ES2552549T3 - Compuestos de carboxamida para el tratamiento de trastornos metabólicos - Google Patents

Compuestos de carboxamida para el tratamiento de trastornos metabólicos Download PDF

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Xiang Xu
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula estructural**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido del mismo, en la que R1 es H, -(alquilo C1 - C4), -C(O)-(alquilo C1 - C4) o -C(O)O-(alquilo C1 - C4), y R2 es**Fórmula** en la que G es un enlace, -CH2-, -C(H)(R16)-, -C(R16)2-, L o -S(O)2-, v es 0, 1, 2, 3 o 4, cada R15 se selecciona, de forma independiente, de entre -(alquilo C1 - C6), -(haloalquilo C1 - C6), -(alquilo C0 - C6)-LR7, -(alquilo C0 - C6)-NR8R9, -(alquilo C0 - C6)-OR10, -(alquilo C0 - C6)-C(O)R10, -(alquilo C0 - C6)-S(O)0-2R10, -halógeno, -NO2 y -CN y dos R15 en el mismo carbono se combinan opcionalmente para formar un oxo, y R17 es arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan, de forma independiente, de entre -(alquilo C1 - C6), -(haloalquilo C1 - C6), -(alquilo C0 - C6)-L-R7, -(alquilo C0 - C6)-NR8R9, -(alquilo C0 - C6)-OR10, -(alquilo C0 - C6)- C(O)R10, -(alquilo C0 - C6)-S(O)0-2R10, -halógeno, -NO2 y -CN; o R1 y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos se juntan para formar en la que f es 0 o 1, g es 0, 1 o 2, c es 0, 1, 2, 3 o 4, G es un enlace, -CH2-, -C(H)(R16)-, -C(R16)2-, L o -S(O)2-, R28 es arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan, de forma independiente, de entre -(alquilo C1 - C6), -(haloalquilo C1 - C6), -(alquilo C0 - C6)-L-R7, -(alquilo C0 - C6)-NR8R9, -(alquilo C0 - C6)-OR10, -(alquilo C0 - C6)-C(O)R10, -(alquilo C0 - C6)-S(O)0-2R10, -halógeno, -NO2 y -CN, cada R21 se selecciona, de forma independiente, de entre -(alquilo C1 - C6), -(haloalquilo C1 - C6), -(alquilo C0 - C6)-LR7, -(alquilo C0 - C6)-NR8R9, -(alquilo C0 - C6)-OR10, -(alquilo C0 - C6)-C(O)R10, -(alquilo C0 - C6)-S(O)0-2R10, -halógeno, -NO2 y -CN, y dos R21 en el mismo carbono se combinan opcionalmente para formar un oxo, E3 es NH; N sustituido con uno de los c R21, N sustituido con el -G-R28, CH2, CH sustituido con uno de los c R21, CH sustituido con el -G-R28, o C sustituido con uno de los c R21 y el -G-R28, y E4 está ausente, es NH, N sustituido con uno de los c R21, N sustituido con el -G-R28, CH2, CH sustituido con uno de los c R21, CH sustituido con el -G-R28, para C sustituido con uno de los c R21 y el -G-R28, con la condición de que tanto E3 como E4 no sean N; cada R3 se selecciona, de forma independiente, de entre-(alquilo C1 - C6), -(haloalquilo C1 - C6), -(alquilo C0 - C6)-LR7, -(alquilo C0 - C6)-NR8R9, -(alquilo C0 - C6)-OR10, -(alquilo C0 - C6)-C(O)R10, -(alquilo C0 - C6)-S(O)0-2R10, -halógeno, -NO2 y -CN; w es 0, 1, 2, 3 o 4; cada R4 se selecciona, de forma independiente, de entre -(alquilo C1 - C6), -(haloalquilo C1 - C6), -(alquilo C0 - C6)-LR7, -(alquilo C0 - C6)-NR8R9, -(alquilo C0 - C6)-OR10, -(alquilo C0 - C6)-C(O)R10, -(alquilo C0 - C6)-S(O)0-2R10, -halógeno, -NO2 y -CN, y dos R4 en el mismo carbono se combinan opcionalmente para formar un oxo; x es 0 o un número entero <= 3; Q es -S(O)2-, L, o (alquilo C0 - C3)-, en el que cada carbono del -(alquilo C0 - C3)- está sustituido, de forma opcional e independiente, con uno o dos R16; el anillo que se denota mediante "A" es fenilo o heteroarilo monocíclico;

Description

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realización particular, el resto R2 de pirrolidinilo o de piperidinilo está sustituido en su posición 1 con un bencilo opcionalmente sustituido o un fenilo opcionalmente sustituido. En otra realización, el resto R2 de pirrolidinilo o de piperidinilo está sustituido en su posición 1 con un bencilo que está sustituido con un grupo de retirada de electrones; o con un piridinilmetilo opcionalmente sustituido con un grupo de retirada de electrones. Por ejemplo, el
5 bencilo o piridinilmetilo puede estar sustituido con un grupo de retirada de electrones que se selecciona de entre el grupo que consiste en halo, ciano, -(fluoroalquilo C1 -C4), -O-(fluoroalquilo C1 -C4), -C(O)-(alquilo C0 -C4), -C(O)O(alquilo C0 -C4), -C(O)N(alquilo C0 -C4)(alquilo C0 -C4), -S(O)2O-(alquilo C0 -C4) y NO2. En otras realizaciones, el resto R2 de pirrolidinilo o de piperidinilo está sustituido en su posición 1 con un bencilo no sustituido o un fenilo no sustituido.
10 En otras realizaciones de los compuestos que se divulgan en el presente documento, el resto R2 de pirrolidinilo o de piperidinilo está sustituido en su posición 1 con un piridinilmetilo opcionalmente sustituido, un furanilmetilo opcionalmente sustituido, un tienilmetilo opcionalmente sustituido, un oxazolilmetilo opcionalmente sustituido, o un imidazolilmetilo opcionalmente sustituido. Por ejemplo, el resto R2 de pirrolidinilo o de piperidinilo puede estar
15 sustituido con un piridinilmetilo no sustituido, un furanilmetilo no sustituido, un tienilmetilo no sustituido, un oxazolilmetilo no sustituido, o un imidazolilmetilo no sustituido. En otras realizaciones, el resto R2 de pirrolidinilo o de piperidinilo puede estar sustituido con un piridinilmetilo, furanilmetilo, tienilmetilo, oxazolilmetilo o imidazolilmetil que está sustituido con un grupo de retirada de electrones tal como se ha descrito en lo que antecede.
20 En determinadas realizaciones de los compuestos que se divulgan en el presente documento, el resto R2 de pirrolidinilo o de piperidinilo está sustituido en su posición 1 con -L-arilo o -L-heteroarilo, en los que dichos grupos arilo o heteroarilo pueden ser, por ejemplo, tal como se ha descrito en lo que antecede con referencia a -(alquilo C0 C1)-arilo o -(alquilo C0 -C1)-heteroarilo. En una de tales realizaciones, L es -C(O)-NR9-, tal como -C(O)-NH-.
25 En otras realizaciones de los compuestos que se divulgan en el presente documento, el resto R2 de pirrolidinilo o de piperidinilo está sustituido en su posición 1 con -C(O)-heteroarilo, -C(O)-arilo, -S(O)2-heteroarilo o -S(O)2-arilo, en los que dichos grupos arilo y heteroarilo pueden ser, por ejemplo, tal como se ha descrito en lo que antecede con referencia a -(alquilo C0 -C1)-arilo o -(alquilo C0 -C1)-heteroarilo. En una realización, el resto R2 de pirrolidinilo o de piperidinilo está sustituido, en su posición 1 con -C(O)-heteroarilo o -C(O)-arilo; en otra realización, este está
30 sustituido en su posición 1 con -S(O)2-heteroarilo o -S(O)2-arilo. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, el resto R2 de pirrolidinilo o de piperidinilo está sustituido en su posición 1 con un benzoílo opcionalmente sustituido (por ejemplo, sustituido con un grupo de retirada de electrones tal como se ha descrito en lo que antecede); o con un nicotinilo, isonicotinilo o picolinilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, opcionalmente sustituido con un grupo de retirada de electrones tal como se ha descrito en lo que antecede). En otras realizaciones, el resto R2 de pirrolidinilo
35 o de piperidinilo está sustituido en su posición 1 con un benzoílo no sustituido; o un nicotinoílo, isonicotinoílo o picolinoílo no sustituido.
En una realización, R2 no es un heterocicloalquilo sustituido con oxo.
40 En determinadas realizaciones de los compuestos que se divulgan en el presente documento, R1 y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos (es decir, el nitrógeno de la carboxamida) se juntan para formar un diazacicloalquilo o azacicloalquilo monocíclico o con puente sustituido, de tal modo que el resto -C(O)-NR1R2 es
imagen6
por ejemplo, un azabiciclohexilo con puente, un azabicicloheptilo con puente, un azabiciclooctilo con puente, un 45 diazabiciclohexilo con puente, un diazabicicloheptilo con puente o un diazabiciclooctilo con puente. Ejemplos particulares de tales restos R’1 / R2 incluyen azabiciclo[2.2.2]octilo, y 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo.
Cuando R1, R2 y el nitrógeno se juntan para formar Hca, el Hca puede estar sustituido tal como se ha descrito en lo que antecede con referencia a los restos R2 de azetidinilo, de pirrolidinilo, de piperidinilo y de azepanilo. Por ejemplo, 50 el heterocicloalquilo puede estar sustituido con -(alquilo C0 -C3)-Ar, -(alquilo C0 -C3)-Het, -L-Ar, -L-Het, -C(O)O(alquilo C0 -C6), -C(O)-Het, -C(O)-Ar, -S(O)2-Het, -S(O)2-Ar o -S(O)2-O(alquilo C0 -C6), tal como se ha descrito en lo que antecede. Cuando R1 y R2 se juntan para formar un diazacicloalquilo, este puede estar sustituido en un átomo de nitrógeno. Cuando g es 0, R1, R2 y el nitrógeno se juntan para formar un diazacicloalquilo o azacicloalquilo monocíclico. En otras realizaciones, cuando g es 1 o 2, R1, R2 y el nitrógeno se juntan para formar un 55 diazacicloalquilo o azacicloalquilo bicíclico con puente. Los restos c R21 pueden estar dispuestos en cualquier parte en el sistema de anillo azacicloalquilo o diazacicloalquilo. Cada R21 se selecciona, de forma independiente, de entre -(alquilo C1 -C6), -(haloalquilo C1 -C6), -(alquilo C0 -C6)-L-R7, -(alquilo C0 -C6)-NR8R9, -(alquilo C0 -C6)-OR10,
7
imagen7
imagen8
imagen9
tiene la estructura
imagen10
en la que G es -CH2-, -C(O)-, -S(O)2-o -C(O)-NH-.
En determinadas realizaciones de compuestos que tienen las fórmulas estructurales (LXXV) -(LXXVIII), el resto R17 tiene la estructura
imagen11
10 cicloalquilo o heterocicloalquilo.
En determinadas realizaciones de compuestos que tienen las fórmulas estructurales (LXXV) -(LXXVIII), w es 1, y R3 es -NR8R9.
15 En otras realizaciones de compuestos que tienen las fórmulas estructurales (LXXV) -(LXXVIII), w es 1, y R3 es -(alquilo C0 -C3)-Y1-(alquilo C1 -C3)-Y2-(alquilo C0 -C3), en el que cada uno de Y1 e Y2 es, de forma independiente, L, -O-, -S-o -NR9.
20 En determinadas realizaciones que se han descrito en lo que antecede, cada R27 es -(alquilo C1 -C3) y cada R29 es H, metilo o etilo.
En determinadas realizaciones de compuestos que tienen las fórmulas estructurales (LXXV) -(LXXVIII), por lo menos un resto R5 es un grupo haloalquilo, y en realizaciones a modo de ejemplo de estas fórmulas el resto imagen12
25 es p-(trifluorometil)fenilo. En una realización, los compuestos que se divulgan en el presente documento tienen un resto (R5)y-A-Q-que tiene la fórmula estructural
y un resto R2 que tiene la fórmula estructural
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La presente divulgación contempla combinaciones de realizaciones que se describen en particular. La presente divulgación contempla la totalidad de tales combinaciones, en la medida en la que las definiciones de las diversas características estructurales no entren en conflicto una con otra.
5 Por simplicidad, los restos químicos se definen y se hace referencia a los mismos por la totalidad del presente documento principalmente como restos químicos univalentes (por ejemplo, alquilo, arilo, etc.). Sin embargo, tales expresiones también se usan para portar los restos multivalentes correspondientes bajo las circunstancias estructurales apropiadas evidentes para los expertos en la materia. Por ejemplo, a pesar de que un resto "alquilo" puede referirse a un radical monovalente (por ejemplo, CH3-CH2-), en algunas circunstancias un resto de enlace bivalente puede ser "alquilo", caso en el cual los expertos en la materia entenderán que el alquilo es un radical divalente (por ejemplo, -CH2-CH2-), lo que es equivalente a la expresión "alquileno" (de forma similar, en unas circunstancias en las que un resto divalente se requiere y se expone como que es "arilo", los expertos en la materia entenderán que la expresión "arilo" se refiere al resto divalente correspondiente, arileno). Se entiende que todos los átomos tienen su número normal de valencias para la formación de enlaces (es decir, 4 para carbono, 3 para N, 2
15 para O, y 2, 4, o 6 para S, dependiendo del estado de oxidación del S). Los nitrógenos en los compuestos que se divulgan en el presente documento pueden ser hipervalentes, por ejemplo, un N-óxido o sal de amonio tetrasustituida. En ocasiones, un resto se puede definir, por ejemplo, como (A)a-B-, en el que a es 0 o 1. En tales casos, cuando a es 0 el resto es B-y cuando a es 1 el resto es A-B-.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "alquilo" incluye grupos alquilo, alquenilo y alquinilo de un número designado de átomos de carbono, de forma deseable de 1 a aproximadamente 12 carbonos (es decir, 1 y 12 inclusive). La expresión "alquilo Cm -Cn" quiere decir un grupo alquilo que tiene de m a n átomos de carbono (es decir, m y n inclusive). La expresión "alquilo Cm -Cn" quiere decir un grupo alquilo que tiene de m a n átomos de carbono. Por ejemplo, "alquilo C1 -C6" es un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono. Los alquilo y 25 los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados y, dependiendo del contexto, pueden ser un radical monovalente
o un radical divalente (es decir, un grupo alquileno). En el caso de un alquilo o grupo alquilo que tiene cero átomos de carbono (es decir, "alquilo C0"), el grupo es simplemente un único enlace covalente si este es un radical divalente
o es un átomo de hidrógeno si este es un radical monovalente. Por ejemplo, el resto "-(alquilo C0 -C6)-Ar" significa la conexión de un arilo opcionalmente sustituido a través de un enlace simple o un puente de alquileno que tiene de 1 a 6 carbonos. Los ejemplos de "alquilo" incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-, sec-y tercbutilo, pentilo, hexilo, heptilo, 3-etilbutilo, 3-hexenilo y propargilo. Si el número de átomos de carbono no se especifica, el "alquilo" o resto "alquilo" objeto tiene de 1 a 12 carbonos.
La expresión "haloalquilo" es un grupo alquilo que está sustituido con uno o más átomos de halógeno, por ejemplo,
35 F, Cl, Br e I. Una expresión más específica, por ejemplo, "fluoroalquilo" es un grupo alquilo que está sustituido con uno o más átomos de flúor. Los ejemplos de "fluoroalquilo" incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, hexafluoroisopropilo y similares. En determinadas realizaciones de los compuestos que se divulgan en el presente documento, cada haloalquilo es un fluoroalquilo.
La expresión "arilo" representa un sistema de anillo aromático que tiene un único anillo (por ejemplo, fenilo) que está opcionalmente condensado con otros anillos de hidrocarburo aromáticos o anillos de hidrocarburo no aromáticos. "Arilo" incluye sistemas de anillo que tienen múltiples anillos condensados y en los que por lo menos uno es carbocíclico y aromático, (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, naftilo). Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo, fluorenilo, tetralinilo, y 6,7,8,9-tetrahidro-5N
45 benzo[a]cicloheptenilo. En determinados ejemplos, los grupos arilo incluyen los que tienen un primer anillo carbocíclico aromático que está condensado con un heterociclo aromático o alifático, por ejemplo, 2,3dihidrobenzofuranilo. Los grupos arilo en el presente documento están no sustituidos o, cuando se especifiquen como "opcionalmente sustituidos", pueden, a menos que se exponga lo contrario, estar sustituidos en una o más posiciones sustituibles con diversos grupos, tal como se describe en lo sucesivo.
La expresión "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromático que contiene por lo menos un heteroátomo que se selecciona de entre nitrógeno, oxígeno y azufre en un anillo aromático. El heteroarilo puede estar condensado con uno o más anillos de cicloalquilo o de heterocicloalquilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, por ejemplo, piridilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, piridazinilo, pirazinilo, isoindolilo, isoquinolilo, 55 quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolizinilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, benzo[1,4]oxazinilo, triazolilo, tetrazolilo, isotiazolilo, naftiridinilo, isocromanilo, cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxazolilo, piridopiridinilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo, benzodioxolilo, triazinilo, pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, dihidrobencisoxazinilo, bencisoxazinilo, benzoxazinilo, dihidrobencisotiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, cromonilo, cromanonilo, piridinil-N-óxido, tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroquinolinonilo, dihidroisoquinolinonilo, dihidrocoumarinilo, dihidroisocoumarinilo, isoindolinonilo, benzodioxanilo, benzoxazolinonilo, pirrolil N-óxido, pirimidinil N-óxido, piridazinil N-óxido, pirazinil N-óxido, quinolinil N-óxido, indolil N-óxido, indolinil N-óxido, isoquinolil N-óxido, quinazolinil N-óxido, quinoxalinil N-óxido, ftalazinil N-óxido, imidazolil 65 N-óxido, isoxazolil N-óxido, oxazolil N-óxido, tiazolil N-óxido, indolizinil N-óxido, indazolil N-óxido, benzotiazolil Nóxido, bencimidazolil N-óxido, pirrolil N-óxido, oxadiazolil N-óxido, tiadiazolil N-óxido, triazolil N-óxido, tetrazolil N
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metilo para formar un hidroxibenzo[d]oxazolcarboxilato de metilo ii, que a su vez se saponifica, a continuación se
condensa con una heterocicloalquilamina (por ejemplo, una 4-aminopiperidina protegida) para formar una N
heterocicloalquil hidroxibenzo[d]oxazolcarboxamida iv. La hidroxibenzo[d]oxazolcarboxamida iv se acopla con, por
ejemplo, un piperidin-4-ol 1-sustituido (por ejemplo, 1-(4-(trifluorometil)fenil)piperidin-4-ol) para formar una
5 heterocicloalquiloxibenzo[d]oxazolcarboxamida v N-sustituida. El resto heterocicloalquilo de la carboxamida a
continuación se puede sustituir adicionalmente. Por ejemplo, tal como se muestra en el Esquema 1, en el que el N
sustituyente de la amida es un piperidin-4-ilo 1-protegido, el grupo de protección se puede retirar y el nitrógeno de la
piperidina se puede acoplar con un haluro de aroílo o un haluro de arilmetilo para formar el compuesto vii. Por
supuesto, en determinadas situaciones un experto en la materia usará diferentes reactivos para afectar a una o más 10 de las etapas individuales o para usar versiones protegidas de unos determinados de los sustituyentes. Ejemplos de
síntesis se proporcionan en lo sucesivo en el Ejemplo 1.
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15 Haciendo referencia al Esquema 2, un 6-metoxibenzo[d]tiazol-2-carbonitrilo i, por ejemplo, se hace reaccionar con clorhidrato de piridinio, a continuación metanol ácido para formar el hidroxibenzo[d]tiazolcarboxilato de metilo iii, que a su vez se saponifica y se acidifica para formar el ácido iv. El ácido iv a continuación se condensa con una heterocicloalquilamina (por ejemplo, una 4-aminopiperidina protegida) para formar una N-heterocicloalquil
20 hidroxibenzo[d]tiazolcarboxamida v. La hidroxibenzo[d]tiazol carboxamida v se acopla con, por ejemplo, un piperidin4-ol 1-sustituido (por ejemplo, 1-(4-trifluorometilfenil)piperidin-4-ol), a continuación se protege para formar una heterocicloalquiloxibenzo[d]tiazolcarboxamida vi N-sustituida. El resto heterocicloalquilo de la carboxamida a continuación se puede sustituir adicionalmente. Por ejemplo, tal como se muestra en el Esquema 2, en el que el Nsustituyente de la amida es un piperidin-4-ilo 1-protegido, el grupo de protección se puede retirar y el nitrógeno de la
25 piperidina se puede acoplar con un haluro de arilmetilo (o, por ejemplo, un haluro de aroílo) para formar el compuesto viii. Un experto en la materia reconocería que diferentes reactivos se pueden usar para afectar a una o más de las etapas individuales o para proteger productos intermedios donde sea apropiado. Ejemplos de síntesis específicos se proporcionan en lo sucesivo en el Ejemplo 2.
30 Se pueden preparar compuestos de acuerdo con el Esquema 3, en lo sucesivo, o esquemas de síntesis análogos:
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