínicas que
incluyen por lo menos un epítope de una proteína de GCC y b) son hapneizadas para ser más
inmunogénicas.
[0224] Esta presentación se relaciona a la administración a un individuo de una molécula proteínica o de ácidos nucleicos que comprenden o codifican, respectivamente, un epítope inmunogénico en contra del cual una respuesta inmunológica terapéutica y profiláctica puede inducirse. Aquellos epítopes son generalmente de por lo menos 6-8 aminoácidos de largo. Las vacunas por lo tanto comprenden proteínas que son por lo menos, o ácido nucleótidos que codifican por lo menos a de 6-8 aminoácidos de largo de una proteína de GCC. Las vacunas pueden comprender proteínas que tienen por lo menos, o ácidos nucleicos que codifican a por lo menos 10 a alrededor de 1000 aminoácidos de largo. Las vacunas pueden comprender proteínas que tienen por lo menos, o ácidos nucleicos que codifican a por lo menos, alrededor de 25 a 500 aminoácidos de largo. Las vacunas pueden comprender a proteínas que tienen por lo menos, o ácidos nucleicos que codifican a por lo menos, 50 alrededor de 400 aminoácidos de largo. Las vacunas pueden comprender a proteínas que tienen por lo menos, o ácidos nucleicos que codifican a por lo menos, alrededor de 100 a 300 aminoácidos de largo.
[0225] También se presenta composiciones para, y métodos para el tratamiento de individuos que se conoce que portan células cancerígenas estomacales o del esófago primarias y/o metastásicas. El cáncer estomacal o del esófago primario y/o metastásico puede ser diagnosticado.
[0226] por aquellas personas con conocimiento normal en la industria que utilizan los métodos aquí descritos o protocolos patológicos clínicos y de laboratorio aceptados en la industria. También se presenta una vacuna inmuno terapéutica para tratar a individuos a quienes se les ha diagnosticado que padecen cáncer estomacal o del esófago primario y/o metastásico. Las vacunas inmuno-terapéuticas pueden ser administradas en combinación con otras terapias.
[0227] También se presentan composiciones para y métodos para prevenir el cáncer estomacal o del esófago primario y/o metastásico en individuos que se sospecha son susceptibles al cáncer estomacal o del esófago. Aquellos individuos incluyen aquellas personas que su historial médico familiar indica una incidencia que supera al promedio de cáncer estomacal o del esófago entre los miembros familiares y/o aquellas personas que ya han desarrollado cáncer estomacal o del esófago y se les ha tratado efectivamente y por lo tanto enfrentan un riesgo de relapso y de reincidencia. Aquellos individuos incluyen personas que han sido diagnosticadas o que tienen cáncer estomacal o del esófago incluyendo cáncer estomacal o del esófago localizado solamente o localizado y con metástasis que ha sido extirpado o tratado de otra forma. Las vacunas pueden ser administradas a individuos en una forma profiláctica para prevenir y combatir cáncer estomacal o del esófago primario y/o metastásico.
[0228] La presentación se relaciona a composiciones las cuales son los componentes activos de aquellas vacunas o son requeridas para hacer los componentes activos, a los métodos para hacer aquellas composiciones incluyendo los componentes activos, y a los métodos para hacer y utilizar las vacunas.
[0229] Las secuencias de aminoácidos y de nucleótidos del GCC están establecidas como la IDENTIFICACIÓNSECUENCIAL NÚMERO: 1.
[0230] También se presentan vectores recombinantes, incluyendo vectores de expresión, que comprenden a la transcripción genética de GCC o a uno de sus fragmentos. También se presentan vectores recombinantes, incluyendo vectores de expresión que comprenden a las secuencias de nucleótidos que codifican a una proteína de GCC o uno de sus fragmentos funcionales.
[0231] También se presentan células anfitrionas que comprenden aquellos vectores y métodos para hacer a la proteína de GCC utilizando células recombinantes.
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