ES2579323T3 - Anticuerpos anti-CD79B e inmunoconjugados y métodos de uso - Google Patents

Anticuerpos anti-CD79B e inmunoconjugados y métodos de uso Download PDF

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David Dornan
Kristi Elkins
Jagath Reddy Junutula
Andrew Polson
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Abstract

Anticuerpo anti-CD79b humanizado que comprende: (a-1) un dominio variable de cadena pesada que comprende las secuencias de HVR1-HC, HVR2-HC y HVR3-HC representadas en SEQ ID NO: 221-223 y un dominio variable de cadena ligera que comprende las secuencias de HVR1-LC, HVR2-LC y/o HVR3-LC representadas en SEQ ID NO: 213-215, que se une al mismo epítopo que un anticuerpo monoclonal que comprende los dominios variables de SEQ ID NO: 10 y SEQ ID NO: 14; o (a-2) el dominio variable de cadena pesada representado en SEQ ID NO: 227 y el dominio variable de cadena ligera representado en SEQ ID NO: 226; o (a-3) el polipéptido de cadena pesada representado en la SEQ ID NO: 310 y el polipéptido de cadena ligera representado en la SEQ ID NO: 309; o (a-4) un dominio variable de cadena pesada que tiene al menos el 90% de identidad de secuencia de aminoácidos con la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 227 y un dominio variable de cadena ligera que tiene al menos el 90% de identidad de secuencia de aminoácidos con la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 226, en el que el anticuerpo está humanizado y la afinidad del anticuerpo en su forma bivalente a CD79b humano es sustancialmente la misma o al menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 veces mayor que la afinidad de un anticuerpo murino o quimérico que comprende una secuencia variable de cadena ligera y cadena pesada de SEQ ID NO: 10 y SEQ ID NO: 14 en su forma bivalente, en el que la afinidad de unión se expresa como un valor Kd, y en el que la afinidad de unión se mide mediante Biacore o radioinmunoensayo.

Description

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[0036] En un aspecto, la presente invención proporciona métodos para producir un anticuerpo de la presente invención. Por ejemplo, la presente invención proporciona un procedimiento de producción de un anticuerpo CD79b (que, tal como se define aquí, incluye la longitud completa y fragmentos de la misma), comprendiendo dicho método expresar en una célula huésped adecuada un vector recombinante la presente invención que codifica dicho anticuerpo (o fragmento del mismo), y recuperar dicho anticuerpo.
[0037] En un aspecto, la presente invención es una formulación farmacéutica que comprende un anticuerpo de la presente invención o un conjugado anticuerpo-fármaco de la presente invención, y un diluyente, portador o excipiente farmacéuticamente aceptabla.
[0038] También se describe en el presente documento un artículo de fabricación que comprende un recipiente; y una composición contenida en el recipiente, en el que la composición comprende uno o más anticuerpos CD79b de la presente invención.
[0039] También se describe en el presente documento un kit que comprende un primer recipiente que comprende una composición que comprende uno o más anticuerpos CD79b de la presente invención; y un segundo recipiente que comprende un tampón.
[0040] En un aspecto, la presente invención proporciona el uso de un anticuerpo CD79b de la presente invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de una enfermedad, tal como un cáncer, un tumor y/o un trastorno proliferativo celular.
[0041] En un aspecto, la presente invención proporciona un método in vitro de inhibición del crecimiento de una célula que expresa CD79b, comprendiendo dicho método poner en contacto dicha célula con un anticuerpo de la presente invención, provocando así la inhibición del crecimiento de dicha célula. En otro aspecto, la presente invención proporciona un anticuerpo o inmunoconjugado para utilizar en la inhibición del crecimiento de un tumor celular que expresa CD79b. En una realización, el anticuerpo está conjugado a un agente citotóxico. En una realización, el anticuerpo está conjugado a un agente inhibidor del crecimiento.
[0042] En un aspecto, la presente invención proporciona un anticuerpo para utilizar en un método de tratamiento terapéutico de un mamífero que tiene un tumor canceroso que comprende una célula que expresa CD79b, comprendiendo dicho método administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo de la presente invención, tratando así de manera eficaz a dicho mamífero. En una realización, el anticuerpo está conjugado a un agente citotóxico. En una realización, el anticuerpo está conjugado a un agente inhibidor del crecimiento.
[0043] En un aspecto, la presente invención proporciona un anticuerpo para utilizar en un método para tratar o prevenir un trastorno proliferativo celular asociado con la expresión incrementada de CD79b, comprendiendo dicho método administrar a un sujeto con necesidad de dicho tratamiento de una cantidad eficaz de un anticuerpo de la presente invención, tratando o previniendo así de manera eficaz dicho trastorno proliferativo celular. En una realización, dicho trastorno proliferativo es cáncer. En una realización, el anticuerpo está conjugado a un agente citotóxico. En una realización, el anticuerpo está conjugado a un agente inhibidor del crecimiento.
[0044] En un aspecto, la presente invención proporciona un método in vitro para inhibir el crecimiento de una célula, en el que el crecimiento de dicha célula es por lo menos en parte dependiente de un efecto potenciador del crecimiento de CD79b, comprendiendo dicho método poner en contacto dicha célula con una cantidad eficaz de un anticuerpo de la presente invención, inhibiendo así el crecimiento de dicha célula. En una realización, el anticuerpo está conjugado a un agente citotóxico. En una realización, el anticuerpo está conjugado a un agente inhibidor del crecimiento.
[0045] En un aspecto, la presente invención proporciona un anticuerpo para utilizar en un método de tratamiento terapéutico de un tumor en un mamífero, en el que el crecimiento de dicho tumor es por lo menos en parte dependiente de un efecto potenciador del crecimiento de CD79b, comprendiendo dicho método poner en contacto dicha célula con una cantidad eficaz de un anticuerpo de la presente invención, tratando así de manera eficaz dicho tumor. En una realización, el anticuerpo está conjugado a un agente citotóxico. En una realización, el anticuerpo está conjugado a un agente inhibidor del crecimiento.
[0046] En un aspecto, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica para utilizar en un método de tratamiento del cáncer que comprende administrar a un paciente la formulación farmacéutica que comprende un inmunoconjugado descrito en el presente documento, un diluyente, portador o excipiente aceptable.
[0047] En un aspecto, la presente invención proporciona un método in vitro de inhibición de la proliferación de células B que comprende exponer una célula a un inmunoconjugado que comprende un anticuerpo de la presente invención bajo condiciones permisivas para la unión del inmunoconjugado a CD79b.
[0048] En un aspecto, la presente invención proporciona un método de determinación de la presencia de CD79b en
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una muestra sospechosa de contener CD79b, comprendiendo dicho método exponer dicha muestra a un anticuerpo de la presente invención, y determinar la unión de dicho anticuerpo a CD79b en dicha muestra, en el que la unión de dicho anticuerpo a CD79b en dicha muestra es indicativa de la presencia de dicha proteína en dicha muestra.
[0049] En un aspecto, la presente invención proporciona un método de diagnóstico de un trastorno proliferativo celular asociado con un incremento en células, tales como células B, que expresan CD79b, comprendiendo el método poner en contacto células de análisis en una muestra biológica con cualquiera de los anticuerpos anterior; determinar el nivel de anticuerpo unido a células de análisis en la muestra mediante la detección de la unión del anticuerpo a CD79b; y comparar el nivel de anticuerpo unido a las células en una muestra de control, en el que el nivel de anticuerpo unido está normalizado al número de células que expresan CD79b en las muestras de análisis y control y, en el que un nivel más elevado de anticuerpo unido en la muestra de análisis en comparación con la muestra de control indica la presencia de un trastorno proliferativo celular asociado con células que expresan CD79b.
[0050] En un aspecto, la presente invención proporciona un método de detección de CD79b soluble en sangre o suero, comprendiendo el método poner en contacto una muestra de análisis de sangre o suero de un mamífero sospechoso de experimentar un trastorno proliferativo de células B con un anticuerpo anti-CD79b de la presente invención y detectar un incremento en CD79b soluble en la muestra de prueba en relación con una muestra de control de sangre o suero de un mamífero normal.
[0051] En un aspecto, la presente invención proporciona un método de unión de un anticuerpo de la presente invención a una célula que expresa CD79b, comprendiendo dicho método poner en contacto dicha célula con un anticuerpo de la presente invención. En una realización el anticuerpo está conjugado a un agente citotóxico. En una realización, el anticuerpo está conjugado a un agente inhibidor del crecimiento.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
[0052] La figura 1 muestra una secuencia de nucleótidos (SEQ ID NO: 1) de un ADNc de PRO36249, en el que la SEQ ID NO: I es un clon designado aquí como "DNA225786" (también referido aquí como "CD79b"). La secuencia de nucleótidos codifica CD79b con los codones de inicio y parada en negrita y subrayados. La figura 2 muestra la secuencia de aminoácidos (SEQ ID NO: 2) derivada de la secuencia codificante de SEQ ID NO: I mostrada en la figura 1. La figura 3 muestra la secuencia de nucleótidos (SEQ ID NO: 3) de la cadena ligera de anticuerpo IgG1 quimérico CD79b murino (chMA79b) (MA79b es un anticuerpo monoclonal murino anti-CD79b). La secuencia de nucleótidos codifica la cadena ligera de chMA79b con los codones de inicio y parada mostrados en negrita y subrayados. La figura 4 muestra la secuencia de aminoácidos (SEQ ID NO: 4), que carece de la primera secuencia señal de 18 aminoácidos, derivada de la secuencia codificante de SEQ ID NO: 3 mostrada en la figura 3. Las regiones variables son regiones no subrayadas. La figura 5 muestra la secuencia de nucleótidos (SEQ ID NO: 5) de la cadena pesada de anticuerpo IgG1 quimérico murino (chMA79b) (MA79b es un anticuerpo monoclonal murino anti-CD79b). La secuencia de nucleótidos codifica la cadena pesada de chMA79b con los codones de inicio y parada mostrados en negrita y subrayados. La figura 6 muestra la secuencia de aminoácidos (SEQ ID NO: 6), que carece de la primera secuencia señal de 18 aminoácidos y la última lisina (K) antes del codón de parada, derivada de la secuencia codificante de SEQ ID NO: 5 mostrada en la figura 5. Las regiones variables son regiones no subrayadas. Las figuras 7A-B muestran la alineación de las secuencias de las cadenas ligera variable para los siguientes: secuencia consenso kappa I humana de cadena ligera (marcada como "huKI"; SEQ ID NO: 9) con VL-FR1, VL-FR2, VL-FR3, VL-FR4 (SEQ ID NOs: 139-142, respectivamente), anticuerpo anti-CD79b murino (marcado como "MA79b"; SEQ ID NO: 10), anticuerpo “humanizado injertado de MA79b (marcado como "injerto huMA79b"; SEQ ID NO: 11), variante 17 de anticuerpo “humanizado” injertado de MA79b (marcado como "huMA79b.v17"; SEQ ID NO: 169), variante 18 de anticuerpo “humanizado” injertado de MA79b (marcado como "huMA79b.v18"; SEQ ID NO: 188), variante 28 de anticuerpo “humanizado” injertado de MA79b (marcado como "huMA79b.v28"; SEQ ID NO: 207) y variante 32 de anticuerpo “humanizado” injertado de MA79b (marcado como "huMA79b.v32"; SEQ ID NO: 226). Las posiciones se enumeran según Kabat y las regiones hipervariables (HVR) injertadas de MA79b al armazón consenso kappa I de cadena ligera variable están encuadradas. Las figuras 8A-B muestra la alineación de secuencias de las cadenas pesadas variables para los siguientes: secuencia consenso del subgrupo III humana de cadena pesada (marcado como "humIII"; SEQ ID NO: 13) con VH-FR1, VH-FR2, VH-FR3, y VH-FR4 (SEQ ID NOs: 143-146), anticuerpo anti-CD79b murino (marcado como "MA79b"; SEQ ID NO: 14), anticuerpo “humanizado injertado de MA79b (marcado como "huMA79b graft"; SEQ ID NO: 15) (que contiene 71A, 73T y 78A), variante 17 de anticuerpo “humanizado” injertado de MA79b (marcado como "huMA79b,v17"; SEQ ID NO: 170) (que contiene 71A, 73T y 78A), variante 18 de anticuerpo “humanizado” injertado de MA79b (marcado como "huMA79b.v18"; SEQ ID NO: 189) (que contiene 71A, 73T y 78A), variante 28 de anticuerpo “humanizado” injertado de MA79b (marcado como "huMA79b.v28"; SEQ ID NO: 208) (que contiene 71A, 73T y 78A) y variante 32 de anticuerpo “humanizado” injertado de MA79b (marcado como "huMA79b.v32"; SEQ ID NO: 227) (que contiene 71A, 73T y 78A). ). Las posiciones se enumeran según Kabat y las regiones hipervariables (HVR) injertadas de MA79b al armazón consenso de subgrupo II de cadena pesada variable están encuadradas. La figura 9 muestra varias secuencias de HVR de variantes de anticuerpo “humanizado” injertado de MA79b
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SEQ ID NOs: 179-187 (Figura 16B)). Se muestran las secuencias de aminoácidos de longitud completa (regions variable y constante) de las cadenas ligera y pesada de hutMA79b.v18 (SEQ ID NO: 305 (Figura 16A) y 306 (Figura 16B), respectivamente, con los dominios constantes subrayados. Se muestran las secuencias de aminoácidos de los dominios variables (SEQ ID NO: 188 (Figura 16A para cadena ligera) y SEQ ID NO: 189 (Figura 16B para cadena pesada)). Las figuras 17A (cadena ligera) y 17B (cadena pesada) muestran secuencias de aminoácidos de un anticuerpo de la presente invención (huMA79b.v28). Las figuras 17A (cadena ligera) y 17B (cadena pesada) muestran secuencias de aminoácidos del armazón (FR), región hipervariable (HVR), primer dominio constante (CL o CH1) y región Fc (Fc) de una realización de un anticuerpo de la presente invención (huMA79b.v28) (SEQ ID NOs: 190-197 (Figura 17A) y SEQ ID NOs: 198-206 (Figura 17B). Se muestran las secuencias de aminoácidos de longitud completa (regiones variable y constante) de las cadenas ligera y pesada de huMA79b.v28 (SEQ ID NO: 307 (Figura 17A) y 308 (Figura 17B), respectivamente, con los dominios constantes subrayados. Se muestran secuencias de aminoácidos de los dominios variables (SEQ ID NO: 207 (Figuras 7A-B para cadena ligera) y SEQ ID NO: 208 (Figuras 8A-B para cadena pesada)). Las figuras 18A (cadena ligera) y 18B (cadena pesada) muestran secuencias de aminoácidos de un anticuerpo de la presente invención (huMA79b.v32). Las figuras 18A (cadena ligera) y 18B (cadena pesada) muestran secuencias de aminoácidos de armazón (FR), región hipervariable (HVR), primer dominio constante (CL o CH1) y región Fc (Fc) de una realización de un anticuerpo de la presente invención (huMA79b.v32) (SEQ ID NOs: 209-216 (Figura 18A) y SEQ ID NOs: 217-225 (Figura 18B). Se muestran las secuencias de aminoácidos de longitud completa (regions variable y constante) de las cadenas ligera y pesada de huMA79b.v32 (SEQ ID NO: 309 (Figura 18A) y 310 (Figura 18B), respectivamente, con los dominios constantes subrayados. Se muestran las secuencias de aminoácidos de los dominios variables (SEQ ID NO: 226 (Figura 18A para cadena ligera) y SEQ ID NO: 227 (Figura 18B para cadena pesada)). Las figura 19 muestra la alineación de las secuencias de aminoácidos de CD79b de humano (SEQ ID NO: 2), mono cynomolgus (cyno) (SEQ ID NO: 7) y ratón (SEQ ID NO: 8). CD79b de humano y cyno tienen un 85% de identidad de aminoácidos. Se indican la secuencia señal, péptido de prueba (el péitopo de 11 aminoácidos para MA79b, chMA79b y anticuerpo CD79b anti-cyno descritos en el ejemplo 1; ARSEDRYRNPK (SEQ ID NO: 12)), dominio transmembrana (TM) y dominio de motivo de activación de base tirosina de inmunoreceptor (ITAM). La región encuadrada es la región de CD79b que está ausente en la variante de empalme de CD79b (descrito en el ejemplo 1). Las figura 20 es un gráfico de inhibición de crecimiento de un tumor in vivo en un modelo de xenoinjerto de luciferasa-BJAB que muestra que la administración de anticuerpos anti-CD79b ((a) chMA79b-SMCC-DM1, la carga de fármaco fue de aproximadamente 2,9 (Tabla 9) y (b) huMA79b L2/H3-SMCC-DM1, la carga de fármaco fue de aproximadamente 2,4 (Tabla 9)) para ratones SCID que tenían tumores de células B humanos, inhibía significativamente el crecimiento tumoral. Los controles incluían Herceptin® (trastuzumab)-SMCC-DM1 (anti-HER2SMCC-DM1). Las figura 21A es un gráfico de inhibición de crecimiento de un tumor in vivo en un modelo xenoinjerto Granta-519 (Linfoma de células de manto humano) que muestra que la administración de anticuerpos anti-CD79b ((a) chMA79bSMCC-DM1, la carga de fármaco fue de aproximadamente 3,6 (Tabla 10), (b) huMA79b.v17-SMCC-DM1, la carga de fármaco fue de aproximadamente 3,4 (Tabla 10), (c) huMA79b.v28-SMCC-DM1, la carga de fármaco fue de aproximadamente 3,3 ó 3,4 (Tabla 10), (d) huMA79b.v18-SMCC-DM1 la carga de fármaco fue de aproximadamente 3,4 (Tabla 10) y (e) huMA79b.v32-SMCC-DM1, la carga de fármaco fue de aproximadamente 2,9 (Tabla 10)) para ratones SCID que tenían tumores de células B humanas, inhibían significativamente el crecimiento tumoral. Los controles incluían Herceptin® (trastuzumab)-SMCC-DM1 (anti-HER2-SMCC-DM1. La figura 21B es una representación del porcentaje de cambio de peso en los ratones del studio de xenoinjertos Granta-519 (Figura 21A y Tabla 10) que muestra que no hubo un cambio significativo en el peso durante los primeros 7 días del estudio. "hu" se refiere a anticuerpo humanizado y "ch" se refiere a anticuerpo quimérico. La figura 22 muestra representaciones de conjugados de fármaco y anticuerpo anti-CD79b modificado con cisteínas (ADC) donde un grupo farmacológico está unido a una grupo cisteína modificado en: la cadena ligera (LC-ADC); la cadena pesada (HC-ADC); y la región Fc (Fc-ADC). La figura 23 muestra las etapas de: (i) reducir los aductos de disulfuro de cisteína y los disulfuros intercadenas e intracadenas en un anticuerpo anti-CD79b modificado con cisteínas (TioMab) con agente reductor TCEP (clorhidrato de tris(2-carboxietil)fosfina); (ii) oxidación parcial, es decir, reoxidación para volver a formar disulfuros intercadenas e intracadenas con dhAA (ácido deshidroascórbico); y (iii) conjugación del anticuerpo reoxidado con un intermedio enlazador a fármaco para formar un conjugado de fármaco y anti-CD79b con cisteína (ADC). La figura 24 muestra (A) la secuencia de cadena ligera (SEQ ID NO: 229) y (B) la secuencia de cadena pesada (SEQ ID NO: 228) del anticuerpo humanizado anti-CD79b modificado con cisteínas (tio-huMA79b.v17-HC-A118C), en que una alanina en la posición EU 118 (posición secuencial alanina 118; Posición Kabat 114) de la cadena pesada se modificó a una cisteína. Se puede unir un grupo farmacológico al grupo cisteína modificado en la cadena pesada. En cada figura, el aminoácido alterado se muestra en texto en negrita con doble subrayado. El subrayado simple indica regiones constantes. Las regions variables son regiones no subrayadas. La región Fc está marcada en cursiva. "Tio" se refiere anticuerpo modificado con cisteína, mientras que "hu" se refiere un anticuerpo humanizado. La figura 25 muestra (A) la secuencia de cadena ligera (SEQ ID NO: 231) y (B) la secuencia de cadena pesada (SEQ ID NO: 230) del anticuerpo humanizado anti-CD79b modificado con cisteínas (tio-huMA79b.v18-HC-A118C), en que una alanina en la posición EU 118 (posición secuencial alanina 118; Posición Kabat 114) de la cadena pesada se modificó a cisteína. Se puede unir un grupo farmacológico al grupo cisteína modificado en la cadena
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pesada. En cada figura, el aminoácido alterado se muestra en texto en negrita con doble subrayado. El subrayado simple indica regiones constantes. Las regiones variables son regiones no subrayadas. La región Fc está marcada en cursiva. "Tio" se refiere anticuerpo modificado con cisteína, mientras que "hu" se refiere un anticuerpo humanizado. La figura 26 muestra (A) la secuencia de cadena ligera (SEQ ID NO: 233) y (B) la secuencia de cadena pesada (SEQ ID NO: 232) del anticuerpo humanizado anti-CD79b modificado con cisteínas (tio-huMA79b.v28-HC-A118C en que una alanina en la posición EU 118 (posición secuencial alanina 118; Posición Kabat 114) de la cadena pesada se modificó a cisteína. Se puede unir un grupo farmacológico al grupo cisteína modificado en la cadena pesada. En cada figura, el aminoácido alterado se muestra en texto en negrita con doble subrayado. El subrayado simple indica regiones constantes. Las regiones variables son regiones no subrayadas. La región Fc está marcada en cursiva. "Tio" se refiere anticuerpo modificado con cisteína, mientras que "hu" se refiere un anticuerpo humanizado. La figura 27 muestra (A) la secuencia de cadena ligera (SEQ ID NO: 235) y (B) la secuencia de cadena pesada (SEQ ID NO: 234) del anticuerpo anti-CD79b modificado con cisteínas (tio-MA79b-LC-V205C), en que una valina en la posición Kabat 205 (posición secuencial valina 209) de la cadena ligera se modificó a cisteína. Se puede unir un grupo farmacológico al grupo cisteína modificado en la cadena ligera. En cada figura, el aminoácido alterado se muestra en texto en negrita con doble subrayado. El subrayado simple indica regiones constantes. Las regiones variables son regiones no subrayadas. La región Fc está marcada en cursiva. "Tio" se refiere a un anticuerpo modificado con cisteína. La figura 28 muestra (A) la secuencia de cadena ligera (SEQ ID NO: 237) y (B) la secuencia de cadena pesada (SEQ ID NO: 236) de anticuerpo anti-CD79b modificado con cisteínas (tio-MA79b-HC-A118C), en que una alanina en la posición EU 118 (posición secuencial alanina 118; Posición Kabat 114) de la cadena pesada se modificó a cisteína. Se puede unir un grupo farmacológico al grupo cisteína modificado en la cadena pesada. En cada figura, el aminoácido alterado se muestra en texto en negrita con doble subrayado. El subrayado simple indica regiones constantes. Las regiones variables son regiones no subrayadas. La región Fc está marcada en cursiva. "Tio" se refiere a anticuerpo modificado con cisteína. Las figuras 29A-B son representaciones FACS que indican que la unión de conjugados de fármaco y tioMab anti-CD79b (TDC) de la invención a CD79b expresado en la superficie de células BJAB de luciferasa es similar para (A) variants tio MAb de LC (V205C) y (B) variantes tioMAb de HC (A118C) conjugadas de chMA79b con MMAF. La detección fue con IgG-PE anti-humano con MS. "Tio" se refiere a anticuerpo modificado con cisteína. Las figuras 30A-D son representaciones FACS que indican que la unión de conjugados de fármacos y tioMAb anti-CD79b (TDC) de la invención a CD79b expresada en la superficie de células BJAB de luciferasa es similar para (A) variantes de tioMAb (A118C) de HC desnudos (no conjugados) de huMA79b.v18 y variantes de tioMAb (A118B) de HC conjugadas de huMA79b.v18 con los conjugados de diferentes fármacos mostrados ((B) MMAF, (C) MMAE y (D) DM1)). La detección fue con IgG-PE anti-humano con MS. “Tio" se refiere a anticuerpo modificado con cisteína mientras que “hu” se refiere un anticuerpo humanizado. Las figuras 31 A-D son representaciones FACS plots que indican que la unión de conjugados de fármacos y tioMAb anti-CD79b (TDC) de la invención a CD79b expresada en la superficie de células BAJB de luciferasa es similar para
(A)
variantes de tioMAb (A118C) de HC desnudos (no conjugados) de huMA79b.v28 y variantes de tioMAb (A118C) de HC conjugados de huMA79b.v28 con los conjugados de diferentes fármacos mostrados ((B) MMAE, (C) DM1 y
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MMAF)). La detección fue con PE anti-humano con MS. "Tio" se refiere a anticuerpo modificado con cisteína, mientras que "hu-" se refiere aun anticuerpo humanizado. Las figuras 32A-D son representaciones FACS que indican que la unión de conjugados de fármacos y tioMAb CD79b anti-cyno (TDC) de la presente invención a CD79b expresada en la superficie de células BJAB que expresan CD79b de cyno es similar para (A) variantes de tioMAB (A118C) de HC desnudos (no conjugados) de CD79b anticyno (ch10D10) y variantes de tioMAB (A118C) de HC conjugados de CD79b anti-cyno (ch10D10) con los conjugados de diferentes fármacos mostrados ((B) MMAE, (C) DM1 y (D) MMAF)). La detección fue con IgG-PE antihu con MS. "Tio" se refiere a anticuerpo modificado con cisteína. La figura 33A es un gráfico de inhibición de crecimiento de un tumor in vivo en un modelo de xenoinjerto Granta-519 (Linfoma de Células de Manto Humano) que muestra que la administración de TDC anti-CD79b que varió en la posición de la cisteína modificada (LC (V205C) o HC (A118C)) y/o la dosis de diferentes fármacos a ratones SCID que tienen tumores de células B humanas inhibió significativamente el crecimiento tumoral. Los modelos de xenoinjertos tratados con tio chMA79b-HC(A118C)-MC-MMAF, la carga de fármaco fue de aproximadamente 1,9 (Tabla 11) o tio chMA79b-LC(V205C)-MC-MMAF, la carga de fármaco fue de aproximadamente 1,8 (Tabla 11), mostraron uan inhibición significativa del crecimiento tumoral durante el estudio. Los controles incluyeron hu-anti-HER2-MC-MMAF y tio hu-anti-HER2-HC (A118C)-MC-MMAF y chMA79b-MC-MMAF. La figura 33B es una representación del porcentaje de cambio de peso en los ratones del estudio del xenoinjerto Granta-519 (Figura 33A y Tabla 11) que muestra que no hubo un cambio significativo en el peso durante los primeros 14 días del estudio. Tio" se refiere a un anticuerpo modificado con cisteína, mientras que “hu” se refiere a un anticuerpo humanizado. La figura 34A es un gráfico de inhibición de crecimiento de un tumor in vivo en un modelo de xenoinjerto de BJAB de luciferasa (linfoma de Burkitt) que muestra que la administración de TDC de anti-CD79b conjugado a diferentes grupos farmacolóigicos enlazadores (MCvcPABMMAE, BMPEO-DM1 o MC-MMAF) a ratones SCID que tienen tumores de células B humanas, inhibió significativamente el crecimiento tumoral. Los modelos de xenoinjertos tratados con tio huMA79b.v28-HC(A118C)-MCvcPAB-MMAE, la carga de fármaco fue de aproximadamente 1,87 (Tabla 12), tio huMA79b.v28-HC(A118C)-BMPCO-DM1, la carga de fármaco fue de aproximadamente 1,85 (Tabla 12), o tio huMA79b.v28-HC(A118C)-MC-MMAF, la carga de fármaco fue de aproximadamente 1,95 (Tabla 12), mostróuna inhibición significativa del crecimiento tumoral durante el estudio. Los controles incluían controles anti
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anti-HER2-HC(A118C)-BMPEO-DM1, tio hu-anti-HER2-HC(A118C)-MC-MMAF, tio hu-anti-HER2-HC(A118C)-MCvcPAB-MMAE). "Tio" se refiere a un anticuerpo modificado con cisteína mientras que “hu” se refiere a un anticuerpo humanizado. La figura 40 es un gráfico de inhibición de crecimiento de un tumor in vivo en un modelo de xenoinjerto Granta-519 (Linfoma de Células de Manto Humano) que muestra que la administración de TDC anti-CD79b conjugados a diferentes grupos farmacológicos enlazadores (BMPEO-DM 1 o MCvcPAB-MMAE) y/o administrados a diferentes dosis tal como se muestra a ratones SCID que tienen tumores de células B humanas, inhibieron significativamente el crecimiento tumoral. Los modelos de xenoinjertos tratados con tio huMA79b.v28-HC(A118G)-BMPEODM1, la carga de fármaco fue de aproximadamente 1,85 (Tabla 18) o tio huMA79b.v28-HC(A118C)-MCvcPAB-MMAE, la carga de fármaco fue de aproximadamente 1,87 (Tabla 18), mostraron una inhibición significativa del crecimiento tumoral durante el estudio. Los controles incluían controles anti-HER2 (tio hu-anti-HER2-HC(A 118C)-BMPEO-DM1, tio hu-anti-HER2-HC(A118C)-MCvcPAB-MMAE). "Tio" se refiere a un anticuerpo modificado con cisteína, mientras que “hu” se refiere a un anticuerpo humanizado. La figura 41 muestra una representación de los resultados del ensayo de proliferación celular in vitro con células tumorales (A) BJAB, (B) Granta-519 o (C) WSUDLCL2, tratadas con concentraciones variantes de 0,01 a 10000 ng de TDC por ml, incluyendo: (1) anti-gD-HC(A118C)-MCvcPAB-MMAE humano tio de control, carga de 2,0 MMAE/Ab,
(2) anti-gD-HC(A118C)-MC-MMAF humano tio de control, carga de 2,1 MMAF/Ab, (3) anti-gD-HC(A11-8C)-BMPEO-DM1 humano tio de control, carga de 2,1 DM1/Ab, (4) tio huMA79b.v18-HC(A118C)-MC-MMAF, carga de 1,91 MMAF/Ab, (5) tio huMA79b.v18-HC(A11BC)-BMPEO-DM1, carga de 1,8 DM1/Ab, y (6) tio huMA79b.v28-HC(A118C)-MCvcPAB-MMAE, carga de 2,0 MMAE/Ab. "Tio" se refiere un anticuerpo modificado con cisteína, mientras que “hu” se refiere a un anticuerpo humanizado. "gD" se refiere a una glicoproteína D. La figura 42 muestra la secuencia de nucleótidos (SEQ ID NO: 238) de ADNc de PRO283627, donde la SEQ ID NO: 235 es un clon designado como "DNA548455" (también referido aquí como “CD79b de cyno"). La secuencia de nucleótidos codifica CD79b de cynomolgus con los codones de inicio y parada mostrados en negrita y subrayados. La figura 43 muestra la secuencia de aminoácidos (SEQ ID NO: 239) derivada de la secuencia codificante de SEQ ID NO: 235 mostrada en la Figura 42. La figura 44 muestra la secuencia de nucleótidos (SEQ ID NO: 240) de la cadena ligera del anticuerpo CD79b anticyno (ch10D10). La secuencia de nucleótidos codifica la cadena ligera del anticuerpo CD79b anti-cyno (ch10D10) con los codones de inicio y parada mostrados en negrita y subrayados. La figura 45 muestra la secuencia de aminoácidos (SEQ ID NO: 241), que carece de la primera secuencia señal de 18 aminoácidos, derivada de la secuencia codificante de SEQ ID NO: 240 mostrada en la figura 44. Las regiones variables (SEQ ID NO: 302) son regiones no subrayadas. La figura 46 muestra la secuencia de nucleótidos (SEQ ID NO: 242) de la cadena pesada de anticuerpo CD79b anticyno (ch10D10). La secuencia de nucleótidos codifica la cadena pesada de anticuerpo CD79b anti-cyno (ch10D10) con los codones de inicio y parada mostrados en negrita y subrayados. La figura 47 muestra la secuencia de aminoácidos (SEQ ID NO: 243), que carece de la primera secuencia señal de 18 aminoácidos y la última lisina (K) antes del codón de parada, derivada de la secuencia codificante de SEQ ID NO: 242 mostrada en la figura 46. Las regiones variables (SEQ ID NO: 301) son regiones no subrayadas. La figura 48 muestra (A) la secuencia de cadena ligera (SEQ ID NO: 245) y (B) la secuencia de cadena pesada (SEQ ID NO: 244) de anticuerpo CD79b anti-cyno modificado con cisteína (Tio-anti-cynoCD79b-HC-A118C), en que una alanina en la posición EU 118 (posición secuencial alanina 118; Posición Kabat 114) de la cadena pesada se modificó a una cisteína. El aminoácido D en la posición EU 6 (sombreado en la figura) de la cadena pesada puede ser alternativamente E. Se puede unir un grupo farmacológico al grupo cisteína modificado en la cadena pesada. En cada figura, el aminoácido alterado se muestra en texto en negrita con un subrayado doble. El subrayado simple indica regiones constantes. Las regiones variables son regiones no subrayadas. La región Fc está marcada en cursiva. "Tio" se refiere a un anticuerpo modificado con cisteína. La figura 49 muestra (A) la secuencia de cadena ligera (SEQ ID NO: 300) y (B) la secuencia de cadena pesada (SEQ ID NO: 299) de anticuerpo CD79b anti-cyno modificado con cisteína (Tio-anti-cynoCD79b-LC-V205C), en que una valina en la posición Kabat 205 (posición secuencial Valina 209) de la cadena ligera se modificó a una cisteína. El aminoácido D en la posición EU 6 (sombreado en la figura) de la cadena pesada puede ser alternativamente E. Se puede unir un grupo farmacológico al grupo cisteína modificado en la cadena pesada. En cada figura, el aminoácido alterado se muestra en texto en negrita con doble subrayado. El subrayado simple indica regiones constantes. Las regiones variables son regiones no subrayadas. La región Fc está marcada en cursiva. "Tio" se refiere a anticuerpo modificado con cisteína. La figura 50 es un gráfico de inhibición de crecimiento de un tumor in vivo en un modelo de xenoinjerto de CD79b de BJAB de cyno (células BJAB que expresan CD79b de cyno) (linfoma de Burkitt) que muestra que la administración de TDC anti-CD79b conjugado a diferentes grupos farmacológicos enlazadores (BMPEO-DM 1, MC-MMAF o MCvcPAB-MMAE) a ratones SCID que tienen tumores de células B humanas, inhibía significativamente el crecimiento tumoral. Los modelos de xenoinjertos tratados con tio huMA79b.v28-HC(A118C)-BMPEODM1, la carga de fármaco fue de aproximadamente 1,85 (Tabla 19), tio huMA79b.v28-HC(A1 18C)-MC-MMAF, la carga de fármaco fue de aproximadamente 1,9 (Tabla 19), o tio huMA79b.v28-HC(A118C)-MCvcPAB-MMAE, la carga de fármaco fue de aproximadamente 1,9 (Tabla 19), tio CD79b anti-cyno (ch10D10)-HC(A118C)-BMPEO-DM1, la carga de fármaco fue de aproximadamente 1,8 (Tabla 19), tio CD79b anticyno (ch10D10)-HC(A118C)-MC-MMAF, la carga de fármaco fue de aproximadamente 1,9 (Tabla 19) o tio CD79b anti-cyno (ch10D10)-HC(A118C)-MCvcPAB-MMAE, la carga de fármaco fue de aproximadamente 1,86 (Tabla 19), mostraron una inhibición significativa del crecimiento tumoral durante el estudio. Los controles incluían controles anti-HER2 (tio hu-anti-HER2-HC(A118C)-BMPEO-DM1, tio hu
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anti-HER2-HC(A118C)-MCvcPAB-MMAE, tio hu-anti-HER2-HC(A118C)-MC-MMAF). "Tio" se refiere a un anticuerpo modificado con cisteína, mientras que "hu" se refiere un anticuerpo humanizado. La figura 51 es un gráfico de inhibición de crecimiento de un tumor in vivo en un modelo de xenoinjerto de CD79b de BJAB de cyno (células BJAB que expresan CD79b de cyno) (linfoma de Burkitt) que muestra que la administración de TDC anti-CD79b con el grupo farmacológico enlazador BMPEODM administrado a diferentes dosis tal como se muestra, a ratones SCID que tienen tumores de células B humanas, inhibía significativamente el crecimiento tumoral. Los modelos de xenoinjertos tratados con tio huMA79b.v28-HC(A118C)-BMPEO-DM1, la carga de fármaco fue de aproximadamente 1,85 (Tabla 20) o tio anti-cyno (ch10D10)-HC(A118C)-BMPEO-DM1, la carga de fármaco fue de aproximadamente 1,8 (Tabla 20), mostró una inhibición significativa del crecimiento tumoral durante el estudio. Los controles incluían controles anti-HER2 (tio hu-anti-HER2-HC(A118C)-BMPEO-DM1) y controles huMA79b.v28 (tio huMA79b.v28-HC(A118C) y controles CD79b anticyno (ch10D10) (tio CD79b anti-cyno(ch10D10)HC(A118C)). "Tio" se refiere anticuerpo modificado con cisteína, mientras que "hu" se refiere un anticuerpo humanizado.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS REALIZACIONES PREFERIDAS
[0053] La presente invención proporciona composiciones útiles para el tratamiento de tumores hematopoyéticos en mamíferos y la utilización de estas composiciones de materia para el mismo.
[0054] Los detalles de estas composiciones y usos se proporcionan en el presente documento.
I. Técnicas generales
[0055] La práctica de la presente invención utilizará, a menos que se indique lo contrario, técnicas convencionales de biología molecular (incluyendo técnicas recombinantes), microbiología, biología celular, bioquímica, e inmunología, que se encuentra en el sector. Dichas técnicas se explican en detalle en la literatura, tal como "Molecular Cloning: A Laboratory Manual", second edition (Sambrook et al., 1989); "Oligonucleotide Synthesis" (M. J. Gait, ed., 1984); "Animal Cell Culture" (R. I. Freshney, ed., 1987); "Methods in Enzymology" (Academic Press, Inc.); "Current Protocols in Molecular Biology" (F. M. Ausubel et al., eds., 1987, y actualizaciones periódicas); "PCR: The Polymerase Chain Reaction", (Mullis et al., ed., 1994); "A Practical Guide to Molecular Cloning" (Perbal Bernard V., 1988); "Phage Display: A Laboratory Manual" (Barbas et al., 2001).
II. Definiciones
[0056] Para los objetivos de interpretar esta memoria, se aplicarán las siguientes definiciones y cuando sea apropiado, los términos utilizados en singular también incluirán el plural y al revés. En el caso de cualquiera de las definiciones entre en conflicto con cualquier documento incorporado aquí por referencia, prevalecerá la definición establacida a continuación.
[0057] Un "marcador de la superficie de células B" o "antígeno de la superficie de células B" en la presente invención es un antígeno expresado en la superficie de una célula B que se puede reconocer con un antagonista que se une al mismo, incluyendo, pero sin limitación, anticuerpos para un antígeno de la superficie de células B o una forma soluble de un antígeno de la superficie de células B capaces de antagonizar la unión de un ligando al antígeno de células B natural. Ejemplos de marcadores de la superficie de células B incluyen los marcadores de la superficie de leucocitos CD10, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD24, CD37, CD40, CD53, CD72, CD73, CD74, CDw75, CDw76. CD77, CDw78, CD79a, CD79b. CD80, CD81, CD82, CD83, CDw84, CD85 y CD86 (para las descripciones, véase The Leukocyte Antigen Facts Book, 2nd Edition. 1997, ed. Barclay et al. Academic Press, Harcourt Brace & Co., New York). Otros marcadores de la superficie de células B incluyen RP105, FcRH2, B-cell CR2, CCR6, P2X5, HLA-DOB, CXCR5, FCER2, BR3, BAFF, BLyS, Btig, NAG14, SLGC16270, FcRH1, IRTA2, ATWD578, FcRH3, IRTA I, FcRH6, BCMA, y 239287. El marcador de la superficie de células B de particular interés se expresa preferencialmente en células B en comparación con otros tejidos que no son células B de un mamífero y se puede expresar en células B precursoras y células B maduras.
[0058] El término "CD79b", tal como se utiliza aquí, se refiere a cualquier CD79b nativo de cualquier fuente de vertebrado, incluyendo mamíferos, tales como primates (por ejemplo, humanos, mono cynomolgus (cyno)) y roedores (por ejemplo, ratones y ratas), a menos que se indique lo contrario. CD79b humano también se refiere aquí como "PRO36249" (SEQ ID NO: 2) y es codificado por la secuencia de nucleótidos (SEQ ID NO: 1) también referido aquí como "DNA225786". CD79b de mono cynomolgus también se refiere aquí como "cyno CD79b" o "PRO283627" (SEQ ID NO: 239) y es codificado por la secuencia de nucleótidos (SEQ ID NO: 238) también referido aquí como "DNA548455". El término "CD79b" comprende CD79b no procesado de “longitud completa”, así como cualquier forma de CD79b que resulta del procesamiento en la célula. El término también comprende variantes naturales de CD79b, por ejemplo, variantes de corte y empalme, variantes alélicas e isoformas. Los polipéptidos CD79b descritos en el presente documento se pueden aislar de una variedad de fuentes, tales como de tipos de tejidos humanos o de otra fuente, o prepararse mediante métodos recombinantes o sintéticos. Un “polipéptido CD79b de secuencia nativa” comprende un polipéptido que tiene la misma de secuencia de aminoácidos que el correspondiente polipéptido CD79b derivado de la naturaleza. Dichos polipéptidos CD79b de secuencia nativa se pueden aislar de la naturaleza
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o se pueden producir mediante medios recombinantes o sintéticos. El término “polipéptido CD79b de secuencia nativa” comprende específicamente formas truncadas o secretadas naturales del polipéptido CD79b específica (por ejemplo, una secuencia de dominio extracelular), formas variantes naturales (por ejemplo, formas de corte y empalme alternativo) y variantes alélicas naturales del polipéptido. En ciertas realizaciones de la presente invención, los polipéptidos CD79b de secuencia nativa descritos en el presente documento son polipéptidos de secuencia nativa maduros o de longitud completa que comprenden las secuencias de aminoácidos de longitud completa mostradas en las figuras acompañantes. Los codones de inicio y parada (si se indican) se muestran en negrita y subrayado en las figuras. Los residuos de ácidos nucleicos indicados como “N” en las figuras acompañantes son cualquier residuo de ácido nucleico. Sin embargo, aunque se muestra que los polipéptidos CD79b descritos en las figuras acompañantes empiezan con residuos de metionina designados aquí como la posición I de aminoácido en las figuras, es imaginable y posible que otros residuos de metionina localizados hacia arriba o abjo desde la posición 1 de aminoácido en las figuras se puedan utilizar como residuo de aminoácido de partida para los polipéptidos CD79b.
[0059] "MA79b" o "anticuerpo CD79b murino" o "anticuerpo anti-CD79b murino" se utiliza aquí para referirse específicamente a anticuerpo monoclonal anti-Cd79b murino donde el anticuerpo monoclonal anti-Cd79b murino comprende el dominio variable de cadena ligera de la SEQ ID NO: 10 (Figuras 7A-B) y el dominio variablde de cadena pesada de la SEQ ID NO: 14 (Figuras 8AB). El anticuerpo monoclonal anti-CD79b murino se puede adquirir de fuentes comerciales, tales como Biomeda (anticuerpo anti-CD79b humano; Foster City, CA), BDbioscience (anticuerpo anti-CD79b humano; San Diego, CA) o Ancell (anticuerpo anti-CD79b humano; Bayport, MN) o generado del clon de hibridoma 3A2-2E7 del depósito de la American Type Culture Collection (ATCC) con número de designación del depósito HB11413, depositado con la ATCC el 20 de julio de 1993.
[0060] "chMA79b" o "anticuerpo MA79b quimérico" se utiliza aquí para referirse específicamente a anticuerpo anti-CD79b humano quimérico (descrito previamente en la solicitud de Estados Unidos No. 11/462,336, solicitada el 3 de agosto de 2006) donde el anticuerpo antiCD79b quimérico comprende la cadena ligera de SEQ ID NO: 4 (Figura 4). La cadena ligera de SEQ ID NO: 4 comprende además el dominio variable de SEQ ID NO: 10 (Figuras 7A-B) y el dominio constante de cadena ligera de IgG1 humana. El anticuerpo anti-CD79b quimérico comprende además la cadena pesada de SEQ ID NO: 6 (Figura 6). La cadena pesada de SEQ ID NO: 6 comprende además el dominio variable de SEQ ID NO: 14 (Figuras 8A-B) y el dominio constante de cadena pesada de IgG1 humana.
[0061] "anti-cynoCD79b" o "anti-cyno CD79b" se utiliza aquí para referirse a anticuerpos que se unen a Cd79b de monos cyno (SEQ ID NO: 239 de la Figura 43) (descrito previamente en la solicitud de Estados Unidos No. 11/462,336, solicitada el 3 de agosto de 2006). "anticynoCD79b(ch10D10)" o "ch10D10" es anticuerpo se utiliza aquí para referirse a anti-cynoCD79b quimérico (descrito previamente en la solicitud de Estados Unidos No. 11/462,336, solicitada el 3 de agosto de 2006) que se une a cynoCD79b (SEQ ID NO: 239 de la Figura 43). AnticynoCD79b(ch10D10) o ch10D10 es un anticuerpo anti-cynoCD79b quimérico que comprende la cadena ligera de SEQ ID NO: 241 (Figura 45). Anti-cynoCD79b(ch10D10) o ch10D10 comprende además la cadena pesada de SEQ ID NO: 243 (Figura 47).
[0062] "MA79b-injerto" o "anticuerpos humanizad injertado con MA79b" o "injerto huMA79b" se utiliza aquí para referirse específicamente al injerto generado mediante el injerto de regiones hipervariables del anticuerpo anti-CD79b murino (MA79b) en la secuencia kappa I de VL consenso humana aceptora (huKI) y la secuencia de VH consenso del subgrupo III humana (huIII) con R71A, N73T y L78A (Carter et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285 (1992)) (Véanse el ejemplo 1A y las figuras 7 (SEQ ID NO: 11) y 8 (SEQ ID NO: 15)).
[0063] Una "modificación" de residuo/posición de aminoácido, tal como se utiliza aquí, se refiere a un cambio de una secuencia primaria de aminoácidos en comparación con la secuencia de aminoácidos inicial, donde el cambio resulta de una alteración en la secuencia que implica dichos residuos/posiciones de aminoácidos. Por ejemplo, las modificaciones típicas incluyen la sustitución del residuo (o en dicha posición) por otro aminoácido (por ejemplo, una sustitución conservativa o no conservativa), la inserción de uno o más aminoácidos (generalmente menos de 5 ó 3) adyacentes a dicho residuo/posición y la deleción de dicho residuo/posición. Una “sustitución de aminoácido”, o variación de la misma, se refiere a la sustitución de un residuo de aminoácido existente en una secuencia de aminoácidos predeterminada (inicial) por un residuo de aminoácido diferente. En general y preferiblemente, la modificación da lugar a la alteración en por lo menos una actividad físicobioquímica del polipéptido variante en comparación con un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos inicial (o “tipo salvaje”). Por ejemplo, en el caso de un anticuerpo, la actividad físicobioquímica que se altera puede ser la afinidad de unión, la capacidad de unión y/o el efecto de unión en una molécula diana.
[0064] El término “anticuerpo” se utiliza en el sentido más amplio y específicamente cubre, por ejemplo, anticuerpos monoclonales anti-CD79b individuales (incluyendo anticuerpos agonista, antagonista, neutralizantes, anticuerpos monoclonales de longitud completa o intactos), composiciones de anticuerpos anti-CD79b con especificidad poliepitópica, anticuerpos policlonales, anticuerpos multivalentes, anticuerpos multiespecíficos (por ejemplo, anticuerpos biespecíficos, siempre que muestren la actividad biológica deseada) formados a partir de por los menos dos anticuerpos intactos, anticuerpos anti-CD79b de cadena sencilla, y fragmentos de anticuerpos anti-CD79b (véase a continuación), incluyendo fragmentos Fab, Fab’, F(ab’)2 y Fv, diabodies, anticuerpos de dominio único
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(sdAbs), siempre que muestren la actividad biológica o inmunológica deseada. El término “inmunoglobulina” (Ig) se utiliza indistintamente con el anticuerpo de la presente invención. Un anticuerpo puede ser humano, humanizado y/o madurado por afinidad.
[0065] El término "anticuerpo anti-CD79b" o "un anticuerpo que se une a CD79b" se refiere a un anticuerpo que es capaz de unirse a CD79b con suficiente afinidad, de manera que el anticuerpo es útil como agente de diagnóstico y/o terapéutico en el reconocimiento de CD79b. Preferiblemente, el grado de unión de un anticuerpo anti-CD79b a una proteína que no es CD79b no relacionada es inferior a aproximadamente el 10% de la unión del anticuerpo a CD79b mediada, por ejemplo, mediante un radioinmunoensayo (RIA). En ciertas realizaciones, un anticuerpo que se une a CD79b tiene una constante de disociación (Kd) de 1 M, 100 nM, 10 nM, 1nM, o 0,1 nM. En ciertas realizaciones, el anticuerpo anti-CD79b se une a un epítopo de CD79b que se conserva entre los CD79b de diferentes especies.
[0066] Un “anticuerpo aislado” es aquel que se ha identificado y separado y/o recuperado de un componente de su medio natural. Los componentes contaminantes de su medio natural son materiales que habitualmente interferirían con usos terapéuticos para el anticuerpo, y pueden incluir enzimas, hormonas y otros solutos proteináceos o no proteináceos. En realizaciones preferidas, se purificará el anticuerpo (1) en más de un 95% en peso del anticuerpo determinado por el método de Lowry, y aún más preferiblemente en más de un 99% en peso, (2) hasta un grado suficiente para obtener por lo menos 15 residuos de una secuencia de aminoácidos N-terminal o interna mediante la utilización de un secuenciador de copa giratoria, o (3) hasta una homogeneidad por SDS-PAGE en condiciones no reductoras o reductoras utilizando azul de Coomassie o, preferiblemente, tinción con plata. El anticuerpo aislado incluye el anticuerpo in situ en el interior de células recombinantes, ya que por lo menos un componente del medio natural del anticuerpo no estará presente. Normalmente, sin embargo, el anticuerpo aislado se preparará mediante por lo menos una etapa de purificación.
[0067] La unidad básica del anticuerpo de 4 cadenas es una glicoproteína heterotetramérica compuesta de dos cadenas ligeras (L) idénticas y dos cadenas pesadas (H) idénticas (un anticuerpo IgM consiste en 5 de la unidad heterotetramérica básica junto con un polipéptido adicional denominado cadena J y, por tanto, contiene 10 sitios de unión a antígeno, mientras que los anticuerpos IgA secretados pueden polimerizar para formar ensamblajes polivalentes que comprenden 2-5 de las unidades básicas de 4 cadenas junto con la cadena J). En el caso de las IgGs, la unidad de 4 cadenas es generalmente de 150.00 daltons. Cada cadena L está unida a una cadena H mediante un enlace disulfuro covalente, mientras que las dos cadenas H están unidas entre sí mediante uno o más enlaces disulfuro que dependen del isotipo de cadena H. Cada cadena H y L también está regularmente presenta puentes disulfuro intracatenarios regularmente separados. Cada cadena H tiene en el extremo N-terminal un dominio variable (VH) seguido de tres dominios constantes (CH) para cada una de las cadenas  y  y cuatro dominios CH para los isotipos  y . Cada cadena L tiene en el extremo N-terminal un dominio variable (VL) seguido de un dominio constante (CL) en su otro extremo. El VL está alineado con el VH y el CL está alineado con el primer dominio constante de la cadena pesada (CH1). Se cree que los residuos de aminoácidos particulares forman una interfase entre los dominios variables de cadena ligera y cadena pesada. El emparejamiento de un VH y un VL juntos forma un único sitio de unión a antígeno. Para la estructura y las propiedades de las diferentes clases de anticuerpos, véase, por ejemplo, Basic and Clinical Immunology, 8ª Edición, Daniel P. Stites, Abba I. Terr y Tristam
G. Parslow (eds.), Appleton & Lange, Norwalk, CT, 1994, página 71 y capítulo 6.
[0068] La cadena L de cualquier especie vertebrada se puede asignar a uno de los dos tipos claramente distintos, denominados kappa y lambda, en base a las secuencias de aminoácidos de sus dominios constantes. Dependiendo de la secuencia de aminoácidos del dominio constante de sus cadenas pesadas (CH), las inmunoglobulinas se pueden asignar a diferentes clases o isotipos. Existen cinco clases de inmunoglobulinas: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM, que tienen las cadenas pesadas designadas α, δ, ε, γ, y μ, respectivamente. Las clases γ y α se dividen además en subclases en base a diferencias relativamente menores en la secuencia y la función de CH, por ejemplo, los humanos expresan las siguientes subclases: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 e IgA2.
[0069] La "región variable" o "dominio variable” de un anticuerpo se refiere a los dominio amino terminals de la cadena pesada o ligera del anticuerpo. El dominio variable de la cadena pesada se puede referir como “VH”. El dominio variable de la cadena ligera se puede referir como “VL”. Estos dominios son generalmente las partes más variables de un anticuerpo y contienen los sitios de unión a antígeno.
[0070] El término “variable” se refiere al hecho de que ciertas partes de los dominios variables difieren ampliamente en la secuencia entre anticuerpos. El dominio V media en la unión a antígeno y define la especificidad de un anticuerpo particular por su antígeno particular. Sin embargo, la variabilidad no está distribuida uniformemente a lo largo del tramo de 110 aminoácidos de los dominios variables. En cambio, las regiones V consisten en tramos relativamente invariantes denominados regiones armazón (“framework”) (FRs) de 15-30 aminoácidos separados por regiones más cortas de variabilidad extrema denominadas “regiones hipervariables” que tienen cada una de 9 a 12 aminoácidos de longitud. Los dominios variables de cadenas ligeras y pesadas nativas comprenden cada uno cuatro regiones FR, que adoptan ampliamente una configuración de lámina beta, conectadas mediante tres regiones hipervariables, que forman bucles que conectan, y en algunos casos forman parte de, la estructura de lámina beta. Las regiones hipervariables en cada cadena se mantienen juntas de manera próxima mediante las FR y, con las
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Nos. 6,075,181 y 6,150,584 con respecto a la tecnología XENOMOUSE™). Véase también, por ejemplo, Li et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562 (2006) con respecto a anticuerpos humanos generados a través de una tecnología de hibridoma de células B humanas.
[0084] El término “región hipervariable”, “HVR” o “HV”, cuando se utiliza aquí, se refiere a las regiones de un dominio variable de anticuerpo que son hipervariables en la secuencia y/o forman bucles definidos estructuralmente. En general, los anticuerpos comprenden seis regiones hipervariables; tres en VH (H1, H2, H3), y tres en VL (L1, L2, L3). Se utiliza un conjunto de delineaciones de la región hipervariable y se comprenden en la presente invención. Las Regiones Determinantes de Complementariedad (CDR) de Kabat se basan en la variabilidad de secuencia y son las más utilizadas habitualmente (Kabat et al., Sequences de Proteins de Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes de Health, Bethesda, MD. (1991)). Chothia se refiere en cambio a la localización de los bucles estructurales (Chothia and Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)). El extremo del bucle CDRH1 de Chothia cuando se enumera utilizando la convención de numeración de Kabat varía enre H32 y H34 dependiendo de la longitud del bucle (esto es debido a que el esquema de numeración de Kabat coloca inserciones en H35A y H35B; si ni 35 ni 35B están presentes, el bucle acaba en 32; si únicamente 35A está presente, el bucle acaba en 33; si tanto 35A como 35B están presentes, el bucle acaba en 34). Las regiones hipervariables de AbM representan un compromiso entre las CDR de Kabat y los bucles estructurales de Chothia, y son utilizadas por el software de modelaje del anticuerpo AbM de Oxford Molecular. Las regiones hipervariables "de contacto" se basan en el análisis de estructuras de cristales complejos disponibles. Los residuos de cada una de estas regiones hipervariables se indican a continuación.
Bucle Kabat AbM Chothia Contacto
L1
L24-L34 L24-L34 L24-L34 L30-L36
L2
L50-L56 L50-L56 L50-L56 L46-L55
L3
L89-L97 L89-L97 L89-L97 L89-L96
H1
H31-H351B H26-H35B H26-H32..34 H30-H35B
H1
(númeración Kabat) H31-H35 H26-H35 H26-H32 H30-H35
H2
(numeración Chothia) H50-H65 H50-H58 H52-H56 H47-H58
H3
H95-H102 H95-H102 H95-H102 H93-H101
[0085] Las regiones hipervariables pueden comprende “regiones hipervariables extendidas” tal como se indica a continuación: 24-36 ó 24-34 (L1), 46-56 ó 50-56 (L2) y 89-97 (L3) en la VL y 26-35B (H1), 50-65, 47-65 ó 49-65 (H2) y 93-102, 94-102 ó 95-102 (H3) en la VH. Los residuos del dominio variable se enumeran según Kabat et al., supra para cada una de estas definiciones.
[0086] Residuos de "armazón" o "FR" son aquellos residuos del dominio variable diferentes de los residuos de la región hipervariable tal como se define aquí.
[0087] El término “residuo de dominio variable que se enumera como en Kabat” o “posición de aminoácido que se enumera como en Kabat”, y variaciones de los mismos, se refiere al sistema de numeración utilizado para los dominios variables de cadena pesada o los dominios variables de cadena ligera de la compilación de anticuerpos en Kabat et al., Sequences de Proteins de Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes de Health, Bethesda, MD. (1991). Utilizando este sistema de numeración, la secuencia de aminoácidos lineal real puede contener menos aminoácidos o aminoácidos adicionales correspondiente a un recorte o una inserción en una FR o CDR del dominio variable. Por ejemplo, un dominio variable de cadena pesada puede incluir una inserción de un único aminoácido (residuo 52a según Kabat) después del residuo 52 de H2 y residuos insertados (por ejemplo, los residuos 82a, 82b y 82c, etc. según Kabat) después del residuo 82 de FR de la cadena pesada. La numeración de residuos Kabat se puede determinar para un anticuerpo determinado mediante la alineación en regiones de homología de la secuencia del anticuerpo con una secuencia enumerada Kabat “estándar”.
[0088] El sistema de numeración Kabat se utiliza en general cuando se refiere a un residuo en el dominio variable (aproximadamente residuos 1-107 de la cadena ligera y residuos 1-113 de la cadena pesada) (por ejemplo, Kabat et al., Sequences de Immunological Interest. 5th Ed. Public Health Service, National Institutes de Health, Bethesda, Md. (1991)). El "sistema de numeración EU" o “índice EU” se utiliza en general cuando se refiere a un residuo en una región constante de cadena pesada de inmunoglobulina (por ejemplo, el índice EU indicado en Kabat et al., supra). El "índice EU como en Kabat" se refiere a la numeración de residuo del anticuerpo EU de IgG1 humana. A menos que se indique aquí lo contrario, las refrencias a los números de residuo en el dominio variable de anticuerpos significa la numeración de residuo por el sistema de numeración Kabat. A menos que se indique aquí lo contrario, las referencias a los números de residuo en el dominio constante de anticuerpos significa la numeración del residuo mediante el sistema de numeración EU (por ejemplo, véase la solicitud provisional de Estados Unidos No. 60/640,323, Figuras para la numeración EU).
[0089] Un anticuerpo “madurado para afinidad” es aquel con una o más alteraciones en una o más de CEDR que
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de dextrano carboximetilado (CM5, BIAcore Inc.) con clorhidrato de N-etil-N’-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (EDC) y N-hidroxisuccinimida (NHS) según las instrucciones del suministrador. El antígeno se diluye con acetato de sodio 10 mM, pH 4,8, en 5 g/ml (~0,2 M) antes de la inyección a una velocidad de flujo de 5 l/minuto para conseguir aproximadamente 10 unidades de respuesta (RU) de proteína acoplada. Tras la inyección de antígeno, se inyecta etanolamina 1 M para bloquear los grupos no reaccionados. Para mediciones cinéticas, se inyectaron diluciones en serie de dos veces de Fab (0,78 nM a 500 nM) en PBS con Tween 20 al 0,05% (PBST) a 25°C a una velocidad de flujo de aproximadamente 25 l/min. Las velocidades de asociación (kon) y velocidades de disociación (koff) se calculan utilizando un modelo de unión simple de Langmuir uno a uno (BIAcore Evaluation Software version 3.2) mediante el ajuste simultáneo del sensograma de asociación y disociación. La constante de disociación en equilibrio (Kd) se calcula como la proporción koff/kon. Véase, por ejemplo, Chen, Y., et al., (1999) J. Mol Biol
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293:865-881. Si la velocidad “on” supera 106 mediante el ensayo de resonancia de plasmón superficial anterior, entonces la velocidad “on” se puede determinar utilizando una técnica de “quenching” fluorescente que mide el incremento o descenso en la intensidad de emisión por fluorescencia (excitación = 295 nm; emisión = 340 nm, paso de banda 16 nm) a 25°C de un anticuerpo anti-antígeno 20 nM (forma Fab) en PBS, pH 7,2, en presencia de concentraciones crecientes de antígeno medidas en un espectrómetro, tal como un espectrofotómetro equipado con flujo interrumpido (Aviv Instruments) o un espectrofotómetro 8000-series SLM-Aminco (ThermoSpectronic) con una cubeta de agitación.
[0096] Una “velocidad on” o “velocidad de asociación o “kon” según la presente invención también se puede determinar con la misma técnica de resonancia de plasmón superficial descrita anteriormente utilizando un BIAcore™-2000 o un BIAcore™-3000 (BIAcore, Inc., Piscataway, NJ) tal como se ha descrito anteriormente.
[0097] La frase “sustancialmente similar” o “sustancialmente el mismo/la misma”, tal como se utiliza aquí, indica un grado suficientemente elevado de similitud entre dos valores numéricos (generalmente uno asociado con un anticuerpo de la presente invención y el otro asociado con un anticuerpo de referencia/comparación), de manera que un experto en la materia consideraría que la diferencia entre los dos valores tiene una significancia biológica y/o estadística escasa o nula en el contexto de la característica biológica medida por dichos valores (por ejemplo, valores de Kd). La diferencia entre dichos dos valores es preferiblemente inferior a aproximadamente el 50%, preferiblemente inferior a aproximadamente el 40%, preferiblemente inferior a aproximadamente el 30%, preferiblemente inferior a aproximadamente el 20%, preferiblemente aproximadamente inferior a aproximadamente el 10% en función del valor para el anticuerpo de referencia/comparación.
[0098] La frase “sustancialmente reducido/a” o “sustancialmente diferente”, tal como se utiliza aquí, indica un grado suficientemente elevado de diferencia entre dos valores numéricos (generalmente uno asociado con un anticuerpo de la presente invención y el otro asociado con un anticuerpo de referencia/comparación), de manera que un experto en la materia consideraría que la diferencia entre los dos valores es de significancia estadística en el contexto de la característica biológica medida mediante dichos valores (por ejemplo, valores de Kd, respuesta HAMA). La diferencia ente dichos dos valores es preferiblemente superior a aproximadamente un 10%, preferiblemente superior a aproximadamente un 20%, preferiblemente superior a aproximadamente un 30%, preferiblemente superior a aproximadamente un 40%, preferiblemente superior a aproximadamente un 50% en función del valor del anticuerpo de referencia/comparación.
[0099] Un “antígeno” es un antígeno predeterminado al que se puede unir selectivamente un anticuerpo. El antígeno diana puede ser un polipéptido, carbohidrato, ácido nucleico, lípido, hapteno u otro compuesto natural o sintético. Preferiblemente, el antígeno diana es un polipéptido.
[0100] Un “armazón humano aceptor” para los objetivos de la presente invención es un armazón (framework) que comprende la secuencia de aminoácidos de un armazón VL o VH derivado de un armazón de inmunoglobulina humana, o de un armazón de consenso humano. Un armazón humano aceptor “derivado de” un armazón de inmunoglobulina humana o armazón de consenso humano puede comprender la misma secuencia de aminoácidos de la misma, o puede contener cambios preexistentes en la secuencia de aminoácidos. Cuando los cambios preexistentes de aminoácidos están presentes, preferiblemente no más de 5 y preferiblemente 4 o menos, o 3 o menos cambios preexistentes de aminoácidos están presentes. Cuando los cambios preexistentes de aminoácidos están presentes en una VH, preferiblemente estos cambios son sólo en tres, dos o una de las posiciones 71H, 73H y 78H; por ejemplo, los residuos de aminoácidos en esas posiciones pueden ser 71A, 73T y/o 78A. En una realización, el armazón humano aceptor de VL es idéntico en la secuencia con la secuencia del armazón de inmunoglobulina humana VL o una secuencia de armazón de consenso humana.
[0101] Un "armazón de consenso humano" es un armazón que representa el residuo de aminoácidos más habitual en una selección de secuencias armazón VL o VH de inmunoglobulina humana. En general, la selección de secuencias VL o VH de inmunoglobulina humana es de un subgrupo de secuencias de dominio variable. En general, el subgrupo de secuencias es un subgrupo como en Kabat et al. En una realización, para la VL, el subgrupo es subgrupo kappa I como en Kabat et al. En una realización, para la VH, el subgrupo es subgrupo III como en Kabat et al.
[0102] Un "armazón de consenso del subgrupo III de VH" comprende la secuencia consenso obtenida de las
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mediante la unión de annexina V, la fragmentación de ADN, contracción celular, dilatación del retículo endoplasmático, fragmentación celular y/o formación de vesículas de membrana (denominadas cuerpos apoptóticos). La célula es normalmente aquella que sobreexpresa un polipéptido CD79b. Preferiblemente, la célula es una célula tumoral, por ejemplo, una célula hematopoyética, tal como una célula B, una célula T, basófilos, eosinófilos, neutrófilos, monocitos, plaquetas o eritrocitos. Existen varios métodos disponibles para evaluar los eventos celulares asociados con la apoptosis. Por ejemplo, la translocación de la fosfatidil serina (PS) se puede medir mediante la unión a annexina; la fragmentación de ADN se puede evaluar a través del “laddering” del ADN; y la condensación nuclear/cromatina junto con la fragmentación de ADN se pueden evaluar mediante cualquier aumento en células hipodiploides. Preferiblemente, el anticuerpo que induce la apoptosis es aquel que da lugar de aproximadamente 2 a 50 veces, preferiblemente de aproximadamente 5 a 50 veces, y aún más preferiblemente de aproximadamente 10 a 50 veces, la inducción de unión a annexina en relación a célula no tratada en un ensayo de unión a annexina.
[0110] Un anticuerpo que “induce la muerte cellular” es aquel que provoca que una célula viable se convierta no viable. La célula es aquella que expresa un polipéptido CD79b y es de un tipo de célula que expresa o sobreexpresa específicamente un polipéptido CD79b. La célula puede ser cancerosa o células normales del tipo de célula particular. El polipéptido CD79b puede ser un polipéptido transmembrana expresado en la superficie de una célula cancerosa o puede ser un polipéptido que es producido y secretado por una célula cancerosa. La célula puede ser una célula cancerosa, por ejemplo, una célula B o célula T. La muerte celular in vitro se puede determinar en ausencia de complemento y células efectoras inmunes para diferenciar la muerte celular inducida por citotoxicidad mediada por célula dependiente de anticuerpo (ADCC) o citotoxicidad dependiente de complemento (CDC). De este modo, el ensayo para la muerte celular se puede realizar utilizando suero inactivado por calor (es decir, en ausencia de complemento) y en ausencia de células efectoras inmunes. Para determinar si el anticuerpo es capaz de inducir la muerte celular, la pérdida de integridad de membrana evaluada mediante la captación de yoduro de propicio (PI), azul de tripano (véase Moore et al. Cytotechnology 17:1-1 (1995)) o 7AAD se pueden evaluar en relación a células no tratadas. Los anticuerpos inductores de la muerte celular preferidos son aquellos que inducen la captación de PI en el ensayo de captación de PI en células BT474.
[0111] Las “funciones efectoras” de anticuerpo se refieren a aquellas actividades biológicas atribuibles a la región Fc (una región Fc de secuencia nativa o una región Fc de una variante en la secuencia de aminoácidos) de un anticuerpo y varían con el isotipo del anticuerpo. Ejemplos de funciones efectoras de anticuerpo incluyen la unión a C1q y la citotoxicidad dependiente de complemento; la unión a receptor de Fc; citotoxicidad mediada por célula dependiente de anticuerpos (ADCC); fagocitosis; subregulación de los receptores de la superficie celular (por ejemplo, receptor de células B); y la activación de células B.
[0112] El término “región Fc” en este documento se utiliza para definir una región C-terminal de una cadena pesada de inmunoglobulina, incluyendo regiones Fc de secuencia nativa y regiones Fc variantes. Aunque los límites de la región Fc de una cadena pesada de inmunoglobulina pueden variar, la región Fc de cadena pesada de IgG humana usualmente se define por extenderse desde un residuo de aminoácido en la posición Cys226, o desde Pro230, al carboxilo terminal de la misma. La lisina C-terminal (residuo 447 de acuerdo con el sistema de numeración EU) de la región Fc se puede eliminar, por ejemplo, durante la producción o la purificación del anticuerpo, o por la modificación recombinante del ácido nucleico que codifica una cadena pesada del anticuerpo. Por consiguiente, una composición de anticuerpos intactos puede comprender poblaciones de anticuerpos con todos los residuos K447 eliminados, poblaciones de anticuerpo sin K447 residuos eliminados, y poblaciones de anticuerpo que tienen una mezcla de anticuerpos con y sin el residuo K447.
[0113] Una “región funcional Fc” posee una “función efectora” de una región Fc de secuencia nativa. “Funciones efectoras” de ejmplo incluyen la unión de C1q, CDC; unión a receptores Fc, ADCC; fagocitosis; regulación a la baja de los receptores de superficie celular (por ejemplo, receptor de células B; BCR), etc. Estas funciones efectoras generalmente requieren que la región Fc se combine con un dominio de unión (por ejemplo un dominio variable de anticuerpo) y se pueden evaluar mediante diversos análisis descritos, por ejemplo, en las definiciones de la presente invención.
[0114] Una "region Fc de secuencia nativa" comprende una secuencia de aminoácidos idéntica a la secuencia de aminoácidos de una región Fc hallada en la naturaleza. Las regiones Fc humanas de secuencia nativa incluyen una región Fc de IgG1 humana de secuencia nativa (alotipos A y no A); región Fc de IgG2 humana de secuencia nativa; región Fc de IgG3 humana de secuencia nativa; y región Fc de IgG4 humana de secuencia nativa, así como variantes naturales de las mismas.
[0115] Una "region Fc variante" comprende una secuencia de aminoácidos que difiere de la de una región Fc de secuencia nativa debido a por lo menos una modificación de aminoácido, preferiblemente una o más sustituciones de aminoácido. Preferiblemente, la región Fc variante tiene por lo menos una sustitución de aminoácido en comparación con una región Fc de secuencia nativa o con la región Fc de un polipéptido parental, por ejemplo, de aproximadamente uno a aproximadamente diez sustituciones de aminoácidos, y preferiblemente de aproximadamente uno a aproximadamente cinco sustituciones de aminoácidos en una región Fc de secuencia nativa
o en la región Fc del polipéptido parental. La región Fc variante de la presente invención poseerá preferiblemente
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por lo menos aproximadamente un 80% de homología con una región Fc de secuencia nativa y/o con una región Fc de un polipéptido parental, y lo más preferible por lo menos aproximadamente un 90% de homología con la misma, más preferiblemente por lo menos aproximadamente un 95% de homología con la misma.
[0116] “Citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpo” o “ADCC” se refieren a una forma de citotoxicidad en que la Ig secretada unida a receptores de Fc (FcRs) presentes en ciertas células citotóxicas (por ejemplo, células asesinas (“killer”) naturales (NK), neutrófilos, y macrófagos) permite que estas células efectoras citotóxicas se unan específicamente a una célula diana que porta el antígeno y, posteriormente, eliminan la célula diana con citotoxinas. Los anticuerpos “arman” las células citotóxicas y son absolutamente necesarias para dicha eliminación. Las células primarias para mediar la ADCC, las células NK, expresan FcγRIII solo, mientras que los monocitos expresan FcγRI, FcγRII y FcγRIII. La expresión de FcR en células hematopoyéticas se resume en la tabla 3 en la página 464 de Ravetch y Kinet, Annu. Rev. Immunol., 9:457-92 (1991). Para determinar la actividad de ADCC de una molécula de interés, se puede realizar un ensayo ADCC in vitro, tal como el descrito en las patentes de Estados Unidos 5.500.362 ó 5.821.337. Células efectoras útiles para estos ensayos incluyen células mononucleares de sangre periférica (PBMC) y células asesinas naturales (NK). Alternativamente, o adicionalmente, la actividad de ADCC de la molécula de interés se puede determinar in vivo, por ejemplo en un modelo animal, tal como el descrito en Clynes et al. PNAS (USA), 95:652-656 (1998).
[0117] Los términos “receptor Fc” o “FcR” describen un receptor que se une a la región Fc de un anticuerpo. La FcR preferida es una FcR humana de secuencia nativa. Además, una FcR preferida es aquella que se une a un anticuerpo IgG (un receptor gamma) e incluye receptores de las subclases FcγRI, FcγRII, y FcγRIII, incluyendo variantes alélicas y formas alternativamente empalmadas (“spliced”) de estos receptores. Los receptores FcγRII incluyen FcγRIIA (un “receptor de activación”) y FcγRIIB (un “receptor de inhibición”), que tienen secuencias de aminoácidos similares que difieren principalmente en sus dominios citoplásmicos. El receptor de activación FcγRIIA contiene un motivo de activación del inmunoreceptor basado en tirosina (ITAM) en su dominio citoplásmico. El receptor de inhibición FcγRIIB contiene un motivo de inhibición del inmunoreceptor basado en tirosina (ITIM) en su dominio citoplásmico (revisado en Daëron, Annu. Rev. Immunol., 15:203-234 (1997)). Los FcRs se revisan en Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol., 9:457-92 (1991); Capel et al., Immunomethods, 4:25-34 (1994); y de Haas et al., J. Lab. Clin. Med., 126:330-41 (1995). Otros FcRs, incluyendo los que se identifiquen en el futuro, están comprendidos por el término “FcR” aquí. El término también incluye el receptor neonatal, FcRn, que es responsable de la transferencia de IgGs maternas al feto (Guyer et al., J. Immunol., 117:587 (1976); y Kim et al., J. Immunol.,
24:249 (1994)).
[0118] La unión a FcRn humano in vivo y la vida media en suero de polipéptidos de unión con afinidad elevada de FcRn humano se pueden analizar, por ejemplo, en ratones transgénicos o líneas celulares humanas transfectadas que expresan FcRn humano, o en primates a los que se administra polipéptidos con una región Fc variante. WO 2000/42072 (Presta) describe variants de anticuerpos con una union mejorada o disminuida a FcR. Véase también, por ejemplo, Shields et al. J. Biol. Chem. 9(2):6591-6604 (2001).
[0119] “Células efectoras humanas” son leucocitos que expresan uno o más FcRs y realizan funciones efectoras. Preferiblemente, las células expresan por lo menos FcγRIII y realizan la función efectora ADCC. Ejemplos de leucocitos humanos que median la ADCC incluyen células mononucleares de sangre periférica (PBMC), células asesinas naturales (NK), monocitos, células T citotóxicas y neutrófilos; prefiriéndose las células PBMCs y NK. Las células efectoras se pueden aislar de una fuente nativa, por ejemplo, de sangre.
[0120] “Citotoxicidad dependiente del complemento” o “CDC” se refieren a la lisis de una célula diana en presencia del complemento. La activación del mecanismo de complemento clásico se inicia mediante la unión del primer componente del sistema de complemento (Clq) a anticuerpos (de la subclase apropiada) que están unidos a su antígeno afín. Para determinar la activación del complemento se puede realizar un ensayo CDC, por ejemplo tal como se describe en Gazzano-Santoro et al., J. Immunol. Methods, 202:163 (1996). Las variants de polipéptido con las secuencias de aminoácidos de la región Fc alterada (polipéptidos con una región Fc variante) y una mayor o menos capacidad de unión a Clq se describen en por ejemplo, la patente de Estados Unidos No. 6,194,551 B1 y WO 1999/51642. Véase también, por ejemplo, Idusogie et al. J. Immunol. 164: 4178-4184 (2000).
[0121] El término "anticuerpo que comprende la región Fc" se refiere a un anticuerpo que comprende una región Fc. La lisina C-terminal (residuo 447 según el sistema de numeración EU) de la región Fc se puede eliminar, por ejemplo, durante la purificación del anticuerpo o mediante modificación recombinante del ácido nucleico que codifica el anticuerpo. Por consiguiente, una composición que comprende un anticuerpo que tiene una región Fc según la presente invención puede comprender un anticuerpo con K447, con todas las K447 eliminadas o una mezcla de anticuerpos con y sin el residuo K447.
[0122] El “dominio extracelular” o “ECD” del polipéptido CD79b se refiere a una forma del polipéptido CD79b que está libre esencialmente de los dominios transmembrana y citoplasmático. Generalmente, un ECD del polipéptido CD79b tendrá menos del 1% de dichos dominios transmembrana y/o citoplasmático y preferiblemente, tendrá menos del 0,5% de dichos dominios. Se entenderá que cualquier dominio transmembrana identificado para los polipéptidos CD79b de la presente invención se identifican siguiendo los criterios utilizados habitualmente en la técnica para la
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CB17. En la tabla 12, más adelante, se muestran los conjugados de fármaco y las dosis (administradas en el día 0 para todos los ADCs y controles).
[0895] El anticuerpo de control fue huMA79b.v28 (conjugado con SMCC-DM1. El HC (A118C) tioMAb de control fue
5 anticuerpo tioMab tio htt-anti-HER2-HC(A118C) (conjugado con BMPEO-DM1, MC-MMAF o MCvcPAB-MMAE), tioMab tio httMA79b.v28-HC(A118G) o tioMab tio hu-anti-CD22(10F4v3)-HC(A118C) (conjugado con MC-MMAF). En la Tabla 12 y la Figura 34, más adelante, se muestran los resultados.
[0896] La Figura 34A es un gráfico que representa los cambios en el volumen promedio tumoral a lo largo del tiempo
10 en los xenoinjertos de BJABde luciferasa en ratones SCID CB17 tratados con los conjugados de fármaco y tioMab huMA79b.v28-HG(A118C) tal y como se muestran en la Tabla 12. Específicamente, la administración de conjugado de fármaco y tioMab tio huMA79b.v28-HC(A118C)-BMPEO-DM1, tio-huMA79b.v28-HC(A118C)-MC-MMAF y tio huMA79b.v28-HC(A118C)-MCvcPAB-MMAE mostró una inhibición en el crecimiento tumoral cuando se comparó con los conjugados de fármaco de anticuerpo de control negativo (tio-hu-anti-HER2-HC(A118C)-BMPEO-DM1, tio
15 hu-anti-HER2-HC(A118C)-MC-MMAF y tio-hu-anti-HER2-HC(A118C)-MCvcPAB-MMAE). Otros controles fueron tio-huMA79b.v28-HC(A118C), huMA79b.v28-SMCC-DM1 y tio-hu-anti-CD22(10F4v3)-HC(A118C)-MC-MMAF.
[0897] Adicionalmente, en el mismo estudio, se determinó el porcentaje de cambio de peso corporal en los primeros 7 días en cada grupo de dosis. Los resultados (Figura 34B) indicaron que la administración de estos conjugados de
20 fármaco y tioMab no provocó una disminución significativa en el porcentaje de peso corporal o en la pérdida de peso durante ese tiempo.
[0898] Incluso adicionalmente, en la Tabla 12, se indica el número de ratones del número total analizado que mostró PR = Regresión Parcial (en la que el volumen tumoral en cualquier momento después de la administración cayó por
25 debajo del 50% del volumen del tumor medido en el día 0) o CR = Remisión Completa (en la que el volumen tumoral en cualquier momento después de la administración cayó hasta 0 mm3) y NA = no aplicable. (DAR = Proporción Fármaco por Anticuerpo)
Tabla 12
Reducción de volumen de tumor in vivo, administración de conjugado Tio HuMA 79b.v28-HC(A118C) MMAE, MMAF, and DM en xenoinjertos de BJAB de Luciferasa en ratones SCID CB17
Anticuerpo administrado
PR CR Dosis MMAF, MMAE o DM1 (µg/m2) Dosis Ab (mg/kg) DAR (Fármaco/Ab)
Tio Control hu-anti-HER2-HC (A118C)-BMPEO-DM1
0/10 0/10 57 2 1,86
Tio Control hu-anti-HER2-HC(A118C)-MC-MMAF
1/10 0/10 58 2 1,9
Tio Control hit-anti-HER2-HC(A118C)-MCvcPAB-MMAE
0/10 0/10 46 2 1,55
Control htiMA79b.v28-SMCC-DM1
2/10 3/10 101 2 3,4
Tio huMA79b.v28-HC (A118C)-BMPEO-DM1
3/10 2/10 55 2 1,85
Tio huMA79b.v28-HC (A118C)-MC-MMAF
0/10 10/10 57 2 1,95
Tio huMA79b.v2R-HC (A118C)-MCvcPAB-MMAE
0/10 10/10 54 2 1,87
Tio Control huMA79b.v2R-HC (A118C)
0/10 0/10 NA 2 NA
Tio Control hu-anti-CD22(10F4v3)-HC (A118C)-MC-MMAF
1/10 4/10 59 2 1,96
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C. WSU-DLCL2 (Xenoinjertos de linfoma difuso de células grandes)
[0899] En un estudio similar, utilizando el mismo protocolo de estudio de xenoinjerto tal y como se describe en el Ejemplo 3 (ver anteriormente), variando los conjugados de fármaco y las dosis administradas, se estudió la eficacia 35 de conjugados de fármaco y tioMab en xenoinjertos de WSUDLCL2 de linfoma folicular (linfoma difuso de células grandes) en ratones SCID CB17. En la tabla 13, más adelante, se muestran los conjugados de fármaco y las dosis.
[0900] El anticuerpo de control fue huMA79b.v28 (conjugado con SMCC-DM1). El tioMab HC(A118C) de control fue anticuerpo tioMab tio hu-anti-HER2-HC(A118C) (conjugado con BMPEO-DM1, MC-MMAF o MCvcPAB-MMAE), 40 tioMab tio huMA79b.v28-HC(A118C) o tioMAb tio anti-CD22 10F4v3-HC(A118C) (conjugado con MC-MMAF). Más adelante, en la Tabla 13 se muestran los resultados.
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[0901] La Figura 35A es un gráfico que representa cambios en el volumen promedio tumoral a lo largo del tiempo en el xenoinjerto de WSU-DLCL2 (linfoma difuso de células grandes) en ratones SCID CB17 tratados con los TDC anti-CD79b A118C de cadena pesada, en las dosis que se muestran en la Tabla 13. Específicamente, la administración de tio huMA79b.v28-HG(A118C)-BMPEO-DM1, tio huMA79b.v28-HC (A118C)-MC-MMAF y tio huMA79b.v2R
5 HC(A118c)-MCvcPAB-MMAE mostró una inhibición en el crecimiento tumoral cuando se comparó con los controles negativos (tio-hu-anti-HER2-HC(A118C)-BMPEO-DM1, tio-hu-anti-HER2-HC(A118C)-MCMMAF, tio-hu-anti-HER2-HG(A118C)-MGvcPAB-MMAE, tio-huMA79b.v28-HC(A118C)). Otros controles incluyeron tio-huMA79b,v2814C(A118C), huMA79b.v2R-SMGC-DM1 y tio hu-anti-CD22(10F4v3)-HC(A118C)-MC-MMAF.
10 [0902] El TDC de tio huMA79b.v28-HC(A118C)-MGvcPAB-MMAE parecía ser el agente de análisis más eficaz de los agentes de análisis de este estudio.
[0903] Adicionalmente, en el mismo estudio, se determinó el porcentaje de cambio de peso corporal en los primeros 7 días en cada grupo de dosis. Los resultados (Figura 35B) indicaron que la administración de estos conjugados de
15 fármaco y tioMab no causaron una disminución significativa en el porcentaje de peso corporal o en la pérdida de peso durante ese tiempo.
[0904] Incluso adicionalmente, en la Tabla 13, se indica el número de ratones del número total analizado que mostró PR = Regresión Parcial (en la que el volumen tumoral en cualquier momento después de la administración cayó por
20 debajo del 50% del volumen del tumor medido en el día 0) o CR = Remisión Completa (en la que el volumen tumoral en cualquier momento después de la administración cayó hasta 0 mm3) y NA = no aplicable. (DAR = Proporción Fármaco por Anticuerpo)
Tabla 13
Reducción de volumen de tumor in vivo, administración de conjugado Tio HuMA79b.v28-HC(A118C) MMAE, MMAF, y DM1 en xenoinjertos de WSU-DLCL2 en ratones SCID CB17
Anticuerpo administrado
PR CR Dosis MMAF, MMAE o DM1 (µg/m2) Dosis Ab (mg/kg) DAR (Fármaco/Ab)
Tio Control hu-anti-HER2-HC (A118C)-BMPEO-DM1
0/10 0/10 114 4 1,86
Tio Control hu-anti-HER2-HC(A118C)-MCMMAF
0/10 0/10 115 4 1,9
Tio Control hu-anti-HER2-HC (A118C)-MCvcPAB-MMAE
0/10 0/10 92 4 1,55
Control huMA79b.v28-SMCC-DM1
1/10 0/10 202 4 3,4
Tio huMA79b.v28-HC (A118C)-BMPEO-DM1
0/10 0/10 110 4 1,85
Tio huMA79b.v28-HC (A118C)-MC-MMAF
3/10 1/10 115 4 1,95
Tio huMA79b.v28-HC (A118C)-MCvcPAB-MMAE
4/10 3/10 108 4 1,87
Tio Control huMA79b.v28-HC (A118C)
0/10 0/10 NA 4 NA
Tio Control 10F4v3-HC (A118C)-MC-MMAF
1/10 0/10 118 4 1,96
Tio Control huMA79b.v28-HC (A118C)
0/10 0/10 NA 4 NA
25
D. Xenoinjertos de DOHH2 (linfoma folicular)
[0905] En un estudio similar, utilizando el mismo protocolo de estudio de xenoinjerto tal y como se describe en el Ejemplo 3 (ver anteriormente), variando los conjugados de fármaco y las dosis administradas, se estudió la
30 capacidad de los conjugados de fármaco y tioMab de reducir volumen de tumor de células B en modelos de xenoinjertos de DOHH2 en ratones SCID CB17. En la tabla 14, más adelante, se muestran los conjugados de fármaco y las dosis (administradas en el día 0 para todos los ADC y controles).
[0906] El anticuerpo de control fue huMA79b.v28 (conjugado con SMCC-DM1). El tioMab HC(A118C) de control fue
35 huanti-HER2-HC(A118C) tioMAb (conjugado con BMPEO-DM1, MC-MMAF o MCvcPAB-MMAE), tio huMA79b.v28-HC (A118C) tioMab y tio hu-anti-CD22-HC(A118C) (conjugado con MC-MMAF). Los resultados se muestran en la Tabla 14.
[0907] La Figura 36A es un gráfico que representa cambios en el volumen promedio tumoral a lo largo del tiempo en 40 el xenoinjerto de DOHH2 en ratones SCID CB17 tratados con los TDC anti-CD79b A118C de cadena pesada, en las
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Reducción de volumen de tumor in vivo, administración de conjugado Tio HuMA79b.v28-HC(A) 11RC) MMAE, MMAF, and DM 1 en xenoinjertos de BJAB-Luciferasa en ratones SCID CB17
Anticuerpo administrado
PR CR Dosis MMAF, MMAE o DM1 (µg/m2) Dosis Ab (mg/kg) DAR (Fármaco/Ab)
Vehículo de control
0/10 0/10 NA NA NA
Tio Control hu-anti-HER2-HC (A118C)-BMPEO-DM1
0/10 1/10 57 2 1,86
Tio Control hu-anti-HER2-HC (A118C)-MCvcPAB-MMAE
0/10 0/10 23 1 1,55
Tio Control hu-anti-HER2-HC(A118C)-MC-MMAF
0/10 0/10 29 1 1,9
Tio huMA79b.v28-HC (A118C)-BMPEO-DM1
2/10 0/10 27 1 1,85
Tio huMA79b.v28-HC (A118C)-BMPEO-DM1
4/10 0/10 55 2 1,85
Tio huMA79b.v28-HC (A118C)-MCvcPAB-MMAE
4/10 1/10 27 1 1,9
Tio huMA79b.v28-HC (A118C)-MC-MMAF
3/8 1/8 28 1 1,9
Tio Control huMA79b.v28-HC (A118C)
0/10 0/10 NA I NA
Tio Control 10F4v3-HC (A118C)-MC-MMAF
0/10 1/10 30 1 1,96
F. Xenoinjertos de Granta-519 (linfoma de células del manto humano)
[0913] En un estudio similar, utilizando el mismo protocolo de estudio de xenoinjerto tal y como se describe en el
5 Ejemplo 3 (ver anteriormente), variando los conjugados de fármaco y las dosis administradas, se estudió la eficacia de conjugados de fármaco y tioMab en xenoinjertos de Granta-519 (linfoma de células del manto humano) en ratones SCID CB17. Más adelante, en la Tabla 16 se muestran los conjugados de fármaco y las dosis (administradas en el día 0 para todos los ADC y controles).
10 [0914] El tioMAb HC(A118C) de control fue tioMAb tio hu-anti-HER2-HC(A118C) (conjugado con BMPEO-DM I o MC-MMAF). En la Tabla 16 y la Figura 38 se muestran los resultados.
[0915] La Figura 36A es un gráfico que representa cambios en el volumen promedio tumoral a lo largo del tiempo en el xenoinjerto de Granta 519 en ratones SCID CB17 tratados con los TDC anti-CD79b A118C de cadena pesada, en
15 las dosis que se muestran en la Tabla 16. Específicamente, la administración de los conjugados de fármaco tioMAb huMA79b.v28-HC-(A) 118C)-BMPEO-DM and tio huMA79b.v28-HC(A118C)-MC-MMAF en las dosis mostradas en la Tabla 16 mostró inhibición en el crecimiento tumoral cuando se comparó con los conjugados de fármaco de control.
[0916] Adicionalmente, en el mismo estudio, se determinó el porcentaje de cambio de peso corporal en los primeros
20 14 días en cada grupo de dosis. Los resultados (Figura 38B) indicaron que la administración de estos conjugados de fármaco y tioMab no causaron una disminución en el porcentaje de peso corporal ni causaron la pérdida de peso durante ese tiempo.
[0917] En la Tabla 16, se indica el número de ratones del número total analizado que mostró PR = Regresión Parcial
25 (en la que el volumen tumoral en cualquier momento después de la administración cayó por debajo del 50% del volumen del tumor medido en el día 0) o CR = Remisión Completa (en la que el volumen tumoral en cualquier momento después de la administración cayó hasta 0 mm3) y NA = no aplicable. (DAR = Proporción Fármaco por Anticuerpo)
30 Tabla 16
Reducción de volumen de tumor in vivo, administración de conjugado Tio HuMA79b.v28-HC(A118C) DM1 y MMAF en xenoinjertos de Granta-519 en ratones SCID CB17
Anticuerpo administrado
PR CR Dosis MMAF o DM1 (µg/m2) Dosis Ab (mg/kg) DAR (Fármaco/Ab)
Tio Control hu-anti-HER2-HG(A118C)-BMPEO-DM 1
0/8 0/R 342 12 1,86
Tio Control hu-anti-HER2-HC(A118C)-MC-MMAF
0/8 0/8 346 12 1,9
Tio huMA79b.v28-HC (A118C)
0/6 0/6 55 2 1,85
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huMA79b.v28-HC(A118C)-BMPEO-DM1, tio huMA79b.v28-HC(A118C)-MCvcPAB-MMAE y tio huMA79b.v28-HC(A118C)-MC-MMAF además de tio-anti-cynoCD79b(ch10D10)-HC(A118C)-BMPEO-DM1, tioanticynoCD79b(ch10D10)-HC(A118C)-MCvcPAB-MMAE y tio-anti-cynoCD79b(ch10D10)-HC(A118C)-MC-MMAF mostró inhibición en el crecimiento tumoral cuando se comparó con los controles negativos (tio-anti-HER2
5 HC(A118C)-BMPEO-DM1, tio-anti-HER2-HC(A118C)-MCvcPAB-MMAE y tio-anti-HER2-HC(A118C)-MC-MMAF y Avehículo).
[0929] Incluso adicionalmente, en la Tabla 19, se indica el número de ratones del número total analizado que mostró PR = Regresión Parcial (en la que el volumen tumoral en cualquier momento después de la administración cayó por
10 debajo del 50% del volumen del tumor medido en el día 0) o CR = Remisión Completa (en la que el volumen tumoral en cualquier momento después de la administración cayó hasta 0 mm3) y NA = no aplicable. (DAR = Proporción Fármaco por Anticuerpo)
Tabla 19
Reducción de volumen de tumor in vivo, administración de conjugado Tio anti-cyno CD79b(ch10D10)-HC(A118C) DM1, MMAF o MMAE o Tio HuMA79b.v28 DM1, MMAF o MMAE en xenoinjertos de BJABde CD79b de cyno en ratones SCID CB17
Anticuerpo administrado
PR CR Dosis MMAF, MMAE o DM1 (µg/m2) Dosis Ab (mg/kg) DAR (Fármaco/Ab)
Vehículo de control
0/9 0/9 NA NA NA
Tio Control hu-anti-HER2-HC (A118C)-BMPEO-DM1
0/9 0/9 57 2 1,86
Tio Control hu-anti-HER2-HC (A118C)-MCvcPAB-MMAE
0/9 0/9 23 1 1,55
Tio Control hu-anti-HER2-HC(A118C)-MC-MMAF
0/9 0/9 29 1 1,9
Tio anti-cynoCD79b (ch10D10)-HC(A118C)-BMPEO-DM1
3/8 1/8 53 2 1,8
Tio anti-cynoCD79b (ch10D10)-HC(A118C)-MCvcPAB-MMAE
1/9 2/9 27 1 1,86
Tio anti-cynoCD79b (ch10D10)-HC (A118C)-MC-MMAF
0/9 1/9 28 1 1,9
Tio huMA79b.v28-HC (A118C)-BMPEO-DM1
3/9 0/9 55 2 1,85
Tio huMA79b.v28-HC (A118C)-MCvcPAB-MMAE
2/9 2/9 27 1 1,9
Tio huMA79b.v28-HC (A118C)-MC-MMAF
7/9 1/9 28 1 1,9
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J. Xenoinjertos de BJAB-CD79b de cyno
[0930] En un estudio similar, utilizando el mismo protocolo de estudio de xenoinjerto tal y como se describe en el Ejemplo 3 (ver anteriormente), variando los conjugados de fármaco y las dosis administradas, se estudió la eficacia
20 de conjugados de fármaco y tioMab en xenoinjertos de BJAB (linfoma de Burkitt) que expresan CD79b de cyno (BJAB de CD79b de cyno) en ratones SCID CB17. Más adelante, en la Tabla 20 se muestran los conjugados de fármaco y las dosis (administradas en el día 0 para todos los ADC y controles).
[0931] Los tio Mabs de control fueron tioMAbs de anticuerpo tio-hu-anti-HER2-HC(A118C)-BMPEO-DM1, tio
25 huMA79b.v28-HC(A118C), y tio-anti-cynoCD79b(ch10D10)-HC(A118C). En la Tabla 20 y la Figura 51 se muestran los resultados.
[0932] La Figura 51 es un gráfico que representa cambios en el volumen promedio tumoral a lo largo del tiempo en el xenoinjerto de BJAB-cynoCD79b en ratones SCID CB17 tratados con los TDC anti-CD79b A 118G de cadena
30 pesada, en las dosis que se muestran en la Tabla 20. Específicamente, la administración de tio huMA79b.v28-HC(A118C)-BMPEO-DM1 además de tio-anti-cynoCD79b(ch10D10)-HC(A118C)-BMPEO-DM1 mostró inhibición en el crecimiento tumoral cuando se comparó con los controles negativos (tio-anti-HER2-HC(A118C)-BMPEO-DM1. Otros controles incluyeron tio-hu-MA79b.v28-HC(A118C) y tio-anti-cynoCD79b(ch10D10)-HC(A118C).
35 [0933] Los resultados se muestra en la Tabla 20, más adelante. En la Tabla 20, se indica el número de ratones del número total analizado que mostró PR = Regresión Parcial (en la que el volumen tumoral en cualquier momento después de la administración cayó por debajo del 50% del volumen del tumor medido en el día 0) o CR = Remisión Completa (en la que el volumen tumoral en cualquier momento después de la administración cayó hasta 0 mm3) y NA = no aplicable. (DAR = Proporción Fármaco por Anticuerpo)
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Claims (1)

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Families Citing this family (139)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2749110B2 (ja) 1989-03-24 1998-05-13 住友スリーエム株式会社 電力ケーブルの耐火接続部
US20110045005A1 (en) 2001-10-19 2011-02-24 Craig Crowley Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin
US20090068178A1 (en) * 2002-05-08 2009-03-12 Genentech, Inc. Compositions and Methods for the Treatment of Tumor of Hematopoietic Origin
US20100111856A1 (en) * 2004-09-23 2010-05-06 Herman Gill Zirconium-radiolabeled, cysteine engineered antibody conjugates
US8168181B2 (en) * 2006-02-13 2012-05-01 Alethia Biotherapeutics, Inc. Methods of impairing osteoclast differentiation using antibodies that bind siglec-15
CA2822302A1 (en) 2006-02-13 2007-08-23 Alethia Biotherapeutics Inc. Methods of impairing osteoclast differentiation
US7919092B2 (en) 2006-06-13 2011-04-05 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Antibodies to notch receptors
EP2125887A4 (en) 2007-01-24 2010-11-10 Oncomed Pharm Inc COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATMENT AND DIAGNOSIS OF CANCER
DK2474557T3 (da) 2007-07-16 2014-11-10 Genentech Inc Anti-CD79b-antistoffer og immunkonjugater og fremgangsmåder til anvendelse
NZ583318A (en) 2007-07-16 2012-07-27 Genentech Inc Humanized anti-cd79b antibodies and immunoconjugates and methods of use
MX2010003718A (es) * 2007-10-19 2010-04-21 Genentech Inc Anticuerpos anti-tenb2 producidos por ingenieria de cisteina y conjugados de farmaco y anticuerpo.
SG187517A1 (en) * 2008-01-31 2013-02-28 Genentech Inc Anti-cd79b antibodies and immunoconjugates and methods of use
US20100092495A1 (en) * 2008-04-30 2010-04-15 Immunogen Inc. Potent cell-binding agent drug conjugates
US9132189B2 (en) 2008-07-08 2015-09-15 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Notch1 binding agents and methods of use thereof
CN104402998A (zh) 2008-07-08 2015-03-11 昂考梅德药品有限公司 分离的抗体
WO2010126552A1 (en) * 2009-04-30 2010-11-04 Immunogen, Inc. Potent cell-binding agent drug conjugates
US8404811B2 (en) 2009-05-08 2013-03-26 Genentech, Inc. Humanized anti-EGFL7 antibodies and methods using same
JP2012531212A (ja) * 2009-07-03 2012-12-10 アビペップ ピーティーワイ リミテッド イムノコンジュゲート及びその作製方法
SI2454284T1 (en) 2009-07-15 2018-07-31 Aimm Therapeutics B.V. Compounds that specifically bind to Gram-positive bacteria
SG181814A1 (en) 2009-12-23 2012-07-30 Avipep Pty Ltd Immuno-conjugates and methods for producing them 2
MX2012008085A (es) * 2010-01-13 2012-09-12 Oncomed Pharm Inc Agentes de union notch1 y metodos de uso de los mismos.
JP5767207B2 (ja) 2010-03-26 2015-08-19 協和発酵キリン株式会社 新規修飾部位導入抗体および抗体フラグメント
BR112012030311A2 (pt) 2010-06-08 2017-01-24 Genentech Inc anticorpo
AU2011316917B2 (en) 2010-10-22 2016-02-25 Seagen Inc. Synergistic effects between auristatin-based antibody drug conjugates and inhibitors of the PI3K-AKT mTOR pathway
US20130101628A1 (en) * 2011-04-29 2013-04-25 Northwestern University Novel vegf mimetic peptide-based scaffolds for therapeutic angiogenesis and methods for their use
SG11201400859SA (en) 2011-09-22 2014-04-28 Amgen Inc Cd27l antigen binding proteins
CA2853138A1 (en) 2011-12-05 2013-06-13 Immunomedics, Inc. Therapeutic use of anti-cd22 antibodies for inducing trogocytosis
US9764038B2 (en) * 2011-12-23 2017-09-19 Innate Pharma Enzymatic conjugation of antibodies
AR091069A1 (es) 2012-05-18 2014-12-30 Amgen Inc Proteinas de union a antigeno dirigidas contra el receptor st2
KR20150030698A (ko) * 2012-07-09 2015-03-20 제넨테크, 인크. 항-cd79b 항체를 포함하는 면역접합체
IN2014DN10510A (es) 2012-07-09 2015-08-21 Genentech Inc
EP2869851A1 (en) 2012-07-09 2015-05-13 Genentech, Inc. Immunoconjugates comprising anti-cd22 antibodies
US20140030280A1 (en) 2012-07-09 2014-01-30 Genentech, Inc. Anti-cd79b antibodies and immunoconjugates
WO2014009426A2 (en) 2012-07-13 2014-01-16 Innate Pharma Screening of conjugated antibodies
US9493562B2 (en) 2012-07-19 2016-11-15 Alethia Biotherapeutics Inc. Anti-Siglec-15 antibodies
CN104870475B (zh) 2012-10-25 2019-11-08 美国比奥维拉迪维股份有限公司 抗补体C1s抗体和其用途
DK2914291T3 (da) 2012-11-02 2022-05-16 Bioverativ Usa Inc Anti-komplement-c1s-antistoffer og anvendelser deraf
US10036010B2 (en) 2012-11-09 2018-07-31 Innate Pharma Recognition tags for TGase-mediated conjugation
HUE033369T2 (en) * 2012-11-20 2017-11-28 Sanofi Sa Anti-ceacam5 antibodies and uses thereof
WO2014089177A2 (en) 2012-12-04 2014-06-12 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines
TW201425336A (zh) 2012-12-07 2014-07-01 Amgen Inc Ｂｃｍａ抗原結合蛋白質
EP2948478B1 (en) 2013-01-25 2019-04-03 Amgen Inc. Antibodies targeting cdh19 for melanoma
KR102447350B1 (ko) * 2013-02-08 2022-09-23 노파르티스 아게 면역접합체의 제조를 위한 항체의 변형에 사용되는 특정 부위
WO2014134486A2 (en) * 2013-02-28 2014-09-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
EP2968582B1 (en) 2013-03-15 2020-07-01 Innate Pharma Solid phase tgase-mediated conjugation of antibodies
DK2992016T3 (en) * 2013-05-02 2018-01-02 Hoffmann La Roche Combination therapy of an afucosylated CD20 antibody with a CD79b antibody-drug conjugate
SI3456743T1 (sl) 2013-05-30 2022-01-31 Kiniksa Pharmaceuticals, Ltd. Proteini, ki vežejo antigen receptorja onkostatina M
EP3010547B1 (en) 2013-06-20 2021-04-21 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
JP6744212B2 (ja) 2013-06-21 2020-08-19 イナート・ファルマ・ソシエテ・アノニムＩｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ Ｐｈａｒｍａ Ｓ．Ａ． ポリペプチドの酵素的結合
KR101899306B1 (ko) 2013-07-03 2018-10-04 서울대학교산학협력단 시스테인으로 변형된 닭의 항체 및 이를 이용한 부위-특이적 접합
TW201605896A (zh) 2013-08-30 2016-02-16 安美基股份有限公司 Gitr抗原結合蛋白
GB201409558D0 (en) 2014-05-29 2014-07-16 Ucb Biopharma Sprl Method
GB201412658D0 (en) 2014-07-16 2014-08-27 Ucb Biopharma Sprl Molecules
GB201412659D0 (en) 2014-07-16 2014-08-27 Ucb Biopharma Sprl Molecules
CN106536540A (zh) * 2014-07-24 2017-03-22 基因泰克公司 将试剂缀合至含有至少一个三硫键的蛋白质中的巯基部分的方法
MA40321A (fr) 2014-08-06 2021-04-14 Astellas Pharma Inc Nouvelle anticorp anti-ig(beta) humain
TW201609152A (zh) 2014-09-03 2016-03-16 免疫原公司 包含細胞結合劑及細胞毒性劑之偶聯物
MX2017003123A (es) 2014-09-12 2017-05-12 Genentech Inc Anticuerpos y conjugados modificados geneticamente con cisteina.
PT3262071T (pt) 2014-09-23 2020-06-16 H Hoffnabb La Roche Ag Métodos de utilização de imunoconjugados anti-cd79b
GB201419108D0 (en) * 2014-10-27 2014-12-10 Glythera Ltd Materials and methods relating to linkers for use in antibody drug conjugates
MA40938A (fr) 2014-12-05 2017-10-11 Hoffmann La Roche Anticorps anti-cd79b et méthodes d'utilisation desdits anticorps
WO2016164358A1 (en) 2015-04-06 2016-10-13 True North Therapeutics, Inc. Humanized anti-c1s antibodies and methods of use thereof
CN108064246A (zh) 2015-06-15 2018-05-22 基因泰克公司 抗体和免疫结合物
GB201601073D0 (en) 2016-01-20 2016-03-02 Ucb Biopharma Sprl Antibodies
GB201601075D0 (en) * 2016-01-20 2016-03-02 Ucb Biopharma Sprl Antibodies molecules
GB201601077D0 (en) 2016-01-20 2016-03-02 Ucb Biopharma Sprl Antibody molecule
CA2997444A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 Amgen Inc. Asgr inhibitors for reducing cholesterol levels
AR106188A1 (es) 2015-10-01 2017-12-20 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-cd19 humano humanizados y métodos de utilización
CN105274116B (zh) * 2015-10-21 2020-09-29 重庆金迈博生物科技有限公司 一种制备人源化抗体的核酸分子及其应用
GB201521391D0 (en) 2015-12-03 2016-01-20 Ucb Biopharma Sprl Antibodies
GB201521382D0 (en) 2015-12-03 2016-01-20 Ucb Biopharma Sprl Antibodies
GB201521383D0 (en) 2015-12-03 2016-01-20 Ucb Biopharma Sprl And Ucb Celltech Method
GB201521389D0 (en) 2015-12-03 2016-01-20 Ucb Biopharma Sprl Method
GB201521393D0 (en) 2015-12-03 2016-01-20 Ucb Biopharma Sprl Antibodies
US10918627B2 (en) 2016-05-11 2021-02-16 Massachusetts Institute Of Technology Convergent and enantioselective total synthesis of Communesin analogs
HUE073475T2 (hu) 2016-10-12 2026-01-28 Bioverativ Usa Inc C1s elleni antitestek és alkalmazási eljárásaik
WO2018093821A1 (en) 2016-11-15 2018-05-24 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2018209239A1 (en) 2017-05-11 2018-11-15 Massachusetts Institute Of Technology Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis
DE102017004751A1 (de) * 2017-05-18 2018-11-22 Forschungszentrum Jülich GmbH Pyruvatcarboxylase und für die Pyruvatcarboxylase kodierende DNA, Plasmid enthaltend die DNA, sowie Mikroorganismus zur Produktion und verfahren zur Herstellung von Produkten, deren Bioynthese Oxalacetat als Vorstufe beeinhaltet und Chromosom
CA3063169A1 (en) * 2017-06-07 2018-12-13 The General Hospital Corporation T cells expressing a chimeric antigen receptor
WO2019057772A1 (en) 2017-09-19 2019-03-28 Paul Scherrer Institut METHOD FOR CONJUGATING TRANSGLUTAMINASE AND BINDING SEQUENCE
US10640508B2 (en) 2017-10-13 2020-05-05 Massachusetts Institute Of Technology Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers
CR20250325A (es) * 2018-04-13 2025-08-29 Genentech Inc Formulaciones inmunoconjugadas anti-cd79b estables (divisional expediente 2020-0550)
GB201807870D0 (en) * 2018-05-15 2018-06-27 Autolus Ltd A CD79-specific chimeric antigen receptor
CN113194966A (zh) * 2018-10-03 2021-07-30 柰裴斯生命科学公司 抗cd79抗体及其应用
CN111116753A (zh) * 2018-10-30 2020-05-08 上海泰因生物技术有限公司 一种双特异性抗体的制备方法
CN111116745B (zh) 2018-11-01 2022-10-14 上海新理念生物医药科技有限公司 抗CD79b抗体、其药物偶联物及其应用
CA3118966A1 (en) 2018-11-15 2020-05-22 Byondis B.V. Humanized anti-sirpa antibodies
KR20210100668A (ko) 2018-12-06 2021-08-17 제넨테크, 인크. 항-CD79b 면역접합체, 알킬화제 및 항-CD20 항체를 포함하는 미만성 큰 B-세포 림프종의 조합 요법
CN109493915B (zh) * 2018-12-12 2021-05-07 桂林电子科技大学 一种基于不确定图模型侦测蛋白质复合物的方法
US12600760B2 (en) 2018-12-13 2026-04-14 The General Hospital Corporation Chimeric antigen receptors targeting CD79B and CD19
TWI861039B (zh) 2018-12-21 2024-11-11 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 靶向腫瘤之促效cd28抗原結合分子
BR112021014420A2 (pt) 2019-01-28 2021-09-21 Tuojie Biotech (Shanghai) Co., Ltd. Anticorpo anti-cd79b, fragmento de ligação ao antígeno do mesmo e uso farmacêutico do mesmo
TW202100556A (zh) 2019-03-14 2021-01-01 美商建南德克公司 使用her2 t細胞依賴性雙特異性抗體之治療
CN111825742B (zh) * 2019-04-18 2024-01-30 陈铭 Ctpa作为特种偶合剂用于氨基酸离子液体的多肽固相合成
KR20220007136A (ko) 2019-05-14 2022-01-18 제넨테크, 인크. 소포 림프종을 치료하기 위한 항-CD79b 면역접합체의 사용 방법
US11535634B2 (en) 2019-06-05 2022-12-27 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof
CA3157509A1 (en) 2019-10-10 2021-04-15 Kodiak Sciences Inc. Methods of treating an eye disorder
CN114945386A (zh) 2019-10-18 2022-08-26 基因泰克公司 使用抗CD79b免疫缀合物治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的方法
US11086075B2 (en) * 2019-10-30 2021-08-10 Alliance Fiber Optic Products, Inc. Fiber array units with mode-field diameter conversion, and fabrication method
CN111560383A (zh) * 2020-03-14 2020-08-21 天津大学青岛海洋技术研究院 促进枯草芽孢杆菌合成甲萘醌-7的重组菌及其基因修饰方法
CN115916822A (zh) 2020-04-24 2023-04-04 基因泰克公司 使用抗CD79b免疫缀合物的方法
CN116234572A (zh) * 2020-04-30 2023-06-06 安驰肿瘤公司 治疗性SIRPα抗体
US11834512B2 (en) 2020-05-04 2023-12-05 The Regents Of The University Of California Inhibiting anti-ENPP1 antibodies
CN111961136B (zh) * 2020-07-13 2022-07-08 厦门医学院 一种全人源化中和破伤风毒素的三价特异性抗体及其制备方法
CN111592598B (zh) * 2020-07-16 2021-08-10 西安迪赛生物药业有限责任公司 高三尖杉酯碱靶向治疗剂及其应用
CA3187245A1 (en) 2020-08-17 2022-02-24 Sebastien Mercx Recombinant immunotoxin comprising a ribotoxin or rnase
CN114249832B (zh) * 2020-09-24 2023-11-10 博源润生医药（杭州）有限公司 一种靶向cpsg4的人源化嵌合抗原受体及表达该嵌合抗原受体的免疫效应细胞及其应用
JP2023545099A (ja) 2020-10-08 2023-10-26 アフィメド ゲーエムベーハー 三重特異性バインダー
CA3196218A1 (en) 2020-10-25 2022-04-28 Philipp SPYCHER Means and methods for producing antibody-linker conjugates
KR20230100732A (ko) 2020-11-04 2023-07-05 제넨테크, 인크. 항-cd20/항-cd3 이중특이성 항체의 피하 투여
AU2021374594B2 (en) 2020-11-04 2026-03-05 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies and anti-cd79b antibody drug conjugates
CA3196539A1 (en) 2020-11-04 2022-05-12 Chi-Chung Li Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies
US12564642B2 (en) 2020-11-10 2026-03-03 Sanofi CEACAM5 antibody-drug conjugate formulation
WO2022182415A1 (en) 2021-02-24 2022-09-01 Massachusetts Institute Of Technology Himastatin derivatives, and processes of preparation thereof, and uses thereof
CA3213632A1 (en) 2021-04-30 2022-11-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Dosing for combination treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody and anti-cd79b antibody drug conjugate
KR20240007184A (ko) 2021-05-12 2024-01-16 제넨테크, 인크. 미만성 거대 b세포 림프종을 치료하기 위해 항-cd79b 면역접합체를 사용하는 방법
US12291575B2 (en) 2021-05-14 2025-05-06 Genentech, Inc. Methods for treatment of CD20-positive proliferative disorder with mosunetuzumab and polatuzumab vedotin
CN113185572B (zh) * 2021-05-24 2023-03-17 江南大学 一种虎奶菇细胞壁糖蛋白的提取方法
CA3216098A1 (en) 2021-07-30 2023-02-02 Uwe Reusch Duplexbodies
US20240336697A1 (en) 2021-08-07 2024-10-10 Genentech, Inc. Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma
CN114137203A (zh) * 2021-10-21 2022-03-04 广州万孚生物技术股份有限公司 抗原与碱性磷酸酶结合物的制备方法
AU2022382368A1 (en) 2021-11-03 2024-05-02 Affimed Gmbh Bispecific cd16a binders
EP4460331A1 (en) * 2022-01-06 2024-11-13 PTM Therapeutics, Inc. Methods of treating solid tumors and compositions thereof
IL314969A (en) 2022-02-17 2024-10-01 Atb Therapeutics Recombinant immunotoxin comprising a ribosome inactivating protein
WO2023180353A1 (en) 2022-03-23 2023-09-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination treatment of an anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody and chemotherapy
EP4534106A1 (en) * 2022-06-03 2025-04-09 UBE Corporation Antibody-multidrug conjugate precursor and synthetic intermediate thereof
AU2023279443A1 (en) * 2022-06-03 2025-01-23 Ube Corporation Antibody-multidrug conjugate
CN115349490B (zh) * 2022-07-14 2024-01-12 成都中医药大学 一种卵巢储备功能低下动物模型的建立方法
EP4568997A1 (en) 2022-08-08 2025-06-18 ATB Therapeutics Humanized antibodies against cd79b
CN115651881B (zh) * 2022-12-27 2023-03-28 广州傲农生物科技有限公司 一种益生菌复合菌液、制备方法及其应用
CN121285742A (zh) 2023-06-08 2026-01-06 基因泰克公司 用于淋巴瘤的诊断和治疗方法的巨噬细胞特征
CN116535509B (zh) * 2023-06-28 2023-11-03 上海偌妥生物科技有限公司 抗CD79b抗体、其制备方法及其应用
WO2025085781A1 (en) 2023-10-19 2025-04-24 Genentech, Inc. Combinations of il15/il15r alpha heterodimeric fc-fusion proteins and her2xcd3 bispecific antibodies for the treatment of her2-positive cancers
CN117783524B (zh) * 2024-02-26 2024-05-03 中国医学科学院医学生物学研究所 一种双抗体夹心法间接定量检测柯萨奇a10型病毒抗原的建立与应用
CN118542230B (zh) * 2024-05-24 2025-01-28 内蒙古农业大学 一种基于培养皿的农杆菌侵染苜蓿根系体系及其建立方法
US20260078198A1 (en) 2024-08-28 2026-03-19 Genentech, Inc. Methods for treating cancer using subcutaneous dosing of mosunetuzumab in combination with polatuzumab vedotin
WO2026052513A1 (en) 2024-09-09 2026-03-12 Adcytherix Sas Antibody-drug conjugates comprising an flt3 binding antibody
CN119859189B (zh) * 2025-03-21 2025-05-23 四川省肿瘤医院 一种抗cd79b蛋白单克隆抗体及其相关产品和用途

Family Cites Families (360)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US633410A (en) 1898-09-22 1899-09-19 George A Ames Ice-cutter.
US3445518A (en) 1966-05-06 1969-05-20 Warner Lambert Pharmaceutical P-acylphenylethylamines
US3720760A (en) 1968-09-06 1973-03-13 Pharmacia Ab Method for determining the presence of reagin-immunoglobulins(reagin-ig)directed against certain allergens,in aqueous samples
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US3896111A (en) 1973-02-20 1975-07-22 Research Corp Ansa macrolides
US4179337A (en) 1973-07-20 1979-12-18 Davis Frank F Non-immunogenic polypeptides
US4151042A (en) 1977-03-31 1979-04-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for producing maytansinol and its derivatives
US4137230A (en) 1977-11-14 1979-01-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for the production of maytansinoids
USRE30985E (en) 1978-01-01 1982-06-29 Serum-free cell culture media
FR2413974A1 (fr) 1978-01-06 1979-08-03 David Bernard Sechoir pour feuilles imprimees par serigraphie
US4265814A (en) 1978-03-24 1981-05-05 Takeda Chemical Industries Matansinol 3-n-hexadecanoate
US4307016A (en) 1978-03-24 1981-12-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Demethyl maytansinoids
US4275149A (en) 1978-11-24 1981-06-23 Syva Company Macromolecular environment control in specific receptor assays
US4318980A (en) 1978-04-10 1982-03-09 Miles Laboratories, Inc. Heterogenous specific binding assay employing a cycling reactant as label
JPS5562090A (en) 1978-10-27 1980-05-10 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid compound and its preparation
US4256746A (en) 1978-11-14 1981-03-17 Takeda Chemical Industries Dechloromaytansinoids, their pharmaceutical compositions and method of use
JPS5566585A (en) 1978-11-14 1980-05-20 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid compound and its preparation
JPS55164687A (en) 1979-06-11 1980-12-22 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid compound and its preparation
JPS55102583A (en) 1979-01-31 1980-08-05 Takeda Chem Ind Ltd 20-acyloxy-20-demethylmaytansinoid compound
JPS55162791A (en) 1979-06-05 1980-12-18 Takeda Chem Ind Ltd Antibiotic c-15003pnd and its preparation
JPS55164685A (en) 1979-06-08 1980-12-22 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid compound and its preparation
JPS55164686A (en) 1979-06-11 1980-12-22 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid compound and its preparation
JPS6023084B2 (ja) 1979-07-11 1985-06-05 味の素株式会社 代用血液
US4309428A (en) 1979-07-30 1982-01-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Maytansinoids
JPS5645483A (en) 1979-09-19 1981-04-25 Takeda Chem Ind Ltd C-15003phm and its preparation
EP0028683A1 (en) 1979-09-21 1981-05-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antibiotic C-15003 PHO and production thereof
JPS5645485A (en) 1979-09-21 1981-04-25 Takeda Chem Ind Ltd Production of c-15003pnd
WO1981001145A1 (en) 1979-10-18 1981-04-30 Univ Illinois Hydrolytic enzyme-activatible pro-drugs
US4399216A (en) 1980-02-25 1983-08-16 The Trustees Of Columbia University Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
ZA811368B (en) 1980-03-24 1982-04-28 Genentech Inc Bacterial polypedtide expression employing tryptophan promoter-operator
WO1982001188A1 (en) 1980-10-08 1982-04-15 Takeda Chemical Industries Ltd 4,5-deoxymaytansinoide compounds and process for preparing same
US4450254A (en) 1980-11-03 1984-05-22 Standard Oil Company Impact improvement of high nitrile resins
US4419446A (en) 1980-12-31 1983-12-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Recombinant DNA process utilizing a papilloma virus DNA as a vector
US4313946A (en) 1981-01-27 1982-02-02 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Chemotherapeutically active maytansinoids from Trewia nudiflora
US4315929A (en) 1981-01-27 1982-02-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Method of controlling the European corn borer with trewiasine
JPS57192389A (en) 1981-05-20 1982-11-26 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid
US4485045A (en) 1981-07-06 1984-11-27 Research Corporation Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes
US4414205A (en) 1981-08-28 1983-11-08 University Patents, Inc. Cell growth inhibitory substances
NZ201705A (en) 1981-08-31 1986-03-14 Genentech Inc Recombinant dna method for production of hepatitis b surface antigen in yeast
US4640835A (en) 1981-10-30 1987-02-03 Nippon Chemiphar Company, Ltd. Plasminogen activator derivatives
US4943529A (en) 1982-05-19 1990-07-24 Gist-Brocades Nv Kluyveromyces as a host strain
US4601978A (en) 1982-11-24 1986-07-22 The Regents Of The University Of California Mammalian metallothionein promoter system
US4560655A (en) 1982-12-16 1985-12-24 Immunex Corporation Serum-free cell culture medium and process for making same
US4657866A (en) 1982-12-21 1987-04-14 Sudhir Kumar Serum-free, synthetic, completely chemically defined tissue culture media
US4713339A (en) 1983-01-19 1987-12-15 Genentech, Inc. Polycistronic expression vector construction
AU2353384A (en) 1983-01-19 1984-07-26 Genentech Inc. Amplification in eukaryotic host cells
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
DD266710A3 (de) 1983-06-06 1989-04-12 Ve Forschungszentrum Biotechnologie Verfahren zur biotechnischen Herstellung van alkalischer Phosphatase
US4544545A (en) 1983-06-20 1985-10-01 Trustees University Of Massachusetts Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting
AU3145184A (en) 1983-08-16 1985-02-21 Zymogenetics Inc. High expression of foreign genes in schizosaccharomyces pombe
US4767704A (en) 1983-10-07 1988-08-30 Columbia University In The City Of New York Protein-free culture medium
US4496689A (en) 1983-12-27 1985-01-29 Miles Laboratories, Inc. Covalently attached complex of alpha-1-proteinase inhibitor with a water soluble polymer
ATE97498T1 (de) 1984-01-30 1993-12-15 Imp Cancer Res Tech Verbesserungen an wachstumsfaktoren.
US5169774A (en) 1984-02-08 1992-12-08 Cetus Oncology Corporation Monoclonal anti-human breast cancer antibodies
US6054561A (en) 1984-02-08 2000-04-25 Chiron Corporation Antigen-binding sites of antibody molecules specific for cancer antigens
US4753894A (en) 1984-02-08 1988-06-28 Cetus Corporation Monoclonal anti-human breast cancer antibodies
US4965199A (en) 1984-04-20 1990-10-23 Genentech, Inc. Preparation of functional human factor VIII in mammalian cells using methotrexate based selection
US5807715A (en) 1984-08-27 1998-09-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and transformed mammalian lymphocyte cells for producing functional antigen-binding protein including chimeric immunoglobulin
US4764368A (en) 1984-08-29 1988-08-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Acid-cleavable compound
US5342606A (en) 1984-10-18 1994-08-30 Board Of Regents, The University Of Texas System Polyazamacrocyclic compounds for complexation of metal ions
US5316757A (en) 1984-10-18 1994-05-31 Board Of Regents, The University Of Texas System Synthesis of polyazamacrocycles with more than one type of side-chain chelating groups
US4879231A (en) 1984-10-30 1989-11-07 Phillips Petroleum Company Transformation of yeasts of the genus pichia
US4737456A (en) 1985-05-09 1988-04-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Reducing interference in ligand-receptor binding assays
DE3675588D1 (de) 1985-06-19 1990-12-20 Ajinomoto Kk Haemoglobin, das an ein poly(alkenylenoxid) gebunden ist.
GB8516415D0 (en) 1985-06-28 1985-07-31 Celltech Ltd Culture of animal cells
US4676980A (en) 1985-09-23 1987-06-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Target specific cross-linked heteroantibodies
US5583024A (en) 1985-12-02 1996-12-10 The Regents Of The University Of California Recombinant expression of Coleoptera luciferase
US5091178A (en) 1986-02-21 1992-02-25 Oncogen Tumor therapy with biologically active anti-tumor antibodies
AU597574B2 (en) 1986-03-07 1990-06-07 Massachusetts Institute Of Technology Method for enhancing glycoprotein stability
US4927762A (en) 1986-04-01 1990-05-22 Cell Enterprises, Inc. Cell culture medium with antioxidant
GB8610600D0 (en) 1986-04-30 1986-06-04 Novo Industri As Transformation of trichoderma
US5401638A (en) 1986-06-04 1995-03-28 Oncogene Science, Inc. Detection and quantification of neu related proteins in the biological fluids of humans
US4791192A (en) 1986-06-26 1988-12-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Chemically modified protein with polyethyleneglycol
US5567610A (en) 1986-09-04 1996-10-22 Bioinvent International Ab Method of producing human monoclonal antibodies and kit therefor
IL85035A0 (en) 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
US4946783A (en) 1987-01-30 1990-08-07 President And Fellows Of Harvard College Periplasmic protease mutants of Escherichia coli
GB8705477D0 (en) 1987-03-09 1987-04-15 Carlton Med Prod Drug delivery systems
US4816444A (en) 1987-07-10 1989-03-28 Arizona Board Of Regents, Arizona State University Cell growth inhibitory substance
US5010182A (en) 1987-07-28 1991-04-23 Chiron Corporation DNA constructs containing a Kluyveromyces alpha factor leader sequence for directing secretion of heterologous polypeptides
US4975278A (en) 1988-02-26 1990-12-04 Bristol-Myers Company Antibody-enzyme conjugates in combination with prodrugs for the delivery of cytotoxic agents to tumor cells
GB8724885D0 (en) 1987-10-23 1987-11-25 Binns M M Fowlpox virus promotors
US5053394A (en) 1988-09-21 1991-10-01 American Cyanamid Company Targeted forms of methyltrithio antitumor agents
US5606040A (en) 1987-10-30 1997-02-25 American Cyanamid Company Antitumor and antibacterial substituted disulfide derivatives prepared from compounds possessing a methyl-trithio group
US5770701A (en) 1987-10-30 1998-06-23 American Cyanamid Company Process for preparing targeted forms of methyltrithio antitumor agents
US5283187A (en) 1987-11-17 1994-02-01 Brown University Research Foundation Cell culture-containing tubular capsule produced by co-extrusion
US4892538A (en) 1987-11-17 1990-01-09 Brown University Research Foundation In vivo delivery of neurotransmitters by implanted, encapsulated cells
ATE105585T1 (de) 1987-12-21 1994-05-15 Univ Toledo Transformation von keimenden pflanzensamen mit hilfe von agrobacterium.
WO1989006692A1 (en) 1988-01-12 1989-07-27 Genentech, Inc. Method of treating tumor cells by inhibiting growth factor receptor function
IL106992A (en) 1988-02-11 1994-06-24 Bristol Myers Squibb Co Acylhydrazone derivatives of anthracycline and methods for their preparation
US4943628A (en) 1988-06-13 1990-07-24 Ortho Pharmaceutical Corporation HIV peptide-inducted T cell stimulation
AU4005289A (en) 1988-08-25 1990-03-01 Smithkline Beecham Corporation Recombinant saccharomyces
AU632065B2 (en) 1988-09-23 1992-12-17 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Cell culture medium for enhanced cell growth, culture longevity and product expression
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
US5175384A (en) 1988-12-05 1992-12-29 Genpharm International Transgenic mice depleted in mature t-cells and methods for making transgenic mice
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US4978744A (en) 1989-01-27 1990-12-18 Arizona Board Of Regents Synthesis of dolastatin 10
US5225538A (en) 1989-02-23 1993-07-06 Genentech, Inc. Lymphocyte homing receptor/immunoglobulin fusion proteins
ATE144281T1 (de) 1989-04-28 1996-11-15 Rhein Biotech Proz & Prod Gmbh Hefezellen der gattung-schwanniomyces
FR2646437B1 (fr) 1989-04-28 1991-08-30 Transgene Sa Nouvelles sequences d'adn, leur application en tant que sequence codant pour un peptide signal pour la secretion de proteines matures par des levures recombinantes, cassettes d'expression, levures transformees et procede de preparation de proteines correspondant
US4879278A (en) 1989-05-16 1989-11-07 Arizona Board Of Regents Isolation and structural elucidation of the cytostatic linear depsipeptide dolastatin 15
EP0402226A1 (en) 1989-06-06 1990-12-12 Institut National De La Recherche Agronomique Transformation vectors for yeast yarrowia
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
ES2096590T3 (es) 1989-06-29 1997-03-16 Medarex Inc Reactivos biespecificos para la terapia del sida.
FR2649120B1 (fr) 1989-06-30 1994-01-28 Cayla Nouvelle souche et ses mutants de champignons filamenteux, procede de production de proteines recombinantes a l'aide de ladite souche et souches et proteines obtenues selon ce procede
US5286637A (en) 1989-08-07 1994-02-15 Debiopharm, S.A. Biologically active drug polymer derivatives and method for preparing same
DE68926248T2 (de) 1989-09-29 1996-12-19 Oncogene Science Inc p100 "neu" menschlisches Protein and Verwendung dieses Proteins zum Nachweis von preneoplasmatischen- oder neoplasmatischen beim Menschen
US5013556A (en) 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
CA2026147C (en) 1989-10-25 2006-02-07 Ravi J. Chari Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
US5208020A (en) * 1989-10-25 1993-05-04 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
US5165923A (en) 1989-11-20 1992-11-24 Imperial Cancer Research Technology Methods and compositions for the treatment of hodgkin's disease
US6150584A (en) * 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US5229275A (en) 1990-04-26 1993-07-20 Akzo N.V. In-vitro method for producing antigen-specific human monoclonal antibodies
US5427908A (en) 1990-05-01 1995-06-27 Affymax Technologies N.V. Recombinant library screening methods
US5767236A (en) 1990-05-09 1998-06-16 Biomeasure, Inc. Linear therapeutic peptides
US5179774A (en) 1990-05-24 1993-01-19 Ford Motor Company Apparatus and method for mechanically applying a sealing strip
US5723286A (en) 1990-06-20 1998-03-03 Affymax Technologies N.V. Peptide library and screening systems
DE69132709T2 (de) 1990-06-29 2002-06-20 Large Scale Biology Corp., Vacaville Melaninproduktion durch transformierte mikroorganismen
US6172197B1 (en) 1991-07-10 2001-01-09 Medical Research Council Methods for producing members of specific binding pairs
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
ATE300615T1 (de) 1990-08-29 2005-08-15 Genpharm Int Transgene mäuse fähig zur produktion heterologer antikörper
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5122469A (en) 1990-10-03 1992-06-16 Genentech, Inc. Method for culturing Chinese hamster ovary cells to improve production of recombinant proteins
US5508192A (en) 1990-11-09 1996-04-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Bacterial host strains for producing proteolytically sensitive polypeptides
US5264365A (en) 1990-11-09 1993-11-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Protease-deficient bacterial strains for production of proteolytically sensitive polypeptides
CA2405246A1 (en) 1990-12-03 1992-06-11 Genentech, Inc. Enrichment method for variant proteins with alterred binding properties
US5206161A (en) 1991-02-01 1993-04-27 Genentech, Inc. Human plasma carboxypeptidase B
US5571894A (en) 1991-02-05 1996-11-05 Ciba-Geigy Corporation Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor
DK0580737T3 (da) 1991-04-10 2004-11-01 Scripps Research Inst Heterodimere receptorbiblioteker ved anvendelse af phagemider
EP0586505A1 (en) 1991-05-14 1994-03-16 Repligen Corporation Heteroconjugate antibodies for treatment of hiv infection
EP1400536A1 (en) 1991-06-14 2004-03-24 Genentech Inc. Method for making humanized antibodies
WO1994004679A1 (en) 1991-06-14 1994-03-03 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
JP3050424B2 (ja) 1991-07-12 2000-06-12 塩野義製薬株式会社 ヒトエンドセリンリセプター
DE69232552T2 (de) 1991-08-09 2002-10-31 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Tetrapeptide Derivat
AU669124B2 (en) * 1991-09-18 1996-05-30 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Process for producing humanized chimera antibody
WO1993006217A1 (en) 1991-09-19 1993-04-01 Genentech, Inc. EXPRESSION IN E. COLI OF ANTIBODY FRAGMENTS HAVING AT LEAST A CYSTEINE PRESENT AS A FREE THIOL, USE FOR THE PRODUCTION OF BIFUNCTIONAL F(ab')2 ANTIBODIES
ES2136092T3 (es) 1991-09-23 1999-11-16 Medical Res Council Procedimientos para la produccion de anticuerpos humanizados.
US5362852A (en) 1991-09-27 1994-11-08 Pfizer Inc. Modified peptide derivatives conjugated at 2-hydroxyethylamine moieties
FI941572L (fi) 1991-10-07 1994-05-27 Oncologix Inc Anti-erbB-2-monoklonaalisten vasta-aineiden yhdistelmä ja käyttömenetelmä
US5270170A (en) 1991-10-16 1993-12-14 Affymax Technologies N.V. Peptide library and screening method
WO1993008829A1 (en) 1991-11-04 1993-05-13 The Regents Of The University Of California Compositions that mediate killing of hiv-infected cells
DE69232137T2 (de) 1991-11-25 2002-05-29 Enzon Inc Multivalente antigen-bindende proteine
US5428139A (en) 1991-12-10 1995-06-27 The Dow Chemical Company Bicyclopolyazamacrocyclophosphonic acid complexes for use as radiopharmaceuticals
US5739294A (en) 1991-12-10 1998-04-14 The Dow Chemical Company Bicyclopol yazamacrocyclophosphonic acid complexes for use as contrast agents
US5480990A (en) 1991-12-10 1996-01-02 The Dow Chemical Company Bicyclopolyazamacrocyclocarboxylic acid complexes for use as contrast agents
US5622929A (en) 1992-01-23 1997-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Thioether conjugates
US5667988A (en) 1992-01-27 1997-09-16 The Scripps Research Institute Methods for producing antibody libraries using universal or randomized immunoglobulin light chains
AU675929B2 (en) 1992-02-06 1997-02-27 Curis, Inc. Biosynthetic binding protein for cancer marker
US5733743A (en) 1992-03-24 1998-03-31 Cambridge Antibody Technology Limited Methods for producing members of specific binding pairs
US5573905A (en) 1992-03-30 1996-11-12 The Scripps Research Institute Encoded combinatorial chemical libraries
ZA932522B (en) 1992-04-10 1993-12-20 Res Dev Foundation Immunotoxins directed against c-erbB-2(HER/neu) related surface antigens
EP0646178A1 (en) 1992-06-04 1995-04-05 The Regents Of The University Of California expression cassette with regularoty regions functional in the mammmlian host
EP0656064B1 (en) 1992-08-17 1997-03-05 Genentech, Inc. Bispecific immunoadhesins
MD1367C2 (ro) 1992-11-13 2000-11-30 Idec Pharmaceuticals Corporation Metode de tratament al limfomului celulelor B, anticorpi anti-CD20, hibridom.
US5635483A (en) 1992-12-03 1997-06-03 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Tumor inhibiting tetrapeptide bearing modified phenethyl amides
US6569834B1 (en) 1992-12-03 2003-05-27 George R. Pettit Elucidation and synthesis of antineoplastic tetrapeptide w-aminoalkyl-amides
US6034065A (en) 1992-12-03 2000-03-07 Arizona Board Of Regents Elucidation and synthesis of antineoplastic tetrapeptide phenethylamides of dolastatin 10
CA2109861C (en) 1992-12-04 1999-03-16 Shu-Hui Chen 6,7-modified paclitaxels
ATE199392T1 (de) 1992-12-04 2001-03-15 Medical Res Council Multivalente und multispezifische bindungsproteine, deren herstellung und verwendung
US5644033A (en) * 1992-12-22 1997-07-01 Health Research, Inc. Monoclonal antibodies that define a unique antigen of human B cell antigen receptor complex and methods of using same for diagnosis and treatment
US5410024A (en) 1993-01-21 1995-04-25 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Human cancer inhibitory pentapeptide amides
US5780588A (en) 1993-01-26 1998-07-14 Arizona Board Of Regents Elucidation and synthesis of selected pentapeptides
JPH06234790A (ja) 1993-02-09 1994-08-23 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd 新規テトラペプチドアミド誘導体
US5869445A (en) 1993-03-17 1999-02-09 University Of Washington Methods for eliciting or enhancing reactivity to HER-2/neu protein
PT616812E (pt) 1993-03-24 2000-04-28 Berlex Biosciences Combinacao de compostos anti-hormonais e moleculas de ligacao no tratamento do cancro
US5385893A (en) 1993-05-06 1995-01-31 The Dow Chemical Company Tricyclopolyazamacrocyclophosphonic acids, complexes and derivatives thereof, for use as contrast agents
US5462725A (en) 1993-05-06 1995-10-31 The Dow Chemical Company 2-pyridylmethylenepolyazamacrocyclophosphonic acids, complexes and derivatives thereof, for use as contrast agents
US6214345B1 (en) 1993-05-14 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Co. Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates
JPH0719832A (ja) * 1993-06-21 1995-01-20 Canon Inc 複数画像の対応点抽出方法
KR100332254B1 (ko) 1993-10-01 2002-09-27 데이꼬꾸 조끼 세이야꾸 가부시키가이샤 신규인펩티드유도체
US5553097A (en) 1994-06-01 1996-09-03 International Business Machines Corporation System and method for transporting high-bandwidth signals over electrically conducting transmission lines
US5773001A (en) 1994-06-03 1998-06-30 American Cyanamid Company Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis
US5504191A (en) 1994-08-01 1996-04-02 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Human cancer inhibitory pentapeptide methyl esters
US5530097A (en) 1994-08-01 1996-06-25 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Human cancer inhibitory peptide amides
US5521284A (en) 1994-08-01 1996-05-28 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Human cancer inhibitory pentapeptide amides and esters
US5910486A (en) 1994-09-06 1999-06-08 Uab Research Foundation Methods for modulating protein function in cells using, intracellular antibody homologues
US5554725A (en) 1994-09-14 1996-09-10 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Synthesis of dolastatin 15
US5789199A (en) 1994-11-03 1998-08-04 Genentech, Inc. Process for bacterial production of polypeptides
US5639635A (en) 1994-11-03 1997-06-17 Genentech, Inc. Process for bacterial production of polypeptides
US6214388B1 (en) 1994-11-09 2001-04-10 The Regents Of The University Of California Immunoliposomes that optimize internalization into target cells
US5599902A (en) 1994-11-10 1997-02-04 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Cancer inhibitory peptides
JPH10511085A (ja) 1994-12-02 1998-10-27 カイロン コーポレイション 二重特異性抗体を用いる免疫応答を促進する方法
US5663149A (en) 1994-12-13 1997-09-02 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Human cancer inhibitory pentapeptide heterocyclic and halophenyl amides
WO1996022384A1 (en) 1995-01-18 1996-07-25 Boehringer Mannheim Gmbh Anti-cd 30 antibodies preventing proteolytic cleavage and release of membrane-bound cd 30 antigen
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
US5840523A (en) 1995-03-01 1998-11-24 Genetech, Inc. Methods and compositions for secretion of heterologous polypeptides
US5641870A (en) 1995-04-20 1997-06-24 Genentech, Inc. Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification
JPH08336393A (ja) 1995-04-13 1996-12-24 Mitsubishi Chem Corp 光学活性なγ−置換−β−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法
US5869046A (en) 1995-04-14 1999-02-09 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US5739277A (en) 1995-04-14 1998-04-14 Genentech Inc. Altered polypeptides with increased half-life
WO1996033212A1 (fr) 1995-04-21 1996-10-24 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Nouveaux derives peptidiques
US5837234A (en) 1995-06-07 1998-11-17 Cytotherapeutics, Inc. Bioartificial organ containing cells encapsulated in a permselective polyether suflfone membrane
US5712374A (en) 1995-06-07 1998-01-27 American Cyanamid Company Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
US5714586A (en) 1995-06-07 1998-02-03 American Cyanamid Company Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
FR2737588B1 (fr) 1995-08-01 2001-11-02 Kodak Pathe Nouveau produit pour radiographie industrielle
JPH0977791A (ja) 1995-09-08 1997-03-25 Nippon Kayaku Co Ltd ペプチド誘導体及びその用途
SE9503380D0 (sv) 1995-09-29 1995-09-29 Pharmacia Ab Protein derivatives
DE19544393A1 (de) 1995-11-15 1997-05-22 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Synergistische herbizide Mischungen
US5783186A (en) 1995-12-05 1998-07-21 Amgen Inc. Antibody-induced apoptosis
DE69726404T2 (de) 1996-01-05 2004-09-09 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Mesothelinantigen, verfahren und testsatz zur targetierung
US5834456A (en) 1996-02-23 1998-11-10 The Dow Chemical Company Polyazamacrocyclofluoromonoalkylphosphonic acids, and their complexes, for use as contrast agents
WO1997038123A1 (en) 1996-04-05 1997-10-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods for producing soluble, biologically-active disulfide bond-containing eukaryotic proteins in bacterial cells
US5922845A (en) 1996-07-11 1999-07-13 Medarex, Inc. Therapeutic multispecific compounds comprised of anti-Fcα receptor antibodies
US5741892A (en) 1996-07-30 1998-04-21 Basf Aktiengesellschaft Pentapeptides as antitumor agents
DE69832158T2 (de) 1997-02-25 2006-08-10 Arizona Board Of Regents, Tempe Isolierung und strukturelle aufklärung der kryostatischen linearen und cyclo-depsipeptide dolastatin 16, dolastatin 17, und dolastatin 18
US5965537A (en) 1997-03-10 1999-10-12 Basf Aktiengesellschaft Dolastatin 15 derivatives with carbonyl and heterocyclic functionalities at the C-terminus
US6183744B1 (en) 1997-03-24 2001-02-06 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies
US5994071A (en) 1997-04-04 1999-11-30 Albany Medical College Assessment of prostate cancer
US6319688B1 (en) 1997-04-28 2001-11-20 Smithkline Beecham Corporation Polynucleotide encoding human sodium dependent phosphate transporter (IPT-1)
US6184105B1 (en) 1997-05-22 2001-02-06 Advanced Micro Devices Method for post transistor isolation
US6083715A (en) 1997-06-09 2000-07-04 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods for producing heterologous disulfide bond-containing polypeptides in bacterial cells
US6172213B1 (en) * 1997-07-02 2001-01-09 Genentech, Inc. Anti-IgE antibodies and method of improving polypeptides
US6143721A (en) 1997-07-18 2000-11-07 Basf Aktiengesellschaft Dolastatin 15 derivatives
US6248564B1 (en) * 1997-08-29 2001-06-19 Harvard University Mutant MHC class I molecules
US6602677B1 (en) 1997-09-19 2003-08-05 Promega Corporation Thermostable luciferases and methods of production
JP3992298B2 (ja) 1997-10-03 2007-10-17 中外製薬株式会社 天然ヒト型化抗体
WO1999035164A1 (en) 1998-01-09 1999-07-15 Arizona Board Of Regents, A Body Corporate, Acting On Behalf Of Arizona State University Anti-cryptococcal peptides
US6051228A (en) 1998-02-19 2000-04-18 Bristol-Myers Squibb Co. Antibodies against human CD40
US6162930A (en) 1998-03-06 2000-12-19 Baylor University Anti-mitotic agents which inhibit tubulin polymerization
US6194551B1 (en) 1998-04-02 2001-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants
ES2292236T3 (es) 1998-04-02 2008-03-01 Genentech, Inc. Variantes de anticuerpos y sus fragmentos.
US6528624B1 (en) 1998-04-02 2003-03-04 Genentech, Inc. Polypeptide variants
AU757698C (en) 1998-06-01 2004-04-08 Agensys, Inc. Novel serpentine transmembrane antigens expressed in human cancers and uses thereof
US5985837A (en) 1998-07-08 1999-11-16 Basf Aktiengesellschaft Dolastatin 15 derivatives
WO2000012130A1 (en) 1998-08-27 2000-03-09 Smithkline Beecham Corporation Rp105 agonists and antagonists
HU230769B1 (hu) 1999-01-15 2018-03-28 Genentech Inc. Módosított effektor-funkciójú polipeptid-változatok
US20040141983A1 (en) 1999-03-15 2004-07-22 Protein Design Labs, Inc. Compositions against cancer antigen LIV-1 and uses thereof
EP1179541B1 (en) 1999-04-28 2004-06-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions and methods for cancer treatment by selectively inhibiting VEGF
CA2376596C (en) 1999-06-25 2009-10-06 Genentech, Inc. Humanized anti-erbb2 antibodies and treatment with anti-erbb2 antibodies
US6323315B1 (en) 1999-09-10 2001-11-27 Basf Aktiengesellschaft Dolastatin peptides
US7303749B1 (en) 1999-10-01 2007-12-04 Immunogen Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
AU775373B2 (en) 1999-10-01 2004-07-29 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
US6346249B1 (en) * 1999-10-22 2002-02-12 Ludwig Institute For Cancer Research Methods for reducing the effects of cancers that express A33 antigen using A33 antigen specific immunoglobulin products
US6372907B1 (en) 1999-11-03 2002-04-16 Apptera Corporation Water-soluble rhodamine dye peptide conjugates
DK1244705T3 (da) 1999-12-06 2010-05-31 Agensys Inc Serpentintransmembrane antigener udtryk i human prostatacancere og anvendelser deraf
EP2180054A1 (en) 1999-12-24 2010-04-28 Genentech, Inc. Methods and compositions for prolonging elimination half-times of bioactive compounds
US20040001827A1 (en) 2002-06-28 2004-01-01 Dennis Mark S. Serum albumin binding peptides for tumor targeting
AU2001243142A1 (en) 2000-02-03 2001-08-14 Hyseq, Inc. Novel nucleic acids and polypeptides
US20040002068A1 (en) 2000-03-01 2004-01-01 Corixa Corporation Compositions and methods for the detection, diagnosis and therapy of hematological malignancies
NO20001182L (no) 2000-03-08 2001-09-10 Per Gunnar Werner Implanteringsmetode og apparat for hartransplantasjon
US7097840B2 (en) 2000-03-16 2006-08-29 Genentech, Inc. Methods of treatment using anti-ErbB antibody-maytansinoid conjugates
CN1423700A (zh) * 2000-03-24 2003-06-11 麦克美特股份公司 含有针对nkg2d受体复合物的表位的结合位点的多功能多肽
CN1981868A (zh) 2000-03-31 2007-06-20 拜奥根Idec公司 抗细胞因子抗体或拮抗剂与抗－cd20在b细胞淋巴瘤治疗中的联合应用
US6333410B1 (en) 2000-08-18 2001-12-25 Immunogen, Inc. Process for the preparation and purification of thiol-containing maytansinoids
US20020150573A1 (en) * 2000-11-10 2002-10-17 The Rockefeller University Anti-Igalpha-Igbeta antibody for lymphoma therapy
US20070258987A1 (en) 2000-11-28 2007-11-08 Seattle Genetics, Inc. Recombinant Anti-Cd30 Antibodies and Uses Thereof
US7090843B1 (en) 2000-11-28 2006-08-15 Seattle Genetics, Inc. Recombinant anti-CD30 antibodies and uses thereof
US20040018194A1 (en) 2000-11-28 2004-01-29 Francisco Joseph A. Recombinant anti-CD30 antibodies and uses thereof
RU2285541C2 (ru) 2000-12-22 2006-10-20 Байоджен Айдек Инк. Комбинированная терапия для лечения аутоиммунных заболеваний с использованием комбинации элиминирующего в-клетки/иммунорегуляторного антител
WO2002064842A2 (en) 2001-02-13 2002-08-22 Children`S Hospital Research Foundation Quantitative epstein barr virus pcr rapid assay
MXPA03009510A (es) 2001-04-17 2005-04-29 Univ Arkansas Secuencias de repeticion del gen ca125 y su uso para intervenciones de diagnosticos y terapeuticas.
US20030083263A1 (en) 2001-04-30 2003-05-01 Svetlana Doronina Pentapeptide compounds and uses related thereto
US6884869B2 (en) 2001-04-30 2005-04-26 Seattle Genetics, Inc. Pentapeptide compounds and uses related thereto
US6441163B1 (en) 2001-05-31 2002-08-27 Immunogen, Inc. Methods for preparation of cytotoxic conjugates of maytansinoids and cell binding agents
US20050107595A1 (en) 2001-06-20 2005-05-19 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
US7803915B2 (en) 2001-06-20 2010-09-28 Genentech, Inc. Antibody compositions for the diagnosis and treatment of tumor
MXPA05000511A (es) 2001-07-12 2005-09-30 Jefferson Foote Anticuepros super humanizados.
US6737409B2 (en) 2001-07-19 2004-05-18 Hoffmann-La Roche Inc. Dolastatin 10 derivatives
US20040235068A1 (en) 2001-09-05 2004-11-25 Levinson Arthur D. Methods for the identification of polypeptide antigens associated with disorders involving aberrant cell proliferation and compositions useful for the treatment of such disorders
US7098305B2 (en) 2001-09-06 2006-08-29 Ardana Bioscience Limited Sustained release of microcrystalline peptide suspensions
ES2537074T3 (es) 2001-09-06 2015-06-02 Agensys, Inc. Ácido nucleico y proteína correspondiente denominados STEAP-1 útiles en el tratamiento y la detección de cáncer
EP1487877B1 (en) 2001-09-18 2010-10-27 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis of tumors
WO2003026577A2 (en) 2001-09-24 2003-04-03 Seattle Genetics, Inc. P-amidobenzylethers in drug delivery agents
US7091186B2 (en) 2001-09-24 2006-08-15 Seattle Genetics, Inc. p-Amidobenzylethers in drug delivery agents
US20050123925A1 (en) 2002-11-15 2005-06-09 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
US20050238650A1 (en) 2002-04-17 2005-10-27 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin
US20110045005A1 (en) * 2001-10-19 2011-02-24 Craig Crowley Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin
WO2004016225A2 (en) 2002-08-19 2004-02-26 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
WO2003034903A2 (en) 2001-10-23 2003-05-01 Psma Development Company, L.L.C. Psma antibodies and protein multimers
CA2467242A1 (en) 2001-11-20 2003-05-30 Seattle Genetics, Inc. Treatment of immunological disorders using anti-cd30 antibodies
US20040001828A1 (en) 2002-02-21 2004-01-01 Joseph Tuscano Treatment methods using anti-CD22 antibodies
KR101017732B1 (ko) 2002-03-01 2011-02-28 이뮤노메딕스, 인코오포레이티드 내재화 항-ｃｄ74 항체 및 그 이용방법
KR101104655B1 (ko) 2002-03-08 2012-01-13 애보트 바이오테라퓨틱스 코포레이션 암 항원 ｔｍｅｆｆ２ 에 대한 항체 및 이의 용도
CA2479732A1 (en) 2002-03-19 2003-10-02 Curagen Corporation Therapeutic polypeptides, nucleic acids encoding same, and methods of use
US20070207142A1 (en) * 2002-05-08 2007-09-06 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin
US20090068178A1 (en) 2002-05-08 2009-03-12 Genentech, Inc. Compositions and Methods for the Treatment of Tumor of Hematopoietic Origin
AU2003245441A1 (en) 2002-06-12 2003-12-31 Avalon Pharmaceuticals, Inc. Cancer-linked gene as target for chemotherapy
JP4364121B2 (ja) 2002-06-20 2009-11-11 スナップトラック・インコーポレーテッド 結合されたｇｐｓ受信器と通信システムにおける相互干渉の低減
WO2004001004A2 (en) 2002-06-21 2003-12-31 Johns Hopkins University School Of Medicine Membrane associated tumor endothelium markers
CA2491017A1 (en) 2002-07-03 2004-01-15 Immunogen, Inc. Antibodies to non-shed muc1 and muc16, and uses thereof
SI1545613T1 (sl) 2002-07-31 2011-11-30 Seattle Genetics Inc Avristatinski konjugati in njihova uporaba za zdravljenje raka avtoimunske bolezni ali infekcijskebolezni
AU2003294210A1 (en) 2002-07-31 2004-05-04 Seattle Genetics, Inc Anti-cd20 antibody-drug conjugates for the treatment of cancer and immune disorders
JP2006500364A (ja) 2002-08-16 2006-01-05 イムノージェン インコーポレーテッド 高い反応性と溶解度を有する架橋剤および小分子薬物の標的化送達用コンジュゲートの調製におけるそれらの使用
EP1391213A1 (en) 2002-08-21 2004-02-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Compositions and methods for treating cancer using maytansinoid CD44 antibody immunoconjugates and chemotherapeutic agents
WO2004042017A2 (en) 2002-10-31 2004-05-21 Genentech, Inc. Methods and compositions for increasing antibody production
JP2006507322A (ja) 2002-11-14 2006-03-02 シンタルガ・ビーブイ 多重自己脱離放出スペーサーとして構築されたプロドラッグ
CA2508519A1 (en) 2002-12-02 2004-06-17 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Se Cretary Of The Department Of Health And Human Services Recombinant immunotoxin and use in treating tumors
CA2510315C (en) 2002-12-20 2014-01-28 Abbvie Biotherapeutics Inc. Antibodies against gpr64 and uses thereof
AU2003303543A1 (en) 2002-12-26 2004-07-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Agonist antibody against heteroreceptor
CA2513113A1 (en) 2003-01-23 2004-08-05 Genentech, Inc. Methods for producing humanized antibodies and improving yield of antibodies or antigen binding fragments in cell culture
AU2004213053C1 (en) 2003-02-20 2009-07-16 Seagen Inc. Anti-CD70 antibody-drug conjugates and their use for the treatment of cancer and immune disorders
US20080025989A1 (en) 2003-02-20 2008-01-31 Seattle Genetics, Inc. Anti-cd70 antibody-drug conjugates and their use for the treatment of cancer and immune disorders
DK1613750T3 (en) 2003-03-19 2016-01-18 Amgen Fremont Inc ANTIBODIES TO T CELL AND MUCINDO immunoglobulin-binding domain 1 (TIM-1) antigen and uses thereof
US20110042260A1 (en) * 2003-04-10 2011-02-24 Craig Crowley Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin
US7755007B2 (en) 2003-04-17 2010-07-13 K&H Manufacturing, Inc Heated pet mat
US7432088B2 (en) 2003-05-08 2008-10-07 Immunogen Inc. Methods for the production of ansamitocins
US8088387B2 (en) * 2003-10-10 2012-01-03 Immunogen Inc. Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates
US7276497B2 (en) 2003-05-20 2007-10-02 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising new maytansinoids
ES2672640T3 (es) 2003-11-05 2018-06-15 Roche Glycart Ag Moléculas de unión a antígeno con afinidad de unión a receptores Fc y función efectora incrementadas
US7498298B2 (en) 2003-11-06 2009-03-03 Seattle Genetics, Inc. Monomethylvaline compounds capable of conjugation to ligands
SI2295073T1 (sl) 2003-11-17 2014-07-31 Genentech, Inc. Protitelo proti CD22 za zdravljenje tumorja hematopoetskega izvora
US20060204496A1 (en) 2003-11-28 2006-09-14 Tetsuo Kojima Agonist antibody against heteroreceptor
EP1718667B1 (en) 2004-02-23 2013-01-09 Genentech, Inc. Heterocyclic self-immolative linkers and conjugates
AU2005218642B2 (en) 2004-03-02 2011-04-28 Seagen Inc. Partially loaded antibodies and methods of their conjugation
US7399469B2 (en) 2004-03-26 2008-07-15 Pdl Biopharma, Inc. Anti-LFL2 antibodies for the diagnosis, prognosis and treatment of cancer
WO2005101017A1 (en) 2004-04-07 2005-10-27 Genentech, Inc. Mass spectrometry of antibody conjugates
KR20120064120A (ko) 2004-06-01 2012-06-18 제넨테크, 인크. 항체 약물 접합체 및 방법
CA2567914A1 (en) 2004-06-02 2005-12-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Synthesis of amino-alkoxy-heptanoic alkyl ester
JP2008503498A (ja) 2004-06-17 2008-02-07 マンカインド コーポレイション 癌の診断及び免疫療法における腫瘍関連抗原プロファイル
US7410772B2 (en) * 2004-07-02 2008-08-12 Genentech, Inc. Compositions and methods for treatment of non-Hodgkin's lymphoma
AU2005271892A1 (en) 2004-07-10 2006-02-16 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Methods for discovering antibodies specific to cancer cells and antibodies discovered thereby
EP1773885B1 (en) 2004-08-05 2010-04-21 Genentech, Inc. Humanized anti-cmet antagonists
KR101270829B1 (ko) 2004-09-23 2013-06-07 제넨테크, 인크. 시스테인 유전자조작 항체 및 접합체
US20100111856A1 (en) 2004-09-23 2010-05-06 Herman Gill Zirconium-radiolabeled, cysteine engineered antibody conjugates
JP2008515889A (ja) 2004-10-05 2008-05-15 ジェネンテック・インコーポレーテッド 毒性の低下した治療剤
WO2006132670A2 (en) 2004-11-12 2006-12-14 Seattle Genetics, Inc. Auristatins having an aminobenzoic acid unit at the n terminus
AU2005322410B2 (en) 2004-11-30 2011-11-10 Amgen Fremont Inc. Antibodies directed to GPNMB and uses thereof
US7947839B2 (en) 2004-12-01 2011-05-24 Genentech, Inc. Heterocyclic-substituted bis-1,8 naphthalimide compounds, antibody drug conjugates, and methods of use
EP1817059A2 (en) 2004-12-01 2007-08-15 Genentech, Inc. Conjugates of 1,8-bis-naphthalimides with an antibody
US20070134243A1 (en) 2004-12-01 2007-06-14 Gazzard Lewis J Antibody drug conjugates and methods
JP2008523001A (ja) 2004-12-13 2008-07-03 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ３−ピロリジン−２−イル−プロピオン酸誘導体を製造するための新規な方法
BRPI0518994A2 (pt) 2004-12-31 2008-12-02 Biogen Idec Inc anticorpos ou polipeptÍdeos que se ligam a br3, seus usos e formulaÇÕes lÍquidas
US7301019B2 (en) 2005-01-21 2007-11-27 Immunogen, Inc. Method for the preparation of maytansinoid esters
CA2594636A1 (en) 2005-01-31 2006-08-10 Genentech, Inc. Anti-ephb2 antibodies and methods using same
JP2008535823A (ja) 2005-03-25 2008-09-04 キュラジェン コーポレイション テネイシンの主要な抗原に対する抗体
NZ563370A (en) 2005-06-20 2010-10-29 Genentech Inc Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
NZ565075A (en) 2005-06-20 2011-05-27 Psma Dev Company Llc PSMA antibody-drug conjugates
US8871720B2 (en) 2005-07-07 2014-10-28 Seattle Genetics, Inc. Monomethylvaline compounds having phenylalanine carboxy modifications at the C-terminus
JP5171621B2 (ja) 2005-07-07 2013-03-27 シアトル ジェネティックス， インコーポレイテッド フェニルアラニン側鎖修飾をｃ末端に有するモノメチルバリン化合物
HUE035853T2 (en) 2005-07-18 2018-05-28 Seattle Genetics Inc Beta-glucuronide-linker-drug conjugates
WO2007021674A2 (en) 2005-08-09 2007-02-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Method of acylating maytansinol with chiral amino acids
US20090304721A1 (en) 2005-09-07 2009-12-10 Medlmmune, Inc Toxin conjugated eph receptor antibodies
HRP20110498T1 (hr) 2005-10-07 2011-08-31 Exelixis Azetidini kao inhibitori mek za liječenje proliferativnih bolesti
EP1942944A2 (en) 2005-10-31 2008-07-16 Genentech, Inc. Macrocyclic depsipeptide antibody-drug conjugates and methods
EP2548583A3 (en) 2005-11-10 2013-02-27 Curagen Corporation Method of treating ovarian and renal cancer using antibodies against t cell immunoglobulin domain and mucin domain 1 (tim-1) antigen
US20100040637A1 (en) 2005-11-23 2010-02-18 Karen Van Orden Methods and Composition for Treating Diseases Targeting Prominin-1 (CD133)
EP1954719A2 (en) 2005-12-02 2008-08-13 Genentech Inc. Compositions and methods for the treatment of diseases and disorders associated with cytokine signaling involving antibodies that bind to il-22 and il-22r
DOP2006000277A (es) 2005-12-12 2007-08-31 Bayer Pharmaceuticals Corp Anticuerpos anti mn y métodos para su utilización
US7750116B1 (en) 2006-02-18 2010-07-06 Seattle Genetics, Inc. Antibody drug conjugate metabolites
AR059900A1 (es) 2006-03-17 2008-05-07 Genentech Inc Anticuerpos anti-tat226 e inmunoconjugados
US8263038B2 (en) 2006-04-18 2012-09-11 Delta-Energy Holdings, Llc Method of devolatilizing recycled carbon black and associated method
ES2567402T3 (es) 2006-05-30 2016-04-22 Genentech, Inc. Anticuerpos anti CD22, sus inmunoconjugados y usos de los mismos
US9382327B2 (en) 2006-10-10 2016-07-05 Vaccinex, Inc. Anti-CD20 antibodies and methods of use
WO2008070593A2 (en) 2006-12-01 2008-06-12 Seattle Genetics, Inc. Variant target binding agents and uses thereof
DK2474557T3 (da) * 2007-07-16 2014-11-10 Genentech Inc Anti-CD79b-antistoffer og immunkonjugater og fremgangsmåder til anvendelse
NZ583318A (en) 2007-07-16 2012-07-27 Genentech Inc Humanized anti-cd79b antibodies and immunoconjugates and methods of use
CN101969970B (zh) 2007-10-12 2014-10-15 西雅图基因公司 用抗体-药物偶联物联合治疗
RU2476441C2 (ru) 2007-10-19 2013-02-27 Сиэтл Дженетикс, Инк. Cd19-связывающие средства и их применение
SG187517A1 (en) * 2008-01-31 2013-02-28 Genentech Inc Anti-cd79b antibodies and immunoconjugates and methods of use
US8742076B2 (en) 2008-02-01 2014-06-03 Genentech, Inc. Nemorubicin metabolite and analog reagents, antibody-drug conjugates and methods
TWI409079B (zh) 2009-08-14 2013-09-21 Roche Glycart Ag 非典型岩藻醣化ｃｄ２０抗體與苯達莫斯汀（ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ）之組合療法
WO2011038159A2 (en) 2009-09-24 2011-03-31 Seattle Genetics, Inc. Dr5 ligand drug conjugates
CN107898791A (zh) 2010-06-03 2018-04-13 药品循环有限责任公司 布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂的应用
US20140030280A1 (en) 2012-07-09 2014-01-30 Genentech, Inc. Anti-cd79b antibodies and immunoconjugates
CN104768581A (zh) 2012-09-07 2015-07-08 吉宁特有限公司 II型抗CD20抗体与选择性Bcl-2抑制剂的组合治疗
WO2015084892A1 (en) 2013-12-02 2015-06-11 Cornell University Methods for treating b cell proliferative disorders
US20140134405A1 (en) 2014-01-22 2014-05-15 Sung-Yun Yang Textile having an integral underlying layer of hook and loop fabric
PT3262071T (pt) 2014-09-23 2020-06-16 H Hoffnabb La Roche Ag Métodos de utilização de imunoconjugados anti-cd79b
MA40938A (fr) 2014-12-05 2017-10-11 Hoffmann La Roche Anticorps anti-cd79b et méthodes d'utilisation desdits anticorps
BR102016018430A2 (pt) 2016-08-10 2018-02-27 Fundação Oswaldo Cruz Cassete de expressão heteróloga, constructo de dna e composição vacinal para imunizar contra flavivírus e/ou outros patógenos.

Also Published As

Publication number Publication date
US10494432B2 (en) 2019-12-03
CO6270252A2 (es) 2011-04-20
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JP5469600B2 (ja) 2014-04-16
NO2020020I1 (no) 2020-07-15
CN101802012A (zh) 2010-08-11
TW201235049A (en) 2012-09-01
RU2511410C2 (ru) 2014-04-10
CY2020021I1 (el) 2020-11-25
BR122022005321B1 (pt) 2022-08-16
US20090028856A1 (en) 2009-01-29
NZ583367A (en) 2012-10-26
MA31606B1 (fr) 2010-08-02
CN106432496A (zh) 2017-02-22
CR11216A (es) 2010-04-20
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CL2008002085A1 (es) 2008-11-21
IL203142A (en) 2015-02-26
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KR101486615B1 (ko) 2015-01-28
HK1197246A1 (en) 2015-01-09
US8088378B2 (en) 2012-01-03
TWI439286B (zh) 2014-06-01
JP2013136590A (ja) 2013-07-11
HRP20120352T1 (hr) 2012-05-31
LTPA2020523I1 (lt) 2020-08-10
SG10201509384PA (en) 2015-12-30
HK1171461A1 (en) 2013-03-28
PE20090943A1 (es) 2009-08-05
EP2474557A2 (en) 2012-07-11
RS52305B (sr) 2012-12-31
ATE543835T1 (de) 2012-02-15
CN103819560B (zh) 2017-01-04

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