ES2554855T3 - Pirimidinas como antagonistas de hepcidina - Google Patents

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Abstract

Compuestos de la fórmula general (I')**Fórmula** en la que X presenta el significado de C-R1, en donde R1 se selecciona del grupo que está compuesto por: - hidrógeno, - halógeno, - alquilo dado el caso sustituido, - alcoxi dado el caso sustituido R2 y R3 son iguales o distintos y se seleccionan, respectivamente, del grupo compuesto por: - hidrógeno, - hidroxilo, - halógeno, - carboxilo, - resto ácido sulfónico (-SO3H), - aminocarbonilo dado el caso sustituido, - aminosulfonilo dado el caso sustituido, - amino dado el caso sustituido, - alquilo dado el caso sustituido, - acilo dado el caso sustituido, - alcoxicarbonilo dado el caso sustituido, - aciloxi dado el caso sustituido, - alcoxi dado el caso sustituido, - alquenilo dado el caso sustituido, - alquinilo dado el caso sustituido, - arilo dado el caso sustituido, - heterociclilo dado el caso sustituido; R4 y R5 son iguales o distintos y se seleccionan, respectivamente, del grupo que está compuesto por: - hidrógeno, - amino dado el caso sustituido, - alquil-, aril- o heterociclilsulfonilo dado el caso sustituidos, - alquilo dado el caso sustituido, - alquenilo dado el caso sustituido, - alquinilo dado el caso sustituido, - acilo dado el caso sustituido, - arilo dado el caso sustituido, - heterociclilo dado el caso sustituido o - en la que R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos configuran un anillo de 3 a 8 miembros saturado o insaturado dado el caso sustituido, que puede contener, dado el caso, otros heteroátomos; o sales farmacéuticamente compatibles de los mismos, para el uso en el tratamiento de alteraciones del metabolismo del hierro.

Description

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MUSONDA C. C. ET AL: "Synthesis and evaluation of 2-pyridyl pyrimidines with in vitro antiplasmodial and antileishmanial activity" (BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, ELSEVIER SCIENCE, GB, Vol. 19, n.º 2, 15 de enero de 2009 (), páginas 401-405, XP025816953 ISSN: 0960-894X) describen 2-piridilpirimidinas con actividad in vitro frente a plasmodios y parásitos del género Leishmania.
5 El documento EP 0 629 622 A1 desvela derivados de S-triazina y su uso para el tratamiento de afecciones dependientes de estrógenos.
El documento WO 2009/064388 A2 desvela compuestos de pirimidina-piridina y su uso como inhibidores de la 10 metioninaaminopeptidasa humana.
El documento WO 2006/1 1 6301 A1 desvela compuestos de Fórmula general (I)
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15 y su uso como sustancias neuroprotectoras para el tratamiento de neuropatías ópticas. El documento US 2006/199804 A1 desvela compuestos con efecto como inhibidores mTOR.
20 El documento WO 2006/029850 A1 desvela derivados de hidrazona y su uso como inhibidores de beta-secretasa. La solicitud internacional publicada posteriormente WO 2009/117269 A1 desvela 4-hidroxipirimidin-5-carboxamidas sustituidas de Fórmula general (I)
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y su uso como inhibidores de HIF prolilhidroxilasa para el tratamiento de anemias. Hasta ahora no se han descrito compuestos químicos con base estructural de las pirimidinas y triazinas de acuerdo con las reivindicaciones en relación con el tratamiento de alteraciones del metabolismo del hierro. Además, hasta ahora no se han descrito
30 estructuras químicas de bajo peso molecular que desplieguen su efecto como antagonistas de hepcidina y, por tanto, sean adecuadas para el tratamiento de alteraciones del metabolismo del hierro.
PLANTEAMIENTO DE OBJETIVOS:
35 El objetivo de la presente invención consistía en facilitar en particular compuestos que se pudiesen emplear para el uso de alteraciones por déficit de hierro o anemias, en particular ACD y AI, y que actuasen en el metabolismo del hierro en particular como antagonistas de hepcidina y, por lo tanto, desplegasen en el metabolismo del hierro en la interacción hepcidina-ferroportina un efecto antagónico y además regulador. Además, en particular era objetivo de la presente invención poner a disposición a este respecto compuestos que estuviesen seleccionados del grupo de los
40 compuestos de bajo peso molecular y que se pudiesen preparar en general mediante rutas de síntesis más sencillas que los compuestos antagónicos o inhibidores de hepcidina obtenibles mediante procedimientos de ingeniería genética, tales como ARN, ADN o anticuerpos.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN:
45 Los inventores han encontrado que determinados compuestos del grupo de las pirimidinas y triazinas presentan un efecto como antagonistas de hepcidina.
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Ejemplos de un resto alquilo sustituido con acilo incluyen los restos alquilo que se han mencionado anteriormente que presentan de 1 a 3 restos acilo, tal como se define más adelante.
Ejemplos de un grupo alquilo sustituido con cicloalquilo incluyen los restos alquilo que se han mencionado 5 anteriormente que presentan de 1 a 3, preferentemente un grupo cicloalquilo (dado el caso sustituido) tales como, por ejemplo: ciclohexilmetilo, 2-ciclohexiletilo, 2-o 3-ciclohexilpropilo, etc.
Ejemplos de un grupo alquilo sustituido con arilo incluyen los restos alquilo que se han mencionado anteriormente que presentan de 1 a 3, preferentemente un grupo arilo (dado el caso sustituido), tal como se define más adelante,
10 tales como, por ejemplo, fenilmetilo, 2-feniletilo, 2-o 3-fenilpropilo, etc., prefiriéndose fenilmetilo. Se prefieren en particular además grupos alquilo, tal como se ha definido anteriormente, que están sustituidos con arilo sustituido, tal como se define más adelante, en particular con arilo sustituido con halógeno, tal como de forma particularmente preferente 2-fluorofenilmetilo.
15 Ejemplos de un grupo alquilo sustituido con heterociclilo incluyen los restos alquilo que se han mencionado anteriormente que presentan de 1 a 3, preferentemente un grupo heterociclilo (dado el caso sustituido), tal como se define más adelante tales como, por ejemplo, 2-piridin-2-il-etilo, 2-piridin-3-il-etilo, piridin-2-il-metilo, piridin-3-il-metilo, 2-furan-2-il-etilo, 2-furan-3-il-etilo, furan-2-il-metilo, furan-3-il-metilo, 2-tiofen-2-il-etilo, 2-tiofen-3-il-etilo, tiofen-2-ilmetilo, tiofen-3-il-metilo, 2-morfoliniletilo, morfolinilmetilo.
20 Ejemplos de un resto alquilo sustituido con amino incluyen los restos alquilo que se han mencionado anteriormente que presentan de 1 a 3, preferentemente un grupo amino (dado el caso sustituido), tal como se define más adelante tales como, por ejemplo metilaminometilo, metilaminoetilo, metilaminopropilo, 2-etilaminometilo, 3-etilaminometilo, 2etilaminoetilo, 3-etilaminoetilo, etc.
25 Se prefieren particular grupos alquilo, tal como se ha definido anteriormente, que están sustituidos con amino sustituido, tal como se define más adelante, en particular con grupos amino que están sustituidos con aril-o heterociclilo dado el caso sustituido, tales como de forma particularmente preferente 6-trifluorometil-piridin-2-ilaminometilo, 5-trifluorometil-piridin-2-il-aminometilo, 4-trifluorometil-piridin-2-il-aminometilo, 3-trifluorometil-piridin-2-il
30 aminometilo, 6-trifluorometil-piridin-3-il-aminometilo, 5-trifluorometil-piridin-3-il-aminometilo, 4-trifluorometil-piridin-3-ilaminometilo, 2-trifluorometil-piridin-3-il-aminometilo, 2-[6-trifluorometil-piridin-2-il-amino]etilo, 2-[5-trifluorometil-piridin2-il-amino]etilo, 2-[4-trifluorometil-piridin-2-il-amino]etilo, 2-[3-trifluorometil-piridin-2-il-amino]etilo, 2-[6-trifluorometilpiridin-3-il-amino]etilo, 2-[5-trifluorometil-piridin-3-il-amino]etilo, 2-[4-trifluorometil-piridin-3-il-amino]etilo, 2-[2trifluorometil-piridin-3-il-amino]etilo. Se prefiere en particular 2-[5-trifluorometil-piridin-2-il-amino]etilo;
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y 40 2-[4-trifluorometil-piridin-2-il-amino]etilo:
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Alcoxi dado el caso sustituido incluye un grupo O-alquilo dado el caso sustituido, en el que en relación con la
45 definición del grupo alquilo se puede hacer referencia a la anterior definición. Son grupos alcoxi preferentes grupos alcoxi lineales o ramificados con hasta 6 átomos de carbono, tales como un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propiloxi, un grupo i-propiloxi, un grupo n-butiloxi, un grupo i-butiloxi, un grupo sec-butiloxi, un grupo t-butiloxi, un grupo n-pentiloxi, un grupo i-pentiloxi, un grupo sec-pentiloxi, un grupo t-pentiloxi, un grupo 2-metilbutoxi, un grupo nhexiloxi, un grupo i-hexiloxi, un grupo t-hexiloxi, un grupo sec-hexiloxi, un grupo 2-metilpentiloxi, un grupo 3
50 metilpentiloxi, un grupo 1-etilbutiloxi, un grupo 2-etilbutiloxi, un grupo 1,1-dimetilbutiloxi, un grupo 2,2-dimetilbutiloxi, un grupo 3,3-dimetilbutiloxi, un grupo 1-etil-1-metilpropiloxi, así como grupos cicloalquiloxi, tales como un grupo ciclopentiloxi o un grupo ciclohexiloxi. Se prefiere un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propiloxi, un grupo ipropiloxi, un grupo n-butiloxi, un grupo i-butiloxi, un grupo sec-butiloxi, un grupo t-butiloxi. Se prefiere en particular el grupo metoxi.
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Acilo dado el caso sustituido aquí y en lo sucesivo incluye: formilo (-CH(=O)), acilo alifático dado el caso sustituido (alcanoílo = alquil-CO-, en el que en relación con el grupo alquilo se puede hacer referencia a la anterior definición de alquilo dado el caso sustituido), acilo aromático dado el caso sustituido (aroílo = aril-CO-, en el que en relación con el grupo arilo se puede hacer referencia a la anterior definición de arilo dado el caso sustituido) o acilo
5 heterocíclico (heterocicloílo = heterociclil-CO-, en el que en relación con el grupo heterocíclico se puede hacer referencia a la anterior definición de heterociclilo dado el caso sustituido. Se prefiere acilo heteroaromático = heteroaril-CO-).
A este respecto, acilo alifático dado el caso sustituido (alcanoílo) incluye preferentemente: alcanoílo de C1 a C6, tal 10 como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloílo, hexanoílo, etc.
Los ejemplos de acilo alifático sustituido incluyen, por ejemplo: alcanoílo C2 a C6 dado el caso sustituido con arilo o heterociclilo, en el que en relación con las definiciones de arilo, heterociclilo y alcanoílo de C2 a C6 se puede hacer referencia a las anteriores definiciones, tales como fenilacetilo, tiofen-2-il-acetilo, tiofen-3-il-acetilo, furan-2-il-acetilo,
15 furan-3-il-acetilo, 2-o 3-fenilpropionilo, 2-o 3-tiofen-2-il-propionilo, 2-o 3-tiofen-3-il-propionilo, 2-o 3-furan-2-ilpropionilo, 2-o 3-furan-3-il-propionilo, preferentemente tiofen-2-il-acetilo.
Acilo aromático dado el caso sustituido (aroílo) incluye: aroílo de C6 a C10, tal como benzoílo, toluoílo, xiloílo, etc.
20 Acilo heteroaromático dado el caso sustituido (hetarolilo) incluye en particular: hetaroílo de C6 a C10, tal como furanoílo, piridinoílo, etc.
Amino dado el caso sustituido incluye en todo el marco de la invención preferentemente: amino, mono-o dialquilamino, mono-o diarilamino, (N-alquil)(N-aril)amino, mono-o diheterociclilamino, (N-alquil)(N
25 heterociclil)amino, (N-aril)(N-heterociclil)amino, mono-o diacilamino, etc., pudiéndose hacer referencia en relación con alquilo, arilo, heterociclilo y acilo a las correspondientes definiciones anteriores para alquilo dado el caso sustituido, arilo dado el caso sustituido, heterociclilo dado el caso sustituido y acilo dado el caso sustituido e incluyendo alquilo sustituido en el presente documento preferentemente alquilo sustituido con arilo o heterociclilo.
30 A este respecto, mono-o dialquilamino incluye en particular: mono-o dialquilamino de cadena lineal o ramificado con 1 a 8, preferentemente 1 a 4 átomos de carbono dado el caso sustituido como se ha descrito anteriormente, saturados o insaturados en cada grupo alquilo, en particular metilamino, dimetilamino, etilamino, pudiendo estar sustituidos los grupos alquilo con preferentemente un sustituyente.
35 A este respecto, mono-o diarilamino incluye en particular: mono-o diarilamino con restos arilo de 3 a 8, preferentemente 5 a 6 miembros dado el caso sustituidos, tal como se ha descrito anteriormente, en particular fenilamino o difenilamino, pudiendo estar sustituidos los grupos arilo, dado el caso, con uno o dos sustituyentes.
(N-alquil)(N-aril)amino describe en particular un amino sustituido que está sustituido respectivamente en el átomo de 40 nitrógeno con un resto alquilo y un resto arilo, tal como en particular (N-metil)(N-fenil)amino.
Mono-o diheterociclilamino incluye en particular: mono-o diheterociclilamino con restos heterociclilo de 3 a 8, preferentemente 5 a 6 miembros dado el caso sustituidos, tal como se ha descrito anteriormente, en particular piridilamino o dipiridilamino.
45 (N-alquil)(N-heterociclil)amino describe en particular un amino sustituido que está sustituido respectivamente en el átomo de nitrógeno con un resto alquilo y con un resto heterociclilo.
(N-aril)(N-heterociclil)amino describe en particular un amino sustituido que está sustituido respectivamente en el 50 átomo de nitrógeno con un resto arilo y con un resto heterociclilo.
Mono-o diacilamino incluye en particular un amino sustituido que está sustituido con uno o dos restos acilo.
En relación con la definición de alquilo, arilo, heterociclilo y acilo se puede hacer referencia a las correspondientes
55 definiciones anteriores para alquilo dado el caso sustituido, arilo dado el caso sustituido y heterociclilo dado el caso sustituido y acilo dado el caso sustituido.
Además, amino dado el caso sustituido incluye un grupo metilenamino preferentemente sustituido:
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preferentemente 2-fluorofenilmetilo:
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5
(* indica aquí y en lo sucesivo respectivamente la posición de unión del resto, aquí R1); o
10 -alcoxi dado el caso sustituido, tal como isopropoxi, metoxi, en particular metoxi,
R2 se selecciona del grupo que está compuesto por:
-hidrógeno,
15 -hidroxi, -halógeno, tal como cloro, -alquilo dado el caso sustituido, tal como en particular alquilo de cadena lineal o ramificada tal y como se ha
definido anteriormente, que puede estar dado el caso sustituido, tal como se ha descrito anteriormente, prefiriéndose en particular metilo; 20 -alcoxi dado el caso sustituido, tal como en particular alcoxi sustituido con arilo dado el caso sustituido, tal como
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20
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en la que R4 y R5 son como se ha definido anteriormente, hasta dar compuestos de la Fórmula general (Ib):
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en la que R1, R2, R3, R4 y R5 son como se ha definido anteriormente (véase, por ejemplo, las correspondientes etapas en las rutas 1, 2, 3, 4, 6, 7, 10, 12, 13, 14, 15, 16, 19, 20 de los ejemplos de preparación 13 a 104 así como las correspondientes etapas en las rutas 1, 2, 3 de los ejemplos de preparación 105 a 112 así como las correspondientes etapas 1, 2, 3, 4, 5 de los ejemplos de preparación 113 a 117) o
(b2) compuestos de la Fórmula general
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en la que R1, R3, R4 y R5 son como se ha definido anteriormente, A es un grupo saliente tal como, en particular, halógeno, preferentemente cloro se hacen reaccionar con un compuesto de la Fórmula general en la que R2 es como se ha definido anteriormente y E es un grupo saliente adecuado, tal como se ha definido
20 previamente, que posibilita la sustitución de A por R2, hasta dar compuestos de la Fórmula general (Ib), tal como se ha definido anteriormente (véase, por ejemplo, las correspondientes etapas en las rutas 1, 2, 3, 4, 6, 7, 10, 12, 13, 14, 15, 16, 19, 20 de los ejemplos de preparación 13 a 104 así como las correspondientes etapas en las rutas 1, 2, 3 de los ejemplos de preparación 105 a 112, así como las correspondientes etapas en las rutas 1, 2, 3, 4, 5 de los ejemplos de preparación 113 a 117), o
25 (b3) compuestos de la Fórmula general
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en la que R1, R2, R4 y R5 son como se ha definido anteriormente, A es un grupo saliente, tal como en particular halógeno, preferentemente cloro, se hacen reaccionar con un compuesto de la Fórmula general
R3-E
73
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Ejemplo
Compuesto CI50 [µM] I [ %] (inhibición mediana [ %] con concentración de sustancia 10 µM)
n.º 1
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n.º 2
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n.º 3
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n.º 4
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87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 En la misma, los compuestos marcados con “n.º” indican compuestos de ejemplo de acuerdo con la invención.
n.º 5
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n.º 6
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n.º 7
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n.º 8
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n.º 9
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n.º 10
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n.º 11
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n.º 12
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Ejemplo
Compuesto CI50 [µM]
n.º 13
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n.º 14
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n.º 15
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n.º 20
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n.º 21
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n.º 116
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n.º 117
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EJEMPLOS DE PREPARACIÓN 1 A 12:
5 La comprobación y la pureza de los compuestos 1 a 12 se realizó, respectivamente, mediante HPLC EM (cromatografía líquida de alto rendimiento (High Performance Liquid Chromatography) con espectrometría de masas EM)) o mediante HPLC con detección UV (PDA; Photo Diode Array, matriz de fotodiodos).
10 A este respecto se trata en el caso de los compuestos 1 a 8 de compuestos de ejemplo de acuerdo con la invención.
En este caso se usó el siguiente método:
Método: MS19_7MIN_HIRES_POS / Método de alta resolución Fase estacionaria / Columna: Waters Atlantis dCl 8 100 x 2,1 mm, columna 3 µm, 40 ºC Fase móvil: A – 0,1 % de ácido fórmico (agua)
B – 0,1 % de ácido fórmico (acetonitrilo) Caudal: 0,6 ml/min Volumen de inyección 3 µl Detector UV: 215 nm (nominal) o Detección EM: TIC (Total Ion Count, recuento de iones total)
Gradiente
Tiempo (min) Parte orgánica (%)
0,00
5
5,00
100
5,40
100
5,42
5
15
Sistema de HPLC-EM: sistema Shimadzu LCMS 2010EV Intervalo de masas: 100-1000 m/z Velocidad de barrido: 2000 amu/s
20
103
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Procedimiento general 66:
N-(5-cloro-6-metil-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-N’-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-etan-1,2-diamina (Ejemplo 2)
5 Se puso 4,5-dicloro-6-metil-2-piridin-2-il-pirimidin (144 mg, 0,63 mmol) en una solución de N*1*-(4-trifluorometilpiridin-2-il)-etan-1,2-diamina (120 mg, 0,63 mmol) en MeCN (5 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h, seguido de calentamiento a reflujo durante 4 h. Después del enfriamiento se concentró la mezcla al vacío. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en columna con EtOAc/heptano (0:100 -100:0) como eluyente para dar el compuesto del título (35 mg, 13 %).
10 PM: 408,8 HPLCEM (Método A como se ha descrito para los compuestos de los Ejemplos 13-104):
[m/z]: 408,9 La figura 115 muestra los cromatogramas/espectros del compuesto del Ejemplo 2. CI50 [µM]: >40
15
Compuesto de acuerdo con la invención según el Ejemplo 3:
5-(2-fluoro-bencil)-2-piridin-2-il-pirimidin-4,6-diamina
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20
HP-AB002020-B09 PM: 295,31 Fabricante: BIONET
25 Espectro UV: λ máx [nm]: 195, 225, 293 HPLCEM: [m/z]: 296
La figura 2 muestra el resultado.
30 Compuesto de acuerdo con la invención según el Ejemplo 4:
N*1*-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-etan-1,2-diamina
De forma similar, mediante el uso de la ruta 21, el procedimiento general 65 (véase el Ejemplo 2), 2-bromo-5
35 (trifluorometil)piridina (100 mg, 0,44 mmol) y etano-1,2-diamina (2,5 ml, 37,5 mmol) dieron el compuesto del título (60 mg, 65 %), que se usó sin purificación adicional. El compuesto no se pudo comprobar mediante HPLCEM, la estructura se confirmó por tanto mediante RMN.
N-(5-cloro-6-metil-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-N’-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-etan-1,2-diamina (Ejemplo 4)
40 De forma similar, mediante el uso de la ruta 21, el procedimiento general 66 (véase el Ejemplo 2), N*1*-(5trifluorometil-piridin-2-il)-etan-1,2-diamina (60 mg, 0,32 mmol) y 4,5-dicloro-6-metil-2-piridin-2-il-pirimidina (77 mg, 0,32 mmol) en dioxano (5 ml) dieron el compuesto del título.
45 PM: 408,8 HPLCEM (Método A como se ha descrito para los compuestos de los Ejemplos 13-104):
105
[m/z]: 409 La figura 116 muestra el cromatograma de EM, el espectro de EM y el cromatograma de PDA del compuesto del Ejemplo 4. CI50 [µM]: >40
Compuesto de acuerdo con la invención según el Ejemplo 5:
3-[(2,6-di-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-hidrazonometil]-fenol
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10
HP-AN003030-E11
PM: 384,43
Fabricante: VITAS M LABS 15 Espectro UV: λ máx [nm]: 214, 235, 321, 345.
HPLCEM: [m/z]: 385
La Figura 3 muestra el resultado.
20 Compuesto de acuerdo con la invención según el Ejemplo 6:
4-[(2-metil-6-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-hidrazonometil]-bencen-1,3-diol
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25
HP-AA004168-B11
PM: 329,35
Fabricante: ASINEX
Espectro UV: λ máx [nm]: 212, 241, 346 30 HPLCEM: [m/z]: 330
La figura 4 muestra el resultado.
106
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