ES2554765T3 - miRNA-9 o miRNA-9* para uso en el tratamiento de ELA - Google Patents
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Abstract
El uso de miARN-9 o miARN-9* para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) en un sujeto que lo necesite.
Description
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Tinción de RT-PCR in situ -Este método se describe por: Nuovo, G. J. et al. (1993). (Intracellular localization of polymerase chain reaction (PCR)-amplified hepatitis C cDNA. Am J Surg Pathol 17, 683-690); y Komminoth, P. et al. (1994) (Evaluation of methods for hepatitis C virus detection in archival liver biopsies. Comparison of histology, immunohistochemistry, in situ hybridization, reverse transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR) and in situ RT-PCR. Pathol Res Pract 190, 1017-1025). Brevemente, la reacción de RT-PCR en células fijadas implica la incorporación de nucleótidos marcados en la reacción. La reacción se efectúa usando un aparato de RT-PCR in situ específico, tal como el sistema de microdisección de captura por láser PixCell II™ Laser Capture Microdissection (LCM) disponible de Arcturus Engineering (Mountainview, California, USA).
Las sondas y cebadores (es decir, agentes de detección) que se usan para determinar de forma específica un nivel de miARN-9 o miARN-9* se pueden envasar en un kit y etiquetar para el uso en el diagnóstico de una enfermedad de neuronas motoras. Los kits comprendiendo cebadores pueden incluir, adicionalmente, una enzima polimerasa de ADN, tal como una polimerasa de ADN termoestable, una enzima transcriptasa inversa, una mezcla de dNTP, un tampón de reacción en cadena de la polimerasa concentrado y un tampón de transcripción inversa concentrado. Los agentes de detección pueden incluir análogos de nucleótido y/o un resto de marcaje, por ejemplo, resto detectable de forma directa tal como un fluoróforo (fluorocromo) o un isotopo radiactivo, o un resto detectable de forma indirecta, tal como un miembro de par de unión, tal como biotina, o una enzima capaz de catalizar una reacción colorimétrica o luminométrica no soluble. El kit también puede comprender, para ejecutar RT-PCR, al menos un gel prefundido. Además, el kit puede incluir de forma adicional al menos un recipiente conteniendo reactivos para la detección de ácidos nucleicos sometidos a electroforesis. Dichos reactivos incluyen a aquellos que detectan ácidos nucleicos de forma directa, tales como agentes intercalantes fluorescentes o reactivos de tinción de plata, o aquellos reactivos dirigidos a la detección de ácidos nucleicos marcados, tales como, pero sin limitación, reactivos ECL. Preferentemente, el kit incluye, asociada con él, información en una forma prescrita por una agencia gubernamental regulando la fabricación, uso o venta de kits diagnósticos. También se pueden proporcionar con el kit instrucciones detalladas para el uso, almacenamiento y de solución de problemas.
Como se menciona, el diagnóstico de la ENM también se puede efectuar mediante el análisis de una actividad de miARN-9 o miARN-9*.
Dado que los miARN son polinucleótidos que se unen a transcritos diana en una manera específica de secuencia, provocando la destrucción de los mismos, es posible canalizar una actividad de miARN-9 o miARN-9* mediante el análisis de una expresión de al menos uno de sus transcritos diana. Una regulación negativa de la actividad de miARN-9 debería conducir de forma inevitable a una regulación positiva en la expresión de su transcrito diana.
Se conocen en la técnica los métodos para determinar las dianas para ARN-9 o miARN-9*. Por ejemplo, están disponibles diversas herramientas bioinformáticas para analizar secuencias génicas y determinar si comprenden un sitio de unión de miARN (es decir, dianas).
Las herramientas ejemplares incluyen, pero sin limitación, TargetScan [Lewis BP, Burge CB, Bartel DP (2005) Cell
120: 15-20; Lewis BP, Shih IH, Jones-Rhoades MW, Bartel DP, Burge CB (2003) Cell 115: 787-798] (http://wwwdottargets-candotorg) y PicTar [Krek A, Grun D, Poy MN, Wolf R, Rosenberg L, et al. (2005) Nat Genet
37: 495-500] (http://genom-edotucscdotedu).
Para asegurarse que no ocurran asignaciones de miR a dianas falso positivo, las dianas se pueden seleccionar en base a la conservación evolutiva en al menos dos especies (por ejemplo, ser humano y ratón) o más.
Se pueden usar otros métodos para aumentar la precisión de los resultados obtenidos utilizando métodos bioinformáticos, por ejemplo un test de tolerancia a interferencia.
De acuerdo con un caso, el transcrito diana analizado no es la subunidad pesada del neurofilamento (NFP).
Se apreciará que el análisis de una expresión de un transcrito diana puede efectuarse en el nivel de ARN o de proteína.
Se pueden determinar los niveles de expresión de proteínas usando métodos conocidos en las técnicas.
Ensayo inmunoabsorbente ligado a enzima (ELISA): Este método implica la fijación de una muestra (por ejemplo, células fijadas o una solución proteica) conteniendo un sustrato de proteína a una superficie tal como un pocillo de una placa de microtitulación. Se aplica un anticuerpo específico de sustrato acoplado a una enzima y se permite que se una al sustrato. Después se detecta la presencia del anticuerpo y se cuantifica mediante una reacción colorimétrica empleando la enzima acoplada al anticuerpo. Las enzimas normalmente empleadas en este método incluyen la peroxidasa de rábano picante y la fosfatasa alcalina. Si está bien calibrado y dentro del intervalo lineal de respuesta, la cantidad de sustrato presente en la muestra es proporcional a la cantidad de color producido. En general se emplea un sustrato estándar para mejorar la precisión cuantitativa.
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- 1.
- La electromiografía (EMG) se usa para diagnosticar disfunción muscular y nerviosa y enfermedad de la médula espinal. También se usa para medir la velocidad a la que los impulsos viajan a lo largo de un nervio en particular. La EMG registra la actividad eléctrica desde el cerebro y/o la médula espinal a una raíz nerviosa periférica (encontrada en los brazos y las piernas) que controla a los músculos durante la contracción y en reposo. Se insertan en un músculo electrodos de alambre muy finos uno a uno, para valorar los cambios en el voltaje eléctrico que ocurren durante el movimiento y cuando el músculo están en reposo. Los electrodos están adheridos a un instrumento de registro. Normalmente, la prueba dura de forma aproximada una hora o más, dependiendo del número de músculos y nervios a probar.
- 2.
- La EMG normalmente se hace en conjunción con un estudio de velocidad de la conducción nerviosa. Este procedimiento también mide la energía eléctrica para probar la capacidad del nervio para enviar una señal. Un técnico adhiere dos conjuntos de electrodos planos en la piel, sobre los músculos. El primer conjunto de electrodos se usa para enviar pequeños pulsos de electricidad (semejante a una sacudida de electricidad estática) para estimular el nervio que dirige un músculo en particular. El segundo conjunto de electrodos transmite la señal eléctrica de respuesta a una máquina de registro. Después, el médico revisa la respuesta para verificar cualquier daño nervioso o enfermedad muscular.
- 2.
- Las pruebas de laboratorio de exploración de sangre, orina, y otras sustancias pueden descartar enfermedades musculares y otros trastornos que pueden tener síntomas semejantes a los de ENM. Por ejemplo, el análisis del fluido que rodea al cerebro y la médula espinal puede detectar diversos trastornos, incluyendo PPS. Pueden ordenarse pruebas de sangre para medir los niveles de la proteína creatina quinasa (que es necesaria para las reacciones químicas que producen energía para las contracciones musculares); los niveles altos pueden ayudar a diagnosticar enfermedades musculares tales como la distrofia muscular.
- 3.
- La formación de imágenes por resonancia magnética (IRM) usa ondas radioeléctricas generadas por ordenador y un campo magnético poderoso para producir imágenes detalladas de estructuras corporales incluyendo tejidos, órganos, huesos, y nervios. Estas imágenes pueden ayudar a diagnosticar tumores cerebrales y médula espinal, enfermedad ocular, inflamación, infección, e irregularidades vasculares que pueden conducir a ictus. La IRM también puede detectar y controlar trastornos degenerativos tales como esclerosis múltiple, y puede certificar lesión cerebral a partir de traumatismo. La IRM a menudo se usa para descartar enfermedades diferentes a las ENM, que afectan a la cabeza, el cuello, y la médula espinal.
- 4.
- La biopsia de músculos o de nervios puede ayudar a confirmar la enfermedad nerviosa y la regeneración nerviosa. Una pequeña muestra del músculo o nervio se retira con anestesia local y se estudia en un microscopio. La muestra puede ser retirar de forma quirúrgica, a través de una abertura hecha en la piel, o mediante biopsia con aguja, en la que una aguja hueca fina se inserta a través de la piel y dentro del músculo. Una pequeña pieza de músculo permanece en la aguja hueca cuando esta se retira del cuerpo. Aunque esta prueba puede proporcionar información valiosa acerca del grado del daño, es un procedimiento invasivo que puede provocar por sí mismo efectos secundarios neuropáticos. Muchos expertos no creen que sea siempre necesaria una biopsia para el diagnóstico.
Dado que los presentes inventores demostraron que miARN-9 y 9* están regulados negativamente en modelos de ratón de ENM, los presentes inventores también proponen que estos miARN pueden usarse para tratar tales enfermedades.
Por lo tanto, de acuerdo con otro aspecto divulgado, se proporciona el tratamiento de una enfermedad de neuronas motoras (ENM), mediante la administración a un sujeto que lo necesite de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente que regula de forma positiva una actividad o cantidad de miARN-9 o miARN-9*, tratando así la ENM.
Los agentes de la presente divulgación que regulan de forma positiva una actividad o cantidad de miARN-9 o miARN-9* incluyen, pero sin limitación, productos químicos, compuestos antibióticos que se sabe que modifican la expresión génica, polinucleótidos modificados o no modificados (incluyendo oligonucleótidos), polipéptidos, péptidos, moléculas de ARN pequeñas y miARN.
Los micro-ARN se procesan a partir de pre-miR (precursores pre-micro-ARN). Los pre-miR son un conjunto de moléculas miARN precursoras que transcribe la ARN polimerasa III, que se procesan de forma eficaz en miARN funcionales, por ejemplo, tras la transfección en células de cultivo. Por consiguiente, un pre-miR puede usarse para suscitar actividad miARN específica en tipos celulares que normalmente no expresan este miARN, dirigiendo así la función de su diana mediante la regulación negativa de su expresión en un experimento de “ganancia de (miARN), función”. Existen diseños de pre-miR para todos los miARN conocidos enumerados en el Registro de miARN, y cualquier investigador puede diseñarlos fácilmente.
Por lo tanto, la regulación positiva de la función y/o actividad de los miARN divulgados se efectúan usando un polinucleótido que comprende al menos 25 nucleótidos consecutivos de la secuencia de ácido nucleico indicada en SEC ID Nº: 5, 6 o 7, más preferentemente, al menos 30, más preferentemente, al menos 35, más preferentemente, al menos 40, más preferentemente, al menos 45, más preferentemente, al menos 50, más preferentemente, al menos 55, más preferentemente, al menos 60, más preferentemente, al menos 65, más preferentemente, al menos 70, más preferentemente, al menos 75, más preferentemente, al menos 80, más preferentemente, al menos 85 nucleótidos consecutivos de la secuencia de ácido nucleico indicada en SEC Nº: 5, 6 o 7.
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parte de la porción de azúcar de un nucleósido); estructuras de xilosano; estructuras sulfuro, sulfóxido, y sulfona; estructuras formacetilo y tioformacetilo; estructuras metilen formacetilo y tioformacetilo; estructuras conteniendo alqueno; estructuras sulfamato; estructuras metilenimino y metilenhidrazino; estructuras sulfonato y sulfonamida; estructuras amida; y otras que tienen partes componentes mixtas de N, O, S y CH2, como se divulga en las Patentes de Estados Unidos n.º: 5.034.506; 5.166.315; 5.185.444; 5.214.134; 5.216.141; 5.235.033; 5.264.562; 5.264.564; 5.405.938; 5.434.257; 5.466.677; 5.470.967; 5.489.677; 5.541.307; 5.561.225; 5.596.086; 5.602.240; 5.610.289; 5.602.240; 5.608.046; 5.610.289; 5.618.704; 5.623.070; 5.663.312; 5.633.360; 5.677.437; y 5.677.439.
Otros oligonucleótidos o polinucleótidos que pueden usarse de acuerdo con la presente invención son aquellos modificados en el azúcar y en la unión internucleósido, es decir, la estructura de las unidades de nucleótido se reemplaza con grupos nuevos. Las unidades de base se mantienen para la complementación con la diana polinucleótido apropiada. Un ejemplo de tal mimético de oligonucleótido incluye un péptido ácido nucleico (PAN). Un oligonucleótido PAN se refiere a un oligonucleótido donde la estructura de azúcares se reemplaza con una estructura que contiene amidas, en particular una estructura de aminoetilglicina. Estas bases se conservan y se unen de forma directa o indirecta a átomos aza-nitrógeno de la porción amida de la estructura. Las patentes de Estados Unidos que explican la preparación de compuestos PAN incluyen, pero sin limitación, las Patentes de Estados Unidos n.º 5.539.082; 5.714.331; y 5.719.262; cada una de las cuales se incorpora en el presente documento por referencia. Otras modificaciones de la estructura que pueden usarse en la presente invención se divulgan en la Patente de Estados Unidos n.º 6.303.374.
Los oligonucleótidos o polinucleótidos de la presente invención también pueden incluir modificaciones o sustituciones de bases. Como se usa en el presente documento, las bases “no modificadas” o “naturales” incluyen las bases purínicas adenina (A) y guanina (G) y las bases pirimidínicas timina (T), citosina (C) y uracilo (U). Las bases “modificadas” incluyen, pero sin limitación, otras bases sintéticas y naturales, tales como: 5-metilcitosina (5me-C); 5-hidroximetil citosina; xantina; hipoxantina; 2-aminoadenina; 6-metilo y otros derivados de alquilo de adenina y guanina; 2-propilo y otros derivados de alquilo de adenina y guanina; 2-tiouracilo, 2-tiotimina y 2-tiocitosina; 5halouracilo y citosina; 5-propinil uracilo y citosina; 6-azo uracilo, citosina, y timina; 5-uracilo (pseudouracilo); 4tiouracilo; 8-halo, 8-amino, 8-tiol, 8-tioalquilo, 8-hidroxilo, y otras adeninas y guaninas 8-sustituidas; 5-halo, de forma particular 5-bromo, 5-trifluorometilo, y otros uracilos y citocinas 5-sustituidos; 7-metilguanina y 7-metiladenina; 8azaguanina y 8-azaadenina; 7-deazaguanina y 7-deazaadenina; y 3-deazaguanina y 3-deazaadenina. Las bases modificadas adicionales incluyen aquellas divulgadas en: Patente de Estados Unidos n.º 3.687.808; Kroschwitz, J. I., ed. (1990), “The Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering”, páginas 858-859, John Wiley & Sons; Englisch et al. (1991), “Angewandte Chemie”, Edición Internacional, 30, 613; y Sanghvi, Y. S., “Antisense Research and Applications,” Capítulo 15, páginas 289-302, S. T. Crooke y B. Lebleu, eds., CRC Press, 1993. Dichas bases modificadas son particularmente útiles para aumentar la afinidad de unión de los compuestos oligoméricos de la invención. Estos incluyen pirimidinas 5-sustituidas, 6-azapirimidinas, y purinas N-2, N-6, y O-6 sustituidas, incluyendo 2-aminopropiladenina, 5-propiniluracilo, y 5-propinilcitosina. Las sustituciones 5-metilcitosina han mostrado aumentar la estabilidad del dúplex de ácidos nucleicos por 0,6-1,2 ºC (Sanghvi, Y. S. et al. (1993), “Antisense Research and Applications,” páginas 276-278, CRC Press, Boca Raton), y son actualmente las sustituciones de bases preferidas, incluso más particularmente cuando se combinan con modificaciones de azúcares 2’-O-metoxietilo.
Se apreciará que una molécula de ARN también se puede generar usando técnicas recombinantes.
Para expresar un polinucleótido exógeno (es decir, para producir una molécula de ARN), una secuencia de ácido nucleico que codifica el polinucleótido de la divulgación (por ejemplo, SEC ID Nº: 1, 3, 5, 6 o 7) se liga preferentemente en una construcción de ácido nucleico. Dicha construcción de ácido nucleico incluye una secuencia promotora para dirigir en la célula la transcripción de la secuencia de polinucleótido en una manera constitutiva o inducible.
Los promotores constitutivos adecuados para su uso con la divulgación son secuencias de promotor que están activas en la mayoría de las condiciones ambientales y en la mayoría de los tipos de células tales como el citomegalovirus (CMV) y virus del sarcoma de Rous (RSV). Los promotores inducibles adecuados para su uso con la presente invención incluyen, por ejemplo, el promotor inducible por tetraciclina (Zabala M, et al., Cancer Res. 2004, 64(8): 2799-804).
La construcción de ácido nucleico (que también recibe el nombre en el presente documento de un “vector de expresión”) divulgada incluye secuencias adicionales que hacen a este vector adecuado para la replicación y la integración en procariotas, eucariotas, o preferentemente ambos (por ejemplo, vectores lanzadera). Además, los vectores de clonación típicos también pueden contener una secuencia de iniciación de la transcripción y la traducción, un terminador de la transcripción y la traducción, y una señal de poliadenilación.
Los promotores eucarióticos típicos contienen dos tipos de secuencias de reconocimiento, la caja TATA y elementos promotores cadena arriba. Se piensa que la caja TATA, localizada 25-30 pares de bases cadena arriba del sitio de iniciación de la transcripción, está implicada en dirigir a la polimerasa de ARN para comenzar la síntesis de ARN. Los otros elementos promotores cadena arriba determinan la velocidad a la que la transcripción se inicia.
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secundarios biológicos potencialmente no deseados asociados con la administración sistémica de una molécula quimérica que consta de un motivo transportador que podría ser activo fuera del SNC, y el posible riesgo de daño cerebral en regiones del cerebro donde la barrera hematoencefálica está alterada, lo que hace que sea un método de administración subóptimo.
De forma alternativa, uno puede administrar la composición farmacéutica de una manera local en vez de sistémica, por ejemplo, a través de la inyección de la composición farmacéutica de forma directa en una región de un tejido de un paciente.
El término “tejido” se refiere a una parte de un organismo que consiste de un agregado de células que tienen una estructura semejante y/o una función común. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, tejido cerebral y tejido muscular.
Las composiciones farmacéuticas pueden fabricarse mediante procedimientos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, por medio de procedimientos de mezcla convencional, disolución, granulado, elaboración de grageas, levigación, emulsificación, encapsulación, atrapamiento o liofilización.
Las composiciones farmacéuticas para su uso en conformidad con la presente invención pueden de esta forma formularse en una manera convencional usando uno o más transportadores fisiológicamente aceptables comprendiendo excipientes y auxiliares, que facilitan el procesamiento de los ingredientes activos en preparaciones que pueden usarse de forma farmacéutica. Las formulaciones convenientes dependen de la vía de administración elegida.
Para inyección, los ingredientes activos de la composición farmacéutica pueden formularse en soluciones acuosas, de forma preferente en tampones compatibles fisiológicamente tales como solución de Hank, solución de Ringer o tampón fisiológico salino. Para la administración transmucosal, en la formulación se usan penetrantes apropiados para infiltrar la barrera. En general dichos penetrantes se conocen en la técnica.
Para la administración oral, se puede formular la composición farmacéutica fácilmente mediante la combinación de compuestos activos con transportadores farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Tales transportadores permiten formular la composición farmacéutica como comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, pastas, suspensiones, y similares, para la ingestión oral del paciente. Las preparaciones farmacológicas para uso oral pueden prepararse usando un excipiente sólido, de forma opcional triturando la mezcla resultante, y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir si se desea auxiliares adecuados, para obtener núcleos de comprimidos o grageas. Los excipientes adecuados son, en particular, rellenos tales como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol; las preparaciones de celulosa tales como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carbometilcelulosa de sodio; y/o polímeros fisiológicamente aceptables tales como polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, se pueden añadir agentes disgregantes, tales como polivinilpirrolidona reticulada, agar, o ácido algínico o una sal de los mismos tal como alginato de sodio.
Los núcleos de grageas se proporcionan con revestimientos adecuados. Para este fin, se pueden usar soluciones de azúcar concentrados que pueden contener de forma opcional goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel carbopol, polietilenglicol, dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Se puede añadir a los revestimientos de comprimidos y tabletas, colorantes o pigmentos para la identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuesto activo.
Las composiciones farmacéuticas que pueden usarse de forma oral, incluyen cápsulas de ajuste por presión preparadas con gelatina así como cápsulas blandas, selladas, preparadas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste por presión pueden contener los ingredientes activos en combinación con rellenos tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones, lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, de forma opcional, estabilizadores. En las cápsulas blandas, los ingredientes activos se pueden disolver
o suspender en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida, o polietilenglicoles líquidos. Además, se pueden añadir estabilizadores. Todas las formulaciones para la administración oral deberían estar en dosificaciones adecuadas para la vía de administración elegida.
Para la administración bucal, las composiciones pueden presentarse en forma de comprimidos o pastillas para chupar formuladas de manera convencional.
Para la administración por inhalación nasal, los ingredientes activos para su uso de acuerdo con la presente invención se suministran de forma conveniente en la forma de una presentación de aerosol de pulverización de un envase presurizado o un nebulizador con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorodifluorometano, diclorotetrafluoroetano o dióxido de carbono. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para administrar una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina para su uso en un dosificador, se pueden formular conteniendo una mezcla de polvos del compuesto y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
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En toda esta solicitud, diversas realizaciones de esta invención se pueden presentar en un formato de intervalo. Por consiguiente, la descripción de un intervalo debería considerarse que ha divulgado de forma específica todos los posibles subintervalos así como valores numéricos individuales dentro de ese intervalo. Por ejemplo, la descripción de un intervalo tal como desde 1 a 6 debería considerarse que ha divulgado de forma específica subintervalos tales como desde 1 a 3, desde 1 a 4, desde 1 a 5, desde 2 a 4, desde 2 a 6, desde 3 a 6, etc., así como números individuales dentro de ese rango, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, y 6. Esto se aplica de forma independiente de la amplitud del intervalo.
Siempre que se indique un intervalo numérico en el presente documento, esto significa que incluye cualquier cifra citada (fracción o número entero) dentro del intervalo indicado. Las frases “variando/que varía entre” un número indicado en primer lugar y un número indicado en segundo lugar y “variando/que varía de” un número indicado en primer lugar “hasta” un número indicado en segundo lugar, se usan en el presente documento indistintamente y pretende incluir a los números indicados en primer y segundo lugar y a todas las cifras expresadas como fracción y como números enteros entre los mismos.
Como se usa en el presente documento el término “método” se refiere a las maneras, los medios, las técnicas y los procedimientos para llevar a cabo una dada tarea incluyendo, pero sin limitación, aquellas maneras, medios, técnicas y procedimientos ya sea conocidos, o desarrollados de forma fácil a partir de maneras, medios, técnicas y procedimientos que conocen los facultativos de las artes químicas, farmacológicas, biológicas, bioquímicas y médicas.
Como se usa en el presente documento, el término “tratar” incluye anular, inhibir de forma sustancial, retrasar o revertir la evolución de una afección, mejorar de forma sustancial los síntomas clínicos o estéticos de una afección o prevenir de forma sustancial la aparición de síntomas clínicos o estéticos de una afección.
Diversos realizaciones y aspectos de la presente invención, como se define anteriormente en este documento y como se reivindica en la sección de reivindicaciones, encontrarán más adelante respaldo experimental en los siguientes ejemplos.
Ejemplos
Ahora se hace referencia a los siguientes ejemplos, los que junto con las descripciones anteriores ilustran algunas realizaciones de la invención.
En general, la nomenclatura usada en el presente documento y los procedimientos de laboratorio utilizados en la presente invención incluyen técnicas moleculares, bioquímicas, microbiológicas y de ADN recombinante. Dichas técnicas se explican de forma minuciosa en la bibliografía. Véase, por ejemplo, "Molecular Cloning: A laboratory Manual" Sambrook et al., (1989); "Current Protocols in Molecular Biology" volúmenes I-III Ausubel, R. M., ed. (1994); Ausubel et al., "Current Protocols in Molecular Biology", John Wiley and Sons, Baltimore, Maryland (1989); Perbal, "A Practical Guide to Molecular Cloning", John Wiley & Sons, Nueva York (1988); Watson et al., "Recombinant DNA", Scientific American Books, New York; Birren et al. (eds) "Genome Analysis: A Laboratory Manual Series", volúmenes. 1-4, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Nueva York (1998); las metodologías indicadas en las patentes de Estados Unidos n.º: 4.666.828; 4.683.202; 4.801.531; 5.192.659 y 5.272.057; "Cell Biology: A Laboratory Handbook", volúmenes I-III Cellis, J. E., ed. (1994); "Culture of Animal Cells -A Manual of Basic Technique" por Freshney, Wiley-Liss, N. Y. (1994), tercera edición; "Current Protocols in Immunology" volúmenes I-III Coligan J. E., ed. (1994); Stites et al. (eds), "Basic and Clinical Immunology" (8th Edition), Appleton & Lange, Norwalk, CT (1994); Mishell and Shiigi (eds), "Selected Methods in Cellular Immunology", W. H. Freeman and Co., Nueva York (1980); los inmunoensayos disponibles se describen de forma extensa en la patente y la bibliografía científica, véase, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos n.º: 3.791.932; 3.839.153; 3.850.752; 3.850.578; 3.853.987; 3.867.517; 3.879.262; 3.901.654; 3.935.074; 3.984.533; 3.996.345; 4.034.074; 4.098.876; 4.879.219;
5.011.771 y 5.281.521; "Oligonucleotide Synthesis" Gait, M. J., ed. (1984); "Nucleic Acid Hybridization" Hames, B. D., and Higgins S. J., eds. (1985); "Transcription and Translation" Hames, B. D., y Higgins S. J., eds. (1984); "Animal Cell Culture" Freshney, R. I., ed. (1986); "Immobilized Cells and Enzymes" IRL Press, (1986); "A Practical Guide to Molecular Cloning" Perbal, B., (1984) y "Methods in Enzymology" Vol. 1-317, Academic Press; "PCR Protocols: A Guide To Methods And Applications", Academic Press, San Diego, CA (1990); Marshak et al., "Strategies for Protein Purification and Characterization -A Laboratory Course Manual" CSHL Press (1996);. Otras referencias generales se proporcionan a lo largo de todo este documento. Se cree que los procedimientos que contienen son bien conocidos en la técnica y se proporcionan para la conveniencia del lector.
MATERIALES Y MÉTODOS GENERALES
Animales: el gen Dicer se genosuprimió de forma específica en NM post mitóticas cruzando un ratón que porta un alelo condicional de Dicer, con un transgén de recombinasa Cre, dirigido por un promotor colinérgico específico (transportador de Acetilcolina Vesicular; TACV-Cre). Los animales se mantuvieron en un ciclo de luz/oscuridad de 12/12 horas, con comida y agua a voluntad. Se controló diariamente la viabilidad de los ratones, y se los pesó de forma regular.
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Exámenes conductuales
De campo: La distancia total recorrida en un aparato de campo que consiste en una caja (50x50x22 cm) de Plexiglas iluminada con luz blanca de 120 lux y el número de sucesos de levantamiento sobre las patas traseras se cuantificó a lo largo de una prueba de cinco minutos para cada ratón individual, en tres sesiones de prueba independientes durante la fase de oscuridad del ciclo luz-oscuridad, mediante un sistema de rastreo de video automatizado (VideoMot2; TSE Systems, GmbH, Bad Homburg, Alemania). Por simplicidad, los datos se normalizaron al promedio del desempeño del tipo silvestre por intervalos de tiempo. Sin embargo, antes de la normalización se realizó un análisis estadístico sobre los datos.
Prueba del poste vertical: Se pusieron los ratones en un poste vertical de superficie rugosa (diámetro 2 cm; altura 40 cm) orientados hacia el borde superior. Se midió el tiempo tomado en girar hacia abajo y el tiempo tomado en descender el poste. Los datos se promediaron entre tres experimentos por ratón por periodo de tiempo.
Locomoción en la caja de residencia: Los ratones se alojaron individualmente, y la actividad locomotora se examinó de forma automática en un periodo de 48 horas usando el sistema InfraMot (TSE Systems, Bad Hamburg, Alemania).
Electromiografía: Se anestesiaron los ratones con ketamina/xilacina intraperitoneal, y se realizó la EMG de aguja con un electrodo de aguja de EMG bipolar insertado en múltiples sitios en los músculos interóseo y gastrocnemio de la extremidad posterior. Se realizó el registro con un aparato de EMG convencional (Medelec, GB). Se clasificaron los hallazgos del EMG para cada ratón, en una escala de 1-7 denominada el “Índice de Patología EMG” que refleja la intensidad y frecuencia de los potenciales de fibrilación. Se procesaron capturas de pantalla representativas de los rastros de EMG usando Photoshop (Adobe).
Preparación y tinción de tejidos: Se anestesió de forma profunda a los ratones con hidrato de cloral (1,4 µg/g de peso corporal, intraperitoneal) o ketamina/ xilasina (0,25 ml, al 10 % intraperitoneal) y se procesaron de forma directa o se perfundieron de forma transcardíaca con 10 ml de PBS, seguido de 100 ml de paraformaldehido (PFA) al 2,5 %. Los tejidos se equilibraron en una mezcla de PFA al 1,25 % y sacarosa al 15 % durante 24 horas. Secciones coronales espinales “flotantes” de 20 mm se recogieron y conservaron en PBS a 4 °C.
Para el análisis del pericarion lumbar, se tiñeron secciones de médula espinal con violeta de cresilo y se contaron las células grandes (diámetro mayor que ~ 20 µm) Nissl positivas y se presentó como el número medio por cuerno ventral. Se usó para el recuento cada sexta sección de la médula espinal lumbar L2-L3 (~15 secciones por animal).
Para detectar la Proteína Acídica Fibrilar Glial (PAFG), secciones flotando libres se preincubaron en una solución de PBS conteniendo suero equino normal al 20 % y tritón X-100 al 0,3 % durante 1 hora y se incubaron durante una noche a temperatura ambiente con anti-PAFG de conejo policlonal (1:200, Dako). Para la detección secundaria se usó anticuerpo contra IgG de conejo conjugado con cianina2 (Cy2) altamente absorbidos de forma cruzada (1:300, Jackson). Para cuantificar la intensidad de PAFG se usó el programa informático Image-Pro plus 4.1 en una región oval englobando la parte lateral de cada cuerno ventral en 3 secciones lumbares de L2 por ratón.
Procesamiento y análisis de las raíces ventral y dorsal: Las raíces ventral y dorsal se disecaron a un nivel de L5 con los ganglios de la raíz dorsal, se fijaron y se incluyeron en parafina. Las extracciones de antígeno de secciones rehidratadas de 3 µm se sumergieron en ácido cítrico y se trataron en el microondas durante tres minutos. Los tejidos se bloquearon con suero equino normal al 20 % conteniendo tritón X-100 al 0.2 % durante 1,5 horas y se incubaron durante una noche con policlonal de conejo anti subunidades del neurofilamento pesada, media o ligera (1:200, Novus Biologicals) junto con anti-MBP de rata (1:50, Abcam). Después se lavaron las secciones con PBS y se incubaron durante 45 minutos con anticuerpo secundario anti conejo conjugado con Cy3 y anticuerpo secundario anti rata conjugado con Cy2 (1:200, Jackson). Se recogieron imágenes fluorescentes digitales de 0,08 y 0,5 mm2 de raíces en un microscopio E600 Nikon (Nikon, Tokio, Japón) equipado con objetivos Plan Fluor y conectado a una cámara CCD (DMX1200F, Nikon). La densidad media de la tinción de axones individuales y el número de axones en las raíces se analizó utilizando el programa informático Image-Pro plus 4.1.
Análisis del músculo y del punto de unión neuromuscular: Se sumergieron los músculos gastrocnemio medial y tibial anterior en bungarotoxina marcada con rodamina durante cinco minutos (Molecular Probes; 1:200 en PBS), y después se disecaron. Los músculos disecados se aclararon en PBS, se fijaron en PFA-PBS al 1 % (pH 7,3) durante 1 hora y se equilibraron en sacarosa al 30 %. Se incubaron secciones congeladas de músculo de un espesor de 40 µm durante una noche con anticuerpos policlonales suscitados en conejo contra el neurofilamento (Novus) o sinaptofisina (Dako). Para la detección secundaria se usó anti conejo conjugado con Cy2 (1:200, Jackson).
Para el análisis de la fibra angular, se tiñeron con hematoxilina y eosina secciones incluidas en parafina de los músculos gastrocnemio medial y tibial anterior.
Diferenciación de neuronas motoras y micromatrices de miARN: Se diferenciaron células madre embrionarias de ratón (CMEm) de un ratón Tg(H1xb9-GFP)1Tmj Tg(SMN2)89Ahmb Smn1tm1Msd/J (número de almacenamiento del
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