ES2552662T3 - Dispositivo de irradiación - Google Patents

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Abstract

Dispositivo de irradiación para su inserción en un orificio del cuerpo de un paciente humano para proporcionar terapia fotodinámica, siendo el orificio el tracto reproductivo femenino o el recto, comprendiendo el dispositivo: un alojamiento (1, 21, 31, 51, 61, 71) adaptado para insertarse completamente y asegurarse en el orificio, conteniendo el alojamiento (1, 21, 31, 51, 61, 71) un sistema de lámpara LED (5, 25, 35, 45, 54, 62, 72) y una fuente de potencia (41, 68, 78) para alimentar el sistema de lámpara LED (5, 25, 35, 45, 54, 62, 72), y comprendiendo el alojamiento (1, 21, 31, 51, 61, 71) una superficie de tratamiento (2, 22, 32, 63, 73), estando concebido el sistema LED, cuando el dispositivo está en funcionamiento, para emitir luz desde la superficie de tratamiento (2, 22, 32, 63, 73); en donde la superficie de tratamiento (2, 22, 32, 63, 73) es al menos parcialmente transparente a dicha luz y en donde el dispositivo es operativo independientemente mientras está situado en el orificio; en donde la superficie de tratamiento tiene un tamaño y/o forma adaptados para el ajuste complementario con un área de tratamiento dentro del orificio de tal manera que, cuando el dispositivo está en funcionamiento, el área de tratamiento es iluminada por dicha luz, caracterizado por que el alojamiento tiene una porción exterior flexible que puede ajustar su forma para configurar un ajuste seguro con las paredes del orificio y el sistema LED está concebido para emitir luz a una intensidad de luz en el rango de 1-50 mW/cm2.

Description

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DESCRIPCION
Dispositivo de irradiacion
Esta invencion se refiere a un dispositivo de irradiacion para la insercion en un orificio del cuerpo para proporcionar terapia fotodinamica, siendo el orificio el tracto reproductivo femenino o el recto.
Un ejemplo de un orificio del cuerpo en el que el tratamiento fotodinamico es beneficioso es el tracto reproductivo femenino. Las condiciones que afectan al tracto reproductivo femenino se discuten posteriormente. Condiciones similares o condiciones que responden a tratamientos similares pueden surgir en otros orificios, tal como el recto, el ofdo o la nariz.
El virus de papiloma humano (HPV) es un virus que puede infectar la piel y las membranas mucosas en humanos. Se han identificado mas de 100 tipos diferentes de HPV. Se transmiten varios tipos de HPV a traves de la actividad sexual y son patogenicos. Se estima que el HPV es la infeccion transmitida sexualmente mas comun en US. Varios cientos de millones de mujeres en todo el mundo se infectan con HPV una vez en su tiempo de vida (~70%), teniendo lugar la prevalencia mas alta, 20-30%, en mujeres jovenes. Estos virus pueden provocar infecciones en los genitales femeninos y dan como resultado enfermedades genitales femeninas como verrugas genitales, displasia y cancer cervical.
El cancer cervical es una enfermedad que amenaza la vida y es hoy la tercera forma de cancer mas comun entre las mujeres de todo el mundo. Los cientfficos estan de acuerdo en que hay una fuerte correlacion entre el desarrollo de cancer cervical y HPV. La infeccion de HPV persistente del cervix puede inducir anormalidades celulares, incluyendo neoplasia intraepitelial cervical (CIN), lesiones precancerosas y, finalmente, cancer cervical.
Afortunadamente, las anormalidades celulares leves que incluyen CIN1 tienen un alto grado de regresion espontanea (>60%) y esta es una condicion que es seguida normalmente por colposcopia. La CIN moderada a severa (CIN2 y CIN3) tiene un grado inferior de regresion espontanea y un riesgo mayor de progresion. Por tanto, las pacientes con CIN2 y CIN3 son conizadas, usualmente por intervenciones quirurgicas que incluyen diatermia, conizacion por laser e histerectoirna. La eficacia es de alrededor del 90%, pero son perturbadores los efectos colaterales, provocando un riesgo incrementado de sangrado, infeccion, estenosis, infertilidad y parto prematuro.
Si no se tratan, las celulas precancerosas progresaran a formas mas severas como carcinoma y carcinoma neuroendocrino. Los metodos de tratamiento para cancer cervical son, como ocurre con la mayona de otras formas de cancer, dependientes de la etapa de desarrollo de la enfermedad. El tratamiento del cancer cervical en una etapa temprana consiste normalmente en diversas formas de cirugfa, aunque el cancer cervical en una etapa tardfa se trata con cirugfa en combinacion con terapia por radiacion y quimioterapia. La quimioterapia mas comun del cancer cervical incluye el uso de cisplatino. Se estima que alrededor de 11000 mujeres al ano seran diagnosticadas de cancer cervical y que casi 4000 moriran de la enfermedad. El grado de supervivencia (por encima de 5 anos) depende de la etapa de la enfermedad y es, en promedio, de alrededor del 50%.
La terapia fotodinamica (PDT) es una modalidad terapeutica que utiliza una combinacion de luz y un fotosensibilizador. Cuando se ilumina a una longitud de onda adecuada, el fotosensibilizador o “farmaco PDT” reacciona con oxfgeno del tejido para formar radicales de oxfgeno que interactuan con organelas celulares que incluyen la mitocondria y las membranas celulares. Estas interacciones provocan la necrosis celular o apoptosis (muerte celular programada). La PDT se utiliza hoy clmicamente para el tratamiento de varias enfermedades, incluyendo diversas enfermedades de la piel.
Productos tfpicos para uso en la PDT de piel son Metvix® (Galderma, Suiza) y Levulan® (Dusa Pharmaceuticals Inc., Wilmington, USA).
Por la literatura cientffica se conoce una gama de fotosensibilizadores. Un tipo de tales compuestos es per se toxico para las celulas o especies diana o tiene propiedades de emision de luz cuando se expone a la luz. Tales compuestos tienen un peso molecular relativamente grande y son frecuentemente moleculas complejas como ftalocianinas, clorinas, porfirinas y psolarenos. Otro tipo de compuesto mas util clmicamente son los precursores de fotosensibilizadores que, per se, no son fototoxicos o emisores de luz, sino que forman compuestos fotoactivos, por ejemplo porfirinas endogenas, in vivo. Tales compuestos son tfpicamente acido 5-aminolevulmico (5-ALA) y derivados de 5-ALA como esteres de 5-ALA y se denominaran en lo que sigue “precursores”.
Actualmente, no hay ningun producto en el mercado para PDT o diagnostico de enfermedades, lesiones o condiciones del cervix. Sin embargo, hay varios informes cientfficos sobre investigacion clmica relacionada con la PDT del cervix, incluyendo PDT de infecciones por virus del papiloma humano.
En un estudio recientemente publicado (P. Soergel et al., Lasers in Surgery and Medicine 40:611-615 (2008)), 24 pacientes con una CIN2 o CIN3 o un CIN1 persistente recibieron una aplicacion local de hexilester de 5-ALA en una formulacion de termogel. Se advirtio a las pacientes que permanecieran en posicion supina durante las siguientes 3-
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5 horas antes de la iluminacion, que se realizo durante 17 minutos con un laser a una dosis de luz alta de 100 J/cm2 En los 2-3 meses posteriores, se evaluo el efecto clmico y se ofrecio un segundo tratamiento de PDT a individuos con una respuesta incompleta a la primera PDT. Se evaluo a todas las pacientes en los 6 meses despues del primer tratamiento y se encontro una tasa de respuesta completa del 63%.
Es evidente por lo anterior que es un tratamiento que consume tiempo tanto para las pacientes como para los ginecologos. Las pacientes tendran que visitar al ginecologo para tener la formulacion aplicada, tienen que permanecer entonces en posicion supina durante 3-5 horas y visitar a continuacion de nuevo al ginecologo para la iluminacion. Ademas, muchas pacientes no respondieron al primer tratamiento y tuvieron que pasar por el procedimiento una vez mas.
La conclusion total de estos estudios es que hay posibilidad de mejora en la eficacia del tratamiento clmico de PDT al tratar HPV y anormalidades celulares cervicales. Ademas, el procedimiento consume tiempo tanto para las pacientes como tambien para el personal del hospital. Analogamente, hay posibilidad de mejora en el tratamiento de otras condiciones que afectan al tracto reproductivo femenino y en el tratamiento de condiciones que afectan a otros orificios.
Hay varios documentos de patente que describen diversos dispositivos para uso vaginal, administracion de farmacos cervicales o diagnostico o terapia fotorrelacionados.
El documento US 2008/0065003 describe un dispositivo de PDT cervical basado en LEDs que comprende una cabeza de iluminacion que se debe insertar en la region cervical. Una agrupacion ordenada de LEDs esta colocada dentro de la cabeza de iluminacion o en una pieza de mano conectada a la cabeza a traves de una grna de luz. El dispositivo esta conectado a un suministro de potencia externa y la luz emitida por los LEDs es dirigida sobre el cervix por un reflector esferico dentro de la cabeza de iluminacion.
El documento GB 2370992 describe un dispositivo de PDT con LEDs para el tratamiento del cervix. Este consiste en una porcion de cabeza que contiene una agrupacion ordenada de LEDs y que esta configurada para su insercion a traves de la vagina para ajustarse estrechamente sobre la abertura del cervix. La porcion de cabeza esta conectada a una pieza de mano por intermedio de un vastago hueco, a traves del cual se suministran aire y potencia desde un suministro externo de aire y potencia a la agrupacion ordenada de LEDs. El dispositivo se mantiene sujeto en posicion durante todo el tiempo del tratamiento.
Como se apreciara, estos dos dispositivos requieren ser maniobrados por un profesional medico y se utilizaran normalmente dentro de una institucion medica, tal como en una cirugfa de hospital o de consulta de ginecologfa. La paciente debe quedarse quieta todavfa durante el tiempo de la iluminacion, lo que es inconveniente y limita la duracion practica de cada sesion de tratamiento.
Ademas, el fotosensibilizador debe aplicarse al area cervical antes del uso del dispositivo. Es usual con metodos corrientes que la paciente espere varias horas entre la aplicacion del fotosensibilizador/precursor y la iluminacion. En los documentos De 10 2006 001 736 y WO 2006/103678 se describen otros dispositivos.
La PDT no es hoy un metodo clmicamente valioso para terapia de CIN y otras enfermedades/condiciones del cervix. Esto es debido a los resultados ineficaces de la terapia, como se destaca en el informe anteriormente citado. Asf, existe una necesidad de metodos mejorados para la terapia del sistema de organos del cervix.
Sorprendentemente, se ha encontrado por los inventores de la presente invencion que el uso de un dispositivo espedfico, en combinacion con un fotosensibilizador o precursor, mejora la terapia del cancer cervical y otras enfermedades, lesiones y condiciones cervicales, especialmente las enfermedades, lesiones y condiciones provocadas por una infeccion por HPV. Pueden hacerse mejoras similares en conexion con un tratamiento fotodinamico de otras condiciones que afectan al tracto reproductor femenino como, por ejemplo, la neoplasia intraepitelial vulvar (VIN) o los carcinomas vulvares. Ademas, pueden hacerse mejoras similares en conexion con PDT de condiciones o lesiones cancerosas o precancerosas de cualquier otro orificio del cuerpo humano o animal.
El documento US 2007/0259310 describe un dispositivo para emitir luz a la cavidad bucal, incluyendo el dispositivo una fuente de luz, una fuente de potencia y un interruptor accionado por mordisco. El dispositivo es autocontenido y tiene un tamano o forma que encaja dentro de la cavidad bucal de un individuo.
La presente invencion proporciona un dispositivo de irradiacion para su insercion en un orificio del cuerpo de un paciente humano para proporcionar terapia fotodinamica, siendo el orificio el tracto reproductivo femenino o el recto, comprendiendo el dispositivo: un alojamiento adaptado para insertarse completamente y asegurarse en el orificio y teniendo una porcion exterior flexible que puede ajustar su forma para configurar un ajuste seguro con las paredes del orificio, conteniendo el alojamiento un sistema de lampara LED y una fuente de potencia para alimentar el sistema de lampara LED, y comprendiendo el alojamiento una superficie de tratamiento, estando dispuesto el sistema LED para, cuando el dispositivo esta en funcionamiento, emitir luz a una intensidad de luz en el rango de 150 mW/cm2 desde la superficie de tratamiento, en donde la superficie de tratamiento es al menos parcialmente
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transparente a dicha luz y en donde el dispositivo es operativo de manera independiente mientras esta situado en el orificio; en donde la superficie de tratamiento tiene un tamano y/o forma adaptados para encajar de forma complementaria con un area de tratamiento dentro del orificio de tal manera que, cuando el dispositivo esta en funcionamiento, el area de tratamiento es iluminada por dicha luz.
A diferencia de los dispositivos de la tecnica anterior, el dispositivo de la presente invencion no requiere que el paciente se quede en una instalacion medica durante el tratamiento. Por el contrario, el uso del dispositivo implicara frecuentemente solo una visita a la instalacion medica, despues de la cual el paciente es libre de marcharse. El tratamiento en curso prolongado puede tener lugar mientras el paciente continua con sus actividades diarias normales.
Esto es debido a que el dispositivo esta adaptado para insertarse y asegurarse completamente en el orificio y no requiere conexion a un suministro de potencia externo o una fuente de luz externa durante su funcionamiento. Por “independientemente operativo” se quiere significar que el dispositivo puede proporcionar iluminacion para PDT sin conexion simultanea a ningun dispositivo externo. Por tanto, el dispositivo es completamente autocontenido y forma una unidad cerrada que incluye tanto la fuente de luz como el suministro de potencia requerido para procedimientos fotodinamicos.
Ademas de incrementar la comodidad y minimizar la desorganizacion del paciente, otra ventaja de la presente invencion es que la iluminacion se lleva a cabo preferiblemente en tasas de fluencia muy bajas. La tasa de fluencia F se refiere a la potencia radiante incidente sobre una unidad de area y se mide en unidades de W/cm2 La iluminacion con tasas de fluencia baja (por ejemplo, 10 mW/cm2) requiere que la iluminacion tendra que ocurrir durante un periodo de tiempo relativamente largo, por ejemplo muchas horas, a fin de conseguir la dosis de luz deseada necesaria para lograr un efecto terapeutico, y, por tanto, es imposible en una situacion clmica (hospital). Sin embargo, se sabe que la iluminacion utilizando tasas de fluencia baja reduce fuertemente la incomodidad (dolor) del paciente durante la iluminacion y puede mejorar tambien el efecto de la PDT permitiendo una acumulacion continua de porfirinas endogenas (procedentes de precursores) e impedir el agotamiento del oxfgeno durante la iluminacion (S. Jacques et al., “la PDT con ALA/PPIX es reforzada por la exposicion prolongada a la luz dianizando putativamente la mitocondria”, SPIE Proceedings Vol. 2972, “Metodos opticos para tratamiento y deteccion de tumores”, ed. T. Dougherty, San Jose, febrero de 1997, y M. Seshadri et al., Clin Cancer Res 14(9), 2796-2805 (2008)).
Por tanto, el dispositivo es no solo mas “amigable para el paciente”, sino que puede incrementar tambien la eficacia del tratamiento.
La forma del alojamiento puede variar, pero se la disena generalmente de modo que encaje comodamente dentro del orificio y permanezca en su sitio con independencia de la actividad ffsica del paciente. Cuando el orificio de interes es el tracto reproductor femenino, las formas adecuadas para la porcion exterior del alojamiento pueden ser similares, por ejemplo, a las formas de algunos dispositivos contraceptivos utilizador para impedir embarazos, tales como FemCap® y otros dispositivos similares destinados a bloquear la entrada de esperma en el utero. Para otros orificios, pueden utilizarse otras formas y estructuras adecuadas, por ejemplo basadas en formas conocidas para uso como supositorios y/o pesarios farmaceuticos.
La forma del alojamiento dependera del orificio en el que se requiera el tratamiento.
El dispositivo puede comprender un alojamiento esbelto al que envolveran las paredes del orificio y lo mantendran en su sitio. Cuando el dispositivo es para uso vaginal, el alojamiento puede ser similar, por ejemplo, en tamano y forma a un tampon. La superficie exterior del alojamiento puede estar texturada para mejorar el agarre del dispositivo. Una superficie texturada puede ser tambien beneficiosa para proporcionar una superficie para el suministro de farmacos al area del cuerpo que requiere tratamiento.
Para asegurar un tratamiento comodo y efectivo para cada paciente, pueden estar disponibles dispositivos de diferentes tamanos y/o formas. Por ejemplo, en el caso del tratamiento del cervix, se pueden proporcionar dispositivos de tres tamanos para (i) pacientes que no hayan estado embarazadas, (ii) paciente que han tenido un embarazo, pero no se ha llevado a termino, y (iii) pacientes que han dado a luz.
La porcion exterior flexible ayuda a reducir el riesgo de resbalamiento o desalineacion del dispositivo en un periodo de tratamiento extendido durante el cual el paciente puede estar ffsicamente activo.
La porcion exterior flexible puede formarse a partir de cualquier material capaz de ajustar su forma. Por ejemplo, la porcion flexible puede formarse de un material expandible, compresible o deformable. Un alojamiento compuesto al menos parcialmente de material deformable podna ajustar su forma durante la insercion para adaptarse al diametro del orificio. Alternativamente, podna utilizarse un material expandible tal que, despues de la insercion, la porcion exterior del alojamiento se expanda para agarrar firmemente las paredes del orificio. La expansion podna iniciarse por el calor corporal, exposicion a fluido, retirada de un dispositivo/instrumento de suministro, etc.
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Preferiblemente, sin embargo, la porcion exterior flexible se forma de un material resiliente. Este permite que la forma de la porcion flexible se altere mientras se proporciona tambien una fuerza de solicitacion hacia fuera para mantener el dispositivo en su sitio. A fin de conseguir este efecto, el diametro exterior de la porcion exterior debera dimensionarse de tal manera que este deba reducirse a fin de insertar el dispositivo en el orificio. La porcion exterior proporcionara entonces una fuerza hacia fuera contra las paredes del orificio.
El material resiliente puede ser cualquier material resiliente comunmente utilizado en dispositivos medicos; por ejemplo, caucho, latex, silicona u otros polfmeros o copolfmeros naturales, semisinteticos o sinteticos.
La porcion exterior flexible puede tener cualquier forma que sea capaz de crear un encaje seguro con las paredes del orificio. Por ejemplo, la porcion exterior flexible puede disponerse en forma de una pluralidad de patas, crestas u otros salientes discretos radial y/o longitudinalmente espaciados alrededor del alojamiento y que se extienden hacia fuera de este. En otras realizaciones, la porcion exterior flexible puede formar una superficie exterior continua del alojamiento. Esta superficie podna formar la totalidad o parte del exterior del alojamiento. Por ejemplo, la porcion exterior puede ser un disco o una seccion en forma de taza encontrada en la parte frontal o trasera del dispositivo, o una cubierta que se extiende sobre toda la longitud del alojamiento.
En una realizacion preferida, la porcion exterior flexible forma una superficie continua que se estrecha hacia fuera y hacia el extremo trasero del dispositivo, es decir, el extremo del dispositivo que, en uso, esta mas proximo a la entrada del orificio. Por ejemplo, la porcion exterior puede tener una forma aproximadamente troncoconica.
Aunque solo es necesario que sea flexible una porcion exterior del alojamiento, en ciertas realizaciones preferidas todo el alojamiento es flexible. La creacion de un dispositivo que tiene un alojamiento flexible aumenta la comodidad del dispositivo y facilita su construccion, ya que solo se requiere un unico material.
El dispositivo puede disponerse para proporcionar irradiacion a las paredes del orificio, en cuyo caso la superficie de tratamiento puede ser una superficie circunferencial exterior del alojamiento. La superficie de tratamiento tiene un tamano y/o forma seleccionados para su ajuste complementario con el area de tratamiento y esta dimensionada preferiblemente para confrontarse con toda el area en donde se requiere la PDT. El sistema de lampara LED y la superficie de tratamiento estan dispuestos preferiblemente de tal manera que se emita radiacion hacia el area de tratamiento en proximidad e intensidad suficientes para conseguir el efecto de tratamiento deseado.
El dispositivo puede disponerse para proporcionar irradiacion a un area particular del interior del orificio. Asf, el dispositivo puede incluir una superficie de tratamiento dispuesta para dirigir y/o enfocar la iluminacion sobre un area particular del interior del orificio cuando el dispositivo esta en uso. En una realizacion preferida, el dispositivo esta adaptado para uso en PDT del cervix. Por tanto, preferiblemente, la superficie de tratamiento esta conformada para cubrir, en uso, la abertura del cervix. De esta manera, cuando el dispositivo se inserta correctamente en la vagina, la superficie de tratamiento cubrira la abertura del cervix y, por tanto, permitira que la luz emitida irradie el area cervical.
El tamano de esta superficie de tratamiento debera ser tal que ajuste sobre la porcion completa del cervix uterino, por ejemplo 20-50 mm de diametro, mas preferiblemente 20-35 mm de diametro y muy preferiblemente 22-30 mm de diametro.
La superficie de tratamiento es al menos parcialmente transparente para permitir que la luz procedente del LED pase a traves de la superficie para proporcionar el tratamiento o el diagnostico de PDT requerido. En algunas realizaciones, la superficie de tratamiento puede ser completamente transparente a luz que tenga las longitudes de onda requeridas para el tratamiento de PDT y que se emita por el al menos un LED. Sin embargo, preferiblemente, el material de la superficie de tratamiento y/u otro material entre la superficie de tratamiento y la porcion o porciones de emision de luz del sistema de lampara LED esta dispuesto para difundir la luz, permitiendo asf una distribucion uniforme de luz desde una pluralidad de LEDs. En una realizacion, se utiliza un material transparente para formar tanto el alojamiento alrededor del sistema de lampara LED como tambien la superficie de tratamiento, actuando asf como un alojamiento para el sistema de lampara y como un difusor para la luz. En una realizacion alternativa, se utiliza un material transparente para formar la superficie de tratamiento, mientras que se utiliza un material no transparente para formar el alojamiento. Esto asegurara que solo se ilumine el area con necesidad de tratamiento, mientras que otras areas que entran en contacto con el dispositivo no son sometidas a irradiacion. Preferiblemente, se utiliza una silicona transparente como material para la superficie de tratamiento que actua como difusor para la luz emitida.
En una realizacion preferida, la superficie de tratamiento es concava. Esto puede ayudar a dirigir la luz emitida hacia un area de tratamiento, tal como el cervix.
En realizaciones disenadas para proporcionar irradiacion al cervix, el dispositivo comprende un saliente que se extiende desde la superficie de tratamiento. Preferiblemente, este saliente forma un tubo cilmdrico. Este puede utilizarse tanto para ayudar al posicionamiento correcto del dispositivo dentro de la vagina como tambien para dirigir
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la luz al canal cervical. En el ultimo caso, el tubo actua como un tubo de luz.
Preferiblemente, la porcion exterior flexible esta localizada en la parte posterior de la superficie de tratamiento. Esto impide cualquier interferencia con el tratamiento de radiacion. En realizaciones preferidas en las que la porcion exterior es una superficie continua, la porcion exterior puede extenderse desde la superficie de tratamiento hacia la parte posterior del dispositivo, estrechandose hacia fuera de tal manera que la seccion mas ancha de la porcion exterior este localizada hacia atras de la superficie de tratamiento.
El dispositivo comprende un sistema de lampara LED que es capaz de un funcionamiento independiente mientras el dispositivo esta localizado dentro del orificio.
El sistema de lampara puede comprender un LED o preferiblemente una agrupacion ordenada de LEDs. Una agrupacion ordenada de LEDs particularmente preferida para PCT de cervix comprende 3-15 LEDs. El termino “LED” esta destinado a cubrir cualquier forma de diodo de emision de luz, por ejemplo OLEDs (diodo de emision de luz organico).
El consumo de energfa por unidad de tiempo del sistema de lampara LED debera ser tal que el calentamiento del tejido no de como resultado una incomodidad o dano indebidos para el paciente. La irradiacion se aplicara en general a un nivel de dosis de 10 a 200 J/cm2, por ejemplo a 50 J/cm2 El sistema de lampara LED esta dispuesto para proporcionar, en funcionamiento, una tasa de fluencia en el rango de 1-50 mW/cm2 y, preferiblemente, en el rango de 1-10 mW/cm2. Esta tasa de fluencia baja da como resultado que se administre la dosis total durante un periodo de tiempo relativamente largo, por ejemplo varias horas.
Como se menciona anteriormente, esto es beneficioso tanto en terminos de incomodidad reducida del paciente como en la eficacia del tratamiento.
La longitud de onda de la luz utilizada para radiacion puede seleccionarse para conseguir un efecto fotodinamico eficaz y, por tanto, los LEDs se seleccionan por su capacidad para emitir longitudes de onda de luz adecuadas para este efecto. En una realizacion preferida, el al menos un LED emite, en uso, luz que tiene longitudes de onda en el rango de 300-800 nm; por ejemplo, el rango de 500-700 nm se ha encontrado que es particularmente efectivo. Puede ser particularmente importante incluir las longitudes de onda de 630 y 690 nm. Por tanto, preferiblemente, el al menos un LED emite, en uso, luz que tiene longitudes de onda en el rango de 630-690 nm. En una realizacion muy preferida, especialmente si el dispositivo se utiliza junto con una composicion que comprende un precursor de fotosensibilizador seleccionado de acido 5-aminolevulmico o un derivado, por ejemplo, un ester del mismo, se utiliza luz roja (600-670 nm) debido a que se sabe que la luz a esta longitud de onda penetra bien en el tejido. En algunas realizaciones, el sistema de lampara LED comprende filtros para asegurar que solo se emite desde el dispositivo luz dentro de un cierto rango de longitud de onda, tal como los mencionados anteriormente. La superficie de tratamiento puede disenarse de tal manera que solo se transmita luz que tenga estas longitudes de onda preferidas.
La fuente de potencia comprende preferiblemente una o mas pilas. Las pilas deberan funcionar preferiblemente por medio de reacciones electroqmmicas utilizando productos qmmicos que no sean demasiado toxicos para el paciente si el dispositivo se rompe o tiene fugas mientras esta dentro del cuerpo. Las pilas adecuadas incluyen pilas de litio o equivalentes de capacidad suficiente que puedan almacenarse tambien durante 10 anos. Por ejemplo, puede utilizare una pila de LiMnO2 de tamano 1/2 AA. La perdida lenta de carga y el tamano pequeno de las pilas de ion litio las hace particularmente adecuadas para su uso como suministro de potencia para el dispositivo. A fin de aumentar la seguridad del dispositivo, es preferible que la fuente de potencia este sellada dentro del alojamiento. Por sellado se significa que el alojamiento es estanco a los fluidos en uso para impedir que escapen fluidos hacia dentro o hacia fuera del dispositivo.
En su forma mas mas basica, el sistema de lampara puede comprender simplemente conexiones electricas para el suministro de potencia y un LED o LEDs. Con esta disposicion, inmediatamente antes de la insercion del dispositivo, el sistema de lampara se activara para conectar uno o mas LEDs. El dispositivo se insertana a continuacion en el orificio, en donde el LED o LEDs iluminaran el area de tratamiento hasta que se retire el dispositivo o se agote el suministro de potencia.
La activacion del sistema de lampara puede dispararse por un interruptor. A fin de permitir que el dispositivo siga siendo esteril y mantener encerrados la fuente de potencia y otros elementos del dispositivo, el interruptor esta contenido preferiblemente dentro del alojamiento y esta dispuesto para ser hecho funcionar mientras esta sellado dentro del alojamiento. El interruptor puede ser un interruptor mecanico localizado debajo de una parte flexible del alojamiento, permitiendose el funcionamiento del interruptor por la resiliencia de la parte flexible. Alternativamente, el interruptor puede accionarse por medio de un campo electrico o magnetico transmitido a traves del alojamiento. Un interruptor magneticamente accionado puede implementarse por el uso de un iman fuera del alojamiento para mantener abierto un interruptor de lengueta “normalmente cerrado”. Cuando se retira el iman, el interruptor de lengueta se cerrara y esto puede utilizarse para activar el dispositivo.
En un sistema simple que utiliza solo una fuente de potencia y un LED, es diffcil controlar el nivel de dosificacion, ya
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que variaran la vida precisa y la salida de potencia precisa del suministro de potencia. Ademas, la iluminacion proporcionada por la agrupacion ordenada de LEDs sera constante. A fin de evitar un calentamiento inaceptable del tejido, se utiliza preferiblemente luz de baja intensidad y puede ser tambien beneficioso que el dispositivo sea capaz de proporcionar luz pulsada.
Por tanto, preferiblemente, el sistema de lampara comprende ademas un circuito de control, tal como un microcontrolador o un microprocesador, para regular la irradiacion proporcionada por el al menos un LED. El circuito de control del sistema de lampara puede activarse por un interruptor como se describe anteriormente. En una realizacion preferida, el circuito de control comprende un temporizador. El sistema de lampara puede programarse entonces para comenzar la iluminacion en un intervalo de tiempo predeterminado despues de la activacion. Esto asegura que haya pasado tiempo suficiente desde la activacion hasta el inicio de la iluminacion. Por ejemplo, a fin de permitir la absorcion o acumulacion de porfirinas, se requiere un cierto tiempo despues de la aplicacion de un farmaco fotosensibilizador o precursor. La duracion de la iluminacion puede controlarse tambien estrictamente, ya que el circuito de control puede disponerse para desconectar la iluminacion despues de que haya transcurrido un tiempo de dosificacion predeterminado. Para permitir una acumulacion adicional de fotosensibilizadores endogenos (procedentes de los precursores) despues de la primera iluminacion, el dispositivo puede repetir la iluminacion (re- PDT) despues de un cierto periodo de tiempo, por ejemplo 3 horas.
Ademas, el circuito de control puede disponerse para proporcionar iluminacion pulsada. Esto puede conseguirse proporcionando un generador de funcion dentro de un microprocesador. Como se menciona anteriormente, la luz pulsada es ventajosa para asegurar que no ocurra ningun calentamiento inaceptable de tejido. Ademas, el hecho de proporcionar intervalos en iluminacion mejora la oxigenacion del tejido y el efecto de la PDT. Ademas, permite la reacumulacion de porfirinas endogenas en celulas supervivientes, que pueden tratarse con iluminaciones repetidas. La frecuencia y la longitud de los impulsos pueden elegirse segun los requisitos del regimen de tratamiento y se ajustan dentro del circuito de control.
En una realizacion, el circuito de control puede ser programado por el usuario. Esto permite que el patron de longitud, resistencia e iluminacion se ajusten para adecuarse a tratamientos individuales. Las formas de memoria reescribible adecuadas incluyen EPROM, EEPROM, flash, etc. Sin embargo, la memoria del circuito de control es preferiblemente de solo lectura (ROM) y se programa en el momento de la fabricacion.
El acceso al circuito de control podna conseguirse por medio de una interfaz de usuario en el dispositivo. Respondiendo a una serie de cuestiones, el usuario puede ajustar el periodo de retardo inicial, la duracion de dosificacion, el numero y la longitud de impulsos de luz, etc. La interfaz puede ser enteriza con el dispositivo. Asf, puede comprender pequenos botones que pueden presionarse con una herramienta adecuada o interruptores de lengueta. Cada boton o interruptor puede activar una condicion preajustada dada tal como dosis de luz, intensidad, luz pulsada/constante, etc.
Es importante que todos los componentes electricos del sistema de lampara y la fuente de potencia esten sellados dentro del alojamiento durante el uso. Por tanto, el circuito de control debera sellarse preferiblemente dentro del alojamiento. Como se menciona previamente, el LED o LEDs podnan posicionarse de tal manera que estos sobresalgan del alojamiento. Sin embargo, preferiblemente, el sistema de lamparas LED esta completamente sellado dentro del alojamiento durante el uso.
En algunas realizaciones, la interfaz de usuario puede ser accesible a traves de un area flexible del alojamiento. Alternativamente, el alojamiento puede comprender una abertura sellable que proporcione acceso a la interfaz.
Sin embargo, la provision de una interfaz de usuario aumenta el tamano del sistema de lamparas, lo que puede ser indeseable en ciertas aplicaciones. Por tanto, alternativamente, el circuito de control puede comprender un receptor para conexion a un terminal remoto. De esta manera, pueden comunicarse ordenes del programa espedfico desde el terminal remoto, por ejemplo un ordenador, hasta el circuito de control.
En algunas realizaciones, el receptor comprende un puerto de entrada adaptado para la conexion a un cable. En tales realizaciones, el puerto de entrada se forma adecuadamente para recibir, por ejemplo, un USB u otro conector macho.
El puerto de entrada debe sellarse durante el uso. Por tanto, el alojamiento pude comprender un tapon para su insercion en el puerto. Alternativamente, el alojamiento puede consistir en dos componentes que pueden conectarse por medio de, por ejemplo, roscas de tornillo, conexion de ajuste por empuje o abrochado automatico o acoplamiento de bayoneta. La conexion comprende juntas de sellado a fin de asegurar que el circuito de control este sellado dentro del alojamiento durante el uso.
Alternativamente, las ordenes del programa pueden transmitirse al dispositivo por medio de una conexion inalambrica. Por ejemplo, el receptor puede ser un receptor de infrarrojo o de ondas de radio. Esto tiene la ventaja de que no es necesario un puerto de entrada ffsico y, en cambio, el circuito de control puede sellarse
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permanentemente dentro del alojamiento.
Preferiblemente, el circuito de control comprende ademas un sistema de realimentacion. Este permite que el circuito de control haga ajustes en el programa de tratamiento para tener en cuenta la desviacion en las prestaciones esperadas de los LEDs.
Por ejemplo, el sistema de realimentacion puede comprender un monitor de luz u otro monitor directo o indirecto para medir la dosis de luz que se ha dado al paciente. En tales sistemas, el circuito de control puede programarse para desconectar el LED o LEDs despues de que se haya alcanzado una dosificacion predeterminada y no un tiempo predeterminado.
Alternativamente, el dosfmetro puede anular el temporizador en caso de que los LEDs no funcionen como se espera. Por ejemplo, si el suministro de potencia es defectuoso, puede reducirse el rendimiento de los LEDs. Por tanto, sera necesario continuar la iluminacion mas alla del tiempo predeterminado a fin de obtener una dosis completa. A la inversa, si el rendimiento de potencia de los LEDs es mas fuerte que lo anticipado, puede detenerse la iluminacion antes del intervalo de tiempo predeterminado, o la duracion de cada impulso puede acortarse para impedir un sobrecalentamiento del tejido.
Otra caractenstica opcional del circuito de control es una o mas luces indicadoras de prestacion para informar al usuario de si el dispositivo ha funcionado correctamente o si ha ocurrido un fallo. El circuito de control puede disponerse para proporcionar una senal al usuario cuando esta completo el tratamiento para indicar que el dispositivo puede retirarse. Por ejemplo, puede proporcionarse una senal acustica y/o visual, tal como un sonido de alarma y/o una senal luminosa. Alternativa o adicionalmente, podna utilizarse una vibracion como la senal para indicar el final del tratamiento. Tfpicamente, el paciente sena informado de la duracion del tratamiento y asf la senal puede utilizarse para confirmar un final esperado del tratamiento y, por tanto, no se necesita ser excesivamente intrusivo.
Ventajosamente, como el circuito de control puede utilizarse para desconectar los LEDs al final del ciclo de tratamiento, no hay ningun gran efecto malo para el paciente si el dispositivo permanece insertado mas tiempo que el de la duracion del tratamiento. Sin embargo, se espera que los pacientes desearan conocer el momento en que ha terminado el tratamiento y puede retirarse el dispositivo.
Preferiblemente, parte o todas las caractensticas anteriormente mencionadas del circuito de control estan contenidas en un microprocesador.
Preferiblemente, el dispositivo comprende ademas un sistema de lente dispuesto para proporcionar iluminacion homogenea sobre el area de tratamiento. La superficie de tratamiento puede actuar como el sistema de lente. Por ejemplo, esta superficie puede formarse de silicona u otro material que comprenda elementos de superficie para difundir la luz emitida por el LED o LEDs.
En uso, el dispositivo es colocado preferiblemente en el orificio por un doctor, una enfermera u otra persona con experiencia o educacion dentro de los campos relevantes. Sin embargo, los pacientes pueden elegir en alguna situacion la insercion del dispositivo por ellos mismos.
En una realizacion preferida, el dispositivo comprende un mango en su extremo trasero. El mango puede utilizarse por el paciente o el profesional medico para agarrar firmemente el dispositivo durante su insercion y retirada.
El mango puede ser un brazo alargado que se extiende desde el alojamiento del dispositivo. Sin embargo, en una realizacion preferida el mango tiene una forma arqueada debido a que unos bordes suaves impediran la posibilidad de incomodidad o danos en el paciente. En algunas realizaciones preferidas, el mango arqueado esta sujeto al dispositivo en dos o mas puntos de la porcion exterior flexible. Esto es beneficios ya que, cuando el mango es agarrado y se tira de el, se arrastrara hacia dentro la porcion exterior flexible, facilitando asf la retirada del dispositivo. Puede conseguirse un efecto similar sujetando una cuerda o cordon a al menos dos posiciones en la porcion superior, aunque esta ultima realizacion no ayudara a la insercion.
Por tanto, preferiblemente, el dispositivo comprende ademas un mecanismo de retirada sujeto en dos o mas posiciones a la porcion exterior flexible y que comprende una porcion de agarre central.
Otra opcion es que el dispositivo se coloque (y se retire) utilizando un instrumento espedfico, tal como un par de pinzas.
Ventajosamente, el dispositivo esta disenado para un solo uso y para su desechado despues de ese solo uso. Preferiblemente, el dispositivo incluye una o mas caractensticas que promueven un uso unico y/o impiden un uso repetido. Por ejemplo, la fuente de potencia puede disponerse para proporcionar potencia que es solo suficiente para un solo uso, es decir, de tal manera que la fuente de potencia se agota despues de que se complete el tratamiento requerido. La fuente de potencia puede disponerse para no recargarse y/o el circuito de control puede
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carecer de acceso para recargar la fuente de potencia. El circuito de control puede disponerse para impedir la reutilizacion por medio de caractensticas de su programacion y/o puede incluir un mecanismo de desactivacion que destruya la circuitena o el software cuando se dispare. Para impedir la interferencia del paciente cuando esta en uso, el circuito de control puede disponerse tambien para desactivarse selectivamente si se detecta una interferencia. Imponiendo el uso unico, se mejora la seguridad del paciente y se asegura un control estricto de la esterilidad del dispositivo.
El dispositivo de la presente invencion puede utilizarse para proporcionar PDT segun el metodo siguiente. En primer lugar, se aplica una composicion que comprende un fotosensibilizador o un precursor de la misma al area a tratar por un medico, en donde sea aplicable utilizando una aplicador especializado, o el area de interes es tratada por medio de un farmaco que actua sistematicamente. Tal farmaco que actua sistematicamente puede suministrarse por via intravenosa u oral, por ejemplo. El dispositivo programado se conecta entonces y se inserta. El paciente puede abandonar entonces inmediatamente la instalacion medica y continuar su rutina diaria normal mientras el area de tratamiento esta recibiendo iluminacion del dispositivo. De esta manera, el tratamiento puede tener lugar durante un periodo de tiempo prolongado sin inconveniencia para el paciente. Esto permite que se utilice una tasa de fluencia baja, aumentando la eficacia del tratamiento. Despues de que se complete el tratamiento, los pacientes pueden regresar a la instalacion medica para la retirada del dispositivo o bien pueden retirarlo ellos mismos. El dispositivo puede ser desechado o devuelvo a la institucion medica para su eliminacion.
En una realizacion preferida, el dispositivo de la presente invencion comprende ademas un sistema de administracion de farmaco. El sistema de administracion de farmaco puede comprender un area de transporte de farmaco en el alojamiento, tal como un area de transporte de farmaco en la superficie de tratamiento. Esta podna ser una superficie texturada para llevar una composicion de fotosensibilizador o precursor o la propia superficie de tratamiento sin ninguna modificacion adicional puede actuar como un sistema de administracion de farmaco. Alternativamente, el sistema de administracion de farmaco puede comprender un deposito para alojar una composicion que comprende un fotosensibilizador o un precursor del mismo (en adelante “composicion”).
La ventaja de esta realizacion de la presente invencion es que el paciente no necesita esperar en el hospital durante varias horas entre la aplicacion de la composicion y la iluminacion, como es normal en las intervenciones de PDT existentes. El dispositivo puede realizar automaticamente la iluminacion de forma inmediata tras la aplicacion o, preferiblemente, en un momento posterior. Ademas, solo se requiere una intervencion invasiva.
Opcionalmente, el sistema de administracion de farmaco comprende ademas un sistema ffsico, mecanico o electrico relacionado con la administracion. Tal sistema opcional puede incluir, por ejemplo, filtros, membranas, uno o mas depositos dispuestos para suministrar el fotosensibilizador o precursor sobre la base de un plan preestablecido para la administracion de farmaco o basado en las condiciones ffsicas, tales como, por ejemplo, pH, osmolalidad, temperatura, presion, contenido de agua en los alrededores. Sin embargo, el sistema de administracion de farmaco mas simple y, en la mayona de los casos, el mas preferido es solo una unica area de transporte de farmaco para alojar la composicion y, en una realizacion muy preferida, el sistema de administracion de farmaco es la propia superficie de tratamiento.
El metodo de uso es similar al descrito anteriormente, excepto en que la composicion no se aplica al area de tratamiento en una intervencion separada. En lugar de esto, la composicion se aplica al area de transporte de farmaco, por ejemplo la superficie de tratamiento, y, por tanto, se aplica al cuerpo tras la insercion del dispositivo en el orificio. La iluminacion se realiza entonces como se describe anteriormente.
La composicion puede suministrarse junto con el dispositivo. En tales casos, el sistema de administracion de farmaco, es decir, el area o deposito de transporte de farmaco, preferiblemente la superficie de tratamiento, puede suministrarse con una cubierta, tal como una lamina o tapa, para sellar la composicion dentro del dispositivo hasta el uso. Antes de la insercion, se retira la cubierta de modo que pueda liberarse la composicion. Alternativamente, el dispositivo puede suministrarse separadamente de la composicion. Esto permite que el medico elija la composicion optima para un caso particular y anade esta al sistema de administracion de farmaco, es decir, al area o deposito de transporte de farmaco, preferiblemente a la superficie de tratamiento, antes de la insercion.
La composicion a utilizar con el dispositivo, este en un dispositivo prellenado o se aplique al dispositivo antes del uso o se aplique al area de tratamiento por separado, puede comprender cualquier fotosensibilizador o precursor de un fotosensibilizador adecuados.
Se conoce en la literatura cientffica una gama de fotosensibilizadores. Como se discute anteriormente, un tipo de tales compuestos son compuestos que son toxicos per se para las celulas o especies diana o tienen propiedades de emision de luz cuando se exponen a la luz. Tales compuestos tienen pesos moleculares relativamente grandes y son frecuentemente moleculas complejas como ftalocianinas, clorinas, porfirinas o psoralenos. Otro tipo de fotosensibilizadores son compuestos que per se no son toxicos o emisores de luz, sino que forman tales compuestos activos in vivo. Tales compuestos - referidos aqrn como precursores - son tfpicamente acido 5-aminolevulmico (5- ALA) y derivados de 5-ALA como esteres de 5-Ala. Puede utilizarse o suministrarse uno u otro tipo de compuesto
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con el presente dispositivo.
El acido 5-aminolevulmico (5-ALA) y sus derivados estan entre los precursores de fotosensibilizadores mas clmicamente utiles conocidos en la tecnica. Estos compuestos se convierten en el cuerpo en protoporfirina IX (PpIX), que es un fotosensibilizador que absorbe luz y que en contacto con oxfgeno genera oxfgeno singulete. El oxfgeno singulete es extremadamente reactivo y reacciona rapidamente con diversas biomoleculas celulares, dando como resultado la muerte celular.
El 5-ALA y sus derivados son ampliamente conocidos y se utilizan en metodos de terapia fotodinamica (PDT) para el tratamiento de diversas anormalidades o trastornos de la piel u otros organos o mucosa epiteliales, especialmente canceres o lesiones precancerosas, asf como ciertas lesiones no malignas, por ejemplo enfermedades de la piel tales como psoriasis, queratosis actmica (AK) y acne. El 5-ALA (Levulan®, Dusa) y el 5-ALA-metil-ester (Metvix®, Galderma, Suiza) son productos terapeuticos comerciales para el tratamiento PDT de queratosis actmica y carcinoma de celulas basales.
El uso de 5-ALA y los derivados del mismo, por ejemplo esteres de 5-ALA, en PDT es bien conocido en la literatura cientffica y de patente (veanse, por ejemplo, los documentos WO 2006/051269, WO 2005/092838, WO 03/011265, WO 02/09690, WO 02/10120 y US 6034267). Todos los derivados de este tipo de 5-ALA y sus sales farmaceuticamente aceptables son adecuados para uso con el dispositivo aqrn descrito.
Los esteres de acido 5-aminolevulmico y sus derivados N-sustituidos son precursores preferidos en una composicion para uso con la invencion. Los compuestos en los que el grupo 5-amino no esta sustituido, es decir, los esteres de ALA, son particularmente preferidos. Tales compuestos se conocen generalmente y se describen en la literatura (veanse, por ejemplo, los documentos WO 96/28412 y WO 02/10120 de Photocure ASA).
Los esteres de acido 5-aminolevulmico con alcanoles sustituidos o no sustituidos, preferiblemente sustituidos, es decir, alquilesteres o, mas preferiblemente, alquilesteres sustituidos, son precursores especialmente preferidos en una composicion para uso con la invencion.
Ejemplos de tales precursores incluyen los de la formula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos:
R22N-CH2COCH2-CH2CO-OR1 (I)
donde
R1 representa un grupo alquilo sustituido o no sustituido; y
R2 representa en cada caso independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo R1.
Como se utiliza aqrn, el termino “alquilo”, a menos que se indique otra cosa, incluye cualquier grupo hidrocarbonado alifatico de cadena larga o corta, dclico, de cadena recta o ramificado, saturado o no saturado. Los grupos alquilo insaturados pueden ser monoinsaturados o poliinsaturados e incluyen grupos alquenilo y alquinilo. A menos que se indique otra cosa, tales grupos alquilo pueden contener hasta 40 atomos de carbono. Sin embargo, se prefieren los grupos alquilo que contienen hasta 30 atomos de carbono, preferiblemente hasta 10, particularmente de manera preferible hasta 8, especialmente de preferencia hasta 6 atomos de carbono.
En los compuestos de formula I, los grupos R1 son grupos alquilo sustituidos o no sustituidos. Si R1 es un grupo alquilo sustituido, uno o mas sustituyentes se fijan al grupo alquilo y/o interrumpen el grupo alquilo. Sustituyentes adecuados que se fijan al grupo alquilo son los seleccionados de entre: hidroxi, alcoxi, aciloxi, alcoxicarboniloxi, amino, arilo, nitro, oxo, fluoro, -SR3, -NR32 y -PR32, en donde R3 es un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-6. Sustituyentes adecuados que interrumpen el grupo alquilo son los seleccionados de entre: -O-, -NR3-, -S- o -PR3.
Si R1 es un grupo alquilo sustituido, se prefieren uno o mas sustituyentes arilo, es decir, grupos arilo, preferiblemente un grupo arilo.
Como se utiliza aqrn, el termino “grupo arilo” denota un grupo aromatico que puede contener o no heteroatomos como nitrogeno, oxfgeno o azufre. Se prefieren los grupos arilo que no contienen heteroatomos. Los grupo arilo preferidos comprenden hasta 20 atomos de carbono, mas preferiblemente hasta 12 atomos de carbono, por ejemplo 10 o 6 atomos de carbono. Las realizaciones preferidas de grupos arilo son fenilo y naftilo, especialmente fenilo. Ademas, el grupo arilo puede sustituirse opcionalmente por uno o mas, mas preferiblemente uno o dos, sustituyentes. Preferiblemente, el grupo arilo es sustituido en la posicion meta o para, muy preferiblemente la posicion para. Sustituyentes adecuados incluyen haloalquilo, por ejemplo trifluorometilo, alcoxi, preferiblemente grupos alcoxi que contienen 1 a 6 atomos de carbono, halo, por ejemplo iodo, bromo, cloro o fluoro, preferiblemente cloro y fluoro, nitro y alquilo C1-6, preferiblemente alquilo C1-4. Los grupos alquilo C1-6 preferidos incluyen metilo, isopropilo y t-butilo, particularmente metilo. Sustituyentes arilo particularmente preferidos son cloro y nitro. Sin
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embargo, todav^a mas preferiblemente el grupo arilo esta sin sustituir.
Grupos R1 preferidos de esta clase son bencilo, 4-isopropilbencilo, 4-metilbencilo, 2-metilbencilo, 3-metilbencilo, 4-[t- butil]bencilo, 4-[trifluorometil]bencilo, 4-metoxibencilo, 3,4-[dicloro]bencilo, 4-clorobencilo, 4-fluorobencilo, 2- fluorobencilo, 3-flurobencilo, 2,3,4,5,6-pentafluorobencilo, 3-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, 2-feniletilo, 4-fenilbutilo, 3- piridinilmetilo, 4-difenil-metilo y bencil-5-[(1-acetiloxietoxi)-carbonilo]. Grupos R1 mas preferidos de esta clase son bencilo, 4-isopropilbencilo, 4-metilbencilo, 4-nitrobencilo y 4-clorobencilo. Es muy preferido el bencilo.
Si R1 es un grupo alquilo sustituido, se prefieren uno o mas sustituyentes oxo. Preferiblemente, tales grupos son grupos alquilo C4-12 de cada recta que se sustituyen por uno, dos o tres grupos oxo. Ejemplos de tales grupos incluyen 3,6-dioxa-1-octilo y 3,6,9-trioxa-1-decilo.
Si R1 es un grupo alquilo no sustituido, se prefieren grupos R1 que son grupos alquilo de cadena recta o ramificados saturados. Si R1 es un grupo alquilo de cadena recta saturado, se prefieren grupos alquilo C1-10 de cadena recta. Ejemplos representativos de grupos alquilo de cadena recta adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n- pentilo, n-hexilo y n-octilo. Son particularmente preferidos los grupos alquilo C1-6 de cadena recta, y muy particularmente preferidos son metilo y n-hexilo. Si R1 es un grupo alquilo ramificado saturado, tales grupos alquilo ramificados consisten preferiblemente en un tronco de 4 a 8, preferiblemente 5 a 8 atomos de carbono de cadena recta que esta ramificado por uno o mas grupos alquilo C1-6, preferiblemente grupos alquilo C1-2. Ejemplos de tales grupos alquilo ramificados saturados incluyen 2-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1-etilbutilo y 3,3-dimetil-1 -butilo.
En los compuestos de la formula I, cada R2 representa de manera independiente un atomo de hidrogeno o un grupo R1. Particularmente preferidos para uso en la invencion son los compuestos de la formula I en los que al menos un R2 representa un atomo de hidrogeno. En compuestos especialmente preferidos cada R2 representa un atomo de hidrogeno.
Los precursores mas preferidos a utilizar en una composicion junto con los dispositivo segun la invencion son compuestos de la formula I y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, en donde Rres alquilo C1-C6, por ejemplo hexilo, mas preferiblemente alquilo C1-C6 de cada recta, por ejemplo n-hexilo, y ambos R2 representan hidrogeno, es decir, 5-ALA-hexil-ester y sales farmaceuticamente aceptables del mismo, preferiblemente las sales de HCl. El precursor mas preferido es 5-ALA-hexil-ester y la sal farmaceuticamente aceptable mas preferida del 5- ALA-hexil-ester es la sal de HCl.
La composicion que comprende el fotosensibilizador o el precursor a utilizar junto con el dispositivo actual puede ser cualquier tipo de formulacion farmaceutica y puede prepararse por cualquier procedimiento convencional disponible en la tecnica (vease el documento WO 02/10120 de Photocure ASA). Por ejemplo, pueden prepararse esteres de 5- ALA por reaccion de 5-ALA con el alcohol apropiado en presencia de una base. Alternativamente, pueden estar comercialmente disponibles compuestos para uso en la invencion (por ejemplo, en Photocure ASA, Noruega).
Las formulaciones preferidas son lfquidos (acuosos y no acuosos), solidos, tales como polvos de espolvorear, pastillas o supositorios, semisolidos tales como cremas, unguentos, geles o pastas, formulaciones de espuma u otras formulaciones expandibles (por ejemplo, basadas en calentamiento a temperatura corporal) y formulaciones/sistemas similares a parches. Los componentes en la composicion son los mismos componentes encontrados en productos farmaceuticos en el mercado y puede encontrarse un listado de tales componentes en manuales de excipientes farmaceuticos.
Es importante que la formulacion sea tal que la composicion se absorba completamente en el tejido a tratar o sea transparente a fin de no interferir con la iluminacion. Como se observa anteriormente, es posible tambien hacer uso de composiciones que se aplican sistematicamente, por ejemplo farmacos que se administran al paciente por via intravenosa.
El dispositivo de irradiacion puede utilizarse en un metodo de terapia fotodinamica de un area de tratamiento dentro de un orificio del cuerpo, comprendiendo el metodo: aplicar una composicion que comprenda un fotosensibilizador o precursor al area de tratamiento e insertar un dispositivo de irradiacion segun la presente invencion en el orificio, de tal manera que el sistema de lampara LED del dispositivo de irradiacion funcione para proporcionar iluminacion al area de tratamiento.
El metodo puede incluir un paso de seleccionar un dispositivo de tamano y/o forma adecuados. El dispositivo puede seleccionarse en primer lugar para adaptarse al orificio en cuestion y, en segundo lugar, para adaptarse a las diferentes condiciones del paciente. Por ejemplo, un dispositivo para el tratamiento del cervix se seleccionana preferiblemente a partir de un rango de tamanos dependiendo del historial de embarazo de la paciente.
La composicion puede aplicarse al area de tratamiento antes de la insercion del dispositivo y esto puede hacerse aplicando directamente la composicion, cuando sea aplicable utilizando un aplicador adecuado, o por medio de un farmaco sistematicamente aplicado, por ejemplo un farmaco introducido de manera intravenosa en el paciente. En una realizacion preferida alternativa, la composicion se suministra a traves de un sistema de administracion de
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farmaco del dispositivo de tal manera que los pasos de aplicacion de la composicion y la insercion del dispositivo tengan lugar simultaneamente. El sistema de administracion de farmaco puede comprender un area o deposito de transporte de farmaco o puede ser simplemente la superficie de tratamiento del dispositivo, como se expone anteriormente.
Preferiblemente, el sistema de lampara proporciona un nivel de dosis de 10 a 200 J/cm2, por ejemplo 50 J/cm2 El sistema de lampara puede tener caractensticas como se discute anteriormente.
El dispositivo puede proporcionarse por separado de la composicion o con la composicion ya contenida dentro de un sistema de administracion de farmaco. Alternativamente, el dispositivo podna proporcionarse en forma de un kit que comprenda el dispositivo y al menos una composicion para uso con el dispositivo.
El dispositivo y el metodo presentes para tratamiento fotodinamico pueden combinarse con otros procedimientos terapeuticos, por ejemplo la administracion de otros farmacos terapeuticos. Estos farmacos terapeuticos podnan administrarse al cuerpo antes de, o junto con, la colocacion del dispositivo en el orificio o podnan administrarse por otras rutas de administracion (por ejemplo, oral, intravascular o dermica). Tfpicamente, tales farmacos incluyen hormonas, agentes antibacterianos, agentes antihongos, agentes antivirales, agentes anticancer o combinaciones de tales farmacos.
Aunque algunas de las caractensticas preferidas de la invencion se han descrito en relacion con la provision de PDT a la vagina y el cervix, se apreciara que estas caractensticas del dispositivo podnan incluirse ventajosamente en dispositivos para uso en el recto, como se discute anteriormente.
Se describiran ahora varias realizaciones preferidas de la presente invencion, a modo de ejemplo solamente, con referencia a los dibujos que se acompanan, en los que:
Las figuras 1A y 1B muestran una vista en perspectiva y una seccion transversal, respectivamente, de una primera realizacion preferida de un dispositivo de irradiacion;
Las figuras 2A y 2B muestran una vista en perspectiva y una seccion transversal, respectivamente, de una segunda realizacion preferida de un dispositivo de irradiacion;
Las figuras 3A y 3B muestran una vista en perspectiva y una seccion transversal, respectivamente, de una tercera realizacion preferida;
La figura 4 muestra un diagrama esquematico de un circuito de control para uso en el dispositivo de irradiacion de las realizaciones preferidas;
Las figuras 5A y 5B muestran una vista en perspectiva isometrica y una seccion transversal de una cuarta realizacion de un dispositivo de irradiacion;
Las figuras 6A, 6B, 6C y 6D muestran una vista en perspectiva, un alzado lateral, un alzado extremo y una vista en seccion transversal de un quinta realizacion preferida de un dispositivo de irradiacion; y
Las figuras 7A, 7B, 7C y 7D muestran una vista en perspectiva, un alzado lateral, un alzado extremo y una vista en seccion transversal de una quinta realizacion preferida de un dispositivo de irradiacion.
Las figuras 1A y B muestran una primera realizacion de un dispositivo de irradiacion 10 para terapia fotodinamica. El dispositivo 10 de la primera realizacion esta concebido para uso en el tratamiento fotodinamico del cervix. El dispositivo 10 comprende un alojamiento flexible 1. La porcion exterior 7 de este alojamiento tiene forma aproximadamente troncoconica y se estrecha hacia fuera desde el extremo frontal del dispositivo hasta la parte trasera. La porcion exterior 7 es resiliente de tal manera que, en uso, esta presiona contra las paredes de la vagina a fin de mantener el dispositivo 10 en su sitio de una forma segura.
Sellado dentro del alojamiento 1 hay un sistema de lampara 12. Este sistema 12 comprende una agrupacion ordenada de LEDs 5 y un circuito de control 6. Este circuito de control 6 se discutira con mas detalle a continuacion. Proporciona potencia a los LEDs 5 de tal manera que, en uso, estos iluminaran el cervix.
El extremo frontal del alojamiento 1 forma una superficie de tratamiento 2. Esta superficie de tratamiento 2 esta conformada para cubrir, en uso, la abertura del cervix, asegurando asf que la iluminacion de los LEDs 5 se dirija al area de tratamiento. La superficie de tratamiento 2 comprende una superficie de contacto 2a en forma de anillo y una porcion concava 2b. Tfpicamente, la superficie de contacto 2a tiene un diametro de 20 a 50 mm.
Para ayudar a la retirada del dispositivo 10, una cuerda 4 se sujeta a al menos dos posiciones en la porcion exterior 7. Cuando se agarra o se tira de la cuerda 4, la porcion exterior 7 es arrastrada hacia dentro, facilitando asf la retirada del dispositivo 10.
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Las figuras 2A y 2B muestran una realizacion alternativa del dispositivo 20, que se destina tambien al uso en el tratamiento del cervix. En esta realizacion, el dispositivo 20 comprende de nuevo una porcion exterior resiliente 27 que tiene forma generalmente troncoconica. Ademas, la superficie de tratamiento 22 esta formada de nuevo por una superficie de contacto 22a en forma de anillo y una porcion concava 22b. Sin embargo, en esta realizacion solo se sella el circuito de control 26 dentro del alojamiento 21. La agrupacion ordenada de LEDs 25 penetra en la porcion concava 22b de la superficie de contacto 22.
Ademas, el dispositivo 20 comprende un mango arqueado 23 que se extiende desde el extremo trasero del alojamiento 21. A diferencia de la cuerda utilizada en la primera realizacion, el mango 23 del dispositivo 20 puede utilizarse para ayudar tanto a la insercion como a la retirada del dispositivo.
En las figuras 3A y 3B se muestra una tercera realizacion del dispositivo 30. Una vez mas, la forma principal del alojamiento 31 y la porcion exterior 37 permanece inalterada.
El dispositivo 30 tiene un diseno similar al del dispositivo 10. Tanto la agrupacion ordenada de LEDs 35 como el circuito de control 36 se alojan dentro del alojamiento 31 y se proporciona una cuerda 34 para ayudar a la retirada del dispositivo 30.
Sin embargo, existen dos diferencias importantes. En primer lugar, un saliente 38 se extienden desde la superficie de tratamiento 32. Este saliente 38 forman un sistema de administracion de farmacos y un tubo de luz a traves del cual se dirige la luz procedente de los LEDs 35. Este saliente 38 esta conformado para contactar, en uso, con el canal cervical. El tubo permite que el fotosensibilizador o el precursor se suministre al canal cervical (endocervix), junto con la luz de los LEDs 35, y, por tanto, aumenta la capacidad del dispositivo 30 de proporcionar terapia fotodinamica.
Ademas, la porcion concava 32b de la superficie de tratamiento actua como un deposito dentro del cual puede alojarse una composicion de tratamiento 39. Puede verse que las porciones concavas 2b, 22b de las realizaciones previas senan tambien adecuadas para alojar esta composicion 39. De esta manera, el dispositivo de la presente invencion puede actuar tambien como un dispositivo de administracion de farmaco. La composicion 39 contiene un fotosensibilizador o un precursor adecuado para el tratamiento o el diagnostico fotodinamicos. Colocando esta composicion 39 dentro del dispositivo 10, 20, 30, la composicion puede aplicarse al area de tratamiento tras la insercion del dispositivo. Ademas, la administracion de la composicion al canal cervical puede obtenerse tambien revistiendo el saliente 38 con la composicion antes de insertar el dispositivo en el paciente. De esta manera, el paciente necesita padecer solamente una intervencion invasiva antes de que pueda llevarse a cabo el tratamiento o el diagnostico fotodinamicos.
En la figura 4 se muestra un circuito de control adecuado para uso en cualquiera de las realizaciones preferidas del dispositivo de irradiacion. Este circuito de control 40 toma potencia de unas pilas de litio 41 que se utilizan para alimentar la agrupacion ordenada de LEDs 45. El circuito de control 40 comprende un microprocesador 42 que controla el funcionamiento de la agrupacion ordenada de LEDs 45.
Por ejemplo, el microprocesador 42 puede comprender un temporizador y una memoria en la cual puede programarse un regimen de dosificacion. Por tanto, la agrupacion ordenada de LEDs 45 puede hacerse funcionar para iluminar el area de tratamiento durante un periodo de tiempo predeterminado y puede disponerse para que funcione continuamente o proporcione iluminacion pulsada. Ademas, el circuito de control 40 comprende un sensor de luz 43. Este forma un circuito de realimentacion que permite que el microprocesador 42 ajuste el funcionamiento de los LEDs 45 para asegurar que ninguna anormalidad o malfuncionamiento del circuito de control 40 afecte a la dosificacion recibida por el paciente.
Antes de la insercion del dispositivo, se cierra un interruptor 46 para comenzar el funcionamiento del circuito de control 40. Por ejemplo, este puede iniciar la temporizacion de un “periodo de retardo”, despues del cual el microprocesador 42 comenzara el funcionamiento de la agrupacion ordenada de LEDs 45 de acuerdo con el regimen programado. Despues de un tiempo predeterminado o tras el completamiento de una cierta dosis de luz (determinada por el sensor de luz 43), el microprocesador 42 desconectara los LEDs 45. Puede retirarse entonces el dispositivo.
En realizaciones modificadas, el circuito de control comprende tambien dos luces indicadoras de funcionamiento (no mostradas). Estas pueden comprender dos LEDs, uno de los cuales se ilumina si el dispositivo se ha hecho funcionar correctamente, y un segundo LED que se ilumina si ha ocurrido algun malfuncionamiento; las combinaciones de las luces pueden indicar fallos espedficos. Alternativamente, puede proporcionarse solamente una unica luz indicadora de funcionamiento que se ilumine tras la finalizacion del funcionamiento correcto del dispositivo y que permanezca sin encender si ha ocurrido un malfuncionamiento. El circuito de control puede incorporar un dispositivo de alarma para proporcionar una senal audible y/o un dispositivo de vibracion para proporcionar una senal por vibracion.
Este sistema alerta al paciente y al profesional medico si ha ocurrido un malfuncionamiento que ha impedido que el
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paciente reciba la dosis correcta. Las senales del circuito de control pueden indicar tambien que el tratamiento se ha completado con exito.
Las figuras 5A y 5B muestran una cuarta realizacion de un dispositivo de irradiacion que no forma la invencion y, en esta realizacion, el dispositivo esta concebido para el tratamiento de las paredes de un orificio del cuerpo humano o animal. El orificio podna ser la vagina o el recto. El tamano particular del dispositivo y la forma espedfica pueden modificarse de acuerdo con el tamano y la forma del orificio.
El dispositivo incluye un alojamiento 51 que contiene una agrupacion ordenada de LEDs 54 y un suministro de potencia y un circuito de control 55. El alojamiento 51 de la realizacion ilustrada tiene una forma cilmdrica alargada con un extremo semiesferico 52. Esta forma es una forma preferida para la insercion en la vagina y el recto. En el extremo opuesto al extremo semiesferico 52, el dispositivo tiene un bucle 53 para ayudar a la insercion y retirada y para sujetar una cuerda, si se requiere.
La porcion cilmdrica alargada del alojamiento 51 incluye una superficie de tratamiento alrededor de su superficie circunferencial exterior. La superficie de tratamiento contactara con la pared interior del orificio a fin de proporcionar iluminacion a un area de tratamiento en la pared del orificio. A este fin, el sistema de lampara LED incluye una agrupacion ordenada de LEDs 54 situada alrededor de la porcion cilmdrica alargada debajo de la superficie de tratamiento. Los LEDs 54 estan concebidos para proporcionar iluminacion a traves de una superficie de tratamiento cilmdrica. En realizaciones modificadas, los LEDs pueden localizarse tambien debajo de una superficie de tratamiento de la porcion extrema semiesferica o conica del dispositivo. El alojamiento 5l esta hecho de silicona transparente y esta forma tambien la superficie de tratamiento, que puede actuar tambien como un sistema de administracion de farmaco. La silicona transparente actua como una lente que difunde luz emitida desde la agrupacion ordenada de LEDs y, por tanto, actua para distribuir uniformemente la luz emitida.
Las figuras 6A, 6B, 6C y 6D muestran una quinta realizacion de un dispositivo de irradiacion 60 para terapia fotodinamica. La figura 6D es una seccion transversal a lo largo de la lmea A-A en la figura 6C. El dispositivo 60 de la quinta realizacion esta dispuesta para uso en el tratamiento fotodinamico del cervix y tiene un alojamiento 61 que incluye una porcion 61a de alojamiento superior con caractensticas similares a las de las realizaciones primera y segunda, con la adicion de una porcion 61b de alojamiento cilmdrica inferior que se extiende debajo de la porcion de alojamiento superior. La porcion 61a de alojamiento superior es flexible e incluye una porcion exterior 67 que tiene una forma aproximadamente troncoconica y se estrecha hacia fuera desde el extremo frontal del dispositivo 60 hasta la parte trasera. La porcion exterior 67 es resiliente de tal manera que, en uso, esta presiona contra las paredes de la vagina a fin de mantenerse el dispositivo 60 en su sitio de una manera segura. La forma de la porcion de alojamiento superior 61a y su porcion exterior 67 puede verse muy claramente en la figura 6D.
El sistema de lampara LED 62 esta sellado dentro del alojamiento superior 61a y tiene caractensticas similares a las de las realizaciones discutidas anteriormente. El suministro de potencia para el sistema de lampara es una pila 68 contenida dentro de la porcion 61b de alojamiento cilmdrica. La pila es una pila de tamano 1/2 AA, con la porcion 61b de alojamiento cilmdrica formada de manera relativamente apretada alrededor de esta. El circuito de control 69 esta tambien contenido con la pila y, ventajosamente, adopta la forma de un PCB (placa de circuito impreso) con un diametro igual que el diametro de la pila, para hacer un uso eficiente del espacio.
El extremo frontal del alojamiento superior 61a forma una superficie de tratamiento 63 que es una lente de material transparente que cubre los LEDs del sistema de lampara LED 62. Como ocurre con la cuarta realizacion, este material puede ser una silicona transparente que forme tambien el resto del alojamiento flexible del dispositivo 60. Puede utilizarse un sobremoldeo de silicona blanca opaca para cubrir los lados de la porcion 61a de alojamiento superior, tanto alrededor de la porcion exterior 67 como tambien en los lados dentro de la porcion exterior 67, y para cubrir completamente la porcion cilmdrica 61b. Este sobremoldeo blanco actua como un reflector para la lente de la superficie de tratamiento y oculta las partes internas de la porcion cilmdrica, que incluinan la pila 68 y el circuito de control 69. En una realizacion, la superficie inferior de la porcion de alojamiento 61a puede ser de color negro para proteger la mucosa vaginal, que no tiene necesidad de tratamiento, contra la luz emitida.
La superficie de tratamiento 63 esta conformada para cubrir, en uso, la abertura del cervix, asegurando asf que la iluminacion de los LEDs se dirija al area de tratamiento. La superficie de tratamiento 63 comprende una superficie de contacto 63a que tiene tfpicamente un diametro de 22 a 30 mm. En una realizacion preferida, dicha superficie de contacto 63a actua como un sistema de administracion de farmaco, es decir, un area o deposito de transporte de farmaco, y lleva un fotosensibilizador o un precursor.
En la base de la porcion 61b de alojamiento cilmdrica se dispone un bucle 64 para facilitar la insercion y la retirada del dispositivo. Una cuerda puede sujetarse al bucle 64 si se requiere. Alternativamente, falta el bucle 64 y una cuerda se sujeta directamente a al menos dos porciones de la porcion 61b de alojamiento cilmdrica (no mostrado).
Una sexta realizacion del dispositivo de irradiacion 70 se muestra en las figuras 7A, 7B, 7C y 7D. La figura 7D es una seccion transversal a lo largo de la lmea B-B en la figura 7C. El dispositivo de irradiacion 70 tiene un alojamiento 71 que consta de una porcion de alojamiento superior 71a y una porcion de alojamiento inferior 71b, en donde la
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porcion de alojamiento superior 71a es similar a la porcion de alojamiento superior 61a del dispositivo 60 de la quinta realizacion. La porcion superior 71a incluye asf una porcion exterior generalmente troncoconica 77, con una superficie de tratamiento 73 formada por una porcion de contacto 73a y un area concava dentro de la parte superior truncada de la porcion troncoconica 77. La porcion exterior 77 de la sexta realizacion es mas corta que la porcion exterior 67 de la quinta realizacion, lo que representa una manera alternativa de formar el dispositivo, y debera apreciarse que tanto la quinta como la sexta realizacion podnan adaptarse para utilizar el ala mas corta o mas larga, las cuales tienen cada una de ellas, diferentes caractensticas y ventajas. Se dispone un bucle 74 en la sexta realizacion de una manera similar a las realizaciones cuarta y sexta. Alternativamente, falta el bucle 74 y una cuerda se sujeta directamente a l menos dos porciones de la porcion de alojamiento inferior 71b (no mostrado).
La porcion 61b de alojamiento cilmdrica inferior de la sexta realizacion es sustituida por una porcion 71b de alojamiento inferior alternativa que adopta la forma de un prisma generalmente triangular con su eje largo extendiendose a traves de un diametro de la porcion superior 71a. El prisma triangular esta concebido para alojar una pila de tamano 1/2 AA colocada transversalmente a traves del dispositivo, en lugar de longitudinalmente en una seccion cilmdrica como en la sexta realizacion. Los bordes de los prismas estan redondeados para mayor comodidad. El circuito de control 79 y el sistema de lampara LED 72 estan localizados ambos encima de la pila 78.
Como ocurre con la quinta realizacion, la sexta realizacion puede incluir un sobremoldeo blanco para dirigir la luz a la superficie de tratamiento 73.
Como se discute anteriormente, con un dispositivo destinado al tratamiento del cervix, es ventajoso proporcionar diferentes tamanos, puesto que ello permite el tratamiento efectivo de pacientes con diferentes historiales de embarazo. Con las realizaciones quinta y sexta, estos diferentes tamanos pueden materializarse ajustando el tamano de las porciones superiores 61a, 71a cuando estas porciones actuan para asegurar el dispositivo dentro de la vagina con la superficie de tratamiento colocada contra el cervix. La porcion inferior 61b, 71b, que aloja el suministro de potencia, puede fabricarse en un solo tamano, permitiendo un tamano estandarizado concebido para utilizarse para la pila 68, 78 y la circuitena de control 69, 79.
La composicion de fotosensibilizacion para la terapia fotodinamica puede aplicarse al paciente antes de la insercion del dispositivo, ya sea directamente a la superficie del area de tratamiento o bien sistematicamente por composiciones administradas por via intravenosa u oral. Preferiblemente, la composicion se aplica a la superficie de tratamiento de modo que la composicion de fotosensibilizacion se aplique al paciente durante la insercion del dispositivo. Con las realizaciones que utilizan una superficie de tratamiento concava, puede colocarse una formulacion fotosensible dentro del area concava, proporcionando un deposito de la formulacion como se discute anteriormente. Como alternativa, el material del dispositivo puede seleccionarse de modo que la formulacion fotosensible requerida se adherira a la superficie de tratamiento en grado suficiente para transferirse al paciente y la formulacion puede aplicarse entonces simplemente en una capa sobre la superficie de tratamiento. Por ejemplo, con el dispositivo de la cuarta realizacion puede aplicarse una formulacion en una capa alrededor del exterior del alojamiento cilmdrico.
Como se apreciara, el dispositivo de la presente invencion proporciona una manera conveniente de llevar a cabo una terapia fotodinamica en el tracto reproductivo femenino o en el recto del cuerpo humano durante largos periodos de tiempo y a bajas tasas de fluencia. Esto incrementa la conveniencia para el paciente y, en algunos casos, la eficacia del tratamiento.
Las realizaciones descritas anteriormente son para fines de ilustracion solamente y no deberan tomarse como limitativas del alcance de la proteccion. Los expertos apreciaran que podnan hacerse ajustes en estas realizaciones sin desviarse del alcance de las reivindicaciones. Por ejemplo, el alojamiento puede tener cualquier forma, dentro del alcance de la reivindicacion, que permita la insercion completa y segura en el tracto reproductivo femenino o el recto y la forma exacta de este alojamiento dependera del orificio en el que deba tener lugar el tratamiento. Ademas, pueden utilizarse otras formas de circuito de control y de agrupacion ordenada de LEDs dentro de la invencion.

Claims (19)

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    REIVINDICACIONES
    1. Dispositivo de irradiacion para su insercion en un orificio del cuerpo de un paciente humano para proporcionar terapia fotodinamica, siendo el orificio el tracto reproductivo femenino o el recto, comprendiendo el dispositivo: un alojamiento (1, 21, 31, 51, 61, 71) adaptado para insertarse completamente y asegurarse en el orificio, conteniendo el alojamiento (1, 21, 31, 51, 61, 71) un sistema de lampara LED (5, 25, 35, 45, 54, 62, 72) y una fuente de potencia (41, 68, 78) para alimentar el sistema de lampara LED (5, 25, 35, 45, 54, 62, 72), y comprendiendo el alojamiento (1, 21, 31, 51, 61, 71) una superficie de tratamiento (2, 22, 32, 63, 73), estando concebido el sistema LED, cuando el dispositivo esta en funcionamiento, para emitir luz desde la superficie de tratamiento (2, 22, 32, 63, 73); en donde la superficie de tratamiento (2, 22, 32, 63, 73) es al menos parcialmente transparente a dicha luz y en donde el dispositivo es operativo independientemente mientras esta situado en el orificio; en donde la superficie de tratamiento tiene un tamano y/o forma adaptados para el ajuste complementario con un area de tratamiento dentro del orificio de tal manera que, cuando el dispositivo esta en funcionamiento, el area de tratamiento es iluminada por dicha luz, caracterizado por que el alojamiento tiene una porcion exterior flexible que puede ajustar su forma para configurar un ajuste seguro con las paredes del orificio y el sistema LED esta concebido para emitir luz a una intensidad de luz en el rango de 1-50 mW/cm2
  2. 2. Dispositivo segun la reivindicacion 1, en el que se utiliza un material transparente para formar tanto el alojamiento (1, 21, 31, 51, 61, 71) que contiene el sistema de lampara LED (5, 25, 35, 45, 54, 62, 72) como la superficie de tratamiento (2, 22, 32, 63, 73), y el material actua como un difusor para la luz emitida desde dicho sistema de lampara LED (5, 25, 35, 45, 54, 62, 72).
  3. 3. Dispositivo segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el sistema de lampara LED (5, 25, 35, 45, 54, 62, 72), cuando el dispositivo esta en funcionamiento, esta concebido para emitir luz a una intensidad de luz en el rango de 1 a 10 mW/cm2.
  4. 4. Dispositivo segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el sistema de lampara LED (5, 25, 35, 45, 54, 62, 72) emite luz que tiene longitudes de onda en el rango de 300-800 nm, preferiblemente en el rango de 630-690 nm.
  5. 5. Dispositivo segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende ademas un area de transporte de farmaco para llevar una composicion que comprende un fotosensibilizador o precursor de un fotosensibilizador.
  6. 6. Dispositivo segun la reivindicacion 5, en el que dicha area de transporte de farmaco es la superficie de tratamiento (2, 22, 32, 63, 73).
  7. 7. Dispositivo segun las reivindicaciones 5 y 6 que lleva una composicion en el area de transporte de farmaco, en donde la composicion comprende 5-ALA o un derivado de 5-ALA o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  8. 8. Dispositivo segun la reivindicacion 7, en el que la composicion comprende un ester de 5-ALA o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, preferiblemente un ester de 5-ALA que es un compuesto de la formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
    R22N-CH2COH2-CH2CO-OR1
    donde
    R1 es alquilo C1-C6 de cadena recta y ambos R2 representan hidrogeno.
  9. 9. Dispositivo segun la reivindicacion 8, en el que el ester de ALA es hexilester de 5-ALA o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  10. 10. Dispositivo segun las reivindicaciones 5 a 9, en el que dicha composicion es una composicion semisolida o solida.
  11. 11. Dispositivo segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el dispositivo incluye una o mas caractensticas que promueven el uso unico y/o impiden el uso repetido.
  12. 12. Dispositivo segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el sistema de lampara LED (5, 25, 35, 45, 54, 62, 72) del dispositivo esta concebido para proporcionar una dosis de luz de 10 a 200 J/cm2.
  13. 13. Kit que comprende el dispositivo de irradiacion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y al menos una composicion que comprende un fotosensibilizador o precursor de un fotosensibilizador para uso con el dispositivo.
  14. 14. Kit segun la reivindicacion 13, en el que la composicion comprende 5-ALA o un derivado de 5-ALA o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  15. 15. Kit segun la reivindicacion 14, en el que la composicion comprende un ester de 5-ALA o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, preferiblemente un ester de 5-ALA que es un compuesto de la formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
    R22N-CH2COH2-CH2CO-OR1
    5 donde
    R1 es alquilo C1-C6 de cadena recta y ambos R2 representan hidrogeno.
  16. 16. Kit segun la reivindicacion 15, en el que el ester de ALA es hexilester de 5-ALA o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  17. 17. Kit segun cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en el que dicha composicion es una composicion 10 semisolida o solida.
  18. 18. Kit segun cualquiera de las reivindicaciones 13 a 17 para uso en la terapia fotodinamica de la vagina o el cervix.
  19. 19. Kit segun la reivindicacion 18 para uso en la terapia fotodinamica del cervix, preferiblemente para uso en la terapia fotodinamica del cancer cervical y enfermedades, lesiones o condiciones cervicales.
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ES12188421.7T 2009-01-12 2009-12-16 Dispositivo de irradiación Active ES2552662T3 (es)

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