RS60426B1 - Kokristali (s)-n-metil-8-(1-((2'-metil-[4,5'-bipirimidin]-6-il)amino)propan-2-il)hinolin-4-karboksamida i njihovi deuterisani derivati kao inhibitori dnk-pk - Google Patents

Kokristali (s)-n-metil-8-(1-((2'-metil-[4,5'-bipirimidin]-6-il)amino)propan-2-il)hinolin-4-karboksamida i njihovi deuterisani derivati kao inhibitori dnk-pk

Info

Publication number
RS60426B1
RS60426B1 RS20200607A RSP20200607A RS60426B1 RS 60426 B1 RS60426 B1 RS 60426B1 RS 20200607 A RS20200607 A RS 20200607A RS P20200607 A RSP20200607 A RS P20200607A RS 60426 B1 RS60426 B1 RS 60426B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
cancer
cocrystal
adipic acid
formula
Prior art date
Application number
RS20200607A
Other languages
English (en)
Inventor
Kwame Wiredu Nti-Addae
Simon Adam O'neil
Yuegang Zhang
Praveen Mudunuri
Alsten John Gregg Van
Bin Song
Kathy Stavropoulos
Mark Strohmeier
Michael Waldo
Mettachit Navamal
Irina Nikolaevna Kadiyala
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of RS60426B1 publication Critical patent/RS60426B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/14—Peptides containing saccharide radicals; Derivatives thereof, e.g. bleomycin, phleomycin, muramylpeptides or vancomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/10—Succinic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/14—Adipic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/145—Maleic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/15—Fumaric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/265—Citric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/04—Monocyclic monocarboxylic acids
    • C07C63/06—Benzoic acid
    • C07C63/08—Salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2863—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A61N2005/1092—Details
    • A61N2005/1098—Enhancing the effect of the particle by an injected agent or implanted device
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oblast pronalaska
Predmetni pronalazak odnosi se na upotrebu dvojnih kristala (kokristala) inhibitora DNK-zavisne protein kinaze (DNK-PK). Pronalazak takođe obezbeđuje upotrebu njihovih farmaceutskih kompozicija i kokristala i kompozicije za upotrebu u lečenju karcinoma.
Stanje tehnike
Jonizaciono zračenje (IR) indukuje različita oštećenja DNK od kojih su dvolančanii prekidi (DSBs) najtoksičniji. Ovi DSBs mogu da dovedu do smrti ćelije preko apoptoze i/ili mitotičke katastrofe ako se brzo i potpuno ne oporave. Osim IR, neka hemoterapijska sredstva uključujući inhibitore topoisomeraze II, bleomicin, i doksorubicin takođe izazivaju DSBs. Ove lezije DNK aktiviraju skup signala kroz mrežu odgovora na oštećenje DNK koji deluju da oporave oštećenu DNK i sačuvaju održivost ćelije i genomsku stabilnost. Kod ćelija sisara, predominantni put oporavka za DSBs je put spajanja nehomogenih krajeva (NHEJ). Ovaj put deluje bez obzira na fazu ćelijskog cilusa i ne zahteva templat za ponovnu ligaciju raskidanih krajeva DNK. NHEJ zahteva koordinaciju više proteina i puteva signalizacije. Jezgro NHEJ pogona sadrži Ku70/80 heterodimer i katalitičku podjedinicu DNK-zavisne protein kinaze (DNK-PKcs), koji zajedno sadrže aktivni DNk-PK enzim kompleks. DNK-PKcs je član fosfatidilinozitol 3-kinaza-srodne kinaze (PIKK) familije serin/treonin protein kinaza koje takođe uključuju ataksija telangiektazija mutirane proteine (ATM), ataksija telangiektazija i proteine srodne Rad3 (ATR), mTOR, i četiri PI3K izoforma. Međutim, pošto je DNK-PKcs u istoj familiji protein kinaza kao ATM i ATR, ove poslednje kinaze deluju da obnove oštećenje DNK putem homologe rekomibinacije (HR) i ograničene su na S i G2faze ćelijskoog cuklusa. Pošto je ATM takođe ograničen na mesta DSBs, ATR je ograničen na mesta jednolančang prekida na molekulu DNK.
Smatra se da NHEJ prolazi kroz tri ključna koraka: raspoznavanje DSBs, obrada DNK radi uklanjanja nevezujućih krajeva ili drugih oblika oštećenja na krajevima, i najzad ligacija krajeva DNK. Propoznavanje DSB je izvedeno vezivanjem Ku heterodimera za raskidane krajeve DNK praćeno regrutovanjem dva molekula DNA-PKcs za susedne strane DSB; ovo služi da zaštiti prekinute krajeve sve dok se ne regrutuju dodatni enzimi za obradu. Skorašnij podaci podržavaju hipotezu da DNA-PKcs fosforilizuju enzime za obradu, Artemis, kao i samog sebe kako bi se pripremili krajevi DNk za dodatnu obradu. U nekim slučajevima može biti potrebna DNK polimeraza za sintezu novih krajeva pre koraka ligacije. Veruje se da autofosforilizacija DNK-PKcs izaziva konformacionu promenu koja otvara centrslnu šupljinu vezivanja DNK, oslopbađa DNA-PKcs izDNK i olakšava krajnju ponovnu ligaciju krajeva DNK.
Već neko vreme je poznato da DNK-PK<-/->miševi su preosetljivi na delovanje IR i da neki neselektivni mali molekuli inhibtora DNK-PKcs mogu da učine osetljivim na zračenje razne tipove ćelija tumora širokog skupa genetičkih osnova. Iako se očekuje da će inhibicija DNK-PK učiniti normalne ćelije osetljivim na zračenje u ozvesnoj meri, ovo je primećeno u manjem stepenu nego sa ćelijama tumora verovatno zbog činjenice da ćelije tumora imaju veće bazne nivoe stresa endogene replikacije i oštećenje DNK (onkogenom izazvani stres replikacije) i mehanizmi obnove DNK su manje efikasni kod ćelija tumora. Najvažnije, moogućnost poboljšane terapije sa većim očuvanjem normalnig tkiva biće postignuta kombinacijim inhibitora DNA-PK sa skorašnjim napretkom u preciznoj isporuci usmerenog IR, uključujući radioterapiju vođenu prikazima (“image-guide”) (IGRT) i radioterapiju snopovima promenljivog intenziteta (IMRT).
Inhibicija delovanja DNA-PK izaziva efekte i u ciklirajućim i u neciklirujućim ćelijama. Ovo je vlo značajno zato što većina ćelija u čvrstim tumorima nije aktivno replicirana u bilo kom datom momentu, što ograničava efikasnost mnogih agenasa koji cijaju ciklus ćelije. Podjednako su intrigantni skorašnji izveštaji koji sugerišu jaku vezu između inhibicije puta NHEJ i sposobnosti ubijanja radiorezistentnih matičnh ćelija karcinoma (CSCs). Pokazano je u nekim ćelijama tumora da DSBs u uspavanim CSCs prvenstveno aktivira obnovu DNK preko NHEJ puta; veruje se da su CSCs obično u fazi mirovanja ćelijskog ciklusa. Ovo može da objasni zašto polovina pacijenata sa karcinomom može da dožiivi lokalni ili udaljeni povratak tumora uprkos lečenju pošto sadašnje terapije ne mogu da efikasno ciljaju CSCs. Inhibitor DNK-PK može biti sposoban da ove potencijalno metastazno progenitorske ćelije učini osetljivim na delovanje IR i izabere hemoterpijska sredstva koja izazivaju DSB.
Uključivanjem DNA-PK u pocese reparacije DNK, DNA-PK inhibitorni lekovi mogu da deluju kao sredstva koja pojačavaju efikasnost i hemoterapije i radioterapije karcinoma. Predmetni pronalazak predstavlja kristalne kompozicije inhibitora DNA-PK zajedno sa jedinjenjem koje sudeluje u stvaranju dvojnog kristala (pomoćno sredstvo za dobivanje kokristala (CCF), komponenta, partner, učesnik, činilac) (CCF),tj., kokristala. U poređenju sa njihovim slobodnim oblikom (oblicima), kokristali pronalaska su poogodni pošto ova jedinjenja imaju poboljšanu disoluciju, veću rastvorljivost u vodi, i veču stabilnost čvrstog stanja nego amorfne disperzije. Ovde opisani kokristali takođe obezbeđuju smanjenu zapreminu doznog oblika i prema tome smanjeno opterećenje pilulama pošto ovi kokristali takođe imaju veći gustinu u odnosu na amorfne oblike. Osim toga, kokristali pronalaska obezbeđuju prednost u proizvodnji u odnosu na amorfne oblike koji zahtevaju sušenje raspršivanjem, liofilizaciju ili taloženje.
Kashishian et al opisuju novu klasu inhibitora protein kinaze koji ciljaju glavni put DNK u Molecular Cancer Therapeutics, 2003, 2, 1257-1264. Druga klasa jedinjenja koja inhibiraju aktivnost jedne ili više protein kinaza i, prema tome od kojih se očekuje da budu od koristi u lečenju bolesti može biti nađena u WO 2008/042639 A1. WO 2013/163190 A1 dalje opisuje jedinjenja koja su korisna kao nhibitori DNkzavisne protein kinaze, farmaceutske kompozicije koji sadrže ova jedinjenja i metode upotrebe kompozicija u lečenju karcinoma.
KRATAK OPIS CRTEŽA
Slika 1 prikazuje rendgenski difrakcioni dijagram praha kokristala načinjenih između jedinjenja 1 i adipinske kiseline.
Slika 2 prikazuje rendgenske difrakcioni dijagram praha kokristala načinjenih između jedinjenja 2 i adipinske kiseline.
Slika 3 prikazuje rendgenski difrakcioni dijagram praha kokristala načinjenih između jedinjenja 1 i limunske kiseline.
Slika 4 prikazuje rendgenski difrakcioni dijagram praha kokristala načinjenih između jedinjenja 1 i fumarne kiseline.
Slika 5 prikazuje rendgenski difrakcioni dijagram praha kokristala načinjenih između jedinjenja 1 i maleinske kiseline.
Slika 6 prikazuje rendgenski difrakcioni dijagram praha kokristala načinjenih između jedinjenja 1 i sukcinske kiseline.
Slika 7 prikazuje rendgenski difrakcioni dijagram praha kokristala načinjenih između jedinjenja 1 i benzoeve kiseline.
Slika 8 prikazuje termogram termogravimettrijske analize kokristala načinjenih između jedinjenja 1 i adipinske kiseline.
Slika 9 prikazuje termogram termogravimettrijske analize kokristala načinjenih između jedinjenja 2 i adipinske kiseline.
Slika 10 termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije kokristala načinjenih između jedinjenja 1 i adipinske kiseline.
Slika 11 termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije kokristala načinjenih između jedinjenja 2 i adipinske kiseline.
Slika 12 prikazuje NMR spektar čvrstog stanja kokristala načinjenih između jedinjenja 1 i adipinske kiseline.
Slika 13 prikazuje NMR spektar čvrstog stanja kokristala načinjenih između jedinjenja 2 i adipinske kiseline.
Slika 14 prikazuje rendgenski difrakcioni praha polimorfnog oblika A kokristala načinjenih između jedinjenja 1 i adipinske kiseline.
Slika 15 prikazuje rendgenski difrakcioni dijagram praha polimorfnog oblika B kokristala načinjenih između jedinjenja 2 i adipinske kiseline.
Slika 16 prikazuje NMR spektar čvrstog stanja polimorfnog oblika A kokristala načinjenih između jedinjenja 1 i adipinske kiseline
Slika 17 prikazuje NMR spektar čvrstog stanja polimorfnog oblika A kokristala načinjenih između jedinjenja 2 i adipinske kiseline.
Slika 18 prikazuje NMR spektar čvrstog stanja kokristala načinjenih između jedinjenja 2 i adipinske kiseline.
Slika 19 prikazuje binarni fazni dijagram jedinjenja 2 i adipinske kiseline.
Slika 20 prikazuje dijagram izračunate pH rastvorljivosti kokristala načinjenih između jedinjenja ∫ i adipinske kiseline (sa viškom sadržaja adipinske kiseline) i slobodnog oblika jedinjenja 2.
Slika 21 prikazuje profile dvostepene disolucije za: i) kokristale jedinjenje 1: adipinska kiselina dobijenih ekstruzijom vrućeg rastopa (HME) i kristalizacijom guste smeše; ii) HME: kokristala 65:35 jedinjenja 1 i adipinske kiseline proizvedenih ekstruzijom vrućeg rastopa sa 65 tež. % jedinjenja 1 i 35 tež. %. adipinske kiseline; iii) HME kokristala 75:25 jedinjenja 1 i adipinske kiseline proizvedenih ekstruzijom vrućeg rastopa sa 675 tež. % jedinjenja 1 i 25 tež. %. adpinske kiseline; iv) HME kokristala 80:20 jedinjenja 1 i adipinske kiseline proizvedenih ekstruzijom vrućeg rastopa sa 80 tež. % jedinjenja 1 i 20 tež. % adpinske kiseline; v) SC kokristali 80:20:jedinjenje 2 : adipinskai kiselina kristalizovani iz guste smeše sa krajnjim sadržajem jedinjenja 2 od 79 tež. % i 21 tež. % adipinske kiseline; i vi) slobodni oblik: slobodni oblik jedinjenja 2.
Slika 22 prikazuje predviđeni adsorpovani udeo za kokristale načinjene između jedinjenja 2 i adipinske kiseline i slobodni oblik jedinjenja 2.
Slika 23 prikazuje dijagram koji rezimira Bliss analizu jedinjenja (2) u kombinaciji sa panelom citotoksičnih i necitotoksičnih agenasa.
Slika 24 prikazuje dijagram koji rezimira Bliss analizu jedinjenja (2) u kombinaciji sa BMN-673 po tipu tumora.
Slika 25 prikazuje dijagram koji rezimira Bliss analizu jedinjenja (2) u kombinaciji sa etopozidom po tipu tumora.
Slika 26 prikazuje dijagram koji rezimira Bliss analizu jedinjenja (2) u kombinaciji sa bleoinomicin po tipu tumora.
Slika 27 prikazuje dijagram koji rezimira Bliss analizu jedinjenja (2) u kombinaciji sa erlotinibom po tipu tumora.
Slika 28 prikazuje dijagram koji rezimira Bliss analizu jedinjenja (2) u kombinaciji sa doksorubicinom po tipu tumora
Slika 29 prikazuje dijagram koji rezimira Bliss analizu jedinjenja (2) u kombinaciji sa bleomicinom po tipu tumora .
Slika 30 prikazuje dijagram koji rezimira Bliss analizu jedinjenja (2) u kombinaciji sa karboplatinom tipu tumora .
Slika 31 prikazuje dijagram koji rezimira Bliss analizu jedinjenja 1 ili jedinjenja 2 i standarda kombinacione terapije u hemosenzitivnim analizama primarnih tumora kod ljudi.
KRATAK PREGLED PRONALASKA
Predmetni pronalazak se odnosi na kokristale koji sadrže jedinjenje formule I i pomoćno sredstvo za dobivanje kokristala (CCF) za upotrebu kao što je definisano u zahtevima 1 i 8 gde je preferencijalna realizacija data u zavisnim zahtevima. U prvom aspektu, pronalazak se odnosi na upotrebu kokristala koji sadrži jedinjenje formule I
i pomoćno sredstvo za dobivanje kokristala (CCF) izabranog od adipinske kiseline i kao referenca, limunske kiseline, fumarne kiseline, maleinske kiseline, sukcinske kiseline, ili benzoeve kiseline, pri čemu je svaki od R<1>i R<2>vodonik ili deuterijum.
U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje upotrebu farmaceutske kompozicije koja uključuje kokristal prethodno opisanog jedinjenja formule I. U jednoj realizaciji, farmaceutski sastav dalje uključuje razblaživač, rastvarač, ekscipijens, ili nosač.
U još jednom aspektu, pronalazak obzebeđuje upotrebu eutektičke čvrste kompozicije koja sadrži: (a) kokristal koji sadrži jedinjenje formule (I) i pomoćno sredstvo za dobivanje kokristala izabran od adipinske kiseline, pri čemu svaki od R<1>i R<2>je vodonik ili deuterijum i pri čemu molarni odnos jedinjenja formule I prema adipinskoj kiselini je oko 2 do 1;i (b) adipinsku kiselinu. U još jednom aspektu pronalazak obzebeđuje upotrebu farmaceutske kompozicije koja sadrži takvu eutektičku čvrstu kompoziciju. U jednoj realizaciji farmaceuska kompozicija dalje sadrži razblaživač, ekscipijens ili nosač.
Naredni aspekt ovog otkrića obezbeđuje postupak za dobijanje kokristala jedinjenja formule I i adipinske kiseline, i kao referenca, limunske kiseline, fumarne kiseline, maleinske kiseline, sukcinske kiseline, ili benzoeve kiselinu U jednom aspektu postupak sadrži: obezbeđivanje jedinjenja formule I; obezbeđivanje pomoćnog sredstva za dobivanje kokristala; mrvljenje, zagrevanje, kosublimaciju, zajedničko topljenje, ili dovođenje u dodir u rastvoru jedinjenja formule I sa pomoćnim sredstvom za dobivanje kokristala u sudovima kristalizacije tako da se načine kokristali u čvrstoj fazi; i zatim po izboru izdvajanje tako dobijenih kokristala. U drugoj realizaciji, postupak sadrži mešanje jedinjenja formule (I) sa adipinskom kiselinom, i kao referenca, limunskom kiselinom, fumariom kiselinom, maleinskom kiselinom, sukcinskom kiselinom, ili benzoevom kiselinom, na povišenoj temperaturi kako bi se stvorio kokristal. U nekim realizacijama, dobijanje kokristala jedinjenja formule I i CCF uključuje obezbeđivanje jedinjenja formule I i adipnske kiseline, i kao referenca limunske kiseline, fumarne kiseline, maleinske kiseline, sukcinske kiseline, ili benzove kiseline, u molskom odnosu između oko 1 do 1,2 odnosno od oko 1 do 1 do 3,6.
U još jednom aspektu, ovo otkriće obezbeđuje postupak za modulaciju hemijskih ili fizičkih osobina od interesa (kao što je tačka topljenja, rasgvorljivost, disolucija, higroskopnost, i bioraspoloživost) kokristala koji sadrži jedinjenje formule I i adipinsku kiselinu, i kao referenca limunsku kiselinu, fumariu kiselinu, maleinsku kiselinu, sukcinsku kiselinu, ili benzoevu kiselinu, Postupak obuhvata korake merenja hemijskih ili fizičkih osobina od interesa za jedinjenje formule I i CCF; određivanjem molskog udela jedinjenja formule I i CCF koji će dovesti do željene modulacije hemijskih ili fizičkih osobina od interesa, i pripreme kokristala A sa određenim molskim udelom.
Kompozicija i kokristali ovog pronalaska se mogu upotrebiti za lečenje bolesti impliciranih ili povezanih sa inhibicijom DNA-PK. Posebno, opis prikazuje kokristal pronalaska ili njegovu farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u pojačavanju osetljivosti ćelije na sredstvo koje indukuje lezije DNK koja obuhvata kontakt ćelija sa kokristalom pronalaska ili njegovom farmaceutskom kompozicijom.
Pronalazak dalje obezbeđuje kokristale ili njihove farmaceutske kompozicije za upotrebu u pojačavanju terapijskog režima za lečenje karcinoma koji obuhvata adminstriranje pojedincu kojem je to potrebno efikasnu količinu kokristala ili njegove farmaceutske kompozicije. U jednoj realizaciji terapijski režim za lečenje karcinoma uključuje radioterapiju.
Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje kokristale ili njihove farmaceutske kompozicije za upotrebu u lečenju karcinoma kod životinja koji obuhvata adminstriranje životinji efikasnu količinu kokristala ili farmaceutske kompozicije pronalaska. Pronalazak je dalje usmeren ka kokristalu ili njegovoj farmaceutskoj kompoziciji za upotrebu u u inhibiciji rasta ćelija karcinoma, uključujući procese ćelijske proliferacije, invazivnost, i metastazu u biološkim sistemima. Upotrebe obuhvataju upotrebu datog kokristala ili farmaceutske kompozicije u inhiciviji rasta ćelija karcinoma.
Pronalazak obezbeđuje metodu inhibicije aktivnosti DNK-PK u biološkom uzorku koja uključuje dovođenje u kontakt biološkog uzorka sa kokristalom ili farmaceutskok kompozicijom pronalaska.
Takođe u obim pronalaska spada kokristal pronalaska ili njegova farmaceutska kompozicija za upotrebu u lečenju ovde opisanih bolesti, kao što je karcinom, gde upotreba obuhvata administriranje sugjektu kojem je to potrebno terapeutski efikasnu količinu kokristala predmetnog pronalaska ili kompozivije pronalaska
DETALJAN OPIS PRONALASKA
U jednom aspektu pronalazak je usmeren na upotrebu kokristala koji sadrže jedinjenje formule I
i pomoćno sredstvo za dobivanje kokristala (CCF) izabran od adipinske kiseline, i kao referenca limunske kiseline, fumarne kiseline, maleinske kiseline, sukcinske kiseline, ili benzoeve kiseline, pri čemu je svaki od R<1>i R<2>vodonik ili deuterijum.
U jednoj realizaciji, jedinjenje formule I je (S)-N-metil-8-(1-((2'-metil-[4,5'-bipirimidin]-6-il)amino)propan-2-il)hinolin-4-karboksamid (jedinjenje 1).
U drugoj realizaciji jedinjenje formule I je (S)-N-metil-8-(1-((2'-metil-4',6'-dideutero-[4,5'-bipirimidin]-6-il)amino)propan-2-il)hinolin-4-karboksamid (jedinjenje 2).
U jednoj realizaciji pronalazak obezbeđuje upotrebu kokristala koji uključuje jedinjenje formule I i adipinsku kiselinu kao CCF. U daljoj realizaciji dojagram rendgemske difrakcije praha (XRPD) ovog kokristala ima pikove na oko 6,46, 7,91, 11,92, 12,26, 12,99, 14,19, 18,68,i 19,07-ϴ. U drugoj realizaciji XRPD dijagram ovog kokristala ima pikove kao što su prikazani na crtežu1. U još jednoj realizaciji XRPD dijagram ovog kokristala ima pikove kao što su prikazani na crtežu 2. U još jednoj realizaciji termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) pokazuje tačke topljenja na oko 195° C. i oko 245° C.
U jednoj realizaciji, otkriće obezbeđuje kokristal koji uključuje jedinjenje formule I i limunsku kiseline kao CCF. U jednoj realizaciji, XRPD dijagram oovog kokristala ima pikove na oko 7,44, 8,29, 11,35, 13,26, 15,49, 21,55, i 23,57- ϴ. U još jednoj realizaciji, XRPD dijagram ovog kokristala ima pikove prikazane na crtežu 3. U još jednoj realizaciji jedinjenje formule I i CCF su oba u čvrstom stanju (tj., kristalni) i vezani su nekovalentno (tj.,vodoničnim vezama).
U jednoj realizaciji, otkriće obezbeđuje kokristal koji uključuje jedinjenje formule I i fumarnu kiselinu kao CCF. U jednoj realizaciji, XRPD dijagram oovog kokristala ima pikove na oko 8,26, 10,11, 14,97, 16,61, 17,22, 25,20, i 26,01- ϴ. U još jednoj realizaciji, XRPD dijagram ovog kokristala ima pikove prikazane na crtežu 4. U još jednoj realizaciji jedinjenje formule I i CCF su oba u čvrstom stanju (tj., kristalni) i vezani su nekovalentno (tj.,vodoničnim vezama).
U jednoj realizaciji, otkriće obezbeđuje kokristal koji uključuje jedinjenje formule I i maleinsku kiselinu kao CCF. U jednoj realizaciji, XRPD dijagram ovog kokristala ima pikove na oko 6,21, 10,43, 11,28, 12,41, 13,26, 18,87, i 21,08- ϴ . U još jednoj realizaciji, XRPD dijagram ovog kokristala ima pikove prikazane na crtežu 5. U još jednoj realizaciji jedinjenje formule I i CCF su oba u čvrstom stanju (tj., kristalni) i vezani su nekovalentno (tj.,vodoničnim vezama).
U jednoj realizaciji, otkriće obezbeđuje kokristal koji uključuje jedinjenje formule I i sukcinske kiseline kao CCF. U jednoj realizaciji, XRPD dijagram oovog kokristala ima pikove na oko 8,02, 12,34, 14,78, 17,32, 19,56, i 20,06 ϴ.. U još jednoj realizaciji, XRPD dijagram ovog kokristala ima pikove prikazane na crtežu 6. U još jednoj realizaciji jedinjenje formule I i CCF su oba u čvrstom stanju (tj., kristalni) i vezani su nekovalentno (tj.,vodoničnim vezama).
U jednoj realizaciji, otkriće obezbeđuje kokristal koji uključuje jedinjenje formule I i benzoeve kiseline kao CCF. U jednoj realizaciji, XRPD dijagram oovog kokristala ima pikove nat 8,70, 13,90, 15,62, 17,65, 18,15, 20,77, i 24,72- ϴ.. U drugoj realizaciji, XRPD dijagram ovog kokristala ima pikove prikazane na crtežu 7. U još jednoj realizaciji jedinjenje formule I i CCF su oba u čvrstom stanju (tj., kristalni) i vezani su nekovalentno).
1
U jednoj realizaciji pronalazak obezbeđuje upotrebu kokristala formule (jedinjenje 1)n:(AA)m, gde je n jednako 1 i m je između 0,4 i 2,1. U jednoj ralizaciji, n je 1 i m je između 0,9 i 3,1. U jednoj realizaciji za kokristale koji sadrže adipinsku kiselinu, n je oko 2 i m je oko 1. U jednoj realizaciji za kokristale koji sadrže adipinsku kiselinu, n je oko 2 i m je oko 1.
U drugoj realizaciji, pronalazak obezbeđuje upotrebu kokristala formule (jedinjenje 2)n:(AA)m,gde n je 1 i m je između 0,4 i 2,1. U jednoj realizaciji za kokristale koji sadrže adipinsku kiselinu, n je oko 2 i m je oko 1.
U drugoj realizaciji, pronalazak obezbeđuje upotrebu kokristaa jedinjenja formule I i CCF adipinske kiseline, i kao referencu limunsku kiselinu, fumarnu kiselinu, maleinsku kiselinu, sukcinsku kiselinu, ili benzoevu kiseline, pri čemu je kokristal čvrst na sobnoj temperaturi i jedinjenje formule I i CCF međusobno reaguju nekovalentnim vezama. U nekim realizacijama, nekovalentno vezivanje između jedinjenja formule I i CCF uključuje vodonične veze i van der Walsovu interakciju. U jednoh realizaciji, CCF je adipinska kiselina.
U jednoj realizaciji, pronalazak obezbeđuje upotrebu kokristala jedinjenja (1) i CCF adipinske kiseline, pri čemu je molarni odnos jedinjenja (1) prema adipinskoj kiselini oko 2:1.
U drugoj realizaciji, pronalazak obezbeđuje upotrebu kokristala jedinjenja (2) i CCF adipinske kiseline, pri čemu je molarni odnos jedinjenja (2) prema adipinskoj kiselini oko 2:1.
U narednoj realizaciji, kokristal jedinjenja (2) i CCF adipinske kiseline (kokristal adipinska kiselina jedinjenje (2)) je u polimorfnom obliku A ili B. Polimorfni oblici A i B su dva konformaciona polimorfa kokristala adpiinske i jedinjenja (2). U opisu je prikazan kokristal jedinjenja (1) i CCF adipinske kiseline (kokristal adipinska kiselina jedinjenje (1)) u polimorfnom obliku A ili B. Polimorfni oblici A i B su dva konformaciona polimorfa kokristala adpiinske i jedinjenja (1), i njihovi spektri<13>C nuklearne magnetne rezonance čvrstog stanja su u suštini isti kao oni za polimorfne oblike A i B jedinjenja (2).
U posebnoj realizaciji, polimorfni oblik A koji je oakrakterisan pikovima na spektru<13>C nuklearne magnetne rezonance čvrstog stanja na oko 117,1, 96,8, 95,7, 27,6, 14,8 ppm. U drugoj specifičnoj realizaciji, polimorfni oblik A je okarakterisan pikovima na spektru<13>C nuklearne magnetne rezonance čvrstog stanja na oko oko 161,6, 154,5, 117,1, 96,8, 95,7, 51,5, 50,2, 27,6, 25,6, 18.5, i 14,8 ppm. U opsiu je prikazan polimorfni oblik A koji je okarakterizovan pikovima na spektru<13>C nuklearne magnetne rezonance čvrstog stanja na oko 179,4, 168,4, 161,6, 158,3, 154,5, 147,8, 145,7, 143,2, 141,8, 124,6, 117,1, 96,8, 95,7, 51,5, 50,2, 31,2, 30,1, 27,6, 25,6, 18,5, i 14,8 ppm. U još jednoj realizaciji, polimorfni oblik A je okarakterisan pikovima na spektru<13>C nuklearne magnetne rezonance čvrstog stanja pokazanim na crtežu 16 ili 17.
U posebnoj realizaciji, polimorfni oblik B koji je okarakterisan pikovima na spektru<13>C nuklearne magnetne rezonance čvrstog stanja na oko 117,9, 97,3, 94,0, 26,7, i 15,7 ppm, U opisu je prikazan polimorfni oblik B koji je okarakterizovan pikovima na spektru<13>C nuklearne magnetne rezonance čvrstog stanja na oko 161,7, 153,8, 117,9, 97,3, 94,0, 50,7, 25,3, 26,7, 18,8, i 15,7 ppm. U opisu je dalje prikazan polimorfni oblik B koji je okarakterizovan pikovima na spektru<13>C nuklearne magnetne rezonance čvrstog stanja na oko 179,1, 168,3, 158,1, 147,2, 142,4, 125,8, 124,5, 117,9, 97,3, 94,0, 32,3, 30,1, 26,7, i 15,7 ppm. U opisu je prikazan polimorfni oblik B okarakterizovan pikovima na spektru<13>C nuklearne magnetne rezonance čvrstog stanja prikazanim na crtežu 17.
U narednoj realizaciji, kokristal jedinjenja (2) i CCF adipinske kiseline (kokristal adipinska kiselina jedinjenje (2)) je smeša polimorfnih oblika A i B. U još jednoj realizaciji kokristal jedinjenja (1) i adipinske kiseline (kokrristal adipinska kiselina jedinjenje (1)) je smeša polimorfnih oblika A i B.
Predmetni pronalazak obuhvata upotrebu kokristala jedinjenja formule I i CCF u izdvojenom, čistom obliku, ili u smeši kao čvrsta kompozicija kad su pomešani sa drugim materijalima, na primer, slobodnim oblikom jedinjenja formule I ili slobodnim CCF. U jednoj realizaciji, pronalazak obezbeđuje upotrebu farmaceutski prihvatljive kompozicije koje sadrže ranije opisane kokristale jedinjenja formule I i CCF i dodatno slobodno CCF. U speciifičnoj realizaciji, kompozicije sadrže ranije opisane kokristale jedinjenja (1) ili (2) i CCF adipinske kiseline i dodatnu adipinsku kiselinu. U nekim specifičnim realizacijama, opšti molski odnos jedinjenja formule I prema CCF (i jedan i drugi su deo kokristala i slobodnog CCF, npr, adpinske kiseline u kokristalima i slobodne adipinske kiseline) u takvim kompozicijama je u rasponu od oko 1: 0,55 do oko 1:100. U drugim specifičnim realizacijama, opšti molski odnos jedinjenja formule I prema CCF u takvim kompozicijama je u rasponu od oko 1:0,55 do oko 1: 50. U drugim specifičnim realizacijama, opšti molski odnos jedinjenja formule I prema CCF u takvim sastavima je u rasponu od oko 1:0,55 do oko 1: 10. U nekim specifičnim realizacijam opšti odnos mase jedinjenja formule I prema CCF u takvim kompozicijama je u rasponu od oko 85 tež. %: 15 tež. % do oko 60 tež. %: 40 tež. % U drugim specifičnim realizacijama opšti odnos mase jedinjenja formule I prema CCF u takvim kompozicijama je u rasponu od oko 70 tež. %:30 tež. % do okot 60 tež. %: 40 tež. % U još jednoj realizaciji, opšti odnos mase jedinjenja formule I prema CCF je oko 65 tež. %:35 tež. %.
U narednoj realizaciji, pronalazak obezbeđuje upotrebu eutektkičke čvste kompozicije koje sadrže: (a) kokristal koji sadrži jedinjenje formule (I), i CCF izabran od adipinske kiseline, pri čemu svaki od R<1>i R<2>je vodonik ili deuterijum, i pri čemu je molski odnos jedinjenja formule I prema adipinskoj kiselini oko 2 do 1; i (b) adipinsku kiselinu. Kako je ovde upotrebljeno, izraz "eutektik" označava čvrsti materijal koji je nastao iz eutektičke reakcije poznate u tehnici. Nevezujući se za posebnu teoriju eutektička reakcija je definisana kako sledi:
na eutektičkoj temperaturi
Tečnost čvsta faza A ÷ čvrsta faza B
U eutektičkopj reakciji, jedna čvrsta faza i dve čvrste faze koegzistiraju u isto vreme na istoj temperaturi i nalaze se u hemijskoj ravnoteži. Oni pri hlađenju grade super -rešetku ili mikrostrukturu koja odmah oslobađa sve svoje komponente u tečnu smešu (rastvo) na specifičnoj temperaturi (utektička temperatura).
U jednoj realizaciji, opšti odnos masa jedinjenja formule I prema adičinskoj kiselni u eutektičkom čvrstom rastvoru nalazi se u rasponu od oko 70 tež.% :30 tež.% do oko 60 tež.% : tež.%. U još jednoj realizaciji, opšti odnos masa jedinjenja formule I prema adičinskoj kiselni u eutektičkom čvrstom rastvoru je oko 65 tež.% :35 tež.%. U još jednoj realizaciji molski odnos kokristala jedinjenja formule I prema adipinskij kiselini je oko 1 do 1.03.
Čisti oblik označava da posebni kokristal ili polimorfni oblik sadrži preko 95% (t/ t), na primer, preko 98% (t/ t), preko 99% ( t / t %), preko 99,5% (t/ t), ili preko 99,9% (t / t).
Posebno, predmetni pronalazak obezbeđuje i upotrebu farmaceutski prihvatljivih kompozicija gde svaki od kokristala ili polimorfnih oblika je u obliku kompozicije ili smeše polimorfnog oblika sa jednim ili više drugih kristalnih, solvatnih, amorfnih. Ili drugih polimorfnih oblika ili njihovih kombinacija. Na primer, u jednoj realizaciji, kompozicija sadrži oblik A kokristala adičinske kiseline jedinjenja (2) zajedno sa jednim ili više polimorfnih oblika jedinjenja (2), kao što je amorfni oblik, hidrati, solvati i/ili drugi oblici ili njihove kombinacije. U speciifičnoj realizaciji, sastav sadrži oblik A adipinske kiseline kokristla jedinjenja (2) zajedno sa oblikom B adipinske kiseline kokristala jedinjenja (2). Posebno, kompozicija može da sadrži količine od količine u
1
tragovima do 100% specifičnog polimorfnog oblika ili bilo koju količinu, na primer u rasponu od 0,1% - 0.5%, 0,1% - 1%, 0,1% - 2%, 0,1% - 5%, 0,1% - 10%, 0,1% -20%, 0,1% - 30%, 0,1% - 40%, 0,1% - 50%, 1% - 50%, ili 10% - 50% masenih u odnosu na ukupnu količinu jedinjenja formule I u sastavu. Alternativno, sastav može da sadrži najmanje 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 99.5% ili 99.9% masenih specifičnog polimprfnog oblika u odnosu na ukupnu količinu jedinjenja formule I u sastavu.
U jednoj realizaciji, jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom obezbeđna su u obliku jednog enantiomera koji je najmanje 95%, najmanje 97% i najmanje 99% bez odgovarajućeg enantiomera.
U drugoj realizaciji, jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom su u obliku (+) enantiomera najmanje 95% bez odgovarajućeg (-) enantiomera.
U drugoj realizaciji, jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom su u obliku (+) enantiomera najmanje 97% bez odgovarajućeg (-) enantiomera..
U još jednoj realizaciji, jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom su u obliku (+) enantiomera najmanje 99% bez odgovarajućeg (-) enantiomera.
U drugoj realizaciji, jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom su u obliku (-) enantiomera najmanje 95% bez odgovarajućeg (+ ) enantiomera
U drugoj realizaciji, jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom su u obliku (-) enantiomera najmanje 97% bezodgovarajućeg (+) enantiomera.
U još jednoj realizaciji, jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom su u obliku (-) enantiomera najmanje 99% bez odgovarajućeg (+) enantiomera..
Ovo otkriće takođe obezbeđuje postupke za dobijanje ranije opisanih kokristala. U jednoj realizaciji postupak sadrži mlevenje, zagrevanje kosublimaciju, zajedničko topljenje, li dovođenje u kontakt ili (S)-N-metil-8-(1-((2'-metil-[4,5'-bipirimidin]-6-il)amino)propan-2-il)hinolin-4-karboksamida ili (S)-N-metil-8-(1-((2'-metil-4',6'-dideutero-[4,5'-bipirimidin]-6-il)amino)propan-2-il)hinolin-4-karboksamida sa pomoćnim sredstvom za dobivanje kokristala (CFF) u uslovima kristalizacije tako da se dobije kokristal u čvrstoj fazi, pri čemu pomoćno sredstvo za dobivanje kokristala je izabrano od adipinske iseline, i kao referenca limunske kiseline, fumarne kiseline, maleinske kiseline, sukcinske kiseline, ili benzoreve kiseline.
U drugoj realizaciji, postupak obuhvata mešanje jedinjenja formule (I) sa CCF izabranim od afpinske kiseline, i kao referenca limunske kiseline, fumarne kiseline, maleinske kiseline, sukcinske kiseline, ili benzoeve kiseline na povišenoj temperaturi kako bi se stvorio kokristal. Jedinjenje formule (I) može sa pomešati sa CCF da bi se stvorilla smeša jedinjenja i CCF, i zatim smeša jedinjenja i CCF je zagrevana na povišenoj temperaturi da bi se dobio kokristal. Alternativno, koraci mešanja i zagrevanja mogu biti izvedeni u isto vreme.
U jednoj specifičnoj realizaciji, CCF je adipinska kiselina, i jedinjenje formule (I) je pomešano sa adipinskom kiselinom na pvbišenoj temperaturi u rasponu od oko 110 °C i oko 195°C kako bi se stvorio kokristal. U drugoj specifičnoj realizaciji, povišena temperatura je u rasponu od oko 130 °C i oko 180°C, ili u rasponu od oko 140 °C i oko160°C.
U drugoj specifičnoj realizaciji, CCF je adipinska kiselina, i pomešano je 10 mas% do oko 85 tež. % jedinjenja (I) i oko 90 mas% do 15 mas% adipipinske kiseline. U foš jednoj specifičnoj realizaciji, sadržaj jedinjenja (I) je oko 30 tež.% do oko 80 tež.% i sadržaj adipinske kiseline je oko 70 tež.% do oko 20 tež.% . U još jednoj speciifičnoj realizaciji, sadržaj jedinjenja (I) je oko 50 tež.% do oko 80 tež.% i adipinske kiseline je oko 50 tež.% do oko 20 tež.% U još jednoj speciifičnoj realizaciji, sadržaj jedinjenja (I) je oko 60 tež.% do70 tež.% i adipinske kiseline je oko 40 tež. % do oko 30 tež.% . U još jednoj speciifičnoj realizaciji, sadržaj jedinjenja (I) je oko 65 tež.% i adipinske kiseline je oko 35 tež.%.
U jednoj drugoj realoizaciji, postupci uključuju: obezbeđivanje jedinjenja formule I; obezbeđivanje pomoćnog sredstva za dobivanje kokristala; mešanje, zagrevanje, kosublimaciju, zajedničko topljenje, ili dovođenje u kontakt u rastvoru jedinjenja formule I sa pomoćnim sredstvom za dobivanje kokristala u uslovima kristalizacije tako da se stvore kokristali u čvrstoj fazi i zatim po izboru izdvoje tako dobijeni kokristal. U nekim speciifičnim realizacijama, priprema kokristala jedinjenja formule I i CCF obuhvata obezbeđivanje jedinjenja formule I i adipinske kiseline, i kao referenca limunske kiseline, fumarne kiseline, maleinske kiseline, sukcinske kiseline, ili benzoeve kiseline u molskom odnosu između oko 1 do 0.55, odnosno do oko 1 do 3.6. U nekim speciifičnim realizacijama priprema kokristala jedinjenja formule I i CCF obuhvata obezbeđivanje jedinjenja formule I i adipnskie kiseline, i kao referenca limunske kiseline, fumarne kiseline, maleinske kiseline, sukcinske kiseline, ili benzoeve kiseline u molskom odnosu između oko 1 do 1,2 odnosno do oko 1 do 3,6.
U još jednoj realizaciji, otrkiće obezbeđuje postupak za modulaciju hemijskih ili fizičkih osobina od interesa (kao što je tačka topljenja, rastvorljivost, disolucija, higroskopnost i bioraspoloživost) kokristala koji sadrži jedinjenje formule I i adipinsku kiselinu, i kao referenca limunsku kiselinu, fumarnu kiselinu, maleinsku kiselinu,
1
sukcinsku kiselinu, ili benzoevu kiselinu. Postupak obuhvata: merenje helijskih ili fizičkih osobina od interesa za jedninjenje formule I i CCF; određujući molski udeo jedinjenja formule I i CCF koji će dobesti do željene modulacije hemijskih ili fizičkih osobina od interesa; i pripremu kokristala sa određenim molskim udelom.
Kako je ovde upotrebljeno, treba primeniti sledeće definiiicije, osim ako nije drugačije naznačeno. Za svrhe ovog pronalaska, hemijski elementi su identifikovani u skladu sa Periodic table of Elements Cas version, i Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.1994. Osim toga opšti principi organske hemije su opisani u "Organic Chemistry," Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, i "March's Advanced Organic Chemistry," 5th Ed., Smith, M.B. and March, J., eds. John Wiley & Sons, New York: 2001.
Za određivanje pikova XRPD, izraz"oko"označava raspon od /- 0,2 u odnosu na navedenu vrednost. Za spektar<13>C NMR čvrstog stanja, izraz "oko" označava raspon od /- 0,1 u odnosu na nevedenu vrednost. Inaće, izraz "oko" označava vrednost od /- 10% navedene vrednosti. Kad je ovaj izraz praćen nizom brojeva on se primenjuje na sve brojeve te serije.
Za jedinjenja pronalaska u kojima su R<1>ili R<2>deuterijum, odnos deuterijuma prema vodoniku je najmanje 5 prema 1.U nekim realizacijama, odnos deuterijuma prema vodoniku je najmanje 9 prema 1. U drugim realizacijama, odnos deuterijuma prema vodoniku je najmanje 19 prema 1.
Postupci za dobijanje i karakterizasiju kokristala su dobro dokimentovani u literaturi. Videti, npr., Trask et al., Chem. Commun., 2004, 890-891; 0. Almarsson and M. J. Zaworotko, Chem. Commun., 2004, 1889-1896. Ovi postupci su u opštem slučaju takođe pogodni za pripremu i karakterizaciju kokristala ovog pronalaska.
Primeri pripreme kokristala sa aktivnim farmaceutskim sastojkom i CCF obuhvataju ekstruziju vrućeg rastopa, mlevenje u kugličnom mlinu, topljenje u reakcionom bloku, isparavanje rastvarača, konverzija guste smeše (suspenzije), mešanje, sublimaciju, ili modelovanje. U postupku mlevenja u kugličnom mlinu, određeni molni odnosi komponenta kokristala (npr., jedinjenje od interesa, kao što je jedinjenje formule I ovog pronalaska, i CCF) su pomešani i mleveni kuglama. Po izboru, smeši koja će biti mlevena može se dodati rastvarač kao što je metil etil keton, hloroform, i/ili voda. Posle mlevenja smeša se može szšiti u vakuumu bilo na sobnoj temperaturi ili pri zagrevanju, što obično daje praškasti proizvod . U postupku topjenja, komponente kokristala (npr., CCF i jedinjenje formule I) su pomešani, po izboru sa rastvaračem kao što je acetonitril. Smeša je zatim stavljena u reakcioni blok sa zatvorenim
1
poklopcem, i zatim zagrevana do endotermne reakcije. Dobijena smeša je zatim hlađena i rastvarač, ako je korišćen, uklonjen. U postupku isparavanja rastvarača, svaka komponenta kokristaa je prvo rastvorena u rastvaraču (npr., u smeši rastvarača, kao što je azeotropska smeša metanol/dihlorometan, ili toluen/acetonitril (npr., 50/50 zapreminski)), i rastvori su zatim zajedno pomešani. Smeša je zatim ostavljena da stoji i rastvarači ispare do suvog, da bi se dobio kokristal. U postupku ekstruzije vrućeg rastopa (HME), stvoren je novi materijal (ekstrudat) istiskivanjem kroz otvor ili alat (ekstruder) pod kontrolisanim uslovima, kao što je temperatura, mešanje, brzina punjenja i pritisak. Ekstruder obično sadrži platformu koja podržava sistem pogona, ekstruzioni cilinder i rotacione puževe i alat za oblikovanje proizvoda. Alternativno, alat može biti uklonjen i proizvod se može oblikovati na drugi način. Obično, parametri procesa se kontrolišu povezivanjem za centralnu eletričnu kontrolnu jedinict. Pogonski sistem ekstrudera u opštem slučaju sadrži motor, reduktor, spoj i aksijalna ležišta, pri čemu cilindar i puž se obično koriste u modularnoj konfiguraciji. U pronalasku se mogu koristiti bilo koje pogodne HME tehnologije poznate u tehnici, na primer, Gavin P. Andrews et al., "Hot-melt extrusion: an emerging drug delivery technology", Pharmaceutical Technology Europe, volume 21, Issue 1 (2009). U jednoj realizaciji, kokristali pronalaska su pripremljeni ekstruzijom vrućeg rastopa.
Primeri metoda karakterizacije uključuju termogravimejtrijsku analizu (TGA), diferencijalnu skenirajuću kalorimetriju (DSC), rendgensku difrakciju praha (XRPD), nuklearnu magnetnu rezonantnu spektroskopiju čvrtog stanja (ss-NMR), analizu rastvorljivosti, dinamičnu sorpciju vodene pare, infrcrvenu gasnu spektroskopiju, i stabilnost suspenzije. TGA se može upotrebiti za ispitivanje prisustva zaostalog rastvarača u uzorku kokristala i za identifikaciju temperature na kojoj nastaje rapadanje bilo kog uzorka kokristala. DSC se može upotrebiti za uvid u toplotne prelaze koji nastaju u uzorku kokristala kao funkcija temperature i određivanje tačke topljenja uzorka kokristala. XRPD se može upotrebiti za strukturnu karakzterizaciju kokristala. Analiza rastvorljivost se može izvesti kako bi se odrazile promene u fizičkom stanju uzorka kokristala. Analiza stabllnosti suspentije se može upotrebiti za određivanje hemijske stabilnosti uzorka kokristala u rastvaraču.
Farmaceutski prihvatljive soli
Predmetni pronalazak takođe pokriva kokristale formirane sa farmaceutski prihvatljivim solima jedinjenja formule I. Takođe, kombinaciona terapija pronalaska razmatrana u tekstu koji sledi uključuje primenu jedinjenja formule I i njenih farmaceutski prihvatljivih soli, i njihovih ovde opisanih kokristala. Jedinjenja formule I
1
mogu da postoje za lečenje u slobodnom obliku, ili gde je pogodno, kao farmaceutski prihvatljiva so.
Izraz " farmaceutski prihvatljiva so" označava netoksičnu so jedinjenja ovog pronalska koja, posle davanja primaocu, može da obezbedi bilo direktno ili indirektno, jedinjenje ovog pronalaska ili inhibitorski aktivan metabolit ili njegov ostatak. Kako je ovde upotrebljeno, izraz "inhibitorski aktivan metabolit ili njegov ostatak”' označava da je metabolit ili njegov ostatak takođe inhibitor DNA-PK.
Farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate u tehnici. Na primer, S. M. Berge et al., detaljno opisuju farmaceutski prihvatljive soli u J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19,. Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja ovog pronalaska uključuju one izvedene od pogodnih neorganskih i organskih kiselina i baza. Ove soli se mogu pripremiti in situ tokom krajnjeg izdvajanja i prečišćavanja jedinjenja. Adicione soli kiselina se mogu dobiti 1) reagovanjem prečišćenog jedinjenja u njegovom slobodnom baznom obliku sa pogodnom neorganskom ili organskom kiselinom i 2) izdvajanjem tako dobijene soli.
Primeri farmaceutski prihvatljivihi, netoksičnih adicionih soli kiselina s soli amino grupe sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromiovodonična kiselina, fosforna kiselina, sumporna kiselina i perhlorna kiselina ili sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, tartarna kiselina, limunska kiselina, sukcinska kiselina ili malonska kiselina ili korišćenjem drugih postpaka koje se u potrebljavaju u tehnici kao što je jonska izmena. Druge farmaceutski prihvatljive soli uključuju adipat, alginat, askorbat, aspartat, benzensulfonat, benzoat, bisulfat, borat, butirat, kamforat, kamforsulfonat, citrat, ciklopentanpropionat, diglukonat, dodecilsulfat, etansulfonat, format, fumarat, glukoheptonat, glicerofosfat, glikolat, glukonat, glikolat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, 2-hidroksi-etanesulfonat, laktobionat, laktat, laurat, lauril sulfat, malat, maleat, malonat, metanesulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oleat, oksalat, palmitat, palmoat, pektinat, persulfat, 3-fenilpropionat, fosfat, pikrat, pivalat, propionat, salicilat, stearat, sukcinat, sulfat, tartrat, tiocijanat, ptoluensulfonat, undekanoat, valerat soli i slične.
Adicione soli baza mogu se dobiti 1) reagovanjem prečišćenog jedinjenja u njegovom obliku kiseline sa pogodnim organskim ili neotganskim bazama i 2) izdvajanjem tako dobijjene soli. Soli izvedene od odgovarajućih baza obuhvataju soli alkalnih metala (npr., natrijuma, litijuma, i kalijuma), zemnoalkalnih metala (npr., magnezijuma i kalcijuma, amonijuma i N<+>(C1-4alkil)4soli. Ovaj pronalazak takođe predviđa
1
kvarternizaciju bilo kojih alkalnih grupa koje sadrže azot ovde opisanih jedinjenja. Takvom kvarrternizacijom mogu se dobiti proizvodi koji se mogu rastvotiti ili dispergovati u vodi ili ulju.
Dodatna farmaceutski prihvatljive soli uključuju, kad je pogodno, netoksične amonijum, kvarterne amonijum, i amin katjone dobijene upotrebom kontrajona kao što su halogenid (halid), hidroksid, karboksilat, sulfat, fosfat, nitrat, sulfonat nižeg alkila i aril sulfonat. Druge kiseline i baze, iako same nisu farmaceutski prihvatljive, mogu se upotrebiti u dobijanju soli koje su od koristi kao intermedijeri u dobijanju jeidnjenja pronalaska i njihovih farmaceutski prihvatljivih adicionih soli kiselina ili baza.
Upotreba kokristals i farmaceutskih kompozicija pronalaska
Efikasna količina farmaceutske kompozicije pronalaska može se upotrebiti za lečenje bolesti impliciranih ili povezanih sa rakom. Efikasna količina je ona količina koja je potrebna da bi se terapeutski efekat ispoljio kod tretiranog subjekta, npr. pacijenta. Kao što se ovde koristi, termini "predmet" i "pacijent" se koriste naizmenično. Termini "subjekt" i "pacijent" odnose se na životinju (npr. pticu kao što je pile, prepelica ili ćurrka ili sisar), posebno "sisara" uključujući ne-primate (npr. kravu, svinju, konja, ovacu, zeca, morsku svinju, pacova, mačku, psa i miša) i primata (npr., majmuna, šimpanzu i čoveka), a naročito čoveka. U jednom aspektu, subjekt je ne-humana životinja kao što je farma životinja (npr. konj, krava, svinja ili ovca) ili kućni ljubimac (npr. pas, mačka, zamorac ili zec). U poželjnom izvođenju, subjekt je "čovek".
Precizna količina jedinjenja data subjektu zavisiće od načina administracije/primene, vrste i težine karcinoma i od karakteristika subjekta, kao što su opšte zdravlje, starost, pol, telesna težina i tolerancija na lekove. Prosečan stručnjak će moći da odredi odgovarajuće doze u zavisnosti od ovih i drugih faktora. Kada se istovremeno primenjuje sa drugim agensima, npr., kada se zajednički primenjuje sa antitumorskim lekovima protiv karcinoma, "efikasna količina" drugog agensa zavisiće od vrste upotrebljenog leka. Odgovarajuće doze su poznate za odobrene agense i stručnjaci ih mogu prilagoditi zavisno od stanja subjekta, vrste stanja koje se tretira i količine upotrebljenog jedinjenja koje je ovde opisano. U slučajevima kada nijedan iznos nije izričito naznačen, treba pretpostaviti efikasnu količinu. Generalno, režimi doziranja mogu biti odabrani u skladu sa različitim faktorima uključujući poremećaj koji se leči i težinu poremećaja; aktivnost specifičnog jedinjenja zaposlena; specifični sastav; starost, telesna težinu, opšte zdravlje, pol i ishranu pacijenta; vreme primene, način primene i odnos izlučivanja specifičnog jedinjenja; bubrežna i jetrena funkcija subjekta; i
1
specifično jedinjenje ili njegova so koja je primenjena, trajanje terapije; lekovi koji se koriste u kombinaciji ili slučajno sa specifičnim jedinjenjem, kao i faktori koji su poznati u medicini. Prosečan stručnjak može lako da odredi i prepiše efikasnu količinu ovde opisanog jedinjenja neophodnu za lečenje, sprečavanje/ prevenciju, inhibiranje (u potpunosti ili delimično) ili zaustavljanje napredovanja bolesti.
Efikasna količina kokristala ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku kreće se između oko 0,1 do oko 200 mg / kg telesne težine / dan. U jednoj realizaciji, efikasna količina kokristalna ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku je između oko 1 do oko 50 mg / kg telesne težine / dan. U još jednom izvođenju, efikasna količina kokristala ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku je između oko 2 do oko 20 mg / kg telesne težine / dan. Efikasne doze takođe će se razlikovati, prema razmatranjima prosečnih strčnjaka, zavisno od načina primene, upotrebe ekscipijenasa i mogućnosti zjaedničke primene sa drugim terapijskim tretmanima, uključujući korišćenje drugih terapijskih sredstava i / ili terapije.
Kokristali ili farmaceutske kompozicije pronalaska mogu se davati subjektu kojem je to potrebno (npr. ćelije, tkivo ili pacijent (uključujući životinju ili čoveka) bilo kojim metodom koji dozvoljava distribuciju jedinjenja formule I, npr., oralno, intravenozno ili parenteralno. Na primer, oni se mogu davati kao pilule, tablete, kapsule, aerosoli, supozitorije, tečne formulacije za ingestiju ili injekcije., aerosols, suppositories,
Kao što je prethodno opisano, farmaceutski prihvatljivi preparati predmetnog pronalaska dodatno sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač, adjuvans ili nosač, koji, kako se ovde koristi, uključuje bilo koji i sve rastvarače, razblaživače ili druge tečne nosače, pomoćne agense za disperzije ili suspenzije, površinski aktivna sredstva, izotonična sredstva, sredstva za zgušnjavanje ili emulgatore, konzervanse, čvrsta vezivna sredstva, lubrikante i slično, što odgovara željenom doznom obliku. U Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, and Enciklopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J.
Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York, opisani su različiti nosači koji se koriste u formulisanju farmaceutski prihvatljivih kompozicija i poznatih tehnika za njihovu pripremu. Osim što svaki konvencionalni nosač nije inkompatibilan sa jedinjenjem pronalaska, kao što je stvaranje bilo kakvog neželjenog biološkog efekta ili na drugi način u interakciji na štetan način sa bilo kojom drugom komponentom / komponentama farmaceutski prihvatljive kompozicije, njegova upotreba je rasmatrana u okviru predmetnog pronalaska.
Farmaceutski prihvatljiv nosač može sadržati inertne sastojke koji prekomerno ne inhibiraju biološku aktivnost jedinjenja. Farmaceutski prihvatljivi nosači bi trebalo da
2
budu biokompatibilni, npr., netoksični, neinflmatorni, neimunogeni ili lišeni drugih neželjenih reakcija ili neželjenih efekata nakon primene na subjektu. Mogu se koristiti standardne farmaceutske tehnike.
Neki primeri materijala koji mogu da posluže kao farmaceutski prihvatljivi nosači uključuju, ali nisu ograničeni na, ionske izmjenjivače, aluminijum oksid, aluminijum stearat, lecitin, serumske proteine (kao što je humani serumski albumin), puferske supstance (kao što su Twin 80, fosfati, glicin, sorbinska kiselina ili kalijum sorbat), parcijalne glicerinske smeše zasićenih biljnih masnih kiselina, vodu, soli ili elektrolite (kao što su protamin sulfat, dinatrijum hidrogenfosfat, kalijum hidrogenfosfat, natrijum hlorid ili cinkove soli), koloidni silicijum dioksid, magnezijum trisilikat, polivinil pirolidon, poliakrilate, voskove, polietilen-polioksipropilen-blok polimere, metilcelulozu, hidroksipropil metilcelulozu, lanolin, šećere kao što su laktoza, glukoza i saharoza; skrob kao što su kukuruzni skrob i krompirov skrob; celuloza i njeni derivati kao što su natrijum karboksimetil celuloza, etil celuloza i celuloza acetat; praškasti tragakant; malt; želatin; talk; pomoćne supstance kao što su kakao puter i supozitorni voskovi; ulja kao što je ulje od kikirikija, ulje od pamučnog semena; suncokretovo ulje; susamovo ulje; maslinovo ulje; kukuruzno ulje i sojino ulje; glikoli; kao što je propilen glikol ili polietilen glikol; estri kao što su etil oleat i etil laurat; agar; sredstva za puferovanje kao što su magnezijum hidroksid i aluminijum hidroksid; alginska kiselina; voda bez pirogena; izotonični rastvor; Ringerov rastrvor; etil alkohol i fosfatni puferski rastvori, kao i drugi netoksični kompatibilni lubrikansi kao što su natrijum lauril sulfat i magnezijum stearat, kao i sredstva za bojenje, sredstva za oslobađanje, sredstva za oblaganje, zaslađivači, arome i mirisi, konzervansi i antioksidansi biti prisutni u kompoziciji, prema izboru osobe koja priprema formulaciju.
U jednom konkretnom primeru, farmaceutski prihvatljive kompozicije prema pronalasku sadrže metilcelulozu, kao što je oko 0.5 tež.% metilceluloze. U drugom konkretnom primeru, farmaceutski prihvatljive kompozicije prema pronalasku obuhvataju metilcelulozu i benzoevu kiselinu, kao što je oko 0,5 tež.% metilceluloze i oko 0,2 tež.% benzoeve kiseline. U drugom konkretnom primeru, farmaceutski prihvatljive kompozicije sadrže metilcelulozu i benzoevu kiselinu, kao što je oko 0.5 tež.% metilceluloze, oko 0,1 tež. % benzoeve kiseline oko 0,1 tež.% natrijum benzoata. U pojedinim realizacijama farmaceutske kompozicije dalje sadrže slobodnu adipinsku kiselinu (slobodni CCF koji nije CCF kokristala prema pronalasku). Takva adipinska kiselina je u koncentraciji, na primer, od oko 5 mg / [g nosača] do oko 10 mg / g [nosača], kao što je oko 8,8 mg / [g nosača].
Za oralno primenu može se koristiti bilo koji oralno prihvatljiv oblik doze koji uključuje, ali nije ograničen na, kapsule, tablete, vodene suspenzije ili rastvore. U slučaju tableta za oralnu upotrebu, nosači koji se najčešće koriste uključuju, ali nisu ograničeni na, laktozu i kukuruzni skrob. Uobičajeno se dodaju i lubrikansikao što je magnezijum stearat. Za oralnu primenu u obliku kapsule, korisni razblaživači/diluenti uključuju laktozu i suvi kukuruzni škrob. Za vodene suspenzije za oralnu upotrebu, aktivni sastojak se kombinuje sa emulgatorom i agenisma za suspendovanje. Ako je potrebno, mogu se dodati i određeni agensi za zaslađivanje, aromatizaciju ili bojenje.
Tečni dozni oblici za oralno davanje uključuju, ali nisu ograničeni na, farmaceutski prihvatljive emulzije, mikroemulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. Pored aktivnih jedinjenja, tečni oblici doziranja mogu da sadrže inertne razblaživače koji se obično koriste u struci kao što su, na primer, voda ili drugi rastvarači, solubilizatori i emulgatori kao što su etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilen glikol, dimetilformamid, ulja (naročito ulje lana, arašida, kukuruzno ulje, ulje pšeničnih klica, maslinovo, ricinusovo i susamovo ulje), glicerol, tetrahidrofurfuril alkohol, polietilenglikol i estri masnih kiselina sorbitana i njihove smeše. Osim inertnih razblaživača, oralni preparati mogu takođe uključiti adjuvanse kao što su okvašivači, emulgatori i sredstva za suspendovanje,, zaslađivači, arome i parfemi..
Čvrsti dozni oblici za oralnu primenu uključuju kapsule, tablete, pilule, prah i granule. U takvim čvrstim doznim oblicima aktivno jedinjenje se pomeša sa najmanje jednim inertnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom ili nosačom kao što je natrijum citrat ili dikalcijum fosfat i / ili a) agense za punjenje ili ekstenderi kao što su skrobovi, laktoza, saharoza, glukoza, manitol i silicilna kiselina, b) vezivna sedstva kao što su, na primer, karbooksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinilpirrolidinon, saharoza i akacija, c) humectants kao što je glicerol, d) sredstva za raspadanje kao agar-agar, kalcijum karbonat, krompirov ili tapioka skrob , alginska kiselina, određeni silikai i natrijum karbonat, e) sredstva usporavanje kao što je parafin, f) akseleratore apsorpcije kao što su kvatenarna amonijum jedinjenj, g) sredstva za vlaženje, kao što su, na primer, cetil alkohol i glicerol monostearat, h) apsorbenti kao kaolin i bentonitna glina i i) lubrikanti kao što je talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikol, natrijumlauril sulfat i njihove smeše. U slučaju kapsula, tableta i pilula, dozni oblik može takođe sadržati sredstva za puferovanje.
Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu se takođe mogu koristiti kao punioci u mekim i tvrdim želatinskim kapsulama pomoću takvih ekscipijenata kao što je laktoza ili mlečni šećer, kao i polietilen glikoli visoke molekulske mase i slični. Čvrsti dozni oblici tableta, dražeja, kapsula, pilula i granula mogu se pripremati sa sredstvima za oblaganje i omotačima, kao što su enterične obloge i druga sredstva za oblaganje koja su dobro poznata u tehnikama farmaceutske formulacije. Oni opciono mogu da sadrže sredstva za zmućivanje i takođe mogu biti takvog sastava da aktivni sastojak (i) oslobađaju samo, ili preferentno, u određenom delu crevnog trakta, opciono, na odložen način. Primeri sastojaka za ugradnju koji se mogu koristiti uključuju polimerne supstance i voskove. Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu se takođe koristiti kao punioci u mekim i tvrdim želatinskim kapsulama pomoću takvih ekscipijenata kao što su laktoza ili mlečni šećer, kao i polietilen glikoli visoke molekulske mase i slično.
Mikrokapsulirani oblici sa jednim ili više ekscipijenata kao što je gore navedeno takođe mogu biti korišćeni u pronalasku. Čvrsti dozni oblici tableta, dražeja, kapsula, pilula i granula mogu se pripremati sa oblogama i omotačima kao što su enterične obloge, sredstva za kontrolu oslobađanja i druga sredstva za oblaganje koja su dobro poznata u tehnikama farmaceutske formulacije. U takvim čvrstim doznim oblicima aktivno jedinjenje može da se pomeša sa najmanje jednim inertnim razblaživačem, kao što su saharoza, laktoza ili skrob. Takvi oblici doziranja takođe mogu obuhvatati, kao što je uobičajena praksa, i dodatne supstance osim inertnih razblaživača, npr. lubrikanse za tabletiranje i druga pomoćna sredstva za tablete kao što je magnezijum stearat i mikrokristalna celuloza. U slučaju kapsula, tableta i pilula, dozni oblici mogu takođe sadržati sredstva za puferovanje. Oni opciono mogu da sadrže sredstva za zamućivanje i takođe mogu biti sastava da jedino ili preferentno, oslobađaju aktivni sastojak (sastojke), u određenom delu crevnog trakta, po potrebi, na odložen način. Primeri sastojaka za ugradnju koji se mogu koristiti uključuju polimerne supstance i voskove.
Preparati za injektiranje, na primer, sterilne injekcione vodene ili uljane suspenzije mogu se formulisati u skladu sa poznatim tehnikama, korišćenjem pogodnih sredstava za dispergovanje ili vlaženje i agenasa za suspendovanje. Sterilni preparat za injektiranje može takođe biti sterilni injekcioni rastvor, suspenzija ili emulzija u nontoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer, kao rastvor u 1,3-butandiolu. Među prihvatljivim nosačima i rastvaračima koji se mogu koristiti su voda, Ringerov rastvor, U.S.P. i izotonični rastvor natrijum hlorida. Pored toga, sterilna, fiksna ulja se konvencionalno koriste kao rastvarač ili medijum za suspendovanje. U ovu svrhu, može se koristiti bilo koje blago fiksno ulje, uključujući sintetičke mono- ili digliceride. Pored toga, masne kiseline kao što je oleinska kiselina koriste se za pripremu injekcija.
Injektibilne formulacije se mogu sterilisati, na primer, filtracijom kroz filter koji zadržava bakterije ili inkorporiranjem sterilizacionih sredstava u obliku sterilnih čvrstih kompozicija
2
koje se mogu rastvoriti ili dispergovati u sterilnoj vodi ili drugim sterilnim medijumom za injekcije neposredno pre upotrebe.
Sterilni oblici za injektiranje mogu biti vodena ili uljana suspenzija. Ove suspenzije mogu biti formulisane prema postupcima koji su poznati u stanju tehnike korišćenjem pogodnih sredstava za dispergovanje ili vlaženje i agenasa za suspendovanje. Sterilni preparat za injektiranje može takođe biti sterilni injekcioni rastvor ili suspenzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer kao rastvor u 1,3-butandiolu. Među prihvatljivim vozilima i rastvaračima koji se mogu koristiti su voda, Ringerov rastvor i izotonični rastvor natrijum hlorida. Pored toga, sterilna, fiksna ulja se uobičajenoo koriste kao rastvarač ili sredstvo za suspendovanje. Za ovu svrhu može se upotrebiti bilo koje blago fiksno ulje uključujući sintetičke mono- ili digliceride. Masne kiseline, kao što su oleinska kiselina i njegovi derivati glicerida, korisni su za pripremu injektibilnih preparata, kao i prirodnih farmaceutski prihvatljivih ulja, kao što su maslinovo ulje ili ricinusovo ulje, naročito u njihovim polioksietilovanim verzijama. Ovi rastvori ili suspenzije ulja mogu takođe da sadrže dugoročni alkoholni razblaživač ili disperzant, kao što je karbooksimetil celuloza ili slični disperzivni agensi koji se obično koriste u formulaciji farmaceutski prihvatljivih doznih oblika uključujući emulzije i suspenzije. U svrhu formulacije mogu se koristiti i ostali najčešće korišćeni surfaktanti, kao što su Tweens, Spansi i drugi emulgatori ili pojačivač bioraspoloživoasti koji se obično koriste u proizvodnji farmaceutski prihvatljivih čvrstih, tečnih ili drugih doznih oblika.
Dabi se produžioo efekat administranih aktivnih jedinjenja, često je poželjno usporiti apsorpciju jedinjenja od subkutane ili intramuskularne injekcije. Ovo se može postići korišćenjem tečne suspenzije kristalnog ili amorfnog materijala koji su mao rastvorni u vodi. Brzina apsorpcije jedinjenja tada zavisi od njegove brzine rastvaranja koja, pak, može zavisiti od veličine kristala i kristalnog oblika. Alternativno, odložena apsorpcija formule jedinjenja parenteralno administrira se rastvaranjem ili suspendovanjem jedinjenja u uljnim nosačima. Takozvani depo oblici za injektiranje dobijaju se formiranjem matrica mikrokapsule aktivnog jedinjenja u biorazgradivim polimerima kao što je polilaktid-poliglikolid. U zavisnosti od odnosa aktivnog jedinjenja prema polimeru i prirode određenog polimera koji se primenjuje, može se kontrolisati brzina oslobađanja jedinjenja. Primeri drugih biorazgradivij polimera uključuju poli(ortoestre) i poli(anhidride). Depot injektibilne formulacije su takođe pripremljene hvatanjem jedinjenja u liposomima ili mikroemulzijama koje su kompatibilne sa telesnim tkivima.
Po želji mogu da se upotrebe prethodno opisane formulacije prilagođene da daju produženo oslobađanje aktivnog sastojka.
Kompozicije za rektalno ili vaginalno davanje su posebno supozitorije koje se mogu pripremiti mešanjem aktivnog jedinjenja sa odgovarajućim ne-iritirajućim ekscipijensima ili nosačima kao što su kakao buter, polietilen glikol ili supozitorni vosak koji su čvrsti na temperaturi okoline, ali su tečni na temperaturi tela i tako rastopiti u rektumu ili vaginalnoj šupljini i osloboditi aktivno jedinjenje.
Dozni oblici za topikalnu ili transdermalnu primenu uključuju masti, paste, kreme, losione, gelove, praškove, rastvore, sprejeve, inhalante ili flastere. Aktivna komponenta se pomeša pod sterilnim uslovima sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i bilo kojim potrebnim konzervansima ili puferima po zahtevu. Oftalmološka formulacija, kapi za uši i kapljice za oči takođe se smatraju predmetom ovog pronalaska. Pored toga, mogu se koristiti i transdermalni flasteri, koje imaju dodatnu prednost pružanja kontrolisane distribucije jedinjenja telu. Ovi dozni oblici mogu se napraviti rastvaranjem ili doziranjem jedinjenja u odgovarajućem mediju. Poboljšivači apsorpcije se takođe mogu koristiti za povećanje fluksa jedinjenja kroz kožu. Brzina se može kontrolisati ili obezbeđivanjem membrane koja kontroliše brzinu ili dispergovanjem jedinjenja u polimernom matriksu ili gelu.
Alternativno, aktivna jedinjenja i njegove farmaceutski prihvatljive kompozicije takođe mogu da se primene nazalnim aerosolom ili inhalacijom. Takvi kompozicije primreljene su u skladu sa tehnikama dobro poznatim u tehnici farmaceutske formulacije i mogu se pripremiti kao rastvori u fiziološkom rastvoru, koristeći benzil alkohol ili druge pogodne konzervanse, promotere apsorpcije za poboljšanje bioraspoloživosti, fluoroguljenike i / ili druge konvencionalne agense za rastvaranje i disperziju.
Kokristali ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku takođe mogu biti distribuirane implantacijom (npr., hirurški) sa implantabilnim uređajem. Primeri implantabilnih uređaja uključuju, ali nisu ograničeni na, stentove, pumpe za isporuku, vaskularne filtere i implantabilne kompozicije sa kontrolisanim oslobađanjenjm. Svaki implantabilni uređaj se može koristiti zadistribuciju jedinjenja formule I kao aktivnog sastojka u kokristalima ili farmaceutskim kompozicijama ovog pronalaska, pod uslovom da 1) uređaj, jedinjenje formule I i bilo koja farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje, su biokompatibilni , i 2) da uređaj može da isporuči ili oslobodi efiksanu količinu jedinjenja koja pruža terapeutski efekat na lečenog pacijenta.
Isporuka terapeutskih sredstava preko stenta, pumpi za isporuku (npr., mini- osmotske pumpe) i drugih implantabilnih uređajia poznati su u tehnici. Videti, npr., "Recent Developments in Coated Stents" by Hofma et al., published in Current Interventional Cardiology Reports, 2001, 3: 28-36,Ostali opisi implantabilnih uređaja, kao što su stentovi, mogu se naći u U.S. Pat. Nos.6,569, 195 i 6,322,847, i PCT
2
međunarnodnim obajvama br.WO 04/0044405, WO 04/0018228, WO 03/0229390, WO 03/0228346, WO 03/0225450, WO 03/0216699, i WO 03/0204168, pri čemu je svaka (kao i druge ostale ovde navedene publikacije) ovde data u referencom u potpunosti.
Aktivni preparati i njihove farmaceutski prihvatljive kompozicije mogu se formulisati u jediničnom doznom obliku. Termin "jedinični oblik doziranja" odnosi se na fizički diskretne jedinice koje su pogodne kao jedinična doza za subjekte koji se podvrgavaju terapiji, pri čemu svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu aktivnog materijala izračunatog da proizvede željeni terapeutski efekat, opciono zajedno sa odgovarajućim farmaceutskim nosačem. Jedinični oblik doziranja može biti za jednu dnevnu dozu ili jednu od višestrukih dnevnih doza (npr., oko 1 do 4 ili više puta dnevno). Kada se koriste višestruke dnevne doze, jedinični oblik doziranja može biti isti ili različit za svaku dozu. Količina aktivnog jedinjenja u jediničnom obliku doziranja varira u zavisnosti od, na primer, tretiranog domaćina, i posebnog načina primene, na primer, od oko 0,1 do oko 200 mg / kg telesne težine / dan.
U jednom izvođenju, pronalazak je usmeren na kokristale ili njihove farmaceutske kompozicije za upotrebu u pojačanju terapeutskog režima za lečenje karcinoma.
Upotreba obuhvata korak administracije pojedincu kojem je to potrebbno, efektivnu količinu kokristala pronalaska ili njegove farmaceutske kompozicije. Jedinjenja formule I i njihovi kokristali, bez vezivanja za određenu teoriju, mogu inhibirati DNK-PK. DNK-PK igra važnu ulogu u ćelijskom preživljavanju, na primer, ćelija raka, nakon oštećenja DNK preko svoje aktivnosti vrši repariraciju prekida dvostrukog lanca (DSB-a) pomoću ne-homolognog spajanja krajeva (NHEJ). Ciljanje DNK-PK stoga može poboljšati ishode pacijenata sa rakom, naročito kod pacijenata obolelih od raka koji primaju terapije da indukuju DSB u tumorskim ćelijama, jer DSB u tumorskim ćelijama ne može da se reparira i brzo dovode do smrti ćelije. U nekim realizacijama, upotrebe pronalaska pojačavaju terapeutski režim da indukuju DSB. Primeri takve terapije uključuju terapije zračenjem (RT) i određene hemoterapije kao što su inhibitori topoizomeraze I (npr. Topotekan, irinotekan / SN38, rubitekan i drugi derivati), inhibitori topoizomeraze II (npr. Etopozid i doksil), interkalatori DNK (npr. (npr., BMN-673), inhibitori reparacije DNK (npr., karboplatin), unakrsni linkeri DNK (npr., cisplatin), inhibitori timidilat sintaze (npr., fluorouracil (5-FU)), mitotički inhibitori (npr., paklitaksel), E inhibitori GFR (npr., erlotinib) i EGFR monoklonska antitela (npr., cetuksimab).
U jednoj specifičnoj realizaciji, pomenuti pojačani terapijski režim za upotrebu u lečenju karcinoma uključuje najmanje jednu hemoterapiju izabranu od inhibitora topoizomeraze I, inhibitora topoizomeraze II, interkalatora DNK, radiomimetika, inhibitora PARP,
2
inhibitora reparacije DNK, unakrsnih linkera DNK, inhibitora timidilat sintaze, mitotičkog inhibitora, inhibitora EGFR, EGFR monoklonalnog antitela ili zračenja. U drugoj specifičnoj realizaciji, terapeutski režim za upotrebu u lečenju karcinoma uključuje terapiju zračenjem. Kokristali ili farmaceutski preparati pronalaska su korisni u slučajevima kada je terapija zračenjem naznačena da poboljša terapeutsku korist takvog tretmana. Osim toga, terapija zračenjem se često naziva kao pomoćna terapija operaciji u lečenju karcinoma. Uopšteno gledano, cilj radioterapije kao pomoćnoj postavci je smanjenje rizika od vraćanja bolesti i poboljšanje preživljavanja bez bolesti kada je primarni tumor kontrolisan. Na primer, pomoćna radioterapija je indikovana u karcinomu, uključujući, ali ne ograničavajući se na, rak dojke, kolorektalni karcinom, rak gastroezofagalnog trakta, fibrosarkom, glioblastom, hepatocelularni karcinom, karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata, melanom, rak pluća, i rak prostate kao što je opisano u nastavku. U još jednoj posebnoj realizaciji, terapeutski režim za lečenje karcinoma uključuje i terapiju zračenjem i hemoterapiju najmanje jednog hemoterapeutskog sredstva odabranog od inhibitora topoizomeraze I, inhibitora topoizomeraze II, interkalatora DNK, radiomimetika, nhibitoraPARP i, inhibitora reparacije DNK, unakrsnih linkera DNK , inhibitora timidilat sintaze, mitotičkih inhibitora, inhibitora EGFR ili EGFR monoklonskih antitela.
U narednoj realizaciji, pronalazak obezbeđuje kokristal ili njegovu farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u inhibiciji ili sprečavanju reparacije oštećenja DNK homolognom rekombinacijom u kanceroznim ćelijama. Druga realizacija daje kokristal ili njegovu farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u promovisanju ćelijske smrti u kanceroznim ćelijama. Još jedna realizacija obezbeđuje kokristal ili njegovu farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u sprečavanju ćelijske reparacije oštećenja DNK u kanceroznim ćelijama.
Pronalazak se dalje odnosi na kokristal iz pronalaska ili njegovu farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u senzibilizujućim tumorskim ćelijama (npr., radiosenzibilizujućim). Shodno tome, takav ko-krista ili farmaceutska kompozicija može da "radiosenzitizuje" ćeliju kada se administrira životinjama u terapeutski efikasnoj količini kako bi povećala osetljivost ćelija na elektromagnetno zračenje i / ili promovisalo lečenje bolesti koje se mogu tretirati elektromagnetnim zračenjem (npr.., X-zraci).
Bolesti koje se mogu tretirati elektromagnetnim zračenjem uključuju neoplastične bolesti, benigne i maligne tumore i kancerogene ćelije. Opis daje senzibilizujuće tumorske ćelije za agense koji oštećuju DNK.
Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje kokristal ili njegovu farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u lečenju karcinoma kod životinja koja obuhvata
2
administriranje životinji efikasne količine jedinjenja formule (I) ili njegovog kokristala ili farmaceutske kompozicije pronalaska. Pronalazak je dalje usmeren na kokristal ili njegovu farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u inhibiciji rasta ćelija raka, gde upotreba uključuje procese proliferacije ćelija, invazivnosti i metastaza u biološkim sistemima. Metode uključuju upotrebu takvog kokristalnog ili farmaceutske kompozicije u inhibiciji rast ćelija raka. Poželjno, Upotrebe se primenjuju da inhibiraju ili smanjuju rast ćelija raka, invazivnost, metastaziranje ili incidenciju tumora kod živih životinja, kao što su sisari. Upotrebe prema pronalasku su takođe lako prilagodljive za upotrebu u sistemima za testiranje, npr. ispitivanje rasta ćelija raka i njegovih osobina, kao i identifikacija jedinjenja koja utiču na rast ćelija raka.
Tumori ili neoplazme uključuju rast ćelija tkiva u kojima je umnožavanje (multiplikacija) ćelija nekontrolisano i progresivno. Neki takvi rastovi su benigni, ali drugi se nazivaju "malignim" i mogu dovesti do smrti organizma. Maligne neoplazme ili "rak / karcinom" se razlikuju od benignog rasta, pored toga u tome što pokazuju agresivnu proliferaciju ćelija, mogu da napadnu okolna tkiva i metastaziraju. Štaviše, maligne neoplazme u okarakterisane time što pokazuju veći gubitak diferencijacije (veća "dedifferencija") i njihove organizacije jedne u odnosu na drugu i njihova okolna tkiva. Ova osobina se takođe zove "anaplazija".
Neoplazme koje se mogutretirati prema predmetnom pronalasku takođe uključuju čvrste tumore, tj. karcinom ei sarkome. Karcinomi uključuju one maligne neoplazme izvedene iz epitelnih ćelija koje se infiltriraju (napadaju / okupiraju) okolna tkiva i dovode do metastaza. Adenokarcinomi su karcinomi koji se dobijaju iz žlezdanog tkiva ili iz tkiva koje čine prepoznatljive žlezdane strukture. Još jedna široka kategorija karcinoma uključuje sarkome, koji su tumori čije su ćelije ugrađene u fibrilnu ili homogenu supstancu kao što je embrionalno vezivno tkivo. Pronalazak takođe omogućava lečenje karcinoma mieloidnih ili limfoidnih sistema, uključujući leukemije, limfome i druge karcinome koji obično nisu prisutni kao tumorska masa, ali se distribuiraju u vaskularnim ili limforetikulatnim sistemima.
Aktivnost DNK-PK može biti povezana sa različitim oblicima raka / karcinoma, na primer, kod odraslih i pedijatrijskih onkologija, rasta čvrstih tumora / maligniteta, miksoida i karcinoma okruglih ćelija, lokalno naprednih tumora, metastatskog karcinoma, sarkoma mekih tkiva čoveka, uključujući Evingov sarkom , metastaze raka, uključujući limfne metastaze, karcinom skvamoznih ćelija, naročito glave i vrata, karcinom ezofagalnih svkamoznih ćelija, karcinom usne šupljine, malignitet krvnih ćelija, uključujući višestruki mijelom, leukemije, uključujući akutnu limfocitnu leukemiju, akutnu ne-limfocitnu levkemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju, hroničnu mielocitnu leukemiju i
2
leukemiju vlasastnih ćelija, Emfuzioni limfomi (limfomi na bazi telesnih šupljina), limfom timusa, uključujući sitnoćelijski karcinom, kutani limfom T ćelija, Hodgkinov limfom, ne-Hodgkinov limfom, karcinom adrenalnog korteksa, umor hipofize koji povećano luči ACTH, nesitnoćelijski karcinom, rak dojke, uključujući sitnoćelijske karcinome i intraduktalni karcinom, gastrointestinanli karcinomi , uključujući raks stomaka, rak debelog creva, kolorektalni karcinom, polipe povezanih sa kolorektalnom neoplazijom, kanrcinom pankreasa, rak jetre, urološke karcinom, uključujući i rak bešike, uključujući primarne superficijalne tumore bešike, invazivni karcinoma tranzicionih ćelija bešike i mišićno-invazivni rak mokraćne bešike, rak prostate, malignitet ženskog genitalnog trakta, uključujući karcinom jajnika, primarne peritonealne epitelne neoplazme, karcinom grlića materice, karcinom endometrijuma materice, vaginalni karcinom, karcinom vulve, karcinom uterusa i čvrsti tumori u folikulu jajnika, malignitete muškog genitalnog trakta, uključujući rak testisa i rak penisa, rak bubrega, uključujući karcinom bubrežnih ćelija, rak mozga, uključujući unutrašnje tumore mozga, neuroblastom, astrocitne tumore mozga, gliome, metastatske invazije tumorskih ćelija u centralnom nervnom sistemu, rak kostiju, uključujući osteome i osteosarkome, rak kože, uključujući maligni melanom, progresiju tumora humanih kožnih keratinocita, karcinom skvamoznih ćelija, karcinom tiroidne žlezde, retinoblastom, neuroblastom, peritonealnu efuziju, maligni pleuralnu efuziju, mezoteliom, Vilmsov tumor, rak žučne kese, trofoblastične neoplazme, hemangiopericitom i Kapošijev sarkom. Prema tome, takođe u okviru obima predmetnog pronalaska je kokristal ili njegova farmaceutska kompozicija za upotrebu u lečenju ovih bolesti, pri čemu je upotreba obuhvata administriranje terapeutski efikasne količine kokristala predmetnog pronalaska ili farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska
U nekim realizacijama, kokristal prema pronalasku ili njegova farmaceutska kompozicija je za upotrebu u lečenju karcinoma pluća (npr., rak ne-malih ćelija pluća (NSCLC), sitnoćelijskog karcinoma pluća (SCLC) ili ekstenzivniog sitnoćeljskog karcinoma pluća (ED-SCLC)), raka dojke (npr. trojnio negativnog raka dojke); raka prostate, hematološkog maligniteta (npr., akutne mieloidne leukemije (AML)), mieloma (npr., mijeloma plazma ćelija (PCM)), (ED-SCLC) ), raka gastroezofagealnog čvora (GEJ), raka jajnika, raka debelog creva, raka grla, raka pankreasa, karcinoma želuca, raka jednjaka, limfoma (npr. difuznog limfoma velikih B-ćelija) ili fibroblasta pluća. U nekim specifičnim realizacijama, kokristal prema pronalasku ili njegova farmaceutska kompozicija je za upotrebu u lečenju raka pluća (npr., nesitnoćelijski rak pluća (NSCLC), sitnoćelijski karcinom pluća (SCLC) ili ekstenzivna-bolest rak pluća malih ćelija (ED-SCLC)), raka dojke (npr., trojni negativni karcinom dojke), raka prostate,
2
akutne mieloidne leukemije, mieloma, karcinoma gastroezofagealnog čvora (GEJ) ili raka jajnika. U nekim specifičnim realizacijama, kokristal pronalaska ili njegova farmaceutski kompozicija je za upotrebu u lečenju karcinoma pluća, kao što je rak nemalih ćelija pluća (NSCLC) ili sitnoćelijski karcinom pluća, kao što je ekstenzivni rak pluća malih ćelija ( ED-SCLC). U nekim posebnim realizcijama, kokristal pronalaska ili njegova farmaceutska kompozicija je za upotrebu u lečenju raka dojke, kao što je trojni negativni rak dojke. U pojedinim posebnim realizacijama, kokristal prema pronalasku ili njegova farmaceutska kompozicija koristi se za lečenje raka gastroezofagealnog čvora (GEJ). U nekim posebnim realizaicjama, pronalazak je primenjen za lečenje akutne mieloidne leukemije (AML).
Pronalazak takođe obezbeđuje kokristal ili njegovu farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u inhibiranju aktivnosti DNK-PK u biološkom uzorku koji uključuje kontakt biološkog uzorka sa kokristalom ili farmaceutskom kompozicijom pronalaska. Izraz "biološki uzorak", kako se ovde koristi, označava uzorak izvan živog organizma i uključuje, bez ograničenja, ćelijske kulture ili njihove ekstrakte; biopsirani materijal dobijen od sisara ili njegovih ekstrakta; i krv, pljuvačku, urin, izmet, seme, suze ili druge telesne tečnosti ili njihove ekstrakte. Inhibicija aktivnosti kinaze, naročito aktivnosti DNK-PK, u biološkom uzorku korisna je za razne namene poznate prosečnom stručnjaku. Primer uključuje, ali nije ograničen na, inhibiciju DNK-PK u biološkom testu. U jednoj realizaciji, postupak inhibiranja aktivnosti DNK-PK u biološkom uzorku je ograničen na ne-terapeutske metode.
Izraz "biološki uzorak ", kao što je ovde upotrebljen, ukazuje bez ograničenja, ćelijske kulture ili njihove ekstrakte; biopsiran materijal dobijen od sisara ili njihovih ekstrakata; krv, pljuvačka, urin, izmet, semen, suze ili druge telesne tečnosti ili njihovi ekstrakti.
Kombinovane terapije
Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje upotrebu kombinacije hemoterapije sa jedinjenjem ili kompozicijom pronalaska ili sa kombinacijom druge antitumorske terapije,kao što je antitumorski agens ili terapija radijacijoom (ili radioterapija/zračenje). U nekim realizacijama, jedinjenja formule I i njihovi kokristali su korišćeni u kombinaciji sa drugom antitumroskom terapijom, kao što je antitumroski lek ili terapija radijacijom. Kao što se ovde koriste, izrazi "u kombinaciji" ili "ko-administracija" mogu se naizmenično koristiti koristiti tako da se odnosi na upotrebu više od jedne terapije (npr., jedno ili više profilaktičkih i/ili terapeutskih sredstava). Upotreba termina ne ograničava redosled kojim se terapije (na pr., profilaktička i / ili terapeutskih sredstva) daju subjektu.
U pojedinim realizacijama, data antitumorska terapija je antitumorski agens. U sledećim realizacijama, druga antitumorska terapija je agens koji oštećuje DNK. U narednim realizacijama, sledeća antitumroska terapija je odabrana od radioterapije. U specifičnoj realizaciji, terapija radijacijom je jonizirajuća radijacija.
Primeri agenasa koji oštećuju DNK koji mogu da budu upotrebljeni u kombinaciji sa jedinjenjima formule I i njihovim kokristalima su, ali ne isključivo, sredstva za platiniranje, kao što je karboplatin, nedaplatin, satraplatin i drugi derivati; inhibitori topoizomeraze I, kao što je topotekan, irinotekan/SN38, rubitekan i drugi derivati; antimetaboliti, poput jedinjenja iz familije folne kiseline (metotreksat, pemetreksed i srodni); antagonisti purina i antagonisti pirimidina (tioguanin, fludarabin, kladribin, citarabin, gemcitabin, 6-merkaptopurin, 5-fluorouracil (5FU) i srodni); alkilirajući agensi, kao što su azotni iperit, ciklofosfamid, melfalan, hlorambucil, mehloretamin, ifosfamid i srodna jedinjenja); nitrozouree (npr. karmustin); triazeni (dakarbazin, temozolomid); alkil sulfonati (npr. busulfan); prokarbazin i aziridini; antibiotici, poput hidroksiuree, antraciklina (doksorubicin, daunorubicin, epirubicin i drugi derivati); antracendioni (mitoksantron i srodna jedinjenja); jedinjenja iz familije streptomyces (bleomicin, mitomicin C, actinomicin); i ultraljubičasta svetlost.
Druge terapije ili antitumorski agensi koji se mogu upotrebiti u kombinaciji inventivnim agensima predmetnog pronalaska uključuju hirurške operacije, radioterapiju (u nekoliko primera, jonizujuća radijacija (IR), gama-radijacija, radioterapija snopom neutrona, radioterapija snopom elektrona, erapija protonima, brahiterapija i terapija sistemskim radioaktivni izotopima, na pomenemo nekolicinu), endokrina terapija, modifikatori biološkog odgovora (interferoni, interleukini i faktor nekroze tumora (TNF) da pomenemo nekoliko), hiperthermija i krioterapija, agensi za ublažavanje sporednih efekata (npr., antiemetici), i druge odobrene hemoterapeutske lekove, uključujući, ali ne ograničavajući se na, ovde navedene agense koji oštećuju DNK, otrovi deobnog vretena (vinblastin, vinkristin, vinorelbin, paclitaksel), podofilotoksine (etopozid, irinotekan, vopotekan), nitrozouree (varmustin, lomustin), neogranske anjone (cisplatina, karboplatina), enzime (vsparaginaze) i hormone (tamoksifen, leuprolid, flutamid i megestrol), Gleevec™, adriamicin, deksametazon, i ciklofosfamid.
Dodatni primeri terapeutskih agenasa za ko-terapiju pronakaska su: abareliks (Plenaxis depot®); aldesleukin (Prokine®); Aldesleukin (Proleukin®); Alemtuzumab
1
(Campath®); alitretinoin (Panretin®); alopurinol (Zyloprim®); altretamin (Hexalen®); amifostin (Ethyol®); anastrozol (Arimidex®); arsen trioksid (Trisenox®); asparaginaza (Elspar®); azacitidin (Vidaza®); bevakuzimab (Avastin®); beksaroten kapsule (Targretin®); beksaroten gel (Targretin®); bleomicin (Blenoxane®); bortezomib (Velcade®); intravenski busulfan (Busulfex®); oralni busulfan (Myleran®); kalusteron (Methosarb®); kapecitabin (Xeloda®); karboplatina (Paraplatin®); karmustin (BCNU®, BiCNU®); karmustin (Gliadel®); karmustin sa Polifeprosan 20 Implantom (Gliadel Wafer®); celekoksib (Celebrex®); cetuksimab (Erbitux®); hlorambucil (Leukeran®); cisplatina (Platinol®); kladribin (Leustatin®, 2-CdA®); klofarabin (Clolar®); ciklofosfamid (Cytoxan®, Neosar®); ciklofosfamid (Cytoxan Injection®); ciklofosfamid (Cytoxan Tablet®); citarabin (Cytosar-U®); lipozomalni citarabin (DepoCyt®); dakarbazine (DTIC-Dome®); daktinomicin, actinomicin D (Cosmegen®); Darbepoetin alfa (Aranesp®); lipozomalni daunorubicin (DanuoXome®); daunorubicin, daunomicin (Daunorubicin®); daunorubicin, daunomicin (Cerubidine®); Denileukin diftitoks (Ontak®); deksrazoksan (Zinecard®); docetaksel (Taxotere®); doksorubicin (Adriamycin PFS®); doksorubicin (Adriamycin®, Rubex®); doksorubicin (Adriamycin PFS Injection®); lipozomalni doksorubicin (Doxil®); dromostanolon propionat (dromostanolone®); dromostanolon propionat (masterone injection®); Elliott's B rastvor (Elliott's B Solution®); epirubicin (Ellence®); Epoetin alfa (epogen®); erlotinib (Tarceva®); estramustin (Emcyt®); etoposid fosfat (Etopophos®); etoposid, VP-16 (Vepesid®); eksemestan (Aromasin®); Filgrastim (Neupogen®); floksuridin (intraarterial) (FUDR®); fludarabin (Fludara®); fluorouracil, 5-FU (Adrucil®); fulvestrant (Faslodex®); gefitinib (Iressa®); gemcitabin (Gemzar®); gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg®); goserelin acetat (Zoladex Implant®); goserelin acetat (Zoladex®); histrelin acetat (Histrelin implant®); hidroksiurea (Hydrea®); Ibritumomab Tiuxetan (Zevalin®); idarubicin (Idamycin®); ifosfamide (IFEX®); imatinib mezilat (Gleevec®); interferon alfa 2a (Roferon A®); Interferon alfa-2b (Intron A®); irinotekan (Camptosar®); lenalidomid (Revlimid®); letrozole (Femara®); leucovorin (Wellcovorin®, Leucovorin®); Leuprolide Acetat (Eligard®); levamisol (Ergamisol®); lomustin, CCNU (CeeBU®); mekloretamin, azotni iperit (Mustargen®); megestrol acetat (Megace®); melfalan, L-PAM (Alkeran®); merkaptopurin, 6-MP (Purinethol®); mesna (Mesnex®); mesna (Mesnex tabs®); metotreksat (Methotrexate®); metoksalen (Uvadex®); mitomicin C (Mutamycin®); mitotane (Lysodren®); mitoksantron (Novantrone®); nandrolon fenpropionat (Durabolin-50®); nelarabin (Arranon®); Nofetumomab (Verluma®); Oprelvekin (Neumega®); oksaliplatin (Eloxatin®); paclitaksel (Paxene®); paclitaksel (Taxol®); paclitaksel protein-vezana zrna (Abraxane®); palifermin (Kepivance®);
2
pamidronat (Aredia®); pegademaza (Adagen (Pegademase Bovine)®); pegaspargaza (Oncaspar®); Pegfilgrastim (Neulasta®); dinatrijum pemetreksed (Alimta®); pentostatin (Nipent®); pipobroman (Vercyte®); plicamicin, mitramicin (Mithracin®); natrijum porfimer (Photofrin®); prokarbazin (Matulane®); hinakrin (Atabrine®); Rasburikaza (Elitek®); Rituksimab (Rituxan®); sargramostim (Leukine®); Sargramostim (Prokine®); sorafenib (Nexavar®); streptozocin (Zanosar®); sunitinib maleat (Sutent®); talk (Sclerosol®); tamoksifen (Nolvadex®); temozolomid (Temodar®); tenipozid, VM-26 (Vumon®); testolakton (Teslac®); tioguanin, 6-TG (Thioguanine®); tiotep (Thioplex®); topotekan (Hycamtin®); toremifen (Fareston®); Tositumomab (Bexxar®); Tositumomab/I-131 tositumomab (Bexxar®); Trastuzumab (Herceptin®); tretinoin, ATRA (Vesanoid®); Uracil Mustard (Uracil Mustard Capsules®); valrubicin (Valstar®); vinblastin (Velban®); vinkristin (Oncovin®); vinorelbin (Navelbine®); zoledronat (Zometa®) i vorinostat (Zolinza®).
Za sveobuhvatnu diskusiju o ažuriranim terapijama videti, nci.nih.gov, listu FDA odobrenih onkoloških leova na fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm, i The Merck Manual, Seventeenth Ed.1999,
Neke realizacije obuhvataju kokristal pronalaska ili njegovu farmaceutsku kompoziciju za upotrebu sa dodatnim terapeuski agensima odabranim od agneasa koji oštećuju DNK, pri čemu je dodatni terapeutski agens adekvatan za bolst koja se leči i pomenuti dodatni terapeutski agens je administriran zajedno sa jedinjenjem kao jediničan dozni oblik ili odvojeno od datog jedinjenja kao deo višestrukog doznog oblika.
U pojedinim realizacijama, agens koji oštećuje DNK je odabran od barem od jednog od radijacije/zračenja, (npr., jonizujuće radijacije), radiomimetičkog neokarcinostatina, agensa za platiniranje, inhibitora topoizomeraze I, inhibitora topoizomeraze II, antimetabolita, alkilirajućeg agensa, alkil sulfonata, antimetabolita, inhibitora PARP, ili antibiotika. U drugim realizacijama, agens koji oštećuje DNK je odabran od jonizujuće raijacije, agensa za platiniranje, inhibitora topoizomeraze I, inhibitora topoizomeraze II, inhibitora PARP ili antibiotika.
Primeri agenasa za platiniranje uključuju cisplatinu, oksaliplatinu, karboplatinu, nedaplatin, satraplatin i druge derivat. Drugi agensi za platiniranje uključuju lobaplatinu i triplatinu. Ostali agensi za platiniranje uključuju tetranitrat, pikoplatinu, satraplatinu, proLindak i aroplatinu.
Primeri inhibitora topoizomeraze I uključuju kamptotekin, topotekan, irinotekan/SN38, rubitekan i druge derivate. Ostali inhibitori topoizomeraze I obuhvataju belotekan.
Primer inhibitora topoizomeraze II uključuju etopozid, daunorubicin, doksorubicin, mitoksantron, aklarubicin, epirubicin, idarubicin, amrubicin, amsacrin, pirarubicin, valrubicin, zorubicin i tenipozid.
Primeri antimetabolita uključuju članove familije folne kiseline, jedinjenja iz familije purina (antagonisti purina), ili iz familije pirimidina (antagonisti pirimidina). Primeri jedinjenja iz familije folne kiseline uključuju metotreksat, pemetreksed i srodna jedinjenja; primeri jedinjenja iz familije purina uključuju tioguanin, fludarabin, kladribin, 6-merkaptopurin i srodna jedinjenja; primeri jedinjenja iz familije pirimidina uključuju citarabin, gemcitabin, 5-fluorouracil (5FU) i srodna jedinjenja.
Neki od drugih specifičnih primera antimetabolita uključuju aminopterin, metotreksat, pemetreksed, raltitreksed, pentostatin, kladribin, klofarabin, fludarabin, tioguanin, merkaptopurin, fluorouracil, kapecitabine, tegafur, karmofur, floksuridin, citarabin, gemcitabin, azacitidin i hidroksiureu.
Primer alikilirajuih agenasa uključuju azotne iperite , triazene, alkil sulfonate, prokarbazin i aziridine. Primeri azotnih iperita uključuju ciklofosfamid, melfalan, hlorambucil i srodna jedinjenja; primeri nitrozourea uključuju karmustin; primeri triazena uključuju dakarbazin i temozolomid; primeri alkil sulfonata uključuju busulfan.
Drugi specifični primeri alkilirajućih agenasa uključuju mekloretamin, ciklofosfamid, ifosfamid, trofosfamid, hlorambucil, melfalan, prednimustin, bendamustin, uramustin, estramustin, karmustine, lomustin, semustin, fotemustin, nimustin, ranimustin, streptozocin, busulfan, manosulfan, treosulfan, karbokvon, tioTEPA, triazihuon, trietilenmelamin, prokarbazin, dakarbazin, temozolomid, altretamin, mitobronitol, actinomicin, bleomin, mitomicin i plikamicin.
Primeri antibiotika uključuju mitomicin, hidroksiurea; antracikline, antracendione, familiju streptomyces. Primeri antraciklina uključuju doksorubicin, daunorubicin, epirubicin i druge derivate; Primeri antracenediona uključuju mitoksantron i srodna jedinjenja; Primeri jedinejnja iz streptomyces familije uključuju bleomicin, mitomicin Ci aktinomicin.
Primeri inhibitora PARP uključuju inhibitore PARP1 i PARP2, Specifični primeri uključuju olaparib (takođe poznat kao AZD2281 ili KU-0059436), iniparib (takođe
4
poznat kao BSI-201 ili SAR240550), veliparib (takođe poznat kao ABT-888), rucaparib (takođe poznat kao PF-01367338), CEP-9722, INO-1001, MK-4827, E7016, BMN-673, or AZD2461, U ostalim realizaicjama, agens koji inhibira ili modulira PARP1 ili PARP2 je Veliparib (takođe poznat kao ABT-888) ili Rucaparib. U drugim realizacijama, agens koji inhibir ili modulira PARP1 ili PARP2 je BMN-673,
U opisu je dato da agens za platiniranje je cisplatina ili oksaliplatina; inhibitor topoizomeraze I je camptotecin; inhibitor topoizomeraze II je etoposid; i antibioti je mitomicin. Opis daje opisuje, da je agens za platiniranje odabran od cisplatine, oksaliplatine, karboplatine, nedaplatine ili satraplatine; inhibitor topoizomeraze I je odabran od kamptotecina, topotekana, irinotekan/SN38, rubitekana; inhibitor topoizomeraze II je odabran od etopozida; antimetabolit je odabran od članova jedinjenja familije folne kiseline, familije purina ili familije pirimidina; alkilirajući agens je odabran od azotnih iperita , nitrozoure, triazena, alkil sulfonata, prokarbazins, ili aziridins; o pomenuti antibiotik je odabran od hidroksiuree, antraciklina, antracenediona, ili streptomyces familije. U određenim realizacijama data inhibor topoizomeraze II je etopozid.
Opis opisuje zračenje (npr., jonizujuće zračenje) kao dodatno terapeutsko sredstvo,. U drugim izvođenjima, dodatno terapeutsko sredstvo je cisplatina ili karboplatina. U narednim izvođenjima dodatni terapeutski agens je etopozid. Opis opisuje temozolomid kao dodatni terapeutski agens.
Opis opisuje, da su dodatni terapeutski agensi odbarani od onih koji inhibiraju ili moduliraju reparaciju proteina ekscizijom baze. U specifičnim realizacijama, reparacija proteina ekscizijom baze je odabrana od UNG, SMUG1, MBD4, TDG, OGG1, MYH, NTH1, MPG, NEIL1, NEIL2, NEIL3 (DNK glikozilaza); APE1, APEX2 (AP endonukleaza); LIG1, LIG3 (DNA ligaza I i III); XRCC1 (LIG3 dodatak); PNK, PNKP (polinukleotid kinaza i fosfataza); PARP1, PARP2 (Poly(ADP-Riboza) Polimeraze); PolB, PolG (polimeraze); FEN1 (endonukleaze) ili Aprataksin. U narednoj specifičanoj realizaciji, repearacija ekscizijoma baza odabrana je od PARP1, PARP2, ili PolB. U još jednoj realizaciji, reparacioni ekscizioni par je odabran od PARP1 ili PARP2,
U pojedinim realizacijama, upotreba izon ćelije karcinoma koja ima defekt u kaskadnoj signalizaciji ATM. U pojedinim realizacijama, dati defekat izmenjena ekspresija ili aktivnost jednog ili više od: ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1, H2AX, MCPH1/BRIT1, CTIP ili SMC1, U ostalim realizacijama, ovaj defekt je izmenjena ekspresija ili aktivnost jednog ili više od sledećih: ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1 ili H2AX. U narednoj realizaciji, ćelija je ćelija raka koja eksprimira onkogene koji oštećuju DNK. U nekim realizacijama, pomenuta ćelija raka ima izmenjenu ekspresiju ili aktivnost jednog ili više od sledećih: K-Ras, N-Ras, H-Ras, Raf, Myc, Mos, E2F, Cdc25A, CDC4, CDK2, Ciklin E, Ciklin A i Rb.
Prema narednoj realizaciji, primena je na raku, ćeliji raka ili ćeliji koja ima defekat u proteinu koji je uključen u reparaciju ekscizijom baza (" reparacija proteina ekscizijom baze"). U tehnici pozstoje brojne metode za određivanje da li tumor ima defekat prilikom reparacije ekscizijom baze. Na primer, sekveknciranje bilo genomske DNk ili proizvoda mRNK svakog od gena za reparaciju ekscizijom baze (npr., UNG, PARP1, ili LIG1) može se izvesti na primeru tumora radi utvrđivanja da li je prisutna mutacija od koje se očekuje da modulira funkciju ili eksprimovanje proizvoda gena (Wang et al., Cancer Research 52:4824 (1992)). Pored mutacione inaktivacije, tumroske ćelije mogu da moduliraju DNK reparaciju gena hipermetilovanjem promotorskog regiona, što dovodi do umanjene ekspresije gena. Ovo se najčešće određuje polimeraznom lančanom reakcijom specifičnom za metilaciju (PCR) za kvantifikaziju nivoa metilacije na promotorima reparacijom gena od interesa ekscizijom baze. Analiza metilacije sa promotoroma reparacije ekscizijom baze je komercijalno dostupna (npr., sabiosciences.com/dna_metilation_product/HTML/MEAH-421A).
Nivoi eksprimovanja reparacije gena ekscizijom baza mogu se odrediti direktno kvantifikacijom nivoa mRNK i proteinskih proizvoda svakog od gena primenom standarnih tehnika kao što je kvantitativna lančana reakcija sa polimerazom kuplovana reverznom transkriptazom (RT-PCR) i imunhohistohemija (IHC), respektivno (Shinmura et al., Carcinogenesis 25: 2311 (2004); Shinmura et al., Journal of Pathology 225:414 (2011)).
U pojedinim realizacijama, reparacija proteina escizijom baze je UNG, SMUG1, MBD4, TDG, OGG1, MYH, NTH1, MPG, NEIL1, NEIL2, NEIL3 (DNK glikozilaze); APE1, APEX2 (AP endonukleaze); LIG1, LIG3 (DNA ligaze I i III); XRCC1 (LIG3 dodatak); PNK, PNKP (polinukleotid kinaza i fosfataza); PARP1, PARP2 (Poli(ADP-Riboza) Polimeraze); PolB, PolG (polimeraze); FEN1 (endonucleaze) ili Aprataksin.
U nekim realizacijama, reparacija proteina ekscizijom baze je PARP1, PARP2, ili PolB. U drugim realizacijama, protein za popravku isecanjem baza je PARP1 ili PARP2,
Opisi opisuju, dodatni terapeutski agens je odabran od jednog ili više od sledećih: cisplatine, karboplatine, gemcitabina, etopozida, temozolomida ili jonizujućeg zračenja. U određenim realizacijamaa, dodatni terapeutski agens je etopozid.
Opis dalje opisuje, dodatna terapeutska sredstva koja se biraju od jednog ili više od sledećih: gemcitabina, cisplatine ili karboplatine i etopozida. Opis opisuje dalje, dodatni terapeutski agensi se biraju iz jednog ili više od sledećih: cisplatine ili karboplatina, etopozida i jonizujućeg zračenja. U nekim realizacijama, karcinom je rak / karcinom pluća. U nekim realizacijama, karcinom pluća je rak ne-malih ćelija pluća ili karcinom malih ćelija pluća
U pojedinim realizacijama, antitumorske terapije za kombinovanu terapiju pronalaska obuhvataju agense koji oštećuju DNK, kao što su inhibitori topoizomeraza (npr. etoposid i doksil), DNK interkalatore (npr., doksorubicin, daunorubicin i epirubicin), radiomimetke (npr., bleomycin), i za referencu inhibotore PARP (npr., BMN-673), inhibitore reparacija DNK (npr., karboplatina), DNK umreženi-linkeri (npr., cisplatina), inhibitore timidilat sintaze (npr., fluorouracil (5-FU)), mitotičke inhibitore (npr., paclitaksel), inhibitore EGFR (npr., erlotinib), EGFR monoklonalna antitela (npr., cetuksimab), i radijaciju/zračenje (npr., jonizujuće zdraćenje). Specifični primeri uključuju etopozid, doksil, gemcitabin, paclitaksel, cisplatinu, karboplatinu, 5-FU, etopozid , doksorubicin, daunorubicin, epirubicin, bleomicin, BMN-673, karboplatinu, erlotinib, cisplatinu, karboplatinu, fluorouracil cetuksimab i zračenje (npr., jonizujuće zračenje). U pojedinim realizacijama, jedinjenja formule I i njihovi kokristali upotrbljeni su u kombinaciji sa barem jednim antitumorskim lekom odabranim od etopozida, doksorubicina, daunorubicina, epirubicina ili bleomicina i za referencu sa doksilom, gemcitabinom, paclitakselom, cisplatinom, karboplatinom, 5-FU, BMN-673, karboplatinom, erlotinibom, cisplatinom, karboplatinom, fluorouracilom ili cetuksimabiom, sa ili bez zračenja. Opis opisuje i jedinjenja formule I i njihove kokristale koja se koriste u kombinaciji sa etopozidom i cisplatinom, sa ili bez zračenja (npr., jonizujuće zračenje). Opis dalje opisuje, jedinjenja formule I i njihove kokristale za upotrebu u kombinaciji sa paclitakselom i cisplatinom, sa ili bez zračenja (npr., jonizujuće zračenje). Opis opisuje zatim i jedinjenja formule I i njihove kokristale za upotrebu u kombinaciji sa paklitakselom i karboplatinom, sa ili bez zračenja (npr., jonizujuće zračenje). Opis potom opisuje, jedinjenja formule I i njihove kokristale koriste se u kombinaciji sa cisplatinom i 5-Fu, sa ili bez zračenja (npr., jonizujuće zračenje).
Specifični primeri karcinoma za kombinovanu terapiju su kao što je prethodno opisano.
U nekim aspektima, pronalazak se koristi za lečenje karcinoma pluća (npr., rak pluća ne-malih ćelija pluća (NSCLC), sitnoćelijski karcinom pluća (ED-SCLC) proširena bolesti), karcinom dojke (npr. trojni negativni karcinom dojke ), rak prostate, akutna mijeloidna leukemija, mijelom, rak jednjaka (npr., rak gastroezofagealnog čvora (GEJ)), rak jajnika, rak debelog creva, rak grla, rak pankreasa, fibroblast pluća i rak želuca. U specifičnim realizacijama, pronalazak se koristi za lečenje karcinoma pluća (npr., rak ne-malih ćelija pluća (NSCLC), sitnoćelijsk karcinom pluća (ED-SCLC) sa ekstenzivnom bolešću), karcinom dojke (npr. Trojna negativna dojka rak), rak prostate, akutna mieloidna leukemija, mijelom, rak gastroezofagealnog raka (GEJ), rak pankreasa i rak jajnika.
U nekim posebnim realizacijama, pronalazak obezbeđuje primenu ko-terapije jedinjenjima formule I i njihovih kokristala u kombinaciji sa standardnom zaštitom (npr. doksorubicin, etopozid, paklitaksel i / ili karboplatin), sa ili bez zračenja (npr., jonizujuće zračenje), za lečenje karcinoma pluća, kao što je rak pluća ne-malih ćelija (NSCLC) ili bolest ekstenzivnog sitnoćelijskog karcinoma pluća (ED-SCLC)
U nekim specifičnim reazliacijamaa pronalazak obezbeđuje primenu ko-terapije jedinjenjima formule I i njihovim kokristalima u kombinaciji sa standardnom zaštitom (npr. cisplatina, 5-FU, karboplatina, paklitaksel i / ili etopozid), sa ili bez zračenja (npr., jonizujuće zračenje), koristi se za lečenje raka gastroezofagealnog raka (GEJ).
U pojedinim specifičnim realizacijama, pronalazak obezbeđuje primenu ko-terapije jedinjenjima formule I i njihovim kokristalima u kombinaciji sa standardnom zaštitom (npr., doksorubicin i / ili vinkristin), sa ili bez zračenja (npr., jonizujuće zračenje), kod akutne mielodne leukemije ili hronične limfocitne leukemije.
U nekim specifičnim realizacijamaa, pronalazak obezbeđuje primenu ko-terapije jedinjenjima formule I i njihovim kokristalima u kombinaciji sa standardnom zaštitom (npr., doksorubicin i / ili epirubicin), sa ili bez zračenja (npr., jonizujuće zračenje) , kod raka dojke, kao što je trojni negativni rak dojke.
U nekim specifičnim realizacijama, pronalazak obezbeđuje primenu kombinovane terapije jedinjenjima formule I i njihovim kokristalim u kombinaciji sa zračenjem (ili jonizujućim zračenjem); cisplatinom, etoposidom, paklitakselom, doksorubicinom ili cetuksimabom, sa ili bez zračenja (npr., jonizujuće zračenje); cisplatinom i etopozidom, sa ili bez zračenja (npr., jonizujuće zračenje); ili cisplatinom i paklitakselom, sa ili bez zračenja (npr., jonizujuće zračenje), za rak pluća, kao što je rak pluća ne-malih ćelija (NSCLC), sitnoćelijski plućni karcinom ili Intenzivan sitnoćelijski rak pluća (ED-SCLC).
U nekim specifičnim realizacijama, pronalazak obezbeđuje primenu kombinovane terapije jedinjenjima formule I i njihovim kokristalima u kombinaciji sa zračenjem (npr., jonizujuće zračenje); cisplatina sa ili bez zračenja (npr., jonizujuće zračenje); etopozid sa ili bez zračenja (npr., jonizujuće zračenje); karboplatina sa ili bez zračenja (npr., jonizujuće zračenje); 5-FU sa ili bez zračenja (npr., jonizujuće zračenje); cisplatin i paklitaksel, sa ili bez zračenja (npr., jonizujuće zračenje); cisplatin i 5-FU, sa ili bez zračenja (npr., jonizujuće zračenje); ili karboplatin i paklitaksel, sa ili bez zračenja (npr. jonizujuće zračenje), za gastroezofagealni rak (GEJ).
U nekim konkretnim realizacijama, pronalazak obezbeđuje primenu kombinovane terapije jedinjenjima formule I i njihovim kokristalima u kombinaciji sa doksorubicinom ili epirubicinom, sa ili bez zračenja (npr., jonizujuće zračenje), za rak dojke, kao što je trostruki negativan rak dojke.
Još jedna realizacija obezbeđuje kokristale ili njihove farmaceutske kompozicije za upotrebu u lečenju raka dojke sa jedinjenjima formule I i njihovim kokristalim u kombinaciji sa agensom za platiniranje, sa ili bez zračenja (npr., jonizujuće zračenje). U nekim realizacijama, rak dojke je trojni negativni rak dojke. U drugim izvođenjima, sredstvo za platiniranje je cisplatina.
U nekim specifičnim realizacijama, pronalazak obezbeđuje primenu kombinovane terapije jedinjenjim formule I i njihovim kokristalim u kombinaciji sa cetuksimabom, sa ili bez zračenja (npr., jonizujuće zračenje); ili cisplatinom sa ili bez zračenja (npr. jonizujuće zračenje), za upotrebu u lečenju karcinoma farinksa/ždrela.
U nekim posebnim realizacijama , pronalazak obezbeđuje primenu kombinovane terapije jedinjenjima formule I i njihovim kokristalim u kombinaciji sa: cisplatinom sa ili bez zračenja (npr., jonizujuće zračenje); etopozido, sa ili bez zračenja (npr., jonizujuće zračenje); cisplatinom i 5-FU, sa ili bez zračenja (npr., jonizujuće zračenje); ili paklitakselom sa ili bez zračenja (npr., jonizujuće zračenje), za upotrebu u liječenju fibroblasta pluća.
U nekim specifičnim realizacijama, pronalazak obezbeđuje primenu kombinovane terapije jedinjenjima formule I i njihovim kokristalima u kombinaciji sa: zračenjem (npr., Jjonizujućim zračenjem); bleomicinom, doksorubicinom ili etopozidom i za referencu cisplatina, karboplatina, paklitaksel ili 5-FU, sa ili bez zračenja (npr. jonizujuće zračenje) za upotrebu u lečenju karcinoma pluća, kao što su NSCLC, karcinom pankreasa, rak jednjaka ili karcinom želuca.
Naredna realizacija obezbeđuje kokristale ili njihove faramceutske kompozicije za upotrebu u u lečenju raka pankreasa administriranjem ovde opisanog jedinjenja u kombinaciji sa drugim poznatim tretmanima u lečenju karcinoma pankreasa. Jedan aspekt pronalaska obuhvata upotrebu ovde opisanog jedinjenja u kombinaciji sa gemcitabinom.
Ko-administracija u kombinovanim terapijama obuhvata davanje/ administraciju prve i druge količine jedinjenja / terapija ko-primene u suštini istovremeno (kao što je u jednom farmaceutskoj kompoziciji, na primer, kapsula ili tablete koja ima fiksni odnos prvog i drugog iznosa, ili u više, odvojenih kapsula ili tableta) ili na sekvencijalan način bilo kojim redosledom.
Kada istovremena primena uključuje odvojenu primjenu prve količine jedinjenja predmetnog pronalaska i druge količine dodatnog terapijskog sredstva / terapije, oni se daju dovoljno blizu u vremenu da bi dobili željeni terapeutski efekat. Pronalazak se takođe može praktikovati uključivanjem drugog antikancerogenog hemoterapeutskog sredstva u terapeutski režim za lečenje karcinom, sa ili bez terapije zračenjem.
Kombinacija nekog kokristala ili farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska sa takvim drugim agensima može pojačati hemoterapeutski protokol. Na primer, inhibitorsko jedinjenje prema pronalasku može se davati sa etopozidom, bromomicinom, doksorubicinom, epirubicinom, daunorubicinom ili njegovim analogama, agensima za koje se zna da izazivaju oštećenje DNK lanca.
U pojedinim realizacijama, jedinjenja formule I i njihovi kokristali upotrebljeni u kombinaciji sa agensom koji oštećuje DNK (npr., etopozid, zračenje), i jedinjenja formule I i njihovi kokristali administrirani su nakon što je primenjena terapija koja oštećuje DNK. Specifični primeri agenasa koji oštećuju DNK su prethodno opisani.
U nekim realizacijama jedinjenja formule I i njihovi kokristali korišćeni u kombinaciji sa agensom koji oštećuje DNK (npr. etopozid, zračenje) i jedinjenja formule I i njihovi kokristali se primenjuju nakon davanja terapije koja oštećuje DNK. Specifične primeri agenasa za oštećenje DNK su prethodno opisani.
U nekim realizacijama, jedan ili više od prethodno navedenih antitumorskih agenasa ili terapija je primenjeno sa Jedinjenjem (1) ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju. U pojedinim realizacijama, jedan ili više od prethodno navedenih antitumorskih agenasa ili terpaija primenjeno je sa Jedinjenjem (2) ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju. U nekim realizacijama, jedan ili više od prethodno navedenih antitumorskih agenasa ili terapija je primenjeno sa kokristalom Jedinjenja (1) / adipinske kiseline (npr., 2:1 Jedinjenje (1) prema adipinskoj kiselini). U nekim realizacijama, jedan ili više od prethodno navedenih antitumorskih agenasa ili terapija je primenjeno sa kokristalom Jedinjenja (2) / adipinske kiseline (npr., 2:1 Jedinjenje (2) prema adipinskoj kiselini).
4
U nekim realizacijama, prethodno pomenuto jedno ili više dodatnih sredstava za zaštitu od raka ili terapije se upotrebljava sa jedinjenjem (1) ili njegovom farmaceutski prihvatljivom so. U nekim realizacijama, prethodno naveden jedan ili više dodatnih antitumorskih agenasa ili terapije je primenjena sa jedinjenjem (2) ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli. U nekim realizacijama, prethodno navedeno jedno ili više dodatnih antitumorskih agenasa ili terapije primenjuje se sa kokristalom adipinske kiseline jedinjenja (1) (npr., 2: 1 jedinjenja (1) i adipinske kiseline). U nekim realizacijama, prethodno pomenuto jedno ili više dodatnih antitumroskih sredstava ili terapija upotrebljava se sa adipinskim kokristalom jedinjenja (2) (npr., 2: 1 jedinjenje (2) i adipinska kiselina).
U nekim realizacijama, prethodno naveden jedan ili više dodatnih antitumorskih agneasa raka ili terapije upotrebljava se sa farmaceutskim preparatima iz ovog pronalaska koji su prethodno opisani.
Sledeći dole opisana je priprema Primera i karakterizacija kokristala ovog pronalaska, koji su namenjeni da budu samo ilustrativni i da se na bilo koji način ne ograničavaju.
Primer 1: Dobijanje jedinjenja pronalaska
Kao što se ovde koristi, sve skraćenice, simboli i konvencije su konzistentne sa onima koji se koriste u savremenoj naučnoj literaturi.VIdeti npr., Janet S. Dodd, ed., The ACS Style Guide: A Manual for Authors and Editors, 2nd Ed., Washington, D.C.: American Chemical Society, 1997, Definicije date u daljem tekstu opisuju izraze i skraćenivce će biti ovde opisane:
Bpin pinakol boronat estar
Brine zasićen vodeni rastvor NaCl,
DCM dihlorometan,
DIEA diizopropiletilamin
DMA dimetilacetamid
DME dimetoksietana
DMF dimetilformamid
DMSO metilsulfoksid
EtDuPhos (2R,5R)-1-[2-[(2R,5R)-2,5-dietilfosfolan-1-il]fenil]-2,5-dietilfosfolan
ESMS electrosprej masena spektrometrija
Et2O etil estar
EtOAc etil acetat
EtOH etil alkohol
HPLC Tečna hromatografija visokih performasi
IPA izopropanol
LC-MS tečna hromatografija-masena spektrometrija
Me metil
MeOH metanol
MTBE metil t-butil etar
NMP N-metilpirolidin
PdCl2[P(cy)3]2dihlor-bis(tricikloheksilfosforanil)-paladiujum
Ph fenil
RT ili rt Sobna temperatura
TBME terc-butilmetil etar
tBu tercijerni butil
THF tetrahidrofuran
TEA trietilamini
TMEDA tetrametiletilenediamini
Primer A. Dobijanje 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirimidin-4,6-d2(Jedinjenje 1003)
Kao što je prikazano u koraku 1-i Sheme 1, u rastvor 4,6-dihlor-2-metil-pirimidin-5-amina (14,04 g, 78,88 mmol) mešanog u metanol-d4(140.4 mL) dodata je mravlja kiselina-d2(7,77 g, 161,7 mmol) i crni Pd (765 mg, 7,19 mmol, pokvašen u metanold4), zatim je dodat trietilamin (16,36 g, 22,53 mL, 161,7 mmol). Reakxiona smeša je zatopljena u epruveti i mešana prekko noći na RT. Smeša je Vas je profiltrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dodat je Et2O (250 mL) i smeša je mešana 1 sat na RT. Dobijeni čvrsti ostaci su filtrirani i isprani sa Et2O (x2). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući 4,6-dideutero-2-metil-pirimidin-5-amin (Jedinjenje 1001, 5,65g, prinos 65%) kao svetlo žuti čvrsti ostatak<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,25 (s, 2H), 2,40 (s, 3H). Ovo jedinjenje je upotrebljeno u narednim koracima bez daljeg prečišćavanja.
Kao što je prikazano u koraku 1-ii na Shemi 1, u 4,6-dideutero-2-metil-pirimidin-5-amin (5,35 g, 48,14 mmol) u CH3CN (192,5 mL) dodat je dibrombakar (16,13 g, 3,38 mL, 72,21 mmol) pa zatim t-butilnitrite (8,274 g, 9,54 mL, 72,21 mmol). Posle 1 sata, reakciona smeša je profiltrirana kroz diatomejsku zemlju sa dihlormetanom. Filtrat je ispran vodom/rastvorom soli (1:1), organski sloj je odvojen, vodeni sloj je ekstrahovan dihlormetanom (2x), i kombinovani organski slojevi su profiltrirani kroz diatomejsku zemlju i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni pod srednjim pritiskom (0-10% EtOAc/heksani) dajući 5-brom-4,6-dideutero-2-metil-pirimidin (Jedinjenje 1002, 4,1 g, prinos 49 %):<1>H NMR (300 MHz, metanol-d4) δ 2,64 (s, 3H).
Kao što je prikazano u koraku 1-iii u Shemi 1, smeša 5-brom-4,6-dideutero-2-metilpirimidina (8,5 g, 48,57 mmol), bis(pinakolato)diborona (13,57 g, 53,43 mmol), i KOAc (14,30 g, 145,7 mmol) u 2-metiltetrahidrofuranu (102,0 mL) degasirana je produvavanjem azota. U ovu smešu je dodat dihlor-bis(tricikloheksilfosforanil)-paladium (PdCl2[P(cy)3]2, 1,01 g, 1,364 mmol) i reakciona smeša je mešana preko noći na 100 °C u zatvorenoj eupriveti. Smeša je profiltrirana i filtrat je mešan sa Silabond® DMT silika gelom (SiliCycle, Inc., 0.58mmol/g, 3,53 g) tokom1 sata.
Smeša je profiltrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući tako 2-metil-4,6-dideutero-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksborolan-2-il)pirimidin (Jedinjenje 1003, 13,6 g, 72% čistoće, gde je glavna nečistoća pinakol) kao žuto ulje:<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,75 (s, 3H), 1,30 (s, 12H). Ovo jedinjenje je upotrebljeno u narednim koracima bez dodatnog prečišćavanja.
4
Primer B. Dobijanje (S)-8-(1-((6-hlorpirimidin-4-il)amino)propan-2-il)-N-metilhinolin-4-karboksamid (Jedinjenje 1013)
Kao što je dato u koraku 2-i u Shemi 2, 2-bromanilin (520 g, 3,02 mol) je istopljen na 50°C u pećnici i zatim dodat u reakcioni sud u kojem se nalazi sirćetna kiselina (3,12 L) koja je na mešalici. Metansulfonska kiselina (871,6 g, 588,5 mL, 9,07 mol) je zatim dodata tokom 15 minuta. Reakciona smeša je zagrejana na 60°C i dodat je metil vinil keton (377 mL, 1,5 ekviv.) tokom 5 minuta i reakciona smeša je mešana 1 sat na 90°C. Nakon ovog vremena dodato je još 50 mL (0.2 ekviv.) metil vinil ketona i reakciona smeša je mešana još 16 sati. Dobijeni rastvor tamno braon bolje je ohlađen u ledenom kupatilu i u porcijama dodat uz mešanje na mešalici u rastvor 50% t/t vod. NaOH (3,894 L, 73,76 mol) i leda (1 kg) koji je takođe ohlađen u ledenom kupatilu. Dodatni led je dodat po potrebi tokom dodavanja radi održavanja reakcione temperature ispod 25°C. Po završenom dodavanju reakciona smeša (pH > 10) je mešana 30 minuta uz hlađenje u ledenom kupatilu. Obrazovani talog je ohlađen filtracijom, ispran vodom (2 L x 3), i rastvoren u DCM (4 L). Organska faza je isprana vodom (2 L) i vodena faza je ponovo ekstrahovana sa DCM (1 L).
Kombinovani organski slojevi su osušen sa Na2SO4, profiltrirani kroz silika gel kolonu (oko 2 L), eluirani sa DCM i zatim sa 3% EtOAc/DCM sve dok sav proizvod nije prošao kroz kolonu. Isparljive komponente su uklonjene pod sniženim pritiskom i ostatak je triturisan dodatkom heksana (oko 500 mL). Dobijeni čvrsti ostatak je profiltriran, ispran heksanom (4 x 500 mL), i psušen pod vakuumom dajući 8-brom-4-metilhinolin (Jedinjenje 1004, 363 g, prinos 54%) kao svetlo žućkastosmeđ čvrst ostatak: LC-MS = 222,17 (M+H);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,91 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 2,73 (s, 3H).
Kao što je prikazano u koraku 2-ii u Shemi 2, selenidioksid (764,7 g, 6,754 mol) je dodat u 3,25 L dioksana i 500 mL vode . Rastvor je uz mešanje zagrejan na 77°C i u jednoj porciji je dodat 8-brom-4-metilhinolin (jedinjenje 1004, 500 g, 2,251 mol). Reakciona smeša je mešana uz refluksovanje tokom 30 minuta i zatim je ohlađena u vodenom kupatilu na oko 45°C, pri čemu je na ovoj temperaturi je uočeno formiranje taloga. Suspenzija je profiltrirana kroz diatomejsku zemlju koja je zatim isprana vrućim THF –om u cilju rastvaranja zaostale čvrste supstance. Filtrat je koncentrovan na minimanu zapreminu pod sniženim pritiskom i dodat je 2M NaOH (2,81 L, 5,63 mol) kako bi se postiglo pH od 8 do 9, Reakciona smeša je mešana na ovom pH tokom 30 minuta. Dobijeni talog je profiltriran i osušen na vazduhu preko noći pri čemu je dobijen 8-bromhinolin-4-karbaldehid (jedinjenje 1005) kao žućkasta čvrsta supstanca: MS = 236,16 (M+H);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.52 (s, 1H), 9,34 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 9,05 (dd, J = 8,5, 1,2 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H). Ovaj materijal je upotrebljen kao takav u narednim reakcijama.
Kao što je prikazano u koraku 2-iii u Shemi 2, u mešanu suspenziju 8-bromhinolin-4-karbaldehida (531,4 g, 2,25 mol) u THF-u (4,8 L) dodata je voda (4,8 L) i mononatrijum fosfat (491,1 g, 4,05 mol). Smeša je ohlađena na 5°C i, održavajući reakcionu temperaturu ispod 15°C, u porcijama tokom 1 sata pažljivo dodat natrijum hlorit (534,4 g, 4,727 mol) u čvrstom obliku. Po završenom dodavanju, reakciona smeša je mešana na 10°C tokom 1 sata nakon čega je u porcijama dodat 1N Na2S2O3(1,18 L) održavajući temperaturu ispod 20°C. Reakciona smeša je mešana na RT nakon čega je uklonjen THF pod sniženim pritiskom. Dobijeni vodeni rastvo sa talogom je tretiran zasićenim rastvorom NaHCO3(oko 1 L) sve dok nije dostignuto pH od 3 do 4, Ova smeša je mešana još 15 minuta i čvrsti ostatak je profiltriran, ispran vodom (2 x 1 L), ispran terc-butil metil etrom (2 x 500 mL), i osušen u konvekcionoj pećnici na 60°C tokom 48 sati. Nakon dodatnog sušenja u visokom vakuumu dobijena je 8-bromhinolin-4-karboksilna kiselina (jedinjenje 1006, 530.7g, prinos 94% od jedinjenja 1004) kao žućkastosmeđa čvrsta supstanca: LC-MS = 252,34 (M+H);<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14,09 (s, 1H), 9,16 (d, J = 4,4
4
Hz, 1H), 8,71 (dd, J = 8,6, 1,2 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,03 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 7,64 (dd, J= 8,6, 7,5 Hz, 1H).
Kao što je prikazano u koraku 2-iv u Shemi 2, u suspenziju 8-bromhinolin-4-karboksilne kiseline (jedinjenje 1006, 779,4 g, 3,092 mol) u DCM-u (11,7 L) dodat je anhidrovan DMF (7,182 mL, 92,76 mmol). Reakciona smeša je ohlađena na 10° C i dodat je oksalil hlorid (413 mL, 4,638 mol) u kapima tokom 30 minuta. Reakciona smeša je mešana još 30 minuta po završenom dodavanju, prebačena u balon za uparavanje, i isparljive komponente su uklonjenje pod sniženimpritiskom. Dodat je anhidrovani THF (2 L) i isparljive komponente su još jednom uparene pod sniženim pritiskom u cilju uklanjanja bilo kakvih ostataka oksalil hlorida. U ostatak je dodat anhidrovani THF u atmosferi azota i dobijena suspenzija intermejera hlorid 8-bromhinolin-4-karboksilne kiseline je ostavljena za kasniju upotrebu. Odvojeno, originalni reakcioni balon je detaljno ispran azotom u ciju uklanjanja rezidualnog oksalil hlorida i u balon je dodat suv THF (1,16 L). Posle hlađenja na 5°C, dodat je vodeni rastvor metil amina (2,14 L 40% t/t MeNH2/voda, 24,74 mol) pa je zatim dodato još THF (1,16 L). U ovaj rastvor u porcijama tokom 1 sata dodata je intemredijerna suspenzija hlorida kiseline, održavajući temepraturu reakcione smeše ispod 20°C tokom dodavanja. Uparacioni sud za čuvanje hlorida kiseline je ispran sa anhidrovanim THF i vodenim rastvorom MeNH2(500 mL) i ovo je dodat u reakcionu smešu, koja je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu tokom 16 sati. Organske isparljive supstance su uparene pod sniženim pritiskom i zaoastala je u pretežno vodena suspenzija razblažena vodom (1,5 L). Čvrsti ostatak je profiltriran, ispran vodo sve dok filtrat ne dostigne pH manji od 11, ispran sa MTBE (2 x 800 mL), i osušen u konvekcionoj pećnici na 60°C dajući 8-brom-N-metil-hinolin-4-karboksamid (Jedinjenje 1007, 740.4 g, prinos 90%) kao svetlo braon čvrstu susptancu: LC-MS = 265,04 (M+H);<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,08 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 2,88 (d, J = 4,6 Hz, 3H).
Kao što je prikazano u koraku 2-v u Shemi 2, 8-brom-N-metil-hinolin-4-karboksamid (Jedinjenje 1007, 722 g, 2,723 mol) i terc-butil-N-[2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)alil]karbamat (Jedinjenje 1008, 925,4 g, 3,268 mol) su kombinovani u reakcionom balonu. Dodat je Na2C03(577,2 g, 5,446 mol) nakon čega je dodata voda (2,17 L). Smeša je mešana 5 minuta, dodat je 1,4-dioksan (5,78 L) i iz smeše je istisnut kiseonik produvavanjem struje azota tokom 30 minuta. Dodat je Pd(dppf) Cl2/DCM (44,47 g, 54,46 mmol) i uklanjanje kiseonika nastavljeno još 30 minuta. Reakciona smeša je mešana uz reflukovanje tokom 16 sati, ostavljena da se
4
ohladi na 70°C i dodata je voda (5,42 L). Smeša je dodatno ohlađena u kupatilu sa smeom leda i vode i mešanje je nastavljeno na <10° C u trajanju od 2 sata. Dobijen je talog koji je profiltriran, ispran vodom (3 x 1L), i ispran sa TBME (2 x 1L). Dobijeni kolač je podeljen na dve jednake porcije. Svaka porcija je rastvorena u THF/DCM (4 L) i naneta na kolonu Florisil® (levak za filtraciju od 3 L sa oko 1,5 L Florisil, koristeći DCM za kvašenje kolone). Kolona je zatim isprana sa MeTHF sve dok nije utvrđeno hromatografijom na tankom sloju da u filtratu nema zaostalog proizvoda. Filtrati dobijeni od obe porcije kolača su kombinovani i koncentrovani pod sniženim pritiskom dajući narandžasti čvrsti ostatak. Dodat je TBME (1 L) i dobijena suspenzija je profiltrirana. Sakupljen čvrsti ostatak je ispran sa 800 mL TBME i sušen u visokom vakuumu preko noći dajući terc-butil (2-(4-(metilkarbamoil)hinolin-8-il)alil)karbamat (Jedinjenje 1009, 653 g, prinos 70%) kao beličasta čvrsta supstanca: LC-MS = 342,31 (M+H);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,93 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,68 - 7,53 (m, 2H), 7,41 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 6,09 (br. s, 1H), 5,54 (s, 1H), 5,28 (s, 1H), 5,10 (br. s, 1H), 4,33 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,11 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 1,38 (s, 9H). Dobijen je dodatni proizvod (34,9 g, ukupan prinos 74% ) koncentrovanjem filtrata pod sniženim pritiskom, rastvaranjem ostatka u THF, filtracijom rastvora kroz kolonu Florisil® kao prethodno, ispiranjem kolone sa MeTHF, koncentrovanjem filtrata pod sniženim pritiskom, dodatkom 250 mL TBME, mešanjem 0.5 sati, prikupljanjem dobijenog taloga filtracijom, ispiranjem čvrste supstance sa EtOAc (40 mL), acetonitrilom (50 mL), i supenjem čvrstog ostatka po visokim vakuumom, preko noći.
Kao što je prikazano u koraku 2-vi u Shemi 2, u mešanu suspenziju terc-butil (2-(4-(metilkarbamoil)quinolin-8-il)alil)karbamata (Jedinjenje 1009, 425 g, 1,245 mol) u EtOH (4,25 L) dodat je 5,5M HCl u iPrOH (1,132 L, 6,225 mol). Reakciona smeša je mešana da refluksuje (76° C unutrašnja temperatura) tokom 30 minuta i zatim je mešana 90 minuta dok je ostavljena da se ohladi na 40° C. Dodat je EtOAc (2,1 L) i smeša je mešana još 2 sata. Čvrsti ostatak je profiltriran, ispran sa EtOAc, i osušen u pod viskoim vakuumom dajući 8-(3-acetamidoprop-1-en-2-il)-N-metilhinolin-4-karboksamid (Jedinjenje 1010, 357,9 g, prinos 91%) kao žućkasto smeđu čvrstu supstancu: LC-MS = 242,12 (M+H);<1>H NMR (300 MHz, metanol-d4) δ 9,07 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 1H), 7,81 - 7,72 (m, 2H), 5,85 (s, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,04 (s, 3H).
Kao što je prikazano u koraku 2-vii u Shemi 2, u atmosferi kombinovani su azota, 8-(3-acetamidoprop-1-en-2-il)-N-metilhinolin-4-karboksamid (12,4 g, 43,77 mmol) i ciklookta-1,5-dien /(2R,5R)-1-[2-[-(2R,5R)-2,5-dietilfosfolan-1-il]fenil]-2,5-dietil
4
fosfolan: rodium(+1) katjon- trifluorometansulfonat (Rh(COD)(R,R)-Et-DuPhos-OTf, 316,3 mg, 0.4377 mmol) u metanolu (372,0 mL) i zgrejani na 35-40°C sve do rastvaranja čvrstih supstanci. Reakciona smeša je postavljena u aparat za hidrogenizaciju, atmosfera je zamenjena vodonikom i smeša je mućkana pod pritiskom vodonika od 100 p.s.i. na 50°C tokom 14 sati. Nakon hlađenja na RT, smeša je profiltrirana kroz kolonu Florisil®, koja je zatim isprana sa MeOH (2 x 50 mL). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i svaki trag vode je uklonjen putem azeotropije sa DCM pod sniženim pritiskom. Ostatak je triturisan sa 20% DCM u MTBE (2 x 100 mL) dajući (S)-8-(1-acetamidopropan-2-il)-N-metilhinolin-4-karboksamid (Jedinjenje 1011, 11,0 g, 88 % prinos, 96% e.e.) kao beličastu čvrstu suptancu:<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,97 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,88 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,73-7,54 (m, 2H), 7,52 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,31 (dd, J = 14,3, 7,1 Hz, 1H), 3,55 - 3,32 (m, 3H), 2,86 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 1,76 (s, 3H), 1,28 (d, J = 7,0 Hz, 3H). Enantiomerni višak (e.e.) je određen pomoću hiralne HPLC (ChiralPac IC, 0.46 cm x 25 cm], protok 1,0 mL/min tokom 20 min na 30 °C (20:30:50 metanol/ etanol/ heksan i 0,1 % dietilamin) sa retencionim vremenom za (R)-enantiomer od 5,0 min, a za (S)-enantiomer od 6,7 min.
Kao što je prikazano u koraku 2-viii u Shemi 2, (S)-8-(1-acetamidopropan-2-il)-N-metilhinolin-4-karboksamid (11,0 g, 38,55 mmol) u 6M vodenom rastvoru HCl (192,7 mL, 1,156 mol) je zagrejan na 60° C. Nakon mešanja u trajanju od 2 dana na ovoj temperaturi, reakciona smeša je ohlađena i dodato je još 20 mL 6M HCl. Mešanje je nastavljeno još 2 dana na 70° C. Reakciona smeša je ohlađena u ledenom kupatilu i podešeno je pH na oko 11 dodatkom 6M NaOH (vod.). Vodena smepa je ekstrahovana sa 5% MeOH/DCM i kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom (60 mL), rastvorom soli (100 mL), osušen iznad natrijum sulfata, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom dajući sirov proizvod kao žućkastsmeđu čvrstu suptsancu. Čvrsta supstanca je suspendovana u EtOAc (200 mL), ohlađena na 3° C u ledenom kupatilu i u porcijama je dodat 6M rastvor HCl/i-PrOH (30 mL) dajući beli talog koji je prikupljen filtriranjem. Čvrsti ostatak je ispran sa EtOAc (100 mL) i osušen u visokom vakuumu dajući tako (S)-8-(1-aminopropan-2-il)-N-metilhinolin-4-karboksamid, dihidrohlorid [Jedinjenje 1012, 7,8 g, prinos 61%, čisroća 95% (5% jedinjenje 1011)] kao belu čvrstu suptancu. Ovaj materijal je upotrebljen kao takav u sledećim reakcijama.
Kao što je prikazano u koraku 2-ix u Shemi 2, 8-[(1S)-2-amino-1-metil-etil]-N-metilhinolin-4-karboksamid, hidrohlorid (jedinjenje 1012, 24,0 g, 72,86 mmol) je rastvoren
4
u THF (230 mL) i vodi (40 mL) i mešan 5 minuta. Dodat je natrijum karbonat (15,44g, 145,7 mmol) u 100 mL vode i reakciona smeša je mešana 10 minuta. Dodat je 4,6-dihlorpirimidin (12,18 g, 80,15 mmol) i reakciona smeša je zagrevana da refluskuje na 66° C tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena na RT, razblažena da 200 mL EtOAc, organski sloj je odvojen, i vodeni sloj ekstrahovan sa 100 mL EtOAc.
Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (60 mL), rastvorom soli (100 mL), osušeni iznad Na2SO4, profiltrirani kroz silka gel (100 g) kolonu i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirov proizvod je triturisan dodatkom 20% DCM u MBTE (200 mL) zatim MBTE (200 mL) dajući (S)-8-(1-((6-hlorpirimidin-4-il)amino)propan-2-il)-N-metilhinolin-4-karboksamid (Jedinjenje 1013, 23,15 g, prinos 88%) kao belu čvrstu supstancu:<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 70°C) δ 8,97 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,03 (d, J - 8,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,66-7,55 (m, 1H), 7,52 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 6,63 (s, 1H), 4,46 (dd, J = 14,1, 7,1 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H), 2,90 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 1,40 (d, J = 7,0 Hz, 3H); [α]D<24>= 44,77 (c = 1,14, MeOH).
Primer C. Dobijanje (S)-N-metil-8-(1-((2'-metil-[4,5'-bipirimidin]-6-il-4',6'-d2)amino)propan-2-il)hinolin-4-karboksamida (Jedinjenje 2)
Kao što je prikazano u koraku 3-i u Shemi 3, (S)-8-(1-((6-chloropirimidin-4-il)amino)propan-2-il)-N-metilhinolin-4-karboksamid (Jedinjenje 1013, 2,542 g, 7,146 mmol), 2-metil-4,6-dideutero-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirimidin (Jedinjenje 1003, 2,204 g, 7,146 mmol, 72 tež.%), Na2CO3(10.72 mL of 2 M (vod.), 21,44 mmol), i Silacat® DPP Pd (SiliCycle, Inc., 1,429 g, 0.3573 mmol) rastovreni su u dioksanu (30.00 mL), kroz rastvor je produvavan azot tokom 5 min, i reakciona smeša je mešana na 90°C tokom 16 sati. Smeša je profiltrirana kroz diatomejsku zemlju, koncentrovana pod sniženim pritiskom, rastvorena u DMSO, i prečišćena reversno-faznom hromatografijom (10-40% CH3CN/H2O, 0,1 % TFA). Frakcije
4
proizvaoda su kombinovane i dodati su DCM i MeOH, nakon čega je dodavan 1N rastovr NaOH sve dok pH nije dostiglo vrednost veću od 7. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa DCM (2x) i kombinovani ekstrakti su osušeni iznad Na2SO4, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom dajući (S)-N-metil-8-(1-((2'-metil-4',6'-dideutero-[4,5'-bipirimidin]-6-il)amino)propan-2-il)hinolin-4-karboksamid (Jedinjenje 2, 181 mg, prinos 28 %) kao beličastu čvrstu supstancu:<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 70°C) δ 8,95 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 4,51 (h, J = 7,2 Hz, 1H), 3,78 (m, 2H), 2,88 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 2,68 (s, 3H), 1,41 (d, J = 7,0 Hz, 3H). Kada je u ovoj reakciji upotrebljen 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirimidin umesto deuterisanog Jedinjenja 1003, dobijeno je Jedinjenje 1: LCMS = 414,40 (M+H);<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 70°C) δ 9,14 (s, 2H), 8,95 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,34 (br. s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,28 (br. s, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,52 (h, J= 7,0 Hz, 1H), 3,83 - 3,66 (m, 2H), 2,88 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,68 (s, 3H), 1,42 (d, J= 6,9 Hz, 3H).
Primer 2: Opšta procedura za formiranje kokristala jedinjenja formulew I i CCF odabrano of adipinske kiseline i za referencu limunska kiselina, fumarna kiselina), maleinska kiselina), sukcinska kiselina ili benzoeva kiselina
Generalno, kokristali pronalaska mogu se dobiti kristalizacijom iz suspenzije HME kristalizacijom.
U jednom specifičnom primeru, Jedinjenje 1 ili Jedinjenje 2 su izmereni u posudice i pomešani sa CCF u odnosu od oko 1:1,2 i mešani u odgovarajućem rastvaraču tokom 2 nedelje. Po završetku ovogo vremena, Analiza XRPD je pokazala nove kristalne rešetke. U Tabeli 1 sumarno su dati odnosi jedinjenja i koncentracije za formiranje kokristala Jedinjenja 1,
Tabela 1
Primer 3: Dobijanje kokristala Jedinjenja 1 & 2/adipinske kiseline
U reakcioni sud od 1 litra obložen košuljicom (sa mehaničkom mešalicom) dodato je Jedinjenje 1 (36,04 g, 0.087 mol, 1,000 ekviv.), adipinska kiselina (16,65 g, 0,114 mol, 2,614 ekviv.), 1-propanol (321,00 g, 5,342 mol, 122,564 ekviv.) i gusta smeša je mešana na 750 rpm. Dodati su kokristali (0.5% seme kokristala) za zasjeavanje i reakciona smeša je mešana na 25°C. Formiranje kokristala praćeno je uzimanjem alikvota i njihovim analiziranjem Raman-ovom spektroskopijom. Posle 114 sati određeno je da je završeno formiranje kokristala. Gusta smeša je profiltrirana na levku od sinterovanog stakla srednje poroznosti od 600 mL sve dok se nivo rastvarača nije izjednačio sa vlažnim kolačem. Matični rastvor je izolovan, obeležen i urađena analiza sadržaja. Vlažni kolač je zatim ispran sa 1-propanolom (270.0 mL, 7,49 vol.). čvrsti vlažni kolač je izmeren i osušen u vakuum sušnici na 50°C. Konačni prinos kokristala Jedinjenja 1/adipinske kiseline iznosio je 21,7 g. Sličnom procedurom takođe su dobijeni kokristali Jedinjenja 1 i adipinske kiseline. HPLC analize ukazale su na stehimetrijski odnos od oko 2:1 za Jedinjenje 1 ili Jedinjenje 2 u odnosu na adipinsku kiselinu.
Alternativno, kokristali adipinske kiseline Jedinjenja (1) su takođe dobijeni HME kristalizacijom. Dokaz koncepta HME kiristalizacije izveden je pri 20g skali ekstrudera od 16mm. Jedinjenje (1) u slobodnom obliku i čista adipinska kiselina su ekstrudovani u vrtložnoj mešalici i na povišenim temperaturama (npr., 144°C ili 155°) za dobijanje kokristala.
Određene fizičke osobine slobodne baze Jedinjenja (2) i njenog kokristala sa adipinskom kiselinom sumarno du date u Tabeli 2 u daljem tekstu.
1
Tabela 2: Osobine materijala slobodne baze i kokristala Jedinjenja (2) adipinske kiseline
Primer 4: karakterizacija rendgenskog dijagrama praha
XRPD spektri lp-kristala pronalaska (videti Slike 1-7) snimljeni su na sobnoj temperaturi u režimu refleksije koristeći difraktometar Bruker D8 Advance koji je opremljen izvrom Cu u zatvorenoj cevi i Vantec PSD detektor (Bruker AXS, Madison, WI). Generator X-zraka radio je pri naponu od 40 kV i struji od 40 mA. Praškasti uzorak je postavljem na silikonski PMM držač. Podaci su snimljeni u opsegu od 4°-45° 2 taeta sa veličinom koraka od 0.0140° i sa vremenom zadržavanja po koraku od Is. Korišćeni su fiksirani divergentni slitovi od 0.2 mm.
Dijagrami XRPD kokristala Oblika A i Oblika B pronalaska (videti slike 14 i 15) snimljeni su na sobnoj temperaturi u transmisionom režimu koristeći PANanalytical Empirean difraktometar opremljen zatvorenom Cu cevi kao izvorom i PIXCel 1D detektorom. Generator X-zraka funkcionisao je pri naponu od of 45 kV i struji od 40 mA. Uzorka praha je postavljen u transmisioni držač i držan na mestu pomoću Mylar tankih filmova. Podaci su snimljeni u opsegu pd 4°-40° 2-teta sa veličinom koraka od 0.007° i vremenom zadržavanja od 1549 s po koraku. Podešvanja difraktometra su bila 0.02° Solarni slitovi, fiksirani slitovi portiv rasipanja na 1⁄2° na upadnom zraku i 1/4° slit protiv rasipanja na difraktovanoj strani. Dva snimka su akumulirana.
Slika 1 pokazuje rendgenski dijagram praha (XRPD) kokristala formiranog između Jedinjenja 1 sa adipinskom kiselinom. XRPD dijagram pokazuje da je kokristal smeša Oblika A i B. Neki specifični XRPD pikovi spektra su sumarno dati u daljem tekstu.
2
Tabela 3.
Slika 2 pokazuje rendgenski dijagram praha kokristal formiran između Jedinjenja 2 sa adipinskom kiselinom. Neki specifični XRPD pikovi spektra su sumarno dati u daljem tekstu.
Tabela 4
Referentna Slika 3 pokazuje rendgenski dijagram praha kokristal formiran između Jedinjenja 1 sa limunskom kiselinom. Neki specifični XRPD pikovi spektra su sumarno dati u daljem tekstu.
Tabela 5.
Referentna Slika 4 pokazuje rendgenski dijagram praha kokristal formiran između Jedinjenja 1 i fumarne kiseline. Neki specifični XRPD pikovi spektra su sumarno dati u daljem tekstu.
Tabela 6.
Referentna Slika 5 pokazuje rendgenski dijagram praha kokristal formiran između Jedinjenja 1 i maleinske kiseline. Neki specifični XRPD pikovi spektra su sumarno dati u daljem tekstu.
Tabela 7.
Referentna Slika 6 pokazuje rendgenski dijagram praha kokristal formiran između Jedinjenja 1 i sukcinske kiseline. Neki specifični XRPD pikovi spektra su sumarno dati u daljem tekstu.
Tabela 8.
4
Referenta Slika 7 pokazuje rendgenski dijagram praha kokristal formiran između Jedinjenja 1 i benzoeve kiseline. Neki specifični XRPD pikovi spektra su sumarno dati u daljem tekstu.
Tabela 9.
Primer 5: Termogravimetrijska analiza
Termogravimetrijske analize (TGA) sprovedene su na TA Instrumentima modelu Q5000 thermogravimetric analyzer. Približno 1-4 mg čvrstog uzorka je postavjeno u držač za uzorke od platine i zagrevan pri 10°C/min do 300 °C u struji azota od 90 mL/min. Svi termogrami su analizirano koristeći softver TA Instruments Universal Analysis 2000, V4,4A.
Krive termogravimetrijski analiza za kokristale Jedinjenja (1) i adipinske kiseline i za kokristale Jedinjenja (2) i adipinske kiseline prikazane su na Slikama 8 i 9, respoektivno. Slike pokazuju početak gubitka adipinske kiseline na oko 150°C u oba kokristala.
Primer 6: Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija
Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC) izvedena je na TA Instruments model Q2000 kalorimetrijskom analizator. Oko 1-4 mg čvrstog uzorka je postavljen u aluminijumski tanjirić koji se zatvori krimpovanjem i zagreva u struji azota od 50 mL/min na 10°C/min do 300 °C. Svi podaci su analizirani korišćenjem softvera TA Instruments Universal Analysis 2000 V4,4A.
Reprezentativni termogrami diferencijalne skenirajuće kalometrije prikazani su na slici 10 i Slici 11 za kokristale Jedinjenja (1) i adpinske kiseline i za kokristale Jedinjenja (2) i adipinske kiseline.
Primer 7: Spektroskopija nukelarne magnetne rezonance čvrstog stanja
NMR spektri čvrstog stanja (ss-NMR) snimeni su na Bruker-Biospin 400 MHz Advance III spektrometar sa širokom probom (kiveta i ležište za kivetu) opremljen Bruker-Biospin 4mm HFX sondom. Približno 70 mg svakog uzorka je upakovan u Bruker-Biospin 4mm ZrO2rotore pune zapremine. Primenjena je brzina magičnog ugla (MAS) obično od 12,5 kHz. Temperatura glave sonde podešena je na 275°K da bi se minimizovao efekat zagrevanja usled trenja tokom spinovanja. Vreme relaksacije od 30 s je primenjeno za sve was eksperimenta. CP vreme kontakta<13>C CPMAS eksperimenta podešeno je na 2 ms. Primenjeno je CP pulsiranje protona sa linearnom rampom (od 50% do 100%). Hartmann-Hahn uslovi su optimizovani prema uzorku spoljašnje reference (glicinu). SPINAL 64 dekuplovanje je primenjeno sa jačinom polja od približno 100 kHz. Hemijsko pomeranj je referencirano u odnosu na spoljašnji standard adamantan sa rezonancom polja podešenomna 29,5 ppm.
Nakon ispiranja rastvaračem, ss-NMR je upotrbeljen za ispitivanje kompleksa kokristala Jedinjenja 1 ili Jedinjenja 2 sa adipinskom kiselinom. Videti Slike 12 i 13, respektivno. Odsustvo pikova karakterističnih za slobodno Jedinjenje 1, Jedinjenje 2, ili adipinsku kiselinu ukazuje na čist kokristal.
Referentni Primer 8: Dobijanje polimorfnih obika A and B kokristala adipinske kiseline sa Jedinjenjima (1) i (2)
A. Dobijanje polimorfnog oblika A kokristala adipinske kiselina sa Jedinjenjem (1)
Polimorfni oblik A kokristala Jedinjenja (1) adipinske kiseline može se dobiti kristalizacijom iz rastopa Jedinjenja (1) i adipinske kiseline. Specifičan primer dobijanja Oblika A ekstruzijom rastopa opisan je udaljem tekstu.
Adipinska kiselina je samlevena u struji vazduha koristeći Fluid Energy Model 00 Jet-O-Mizer sa sledećim podešavanjima:
Jedinjenje (1) je prosejano kroz sito od #18 meša. Jedinjenje (1) i adipinska kiselina samlevena u struji vazduha izmereni su za pripremu binarne smeše od oko 80, 75 i 65 % težine:težine Jedinjenja (1). Inicijalne smeše su pripremljene propuštanjem kroz sito br. #30 i nakandnim mešanjem u turbularnom mikseru tokom 5 minuta. Smeše su ekstrudirane pomoću Leistritz Nano 16 dvostrukim vijačnim ekstruderom sa tri temeoraturske zone i opremljen klipnim punjačem. Puž je dizajniran tako da sadrži elemente zaprenošenje, pumpanje i 30° i 60° gnječenje. Svi eksperimenti su izvedeni bez die instaliranom na ekstruderu. Temperatura, brzina puža i temperatura podešeni su kao što je dato u Tabeli u daljem tekstu. Temperatura je podešena i kontrolisana na istu vrednost za sva tri grejna elementa. Tokom ekstruzije praćena je torzija i brzina puža je povećana kada je puž bio pod rizikom od uklještenja.
Transmisioni XRPD dijagram i<13>C NMR spektar Oblika A kokristala adipinske kiseline i Jedinjenja (1) prikazani su na slikama 14 i 16, respektivno. Određeni pikovi primećeni na<13>C NMR spektru su dati sumarno.
Tabela 10.
B. Dobijanje polimorfnog kokristala oblika A Jedinjenja (2) adipinske kiseline
Oblika A kokristala adiinske kiseline sa Jedinjenjem (2) pripremljen je iz suspenzije sa acetonom.322 mg smeše kokristala Oblika A i Oblika B jedinjenja 2 : adipinske kiseline pripremljeno je kao što je opisano u Primeru 3 i 221 mg adipinske kiseline mešano je u 9,8 g acetona na 20 do 30 °C tokom 30 dana. Približno 50 mg čvrste supstance je izolovano filter centrifugacijom kroz filter membrane od 0.45 µm korišćenjem centrifuge i osušena je u vakuumu na 20 do 30 °C tokom približno 2 sata. Snjimljeni su NMR spektri čvrstog stanja kao što je opisano u Primeru 7s tom razlikom što količina uzorka iznosi oko 50mg i vreme relaksacije je podešeno na 5s.
<13>C NMR spektar kokristala Oblika A Jedinjenja (2) adipinske kiseline (videti Sliku 17) je u suštini isti kao kokristal Oblika A Jedinjenja (1) adipinske kiseline. Određeni pikovi zapaženi u<13>C NMR spektru su dati sumarno u daljem tekstu.
Tabela 11.
C. Dobijanje polimorfnog kokristala oblika B Jedinjenja (2) adipinske kiseline
Polimorfni Oblik B kokristala Jedinjenja (2) adipinske kiseline može se dobiti sušenjem raspršivanjem. Posebna primer je opisan u daljem tekstu.
Smeša rastvarača za sušenje raspršivanjem pripremljen je odmeravanjem 50g metanola i 117,5g dihlormetana u staklenu flašu i muškanjem.500mg Jedinjenja (2), 176,2mg adipinske kiselinei 19,3g smeše metanol dihlormetana je izmereno u providan stklenu sud i mešanp je sve do rastvaranja čvrstih supstanci. Ovaj rastvor je osušen raspršivanje pomoću uređaja za sušenje raspršivanjem Buchi mini spray drier B-290 prema sledećim parametrima:
Izolovani materijal je potpuno rekristalisan na sobnoj temperaturi u kokristal Jedinjenje (2):adipinska kiselina Oblik B tokom 2 meseca.
XRPD dijagram i<13>C NMR spektar oblika B kokristala Jedinjenja (2) adipinske kiseline prikazani su na Slikama 15 i 18. Oređeni pikovi uočeni u<13>C NMR spektru su dati sumarno u daljem tekstu.
Tabela 12.
Primer 9: Binarni fazni dijagram kokristala Jedinjenja (2)/adipinska kiselina
Slika 18 prikazuje približni fazni dijagram konzistentan sa izmerenim termičkim podacima TAA: temperatura topljenja adipinske kiseline, TCoXtemperatura topljenja kokristala Jedinjenja (2): adipinska kiselina, TP: peritektička temperatura, TCMPD2: Temperatura topljenja Jedinjenja (2), TE1:Eutektička temperatura topljenja, P peritektička tačka, E1 eutektička tačka, SAA: Čvrsta adipinska kiselina, L tečnost, SCoX: kokristal čvrstog oblika Jedinjenja (2):adipinska kiselina, SCMPD2:čvrst oblik Jedinjenja (2), Tm-E: metastabilna eutektička temperatura topljenja, m-E: metastablna Eutektička tačka.
Binarni fazni dijagram ispitan je primenom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije na smeše Jedinjenja (2) i adipinske kiseline i smeše Jedinjenja (2):adipinske kiseline i kokristala. Stehiometrijski sastav kokristala u % t:t Jedinjenja (2) izračunat je iz molarne stehiometrije. Reprezentativni termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije prikazan je na Slici 11, termogram kokristala Jedinjenja (2):adipinske kiseline pokazuje endotermu topljenja na 196 °C ±2 °C nakon čega sledi egzoterma rekristalizacije i nakon toga široka endoterma rastvaranja. Topljenje Jedinjenja (2) zapaženo je na 256 °C±2 °C kada je adipinska kiselina ostavljena da se potpuno raspadne i upari. Zapažen termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije zavisi od sastava tj., čvrste faze koje su prisutne u materijalu i objašnjen je binarnim faznim dijagramom. Dalje, zavisi od drugih eksperimentalni detalja. Endoterma eutektičkog topljenja je zapažena kada je prisutan višak adiminske kiseline pored kokristala na 138 °C±2 °C. Binarni fazni dijagram Jedinjenja (2) i adipinske kiseline je konzistentan sa zapaženim krivim diferencijalne skenirajuće kalorimetrije kokristala jedinjenja 1: adipinske kiseline i jedinjenje 1:adipinska kiselina, smeše adipinske kiseline; primer dat na Slici 10.
Određene tačke merenja faznog dijagrama na Slici 19 su sumarno date u daljem tekstu:
Tabela 13.
Primer 9. Biofarmaceutsko testiranje
kriva pH rastvorljivosti za Jedinjenje (2), kokristal Jedinjenje (2): adipinska kiselina i kokristal Jedinjenje (2): adipinska kiselina u prisustvu viška adipinske kiseline kada je izračunato iz vrednosti pKaza Jedinjenje (2) i adipinsku kiselinu, kokristal Jedinjenje (2):adipinska kiselina Kspvrednosti, konstanta vezivanja Jedinjenja (2) i adipinske kiseline u vodenom puferu i konstanta asovcijacije za Jedinjenje (1) u vodenom puferu i rastvorljivost slobodnog oblika Jedinjenja (2). Rastvorljivost kokristala adipinske kiseline Jedinjenja (2) zavisna je od pH i koncentracije viška adipinske kiseline. Generalno, kako raste koncentracija adipinske kiseline tako opada rastvorljivost kokristala. Pri niskim pH rastvorljivost kristala je manja od Jedinjenja (2), u obliku slobodne baze, ali unutar opsega pH tankog creva čoveka kokristal je rastvoljiviji nego slobodan oblik (ili slobodne baze) Jedinjenja (2), kao što je prikazano na Slici 20. Simulacije oralnog doziranja pokazale su da je kokristal adipinske kiseline doveo do gotovo potpune apsorpcije pri dozama do 1,5g, i u dozama iznad 800 mg negativan uticaj adipinske kiseline na rastvorljivost kokristala neznatno smanjuje izloženost (podaci nisu prikazani).
1
Primer 10. Test rastvorljivosti
Primenjeni su in-vitro eksperimenti rastvaranja iz dve faze korišćenjem simuliranih intestinalnih i želudačnih tečnosti za evaluaciju i predviđanje in-vivo performase Jedinjenja (1) i (2) i njihovih kokristala sa adipinskm kiseliniom. Najčešće apsorpcija leka se odvija u gornjem delu creva i visoka rastvljivost generalno ukazuje na visoku in-vivo bioraspoloživost nakon što je simulirana intestinalna tečnost dodata u eksperiment rastvorljivosti iz dve faze za lekove sa biorspoloživosti koja je ograničena rastvorljivošću. Slika 21 pokazuje profile dve faze rastvorljivosti za : i) kokristal Jedinjenje 1:adipinska kiselina pripremljen ekstruzijom rastopa i kristalizacijom iz suspenzije; ii) kokristal HME 65:35: Jedinjenje 1: adipinska kiselina dobijen ekstruzijom rastopa sa 65 % t:t Jedinjenja 1 i 35 % t:t adipinske kiseline; iii) kokristal HME 75:25: Jedinjenje 1: adipinska kiselina dobijen ekstruzijom rastopa sa 75 % t:t Jedinjenja 1 i 25 % t:t adipinska kiselina; iv) kokristal HME 80:20: Jedinjenje 1: adipinska kiselina dobijen ekstruzijom rastopa sa 80 % t:t Jedinjenje 1 i 20 % t:t adipinska kiselina; v) kokristal SC 80:20: iskristalisan iz suspenzije Jedinjenje 2 : adipinska kiselina sa Jedinjenjem 2 u finalnoj količini od 79 % t:t Jedinjenje 2 i 21 % t:t adipinske kiseline; i vi) slobodan oblik: Jedinjenje 2 slobodan oblik. Kao što je prikazano na Slici 21, podaci rastvaranja u dve faze za kokristal Jedinjenje 1:adipinska kiselina i kokristal Jedinjenje 2:adipinska kiselina pokazuje više koncentracije Jedinjenja 1 i Jedinjenja 2 od slobodnih oblika Jedinjenja 1 ili Jedinjenja 2, respektivno. Takođe, sve koncentracije Jedinjenja 1 u kokristalu Jedinjenje 1: adipinska kristal priprmeljn ekstruzijom rastopa od Jedinjenja 1 i adpinske kiseline u odnosu 65 % t:t i 35 % t:t dejstvuje bolje od kokristala Jedinjenja 2: adipinske kiseline iskrisatalisanog iz suspenzije ili kokristala Jedinjenja 1:
adipinske kiseline pripremljenog ekstruzijom iz rastopa od Jedinjenja 1 i adipinske kiseline u odnosu 75 % t:t i 25 % t:t i kokrital Jedinjenja 1: adipinske kiseline pripremljenog ekstruzijom rastopa od Jedinjenja c i adipinske kiseline od 80 % t:t i 20% t:t, respektivno. Bez vezivanja za određenu teoriju, ovo je potencijalno zahvaljujući mikrostrukturi koja je dobijena za eutektičku čvrstoću.
Eksperimenti rastvorljivosti iz dve faze izvedeni su barem u dulikatu. Simulirana želudačna tečnost stadijuma gladovanja (FaSSGF) je ekvilibrisana tokom 30 minuta uz mešanje na 37°C u kiveti od 100ml od providnog stakla u vodenom kupatilu sa temperaturski kontrolisanim sudom sa obloženim sudom. Kokristal Jedinjenja 1 :adipinske kisleine i kokristal jedinjenja 2:adipinske kiseline su dodati i suspenzija je mešana na oko 130 rpm i 37 °C, respektivno. Uzeti su alkivoti (0.5ml) na 5, 15, 30 i 60 minuta. Čvrste supstance su odvojene filter centrifugiranjem korsiteći filterske
2
jedinice centrifuge sa 0.45 µm membranom i pri brziji okretanja od 5000 rpm tokom 5 minuta na centrifugi Eppendorff Model 5418. pH rastvorenih uzoraka mereno je nakon uzorkovanja u vremenskim tačkama u 15 i 60 minuta. Supernatanti profiltriranih uzoraka su 10-struko razblaženi sa diluentom za HPLC analizu. U vremenskoj tački od 65 minuta, simulirana želudačna tečnost stadijuma gladovanja FaSSIF ekvilibrisana na 37 °C dodata je u suspenziju i nastavljeno je sa mešanjem suspenzije na 130 rpm. Uzeti su alikvoti (0.5 ml) u vremenskim tačkama 75, 90, 120 i 180 minuta. Čvrsti ostatak je odvojen filter centrifugiranjem koriteći filter jedinice centrifuge sa membranama od 0.45 µm i pri obratajima od 5000 rpm tokom 5 minutea koristeći centrifugu Eppendorff Model 5418. pH rastvorenih uzoraka mereno je nakon uzorkovanja u vremenskim tačkama u 75, 90 i 180 minuta. Supernatanti profiltriranih uzoraka su 10-struko razblaženi sa diluentom za HPLC analizu. Količine materijama i simulirnah trečnosti su date sumarno u daljem teksut:
Koncentracije Jedinjenja 1 i 2 merene su prema sledećoj HPLC metodi, respektivno:
Za fazu 2 eksperimenata rastvaranja upotrebljeni su tipični preparati tečnosti za 2: FaSSIF je pripremljen dodatkom oko 1,80g Natrijum hidroksidnih peleta, 2,45g anhidrida maleinske kiseline, 6,37g natrijum hlorida, 1,61g Natrijum Tauroholata i 618,8mg Lecitjan u 800ml vode. Rastvor je mešan sve dok se svi nisu u potpunosti rastvorili. Potom je podešeno pH na 6,5 koristeći 1,0N HCl i 50% NaOH rastvor uz mešanje. Voda je dodata u konačnoj zapremini od 1 l. FaSSGF je pripremljen dodatkom 50.0mL 1,0N HCl, oko 1,0g "800-2500 U/mg" pepsin, 43mg nnatrijum Tauroholata, 2,0g natrijum hlorid (NaCl) u 800 ml vode. Voda je dodata u krajnju zapreminu od 1 l. krajnje pH je obično prihvatljivo, oodnosno 1-2.
Primer 12. Bioraspoloživost i kokristali pronalaska
Oralna bioraspoloživost kokristala Jedinjenja 2:adipinske kiseline i slobodnog oblika Jedinjenja 2 kod ljudi predviđena je na osnovu izračunate krivi pH rastvorljivosti na Slici 20 korišćenjem GastroPlus, verzija 8,5,0002 Simulations Plus, Inc. Korišćena je permeabilnost tankog creva od 1,67e-4 cm/s radijum čestica od 10 mikrona. Svi drugi parametri su standardni parametri softvera.Simulacija predviđa 100 % frakcije aposrbovane za oralne doze sve do 1500 mg Jedinjenja 2: kokristal adipinske kiseline i Jedinjenjea 2; kokristal adipinske kiseline sa dodatnom adipinskom kiselinom dok predviđena apsorbovana oralna frakcija Jedinjenja 2 se naglo ssmanjuje sa povećanjem doza. Kao što je prikazano na Slici 22, simulacija ukazuje na to da kokristal jedinjenja 2:adipinske kiseline ima superiornu oralnu bioraspoloživost u odnosu na slobonid oblik Jedinjenja 2 tako da da daju dovoljnu izloženost studijama bezbednosti za ljude za doze do, ali bez ograničenja 1500 mg i može dovesti do većih margina bezbednosti za Jedinjenje 2, osim toga, visoka oralna biodoraspoloživost će smanjiti oralnu dozu koja je potrebna da se postignu efikasni nivoi u krvi. Slični rezultati se očekuju za Jedinjenje 1 na osnovu sličnosti u posmatranim fizičkim osobinama Jedinjenja 1 i Jedinjenja 2.
Primer 13. Biološka efikasnost kokristala Jedinjenja 2/adipinske kiseline
Primer A. test inhibicije DNK-PK kinaze
Kokristal adipinske kiseline Jedinjenja 2 je testirana na svoju sposobnost da inhibira DNA-PK kinazu primenom standardnog radiometrijskog testa. Ukratko, u ovom kinaza tekstu, ispitivan je transfer terminalnog<33>P-fosfata u<33>P-ATP na peptidni substrat. Test je izveden na pločama sa 384-ležišta do krajnje zapremine od 50 µL po ležištu koje sadrži približno 6 nM DNA-PK, 50 mM HEPES (pH 7,5), 10 mM MgCl2, 25 mM NaCl, 0.01% BSA, 1 mM DTT, 10 µg/mL iseckane DNK (dobijene od Sigma), 0.8 mg/mL DNA-PK peptid (Glu-Pro-Pro-Leu-Ser-Gln-Glu-Ala-Phe-Ala-Asp-
4
Leu-Trp-Lys-Lys- Lys, dobijen od American Peptide), i 100 µM ATP. Tako, jedinjenja pronalaska su rastvorena u DMSO tako da je dobijeno 10 mM inicijalnog matičnog rastvora. Serijska razblaženja u DMSO su učinjena tako da dobije konačna rešenja za finalni rastvor za test. 0.75 µL alikvoti DMSO ili inhibitora u DMSO dodati su u svako ležište, nakon čega sledi dodavanje rastvora ATP koji slede<33>P-ATP (dobijen od Perkin Elmer-a). Reakcija je započela dodatkom of DNK-PK, peptid i ds-DNK. Posle 45 min, reakciji je dodatno 25 µL 5% fosforne kiseline. Reakciona smeša je prebačena na ploče MultiScreen HTS sa 384-ležišta PH (dobijeno od Millipore), ostavljen za vezivanje još jedan sta i ispran tri puta sa 1% fosfornom kiselinom.Po završenom dodavanju 50 µL Ultima Gold™ visoko efikasn od scintilanta (dobijen od Perkin Elmer), uzorci su izbrojali i oprali i izborjani na brojaču Packard TopCount NXT Microplate Scintillation and Luminescence Counter (Packard BioScience). Izračunate su vrednosti za Kipomoću Microsoft Excel Solver makro da za fitovanje rezultata sa kinteičkim modelom za kompetitivne inhibicije čvrstog-vezivanja.
Adipinska kiselina kokristala Jedinjenja (2) ima Ki od oko 2 nM.
Primer B: Efikasnost Jedinjenja (1) i (2) u kombinaciji sa IR celog tela
Efikasnosti Jedinjenja (1) i (2) u kombinaciji sa IR celog tela ipsitivane su in vivo na OD26749 primarnomg NSCLC (nesitnoćelijski karcinom pluća) i na modelima ćelijskoj liniji OE-19 GEJ ksenografta. Rezultati su sumarno dati u Tabelama 14 i 15, U ovim ispitivanjima, Jedinjenja (1) i (2) su formulisana sa 16% kaptisol/1%PVP/1%HPMC E5 pH2,
B.1, Efikasnost Jedinjenja (1) u kombinaciji sa IR na modelu OD26749 NSCLC ksenografta
Efikasnost Jedinjenja (1) određena je in vivo kod modela primarnog OD26749 NSCLC subkutanog ksenografta. U ovom modelu J edinjenje (1) administrirano je kao 100 mg/kg tid u jednom danu značajno je pojačao efekat zračenja jedne 2 Gy doze na IR celog tela (%T/C 26 za kombinaciju u odnosu na %T/C od 80 za samo zračenje, P<0.001). Efikasnost je određena primenom režima u kojem je 2-Gy IR celog tela administriran dva puta, u razmaku od nedelju dana. Jedinjenje (1) je administrirano PO (tid na 0, 3, i 7 h) kao 100 mg/kg sâmo ili kao jedna 2 Gy doza IR celog tela na 3,25 h. Posle nekoliko dana, isti režimi su ponovljeni. Jedinjenje (1) u kombinaciji sa 2 Gy IR celog tela indukovali su značajnu regresiju tumora (%T/Ti od -75; P<0.01) u odnosu na sâmo IR.
Sâmo Jedinjenje (1) i IR sâmo ne indukuju značajno (P>0.05) inhibiciju rasta tumora u odnosu na nosač kao kontrolu vehicle controls (%T/C of 74 i 64, respektivno). U ovom primarnom modelu tumora, obe grupe ispoljavaju isti stepen gubitka telesne težine (6,7% i 8,7% maksimalan gubitak na Dan 2 ili Dan 9 za IR sâmo i kombinovane grupe, respektivno) koji se regenerisao tokom trajanja ispitivanja. Dodatak druge administracije 2 Gy IR u kombinaciji sa Jedinjenjem (1) dovelo je do značajnog povećanja vreena dupliranja tumora (TTD) sa 33,4 dana TTD u kombinovanoj grupi u odnosu na samo 2 do 3 dana za grupe koje su primale pojedinačno nosač, IR i Jedinjenje (1) .
B.2. Ispitivanje premošćavanja: Jedinjenja (1) i (2) u kombinaciji sa dva ciklusa IR celog tela na modelu ksenografta primarnog NSCLC (OD26749) kod Nude miševa bez timusa
Efikasnosti Jedinjenja (1) i (2) u kombinaciji sa IR celog tela (2 Gy) procenjene su na modelu ksenografta OD26749 primarnog NSCLC za Jedinjenje (1) u doznom nivou od 100 mg/kg PO bid (0 i 4 h) i za Jedinjenje (2) u doznom nivou od 50 mg/kg and 100 mg/kg PO bid (0 and 4 h). Primenjena su dva ciklusa IR celog tela (2 Gy) 15 min nakon prve administracije jedinjenja (0.25 sata). Kontrolnim životinjama je davan nosač PO bid (0 i 4 h). Izvedena su dva ciklusa tretmana na Dan 0 i na Dan 7,
Dva ciklusa zračenja celog tela (2 Gy) sâma nisu inhibirala rast tumora u odnosu na tumore tretirane nosačem (%T/C=106). Međutim, efikasnost je značajno povećana kada su Jedinjenja (1) i (2) kombinovana sa IR, budući da je prosečna zapremina tumora u svim grupama za kombinovano tretiranje značajno manja u odnosu na one u grupi sa IR (P<0.001). Dodatno, Jedinjenja (1) i (2) (100 mg/kg bid) u kombinovanim grupama pokazala su veoma sličnu antitumorsku aktivnost (%T/C= 4,80 i 7,80 respektivno), izlaganja krvi (AUC 65,8 i 58,2 µg*h/mL), i podnošlivost (maksimalna promena težine tela -2,40% i 2,70%). Dodatno, prosečna zapremina tumora u kombinovanoj grupi 50-mg/kg se statistički razlikuje od onih kombinovanih grupa (P<0.001) sa Jedinjenjima (1) i (2) 100 mg/kg. ;;B.3. Efikasnost Jedinjenjea (1) i (2) u kombinaciji sa IR na modelu ksenografta OE-19 Gastro-ezofagalnog (GEJ) karcinoma ;;Model ksenografta OE-19 ćelijske linije je upotrebljen za procenu efikasnosti Jedinjenja (1) i (2) sâmih i u kombinaciji sa IR. Administrirana su dva ciklusa tretmana (Dan 0 i Dan 7) kao što je prethodno opisano za model OD26749. Dva ciklusa sâmog IR celog tela (2 Gy) ispoljavaju minimalni efekat na rast tumora u odnosu na kontrolu sa nosačem (%T/C = 60.0) što ukazuje na to da ovaj model tumora je relativno otporan na IR. Suporotno ovom, kombinacija Jedinjenja (2) i 2 Gy IR celog tela za rezultat ima značajnu inhibiciju rasta tumora u odnosu na kontrolu sa nosačem %T/C od 8,00 (P<0.001). Kombinovana grupa je takođe pokazala snačajnu inhibiciju rasta tumora u odnosu na grupu samo sa IR (P<0.001). Jedinjenje (1) u kombinaciji sa 2 Gy IR celog tela takođe značajno inhibira rast tumora na ovom modelu. ;;B.4. Efikasnost Jedinjenja (1) i (2) na modelu ksenografta primarnog NSCLC ;Efikasnosti in vivo Jedinjenja (1) i (2) određene su pojedinačno i u kombinaciji tokom tri uzastopna dana fokusnirane /usmerene IR na modelu primarnog LU-01-0030 NSCLC subkutanog ksenografta. Antitumorska aktivnost Jedinjenja (2) zavisna od doze sâmog i u kombinaciji sa fokusiranim snopom IR određena je na LU-01-0030 modelu. U ovom modelu, sâm IR treatman doveo je do značajne regresije tumora; međutim primećen je ponovan rast tumora približno 20 dana nakon poslednjeg dana tretmana. Dana 34, grupe sa kobinovanjem Jedinjenja (2) pokazale su statistički značajnu (P<0.001) antitumorsku aktivnost u odnosu na grupe tretirane samo nosačem ili samo sa IR, sa vrednostim za %T/Ti od -96,3, ;;-67,1, -96,9, i 1,6% za 50 and 25 mg/kg bid i 50 i 25 mg/kg qd grupe, respektivno. Miševi u grupama sa kombinovanim tretmanom su praćeni (bez trettiranja) do 90 dana kako kod nekih miševa nije bilo dokaza o tumorskom opterećenju. U svim eksperimentalnim grupama, tretmani sugeneralno dobro tolerisani kao što je pokazano maksimalnim gubitom telesne težine od -1,11% do -6,93% 1 do 9 dana nakon početka tretmana. ;;B.5. Efikasnost Jedinjenja (1) i (2) u kombinaciji sa IR na modelu ksenografta primarnog GEJ karcinoma ;;Aktivnosti in vivo Jedinjenja (1) i (2) su poređene u kombinaciji sa fokusranim snopom IR na modelu subkutanog ksenografta primarnog raka želuca. Modelu ST 02 0004, administrian je fokusirana IR tri uzastopna dana sâma ili u kobinaciji sa Jedinjenjem (1) ili Jedinjenjem (2). Sâm IR tretman doveo je do neznatnog odlaganja rasta tumora od oko 7 dana nakon poslednjeg dana tretmana. Kominovane grupe sa Jedinjenjim (1) i (2) pokazale su statistički značajnu (P<0.001) antitumorsku aktivnost u odnosu na grupe sa nodačem ili samo sa IR sa vrednostima za %T/Ti od -2,8% za 100 mg/kg Jedinjenje (1) u kombinovanoj grupi i %T/C vrednosti 9,2 i 17,4 za 100 i 25 mg/kg Jedinjenje (2) u kombinovanim grupama, respektivno. Za sve eksperimentalne grupe, tretman jegeneralno dobro dolerisan što je pokazano i maksimalnim gubitkom telesne težine od -8,06% do -10.0% 10 do 48 dana nakon početka tretmana. ;Antitumorska aktivnost Jedinjenja (2) u kombinaciji sa fokusarnim snopom IR i standardnim agensima, paclitakselom i karboplatinom, takođe je određena na ST 02 0004 modelu. Tretman sa paclitakselom, karboplatinom i IR administriran je jednom nedeljno tokom tri nedelje sâm ili u kombinaciji sa Jedinjenjem (2). ;Paclitaksel/karboplatina tretman nije uticao na rast tumora niti je kombinacija paclitaksel/karboplatina i 50 mg/kg Jedinjenja (2). Međutim,na Dan 45, 25 i 50 mg/kg Jedinjenja (2) u kombinaciji sa paclitaksel/karboplatinom i IR pokazalo je statistički značajnu razliku (P<0.001) u antitumorskoj aktivnosti u odnosu na grupu sa nosačem sa vrednostima za %T/C od 2,5 and 11,1 za 50 i 25 mg/kg Jedinjenja (2), paclitaksel/karboplatin, IR kombinvane grupe, respektivno. Dalje, 50 i 25 mg/kg Jedinjenja (2), paclitaksel/karboplatin, IR kombinovane grupe se statistički razlikuju (P<0.05) od grupa paclitaksel/karboplatin, paclitaksel/karboplatin/50 mg/kg Jedinjenje (2), i paclitaxel/karboplatin/IR. Izlaganja krvi Jedinjenju (2) iznosila su 9,3 i 27 µg*h/mL za 25 i 50 mg/kg Jedinjenji (2) bid grupa, respektivno.
U Tabelama 14 i 15, na primer, PO bid (0, 4h) pokazuje da je Jedinjenje (2) administrirano dva puta (bid) u vrmenskim tački 0 i zatim posle 4 sata; IR (0.25h) qdx3 ukazuje da je radijacija/zračenje administrirano 15 minuta (0.25h) nakon što je dato Jedinjenje (2) (0h), i jednom na dan tokom 3 dana (qdx3); q7dx2 označava jednom nedeljno tokom dve nedelje; qod označava svaki drui dan dva puta (npr., Dan 1 i Dan 3); i paclitaksel q7d x3 (-0.25h), karboplatin q7dx3 (-0.25h) označva administraciju paclitaksela i karboplatine 15 minuta pre adminsitracije Jedinjenja (2), nakon čega sledi administracija Jedinjenja (2) posle nakon 4 sata posle prve administracije Jedinjenja (2). U jednom specifičnom primeru, , "5mg/kg paclitaksel q7dx3 (-0.25h), 25 mg/kg karboplatin q7dx3 (-0.25h), 2 Gy IR qdx3 (0.25h), PO 50 mg/kg bid (0, 4h) qdx3" označava da je 5mg/kg paclitaksela i 25 mg/kg karboplatine administrirano 15 minuta pre prve administracije Jedinjenja (2); prva administracija Jedinjenja (2) je data; zračenje je primenjeno 15 minuta poske prve administracije Jedinjenja (2); i zatim druga administracija Jedinjenja (2) je omogćena 4 sata nakon prve administracije Jedinjenja (2).
Tabela 14: Sumarni prikaz ispitivanja In Vivo efikasnosti sa Jedinjenjem (1)
Tabela 15: Sumarni prikaz ispitivanja In Vivo Efikasnosti sa Jedinjenjem (2)
1
2
Primer 11. Kombinacija Jedinjenja (1) ili Jedinjenja (2) sa standarnim lekovima ili zračenjem ćelijskih linija raka
Eksperimenti i testovi bazirani na ćelijama izvedeni su sa bilo kojim molekulom ali ne uvek sa oba. Jedinjenja (1) i (2) su generalno veoma slična u ovim ispitivanjima i testovima. Analiza kombinovanih eksperimenata izvedena je sa dve metode: metoda nezavisnog dejstva ( the Bliss Additivity model) i metoda mešanja smeše (Mixtures Blend) za određivanje stepena sinergije, aditivnosti ili antagnozima. U Bliss metodi, generisan je matriks Bliss rezultata za svaku ćelijsku liniju i tretman, i izračunata je suma Bliss vrednosti testiranih koncentracija u razičitim kombinacijama. Prosečan Bliss rezultat (suma Bliss podeljena sa brojem ukupnim podataka ) kada se koristi za kategorizaciju ćelijske linije i tretman kako sledi: veće od 10 ukazuje na snažnu sinergiju, veće od 5 ukazuje na sinergiju, između 5 i -5 ukazuje na aditivnost, manje od -5 ukazuje na antagonizam i manje od -10 ukazuje na snažan antagonizam. Veće prosečne vrednosti za Bliss ukazuju na pouzdanije izveštaje o sinergiji i manje vrednosti ukazuju na verodostojnije izveštaje o antagonzmu. U Mixtures Blend metodi komponente se dodaju u optimalnom odnosu primenom softvera dizajn eksperimenata (DOE) (DX-8 od STAT-EASE); Ćelije su ozračene sa 2 Gy kao štoje zahtevano. Sinergija je određena primenom statističke analiza podataka (ANOVA) da bi se naznačila linearno (aditivnost) ili statistički značajno (p<0,1) nelinearno (antagonzam ili sinergija) mešanje sastojaka
Određene ćelijske linije raka i njihove vrste tumora navedene su Tabeli 16,
Tabela 16: lista ćelijskih linija karcinoma
4
A. Dvostruke kombinacije
Jedinjenje (2) je testiran u odnosu na panel od 60 ćelijski linija karcinoma (videti Tabelu 16) sâmo ili u kombinaciji sa panelom citotoksičnih i necitotoksičnih SOC agenasa.60 ćelijskih linija karcinoma predstavljaju linje izvedene od raka dojke, raka prostate, raka pluća, akutne mijeloidne leukemije (AML), mijeloma i drugih karcinoma. Ćelije su uklonjene iz tečnog azota gde su čuvane, odmrznute i ekspandovane u odgovarajućem medijumu za gajenje. Posle ekspanzije, ćelije su zasejane na ploče 384-ležita tretrane kulturom tkiva kao 500 ćelija po ležištu. Posle 24 sata, ćelije su tretirane ili 0 h ili su tretirane 144 h Jedinjenjem (2) u kombinaciji sa genotoksin: bleomicin (radio mimetik), doksorubicin (inhibitor topoizomeraze II), etopozid (inhibitor topoizomeraze II), karboplatin (agens za umrežavanje DNK), BMN-673 (inhibitor PARP), i tarceva (inhibitor EGFR)). Na kraju bilo 0 sati bilo 144 sati, analiziran je status ćelija pomoću ATPLite (Perkin Elmer) za procenu biološkog odgovora ćelija na kombinaciju lekova.
Jedinjenje (2) pokazuje smažnu sinergiju sa nekoliko testiranih agenasa: etopozidom (inhibitor topoizomeraze), doksorubicinom (agens za interkalaciju DNK), i bleomicin (radiomimetik) (Slika 23). Nešto sinergije je zapaženo kod kombinacije sa BMN-673 (inhibitor PARP) i karboplatin inhibitor reparacije DNKAditivnost je zapažena sa erlotinibom (inhibitor EGFR) (Slika 23). Kada je analizirano tipom ćelijske linije karcinom, Jedinjenje (2) i BMN-673 pokazuju najvću aktivnost na AML. Jedinjenje (2) i etopozid, visoko aktivni protiv većine linja, posebno aktivni na ćeljske linije raka nemalih ćelija pluća bili su Jedinjenje (2) i dokdorubicin (videti niže). Podaci Bliss sinergije za Jedinjenje (2) u različim tipovima tumora (akutna mijeloindna leukemija (AML), difuzni B krupnoćelijski limfom (DLBCL), rak nemalih ćelija pluća (NSCLC), mijelom plazma ćelija (PCM), stnoćelijski rak pluća (SCLC)) prikazani su na slikama 24-30: kombinacija Jedinjenja (2) sa BMN-673 na Slici 24; kombinacija Jedinjenja (2) sa etopozidom na slici 25; kombinacija Jedinjenja (2) sa bleomicinom na slici 26; kombinacija Jedinjenja (2) sa erlotinibom na slici 27; kombinacija Jedinjenja (2) sa doksorubicinom na slici 28; kombinacija Jedinjenja (2) sa bleominom na slici 29; kombinacja Jedinjenja (2) sa karboplatinom na slici 30.
Kombinacije Jedinjenja (2) i doksorubicina ili epirubicina (DNK interkalator) su testirane na ćelijske linje raka dojke (Tabele 17 i 18), pri čemu je fokus ovog ispitivanja na poređenju između linija divljeg tipa (wild-type) i mutantnih linija.
Nezavisno od gustine nanošenja, senzitiviteta samo na doksorubicin, ili BRCA status, kombinacija doksorubicina i Jedinjenja (2) je snažno sinergistička u svih pet ćelijskih linija i u obe testirane koncentracije Jedinjenja (2) (Bliss analiza ).
Pomeranje > 3- strukog u IC50 kombinacije doksorubicina i Jedinjenja (2) u odnosu na sâm dokorubicin takođe ukazuje na visok stepen sinergije. Sličan eksperiment u kojem se koristi Doksorubicin ili epirubicin u kombinaciji sa Jedinjenjem (2) na ćelijsku liniju DU4475 raka dojke pokazao je jaku sinergiju (Bliss analiza) (Tabela 18).
Kombinacija Jedinjenja (2) i doksorubicina ili epirubicina je snažno sinergistična kod svih trostruko negativnih ćelijskih linija raka dojke koje su ispitane, nezavisno od BRCA statusa ili gustine na ploči.
Tabela 17: Sumarni prkiza kombinacija sa Jedinjenjem (2) i Doksorubicinon u trostruko negativnim ćelijskim linijama raka dojke
Tabela 18: Sumarni prikaz kombinacija sa Jedinjenjem (2) i Doksorubicinom iili Epirubicinom kod DU4475 ćelija
B. Dvostruke ili trostruke kombinacije sa ili bez zračenja (2 Gy)
Testirani su sledeći SOC agensi u dvostrukoj kombinaciji sa Jedinjenjem (1): etopozidom (inhibitor topoizomeraze koji indukuje DSBs), cisplatinom (agens za umrežavanje DNK), karboplatinom (DNK agens za umrežavanje), fluorouracilom (5FU, antimetabolit koji inhibitra sintezu timidilata), paclitakselom (mitotički inhibitor koji se vezuje za tubulin), cetuksmabom (EGFR monoklonalno antitelo),i zračenjem. Pored kombinacije zračenja i Jedinjenja (1), najjača interakcija za ispitivanje dvostruke kombinacije bila je između etoposida i Jedinjenja (1) u ćelijama A549 (Tabela 19) i Jedinjenje (1) i etopozid u ESO26 (Tabela 20). Ovi nalazi potvrđeni su primenom modela Bliss Aditivnosti (Tabela 21). Ostale kombinacija ispoljile su aditivnost sa retkim primerom antagonzma. Iako nema potpune saglasnosti u različitim testiranim linijama, (kako je detaljno opisano u drugim odeljcima), većina se slaže i prispeli zaključci su obični za svakog. Isti eksperiment je izvršen korišćenjem.
Isti ekspermient koji je izveden korišćenjem OE19 ćelija pokazao je kompleksniju inerakciju u odsustvu zračenja. Zapažen je značajno poboljašan efekat kada je dodato zračenje kombinacijama, ojačavajući i tako snažan odnos između DNK oštećenja (DSB i SSB) i inhibiciju DNA-PK. Ćelijske linije karcinom u Tabeli 19 ukazuje na to da je ESO26 – karcinom gastroezofagealog čvora, OE19 – karcinom gastroezofagealnoog čvora, DMS-53 - SCLC, A549 – rak pluća, colo205 – rak debelog creva, H460 – rak pluća, H2009 – rak pluća, FaDu – karcinom farinska, Miapaca2 – karcinom pankerasa, HFL1 – humani fetalni fibroblast pluća.
Pronađeno je da kombinacija Jedinjenja (2) i doksorubicina ili epirubicina je u jakoj sinergiji kod svih trosturko –negativnih karcinoma, nezavisno od BRCA statusa ili zasađenih biljaka.
Eksperimenti kombinovanja SOC u triplikatu, i sinergija određeni su sa kombinacijom etopozida, cisplatine i Jedinjenje (1) u ćelijskim linijama DMS-53 i A549. Glavni pokretač ove sinergije bila je kombinacija etopozida sa jedinjenjem (1). Paclitaksel, cisplatina i Jedinjenje (1) dodati su u A549 ćelijska linija dog cisplatinw, 5-FU i Jedinjenje (1) su sinergistički u ćelijskoj liniji Colo205. Zapažena je veoma značajna redukcija u ćelijskoj održivosti nakon dodavanja zračenja u ove kombinacije, vođena udelom Jedinjenja (1). Jedinjenje (2) ukazuje na isti rezultat kombinacije na ćelijski viabilitet sa SOC kombinantima (korišćen je manji set ćelijskih linija) kada se poredi sa Jedinjenjem (1).
Tabela 19. Efekat jedinjenja (1) u kombinaciji sa genotoksičnim agensom na održivost ćelijskih linija karcinoma
Tabela 20: Efekat Jedinjenja (2) u kombinaciji sa Genotoksičnim agensima na viabilitet/orživost ESO26 (GEJ) ćelijske linije karcinoma (analiza smeše)
Tabela 21: Efekat Jedinjenja (2) i kombinaciji sa Etoposidom na viabilitet ćlijskih linija karcinoma (Bliss analiza)
Ćelijska linija Prosečan Bliss rezultat
C. Efekat kombinacije Jedinjenja (1) ili (2) i SOC u primarnom tumoru hemosenitivnog testiranja (TCA)
Primarni tumori čoveka testirani in vitro mogu da obezbede bolje indikatore o efikasnosti DNK PK inhibicija je učinila ćelijske linije raka da mogu beksonačno da se umnožavaju, usled povećane heterogenosti i neposredne blizine tumoru acijenta iz kog su izvedene. Panel primarnih tumora (NSCLC, pankreasni, ezofagalni, želudačni, itd.) kod čoveka tretiran je Jedinjenjem (1) kako bi se odredila efikasnost inhibicije DNA-PK u kombinaciji sa zračenjem, bleomicinom ( radiomimetički agens koji indukuje DSBs), doksorubicin (DNK interkalator), cisplatinom, karboplatinom, etoposidom, paclitakdelom ili 5-FU.
Jedinjenje (1) (10x i 30x IC50) administrirano je u kombinaciji sa bleomicinom ili zračenjem u opsegu doza. Disosovane ćelije iz mišjih-pasažiranih tumora (engl.mouse-passaged tumors) su gajene 6 dana nakon kombinovanog izlaganja i zatim podvrgnute proceni održivosti testom Cell Titer-Glo. Stitstički model Bliss aditivnosti je upotrebljen da bi se odredio stepen sinergije, aditivnosti ili antagonizma svake kombinacije tretmana.
Kombinacija Jedinjenja (1) i bleomicina ili zračenja je aditivna ili sinergistička kod svih testiranih tumora (29/29) (videti Sliku 31). Dodatno, snažna sinergija je zapažena kod gotovo trećine tumora tretiranih bleomicinom (9/29) i zračenjem (3/8) u kombinaciji sa Jedinjenjem (1). Slično , Jedinjenje (2) je testirano u kombinaciji sa bleomicinom u širem opsegu doza u manjim podgrupama tumora (želudačni, pankreasni). Kombinacija Jedinjenja (2) i bleomicina je aditivna ili sinergisična u svim testiranim tumorima (20/20) i snažno sinergistička u njihovoj podgrupi (3/20) (videti Sliku 31). Ovi podaci ukazuju na to da inhbitor DNK-PK u kombinaciji sa radijacionom terapijom može da efikasniji u širem opsegu od samog leka.
Panel primarnih tumora je takođe tretiran sa Jedinjenjem (1) u Kombinaciji sa različitim hemoterapeutskim agensima (gemcitabin , paclitaksel, cisplatin, karboplatin, 5-FU, etopozid ) koji se uobičajeno koriste u lečenju testiranih vrsta tumora. Aditivnost je zapažena kod većine tumora testiranih Jedinjenje (1) i bilo gemcitabinom, (2/4) paclitakselom (1/5), 5-FU (5/5), ili doksorubicinom (1/1).
Međutim, antagonizam je primećen kod nekih tumora sa gemcitabinom (2/4) i paclitakselom (1/5). Sinergija ili aditivnost primećena je kod skoro svih tumora i sa karboplatinom (5/5) i sa cisplatinom (9/10), ali je jedan tumor ispoljio antagonizam sa cisplatinom. Kombiancija Jedinjenja (1) i etopozida pokazuje snažnu sinergiju u svim testiranim tumorima (4/4). Ovi rezultati TCA su konzistentni sa kombinacijom podataka dobijenih primenom ćelijski linija raka. Naime, ovi podaci ukazuju da selektivni inhibitor DNK-PK može da obezbedi dodatnu korist pacijentima obolelim od raka koji primaju standardni tretma u različitim kliničkim aplikacijama.
Primer 14. Efekat Jedinjenja (1) na klonogeno preživljavanje ćelijskih linija raka tretiranih zračenjem
Ispitivanje klonogenog preživljavanja ćelija meri sposobnost ćelije da proliferira na neodređeno vreme, čime zadržava svoju sposobnost samoobnavljanja te da formira koloniju (tj. klon).
Ovaj test je već godinama održiv u radijacionoj onkologiji i korišćen je za određivanje efekta Jedinjenja (1) na klonogenost panela ćelijskih linija duž više vrsta tumora nakon zračenja. Jedinjenje (1) u kombinaciji sa zračenjem sa pokazalo kao vrlo efikasno u smanjenju klonogenosti svih ćelija raka testiranih na faktorima poboljšanja doza (DEF razlika u broju kolonija u preostalim frakcijama 0,1) u opsegu od 2,5 do >5, ćelije Miapaca2 pokazale su najniži DEF (2,5), doku FaDu ćelijama, kombinacija Jedinjenja (1) i zračenja je potpuno eliminisala formiranje kolonija samo sa 0.5 Gy i pokazale DEF od >8, A DEF veći od 1,5 se generalno smatra da ima kliničko značenje; pa tako, prema ovim standardima, Jedinjenje (1) bi se moglo okarakterisato kao snažan agens za pojačavanje zračenja. Ovi podaci su konzistentni sa prethodnim rezultatima održivosti što ukazuje na to da se može očekivati široka populacija koji pacijenata sa karcinomom reaguju na tretman Jedinjenjem (1) u kombinaciji sa zračenjem.
Kao što je ovde dato, sve skraćenice, simboli i konvencije su konzistentne sa onima koji se koriste u savremenoj naučnoj literaturi. Videti, npr., Janet S. Dodd, ed., The ACS Style Guide: A Manual for Authors and Editors, 2nd Ed., Washington, D.C.: American Chemical Society, 1997,
1

Claims (12)

  1. Patentni zahtevi 1. Kokristal koji sadrži jedinjenje formule:
    i pomoćno sredstvo za dobivanje kokristala pri čemu pomoćno sredstvo za dobivanje kokristala je adipinska kiselina, pri čemu svaki od R<1>i R<2>je nezavisno vodonik ili deuterijum. za upotrebu u pojačavanju terapijskog režima za lečenje karcinoma, gde upotreba obuhvata adminsitriranje pojedincu kojem je to potrebno efikasnu količinu datog kokristala, i gde terapijski režim je terapija zračenjem.
  2. 2. Kokristal za upotrebu prema zahtevu 1, gde terapija zračenjem je pomoćna terapija zračenjem.
  3. 3. Kokristal za upotrebu prema zahtevu 2, gde je karcinom odabran od raka dojke, kolorektalnog karcinom, gastro-ezofagalnog karcinom, fibrosadkoma, glioblastoma, hepatocelularnog karcinom, karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata, melanom, raka pluća, karcinoma pankreasa i raka prostate.
  4. 4. Kokristal za upotrebu prema zahtevima 1 do 3, gde molarni odnos adipinske kiseline i jedinjanja formule I iznosi oko 1 do 2.
  5. 5. Kokristal za upotrebu prema zahtevu 4, gde jedinjenje formule I je (S)-N-metil-8-(1-((2'-metil-[4,5'-bipirimidin]-6-il)amino)propan-2-il)hinolin-4-karboksamid; gde opciono: (I) jedinjenje pokazuje pikove na rendgeskom dijagramu praha na oko 6,46, 7,91, 11,92, 12,26, 12,99, 14,19, 18,68, i 19,07 ° 2-teta; ili 2 (II) jedinjenje pokazuje DSC pik na svoj DSC termogramu na oko 195 °C i oko 245 °C.
  6. 6. Kokristal za upotrebu prema zahtevu 4, gde jedinjenje formule I je (S)-N-metil-8-(1-((2'-metil-4',6'-dideutero-[4,5'-bipirimidin]-6-il)amino)propan-2-il)hinolin -4-karboksamid; gde opciono: (I) jedinjenje pokazuje DSC pik na svom DSC termogramu na oko 195 °C i oko 245 °C; ili (II) jedinjenje pokazuje pikove na rendgenskom dijagramu praha na oko 6,46, 7,91, 11,92, 12,26, 12,99, 14,19, 18,68, i 19,07 ° 2-teta.
  7. 7. Kokristal za upotrebu prema zahtevima 1 do 3, gde (I) jedinjenje je administrirano u farmaceutskoj kompoziciji; ili (II) kokristal je adminsitriran sa etopozidom, doksorubicinom, daunorubicinom, epirubicinom ili bleomicinom.
  8. 8. Kokristal koji sadrži jedinjenje formule
    i pomoćno sredstvo za dobivanje kokristala, pri čemu pomoćno sredstvo za dobivanje kokristala je adipinska kiselina, gde svaki od R<1>i R<2>je nezavisno vodonik ili deuterijum, za upotrebu u lečenju karcinoma, gde upotreba obuhvata administriranje pojedincu kojem je to potrebno terapeutski efikasnu količinu kokristala, i pri čemu je karcinom odabran od rasta čvrstih tumora / maligniteta, miksoida i karcinoma okruglih ćelija, lokalno uznapredovalih tumora, metastatskog karcinoma, sarkoma mekih tkiva čoveka, uključujući Evingov sarkom , metastaze raka, uključujući limfne metastaze, karcinoms skvamoznih ćelija, naročito glave i vrata, karcinoma ezofagalnih svkamoznih ćelija, karcinoma usne šupljine, malignitet krvnih ćelija, uključujući višestruki mijelom, leukemija, uključujući akutnu limfocitnu leukemiju, akutnu ne-limfocitnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju, hroničnu mielocitnu leukemiju i leukemiju vlasastnih ćelija, efuzionih limfoma (limfomi na bazi telesnih šupljina), limfoma timusa, uključujući sitnoćelijski karcinom, kutanog limfoma T ćelija, Hodžkinovog limfoma, ne-Hodžkinovog limfoma, karcinoma adrenalnog korteksa, tumora hipofize koji povećano luči ACTH, nesitnoćelijskog karcinoma, raka dojke, uključujući sitnoćelijske karcinome i intraduktalni karcinom, gastrointestinanlih karcinoma , uključujući rak stomaka, rak debelog creva, kolorektalni karcinom, polipa povezanih sa kolorektalnom neoplazijom, karcinoma pankreasa, raka jetre, uroloških karcinoma, uključujući i rak bešike, uključujući primarne superficijalne tumore bešike, invazivnih karcinoma tranzicionih ćelija bešike i mišićno-invazivni rak mokraćne bešike, raka prostate, maligniteta ženskog genitalnog trakta, uključujući karcinom jajnika, primarne peritonealne epitelne neoplazme, karcinom grlića materice, karcinom endometrijuma materice, vaginalni karcinom, karcinom vulve, karcinom uterusa i čvrsti tumori u folikulu jajnika, maligniteta muškog genitalnog trakta, uključujući rak testisa i rak penisa, raka bubrega, uključujući karcinom bubrežnih ćelija, raka mozga, uključujući unutrašnje tumore mozga, neuroblastom, astrocitne tumore mozga, gliome, metastatske invazije tumorskih ćelija u centralnom nervnom sistemu, raka kostiju, uključujući osteome i osteosarkome, raka kože, uključujući maligni melanom, progresiju tumora humanih kožnih keratinocita, karcinoma skvamoznih ćelija, karcinoma tiroidne žlezde, retinoblastoma, neuroblastoma, peritonealne efuzije, maligne pleuralne efuzije, mezotelioma, Vilmsovog tumora, raka žučne kese, trofoblastičnih neoplazmi, hemangiopericitoma i Kapošijevog sarkoma.
  9. 9. Kokristal za upotrebu prema zahtevu 8, pri čemu molarni odnos adipnske kiseline i jedinjenja formule I iznosi oko 1 do 2.
  10. 10. Kokristal za upotrebu prema zahtevu 9, gde jedinjenje formule I je (S)-N-metil-8-(1-((2'-metil-[4,5'-bipirimidin]-6-il)amino)propan-2-il)hinolin-4-karboksamid; gde opciono: (I) jedinjenje pokazuje pikove na rendgenskom dijagramu praha na oko 6,46, 7,91, 11,92, 12,26, 12,99, 14,19, 18,68, i 19,07 °2-teta; ili (II) jedinjenje pokazuje DSC pik na svom DSC termogramu na oko 195 °C i oko 245 °C. 4
  11. 11. Kokristal za upotrebu prema zahtevu 9, gde jedinjenje formule I je (S)-N-metil-8-(1-((2'-metil-4',6'-dideutero-[4,5'-bipirimidin]-6-il)amino)propan-2-il)hinolin-4-karboksamid; gde opciono: (I) jedinjenje pokazuje DSC pik na svom DSC termogramu na oko 195 °C i oko 245 °C; ili (II) jedinjenje pokazuje pikove na rendgenskom dijagramu praha na oko 6,46, 7,91, 11,92, 12,26, 12,99, 14,19, 18,68, i 19,07 °2-teta.
  12. 12. Kokristal za upotrebu prema zahtevu 8, gde (I) jedinjenje je adminsitrirano u farmaceutskoj kompoziciji; ili (II) kokristal je administriran sa dodatnim terapeutskim agensom, pri čemu dodatni terapeutski agens obuhvata radijacionu terapiju ili hemoterapiju, ili i radijacionu terapiju i hemoterapiju; ili (III) kokristal je adminsitriran sa etopozidom, doksorubicinom, daunorubicinom, epirubicinom ili bleomicinom.
RS20200607A 2013-10-17 2014-10-17 Kokristali (s)-n-metil-8-(1-((2'-metil-[4,5'-bipirimidin]-6-il)amino)propan-2-il)hinolin-4-karboksamida i njihovi deuterisani derivati kao inhibitori dnk-pk RS60426B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361892002P 2013-10-17 2013-10-17
EP18188034.5A EP3424920B1 (en) 2013-10-17 2014-10-17 Co-crystals of (s)-n-methyl-8-(1-((2'-methyl-[4,5'-bipyrimidin]-6-yl)amino)propan-2-yl)quinoline-4-carboxamide and deuterated derivatives thereof as dna-pk inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60426B1 true RS60426B1 (sr) 2020-07-31

Family

ID=51904228

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20181387A RS57969B1 (sr) 2013-10-17 2014-10-17 Kokristali (s)-n-metil-8-(1-((2'-metil-[4,5'-bipirimidin]-6-il)amino)propan-2-il) hinolin-4-karboksamid i njihovi deuterisani derivati kao inhibitori dnk-pk
RS20200607A RS60426B1 (sr) 2013-10-17 2014-10-17 Kokristali (s)-n-metil-8-(1-((2'-metil-[4,5'-bipirimidin]-6-il)amino)propan-2-il)hinolin-4-karboksamida i njihovi deuterisani derivati kao inhibitori dnk-pk

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20181387A RS57969B1 (sr) 2013-10-17 2014-10-17 Kokristali (s)-n-metil-8-(1-((2'-metil-[4,5'-bipirimidin]-6-il)amino)propan-2-il) hinolin-4-karboksamid i njihovi deuterisani derivati kao inhibitori dnk-pk

Country Status (26)

Country Link
US (2) US10039761B2 (sr)
EP (2) EP3057953B1 (sr)
JP (2) JP6408569B2 (sr)
KR (1) KR102411227B1 (sr)
CN (2) CN108771681B (sr)
AU (2) AU2014337154B2 (sr)
BR (1) BR112016008452B1 (sr)
CA (1) CA2927631C (sr)
CL (1) CL2016000916A1 (sr)
DK (2) DK3424920T3 (sr)
ES (2) ES2705342T3 (sr)
HR (2) HRP20181841T1 (sr)
HU (2) HUE051275T2 (sr)
IL (1) IL245117B (sr)
LT (2) LT3424920T (sr)
MX (1) MX361488B (sr)
PE (1) PE20161022A1 (sr)
PL (2) PL3057953T3 (sr)
PT (2) PT3057953T (sr)
RS (2) RS57969B1 (sr)
RU (1) RU2675270C2 (sr)
SG (1) SG11201602962PA (sr)
SI (2) SI3057953T1 (sr)
UA (1) UA120915C2 (sr)
WO (1) WO2015058067A1 (sr)
ZA (1) ZA201602777B (sr)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106977495B (zh) 2012-04-24 2020-08-04 沃泰克斯药物股份有限公司 Dna-pk抑制剂
HRP20211855T1 (hr) 2013-03-12 2022-03-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitori dnk-pk
PE20161022A1 (es) * 2013-10-17 2016-11-12 Vertex Pharma Cocristales de (s)-n-metil-8-(1-((2'-metil-[4,5´-bipirimidin]-6-il)amino)propan-2-il)quinolina-4-carboxamida y sus derivados deuterados como inhibidores de proteinas quinasa dependientes de adn
CA2949559C (en) 2014-06-06 2023-08-29 Research Triangle Institute Apelin receptor (apj) agonists and uses thereof
CA2986136A1 (en) 2015-05-18 2016-11-24 Syn-Nat Products Enterprise LLC A pharmaceutical co-crystal and use thereof
CN108697093A (zh) 2015-06-19 2018-10-23 新纳特产品公司 含卡铂的组合物及其用途
EP3297636B1 (en) * 2015-06-19 2021-02-17 Syn-Nat Products Enterprise LLC Pharmaceutical composition of carboplatin based co-crystals and use thereof
JP6929234B2 (ja) 2015-06-25 2021-09-01 シン−ナット プロダクツ エンタープライズ エルエルシー 医薬共結晶組成物及びその用途
CR20180323A (es) 2015-11-20 2018-08-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de indol n-sustituídos como moduladores de los receptores de pge2
MA43417A (fr) 2015-12-09 2018-10-17 Res Triangle Inst Agonistes améliorés du récepteur de l'apéline (apj) et leurs utilisations
MX2018015397A (es) * 2016-06-13 2019-08-16 Syneurx Int Taiwan Corp Co-cristales de benzoato de sodio y sus usos.
US11124805B2 (en) 2016-07-13 2021-09-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods, compositions and kits for increasing genome editing efficiency
WO2018053222A1 (en) 2016-09-16 2018-03-22 Research Traingle Institute Tetrahydroisoquinoline kappa opioid antagonists
KR20190062485A (ko) * 2016-09-27 2019-06-05 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Dna-손상제 및 dna-pk 저해제의 조합을 사용한 암 치료 방법
CN109790151B (zh) 2016-10-12 2022-03-29 三角研究所 杂环爱帕琳肽受体(apj)激动剂及其用途
KR102607967B1 (ko) * 2016-12-19 2023-11-29 메르크 파텐트 게엠베하 단백질 키나제 억제제 및 추가 화학요법제의 조합물
EP3558996A4 (en) 2016-12-21 2020-08-05 Research Triangle Institute, International DIARYLPURINE DERIVATIVES WITH ENHANCED BIOAVAILABILITY
AR111941A1 (es) 2017-05-18 2019-09-04 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de pirimidina como moduladores del receptor de pge2
ES2896476T3 (es) 2017-05-18 2022-02-24 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de pirimidina
US11325899B2 (en) 2017-05-18 2022-05-10 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Benzofurane and benzothiophene derivatives as PGE2 receptor modulators
PL3625228T3 (pl) 2017-05-18 2021-12-20 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pochodne pirymidyny jako modulatory receptora pge2
CA3088791A1 (en) 2018-01-17 2019-07-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinoxalinone compounds, compositions, methods, and kits for increasing genome editing efficiency
WO2019143675A1 (en) 2018-01-17 2019-07-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dna-pk inhibitors
EP3740480B1 (en) 2018-01-17 2024-03-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dna-pk inhibitors
KR20210049857A (ko) 2018-08-20 2021-05-06 듀크 유니버시티 안과 질환 치료용 약물 조성물 및 치료 방법
CN112218877B (zh) 2018-08-27 2025-07-25 瑞泽恩制药公司 拉曼光谱在下游纯化中的应用
CN112300126A (zh) * 2019-07-31 2021-02-02 山东轩竹医药科技有限公司 杂环类dna-pk抑制剂
CN112574179B (zh) * 2019-09-29 2022-05-10 山东轩竹医药科技有限公司 Dna-pk抑制剂
CN114478399B (zh) * 2020-10-27 2024-10-29 华东理工大学 嘧菌酯低共熔混合物及其制备方法和应用
WO2022182547A1 (en) 2021-02-25 2022-09-01 Research Triangle Institute Heteroaryl derivatives as apelin receptor agonists
CN120555509B (zh) * 2025-07-30 2025-11-04 之江实验室 氨磷汀在提高基因组定点插入效率中的应用

Family Cites Families (183)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5571506A (en) 1989-08-14 1996-11-05 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aromatic oligomeric compounds useful as mimics of bioactive macromolecules
EP0507863A4 (en) 1989-12-28 1993-07-07 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
DE69221175T2 (de) 1991-02-07 1998-01-15 Roussel Uclaf Bizyklische Stickstoffverbindungen, ihre Herstellung, erhaltene Zwischenprodukte, ihre Verwendung als Arzneimittel und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US6004979A (en) 1991-02-07 1999-12-21 Hoechst Marion Roussel Nitrogenous bicycles
EP0519211A1 (de) 1991-05-17 1992-12-23 Hoechst Schering AgrEvo GmbH Substituierte 4-Aminopyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
DE4208254A1 (de) 1992-03-14 1993-09-16 Hoechst Ag Substituierte pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel und fungizid
WO1993022291A1 (en) 1992-04-24 1993-11-11 E.I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal and fungicidal aminopyrimidines
US5595756A (en) 1993-12-22 1997-01-21 Inex Pharmaceuticals Corporation Liposomal compositions for enhanced retention of bioactive agents
DE4437406A1 (de) 1994-10-19 1996-04-25 Hoechst Ag Chinoxaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US5977117A (en) 1996-01-05 1999-11-02 Texas Biotechnology Corporation Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
KR20000075615A (ko) 1997-02-19 2000-12-26 벌렉스 래보라토리즈, 인크. Ｎｏｓ 억제제로서의 ｎ-헤테로시클릭 유도체
JPH10251255A (ja) 1997-03-14 1998-09-22 Nissan Chem Ind Ltd アジン誘導体
KR100425638B1 (ko) 1997-05-28 2004-04-03 아벤티스 파마슈티칼스 인크. 혈소판-유도된 성장 인자 및/또는 Ｐ５６ｌｃｋ 티로신키나제를 억제하는 퀴놀린 및 퀴녹살린 화합물
DE19801598C2 (de) 1998-01-17 2000-05-11 Aventis Res & Tech Gmbh & Co Katalytische Synthese von N-alkylierten Anilinen aus Olefinen und Anilinen
DE19836697A1 (de) 1998-08-13 2000-02-17 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte 4-Amino-2-aryl-pyrimidine, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
EP1147094A1 (en) 1999-01-15 2001-10-24 Novo Nordisk A/S Non-peptide glp-1 agonists
US6156373A (en) 1999-05-03 2000-12-05 Scimed Life Systems, Inc. Medical device coating methods and devices
US6258121B1 (en) 1999-07-02 2001-07-10 Scimed Life Systems, Inc. Stent coating
GB9924092D0 (en) 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US6552016B1 (en) 1999-10-14 2003-04-22 Curis, Inc. Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
EP1255741A2 (en) 2000-02-01 2002-11-13 Cor Therapeutics, Inc. 2- 1H]-QUINOLONE AND 2- 1H]-QUINOXALONE INHIBITORS OF FACTOR Xa
ES2254385T3 (es) 2000-02-29 2006-06-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamidas e inhibidores relacionados del factor xa.
WO2001064646A2 (en) 2000-03-01 2001-09-07 Tularik Inc. Hydrazones and analogs as cholesterol lowering agents
DE10013318A1 (de) 2000-03-17 2001-09-20 Merck Patent Gmbh Formulierung enthaltend Chinoxalinderivate
US7419678B2 (en) 2000-05-12 2008-09-02 Cordis Corporation Coated medical devices for the prevention and treatment of vascular disease
US7498304B2 (en) 2000-06-16 2009-03-03 Curis, Inc. Angiogenesis-modulating compositions and uses
WO2002020500A2 (en) 2000-09-01 2002-03-14 Icos Corporation Materials and methods to potentiate cancer treatment
AP2003002762A0 (en) 2000-09-15 2003-03-31 Vertex Pharma Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6613776B2 (en) 2000-09-15 2003-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6610677B2 (en) 2000-09-15 2003-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US7473691B2 (en) 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6660731B2 (en) 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US20040018228A1 (en) 2000-11-06 2004-01-29 Afmedica, Inc. Compositions and methods for reducing scar tissue formation
MXPA03005001A (es) 2000-12-05 2003-09-05 Vertex Pharma Inhibidores de n- terminal c-jun cinasas (jnk) y otras proteinas cinasas.
AU2002255452B2 (en) 2000-12-21 2006-06-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
EP1363904A1 (en) 2001-02-02 2003-11-26 Glaxo Group Limited Pyrazoles as tgf inhibitors
MY130778A (en) 2001-02-09 2007-07-31 Vertex Pharma Heterocyclic inhibitiors of erk2 and uses thereof
ES2292753T4 (es) 2001-03-29 2009-02-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibidores de quinasas n-terminales c-jun (jnk) y otras proteina quinasas.
EP1389206B1 (en) 2001-04-13 2006-09-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
EP1383771A1 (en) 2001-04-20 2004-01-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 9-deazaguanine derivatives as inhibitors of gsk-3
AU2002308748A1 (en) 2001-05-16 2002-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic substituted pyrazoles as inhibitors of src and other protein kinases
US6762179B2 (en) 2001-05-31 2004-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazole compounds useful as inhibitors of protein kinase
DE60214703T2 (de) 2001-06-01 2007-09-13 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Thiazolverbindungen, die sich als inhibitoren von proteinkinasen eignen
ATE432929T1 (de) 2001-06-15 2009-06-15 Vertex Pharma 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)benzisoxazole als proteinkinasehemmer
US6689778B2 (en) 2001-07-03 2004-02-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of Src and Lck protein kinases
US20030229390A1 (en) 2001-09-17 2003-12-11 Control Delivery Systems, Inc. On-stent delivery of pyrimidines and purine analogs
MXPA04003906A (es) 2001-10-25 2005-02-17 Wisconsin Alumni Res Found Endoprotesis vacular o injerto revestido o impregnado con inhibidores de quinasa de tirosina de proteina y metodo para utilizar los mismos.
US6939376B2 (en) 2001-11-05 2005-09-06 Sun Biomedical, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
EP1474147B1 (en) 2001-12-07 2010-05-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine-based compounds useful as gsk-3 inhibitors
KR20040084896A (ko) 2002-02-06 2004-10-06 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｇｓｋ-3의 억제제로서 유용한 헤테로아릴 화합물
US20030199525A1 (en) 2002-03-21 2003-10-23 Hirst Gavin C. Kinase inhibitors
US20030207873A1 (en) 2002-04-10 2003-11-06 Edmund Harrington Inhibitors of Src and other protein kinases
EP1506189A1 (en) 2002-04-26 2005-02-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof
US20030204168A1 (en) 2002-04-30 2003-10-30 Gjalt Bosma Coated vascular devices
AU2003299472A1 (en) 2002-05-06 2004-07-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiadiazoles or oxadiazoles and their use as inhibitors of JAK kinase
EP1507779A1 (en) 2002-05-30 2005-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of jak and cdk2 protein kinases
US6835387B2 (en) 2002-06-11 2004-12-28 Scimed Life Systems, Inc. Sustained release of superoxide dismutase mimics from implantable or insertable medical devices
MY141867A (en) 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
WO2004005283A1 (en) 2002-07-09 2004-01-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Imidazoles, oxazoles and thiazoles with protein kinase inhibiting activities
WO2004016597A2 (en) 2002-08-14 2004-02-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Protein kinase inhibitors and uses thereof
US7419984B2 (en) 2002-10-17 2008-09-02 Cell Therapeutics, Inc. Pyrimidines and uses thereof
JP2006512314A (ja) 2002-11-01 2006-04-13 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｊａｋインヒビターおよび他のプロテインキナーゼインヒビターとしての組成物の使用
AU2003295396B2 (en) 2002-11-04 2009-02-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl-pyramidine derivatives as JAK inhibitors
AU2003297160A1 (en) 2002-12-18 2004-07-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzisoxazole derivatives useful as inhibitors of protein kinases
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
EP1596869B1 (en) * 2003-01-21 2014-06-04 New Form Pharmaceuticals Inc. Novel cocrystallization
JP2006518381A (ja) 2003-02-07 2006-08-10 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なヘテロアリール置換ピロール
EP1606284B1 (en) 2003-03-13 2009-12-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as protein kinase inhibitors
JP2006523681A (ja) 2003-03-24 2006-10-19 ルイトポルド・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド Ｄｎａ−ｐｋ阻害剤としてのキサントン、チオキサントンおよびアクリジノン
EP1610793A2 (en) 2003-03-25 2006-01-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles useful as inhibitors of protein kinases
US6875781B2 (en) 2003-04-04 2005-04-05 Cell Therapeutics, Inc. Pyridines and uses thereof
US7189724B2 (en) 2003-04-15 2007-03-13 Valeant Research And Development Quinoxaline derivatives having antiviral activity
US8084457B2 (en) 2003-09-15 2011-12-27 Lead Discovery Center Gmbh Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
EP1697375A2 (en) 2003-12-02 2006-09-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic protein kinase inhibitors and uses thereof
CN1902193B (zh) 2003-12-04 2011-07-13 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的喹喔啉
TW200533357A (en) 2004-01-08 2005-10-16 Millennium Pharm Inc 2-(amino-substituted)-4-aryl pyrimidines and related compounds useful for treating inflammatory diseases
KR101169825B1 (ko) 2004-03-15 2012-07-30 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 Ｓｎｓ-595 및 그의 사용 방법
GB0405985D0 (en) 2004-03-17 2004-04-21 Novartis Forschungsstiftung Kinase
ATE435858T1 (de) 2004-05-14 2009-07-15 Vertex Pharma Prodrugs von als erk-proteinkinase-inhibitoren wirkenden pyrrolylpyrimidinen
JP4449580B2 (ja) 2004-05-31 2010-04-14 宇部興産株式会社 ４−アラルキルアミノピリミジン誘導体及び抗菌剤
PL1756084T3 (pl) 2004-06-04 2009-06-30 Arena Pharm Inc Podstawione pochodne arylowe i heteroarylowe jako modulatory metabolizmu oraz profilaktyka i leczenie zaburzeń z metabolizmem związanych
PL1791830T3 (pl) 2004-09-17 2011-05-31 Vertex Pharma Związki diaminotriazolowe użyteczne jako inhibitory kinaz białkowych
EP1812071A2 (en) 2004-10-13 2007-08-01 PTC Therapeutics, Inc. Compounds for nonsense suppression, use of these compounds for the manufacture of a medicament for treating somatic mutation-related diseases
AU2005293384A1 (en) 2004-10-15 2006-04-20 Astrazeneca Ab Quinoxalines as B Raf inhibitors
HN2005000795A (es) 2004-10-15 2010-08-19 Aventis Pharma Inc Pirimidinas como antagonistas del receptor de prostaglandina d2
WO2006050249A1 (en) 2004-10-29 2006-05-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Diaminotriazole compounds useful as inhibitors of protein kinases
US7517870B2 (en) 2004-12-03 2009-04-14 Fondazione Telethon Use of compounds that interfere with the hedgehog signaling pathway for the manufacture of a medicament for preventing, inhibiting, and/or reversing ocular diseases related with ocular neovascularization
CA2590250A1 (en) 2004-12-14 2006-06-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine inhibitors of erk protein kinase and uses therof
JP2008525461A (ja) 2004-12-23 2008-07-17 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｅｒｋプロテインキナーゼの選択的阻害剤およびその使用
CN101384183B (zh) 2005-02-04 2012-07-04 西诺米克斯公司 包含连接有杂芳基部分的化合物及其作为用于食物组合物的新型鲜味调节剂、促味剂和味觉增强剂的应用
BRPI0608934A2 (pt) 2005-04-06 2010-02-17 Irm Llc compostos e composições contendo diarilamina, e seu uso como moduladores de receptores nucleares de hormÈnios esteróides
US20090221581A1 (en) 2005-05-25 2009-09-03 Philipp Wabnitz Methods of treating pain
WO2006138418A2 (en) 2005-06-14 2006-12-28 President And Fellows Of Harvard College Improvement of cognitive performance with sirtuin activators
JP2007008045A (ja) 2005-06-30 2007-01-18 Mitsui Chemicals Inc 光記録媒体および１ｈ−キノキサリン−２−オン誘導体
WO2007014250A2 (en) 2005-07-26 2007-02-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Abl kinase inhibition
GB0520657D0 (en) 2005-10-11 2005-11-16 Ludwig Inst Cancer Res Pharmaceutical compounds
US20070219192A1 (en) 2005-11-02 2007-09-20 Xiangping Qian Certain chemical entities, compositions, and methods
CN101316843B (zh) 2005-11-03 2013-01-02 顶点医药品公司 用作激酶抑制剂的氨基嘧啶
US20070179125A1 (en) 2005-11-16 2007-08-02 Damien Fraysse Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
EP1983823A1 (en) 2006-01-17 2008-10-29 VIB vzw Inhibitors of prolyl-hydroxylase 1 for the treatment of skeletal muscle degeneration
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
UY30118A1 (es) 2006-01-31 2007-06-29 Tanabe Seiyaku Co Compueto amina trisustituido
US8013153B2 (en) 2006-03-23 2011-09-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted pyrimidine kinase inhibitors
US20080280891A1 (en) 2006-06-27 2008-11-13 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
WO2008008852A2 (en) 2006-07-11 2008-01-17 Emory University Cxcr4 antagonists including heteroatoms for the treatment of medical disorders
TW200811134A (en) 2006-07-12 2008-03-01 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
AU2007271964B2 (en) 2006-07-14 2012-01-19 Novartis Ag Pyrimidine derivatives as ALK-5 inhibitors
US7635683B2 (en) 2006-08-04 2009-12-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl tripeptide hepatitis C virus inhibitors
EP2589597B1 (en) 2006-08-22 2019-03-06 Technion Research & Development Foundation Heterocyclic derivatives binding to the peripheral-type benzodiazepine receptor (PBR)
EP1903038A1 (de) 2006-09-07 2008-03-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft N-(1-Hetaryl-piperidin-4-yl)-(het)arylamide als EP2-Rezeptor Modulatoren
US7875603B2 (en) 2006-09-21 2011-01-25 Nova Southeastern University Specific inhibitors for vascular endothelial growth factor receptors
EP2057146A1 (en) * 2006-10-02 2009-05-13 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
DE102006050512A1 (de) 2006-10-26 2008-04-30 Bayer Healthcare Ag Substituierte heterocyclische Verbindungen und ihre Verwendung
WO2008057940A1 (en) 2006-11-02 2008-05-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyridines and aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
US20100234341A1 (en) 2006-12-04 2010-09-16 Marion Lanier Substituted pyrimidines as adenosine receptor antagonists
NZ577768A (en) 2006-12-19 2012-01-12 Vertex Pharma Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
AU2007341997A1 (en) 2006-12-28 2008-07-10 Ambrx, Inc. Phenazine and quinoxaline substituted amino acids and polypeptides
AU2008210266B2 (en) 2007-01-31 2013-09-05 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Thiopyrimidine-based compounds and uses thereof
WO2008106202A1 (en) 2007-02-27 2008-09-04 Housey Gerard M Theramutein modulators
JP2010520887A (ja) 2007-03-09 2010-06-17 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 蛋白キナーゼの阻害剤として有用なアミノピリジン
ATE526328T1 (de) 2007-03-09 2011-10-15 Vertex Pharma Als inhibitoren von proteinkinasen geeignete aminopyrimidine
JP5520057B2 (ja) 2007-03-09 2014-06-11 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 蛋白キナーゼの阻害剤として有用なアミノピリミジン
CN101675041A (zh) 2007-03-20 2010-03-17 沃泰克斯药物股份有限公司 用作激酶抑制剂的氨基嘧啶类化合物
DE102007015169A1 (de) 2007-03-27 2008-10-02 Universität des Saarlandes Campus Saarbrücken 17Beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Typ1-Inhibitoren zur Behandlung hormonabhängiger Erkrankungen
GB0706044D0 (en) * 2007-03-28 2007-05-09 Syngenta Ltd C0-Crystals
CA2683785A1 (en) 2007-04-13 2008-10-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
US7910587B2 (en) 2007-04-26 2011-03-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl dipeptide hepatitis C virus inhibitors
JP5389786B2 (ja) 2007-05-02 2014-01-15 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キナーゼ阻害として有用なアミノピリミジン
CN101679387A (zh) 2007-05-02 2010-03-24 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作激酶抑制剂的氨基嘧啶类化合物
CA2685876A1 (en) 2007-05-02 2008-11-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and pyrazoles useful as kinase inhibitors
WO2008141065A1 (en) 2007-05-10 2008-11-20 Smithkline Beecham Corporation Quinoxaline derivatives as p13 kinase inhibitors
WO2008144253A1 (en) 2007-05-14 2008-11-27 Irm Llc Protein kinase inhibitors and methods for using thereof
WO2008147626A2 (en) 2007-05-24 2008-12-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and pyrazoles useful as kinase inhibitors
WO2008145616A1 (en) 2007-05-25 2008-12-04 Abbott Gmbh & Co. Kg Heterocyclic compounds as positive modulators of metabotropic glutamate receptor 2 (mglu2 receptor)
US8685962B2 (en) 2007-07-02 2014-04-01 Technion Research & Development Foundation Limited Compositions, articles and methods comprising TSPO ligands for preventing or reducing tobacco-associated damage
WO2009008991A2 (en) 2007-07-06 2009-01-15 Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services National Institutes Of Health Dna-pkcs modulates energy regulation and brain function
MY153045A (en) 2007-08-01 2014-12-31 Kumiai Chemical Industry Co Oxopyrazine derivative and herbicide
EP2190466A4 (en) 2007-08-10 2011-12-21 Burnham Inst Medical Research Tissue-specific alkaline phosphatase (TNAP) activators and their use
DE102007044032A1 (de) 2007-09-14 2009-03-19 Bayer Healthcare Ag Substituierte heterocyclische Verbindungen und ihre Verwendung
ATE510827T1 (de) 2007-10-12 2011-06-15 Ingenium Pharmaceuticals Gmbh Inhibitoren von proteinkinasen
WO2009061761A2 (en) 2007-11-06 2009-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal heterocyclic amines
WO2009091388A2 (en) 2007-12-21 2009-07-23 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Triazines and related compounds having antiviral activity, compositions and methods thereof
CA2714743C (en) 2008-02-19 2017-01-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Aryl-hydroxyethylamino-pyrimidines and triazines as modulators of fatty acid amide hydrolase
WO2009107391A1 (ja) 2008-02-27 2009-09-03 武田薬品工業株式会社 ６員芳香環含有化合物
ES2548583T3 (es) 2008-03-05 2015-10-19 Merck Patent Gmbh Derivados de quinoxalinona como estimuladores de la secreción de insulina, métodos para su obtención y su uso para el tratamiento de la diabetes
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
EP2298750A4 (en) 2008-06-02 2012-04-25 Msd Kk NOVEL ISOXAZOLE DERIVATIVE
PT2285786E (pt) 2008-06-16 2014-01-07 Merck Patent Gmbh Derivados de quinoxalinediona
EP2138488A1 (en) 2008-06-26 2009-12-30 sanofi-aventis 4-(pyridin-4-yl)-1H-[1,3,5]triazin-2-one derivatives as GSK3-beta inhibitors for the treatment of neurodegenerative diseases
MX2011000839A (es) 2008-07-23 2011-04-05 Vertex Pharma Inhibidores de pirazolpiridina cinasa.
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
UY32251A (es) 2008-11-20 2010-05-31 Glaxosmithkline Llc Compuestos quimicos
EP2706057B1 (en) 2008-12-05 2016-04-20 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Bis(imidazolyl)compounds and radionuclide complexes
MX2011006503A (es) 2008-12-19 2011-09-06 Vertex Pharma Derivados de pirazina utiles como inhibidores de la cinasa de atr.
EP2396004A4 (en) 2009-02-11 2012-07-25 Reaction Biology Corp SELECTIVE KINASE HEMMER
JP2010111702A (ja) 2009-02-16 2010-05-20 Tetsuya Nishio 複素環化合物、その製造法および用途
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
US8906914B2 (en) 2009-08-18 2014-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv Ethylene diamine modulators of fatty acid hydrolase
AR077999A1 (es) 2009-09-02 2011-10-05 Vifor Int Ag Antagonistas de pirimidin y triazin-hepcidina
SG10201501272SA (en) 2009-10-22 2015-04-29 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd Fused ring analogues of anti-fibrotic agents
ES2360333B1 (es) 2009-10-29 2012-05-04 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas (Csic) (70%) Derivados de bis (aralquil) amino y sistemas (hetero) aromaticos de seis miembros y su uso en el tratamiento de patologias neurodegenerativas, incluida la enfermedad de alzheimer
CA2779398A1 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Mochida Phamaceutical Co., Ltd. Novel 3-hydroxy-5-arylisoxazole derivative
AU2010336225A1 (en) 2009-12-25 2012-08-16 Mochida Pharmaceutical Co.,Ltd. Novel 3-hydroxy-5-arylisothiazole derivative
UY33213A (es) 2010-02-18 2011-09-30 Almirall Sa Derivados de pirazol como inhibidores de jak
EA201201289A1 (ru) 2010-03-16 2013-08-30 Мерк Патент Гмбх Морфолинилхиназолины
TWI516264B (zh) 2010-05-06 2016-01-11 臺北醫學大學 芳香醯喹啉化合物
JP2011246389A (ja) 2010-05-26 2011-12-08 Oncotherapy Science Ltd Ｔｔｋ阻害作用を有する縮環ピラゾール誘導体
DE102010025786A1 (de) 2010-07-01 2012-01-05 Merck Patent Gmbh Pyrazolochinoline
DE102010035744A1 (de) 2010-08-28 2012-03-01 Merck Patent Gmbh Imidazolonylchinoline
WO2012129562A2 (en) 2011-03-24 2012-09-27 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
CN103562204A (zh) 2011-04-05 2014-02-05 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作tra激酶的抑制剂的氨基吡嗪化合物
GB201114051D0 (en) 2011-08-15 2011-09-28 Domainex Ltd Compounds and their uses
WO2013032951A1 (en) 2011-08-26 2013-03-07 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
CN108794411B (zh) 2011-09-14 2022-06-07 润新生物公司 某些化学实体、组合物及方法
EP2757885B1 (en) 2011-09-21 2017-03-15 Neupharma, Inc. Certain chemical entites, compositions, and methods
US9249111B2 (en) 2011-09-30 2016-02-02 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-RAF kinase inhibitors
DE102011118830A1 (de) 2011-11-18 2013-05-23 Merck Patent Gmbh Morpholinylbenzotriazine
GB201120993D0 (en) 2011-12-06 2012-01-18 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their use in therapy
EP2806874B1 (en) 2012-01-25 2017-11-15 Neupharma, Inc. Quinoxaline-oxy-phenyl derivatives as kinase inhibitors
CN106977495B (zh) 2012-04-24 2020-08-04 沃泰克斯药物股份有限公司 Dna-pk抑制剂
WO2014075077A1 (en) 2012-11-12 2014-05-15 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
HRP20211855T1 (hr) 2013-03-12 2022-03-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitori dnk-pk
PE20161022A1 (es) * 2013-10-17 2016-11-12 Vertex Pharma Cocristales de (s)-n-metil-8-(1-((2'-metil-[4,5´-bipirimidin]-6-il)amino)propan-2-il)quinolina-4-carboxamida y sus derivados deuterados como inhibidores de proteinas quinasa dependientes de adn

Also Published As

Publication number Publication date
RS57969B1 (sr) 2019-01-31
PT3057953T (pt) 2018-11-27
BR112016008452A2 (sr) 2017-08-01
RU2018143803A (ru) 2019-01-17
NZ719163A (en) 2021-01-29
EP3424920A1 (en) 2019-01-09
SG11201602962PA (en) 2016-05-30
CL2016000916A1 (es) 2016-11-11
SI3057953T1 (sl) 2018-12-31
HUE041877T2 (hu) 2019-06-28
HUE051275T2 (hu) 2021-03-01
JP2018193398A (ja) 2018-12-06
ZA201602777B (en) 2018-07-25
KR102411227B1 (ko) 2022-06-21
KR20160072202A (ko) 2016-06-22
CN108771681B (zh) 2021-06-15
DK3424920T3 (da) 2020-06-08
RU2016118771A3 (en) 2018-07-10
AU2018217249A1 (en) 2018-09-13
EP3057953A1 (en) 2016-08-24
SI3424920T1 (sl) 2020-08-31
CN108771681A (zh) 2018-11-09
DK3057953T3 (en) 2018-11-19
IL245117A0 (en) 2016-06-30
US10716789B2 (en) 2020-07-21
ES2705342T3 (es) 2019-03-22
IL245117B (en) 2019-10-31
HRP20201011T1 (hr) 2020-10-16
LT3424920T (lt) 2020-08-10
US20160339024A1 (en) 2016-11-24
LT3057953T (lt) 2018-11-26
RU2675270C2 (ru) 2018-12-18
PL3424920T3 (pl) 2020-11-16
AU2014337154B2 (en) 2018-06-28
ES2802296T3 (es) 2021-01-18
EP3057953B1 (en) 2018-08-15
RU2016118771A (ru) 2017-11-22
JP6763919B2 (ja) 2020-09-30
WO2015058067A1 (en) 2015-04-23
JP2016533370A (ja) 2016-10-27
US10039761B2 (en) 2018-08-07
HRP20181841T1 (hr) 2019-01-11
JP6408569B2 (ja) 2018-10-17
PL3057953T3 (pl) 2019-01-31
CN105814036B (zh) 2018-10-26
MX361488B (es) 2018-12-07
EP3424920B1 (en) 2020-04-15
UA120915C2 (uk) 2020-03-10
PE20161022A1 (es) 2016-11-12
MX2016004992A (es) 2016-07-19
CA2927631A1 (en) 2015-04-23
CA2927631C (en) 2022-05-17
PT3424920T (pt) 2020-07-07
BR112016008452B1 (pt) 2022-10-18
CN105814036A (zh) 2016-07-27
US20180325897A1 (en) 2018-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10716789B2 (en) Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
JP6770490B2 (ja) Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な化合物及びそれらの併用療法
AU2014337154A1 (en) Co-crystals of (s)-N-methyl-8-(1-((2&#39;-methyl-[4,5&#39;-bipyrimidin]-6-yl)amino)propan-2-yl)quinoline-4-carboxamide and deuterated derivatives thereof as DNA-PK inhibitors
JP6936007B2 (ja) Ｃｈｋ１阻害剤とａｔｒ阻害剤との組み合わせを使用してがんを処置する方法
JP2014522818A (ja) Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
JP2014520161A (ja) Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
RU2823603C2 (ru) Со-кристаллы и содержащие их фармацевтические композиции
HK40002619A (en) Co-crystals of (s)-n-methyl-8-(1-((2&#39;-methyl-[4,5&#39;-bipyrimidin]-6-yl)amino)propan-2-yl)quinoline-4-carboxamide and deuterated derivatives thereof as dna-pk inhibitors
HK40002619B (en) Co-crystals of (s)-n-methyl-8-(1-((2&#39;-methyl-[4,5&#39;-bipyrimidin]-6-yl)amino)propan-2-yl)quinoline-4-carboxamide and deuterated derivatives thereof as dna-pk inhibitors
HK1228388B (en) Co-crystals of (s)-n-methyl-8-(1-((2&#39;-methyl-[4,5&#39;-bipyrimidin]-6-yl)amino)propan-2-yl)quinoline-4-carboxamide and deuterated derivatives thereof as dna-pk inhibitors
HK1228388A1 (en) Co-crystals of (s)-n-methyl-8-(1-((2&#39;-methyl-[4,5&#39;-bipyrimidin]-6-yl)amino)propan-2-yl)quinoline-4-carboxamide and deuterated derivatives thereof as dna-pk inhibitors
NZ719163B2 (en) Co-crystals of (s)-n-methyl-8-(1-((2&#39;-methyl-[4,5&#39;-bipyrimidin]-6-yl)amino)propan-2-yl)quinoline-4-carboxamide and deuterated derivatives thereof as dna-pk inhibitors
BR112016029523B1 (pt) Usos de compostos que inibem as proteínas quinases atr e chk1