ES2553834T3 - Un nuevo método para producir agentes antifolatos que tienen ácido glutámico como parte de su estructura - Google Patents

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ES2553834T3 ES10807503.7T ES10807503T ES2553834T3 ES 2553834 T3 ES2553834 T3 ES 2553834T3 ES 10807503 T ES10807503 T ES 10807503T ES 2553834 T3 ES2553834 T3 ES 2553834T3
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Abstract

Un nuevo método para producir agentes antifolatos que tienen ácido glutámico como parte de su estructura o sal de los mismos con la fórmula general**Fórmula** en donde M es un catión monovalente o divalente seleccionado del grupo que consiste en Na+, K+, 1/2Ca++ o 1/2Mg++; y R es**Fórmula** con R1 es un grupo carbonilo; y R2 y R3 son iguales o diferentes y se seleccionan de - grupos heteroalquilo de C1-C20 de cadena lineal o ramificada, saturados o insaturados, que pueden sustituirse opcionalmente con grupos aminos; - anillos de hidrocarburo de C3-C18 aromáticos o alifáticos, que pueden sustituirse opcionalmente con uno o más de los seleccionados del grupo que consiste de grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxilo, hidroxilo, amino, nitro, tiol, sulfoxilo, sulfona; - heterociclos de C3-C18 aromáticos o alifáticos, que pueden sustituirse opcionalmente con uno o más de los seleccionados del grupo que consiste de grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxilo, hidroxilo, amino, nitro, tiol, sulfoxilo, sulfona; o R2 y R3 juntos forman un anillo fenilo o tiofeno, que puede sustituirse con un grupo alquilo o grupo alquilo que contenga heteroátomos y grupos alquilos que pueden sustituirse además con sistemas de anillos bicíclicos o heterocíclicos que contienen estructuras como las purinas o pirimidinas; que comprende reaccionar un compuesto de la fórmula siguiente**Fórmula** en donde R es la misma que en la Fórmula (I), con un ácido o base en un solvente; y los compuestos de la Fórmula (II) se obtienen de la reacción del ácido glutámico, ácidos glutámicos N-sustituidos o sus sales con cloroacetonitrilo.

Description

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Description
Un nuevo metodo para producir agentes antifolatos que tienen acido glutamico como parte de su estructura
Esta invention se relaciona con un nuevo metodo para producir agentes antifolatos que tienen acido glutamico como parte de su estructura o sal de la misma con formula general
imagen1
en donde
M es un cation monovalente o divalente seleccionado del grupo que consiste en Na+, K+, 1/2Ca++ o 1/2Mg++; y R es
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con
R1 es un grupo carbonilo; y
R2 y R3 son iguales o diferentes y se seleccionan de
- grupos heteroalquilo de Ci-C20 de cadena lineal o ramificada, saturada o insaturada, que pueden sustituirse opcionalmente con grupos amino;
- anillos de hidrocarburo de C3-C18 aromaticos o alifaticos, que pueden sustituirse opcionalmente con uno o mas de los seleccionados del grupo que consiste de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxilo, hidroxilo, amina, nitro, tiol, sulfoxilo, sulfona;
- heterociclos de C3-C18 aromaticos o alifaticos, que pueden sustituirse opcionalmente con uno o mas de los seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxilo, hidroxilo, amina, nitro, tiol, sulfoxilo, sulfona;
o R2 y R3 juntos pueden formar un anillo fenilo o tiofeno, que puede sustituirse con un grupo alquilo o un grupo alquilo que contenga heteroatomos y grupos alquilos que puedan sustituirse ademas con sistemas de anillos biciclicos o heterociclicos que contengan estructuras como las purinas o pirimidinas; que comprendan la reaction de un compuesto de la formula siguiente
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En donde R es el mismo que en la Formula (I), con un acido o una base en un solvente; y los compuestos de la Formula (II) se obtienen de la reaccion del acido glutamico, acidos glutamicos N-sustituidos o sus sales con cloroacetonitrilo.
Los compuestos de la Formula (I) forman entre otros el esqueleto de un numero de agentes antifolatos conocidos, en el que R es, por ejemplo;
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los inhibidores de acido folico que comprenden tal esqueleto aromatico heterocfclico pertenecen a un grupo de antimetabolitos que generalmente se refieren como 'antifolatos'. Los antifolatos que muestran tal esqueleto aromatico heterocfclico incluyen el metotrexato (R es III), pemetrexed (R es IV), pralatrexato (R es V) y raltitrexed (R es VI).
Estos agentes trabajan mediante la inhibicion de la action de las enzimas claves timidilato sintasa y dihidrofolato reductasa y han encontrado utilidad clfnica como agentes antitumorales y antineoplasicos. Estos agentes inhiben ambas la sfntesis de purina y de pirimidina mediante el bloqueo de las funciones enzimaticas y causan la muerte celular. Ellos tienen un mayor efecto toxico sobre las celulas que se dividen rapidamente como las celulas cancerfgenas.
El nuevo metodo para producir formas opticamente puras de los productos farmaceuticos puede incrementar la calidad de las sustancias medicamentosas.
Los compuestos de la Formula (II) incluyen precursores de los anteriores antifolatos que pueden protegerse como un cianometil ester y pueden obtenerse via la desproteccion del grupo cianometilo sobre la portion glutamato mediante el uso de un agente basico o acido.
La patente de Estados Unidos num. 4.067.867 describe la preparation del antagonista del acido folico el metotrexato bien conocido y potente. En el ultimo paso de la sfntesis del metotrexato el dietil N-[p[[(2-amino-3-ciano-5-pirizinil)metil] metilamino]benzoil]glutamato reacciona con el acetato de guanidina en DMF para dar el metotrexato dietil ester. Despues de la purification se ha encontrado que el compuesto es completamente racemico.
La patente de Alemania num. 2.824.011 describe la preparacion del acido p-(N-metil-N-formil)-aminobenzoil-L-glutamico que es el precursor en la sfntesis del metotrexato. En el ultimo paso de la sfntesis se elimina el grupo formilo bajo condiciones basicas. Ellos no pudieron usar condiciones alcalinas fuertes y temperatura elevada con un largo tiempo de reaction para eliminar el grupo formilo por el riesgo de racemizacion de la parte del acido glutamico en la molecula.
La patente de Estados Unidos num. 4.136.101 describe la preparacion de los dialquil(p-metilaminobenzoil)glutamatos a
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partir del N-(p- aminobenzoil)glutamato de zinc que es un intermediario en la slntesis del metotrexato. En la patente se expone que debido a la naturaleza cristalina de la sal de zinc del intermediario es mas limpia que otras sales metalicas. Por ejemplo, la pureza del N-(p-aminobenzoil)-L-glutamato de zinc es de aproximadamente 80-90 % contra aproximadamente 55-70 % para la sal disodica correspondiente. En esta patente se usa como solvente un alcohol inferior como el metanol, etanol, 2-propanol y 1-butanol y se trata con HCl gaseoso bajo condiciones anhidras para obtener el ester correspondiente. Aunque este enfoque parece ser bueno aun hay riesgo de racemizacion de la parte del glutamato durante la hidrolisis de las porciones de esteres y el uso de HCl gaseoso corrosivo junto con los alcoholes absolutos costosos hacen este proceso inadecuado para una slntesis a gran escala.
Existen ademas otras patentes y artlculos para la preparacion de metotrexato directamente del acido N-(p- aminobenzoil)-L-glutamico o sus sales como un intermediario pero en este caso el metotrexato crudo obtenido no es puro y necesita cristalizarse muchas veces. Estos procesos reducen dramaticamente el rendimiento, (por ejemplo, el rendimiento esta por debajo del 6 %, ver J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 1753, el rendimiento es 7 %, ver patente de Estados Unidos num. 3.989.703).
De acuerdo con la literatura dada anteriormente es diflcil producir metotretaxo con buenos rendimientos con una pureza analltica y optica elevada. Existe aun la necesidad de desarrollar nuevas rutas sinteticas para la preparacion de agente antifolatos.
Algunos de los compuestos con diferentes alquil esteres de la Formula (II) se usan como intermediarios en la slntesis de los correspondientes antifolatos de la Formula (I) y se requiere sean desprotegidos por hidrolisis a una temperatura mayor bajo condiciones basicas fuertes para obtener sustancias medicamentosas o sus sales. Pero bajo estas condiciones hay un riesgo de racemizacion en el carbono alfa de la parte del acido glutamico y la formacion de productos de degradacion. Cuando se usa acido glutamico o sus sales metalicas en las reaccion de acoplamiento, los rendimientos son muy bajos como se menciono anteriormente.
Por lo tanto, es un objetivo de esta invention describir un nuevo metodo para producir agentes antifolatos de la Formula (I) a partir de compuestos de la Formula (II) bajo condiciones de reaccion muy suaves con un buen rendimiento con alta pureza analltica y optica.
Ahora se encontro sorprendentemente que el grupo cianometilo puede usarse exitosamente para proteger el grupo carboxilo de compuestos del acido glutamico de la Formula (II) que son intermediarios en la slntesis de antifolatos.
Los cianometil esteres pueden eliminarse bajo condiciones de reaccion muy suaves e incluso sirven como un grupo saliente en la reaccion de acoplamiento de aminoacidos no naturales a dinucleotidos durante la preparacion de los ARN de transferencia misaciladasArslan y otros, J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 10877).
Para obtener diferentes alquil esteres de la Formula (II) de la sal metalica del acido glutamico, por ejemplo de la sal de zinc, fue necesario realizar la reaccion en alcohol absoluto que es caro y como fuente de acido al HCl gaseoso muy corrosivo que no es conveniente para usarse en slntesis a gran escala.
Otro objetivo de esta invencion es que el cianometil ester de los compuestos de la Formula (II) o sus intermediarios que tienen una parte de acido glutamico pueden prepararse facilmente a partir de la sal metalica del acido glutamico o de los derivados N-sustituidos por la reaccion con el cloroacetonitrilo en un solvente polar.
Las sales metalicas del acido glutamico que se usan como intermediarios en la slntesis de los compuestos (I) no pueden obtenerse en forma pura, por ejemplo, la pureza del N-(p-aminobenzoil)-L-glutamato de zinc es de aproximadamente de 80-90 % contra aproximadamente 55-70 % para la correspondiente sal disodica durante la slntesis del metotrexato.
Cuando el cianometil ester del N-(p-aminobenzoyl)-L-glutamato se prepara y alsla siguiendo el procedimiento simple de esta invencion, la pureza del intermediario es mayor que 98 % (RMN-CH). La reaccion de acoplamiento con intermediarios puros proporciona compuestos puros de la Formula (II) en el caso del metotrexato con un rendimiento alto.
Es aun un objetivo de esta invencion el que los grupos cianometilos de la Formula (II) puedan hidrolizarse bajo condiciones basicas o acidas muy suaves para dar las sustancias activas deseadas o sus sales con un rendimiento alto con alta pureza analltica y optica.
El cianometilester actua como un grupo protector de las funciones carboxllicas de la Formula (II) pero puede hidrolizarse facilmente a un valor de pH mas moderado que el usado previamente en los alquil esteres. Ellos ademas hacen posible obtener formas puras de los compuestos (II) que resultan en agentes antifolatos puros de la Formula (I).
Es una modalidad de la invencion, el que los precursores de los agentes antifolatos que tengan partes de acido glutamico se protejan como dicianometil esteres al reaccionar con cloroacetonitrilo en un solvente polar y despues se acoplen con otros intermediarios adecuados para dar agentes antifolatos protegidos como los compuestos de la Formula (II).
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Los compuestos de la Formula (II) se forman como intermediarios en la slntesis de los correspondiente agentes antifolatos de la Formula (I). En un paso posterior, ellos necesitan desprotegerse para formar los compuestos activos deseados de la Formula (I).
Preferentemente, R2 y R3 o bien juntos forman un anillo fenllico, que se sustituye con un grupo alquilo o un grupo alquilo que contiene heteroatomos y grupos alquilos que se sustituyen mas aun con sistemas de anillos bicicllcos o anillos aromaticos heteroclclicos que contienen estructuras como las purinas o pirimidinas.
R es preferentemente carbonilo.
Los compuestos con tal estructura son conocidos por presentar actividad biologica y por lo tanto son de interes en la slntesis de sustancias medicamentosas de varios productos farmaceuticos
En una modalidad de la invencion, el compuesto de la Formula (I) es un compuesto que muestra actividad antifolato y se usa para el tratamiento de diferentes tipos de canceres. Preferentemente, se selecciona del grupo que consiste de metotrexato, pemetrexed, pralatrexato y raltitrexed en donde el metotrexato y el pemetrexed son particularmente preferidos.
Tales compuestos son medicamentos contra el cancer y por lo tanto son de elevado interes comercial.
En una modalidad adicional de la reaccion, el cloroacetonitrilo que no es un material costoso y se encuentra disponible comercialmente se usa en la reaccion de esterificacion para producir los compuestos de la Formula (II) o sus precursores.
La reaccion de esterificacion se realiza en un solvente polar, preferentemente en un solvente polar miscible en agua, especialmente un solvente seleccionado del grupo que consiste de dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfoxido, acetona, metilisobutil cetona y acetonitrilo o mezclas de estos.
Se ha mostrado que este tipo de reaccion, particularmente en DMF, da los mejores resultados con respecto al rendimiento as! como a la solubilidad de los materiales de partida o sus sales. Despues de la formation del cianometil ester de la Formula (II) o sus intermediarios, se puede adicionar agua a la mezcla de reaccion y precipita el ester correspondiente y se alsla por filtration.
La precipitation es un metodo particularmente preferido para aislar los cianometil esteres formados de la Formula (II) o sus intermediarios dado que puede afectarse por la simple agitation de la mezcla a temperatura ambiente sin la necesidad de una tecnica de purification mas compleja tal como la cromatografla de columna.
En una modalidad adicional de la invencion, los precursores del acido glutamico de compuestos de la Formula (II) reaccionan con el cloroacetonitrilo a una temperatura de 20 a 120 °C, preferentemente de 50 a 80 °C.
En otra modalidad de la invencion, el cianometil ester del acido glutamico o sus derivados N-sustituidos se acoplan con otros intermediarios que contienen anillos heteroclclicos que tienen grupos haloalquilos o carboxilos para dar compuestos de la Formula (II).
La reaccion de acoplamiento se realiza en agua o en un solvente organico, especialmente los solventes polares dan los mejores resultados con respecto al rendimiento as! como a la solubilidad de todos los agentes involucrados. La dimetilformamida, la dimetilacetamida, y el agua, han mostrado as! ser los solventes mas adecuados a una temperatura de 0 a 100 °C, preferentemente de 50 a 75 °C.
Cuando se usa el agua como un solvente los compuestos de la Formula (II) precipitan directamente de la mezcla de reaccion en un intervalo de pH de aproximadamente 1 a aproximadamente 6, preferentemente en un intervalo de pH de aproximadamente 2 a aproximadamente 5, especialmente un pH de aproximadamente 4,0 a una temperatura desde 0 a 60 °C, preferentemente desde 0 a 25 °C.
Se ha encontrado que en los intervalos de temperatura anteriormente mencionados, las reacciones puede realizarse en 0,5 a 4,5 horas, preferentemente en 1 hora para obtener un buen rendimiento.
En una modalidad adicional de la invencion, el compuesto de la Formula (II) reacciona con el hidroxido metalico, hidroxidos alcalino terreos o carbonatos para dar los compuestos de la Formula (I) o sus sales.
La reaccion de hidrolisis se realiza en una mezcla agua/alcohol en presencia de 1 a 3 equivalentes, especialmente 2 equivalentes de hidroxido metalico, hidroxidos de metales alcalino terreos o carbonatos. Los solventes polares proporcionan los mejores resultados con respecto al rendimiento as! como a la solubilidad de todos los agentes involucrados. La hidrolisis de los grupos cianometilos se hace a una temperatura de 0 a 100 °C, preferentemente de 20 a 25 °C.
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Se ha encontrado que en los intervalos de tiempo anteriormente mencionados se alcanza una reaccion de hidrolisis virtualmente completa con altos rendimientos con alta pureza analltica y optica del compuesto de la Formula (I) o sus sales utiles farmaceuticamente.
La forma de sal de los compuestos de la Formula (I) se obtiene al suspender los compuestos de la Formula (I) en agua, con un ajuste del pH a aproximadamente 10 con el hidroxido metalico correspondiente y despues adicionarlos a una cetona tal como la acetona para la precipitacion.
Se entiende que las caracterlsticas anteriores y las caracterlsticas descritas mas abajo pueden usarse no solo en su combinacion descrita pero ademas en otras combinaciones o aislada sin salirse del alcance de la invencion.
La invencion se ilustra ahora adicionalmente por medio de ejemplos. Estos ejemplos no pretenden limitar el alcance de la invencion de ninguna manera.
EJEMPLO 1
Preparacion de la sal disodica del acido N-[4-(metilamino)benzoil]-L-glutamico a partir de la sal de cinc del acido N-[4- (metilamino)benzoil]-L- glutamico
Un erlenmeyer de 1 L equipado con un agitador magnetico se cargo con 500 ml de agua y 50 g (0,15 moles) de la sal de cinc del acido N-[4-(metilamino)benzoil]-L-glutamico(~.85 % puro) a temperatura ambiente. El pH de la mezcla se ajusto a 8,0 con el uso de Na2CO3 0,2 M. El precipitado de oxido de cinc se aislo via filtracion. El pH de la solucion se ajusto a 6,2 con el uso de HCl diluido. El solvente se evaporo bajo presion y el residuo se seco a 50 °C por 5-6 horas para dar 36,1 g (0,116 moles) de la sal disodica del acido N-[4-(metilamino)benzoil]-L-glutamico con un rendimiento del 90 % como una espuma roja.
EJEMPLO 2
Preparacion de la sal disodica del acido dicianometil N-[4-(metilamino)benzoil]-L- glutamico a partir de acido N-[4- (metilamino)benzoil]-L- glutamico
Un matraz de 1 L se equipo con una agitador magnetico, termometro y condensador. El matraz se cargo con 250 ml de DMF, 30 g (0,096 moles) de la sal disodica del acido N-[4-(metilamino)benzoil]-L-glutamico y 20 ml (0,31 moles) de cloroacetonitrilo a temperatura ambiente. La suspension se agito a 60 °C por 4-5 horas. La solucion se enfrio a temperatura ambiente y se adicionaron 250 ml de agua. La mezcla se agito por 15-20 minutos, mientras se formaba un precipitado blanco. El solido se aislo via filtracion y se lavo con 20 ml de agua. El solido se seco bajo vaclo a 50 °C por 3 horas y se obtuvieron 27 g (0,078 moles) del acido dicianometil N-[4-(metilamino)benzoil]-L-glutamico como un solido blanco con un 81 % de rendimiento. De conformidad con 1H-NMR el producto estaba muy limpio. 1H-NMR (DMSO) 5 2. 07(m, 2H), 2,55(t, 2H), 2,70(d, 3H), 4,45(m, 1H), 4,91(s, 2H), 4,97 (s, 2H), 6,23(q, 1H), 6,53(d, 2H), 7,65(d, 2H), 8,43(d, 1H).
EJEMPLO 3
Preparacion de Dicianometil N-[4[[(2,4-diamino-6-pteridinil)metil] metilamino]benzoil]-L-glutamato (metotrexato dicianometil ester)
Un matraz de 1 L se equipo con un agitador magnetico, termometro y condensador. El matraz se cargo con 143 ml de agua y 10 g (0,029 moles) de bromhidrato de 2,4-Diamino-6-(bromometil)pteredina a temperatura ambiente.A esta suspension se adicionaron 13 g (0,037 moles) del acido dicianometil N-[4-(metilamino) benzoil]-L-glutamico a temperatura ambiente. El pH de la mezcla fue de 2,40. La mezcla se calento a 58-62 °C y se agito por 1 hora. El progreso de la reaccion se siguio por TLC (EtOAc:MeOH, 4:1) y se completo. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y el solido se aislo por filtracion. La torta blanca se lavo con 15 ml de agua y se seco bajo vaclo a 50 °C por 56 horas para dar 13,2 g (0,029 moles) de metotrexato dicianometil ester como un solido amarillo con un 87 % de rendimiento. De conformidad con 1H-nMr el producto estaba muy limpio. 1H-NMR (DMSO) 5 2. 08(m, 2H), 2,55(t, 2H), 3,23(s, 3H), 4,46(m, 1H), 4,82(d, 2H), 4,94(s, 2H), 4,98 (s, 2H), 6,82(d, 2H), 7,35(m, 2H), 7,72(d, 2H), 8,30(s, 1H), 8,52(d, 2H), 8,64(s, 1H).
EJEMPLO 4
Preparacion de la sal disodica del acido N-[4[[(2,4-diamino-6-pteridinil)metil] metilamino]benzoil]-L-glutamico a partir de metotrexato dicianometil ester
Un matraz de 1 L se equipo con agitador magnetico, termometro y condensador. El matraz se cargo con 160 ml de metanol, 80 ml de agua y 1,75 g (0,03 moles) de KOH. La solucion se agito a t.a. por 5-10 minutos. A esta solucion se adicionaron 10 g (0,019 moles) de metotrexato dicianometil ester a temperatura ambiente. La solucion se agito por 20
min a temperatura ambiente. El progreso de la reaccion se siguio por TLC (EtOAc:MeOH 4:1) y se completo. La solucion se concentro bajo presion reducida. El pH de la solucion se ajusto a 4,2 con HCl diluido y precipito un solido amarillo. El metotrexato crudo se aislo por filtracion y se lavo con agua. La torta humeda se suspendio en 75 ml de agua y el pH se ajusto a 10 con NaOH 2N, se obtuvo una solucion clara. A la solucion se adicionaron 2 g de carbon y se agito por 5 min.
5 y se filtro. La solucion que contenla metotrexato disodico se adiciono a temperatura ambiente a 500 ml de acetona con agitacion. Se formo un solido amarillento y se aislo por filtracion. El solido se seco bajo vaclo a 50 °C por 8-10 horas para producir 8,3 g (0,017 moles, 89% de rendimiento) de metotrexato disodico con una pureza mayor que 99,8 % determinada por HPLC. 1H-NMR (D2O) 5 1,88(m, 1H), 1,98(m, 1H), 2,17(m, 2H), 2,89(s, 3H), 4,14(m, 1H), 4,37(s, 2H), 6,53(d, 2H), 7,46(d, 2H), 8,27(s, 1H).
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Claims (10)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un nuevo metodo para producir agentes antifolatos que tienen acido glutamico como parte de su estructura o sal de los mismos con la formula general
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    en donde
    M es un cation monovalente o divalente seleccionado del grupo que consiste en Na+, K+, 1/2Ca++ o 1/2Mg++; y R es
    imagen2
    r3
    con
    R1 es un grupo carbonilo; y
    R2 y R3 son iguales o diferentes y se seleccionan de
    grupos heteroalquilo de C1-C20 de cadena lineal o ramificada, saturados o insaturados, que pueden sustituirse opcionalmente con grupos aminos;
    anillos de hidrocarburo de C3-C18 aromaticos o alifaticos, que pueden sustituirse opcionalmente con uno o mas de los seleccionados del grupo que consiste de grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxilo, hidroxilo, amino, nitro, tiol, sulfoxilo, sulfona;
    heterociclos de C3-C18 aromaticos o alifaticos, que pueden sustituirse opcionalmente con uno o mas de los seleccionados del grupo que consiste de grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxilo, hidroxilo, amino, nitro, tiol, sulfoxilo, sulfona;
    o R2 y R3 juntos forman un anillo fenilo o tiofeno, que puede sustituirse con un grupo alquilo o grupo alquilo que contenga heteroatomos y grupos alquilos que pueden sustituirse ademas con sistemas de anillos biciclicos o heterociclicos que contienen estructuras como las purinas o pirimidinas; que comprende reaccionar un compuesto de la formula siguiente
    imagen3
    en donde R es la misma que en la Formula (I), con un acido o base en un solvente; y los compuestos de la Formula (II) se obtienen de la reaccion del acido glutamico, acidos glutamicos N-sustituidos o sus sales con cloroacetonitrilo.
  2. 2. El metodo de conformidad con la reivindicacion 1, caracterizado porque el compuesto de la Formula (I) es un compuesto que muestra actividad antifolato y se usa en el tratamiento de diferentes tipos de canceres.
  3. 3. El metodo de conformidad con la reivindicacion 2, caracterizado porque el compuesto de la Formula (I) se selecciona del grupo que consiste de metotrexato, pemetrexed, pralatrexato y raltitrexed.
  4. 4. El metodo de conformidad con la reivindicacion 3, caracterizado porque el compuesto de la Formula (I) se selecciona del grupo que consiste de metotrexato y pemetrexed.
    5 6.
  5. 7.
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    20 10. 11.
    25
  8. 12.
    30
  9. 13.
  10. 14.
    35
    El metodo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el cianometil ester de los compuestos de la Formula (II) se prepara facilmente a partir de la sal metalica del acido glutamico o de sus derivados N-sustituidos por la reaccion con cloroacetonitrilo.
    El metodo de conformidad con la reivindicacion 5, caracterizado porque la reaccion de esterificacion se realiza en un solvente polar, con mayor preferencia en un solvente polar miscible en agua.
    El metodo de conformidad con la reivindicacion 6, caracterizado porque el solvente es seleccionado del grupo que consiste de dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfoxido, acetona, metilisobutil cetona y acetonitrilo o mezclas de estos.
    El metodo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el cianometil ester del acido glutamico o sus derivados N-sustituidos se acoplan con intermediarios que contienen anillos heteroclclicos que tiene grupos haloalquilos o carboxilos para dar compuestos de la Formula (II).
    El metodo de conformidad con la reivindicacion 8, caracterizado porque la reaccion de acoplamiento produce compuestos de la Formula (II) se realiza en agua o en un solvente organico, tales como dimetilformamida y dimetilacetamida.
    El metodo de conformidad con la reivindicacion 9, caracterizado porque la reaccion de acoplamiento se realiza a una temperatura de 0 a 100 °C, preferentemente de 50 a 75 °C.
    El metodo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque el compuesto de la Formula (II) reacciona con el hidroxido metalico, hidroxidos de metales alcalino terreos o carbonatos para dar los compuestos de la Formula (I) o sus sales.
    El metodo de conformidad con la reivindicacion 11, caracterizado porque la reaccion de hidrolisis se realiza en mezcla agua/alcohol en presencia de 1 a 3 equivalentes, especialmente 2 equivalentes de hidroxido metalico, hidroxidos alcalino terreos o carbonatos.
    El metodo de conformidad con la reivindicacion 12, caracterizado porque la hidrolisis de los grupos cianometilos se hace a una temperatura de 0 a 100 °C, preferentemente de 20 a 25 °C.
    El metodo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque la forma de sal de los compuestos de la Formula (I) se obtiene por la suspension de los compuestos de la Formula (I) en agua, ajuste del pH a aproximadamente 10 con el hidroxido metalico correspondiente y despues adicionarlos a una cetona tal como la acetona para su precipitation.
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