ES2802475T3 - Compuestos de benzo-N-hidroxiamida que tienen actividad antitumoral - Google Patents

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Pietro Pozzi
Barbara Vergani
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Gianluca Fossati
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Abstract

Compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** y sales farmacéuticamente aceptables y estereoisómeros del mismo, en la que: n es 0, 1 o 2; A está ausente o es un residuo mono o dicarbocíclico, opcionalmente parcial o totalmente insaturado, que comprende átomos de carbono y opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de N, S u O; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que comprende -H, -OH, -OMe, -CN, -NH2, -NO2, -Cl, -COOH, -halógeno, -CF3, -N(Ra)2, residuo alquilo C1-C4 lineal o ramificado, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, alcoxilo, ariloxilo, sulfonilamino y -CH2N(CH2CH3)2; Ra es un residuo alquilo C1-C3 lineal o ramificado; X puede ser C o N; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que comprende -H, -OMe, -OPh, -NO2, -NMe2, -NH2, - halógeno, -CF3, -N(Ra)2, residuo alquilo C1-C4 lineal o ramificado, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, alcoxilo, ariloxilo y sulfonilamino, o R3 y R4 pueden formar juntos un resto heteropentacíclico (-OCH2O-).

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de benzo-N-hidroxiamida que tienen actividad antitumoral
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de benzo-N-hidroxiamida que tienen un armazón alfaaminoacídico que porta un resto carbonilo alfa-beta insaturado en el grupo amino y a composiciones farmacéuticas de los mismos.
Las moléculas tienen actividad antitumoral y son particularmente activas sobre células madre de cáncer.
Antecedentes de la invención
Puede lograrse una regresión parcial o incluso completa del cáncer en algunos pacientes con los tratamientos actuales para el cáncer. Sin embargo, tales respuestas iniciales van casi siempre seguidas de recidiva, siendo el cáncer recurrente resistente a tratamientos adicionales. Por tanto, el descubrimiento de enfoques terapéuticos que contrarresten la recidiva es esencial para avanzar en la medicina del cáncer. Las células cancerosas son extremadamente heterogéneas, incluso en cada paciente individual, en cuanto a su potencial maligno, sensibilidad farmacológica y su potencial para metastatizar y provocar recidiva. De hecho, células cancerosas hipermalignas, denominadas células madre de cáncer o células iniciadoras de tumores, que son altamente tumorigénicas y metastásicas, se han aislado de pacientes con cáncer con una variedad de tipos de tumores. Además, tales células cancerosas con alta pluripotencialidad son resistentes a la quimioterapia y radiación convencionales.
Por tanto, el desarrollo de terapias específicas dirigidas a las células madre de cáncer mantiene la esperanza de mejorar la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes con cáncer, especialmente para pacientes con enfermedad metastásica.
El documento US7635788 da a conocer derivados del ácido hidroxámico que contienen una resto alfa-aminoacilo y que tienen actividad inhibidora sobre la producción de citocinas proinflamatorias, en particular TNFa. Tales compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y otros trastornos caracterizados por la sobreproducción de TNFa u otras citocinas proinflamatorias. Dichos compuestos presentan además una actividad de citotoxicidad en pruebas in vitro sobre la línea celular de hepatoma humano Hep-G2.
Definiciones
Salvo que se defina lo contrario, todos los términos de la técnica, notaciones y demás terminología científica usados en el presente documento tienen el propósito de tener los significados comúnmente entendidos por los expertos en la técnica a la que pertenece esta divulgación. En algunos casos, los términos con significados comúnmente entendidos se definen en el presente documento por claridad y/o para referencia inmediata; por tanto, la inclusión de tales definiciones en el presente documento no debe interpretarse que representa una diferencia sustancial con respecto a lo que se entiende generalmente en la técnica.
El término “halógeno” en el presente documento se refiere a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (I).
El término “alquilo C1-C4” en el presente documento se refiere a un hidrocarburo ramificado o lineal que contiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo C1-C4 incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo.
El término “arilo” en el presente documento se refiere a sistemas de anillos aromáticos mono- y policarbocíclicos, en los que los anillos carbocíclicos individuales en los sistemas de anillos policarbocíclicos pueden fusionarse o unirse entre sí a través de un solo enlace. Los grupos arilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo y bifenilo. El término “ariloxilo” en el presente documento se refiere al grupo O-arilo, en el que “arilo” se definió anteriormente. El término “alcoxilo” en el presente documento se refiere al grupo O-alquilo, en el que “alquilo” se definió anteriormente. El término “arilalquilo” en el presente documento se refiere a un radical arilo, tal como se define en el presente documento, unido a un radical alquilo, tal como se define en el presente documento.
El término “arilcarbonilo” en el presente documento se refiere a -C(O)-arilo, en el que “arilo” se definió anteriormente. El término “heterociclo” en el presente documento se refiere a un anillo monocíclico de 4, 5, 6, 7 u 8 miembros que está saturado o insaturado, y que consiste en átomos de carbono y uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S, y en el que los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente, y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. El anillo de heterociclo puede unirse a cualquier heteroátomo o átomo de carbono, siempre y cuando la unión dé como resultado la creación de una estructura estable. El término también incluye cualquier sistema bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriores se fusiona a un arilo u otro heterociclo. Cuando el anillo de heterociclo es un anillo de heterociclo aromático, puede definirse “anillo heteroaromático”.
Los términos “que comprende”, “que tiene”, “que incluye” y “que contiene” deben interpretarse como términos de extremos abiertos (es decir, que significan “que incluyen, pero no se limitan a”) y debe considerarse que proporcionan apoyo también para términos como “consisten esencialmente en”, “que consisten esencialmente en”, “consisten en” o “que consisten en”.
Los términos “consisten esencialmente en”, “que consisten esencialmente en” deben interpretarse como términos semicerrados, lo que significa que no se incluyen otros componentes y/o etapas que afecten materialmente a las características básicas y novedosas de la invención (pueden incluirse por tanto excipientes opcionales).
Los términos “consiste en”, “que consiste en” deben interpretarse como un término cerrado.
El término “sales farmacéuticamente aceptables” en el presente documento se refiere a aquellas sales que presentan la eficacia biológica y las propiedades del compuesto salificado y que no producen reacciones adversas cuando se administran a un mamífero, preferiblemente un ser humano. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser sales inorgánicas u orgánicas; los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a: carbonato, clorhidrato, bromhidrato, sulfato, hidrogenosulfato, citrato, maleato, fumarato, acetato, trifluoroacetato, pamoato, 2-naftalenosulfonato y paratoluenosulfonato. Puede encontrarse información adicional sobre sales farmacéuticamente aceptables en Handbook of pharmaceutical salts, P. Stahl, C. Wermuth, WILEY-VCH, 127-133, 2008, incorporado en el presente documento por referencia.
El término “excipiente fisiológicamente aceptable” en el presente documento se refiere a una sustancia desprovista de cualquier efecto farmacológico propio y que no produce reacciones adversas cuando se administra a un mamífero, preferiblemente un ser humano. Los excipientes fisiológicamente aceptables se conocen bien en la técnica y se dan a conocer, por ejemplo en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, sexta edición 2009.
El término “ isómeros” en el presente documento se refiere a isómeros estructurales (o constitucionales) (es decir, tautómeros) y estereoisómeros (o isómeros espaciales), es decir, diastereoisómeros y enantiómeros.
Descripción de la invención
Se ha encontrado ahora que compuestos de benzo-N-hidroxiamida que tienen un armazón alfa-aminoacídico que porta un resto carbonilo alfa-beta insaturado en el grupo amino muestran una alta actividad inhibidora sobre la proliferación de células tumorales y de células tumorales estaminales. Estos compuestos son particularmente activos sobre células madre de cáncer, haciéndolos útiles en el tratamiento de neoplasia humana.
La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
y sales farmacéuticamente aceptables y estereoisómeros de los mismos,
en los que:
n es 0, 1 o 2;
A está ausente o es un residuo mono o dicarbocíclico, opcionalmente parcial o totalmente insaturado, que comprende átomos de carbono y opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de N, S u O;
R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que comprende -H, -OH, -OMe, -CN, -NH2 , -NO2 , -Cl, -COOH, -halógeno, -CF3, -N(Ra)2 , residuo alquilo C1-C4 lineal o ramificado, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, alcoxilo, ariloxilo, sulfonilamino y -CH2N(CH2CH3)2;
Ra es un residuo alquilo C1-C3 lineal o ramificado;
X puede ser C o N;
R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que comprende -H, -OMe, -OPh, -NO2, -NMe2 , -NH2, -halógeno, -CF3 , -N(Ra)2, residuo alquilo C1-C4 lineal o ramificado, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, alcoxilo, ariloxilo y sulfonilamino, o R3 y R4 pueden formar juntos un resto heteropentacíclico (-OCH2O-).
Los compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas isoméricas: la forma cis y la forma trans. La forma isomérica preferida es la forma trans.
Los compuestos de la invención contienen uno o más centros quirales (átomos de carbono asimétricos) y pueden existir por tanto en formas enantioméricas y/o diastereoisoméricas; todos los isómeros ópticos posibles, solos o mezclados entre sí, se encuentran dentro del alcance de la presente invención.
Se dan a conocer profármacos de compuestos de fórmula (I) en esta solicitud. Tales profármacos son derivados biorreversibles de compuestos (I). Son derivados farmacológicamente inactivos, que pueden experimentar transformación metabólica in vivo para proporcionar un compuesto activo incluido en la fórmula general de esta invención. En la técnica se conocen muchos profármacos diferentes [Prodrug approach: an effective solution to overcome side-effects, Patil S.J., Shirote P.J., International Journal of Medical and Pharmaceutical Sciences, 2011,1­ 13; Carbamate Prodrug Concept for Hydroxamate HDAC Inhibitors, Jung, Manfred etal., ChemMedChem, 2011, 1193­ 1198].
Algunos compuestos de fórmula (I) presentan uno o más restos básicos o ácidos, que pueden experimentar salificación por métodos químicos convencionales, generalmente tratamiento de los compuestos con ácido orgánico o inorgánico, base orgánica o inorgánica, o por cromatografía de intercambio iónico. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, las que se derivan de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico y similares, o de ácidos orgánicos tales como acético, maleico, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico y similares. Otros ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, las que se derivan de bases tales como aluminio, amonio, calcio, cobre, hierro, litio, magnesio, potasio, sodio, zinc y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables se conocen bien en la técnica. Su preparación se describe por Berg et al. en “Pharmaceutica salts”, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19.
Una clase de compuestos preferidos comprende compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables y estereoisómeros de los mismos,
en los que:
n es 0, 1 o 2;
A está ausente o es un residuo mono o dicarbocíclico, opcionalmente parcial o totalmente insaturado, que comprende átomos de carbono y opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de N, S u O;
R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que comprende -H, -OH, -OMe, -CN, -NH2 , -NO2 , -Cl, -COOH y -CH2N(CH2CH3)2;
X puede ser C o N;
R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que comprende -H, -OMe, -OPh, -NO2 , -NMe2 y -NH2 , o R3 y R4 pueden formar juntos un resto heteropentacíclico (-OCH2O-). Preferiblemente, A está ausente o es un residuo mono o dicarbocíclico seleccionado del grupo que comprende fenilo, naftilo, piridilo, indanilo, quinolilo, imidazolilo, indolilo, tiazolilo, benzotiofenilo.
Otra clase de compuestos más preferidos comprende compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables y estereoisómeros de los mismos en los que:
n es 1, X es C;
R1 y R2 son independientemente -H, -Cl u -OMe;
R3 y R4 son independientemente -H, -NMe2 , o R3 y R4 pueden formar juntos un resto heteropentacíclico (-OCH2O-).
Los siguientes compuestos de fórmula (I) se prefieren particularmente:
- (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)prop-2-enoN]aiTiino]-N-[4-(hidroxicarbaiTioN)feml]-3-(4-metoxifenil)propanamida (1D);
- (2S)-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]-3-(4-metoxifenil)-2-[[(E)-3-fenilprop-2-enoil]amino]propanamida (2D); - (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]-3-fenil-propanamida (4D);
- (2S)-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]-3-fenil-2-[[(E)-3-fenilprop-2-enoil]amino]propanamida (5D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(2,5-dimetoxifeml)prop-2-enoN]airiino]-N-[4-(hidroxicarbaiTioN)feml]-3-(4-hidroxifenil)propanamida (7D);
- (E)-3-(2,5-dimetoxifenil)-N-[(1R)-2-[4-(hidroxicarbamoil)anilino]-1-indan-2-il-2-oxo-etil]prop-2-enamida (8D); - (2S)-2-[[(E)-3-(2,5-dimetoxifenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]-4-fenil-butanamida (9D); - (2S)-2-[[(E)-3-(2,5-dimetoxifenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]-3-fenil-propanamida (10D); - (2S)-2-[[(E)-3-(2,5-dimetoxifenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]-3-(2-naftil)propanamida (11D);
- (E)-3-(2,5-dimetoxifenil)-N-[2-[4-(hidroxicarbamoil)anilino]-2-oxo-etil]prop-2-enamida (12D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(2,5-dimetoxifenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]propanamida (13D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(2,5-dimetoxifenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]-3-(3-quinolil)propanamida (14D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(2,5-dimetoxifenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]-3-(3-piridil)propanamida (15D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(2,5-dimetoxifenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]-3-(4-nitrofenil)propanamida(16D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(4-aminofenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]-3-fenil-propanamida (17D); - (2S)-3-(4-aminofenil)-2-[[(E)-3-(2,5-dimetoxifenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]propanamida (18D);
- (2S)-3-(4-cianofenil)-2-[[(E)-3-(2,5-dimetoxifenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]propanamida (19D);
- (2S)-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]-2-[[(E)-3-(4-nitrofenil)prop-2-enoil]amino]-3-fenil-propanamida (20D); - (2S)-2-[[(E)-3-(2,5-dimetoxifenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]-3-(1H-imidazol-5-il)propanamida (21D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(3,4-dimetoxifenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]-3-(3-piridil)propanamida (22D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(3,5-dimetoxifenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]-3-(3-piridil)propanamida (23D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]-3-(3-piridil)propanamida (24D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)prop-2-enoil]amino]-3-(benzotiofen-3-il)-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]propanamida (25D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]-3-tiazol-4-ilpropanamida (26D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]-4-fenil-butanamida (27D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(3,4-dimetoxifenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]-3-fenil-propanamida (28D); - (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-benzodioxol-5-N)prop-2-enoN]amino]-3-(4-cianofenN)-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]propanamida (29D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(3,4-dimetoxifenil)prop-2-enoN]aiTiino]-N-[4-(hidroxicarbaiTioN)fenN]-3-(1H-indol-3-il)propanamida (30D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]-3-(1H-indol-3-il)propanamida (31D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)prop-2-enoil]aiTiino]-N-[4-(hidroxicarbaiTioN)fenN]-3-(4-nitrofenil)propanamida (32D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-benzodioxol-5-N)prop-2-enoN]amino]-3-(4-dorofenN)-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]propanamida (33D);
- (2S)-3-(4-aminofenil)-2-[[(E)-3-(3,4-diiTietoxifenN)prop-2-enoN]aiTiino]-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]propanamida (34D);
- (2S)-3-(4-aminofenil)-2-[[(E)-3-(1,3-benzodioxol-5-N)prop-2-enoN]aiTiino]-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]propanamida (35D);
- ácido 4-[(2S)-2-[[(E)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)prop-2-enoil]amino]-3-[4-(hidroxicarbamoil)anilino]-3-oxopropil]benzoico (36D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-benzodioxol-5-N)prop-2-enoN]amino]-3-(3,4-didorofenN)-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]propanamida (37D);
- (2S)-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]-3-(4-metoxifenil)-2-[[(E)-3-fenilprop-2-enoil]amino]propanamida(38D); - (2S)-2-[[(E)-3-(4-dimetilaminofenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]-3-fenilpropanamida(39D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(4-dimetNaminofenN)prop-2-enoN]aiTiino]-N-[4-(hidroxicarbaiTioN)fenN]-3-(4-metoxifenil)propanamida; ácido2,2,2-trifluoroacético (40D);
- (E)-N-[2-[[4-(hidroxicarbamoil)fenil]metilamino]-2-oxo-etil]-3-fenil-prop-2-enamida (41D);
- (E)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-[2-[[4-(hidroxicarbamoil)fenil]metilamino]-2-oxo-etil]prop-2-enamida (43D); - (2S)-3-[4-(dietilaminometil)fenil]-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]-2-[[(E)-3-fenilprop-2-enoil]amino]propanamida;
ácido 2,2,2-trifluoroacético (45D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)prop-2-enoil]aiTiino]-3-[4-(dietNaiTiinoiTietN)fenN]-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]propanamida; ácido 2,2,2-trifluoroacético (46D);
- (2S)-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]-3-(2-naftil)-2-[[(E)-3-(6-fenoxi-3-piridil)prop-2-enoil]amino]propanamida (47D).
Los siguientes compuestos de fórmula (I) se prefieren más particularmente:
- (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)prop-2-enoil]aiTiino]-N-[4-(hidroxicarbaiTioN)fenN]-3-(4-metoxifenil)propanamida (1D);
- (2S)-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]-3-(4-metoxifenil)-2-[[(E)-3-fenilprop-2-enoil]amino]propanamida (2D); - (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]-3-fenil-propanamida (4D);
- (2S)-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]-3-fenil-2-[[(E)-3-fenilprop-2-enoil]amino]propanamida (5D).
Los compuestos de la invención pueden prepararse usando métodos conocidos por el experto en la técnica.
Todos los materiales de partida, elementos estructurales, reactivos, ácidos, bases, disolventes y catalizadores usados para sintetizar compuestos de la presente invención están disponibles comercialmente.
Pueden prepararse compuestos de fórmula (I) tanto por síntesis en fase sólida (esquema 1) como por método de síntesis en disolución (esquema 2). En algunos casos podría ser necesario sintetizar el compuesto en una especie protegida y añadir una o más etapas para la desprotección.
Las reacciones se monitorizan mediante análisis de HPLC o CL-EM.
Los productos finales se purifican generalmente por cromatografía HPLC-EM preparativa o por SPE sobre cartucho lleno de fase inversa.
Síntesis en fase sólida
Los compuestos de fórmula (I) pueden sintetizarse por SPS siguiendo el esquema 1.
Se carga ácido N-fmoc-4-aminobenzoico sobre resina de Wang de hidroxilamina después de la activación clásica con HATU, HOAt y DIPEA. La desprotección de Fmoc se realiza mediante el tratamiento de la resina con disolución de piperidina al 20% en DMF durante 15 minutos. Entonces se acopla un fmoc-aminoácido a la amina aromática, después de la activación con HATU, HOAt y DIPEA. Sigue otra etapa de desprotección de fmoc y finalmente el grupo amina se acila mediante el tratamiento de la resina con un derivado de ácido cinámico activado. La escisión del producto de la resina se obtiene mediante tratamiento con disolución de TFA al 50% en DCM.
Los productos finales se purifican habitualmente por cromatografía CL-EM preparativa o por SPE sobre cartucho lleno C18.
Esquema 1
Figure imgf000007_0001
en DCM
Figure imgf000007_0002
Síntesis de fase en disolución
Los compuestos de fórmula (I) también pueden prepararse mediante síntesis en disolución clásica, tal como se muestra en el esquema 2. La formación de la amida puede realizarse usando uno de los métodos conocidos por un experto en la técnica. Por ejemplo, después de la activación del resto carboxílico con HATU y DIPEA, se hace reaccionar un Fmoc-aminoácido con 4-aminobenzoato de etilo. El compuesto A obtenido se desprotege por tratamiento con piperidina al 20% en DMF y luego se acila por reacción con derivado de ácido cinámico activado para dar el producto intermedio B. El compuesto hidroxámico final puede obtenerse siguiendo diferentes rutas de síntesis. Es posible realizar una hidroxilaminólisis directa mediante tratamiento del producto intermedio de éster con hidroxilamina y NaOH en metanol.
De lo contrario, es posible hidrolizar la función éster con NaOH y luego transformar el ácido carboxílico obtenido en ácido hidroxámico por reacción con hidroxilamina después de la activación a través de HATU.
En algunos casos es preferible transformar el ácido carboxílico en una forma protegida de hidroxamato, con el fin de realizar una purificación de un compuesto más fácil de manejar. En este caso, el compuesto final se obtiene por desprotección con una disolución de TFA en metanol.
Esquema 2
Figure imgf000008_0001
donde A, R1, R2, R3, R4y X tienen los mismos significados notificados anteriormente.
Cromatografía HPLC-EM preparativa
La purificación se realizó usando un sistema de HPLC preparativa de Waters, equipado con un detector de espectrómetro de masas (ZQ200). Se han usado tres métodos diferentes para la purificación, dependiendo de la naturaleza de los grupos R1, R2, R3 y R4.
Se disolvió el producto en bruto en DMSO. Se filtró la disolución a través de una membrana de PTFE de 0,45 |im y se inyectó en el sistema preparativo. Las fracciones correspondientes al pico asociado con el ion molecular esperado ([M+H]+) se recogieron y concentraron hasta sequedad.
Condiciones de funcionamiento:
• Columna: Waters SunFire™ Prep C18 OBD™ 5Dm, 19x100 mm
• Disolv. A H2O
Disolv. B ACN
Disolv. C ácido fórmico al 1% en H2O
Método 1 de HPLC:
Tiempo (min) Disolv. A Disolv. B Disolv. C Caudal (ml/mln)
0 55% 35% 10% 20
20 45% 45% 10% 20
22 0% 90% 10% 20
24 0% 90% 10% 20
26 55% 45% 10% 20
30 55% 45% 10% 20
Método 2 de HPLC:
Tiempo (min) Disolv. A Disolv. B Disolv. C Caudal (ml/min)
0 70% 20% 10% 20
20 50% 40% 10% 20
22 0% 90% 10% 20
24 0% 90% 10% 20
26 70% 20% 10% 20
30 70% 20% 10% 20
Método 3 de HPLC:
Tiempo (min) Disolv. A Disolv. B Disolv. C Caudal (ml/min)
0_____________75%________ 15% 10% 20____________
20____________55%________ 35% 10% 20___________
22____________0%_________ 90% 10% 20___________
24____________0%_________ 90% 10% 20___________
26____________75%________ 15% 10% 20___________
30 75% 15% 10% 20
Método de EM:
• Ionización centroide ES+,
• Tiempo de barrido 30 min,
• Barrido de m/z 100-1000,
• Voltaje de cono 15 V,
• Temperatura de la fuente 150°C,
• Temperatura de desolvatación 280°C.
Extracción de fase sólida
La purificación se ha realizado en el cartucho SPE prellenado de fase inversa (Phenomenex Strata C18-E, 55 mm, 70A).
Se disolvió el producto en bruto en DMF y se cargó en el cartucho. Se eluyó el producto con mezclas de ACN/agua a diferentes razones, dependiendo de la naturaleza de los grupos R1, R2, R3 y R4. Las fracciones eluidas que mostraron un área de pureza de HPLC por encima del 85% se recogieron y concentraron hasta sequedad.
Los compuestos de la presente invención mostraron alta actividad inhibidora sobre la proliferación de células madre de cáncer in vivo, con valores de CI50 de orden nanomolar.
También se llevaron a cabo estudios in vivo, que monitorizan la capacidad de los compuestos para reducir el tamaño y el peso del tumor tal como se describe, por ejemplo, en el ejemplo 7.
En consecuencia, estos compuestos pueden usarse, solos o junto con otros fármacos antitumorales, en la prevención y/o el tratamiento del cáncer.
Los compuestos de la invención son preferiblemente útiles para la prevención y/o el tratamiento de tumores sólidos tales como cáncer colorrectal, cánceres de pulmón, cerebro, próstata o ginecológico o tumores malignos hematológicos.
Los compuestos de la invención son particularmente activos sobre células madre de cáncer. Por tanto, dichos compuestos son preferiblemente útiles para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades metastásicas, recurrentes y farmacorresistentes.
En consecuencia, la presente invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la fórmula (I) o de las sales farmacéuticamente aceptables y estereoisómeros de los mismos junto con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Tales composiciones pueden ser líquidas, adecuadas para administración entérica o parenteral, o sólidas, por ejemplo, en forma de cápsulas, comprimidos, comprimidos recubiertos, polvos o gránulos para administración oral, o en forma adecuada para administración cutánea, tal como por ejemplo cremas o pomadas, o administración inhalatoria. Las composiciones farmacéuticas proporcionadas por la presente invención pueden prepararse usando métodos conocidos.
Los siguientes ejemplos tienen el propósito de ilustrar adicionalmente la invención sin limitarla.
Ejemplos
Las abreviaturas a continuación se usan en los siguientes ejemplos:
ACN Acetonitrilo
Boc Terc-butiloxicarbonilo
DCM Diclorometano
DEA Dietilamina
DIPEA N,N-diisopropiletilamina
DMF Dimetilformamida
DMSO Dimetilsulfóxido
EtoAc Acetato de etilo
EtOH Etanol
Et2O Dietil éter
ES Electronebulización
Fmoc Fluorenilmetiloxicarbonilo
HATU Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-il-)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
HOAt 1-hidroxi-7-azabenzotriazol
HPLC Cromatografía de líquidos de alta presión
CL-EM Sistema de HPLC equipado con un espectrómetro de masas
MeOH Metanol
PTFE Politetrafluoroetileno
TA Temperatura ambiente
SPE Extracción en fase sólida
SPS Síntesis en fase sólida
TFA Ácido trifluoroacético
THF Tetrahidrofurano
Ejemplo 1 (compuesto 4D)
Síntesis de (S,E)-4-(2-(3-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)acrilamido)-3-fenilpropanamido)-N-hidroxibenzamida
Figure imgf000011_0001
Etapa A: (S)-4-(2-((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilo)amino)-3-fenilpropanamido)benzoato de etilo
Figure imgf000011_0002
Se disolvieron 3 g de Fmoc-L-fenilalanina (7,74 mmol, 1 eq.) en 15 ml de DMF y se enfrió la disolución a 0°C. Se añadieron HATU (3,84 g, 1,3 eq.) y DIPEA (1,75 ml, 1,3 eq.) y se agitó la mezcla de reacción durante media hora. Entonces se añadió 4-aminobenzoato de etilo (1,40 g, 1 eq.) y se agitó la mezcla a TA durante 1 h. Se monitorizó la reacción mediante análisis de HPLC. Cuando la reacción se completó, se vertió la disolución en agua (150 ml). El sólido blanco precipitado se filtró y secó. Se obtuvieron 4 g de producto puro.
Etapa B: (S)-4-(2-amino-3-fenilpropanamido)benzoato de etilo
Figure imgf000011_0003
El compuesto obtenido en la etapa A se trató con 4,6 ml de DEA (6 eq.) en THF a TA durante una noche, con el fin de eliminar la protección de Fmoc. Se eliminó THF y se disolvió el residuo en n-hexano hasta la formación de un sólido. Se eliminó el disolvente y se lavó el producto dos veces con n-hexano fresco. Se obtuvieron 2,2 g de producto. Etapa C: (S,E)-4-(2-(3-(benzo[1,3]dioxol-5-il)acrilamido)-3-fenilpropanamido)benzoato de etilo
Figure imgf000011_0004
Se disolvió ácido (E)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)prop-2-enoico (430 mg, 1 eq.) en 5 ml de DMF, se enfrió hasta 0°C y se añadieron HATU (1,3 eq.) y DIPEA (1,3 eq.). Después de 30 minutos se añadieron 700 mg de compuesto obtenido en la etapa B. La mezcla de reacción se llevó a TA y se agitó durante 1 h. Entonces se vertió la disolución en agua (50 ml) y se extrajo el producto con EtOAc. Después de la acidificación, se evaporó el disolvente y se purificó el producto en bruto sobre columna de gel de sílice.
Etapa D: Ácido (S,E)-4-(2-(3-(benzo[1,3]dioxol-5-il)acrilamido)-3-fenilpropanamido)benzoico
Figure imgf000012_0001
Se disolvieron 600 mg de compuesto obtenido en la etapa C en 30 ml de EtOH/THF 1:2. Se añadió NaOH 1 N (3 eq.) a la disolución y se agitó la mezcla de reacción a reflujo durante 4 h. Se eliminaron los disolventes y se disolvió el producto en bruto en agua. Se acidificó la disolución con HCl 6 N y se observó precipitación del producto. El sólido filtrado se suspendió en Et2O y se filtró.
Etapa E: (S,E)-4-(2-(3-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)acrilamido)-3-fenilpropanamido)-N-hidroxibenzamida
Figure imgf000012_0002
Se disolvieron 400 mg de compuesto obtenido en la etapa D (1 eq.) en 2,5 ml de DMF. Después de enfriar en baño de hielo, se añadieron HATU (1,3 eq.) y DIPEA (1,3 eq.) y se agitó la mezcla durante 1 h. Finalmente se añadió una disolución de NH2OH 3 M en DMF (3 eq.) y se agitó la mezcla de reacción a TA durante 4 h. Entonces se vertió la mezcla en agua y se filtró el sólido precipitado y se suspendió en dioxano y se agitó la mezcla y se calentó. Se obtuvo el producto final por filtración.
Ejemplo 2 (compuesto 5D)
Síntesis de (S)-4-(2-cinamamido-3-fenilpropanamido)-N-hidroxibenzamida
Figure imgf000012_0003
Etapa A: (S)-4-(2-((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilo)amino)-3-fenilpropanamido)benzoato de etilo
Figure imgf000012_0004
Se disolvieron 3 g de Fmoc-L-fenilalanina (7,74 mmol, 1 eq.) en 15 ml de DMF y se enfrió la disolución a 0°C. Se añadieron HATU (3,84 g, 1,3 eq.) y DIPEA (1,75 ml, 1,3 eq.) y se agitó la mezcla de reacción durante media hora. Entonces se añadió 4-aminobenzoato de etilo (1,40 g, 1 eq.) y se agitó la mezcla a TA durante 1 h. Se monitorizó la reacción mediante análisis de HPLC. Cuando la reacción se completó, se vertió la disolución en agua (150 ml). El sólido blanco precipitado se filtró y secó. Se obtuvieron 4 g de producto puro.
Etapa B: (S)-4-(2-amino-3-fenilpropanamido)benzoato de etilo
Figure imgf000013_0001
Se trató el compuesto obtenido en la etapa A con 4,6 ml de DEA (6 eq.) en THF a TA durante una noche, con el fin de eliminar la protección de Fmoc. Se eliminó THF y se disolvió el residuo en n-hexano hasta la formación de un sólido. Se eliminó el disolvente y se lavó el producto dos veces con n-hexano fresco. Se obtuvieron 2,2 g de producto. Etapa C: (S)-4-(2-cinamamido-3-fenilpropanamido)benzoato de etilo.
Figure imgf000013_0002
Se disolvieron 900 mg de producto obtenido en la etapa B (1 eq.) en DCM (25 ml) y se enfrió la disolución a 0°C. Se añadió TEA (1 eq.). Finalmente se añadió una disolución de cloruro de cinamoílo. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Después de completarse la reacción, se lavó la disolución con agua, HCl 1 N y NaHCO3 al 5% en agua. Se secó la fase orgánica con CaCl2, se filtró y se evaporó. Se purificó el producto en bruto en columna de gel de sílice usando una mezcla de tolueno/EtOH como fase móvil.
Etapa D: Ácido (S)-4-(2-cinamamido-3-fenilpropanamido)benzoico
Figure imgf000013_0003
Se disolvió (S)-4-(2-cinamamido-3-fenilpropanamido)benzoato de etilo obtenido en la etapa C (400 mg, 1 eq.) en una mezcla de THF/EtOH y se trató con NaOH 1 N (3 eq.) durante 1 h. Se eliminó el disolvente y se disolvió el producto en bruto en agua. Se acidificó la disolución con HCl conc. Se forma un sólido, se filtra y se usa para la siguiente etapa. Etapa E: 4-((S)-2-cinamamido-3-fenilpropanamido)-N-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)benzamida
Figure imgf000013_0004
Se disolvieron 400 mg de compuesto obtenido en la etapa D (1 eq.) en 2,5 ml de DMF. Después de enfriar en baño de hielo, se añadieron HATU (1,3 eq.) y DIPEA (1,3 eq.) y se agitó la mezcla durante 1 h. Finalmente se añadió O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (3 eq.) y se agitó la mezcla de reacción a TA durante 4 h. Entonces se vertió la mezcla en agua y el sólido precipitado se filtró y purificó sobre columna de gel de sílice con una mezcla de DCM/MeOH/NH325:1:0,1 como fase móvil.
Etapa F: (S)-4-(2-cinamamido-3-fenilpropanamido)-N-hidroxibenzamida
Figure imgf000014_0001
El compuesto obtenido en la etapa E (200 mg, 1 eq.) se disolvió en MeOH (50 ml) y se trató con TFA (1,5 ml). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante la noche. Se eliminaron el disolvente y el t Fa en exceso por evaporación y se suspendió el producto en bruto en Et2O y se filtró. Se obtuvieron 120 mg de producto puro.
Ejemplo 3 (compuesto 5DZ)
Síntesis de (S,Z)-N-hidroxi-4-(3-fenil-2-(3-fenilacrilamido)propanamido)benzamida
Figure imgf000014_0002
Etapa A: (S)-4-(2-((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilo)amino)-3-fenilpropanamido)benzoato de etilo
Figure imgf000014_0003
Se disolvieron 3 g de Fmoc-L-fenilalanina (7,74 mmol, 1 eq.) en 15 ml de DMF y se enfrió la disolución a 0°C. Se añadieron HATU (3,84 g, 1,3 eq.) y DIPEA (1,75 ml, 1,3 eq.) y se agitó la mezcla de reacción durante media hora. Entonces se añadió 4-aminobenzoato de etilo (1,40 g, 1 eq.) y se agitó la mezcla a TA durante 1 h. Se monitorizó la reacción mediante análisis de HPLC. Cuando la reacción se completó, se vertió la disolución en agua (150 ml). El sólido blanco precipitado se filtró y secó. Se obtuvieron 4 g de producto puro.
Etapa B: (S)-4-(2-amino-3-fenilpropanamido)benzoato de etilo
Figure imgf000014_0004
Se trató el compuesto obtenido en la etapa A con 4,6 ml de DEA (6 eq.) en THF a TA durante la noche, con el fin de eliminar la protección de Fmoc. Se eliminó THF y se disolvió el residuo en n-hexano hasta la formación de un sólido. Se eliminó el disolvente y se lavó el producto dos veces con n-hexano fresco. Se obtuvieron 2,2 g de producto. Etapa C: (S,Z)-4-(3-fenil-2-(3-fenilacrilamido)propanamido)benzoato de etilo.
Figure imgf000015_0001
Se disolvió ácido (Z)-3-fenilacrílico (1 eq.) en 5 ml de DMF y se enfrió la disolución a 0°C. Se añadieron HATU (1,3 eq.) y DIPEA (1,3 eq.) y se agitó la mezcla de reacción durante una hora. Entonces se añadió (S)-4-(2-amino-3-fenilpropanamido)benzoato de etilo (1 eq.) obtenido en la etapa B y se agitó la mezcla a TA durante la noche. Se monitorizó la reacción mediante análisis de HPLC. Cuando la reacción se completó, se vertió la disolución en agua. Se extrajo el producto en bruto con EtOAc y se purificó sobre columna de gel de sílice, usando una mezcla de tolueno/EtOAC 6:4 como fase móvil.
Etapa D: Ácido (S,Z)-4-(3-fenil-2-(3-fenilacrilamido)propanamido)benzoico
Figure imgf000015_0002
Se disolvió (S,Z)-4-(3-fenil-2-(3-fenilacrilamido)propanamido)benzoato de etilo obtenido en la etapa C (250 mg, 1 eq.) en una mezcla de THF/EtOH y se trató con NaOH 1 N (3 eq.) durante 24 h. Se eliminó el disolvente y se disolvió el producto en bruto en agua. Se purificó el producto en bruto mediante columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de tolueno/EtOAc.
Etapa E: 4-((S)-3-fenil-2-((Z)-3-fenilacrilamido)propanamido)-N-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)benzamida
Figure imgf000015_0003
Se disolvieron 200 mg de compuesto obtenido en la etapa D (1 eq.) en 1 ml de DMF. Después de enfriar en baño de hielo, se añadieron HATU (1,3 eq.) y DIPEA (1,3 eq.) y se agitó la mezcla durante 1 h. Finalmente se añadió O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (1 eq.) y se agitó la mezcla de reacción a TA durante 4 h. Entonces se vertió la mezcla en agua y se filtró el sólido precipitado y se purificó en una columna de gel de sílice con una mezcla de EtOAc/tolueno 7:3 como fase móvil.
Etapa F: (S,Z)-N-hidroxi-4-(3-fenil-2-(3-fenilacrilamido)propanamido)benzamida
Figure imgf000015_0004
Se disolvió el compuesto obtenido en la etapa E (110 mg, 1 eq.) en MeOH (25 ml) y se trató con TFA (1 ml). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 4 horas. Se eliminaron el disolvente y el TFA en exceso por evaporación y se suspendió el producto en bruto en Et2O y se filtró. Se obtuvieron 80 mg de producto puro.
Ejemplo 4 (compuesto 1D)
Síntesis de (S,E)-4-(2-(3-(benzo[1,3]dioxol-5-il)acrilamido)-3-(4-metoxifenil)propanamido)-N-hidroxibenzamida
Figure imgf000016_0001
Etapa A: (S)-4-(2-((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilo)amino)-3-fenilpropanamido)benzoato de etilo
Figure imgf000016_0002
Se disolvieron 3 g de Fmoc-L-fenilalanina (7,74 mmol, 1 eq.) en 15 ml de DMF y se enfrió la disolución a 0°C. Se añadieron HATU (3,84 g, 1,3 eq.) y DIPEA (1,75 ml, 1,3 eq.) y se agitó la mezcla de reacción durante media hora. Entonces se añadió 4-aminobenzoato de etilo (1,40 g, 1 eq.) y se agitó la mezcla a TA durante 1 h. Se monitorizó la reacción mediante análisis de HPLC. Cuando la reacción se completó, se vertió la disolución en agua (150 ml). El sólido blanco precipitado se filtró y secó. Se obtuvieron 4 g de producto puro.
Etapa B: (S)-4-(2-Amino-3-fenilpropanamido)benzoato de etilo
Figure imgf000016_0003
Se trató el compuesto obtenido en la etapa A con 4,6 ml de DEA (6 eq.) en THF a TA durante la noche, con el fin de eliminar la protección de Fmoc. Se eliminó THF y se disolvió el residuo en n-hexano hasta la formación de un sólido. Se eliminó el disolvente y se lavó el producto dos veces con n-hexano fresco. Se obtuvieron 2,2 g de producto.
Etapa C: (S,E)-4-(2-(3-(benzo[1,3]dioxol-5-il)acrilamido)-3-fenilpropanamido)benzoato de etilo
Figure imgf000016_0004
Se disolvió ácido (E)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)prop-2-enoico (430 mg, 1 eq.) en 5 ml de DMF, se enfrió hasta 0°C y se hizo reaccionar con HATU (1,3 eq.) y DIPEA (1,3 eq.). Después de 30 minutos se añadieron 700 mg de compuesto obtenido en la etapa B. La mezcla de reacción se llevó a TA y se agitó durante 1 h. Entonces se vertió la disolución en agua (50 ml) y se extrajo el producto con EtOAc. Después de la acidificación, se evaporó el disolvente y se purificó el producto en bruto sobre columna de gel de sílice.
Etapa D: (S,E)-4-(2-(3-(benzo[1,3]dioxol-5-il)acrilamido)-3-(4-metoxifenil)propanamido)-N-hidroxibenzamida
Figure imgf000017_0001
Se enfrió en baño de hielo una disolución del compuesto obtenido en la etapa D en MeOH. Se añadió una disolución de hidroxilamina al 50% en agua (15 eq.) y NaOH 1 N (10 eq.) y se agitó la mezcla de reacción a TA durante 1 h. Entonces se neutralizó la disolución con HCl 1 N. Se observó precipitación. Se obtuvo el producto puro por filtración simple.
Ejemplo 5 (compuesto 7D)
Síntesis de (S,E)-4-(2-(3-(2,5-dimetoxifenil)acrilamido)-3-(4-hidroxifenil)propanamido)-N-hidroxibenzamida
Figure imgf000017_0002
Etapa A: Carga de (4-(hidroxicarbamoil)fenil)carbamato de (9H-fluoren-9-il)metilo en la resina de Wang de hidroxilamina
Figure imgf000017_0003
Se realizó la reacción en un tubo de filtro de plástico SPE vacío, usando un sintetizador orgánico Activotec PLS 4 x 6. Después del hinchamiento de la resina con DCM y DMF, se añadió una disolución de ácido 4-((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilo)amino)benzoico (4 eq.), HATU (4 eq.), HOAt (4 eq.) y DIPEA (8 eq.) en DMF. Se agitó la mezcla de reacción a TA durante la noche. Entonces se filtró la resina y se lavó con DMF y DCM.
Etapa B: Primer acoplamiento
Figure imgf000017_0004
Se hinchó la resina de la etapa A (200 mg, 1 eq.) en DMF, luego se filtró. Se llevó a cabo desprotección de Fmoc mediante un doble tratamiento de la resina con una disolución de piperidina al 20% en DMF durante 30 minutos. Se retiró la disolución por filtración y se lavó la resina con DMF. Se añadió a la resina una disolución de ácido (S)-2-((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)-3-(4-((terc-butoxicarbonil)oxi)fenil)propanoico (4 eq.), HATU (4 eq.), HOAt (4 eq.) y DIPEA (8 eq.) en DMF. Se agitó la mezcla de reacción a TA durante la noche. Se filtró la resina y se lavó con DMF y DCM.
Etapa C: Segundo acoplamiento
Figure imgf000018_0001
Se hinchó la resina de la etapa B (1 eq.) en DMF, luego se filtró. Se realizó la desprotección de Fmoc mediante un doble tratamiento de la resina con una disolución de piperidina al 20% en DMF durante 30 minutos. Se retiró la disolución por filtración y se lavó la resina con DMF. Se añadió a la resina una disolución de ácido (E)-3-(2,5-dimetoxifenil)acrílico (4 eq.), HATU (4 eq.), HOAt (4 eq.) y DIPEA (8 eq.) en DMF. Se agitó la mezcla de reacción a TA durante la noche. Se filtró la resina y se lavó con DMF y DCM.
Etapa D: Escisión
Figure imgf000018_0002
Se obtuvo la escisión del producto de la resina por tratamiento con TFA al 50% en DCM a TA durante 30 minutos. Durante esta etapa, también se eliminó la protección de Boc.
Se purificó el producto en bruto sobre cartucho de SPE.
Ejemplo 6
Se prepararon los siguientes compuestos usando el procedimiento descrito en el ejemplo 5:
Figure imgf000018_0003
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Ejemplo 7
Actividad de citotoxicidad in vitro
Los compuestos de la presente invención son moléculas pequeñas de fórmula (I), caracterizadas por la presencia de un resto quelante de metales, el benzohidroxamato, un núcleo central N-acilado a-aminoacídico y una a,p-insaturación en el resto acilo. Esta característica estructural particular parece responsable de la alta actividad inhibidora sobre líneas de células madre de cáncer y sobre células HCT116 (ATCC CCL-247), una línea celular de carcinoma colorrectal humano ampliamente usada en la biología del cáncer tanto in vitro como in vivo (Botchkina Cancer Genom Proteom 6, 19-30, 2009; Yeung PNAS 107, 3722-3727, 2010).
Se evaluó la actividad de citotoxicidad tal como sigue:
- Se sembró la línea celular de leucemia pre-B 697 a 2 x105 c/pocillo;
- Se sembraron las líneas celulares de carcinoma de colon HCT116, HT29 y COLO2015 a 4 x103, 4 x103 y 10 x103 c/pocillo respectivamente;
- Se sembraron células renales humanas primarias a 1,5 x103 y 6,5 x103 en dos experimentos separados;
- Se sembraron PBMC humanas a 5x105 c/pocillo;
- Se sembraron células madre de cáncer de colon (CSC) a 3 x103;
Se añadieron compuestos de prueba después de 24 h y se incubaron durante 72 h (48 h para la línea celular 697). Las concentraciones de moléculas oscilaron entre 10000 nM y 1,5 nM (10000 y 1 nM para la línea celular 697). Se evaluó la actividad citotóxica de los compuestos usando el ensayo de proliferación celular CellTiter 96® Acuous One Solution (Promega) que mide la funcionalidad de las mitocondrias según las instrucciones del fabricante. Para células madre de cáncer de colon, se determinó la viabilidad con el ensayo de viabilidad celular luminiscente CellTiter-Glo (Promega).
En el examen primario de citotoxicidad realizado sobre la línea celular 697, la actividad de los compuestos D fue similar o superior a la de los compuestos saturados.
La actividad inhibidora de proliferación de los compuestos insaturados de la presente invención sobre células HCT116 es de 30 a 80 veces mayor que la presentada por análogos saturados del documento de la técnica anterior US7635788, mientras que es al menos similar o de 3,5 a 40 veces mayor sobre las células madre (véase la tabla 1). En particular, todos los compuestos de la invención resultaron ser más activos que los análogos saturados de la técnica anterior sobre células HCT116.
La citotoxicidad de los compuestos se confirmó mediante ensayos adicionales sobre otras dos líneas celulares de cáncer de colon HT29 (ATCC HTB38) y Colo205 (ATCC CCL222) y sobre células madre de cáncer de colon (CSC) (véanse las tablas 2 y 3). Cabe señalar que la actividad citotóxica hacia células renales primarias humanas y células mononucleares de sangre periférica (PBMC) aisladas de donantes sanos fue menor en comparación con la citotoxicidad de células tumorales (véase la tabla 4).
La forma cis preparada según el ejemplo 3 resultó ser menos potente de la forma trans sobre células HCT116.
Además, la forma cis es químicamente menos estable que la trans. En un ensayo de degradación de fuerza, todos los compuestos de la forma trans muestran una alta estabilidad incluso a altas temperaturas (15 días a 80°C) y a pH bajo (15 días a pH 2), mientras que el análogo cis fue un poco menos estable a 80°C y definitivamente menos estable a pH 2.
Tabla 1: Resultados de comparación en líneas celulares de cáncer de colon
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Tabla 2: Actividad citotóxica de compuestos sobre líneas celulares de cáncer de colon
Figure imgf000022_0004
La actividad de los compuestos a cualquier dosis se calcula como porcentaje de inhibición frente al control tratado con vehículo (= 0). Las CI50 se extrapolan de la curva de dosis de inhibición/respuesta usando el programa GraphPad Prism.
Tabla 3: Actividad citotóxica de compuestos sobre células madre de cáncer de colon
Figure imgf000022_0003
Tabla 4: Actividad citotóxica de compuestos sobre células renales primarias y PBMC
Figure imgf000022_0002
Actividad antitumoral in vivo
Los compuestos de esta invención también mostraron actividad in vivo en un modelo de xenoinjerto de cáncer de colon donde se inyectó por vía subcutánea (sc) la línea celular de carcinoma colorrecta1HTC116 humana en ratones hembra desnudos CD1 (véase la tabla 5).
Se alojaron ratones desnudos CD-1 hembra, de 5 semanas de edad y de 20 a 22 g de peso, en el alojamiento de animales del Centro de Investigación de Italfarmaco. Se mantuvieron los ratones en jaulas microaisladoras y se les suministraron alimentos y agua estériles en condiciones convencionales.
Se generaron xenoinjertos mediante inyección sc de 7x106 células HCT116 en el flanco derecho de los animales. Se determinaron los tamaños tumorales mediante mediciones de calibre y se calcularon los volúmenes tumorales según la siguiente fórmula:
Volumen tumoral (mm3) = (w2 x 1)/2
donde "w” es la anchura y "1” es la longitud del carcinoma en mm.
Se siguió el crecimiento tumoral mediante la medición del volumen tres veces a la semana.
La masa tumoral alcanzó un tamaño medible tres semanas después del trasplante, en este momento comenzaron los tratamientos.
También se utilizaron dos compuestos de referencia en el experimento. El ácido cinámico hidroxámico panobinostat y 5-FU. Los compuestos se administraron en el MTD según experimentos previos o tal como se describe en la bibliografía. Tal como se muestra en la tabla 5, los compuestos de esta invención fueron capaces de reducir el tamaño y el volumen tumorales, siendo su actividad comparable a la de los dos compuestos de referencia.
Cabe destacar que el tratamiento con el compuesto de referencia 5-FU condujo a una notable leucopenia (70,4%) al final del tratamiento, mientras que el compuesto 4D mostró una efectividad comparable (el 54% de reducción del tumor frente al 61% obtenido con 5-FU) pero una leucopenia mucho menos pronunciada (23,7%).
Además, no se observó trombocitopenia ni pérdida de peso al final del tratamiento, lo que indica que, a las dosis eficaces, los compuestos objeto de esta invención presentaban una ventana terapéutica favorable en este modelo animal.
Los compuestos de la presente invención muestran buena estabilidad metabólica in vitro, tanto cuando se incuban con fracción S9 humana como en plasma humano. También muestran un buen perfil farmacocinético en estudios preliminares en especies preclínicas.
Tabla 5: Resumen de la actividad antitumoral in vivo
Figure imgf000023_0001

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Compuesto de fórmula (I)
    Figure imgf000024_0001
    y sales farmacéuticamente aceptables y estereoisómeros del mismo,
    en la que:
    n es 0, 1 o 2;
    A está ausente o es un residuo mono o dicarbocíclico, opcionalmente parcial o totalmente insaturado, que comprende átomos de carbono y opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de N, S u O; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que comprende -H, -OH, -OMe, -CN, -NH2, -NO2, -Cl, -COOH, -halógeno, -CF3, -N(Ra)2, residuo alquilo C1-C4 lineal o ramificado, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, alcoxilo, ariloxilo, sulfonilamino y -CH2N(CH2CH3)2;
    Ra es un residuo alquilo C1-C3 lineal o ramificado;
    X puede ser C o N;
    R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que comprende -H, -OMe, -OPh, -NO2 , -NMe2 , -NH2 , -halógeno, -CF3 , -N(Ra)2, residuo alquilo C1-C4 lineal o ramificado, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, alcoxilo, ariloxilo y sulfonilamino, o R3 y R4 pueden formar juntos un resto heteropentacíclico (-OCH2O-).
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que:
    n es 0, 1 o 2;
    A está ausente o es un residuo mono o dicarbocíclico, opcionalmente parcial o totalmente insaturado, que comprende átomos de carbono y opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de N, S u O; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que comprende -H, -OH, -OMe, -CN, -NH2, -NO2, -Cl, -COOH y -CH2N(CH2CH3)2 ;
    Ra es un residuo alquilo C1-C3 lineal o ramificado;
    X puede ser C o N;
    R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que comprende -H, -OMe, -OPh, -NO2 , -NMe2 y -NH2, o R3 y R4 pueden formar juntos un resto heteropentacíclico (-OCH2O-).
    Compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que
    n es 1, X es C;
    R1 y R2 son independientemente -H, -Cl u -OMe;
    R3 y R4 son independientemente -H, -NMe2 , o R3 y R4 pueden formar juntos un resto heteropentacíclico (-OCH2O-).
    Compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de entre:
    - (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-benzodioxol-5-N)prop-2-enoil]airiino]-N-[4-(hidroxicarbaiTioN)feml]-3-(4-metoxifenil)propanamida (1D);
    - (2S)-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]-3-(4-metoxifenil)-2-[[(E)-3-fenilprop-2-enoil]amino]propanamida (2D); - (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-benzodioxol-5-N)prop-2-enoil]airiino]-N-[4-(hidroxicarbaiTioN)feml]-3-femlpropanamida (4D);
    - (2S)-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]-3-fenil-2-[[(E)-3-fenilprop-2-enoil]amino]propanamida (5D);
    - (2S)-2-[[(E)-3-(2,5-dimetoxifeml)prop-2-enoN]airiino]-N-[4-(hidroxicarbaiTioN)feml]-3-(4-hidroxifenil)propanamida (7D);
    - (E)-3-(2,5-dimetoxifenil)-N-[(1R)-2-[4-(hidroxicarbamoil)anilino]-1-indan-2-il-2-oxo-etil]prop-2-enamida (8D);
    - (2S)-2-[[(E)-3-(2,5-dimetoxifenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]-4-fenil-butanamida (9D);
    - (2S)-2-[[(E)-3-(2,5-dimetoxifenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]-3-fenil-propanamida (10D);
    - (2S)-2-[[(E)-3-(2,5-dimetoxifenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]-3-(2-naftil)propanamida (11D);
    - (E)-3-(2,5-dimetoxifenil)-N-[2-[4-(hidroxicarbamoil)anilino]-2-oxo-etil]prop-2-enamida (12D);
    - (2S)-2-[[(E)-3-(2,5-dimetoxifenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]propanamida (13D); - (2S)-2-[[(E)-3-(2,5-dimetoxifeml)prop-2-enoN]airiino]-N-[4-(hidroxicarbaiTioN)feml]-3-(3-quinolil)propanamida (14D);
    - (2S)-2-[[(E)-3-(2,5-dimetoxifenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]-3-(3-piridil)propanamida (15D);
    - (2S)-2-[[(E)-3-(2,5-dimetoxifenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]-3-(4-nitrofenil)propanamida (16D);
    - (2S)-2-[[(E)-3-(4-aminofenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]-3-fenil-propanamida (17D); - (2S)-3-(4-aminofenil)-2-[[(E)-3-(2,5-dimetoxifenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]propanamida (18D);
    - (2S)-3-(4-cianofenil)-2-[[(E)-3-(2,5-dimetoxifenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]propanamida (19D);
    - (2S)-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]-2-[[(E)-3-(4-nitrofenil)prop-2-enoil]amino]-3-fenil-propanamida (20D); - (2S)-2-[[(E)-3-(2,5-dimetoxifenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]-3-(1H-imidazol-5-il)propanamida (21D);
    - (2S)-2-[[(E)-3-(3,4-dimetoxifenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]-3-(3-piridil)propanamida (22D);
    - (2S)-2-[[(E)-3-(3,5-dimetoxifenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]-3-(3-piridil)propanamida (23D);
    - (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]-3-(3-piridil)propanamida (24D);
    - (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)prop-2-enoil]amino]-3-(benzotiofen-3-il)-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]propanamida (25D);
    - (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]-3-tiazol-4-ilpropanamida (26D);
    - (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]-4-fenil-butanamida (27D);
    - (2S)-2-[[(E)-3-(3,4-dimetoxifenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]-3-fenil-propanamida (28D);
    - (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)prop-2-enoil]amino]-3-(4-cianofenil)-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]propanamida (29D);
    - (2S)-2-[[(E)-3-(3,4-dimetoxifenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]-3-(1H-indol-3-il)propanamida (30D);
    - (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]-3-(1H-indol-3-il)propanamida (31D);
    - (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]-3-(4-nitrofenil)propanamida (32D);
    - (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)prop-2-enoil]amino]-3-(4-clorofenil)-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]propanamida (33D);
    - (2S)-3-(4-aminofenil)-2-[[(E)-3-(3,4-dimetoxifenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]propanamida (34D);
    - (2S)-3-(4-aminofenil)-2-[[(E)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]propanamida (35D);
    - ácido 4-[(2S)-2-[[(E)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)prop-2-enoil]amino]-3-[4-(hidroxicarbamoil)anilino]-3-oxopropil]benzoico (36D);
    - (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)prop-2-enoil]amino]-3-(3,4-diclorofenil)-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]propanamida (37D);
    - (2S)-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]-3-(4-metoxifenil)-2-[[(E)-3-fenilprop-2-enoil]amino]propanamida (38D); - (2S)-2-[[(E)-3-(4-dimetilaminofenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]-3-fenil-propanamida (39D);
    - (2S)-2-[[(E)-3-(4-dimetilaminofenil)prop-2-enoil]amino]-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]-3-(4-metoxifenil)propanamida; ácido 2,2,2-trifluoroacético (40D);
    - (E)-N-[2-[[4-(hidroxicarbamoil)fenil]metilamino]-2-oxo-etil]-3-fenil-prop-2-enamida (41D);
    - (E)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-[2-[[4-(hidroxicarbamoil)fenil]metilamino]-2-oxo-etil]prop-2-enamida (43D); - (2S)-3-[4-(dietilaminometil)fenil]-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]-2-[[(E)-3-fenilprop-2-enoil]amino]propanamida; ácido 2,2,2-trifluoroacético (45D);
    - (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)prop-2-enoil]amino]-3-[4-(dietilaminometil)fenil]-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]propanamida; ácido 2,2,2-trifluoroacético (46D);
    - (2S)-N-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]-3-(2-naftil)-2-[[(E)-3-(6-fenoxi-3-piridil)prop-2-enoil]amino]propanamida (47D).
    5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la forma estereoisomérica es la forma trans.
    6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso como medicamento.
    7. Compuesto para su uso según la reivindicación 6, en la prevención y/o el tratamiento del cáncer.
    8. Compuesto para su uso según la reivindicación 7, en la prevención y/o el tratamiento de cáncer colorrectal, cánceres de pulmón, cerebro, próstata o ginecológico o tumores malignos hematológicos.
    9. Compuesto para su uso según la reivindicación 6, en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades metastásicas, recurrentes y farmacorresistentes.
    10. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables y estereoisómeros de los mismos según una cualquiera de reivindicaciones 1 a 5 junto con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
    11. Composición farmacéutica según la reivindicación 10, adecuada para administrarse por vía entérica, vía parenteral, vía oral, vía tópica o vía inhalatoria.
    12. Composición farmacéutica según la reivindicación 10 u 11, en forma de líquido o sólido, preferiblemente en forma de cápsulas, comprimidos, comprimidos recubiertos, polvos, gránulos, cremas o pomadas.
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