ES2552817T3 - Anticuerpos anti-Factor D humanizados y usos de los mismos - Google Patents

Anticuerpos anti-Factor D humanizados y usos de los mismos Download PDF

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Abstract

Un anticuerpo anti-Factor D que comprende un dominio variable de cadena ligera que tiene al menos el 90 % de identidad de secuencia de aminoácidos con la secuencia de aminoácidos de la SEC ID Nº: 7 y un dominio variable de cadena pesada que tiene al menos el 90 % de identidad de secuencia de aminoácidos con la secuencia de aminoácidos de la SEC ID Nº: 19, en donde (i) el dominio variable de cadena ligera comprende HVR-1 que comprende ITSTDIDDDMN (SEC ID Nº: 30), HVR-2 que comprende GGNTLRP (SEC ID Nº: 35) y HVR-3 que comprende LQSDSLPYT (SEC ID Nº: 38); y (ii) el dominio variable de cadena pesada comprende HVR-1 que comprende GYTFTNYGMN (SEC ID Nº: 39), HVR-2 que comprende WINTYTGETTYADDFKG (SEC ID Nº: 40) y HVR-3 que comprende EGGVNN (SEC ID Nº: 41); y en donde el aminoácido en la posición 1 del dominio variable de cadena pesada es E.

Description

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entre la sonda y la secuencia de hibridación, mayor será la temperatura relativa que puede usarse. Como resultado, es lógico que temperaturas relativas más elevadas tenderían a hacer las condiciones de la reacción más rigurosas, mientras que temperaturas más bajas lo harían menos. Para detalles adicionales y explicación de rigurosidad de las reacciones de hibridación, véase el documento Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Wiley
5 Interscience Publishers, (1995).
“Condiciones rigurosas” o “condiciones de alta rigurosidad”, tal como se definen en el presente documento, pueden ser identificadas por aquellos que: (1) emplean baja fuerza iónica y alta temperatura para el lavado, por ejemplo cloruro sódico 0,015 M /citrato sódico 0,0015 M /dodecil sulfato sódico al 0,1 % a 50°C; (2) emplean durante 10 hibridación un agente desnaturalizante, tal como formamida, por ejemplo, formamida al 50 % (v/v) con albúmina de suero bovino al 0,1 %/Ficoll al 0,1 %/polivinilpirrolidona al 0,1 %/tampón fosfato sódico 50 mM a pH 6,5 con cloruro sódico 750 mM, citrato sódico 75 mM a 42C; o (3) emplean formamida al 50 %, 5 x SSC (NaCl 0,75 M, citrato sódico 0,075 M), fosfato sódico 50 mM (pH 6,8), pirofosfato sódico al 0,1 %, 5 x solución de Denhardt, ADN de esperma de salmón sonicado (50 µg/ml), SDS al 0,1 % y sulfato de dextrano 10 % a 42°C, con lavados a 42°C en 0,2 x SSC
15 (cloruro sódico/citrato sódico) y formamida al 50 % a 55°C, seguido por un lavado a alta rigurosidad constituido por 0,1 x SSC que contiene EDTA a 55°C.
“Condiciones moderadamente rigurosas” pueden identificarse según lo descrito por Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, New York: Cold Spring Harbor Press, 1989, e incluyen el uso de solución de lavado y 20 condiciones de hibridación (por ejemplo, temperatura, fuerza iónica y %SDS) menos rigurosas que las descritas anteriormente. Un ejemplo de condiciones moderadamente rigurosas es incubación durante una noche a 37°C en una solución que comprende: formamida al 20 %, 5 x SSC (NaCl 150 mM, citrato trisódico 15 mM), fosfato sódico 50 mM (pH 7,6), 5 x solución de Denhardt, sulfato de dextrano al 10 % y 20 mg/ml de ADN de esperma de salmón sometido a cizalla desnaturalizado, seguido por lavar los filtros en 1 x SSC a aproximadamente 37-50°C. El experto
25 en la materia reconocerá cómo ajustar la temperatura, la fuerza iónica, etc., según sea necesario para adaptarse a factores tales como la longitud de la sonda y similares.
El término “variable” en el contexto de dominio variable de anticuerpos, se refiere al hecho de que ciertas partes de los dominios variables difieren ampliamente en secuencia entre anticuerpos y se usan en la unión y especificidad de 30 cada anticuerpo particular por su diana particular. Sin embargo, la variabilidad no está distribuida uniformemente a través de los dominios variables de anticuerpos. Se concentra en tres segmentos llamados regiones determinantes de la complementariedad (CDR) también conocidas como regiones hipervariables (HVR) en los dominios variables tanto de la cadena ligera como de la cadena pesada. Las partes más altamente conservadas de dominios variables se denominan marco (FR). Los dominios variables de cadenas pesada y ligera nativas comprende, cada uno, cuatro 35 regiones FR, adoptando en gran medida una configuración de lámina β, conectada por tres CDR, que forman bucles que conectan y en algunos casos forman parte de, la estructura de lámina β. Las CDR en cada cadena se mantienen juntas en estrecha proximidad mediante las regiones FR y, con las CDR de la otra cadena, contribuyen a la formación del sitio de unión de anticuerpos diana (véase Kabat et al.). Tal como se usa en el presente documento, la numeración de residuos de aminoácidos de inmunoglobulina se realiza de acuerdo con el sistema de numeración
40 de residuos de aminoácidos de inmunoglobulina de Kabat et al., (Sequences of Proteins of Immunological Interest, National Institute of Health, Bethesda, Md. 1987), a menos que se indique lo contrario.
La expresión “región hipervariable”, “HVR” o “HV”, cuando se usa en el presente documento se refiere a las regiones de un dominio variable de anticuerpo que son hipervariables en secuencia y/o forman bucles definidos 45 estructuralmente. Generalmente, los anticuerpos comprenden seis regiones hipervariables; tres en la VH (H1, H2, H3) y tres en la VL (L1, L2, L3). Están en uso una serie de delineaciones de la región hipervariable y están todas abarcadas en el presente documento. Las regiones determinantes de la complementariedad (CDR) de Kabat se basan en la variabilidad de secuencia y son las usadas más habitualmente (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5ª Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)). Chothia se 50 refiere, en su lugar, a la ubicación de los bucles estructurales (Chothia y Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)). El extremo del bucle CDR-H1 de Chothia, cuando numera usando la convención de numeración de Kabat varía entre H32 y H34 dependiendo de la longitud del bucle (esto es porque el esquema de numeración de Kabat coloca las inserciones en H35A y H35B; si ni 35A ni 35B están presentes, el bucle termina en 32; si solamente 35A está presente, el bucle termina en 33; si tanto 35A como 35B están presentes, el bucle termina en 34). Las regiones
55 hipervariables de AbM representan un compromiso las CDR de Kabat y los bucles estructurales de Chothia y son usados por el software de modelado de anticuerpos AbM de Oxford Molecular. Las regiones hipervariables de “contacto” se basan en un análisis de las estructuras cristalinas complejas disponibles. Los residuos de cada una de estas regiones hipervariables se indican a continuación.
Bucle Kabat AbM Chothia Contacto
L1 L24-L34 L24-L34 L24-L34 L30-L36 L2 L50-L56 L50-L56 L50-L56 L46-L55 L3 L89-L97 L89-L97 L89-L97 L89-L96 H1 H31-H35B H26-H35B H26-H32..34 H30-H35B (Numeración de Kabat) H1 H31-H35 H26-H35 H26-H32 H30-H35
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(Numeración de Chothia) H2 H50-H65 H50-H58 H52-H56 H47-H58 H3 H95-H102 H95-H102 H95-H102 H93-H101
Las regiones hipervariables pueden comprender “regiones hipervariables extendidas” de la siguiente manera: 24-36 o 24-34 (L1), 46-56 o 50-56 (L2) y 89-97 (L3) en la VL y 26-35B (H1), 50-65, 47-65 o 49-65 (H2) y 93-102, 94-102 o 5 95-102 (H3) en la VH. Los residuos del dominio variable se numeran de acuerdo con Kabat et al., más arriba para cada una de estas definiciones.
Los residuos del “marco” o “FR” son aquellos residuos del dominio variable diferentes de los residuos de la región hipervariable o residuos de la CDR definidos en el presente documento.
10 La expresión “numeración de residuos del dominio variable como en Kabat” o “numeración de la posición de aminoácidos como en Kabat” y variaciones de las mismas, se refieren al sistema de numeración usado para dominios variables de cadena pesada o dominios variables de cadena ligera de la compilación de anticuerpos en Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5ª Ed. Public Health Service, National Institutes of
15 Health, Bethesda, MD. (1991). Usando este sistema de numeración, la secuencia de aminoácidos lineal real puede contener menos o más aminoácidos correspondientes a un acortamiento de, o inserción en, un FR o CDR del dominio variable. Por ejemplo, un dominio variable de cadena pesada puede incluir un inserto de un solo aminoácido (residuo 52a de acuerdo con Kabat) después del residuo 52 de H2 y residuos insertados (por ejemplo residuos 82a, 82b y 82c, etc., de acuerdo con Kabat) después del residuo del FR de la cadena pesada. La numeración de Kabat
20 de residuos puede determinarse para un anticuerpo dado mediante alineamiento en regiones de homología de la secuencia del anticuerpo con una secuencia numerada por Kabat “convencional”.
El sistema de numeración de Kabat se usa generalmente cuando se refiere a un residuo en el dominio variable (aproximadamente los residuos 1-107 de la cadena ligera y los residuos 1-113 de la cadena pesada) (por ejemplo,
25 Kabat et al., Sequences of Immunological Interest. 5ª Ed. Public Health). El “sistema de numeración EU” o “índice de la EU” se usa generalmente cuando se refiere a un residuo en una región constante de cadena pesada de inmunoglobulina (por ejemplo, el índice de la EU notificado en Kabat et al., más arriba; la región bisagra del dominio constante de cadena pesada es aproximadamente los residuos 216-230 (numeración EU) de la cadena pesada). El “índice EU como en Kabat” se refiere a la numeración de residuos del anticuerpo Eu de IgG1 humana. A menos que
30 se indique lo contrario en el presente documento, las referencias a números de residuos en el dominio variable de anticuerpos significan numeración de residuos mediante el sistema de numeración de Kabat. A menos que se indique lo contrario en el presente documento, las referencias a números de residuos en el dominio constante de anticuerpos significa numeración de residuos mediante el sistema de numeración de EU (por ejemplo, véase la solicitud provisional de los Estados Unidos n.º 60/640.323, Figures for EU numbering).
35 Tal como se usa en el presente documento, “polipéptido” se refiere, en general, a péptidos y proteínas que tienen más de aproximadamente diez aminoácidos. En un ejemplo, el polipéptido es una proteína de mamífero, cuyos ejemplos incluyen Factor D y fragmentos y/o variantes de Factor D. En otro ejemplo, el polipéptido es un anticuerpo de longitud completa, o fragmento de anticuerpo del mismo (por ejemplo fragmento de unión al antígeno), que se
40 une al Factor D humano, cuyos ejemplos incluyen fragmentos Fab, Fab', F(ab')2 y Fγ; diacuerpos, anticuerpos lineales; moléculas de anticuerpo de cadena sencilla; y anticuerpos multiespecíficos formados a partir de fragmentos de anticuerpo (por ejemplo fragmento de unión al antígeno).
Una “variante” o “variante de secuencia de aminoácidos” de un polipéptido de partida es un polipéptido que
45 comprende una secuencia de aminoácidos diferente de la de los polipéptidos de partida. Generalmente, una variante poseerá al menos el 80 % de identidad de secuencia, preferentemente al menos el 90 % de identidad de secuencia, más preferentemente al menos el 95 % de identidad de secuencia y de la forma más preferente al menos el 98 % de identidad de secuencia con el polipéptido nativo. El porcentaje de identidad de secuencia se determina por ejemplo, mediante la versión de Fitch et al., Proc. Natl. Acad. Sci. EE. UU., 80: 1382-1386 (1983), del algoritmo descrito por
50 Needleman et al., J. Mol. Biol., 48: 443-453 (1970), después de alinear las secuencias para permitir la máxima homología. Pueden prepararse variantes de secuencia de aminoácidos de un polipéptido introduciendo cambios de nucleótidos apropiados en ADN que codifica el polipéptido, o mediante síntesis peptídica. Dichas variantes incluyen, por ejemplo, deleciones de y/o inserciones en y/o sustituciones de, residuos dentro de la secuencia de aminoácidos del polipéptido de interés. Cualquier combinación de deleción, inserción y sustitución se realiza para llegar a la
55 construcción final, siempre que la construcción final posea las características deseadas. Los cambios de aminoácidos también pueden alterar procesos postraduccionales del polipéptido, tales como cambiar el número o la posición de sitios de glucosilación. Los métodos para generar variantes de secuencia de aminoácidos de polipéptidos se describen en la patente de Estados Unidos n.º 5.534.615, por ejemplo.
60 Una “variante de anticuerpo” o “anticuerpo modificado” de un anticuerpo de partida es un anticuerpo que comprende una secuencia de aminoácidos diferente de la del anticuerpo de partida, en la que uno o más de los residuos de aminoácidos del anticuerpo de partida han sido modificados. Generalmente, una variante de anticuerpo poseerá al menos el 80 % de identidad de secuencia, preferentemente al menos el 90 % de identidad de secuencia, más
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Arg (R)
lys; gln; asn lys
Asn (N)
gln; his; lys; arg gln
Asp (D)
Glu glu
Cys (C)
Ser ser
Gln (Q)
Asn asn
Glu (E)
Asp asp
Gly (G)
pro; ala ala
His (H)
asn; gin; lys; arg arg
Ile (I)
leu; val; met; ala; phe; norleucina leu
Leu (L)
norleucine; ile; val; met; ala; phe ile
Lys (K)
arg; gln; asn arg
Met (M)
leu; phe; ile leu
Phe (F)
leu; val; ile; ala; tyr leu
Pro (P)
Ala ala
Ser (S)
Thr thr
Thr (T)
Ser ser
Trp (W)
tyr; phe tyr
Tyr (Y)
trp; phe; thr; ser phe
Val (V)
ile; leu; met; phe; ala; norleucina leu
Modificaciones aún más sustanciales en las propiedades biológicas de los anticuerpos o fragmentos de los mismos (por ejemplo fragmentos de unión al antígeno) se consiguen seleccionando sustituciones que difieren
5 significativamente en su efecto en mantener (a) la estructura de la cadena principal polipeptídica en el área de la sustitución, por ejemplo, como una conformación en lámina o helicoidal, (b) la carga o hidrofobicidad de la molécula en el sitio diana, o (c) el volumen de la cadena lateral. Los residuos de origen natural se dividen en grupos basado en propiedades de la cadena lateral comunes:
10 (1) hidrófobos: norleucina, met, ala, val, leu, ile;
(2)
hidrófilos neutros: cys, ser, thr, asn, gln;
(3)
ácidos: asp, glu;
(4)
básicos: his, lys, arg;
(5) residuos que influyen en la orientación de la cadena: gly, pro; y 15 (6) aromáticos: trp, tyr, phe.
Las sustituciones no conservativas conllevarán intercambiar un miembro de una de estas clases por otra clase.
Tal como se describe en el presente documento, los sitios seleccionados para modificación pueden modificarse y 20 estas modificaciones con afinidad de unión mejorada se seleccionan mediante presentación en fagos.
Las moléculas de ácido nucleico que codifican mutantes de secuencia de aminoácidos o secuencias de aminoácidos modificadas se preparan mediante diversos métodos conocidos en la técnica. Estos métodos incluyen, aunque sin limitarse a, mutagénesis mediada por oligonucleótidos (o dirigida), mutagénesis por PCR y mutagénesis mediante
25 casete de una variante preparada anteriormente o una versión no variante del anticuerpo parental. Un método para preparar mutantes o variantes o secuencias de aminoácidos modificadas es mutagénesis dirigida (véase, por ejemplo, Kunkel (1985) Proc. Natl. Acad. Sci. EE. UU. 82: 488).
El anticuerpo modificado puede tener solamente un único residuo de la región hipervariable sustituido. Como
30 alternativa, dos o más de los residuos de la región hipervariable del anticuerpo parental habrán sido sustituidos, por ejemplo de aproximadamente dos a aproximadamente diez sustituciones de la región hipervariable. También en el presente documento se describe un fragmento de dichos anticuerpos anti-Factor D (por ejemplo fragmentos de unión al antígeno).
35 Habitualmente, el anticuerpo modificado tendrá una secuencia de aminoácidos que tiene al menos el 75 % de identidad o similitud de secuencia de aminoácidos (definida anteriormente en la sección Definiciones) con la secuencia de aminoácidos del dominio variable de cadena pesada o ligera del anticuerpo parental, más preferentemente al menos el 80 %, más preferentemente al menos el 85 %, más preferentemente al menos el 90 % y de la forma más preferente al menos el 95 %. También en el presente documento se describe un fragmento de
40 dichos anticuerpos anti-Factor D (por ejemplo fragmentos de unión al antígeno).
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