ES2550611T3 - Compuestos de hidroxiamidina e hidroxiguanidina como inhibidores de uroquinasa - Google Patents

Compuestos de hidroxiamidina e hidroxiguanidina como inhibidores de uroquinasa Download PDF

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Abstract

Compuestos de la fórmula general I**Fórmula** donde E significa un grupo de**Fórmula** R3 significa H, R5 significa -OR6, -N(R6)2, C1-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo o C2-C6-alquinilo, no substituido o substituido, y R6 significa H, C1-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo o C2-C6-alquinilo, no substituido o substituido, o un resto cíclico, pudiendo portar cada resto cíclico uno o varios substituyentes, seleccionados a partir de C1-C3-alquilo, C1-C3- alcoxi, halógeno, -OR6, >=O, -NO2, -CN, -COOR6, -N(R6)2, -NR6COR6, -NR6CON(R6)2 y -OCOR6, y pudiendo cada alquilo, alquenilo y alquinilo ser de cadena lineal o ramificado, y portar uno o varios substituyentes, seleccionados a partir de halógeno, -OR6, -OCOR6, -N(R6)2, -NR6COR6, -NR6CON(R6)2, COOR6, o un resto cíclico, o sales de estos compuestos, así como, en caso dado, soportes, diluyentes y/o agentes auxiliares habituales desde el punto de vista farmacéutico, para empleo como medicamento.

Description

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Rendimiento: 261 de producto sólido amarillo claro (90 %) con un 90 % de pureza (HPLC)
1.5 TIPPS-3-hidroxiamidino-(L)-fenilalanin-4-etoxicarbonilpiperazida (WX-671)
Se disolvieron TIPPS-3-ciano-(L)-fenilalanin-4-etoxicarbonilpiperazida (130 g; 196 mmoles; 90 % de pureza), hidrocloruro de hidroxilamina (22 g; 313 mmoles) y trietilamina (63 g, 626 mmoles) en 470 ml de etanol, y se agitó 1 día a temperatura ambiente. Tras extracción del disolvente se absorbió el residuo en 300 ml de acetato de etilo, y se extrajo respectivamente 2 veces con un 5 % de KHSO4, un 5 % de NaHCO3 y agua destilada. Tras extracción del disolvente se secó el producto crudo en vacío, y a continuación se recristalizó a partir de acetato de etilo/éter.
Rendimiento: 63 g (50 %) de polvo blanco con un 97 % de pureza (HPLC).
Ejemplo comparativo 2: obtención de WX-678
2.1 Hidrocloruro de H-Gly-4-nitrobencilamida
Se disolvieron hidrocloruro de 4-nitrobencilamina (1 g; 5,3 mmoles) y diisopropiletilamina (1,8 ml; 10,6 mmoles) a temperatura ambiente en 70 ml de diclorometano. Se añadió BOC-Gly-OSu (1,44 g; 5,3 mmoles) y se agitó la disolución durante la noche a temperatura ambiente. Tras extracción del disolvente en el evaporador rotativo se absorbió el residuo en 50 ml de acetato de etilo, y se extrajo respectivamente 2 veces con un 5 % de KHSO4, un 5 % de NaHCO3 y agua destilada. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, y el disolvente se extrajo y se evaporó por rotación adicionalmente con tolueno. El aceite producido se disolvió directamente en 15 ml de HCl 4M/dioxano sin elaboración subsiguiente, y se agitó a temperatura ambiente. Tras un tiempo breve, el producto comienza a precipitar. Después de 1 h se extrajo el disolvente, se suspendió el producto sólido en 100 ml de acetato de etilo, se separó por filtración y se lavó con éter de petróleo. El producto sólido blanco se secó en vacío.
Rendimiento: 1,17 g (90 %)
2.2 Fmoc-(D)-Ser(tBu)-Gly-4-nitrobencilamida
Se disolvieron hidrocloruro de H-Gly-4-nitrobencilamida (1,17 g; 4,77 mmoles), Fmoc-(D)-Ser(tBu)-OH (1,83 g; 4,77 mmoles) y diisopropiletilamina (2,5 ml; 14,3 mmoles) en 40 ml de DMF:diclorometano 1 : 1. Tras adición de PyBOP (2,73 g; 5,25 mmoles) se agitó la disolución a temperatura ambiente. Después de 2,5 h se extrajo completamente el disolvente en alto vacío, y el residuo se disolvió en 300 ml de diclorometano y se extrajo 2 veces con TIPPS-3-amino-(L)-fenilalanin-4-etoxicarbonilpiperazida y 1 vez con NaCl concentrado. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, el disolvente se extrajo y se evaporó por rotación adicionalmente con tolueno. El producto se secó en alto vacío.
2.3 Hidrocloruro de H-(D)-Ser(tBu)-Gly-4-nitrobencilamida
Se suspendió Fmoc-(D)-Ser(tBu)-Gly-4-nitrobencilamida (3,1 g) en 100 ml de diclorometano, y se añadieron 5 g de resina de piperazinometil-poliestireno (= 5,5 mmoles de piperazina). Después de 1 hora no se produjo ninguna reacción, y se añadieron 5 mmoles de diisopropiletilamina (856 µl). Después de un día tampoco se produjo aún una reacción, y se añadió de nuevo diisopropiletilamina (5 mmoles; 856 µl), y la suspensión se concentró por evaporación en el evaporador rotativo a aproximadamente un 20 % de volumen original. Después de 5 días se había formado aproximadamente un 50 % de producto, se añadió de nuevo diisopropiletilamina (5 mmoles; 856 µl), y se mezcló la disolución con 20 ml de DMF para aumentar la solubilidad. Después de otros 6 días se separó la resina por filtración y se extrajo el disolvente. El aceite remanente se trató en baño ultrasónico con éter de petróleo y se separó por decantación. El proceso se repitió con dietiléter para separar el producto secundario dibenzofulveno. A continuación se disolvió el aceite en 30 ml de diclorometano y se precipitó el producto con una disolución de 2 ml de HCl 4M/dioxano en 20 ml de diclorometano. La precipitación se completó con 50 ml de éter de petróleo, la disolución saliente se separó por decantación, y el precipitado se secó en vacío.
Rendimiento: 1,68 g de polvo amarillo claro (90 % para las dos últimas etapas de síntesis).
2.4 Bencilsulfonil-(D)-Ser(tBu)-Gly-4-nitrobencilamida
Se disolvieron 1,68 g de hidrocloruro de H-(D)-Ser(tBu)-Gly-4-nitrobencilamida (4,32 mmoles) y diisopropiletilamina (2,22 ml; 12,96 mmoles) en 80 ml de diclorometano. Tras adición de cloruro de bencilsulfonilo (824 mg; 4,32 mmoles) se agitó a temperatura ambiente. Después de 3,5 h se añadió de nuevo
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(Aspergillus Melleus) se agitó lentamente 60 h a 37ºC. Tras filtración del precipitado formado (producto), la disolución se concentró por evaporación a aproximadamente 1,5 l de volumen, y el precipitado se separó por filtración. Las tortas de filtración reunidas se suspendieron en 0,5 l de agua, se agitaron, se filtraron de nuevo y se secaron en vacío.
Rendimiento: 245 g (37 %), pureza: 99 % (HPLC)
3.3 TIPPS-3-nitro-(L)-fenilalanina
Se disolvió 3-nitro-(L)-fenilalanina (210 g, 1 mol) en 1,2 l de dioxano y 500 ml de NaOH 4M, y se enfrió a 5ºC. Se disolvió TIPPS-Cl (363 g; 1,2 moles) en 1 l de dioxano, y se añadió gota a gota durante 1 h. A continuación se añadió TIPPS-Cl y NaOH adicional, y se agitó hasta que ya no se pudo detectar educto. La disolución de color naranja se acidificó a pH 5 con HCl 4M y se extrajo 2 veces con MTBE. Las disoluciones orgánicas reunidas se extrajeron 2 veces con disolución de NaCl, y a continuación el disolvente se extrajo en vacío y se evaporó por rotación adicionalmente con tolueno.
Rendimiento: 427 g (68 %) con un 76 % de pureza (HPLC)
3.4 TIPPS-3-nitro-(L)-fenilalanin-4-etoxicarbonilpiperazida
Se disolvieron TIPPS-3-nitro-(L)-fenilalanina (210 g; 0,44 mmoles; 76 % de pureza), etiloxicarbonilpiperazina (69,7 g; 0,44 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol (101 g; 660 mmoles) en 650 ml de DMF, y se enfrió a 10ºC. Durante 2 h se añadió gota a gota una disolución de diciclohexilcarbodiimida (100 g; 0,484 mmoles) en 216 ml de DMF, y se agitó la disolución de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Tras extracción del disolvente se disolvió el residuo en 436 ml de MTBE, se separó el precipitado por filtración, y la disolución orgánica se extrajo 2 veces con un 5 % de KHSO4, un 5 % de NaHCO3 y agua destilada. El disolvente se extrajo en vacío, se evaporó por rotación adicionalmente con tolueno, y el producto se secó en vacío.
Rendimiento: 278 de resina marrón (70 %) con un 69 % de pureza (HPLC)
3.5 TIPPS-3-amino-(L)-fenilalanin-4-etoxicarbonilpiperazida
Se disolvió TIPPS-3-nitro-(L)-fenilalanin-4-etoxicarbonilpiperazida (157 g; 176 mmoles) en 800 ml de etanol, se mezcló con 19,7 g de paladio al 10 % sobre carbón activo y se hidrogenó 3 días bajo paso lento de hidrógeno. Tras separación por filtración del catalizador, el disolvente se extrajo en vacío y el producto crudo se purificó mediante cromatografía a través de gel de sílice.
Rendimiento: 21 g (38 %) con un 95 % de pureza (HPLC)
3.6 TIPPS-3-cianamido-(L)-fenilalanin-4-etoxicarbonilpiperazida
Se disolvieron TIPPS-3-amino-(L)-fenilalanin-4-etoxicarbonilpiperazida (14,6 g; 24,9 mmoles), acetato sódico (anhidro) (5,11 g; 62,2 mmoles) y bromociano (2,9 g; 27,4 mmoles) en etanol, y se agitó la disolución 10 h a temperatura ambiente. Tras extracción del disolvente se disolvió el residuo en acetato de etilo, y la disolución se extrajo con un 5 % de KHSO4, un 5 % de NaHCO3 y agua destilada. Tras extracción del disolvente se purificó el producto crudo mediante cromatografía a través de gel de sílice.
Rendimiento: 10 g (60 %) con un 92 % de pureza
3.7 TIPPS-2-hidroxiguanidino-(L)-fenilalanin-4-etoxicarbonil-piperazida (WX-683)
Se disolvieron TIPPS-3-cianamido-(L)-fenilalanin-4-etoxicarbonilpiperazida (9,3 g; 15 mmoles), hidrocloruro de hidroxilamina (1,15 g; 16,5 mmoles) y diisopropiletilamina (3,87 g; 30 mmoles) en etanol, y se agitó la disolución durante la noche a temperatura ambiente. Tras extracción del disolvente se purificó el producto crudo mediante cromatografía a través de gel de sílice.
Rendimiento: 3,87 g (39 %); pureza 98 % (HPLC)
Ejemplo 4: ensayo in vivo del profármaco inhibidor de uPA WX-671 en propagación tumoral, crecimiento tumoral y metastatización en la rata
Modelo de cáncer de mama
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